HUT52080A - Process for producing 5-lipoxygenase-inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)-phenols and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing 5-lipoxygenase-inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)-phenols and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HUT52080A
HUT52080A HU89927A HU92789A HUT52080A HU T52080 A HUT52080 A HU T52080A HU 89927 A HU89927 A HU 89927A HU 92789 A HU92789 A HU 92789A HU T52080 A HUT52080 A HU T52080A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
group
formula
cycloalkyl
hydroxy
Prior art date
Application number
HU89927A
Other languages
English (en)
Inventor
Wauwe Jean Pierre Frans Van
Jan Heeres
Leu Jacobus Jozef Backx
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HUT52080A publication Critical patent/HUT52080A/hu
Priority to HU9303071A priority Critical patent/HUT68931A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/36—One oxygen atom with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/30—Only oxygen atoms
    • C07D251/34—Cyanuric or isocyanuric esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/28—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/18—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/06—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás 5-lipoxigenáz-gátló hatású gyógyászati készítmények, valamint a hatóanyagok egy részének az előállitására.
Számos 4-(4-fenil-l-piperazinil)-fenol-származék ismert a 4 267 179 és a 4 619 931 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokból, valamint a 0 228 125 számú európai közrebocsátási iratból. Ezek a vegyületek fungicid és antibakteriális hatású anyagok szintézise során közbenső termékekként nyernek alkalmazást. Ismert továbbá a 3 720 690 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásból az N,N-bisz(4-hidroxi-fenil)-piperazin, amely egy allergiás és autoimmun megbetegedések kezelésére alkalmas vegyület szintézisének közbenső terméke.
Felismertük, hogy számos 4-(4-fenil-l-plperazinil)-fenő1-származék 5-lipoxigenáz-gátló hatással rendelkezik. Ilyenek az (I) általános képletű vegyületek, valamint azok sztereokémiái szempontból izomer alakjai vagy e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sói. Az (I) képletben
2
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
4
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, vagy amino-, nitro- vagy trifluor-meti1-csoport;
Y jelentése: hidrogén- vagy halogénatom; nitro-, amino-, mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)-amino-csoport; (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport; 1-6 szénatomos alkil-csoport;
hidroxilcsoport; (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, vagy mono- vagy dl(1-6 szénatomos alkil)-amlno-szulfonil-csoport; vagy (a)» (b), (c), (d), (e), (f), (9). (h), (1)» (j) va9Y (k) általános képletű heterociklusos csoport, amelyekben X oxigén- vagy kénatomot jelent;
R és R jelentése egymástól függetlenül: 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-,
3-6 szénatomos alkinilcsoport; aril-, aril(l-6 szénatomos alkil)-csoport; 3-7 szénatomos cikloalkil-, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; (1-6 szénatomos alkil-oxi)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; mono-, di- vagy trihalogén-(1-6 szénatomos alkil)-csoport; és a fenti csoportok közül az 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(l-6 szénatomos alkil)- és az aril-(l-6 szénatomos alkil)-csoport adott esetben az 1-6 szénatomos alkilcsoportnak vagy a 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportnak bármelyik szénatomján oxo- vagy hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet, kivéve c g az R vagy R szubsztituenst hordozó nitrogénatommal szomszédos szénatomot;
g
R hidrogénatomot is jelenthet;
8
A jelentése -C(R )(R )-általános képletű csoport, és ebben az esetben B -CH2« vagy -CH2-CH2képletü csoport; vagy A és B együttesen egy
- 4 -CH=CH- (1) vagy -CH»N- (m) képletű kétértékű csoport, ahol a csoport szénatomja az X csoporttal kapcsolatban áll;
8
R és R jelentése egymástól függetlenül: hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és
R 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoportot is jelenthet; és a B, -CH=CH- (1) és -CHaN- (m) kétértékű csoportokban egy - vagy lehetséges esetben két - hidrogénatomot 1-6 szénatomos alkil- vagy arilcsoport helyettesíthet; és a B kétértékű csoportban két geminális hidrogénatomot egy adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, 4-6 szénatomos alkándiil-csoport is helyettesíthet;
jelentése -N= vagy -CH= képletű csoport;
D2 jelentése =N-f =CH- vagy =CH-C(=0)- csoport;
E1 jelentése -CH2-, -CH2-CH2- vagy -C(»0)- csoport;
E2 jelentése -C(R9)(R10)- vagy -NR11-C(=0)- általános képletű csoport, ahol az adott csoport karbonilg egysége az NR csoporthoz kapcsolódik;
10
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom
10 vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy R és R együttesen kétértékű, adott esetben egy vagy két
1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált,
4-6 szénatomos alkándiil-csoportot is jelenthet;
9 vagy R és R együttesen kétértékű, adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, 3-5 szénatomos alkándiil-csoportot is jelenthet;
1 és a kétértékű D , D és E csoportokban sgy - vagy lehetséges esetben két - hidrogénatomot 1-6 szénatomos alkilcsoport helyettesíthet) valamennyi csoport egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot Jelent;
R hidrogénatomot* 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy
1-6 szénatomos alkil-tio-csoportot Jelent;
R Jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport; és az arilcsoport adott esetben egymástól függetlenül halogénatommal· 1-6 szénatomos alkil-· 1-6 szénatomos alkil-oxi-, hidroxilcsoporttal vagy mono-, di- vagy trihalogén-(1-6 szénatomos alkil)-csoporttal mono-, di- vagy trlszubsztituált fenilcsoportot Jelent.
Azok a (b), (c), (d) és (e) általános képletű csoportok, g amelyekben R hidrogénatomot Jelent, tautomer formákban lehetnek. A Jelen találmány ezekre a tautomer alakokra is vonatkozik, bár ezeknek a csoportokban a képletében a tautómé rekét kifejezetten nem Jelöltük.
E leírásban az 1-6 szénatomos alkilcsoporton 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu, telítetlen alkilcsoportokát értünk; ilyen például a metil-, etil-, propil-, l-metil-etil-csoport, a négy izomer butilcsoport, valamint az izomer pentil- és hexil-csoportok. A 3-6 szénatomos alkenilcsoportban olyan egyenes vagy elágazó szénláncu hidrokarbilcsoportokat (szénhidrogéncsoportokat) értünk, amelyek 3-6 szénatomosak, és egy kettős kötést tartalmaznak, ilyenek például: a 2-propenil-, 2-butenil-, 3-butenil-, 2-metil-2-propenil-, 2-pentenil-,
3-pentenil-, 4-pentenil-, 3-metil-2-butenil-csoport és az izomer hexenilcsoportok· A 3-6 szénatomos alkinilcsoport olyan egyenes vagy elágazó szénláncu hidrokarbilcsoportot jelent, amely 3-6 szénatomos, és egy hármas kötést tartalmaz, ilyenek például a 2-propinil-, 2-butinil-, 3-butinil-, 2-pentinil-,
3-pentinil- vagy 4-pentinil-csoport és az izomer hexinilcsoportok· Ha a 3-6 szénatomos alkenil- vagy 3-6 szénatomos alkinilcsoport nitrogénatomjához kötődik, akkor a hete rostomhoz kapcsolódó szénatomjuk előnyösen telitett·
A 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporton ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptilcsoportot értünk·
A 3-5 szénatomos alkándiil- és 4-6 szénatomos alkándiil-csoporton 3-5 szénatomos, illetve 4-6 szénatomom telített, kétértékű csoportot értünk, ilyenek például az 1,3-propándiil-,
1,4-butándiil-, 1,5-pentándiil- és 1,6-hexándiilcsoportok·
Halogénatomon fluor-, klór-φ bróm- vagy jódatomot értünk· A mono-, di- vagy trihalogén-(l-6 szénatomos alkil)-csoport olyan 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, amelyben egy, két vagy három hidrogénatomot halogénatom helyettesit, ilyen csoportok például: a fluor-metil-, difluor-metil-, trifluor-metil-, triklór-metil-, 2-klór-etil-, 2,2,2-trifluor-etil-csoport·
Az (I) általános képletű vegyületek a különböző szubsztituensek jellegétől függően aszimmetrikus szénatomokat tartalmazhatnak. Ha erre vonatkozóan külön megjegyzést nem teszünk, vagy azt nem jelöljük, akkor a vegyületek képlete (jelölése) valamennyi lehetséges sztereoizomer keverékét jelenti, amely az azonos molekuláris alapszerkezetü diasztereoizomerekből és enantiomerekböl áll· Valamennyi királis centrum abszolút konfigurációját a sztereokémiái jelleget feltüntető R és S deszkriptorokkal jelezhetjük: itt az R és S jelölés megfelel a Pure Appl. Chem. 45, 11 (1976) irodalmi helyen meghatározott szabályoknak.
Egyes vegyülőtekben a sztereokémiái konfigurációt kísérletileg nem határoztuk meg. Ezekben az esetekben a sztereokémiailag izomer formákat célszerűen úgy jelöljük, hogy az első izolált termék viseli az A jelzést, a második a B jelzést, a valóságos sztereokémiái konfigurációra való tekintet nélkül.
Az (I) általános képletű vegyűletek tiszta izomérjei a keverékekből a szokásos elkülönítési módszerekkel kaphatók. Ha egyetlen sztereolzomert kívánunk előállítani, akkor a szintézis céljából sztereoszelektiv módszert választunk. Ilyen esetekben a szintézis kiinduló anyagaiként előnyösen tiszta snantiomer vegyűleteket alkalmazunk.
Az (I) általános képletű vegyűletek bázisos jellegűek, s igy a megfelelő savakkal gyógyászati szempontból hatásos, nem toxikus savaddiciós sókká alakíthatók. E célra alkalmazhatunk szervetlen savakat, például sósavat, brómhidrogénsavat, kénsavat, salétromsavat és foszforsavatj vagy szerves savakat, amilyen például az ecetsav, propionsav, glikolsav, 2-hidroxi-propionsav, piroszőlősav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, 4-metil-benzolszulfonsav, ciklohexánszulfaminsav, szalicilsav, 4-aminoszalicilsav. Az (l) általános képletű vegyűletek sói viszont alkálikus kémszerrel kezelve a megfelelő szabad bázisokká alakíthatók.
E leírásban savaddiclós sókon ártjük azokat a szolvátokat is, amelyeket az (I) általános képletű vegyületek képeznek) a találmány ezekre a szolvátokra is vonatkozik. Ilyen szolvátok például a hidrátok ás az alkoholátok·
Az (I) általános képletű vegyületek különleges csoportját képezik azok az anyagok, amelyek (I) képletében: Y jelentése (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletű csoport, és R , illetve R jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, aril-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, amelyek adott esetben az 1-6 szénatomos alkilcsoportjukon vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportjukban oxo- vagy hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehetnek; és R , illetve R jelentése (1-6 szénatomos alkil-oxi)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport vagy mono-, di- vagy trihalogén-(l-6 szénatomos alkil)-csoport is lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek még inkább figyelemre méltó csoportját képezik azok az anyagok, amelyek (I) képletében: R5 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport* A-B jelentése -CH«CH, -(CH2)3« vagy : C(CH3)2-CH2- csoportb és
Y jelentése (a) általános képletű csoporti vagy g
- Y jelentése (b) általános képletű csoport, R 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, és A-B -Cl^-CHg- csoportot jelent, amelyben egy vagy két hidrogénatomot 1-6 szénatomos alkilcsoport helyettesíthet, vagy két geminális hidrogénatomját 4-6 szénatomos alkándiilcsoport helyettesítheti;
- Y jelentése (c) általános képletű csoport, X oxigénatomot Jelent, R jelentése 1-6 szénatomos alkil-, aril-(l-6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, mono-, dl- vagy trihalogén-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, ahol az 1-6 szénatomos alkil-, aril-(l-6 szénatomos alkil)- és 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportok adott esetben az 1-6 szénatomos alkilcsoporton vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-egységen oxo- vagy hid-
2 roxilcsoporttal szubsztituálva lehetnek; és D =D jelentése -CH=N- csoport, amelyben a hidrogénatomot 1-6 szénatomos alkilcsoport helyettesítheti;
- Y jelentése (d) általános képletű csoport, X jelentése oxigénatom; és R 1-6 szénatomos alkil- vagy aril-(l-6 szénatomos alkil)-csoportot jelent, és az utóbbi két csoport az
1-6 szénatomos alkilrészében adott esetben oxo- vagy hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet; vagy
- Y jelentése (e) általános képletű csoport, R jelentése
1-6 szénatomos alkil- vagy aril-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, és az utóbbi két csoport az 1-6 szénatomos alkilrészben adott esetben oxo- vagy hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet·
Az (I) általános képletű vegyületek közűi az alábbiak a legérdekesebbek;
2,4-dihidro-4- [4- [4-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-l-piperazinilj-fenilJ-5-metil-2-(1-metil-propil)-3H-l,3,4-triazol-3-on;
2,4-dihidro-4- [4-[4-(4-hidroxi-fenil)-l-pipe razinilj-fenil]-5-me til-2-(l-me til-p ropil)-3H-l,2,4-1 riazo1-3-on;
2-[2-(4—bróm-fenil)-l-metil-2-(oxo-etil)]-2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-l-pipe razinilj-fenil]-5-metil-3H-l,2,4-triazol-3-on';
« · ·
2-[2-(4-bróm-fenil)-l-metil-2-(oxo-etil)]-2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroxi-fenil)-l-pipe razinil]-fenil]-5-metil-3H-l,2,4-triazol-3-on;
2-C2-(4-bróm-fenil)-2-hidroxi-l-(metil-etil)]-2,4-dihidro-4- [4- [4-(4-hidroxi-fenil)-l-pipe razinil]-fenil]-5-metil-3H-l,2,4-triazol-3-on| és a
2- [2-(4-brém-fenil)-2-hidroxi-l-(matil-etil)]-2,4-dihidro-4- [4- [4-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-l-pipe razinil]-fenil]-5-metil-3H-l,2,4-triazol-3-on.
A találmány agy további jellemző vonását jelenti az a tény, hogy számos (I) általános képletű vegyület uj termék, és ezeket is a jelen találmány értelmében 5-lipoxigenáz-bénitó hatás céljára dolgoztuk ki.
Az (I) általános képlatü vegyületek közűi uj anyagok az (I-a) általános képletű vegyületek, amelyekben Y és az
13
R -tői R -ig terjedő szubsztituensek jelentése a fentiekben meghatározott, és/vagy
R és R közül legalább az egyiknek a jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatomj és/vagy
R és R közül legalább az egyiknek a jelentése halogénatom, amino-, nitro- vagy trif luor-metil-csoportfj és/vagy
Y jelentése mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)-amino-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport; halogénatom> mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)-amino-szulfonil-csoport vagy (a-1), fe-2), (b), (c-1), (c-2), (c-3), (c-4), (d-1), (d-2), (e-l), (e-2) vagy (k-l> általános képletű csoport, ahol
X, R5, R6, A, B, D2, E1, E2, R11 és aril jelentése a fentiekben meghatározott) és:
R5”a jelentése mono-, di- vagy trihalogén-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; 7 szénatomos cikloalkilvagy (7 szénatomos cikloalkil)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, amelyek adott esetben 1-6 szénatomos alkilrészükben vagy 7 szénatomos cikloalkilrészükben oxo- vagy hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehetnek;;
5—b
R jelentése: 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(l-6 szénatomos alkil)- vagy aril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, amelyek 1-6 szénatomos alkilrészükben vagy 3-6 szénatomos cikloalkilrészükben oxo- vagy hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehetnek;
B^ jelentése -CHg-CHg- csoport, amelynek egy vagy két hidrogénatomját 1-6 szénatomos alkil- vagy arilcsoport helyettesítheti, vagy két geminális hidrogénatomját egy adott esetben egy vagy két
1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált,
4-6 szénatomos alkándiilcsoport helyettesítheti;
D2 8 jelentése =CH- vagy =CH-C(=O)- csoport, ahol a hidrogénatomot 1-6 szénatomos alkilcsoport helyettesítheti;
R hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent;
R®a jelentése: 3-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos alkinil-, aril-, 3-7 szénatomos cikloalkil-.
i • ··· *·· « , • · · · · ·
- 12 - ........
(3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, (1-6 szénatomos alkil-oxi)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport:; mono-, dl- vagy trihalogén-(1-6 szénatomos alkil)-csoport*f vagy 7 szénatomos cikloalkil- vagy (7 szénatomos cíkloalkil)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, ahol az utóbbi két csoport 1-6 szénatomos alkilrészébsn vagy 7 szénatomos cikloalkilrészébsn szubsztituensként oxovagy hidroxilcsoportót tartalmazhat;
cl
R°”° jelentése 1-6 szénatomos alkil-, aril-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; vagy 1-6 szénatomos alkil-, (3-6 szénatomos cikloalkil)- vagy (3-6 szénatomos cikloalkil)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; és a legutóbbi két csoport az 1-6 szénatomos alkilrészében vagy 3-6 szénatomos cikloalkilrészébsn oxovagy hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet';
R6“c jelentése: mono-, di- vagy trihalogén-(1-6 szénatomos alkil)-csoport; 7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy (7 szénatomos cikloalkil)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, és a legutóbbi két csoport adott esetben az 1-6 szénatomos alkilrészébsn vagy 7 szénatomos cikloalkilrészében oxo- vagy hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet; vagy R és R együttvéve egy adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, kétértékű, 3-5 szénatomos alkándiilcsoportot is jelenthet;
E^a jelentése -CHg-Cl·^- csoport, amelyben egy vagy két hidrogénatomot 1-6 szénatomos alkilcsoport helyettesithe t;
*’*· ;··* • ··· ··· *· * · · · ·* • ··· ·* ·« fi Η
R°“° jelentése: hidrogénatom; 3-6 szénatomos alkenil-,
3-6 szénatomos alkinilcsoporti arilcsoport; 3-6 szénatomos cikloalkil-, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport; (1-6 szénatomos alkil-oxi)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport;
1-6 szénatomos alkilcsoport'; és az 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, valamint a (3-6 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport és az aril-(l-6 szénatomos alkil)-csoport 1-6 szénatomos alkilrésza vagy 3-6 szénatomos cikloalkilrésze adott esetben oxovagy hidroxilcsoporttal szubsztituálva leheti és a 11
E jelentése -NR -C(=))- általános képletű csoport·
Különösen uj vegyületek azok az uj vegyületek, amelyek (I-a) általános képletében:
r! és R^ közül legalább egyiknek a jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom és/vagy és R^ közül legalább az egyiknek a jelentése halogénatom, amino-, nitro- vagy trifluor-metil-csoport; és/vagy
Y jelentése (b-1), (c-la), (c-2a), (c-3a), (e-la), (e-lb), vagy (e-2a) általános képletű csoport, ahol A, B, 0 , R^0 és R11 jelentése a fentiekben meghatározott; és jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R^6 jelentése mono-, di- vagy trihalogén-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy adott esetben oxocsoporttal szubsztituált, 7 szénatomos cikloalkilcsoport;
jelentése 3-5 szénatomos alkándiilcsoport';
E^ jelentése 4-6 szénatomos alkándiilcsoport; és ·♦·· «··«
- 14 ίό? jelentése az 1-6 szénatomos alkilrészben oxovagy hidroxilcsoporttal szubeztituált aril-(l-6 szénatomos alkil)-csoport.
Még különösebben uj vegyületek azok a különösen uj
2 vegyületek, amelyekben R és R közül legalább az egyiknek a jelentése metilcsoport, és/vagy Y jelentése (c-3a), (e-la) vagy (e-2a) általános képletű csoport·
A legérdekesebb uj vegyületek a következők:
2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-l-piperazinil]-fenil]-5-metil-2-(l-metil-propil)-3H-l,2,4-triazol-3-onj
2-[2-(4-bróm-fenil)-l-metil-2-(oxo-etil)]-2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-l-pipe razinil]-fenil]-5-metil-3H-l,2,4-triazol-3-on > és
2-[2-(4-bróm-fenil)-2-hidroxi-l-(metil-etil)]-2,4-dihidro-4-[4- [4-(4-hídroxi-3,5-dime til-fenil)-l-piperazinil]-fenil]-5-metil-3H-l,2,4-triazol-3-on. Számos (I) általános képletű vegyület előállítási eljárását közölték a 4 267 179 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban és a 0 228 125 számú európai közrebocsátási iratban.
Az (I-a) általános képletű uj vegyületeket a fenti szabadalmi leírásban, illetve közrebocsátási iratban közölt eljárásokkal vagy más módszerekkel lehet előállítani egyes esetekben úgy, hogy az ismert eljárások körülményeit és hozamát optimálissá tesszük. Az alábbiakban több ilyen eljárást részletesen leírunk.
Az (I) általános képletű vegyületek általánosságban úgy állíthatók elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet —
például savas közegben erős, nem oxidáló sajátságu sav, például trifluor-ecetsav, bór-tribromid vagy ásványi sav - igy tömény brómhidrogénsav, Jódhidrogénsav - alkalmazásával, adott esetben hidrogénbromiddal telitett Jégecettel összekeverve dezalkilezésnek vetünk alás; vagy a dezalkilezést valamilyen erős nukelofillel, például alkanoláttal vagy tioláttal, például litium-izopropil-tioláttal végezzük· A dezalkilező reakls ciót az A) reakcióvázlat szemlélteti. A (II) képletben R Jelentése alkil-, különösen 1-6 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport· Ha a dezalkilezés során brómhidrogénsavat alkalmazunk, akkor előnyös lehet a reakció végrehajtása valamilyen brómot megkötő szer, például nátrium-szulfit vagy nátrium-hidrogén-szülfit Jelenlétében.
Az (I) általános képletű vegyületek úgy is előállithatók, hogy egy (III) általános képletű piperazinszármazékot nitrogénatomján egy (IV) általános képletű szubsztituált benzolszármazékkal arilezünk, ahol a (IV) képletben W Jelentése alkalmas kilépő csoport, különösen halogénatom, előnyösen fluor- vagy klóratom· Ezt az arilező reakciót a B) reakcióvázlat szemlélteti.
Az N-arilező reakciót ismert módon hajthatjuk végre például úgy, hogy a reakciópartnereket előnyösen magasabb hőmérsékleten, megfelelő oldószerben keverjük. Alkalmas oldószerek: a dipoláris aprotikus oldószerek, igy a dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamidj alkoholok, például az l-butanolf vagy étertipusu oldószerek, igy a tetrahidrofurán· E reakció megfelelő bázis - például valamilyen alkálifém-hidrid vagy alkálifém-karbonát - Jelenlétében végez he tő0
Az (I) általános képletű vegyületek a funkciós csoportok átalakításának ismert módszereivel egymásba is átalakithatók. Erre néhány példát a kővetkezőkben adunk meg·
Olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek nitrocsoportot tartalmaznak szubsztituensként, a megfelelő aminokká alakíthatók úgy, hogy a kiinduló nitrovegyületet hidrogént tartalmazó közegben, megfelelő mennyiségű alkalmas katalizátor - például csontszenes palládium, csontszenes platina vagy Raney-nikkel - jelenlétében keverjük, és kivánt esetben melegítjük, . E redukciós folyamathoz oldószerként például alkoholokat, igy metanolt vagy etanolt alkalmazhatunk·
Az árucsoportokhoz szubsztituensként kötődő halogénatomok jól ismert hidrogenollzáló eljárások utján hidrogénre cserélhetők például úgy, hogy a kiinduló halogénvegyületet megfelelő oldószerben hidrogénatmoszférában alkalmas katalizátor, például csontszenes palládium jelenlétében keverjük, kivánt esetben melegítjük.
Azokat az (I) általános képletű vegyűleteket, amelyekben
Y aminocsoportot jelent, más, ugyancsak (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk: olyan vegyűleteket például, ahol
Y jelentése (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport, úgy állíthatunk elő, hogy szelektív N-acilező reakciót végzünk valamilyen karbonsav-halogeniddel vargy karbonsavanhidriddel megfelelő oldószerben, E célra alkalmas oldószerek például: az aromás szénhidrogének, igy a benzol, toluol'; dipoláris aprotikus oldószerek, igy a dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid; vagy ezeknek az oldószereknek a keverékei· Az N-acilezést megfelelő bázis, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében végezzük.
A közbenső termékek és kiinduló anyagok közűi számos vegyület ismert, és jól ismert módszerekkel vagy hasonló vegyületek előállítási módszerével készíthető· Egyes közbenső termékek újak· Az alábbiakban több előállítási módszert részletesen leírunk·
Az előállítási módszerek ábrázolásának egyszerűsítése céljából a (II) általános képletű vegyületek 4-(4-fenil-l-
2 -piperaziníl)-(alkil-oxí)-fenil-csoportját - amelyben R , R ,
4
R és R jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben, az alábbiakban T betűszimbólummal jelöljük·
Azokat a (II) általános képletű vegyületek szükebb körét képező (ΙΙ-a) általános képletű közbenső termékeket például, amelyekben Y jelentése (b) általános képletű heterociklusos csoport, és A-B jelentése -C(R )=C(R )- általános képletű
20 csoport, - ahol R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy arilcsoport úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű, tiokarbamidvegyületet (amelyben X jelentése kénatom), illetve karbamidvegyületet (amelyben X oxigénatomot jelent), egy megfelelő (VI) általános képletű α-halogén-ketonnal savas puffer, például valamilyen karbonsav, így ecetsav és e sav alkálifémsója jelenlétében magasabb hőmérsékleten kondenzálunk· E reakciót mutatja a C) reakcióvázlat, ahol a (VI) képletben jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom. A (ΙΙ-a) általános
6-a képletű közbenső termékek egy R w általános képletű reagenssel alkilezhetők, ahol R0*3 jelentése R° jelentésével megegyezik, azonban hidrogén nem lehet, és W reakcióképes kilépő csoportot jelent.
Azokat a (II) általános képletű vegyületek szükebb körét
-leképező (II-c) általános képletű közbenső termékeket például - amelyekben Y jelentése (b) általános képletű heterociklusos csoport, amelyben A jelentése -CH-O(l-6 szénatomos alkil)g
-csoport, és R jelentése a hidrogéntől különböző - úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VIII) általános képletű amint valamilyen (IX) általános képletű izotiocianáttal (ha X jelentése kénatom), illetve izocianáttal (ha X oxigénatomot jelent) reagáltatunk (ezt szemlélteti a D) reakcióvázlat), az igy kapott (X) általános képletű acetált savjellegü oldószerben, például valamilyen karbonsavban, igy hangyasavban ciklizálva jutunk a (Il-d) általános képletű közbenső termékhez, és ez utóbbit megfelelő (VII) általános képletű alkilezőszerrel alkilezve kapjuk a (II-c) általános képletű közbenső terméket. (Ezt szemlélteti az E) reakcióvázlat)·
Azokat a (II) általános képletű vegyületek szőkébb körét képező (II-e) általános képletű közbenső termékeket, amelyekben A-B jelentése -C(R )=N-, ahol R jelentése hidrogénatom vagy
1-6 szénatomos alkilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XI) általános képletű hidrazin-karbotioamidot (ha X jelentése kénatom)', illetve hidrazin-karboxamidot (ha X oxigénatomot jelent) megfelelő (XII) általános képletű acilezőszerrel, például valamilyen acil-halogeniddel (ahol Z jelentése halogénatom) vagy acil-anhidriddel (ahol Z jelentése RCOO- csoport) reagáltatunk magasabb hőmérsékleten, közömbös oldószerben*; majd az igy kapott (XIII) általános képletű közbenső terméket megfelelő savval, például szulfonsavval, igy metánszulfonsavval, adott esetben közömbös oldószer jelenlétében kezeljük. Ez látható az F) reakcióvázlatban·
A (ΙΙ-f) általános képletű közbenső termék tovább alki19 lezhető egy (Il-e) általános képletű közbenső termékké a (VII) általános képletű alkilezőszerrel, Ennek során ugyanazt az eljárást követjük,' mint amelyet fentebb a (ΙΙ-b) közbenső termékek előállítására leírtunk·
Azokat a (II) általános képletű vegyületek szükebb körét képező (II-g) általános képletű közbenső termékeket, amelyekben Y Jelentése (c) általános képletű heterociklusos csoport,
2 24 24 és D =D jelentése -N=CR - általános képletű csoport, ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, az alábbi módon kaphatjuk. A G) reakcióvázlat értelmében egy (XIV) általános képletű megfelelő (4-nitro-fenil)-hidrazin-származékot (XV) általános képletű imino-éterrel reagáltatunk, majd egy (XVI) általános képletű szekunder aminnal - amelyben R22 és R23 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy R22 és R23 az -NH- csoporttal együtt pirrolidin-, piperidin- vagy morfolingyűrűt is alkothat - reagáltatunk, és az így kapott (XVII) általános képletű hidrazinszármazékot egy (XVIII) általános képletű izocianáttal ciklizálva jutunk a (XIX) általános képletű (4-nitro-fenil)-triazolonhoz, amelyet a (XX) általános képletű (4-amino-fenil)-triazolonná redukálunk. Az így kapott (XX) általános képletű vegyületet egy (XXI) általános képletű
4-alkoxi-anilin-származékkal kondenzálva jutunk a kívánt (II-g) általános képletű közbenső termékhez.
Azokat a (II) általános képletű vegyületek szükebb körét képező (ΙΙ-h) általános képletű közbenső termékeket, amelyekben Y jelentése (c) általános képletű heterociklusos csoport,
2 24 24 és D =D jelentése -CR aN- általános képletű csoport, ahol R hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy - a H) reakcióvázlat szerint - egy (VIII) általános képletű amint egy (XXII) általános képletű (amino-metilén )-hldrazin-karboxilát-származékkal előnyösen magas forráspontu aprotikus oldószerben - például tetrahidrotiofén-1,1-dioxidban - ciklizálunk, majd az igy kapott (XXV) általános képletű közbenső terméket egy (VII) általános képle tű reagenssel N-alkilezzük aminek során ugyanazt az eljárást követjük, mint amelyet a (ΙΙ-b) általános képletű közbenső termékek előállítására fentebb leírtunk;
Az (I) általános képletű vegyületek tiszta szteroizomer alakjait ismert eljárások segítségével állíthatjuk elő, A diasztereoizomereket fizikai elválasztó módszerekkel, például szelektív kristályosítással és kromatográfiával, igy ellenáramú megoszlással, oszlopkromatográfiával vagy nagyteljesítményű (nagynyomású) folyadékkromatográ fiával különíthetjük élt; az enantiomereket ismert rezolválási módszerekkel,' például optikailag aktív savakkal előállított diasztereomer sók szelektiv kristályosításával nyerhejtük· A sztereokémiái szempontból tiszta izomer alakokat úgy is előállíthatjuk,·' hogy a megfelelő kiinduló anyagok sztereokémiailag tiszta izomer alakját alkalmazzuk-,1 és a szintézist sztereospeclfikus reakciókkal végezzük·
Az (I) általános képletű vegyületek az l-lipoxigenáz-enzimet mind in vitro, mind in vivő körülmények között erősen és szelektíven gátolják. Az 5-lipoxigenáz enzim gátlása hatékonyan blokkolja a métábólizmusnak azt az útját, amely az arachldonsavtól a leukotrlénekhez vezet; ismert, hogy ez utóbbi anyagok több, igen erős fiziológiai hatással rendelkeznek, és feltehetően számos allergiás, anafilaxiás és gyulladási reakcióban szerepet játszanak [Science 220, 568 (1983)].
- 21 A C^, és E^ jelű leukotriének (rövidítve LTC^, LTD^, illetve LTE^) erélyesen összehúzzák a simaizmokat* és különösen erélyes bronchusszükitő hatásaik vannak· Továbbá',: az előbb említett leukotriének fokozzák az erek permeabilitását (átjárhatóságát)* ennek eredményeként gyorsítják az éren belüli folyadék és fehérjék kiszivárgását a szövetekbe* s igy elősegítik az ödémaképződést. A leukotrién·, amely leukocitákkal szemben erélyes kemokinetlkus és kemotaktlkus szer, feltehetően fontos közvetítő anyag (mediátor) közvetlen és szubakut túlérzékenységi reakciókban és gyulladásos folyamatokban [The New England Oournal of Medicina 303* 822 (1980)!; The Leukotrienes: Chemistry and Biology, szerk. L. W. Chakrin és 0· M· Bailey* kiadó*: Academic Press, Orlando* 195-214.old. (1984)]· A fentebb említett valamennyi leukotrlén azonos közbenső termékből, az 5-hldroperoxl-eikozatetraénsavból (nemzetközi rövidítése: 5-HPETE) származik, amely arachidonsavból keletkezik az 5-llpoxigenáz enzim hatására. Más lipoxigenázok - például a 12- és a 15-lipoxigenáz - az arachidonsavat több más, mono vagy dihidroxi-származékká alakítják, amelyeknek ellenkező vagy színergetikus biológiai hatásuk van. Közölték továbbá, hogy pszoriázisban szenvedő betegek sérül bőrében az 5-lipoxigenáz és 12-lipoxigenáz enzimek hatására képződő termékek fokozott mértékben szabadalunak fellj hasonló a helyzet az atopiás bőrgyulladás esetében [Prostaglandins 29, 611 (1985)ty □ . Invest. Dermatol 83, 70 (1983)1/ valamint Láncét, if 222 (1984)].
Mindezek következtében az arachidonsav lipoxigenáz hatására bekövetkező metabolizmusát gátló anyagok - különösen az
5-lipoxigenázt gátló vegyületek - értékes terápiás hatóanyagok- nak tekinthetők, mert kiküszöbölik a leukotriének fentebb említett káros hatásait. E káros hatásokkal kapcsolatos betegségek és/vagy kóros állapotok például;: az asztma, allergia, anafilaxis, pszoríázis, valamint gyulladásos folyamatok, például az izületi gyulladás és bőrgyulladás· A jelen találmány fontosságát az a tény támasztja alá, hogy az (I) általános képletű vegyületek az 5-lipoxigenáz enzimet egyrészt hatékonyan, másrészt szelektíven gátolják. A legtöbb más gátló anyag - amelyet eddig ismertettek - nem szelektív, és így egyéb lipoxigenázokat és/vagy a ciklooxigenázt is gátoljál; az utóbbi enzim katalizálja az arachidonsav prosztaglandin irányába vezető metabolizmusát. Az (I) általános képletű vegyületek nem gátolják jelentős mértékben a szójababból származó 15-lipoxigenázt, az emberi trombocitákból származó 12-lipoxigenázt, az emberi trombocitákból származó ciklooxigenázt és az Ag-tromboxán-szintetázt. Ezenfelül az (I) általános képletű vegyületek csak mérsékelt, nemspecifikus antioxidáns sajátságokat mutatnak.
A találmány lényeges vonása, hogy az (I) általános képletü vegyületek orálisan is hatásosak, amint ezt a 23. példában leirt vizsgálati módszerrel igazoltuk (NA dextránnal kiváltott ödémaképződés gátlása egerek fülén**)·
A jelen találmány körébe tartozik az a módszer is, amelynek értelmében leukotriénnel közvetített (médiáit) betegségekben és/vagy kóros állapotokban szenvedő melegvérű állatokat úgy kezelünk, hogy az állatoknak egy (I) általános képletű wgyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sójának 5-lipoxigenáz gátlása szempontjából hatásos mennyiségét adagoljuk. A területen jártas szakember az alább közölt eredményekből könnyen megállapíthatja azt a mennyiséget, amely • · ·
- 23 az 5-lipoxlgenázt hatékonyan gátolja· Általában elfogadható, hogy célszerűen naponta körülbelül 0,1 mg/kg-tól körülbelül 50 mg/kg-ig terjedő mennyiségű hatóanyagot adagolunk, még előnyösebben körülbelül 1 mg/kg-tól körülbelül 10 mg/kg-ig terjedő dózissal kezelünk·
5-lipoxigenáz-gátló hatásuk alapján a találmány szerinti vegyületek különböző gyógyszerformákban állíthatók elő adagolás céljára· A gyógyászati készítmények előállítása céljából az adott vegyület vagy annak valamilyen savaddiciós sója hatásos mennyiségét, mint hatóanyagot egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal bensőleg összekeverjük· A vivőanyag sokféle lehet az adagolástól és a készítmény formájától függően. Célszerű a gyógyászati készítmények előállítása az adagolási egység alakjában, előnyösen orális,7 rektális, bőrön át történő (perkután) vagy parenterális adagolás (befecskendezés) céljára· Orális adagolás céljára a készítmények előállítása során bármilyen szokásos közeget alkalmazhatunk'; ilyen például a viz, glikolok, olajok, alkoholok,’ amelyeket folyékony, orálisan adagolható készítmények - például szuszpenziók, szirupok, elixirek és oldatok - előállítására alkalmazunk^ szilárd vivőanyagok például a keményítő, cukrok, kaolin, ezeket kenőanyagokkal*, kötőanyagokkal,' szétesést elősegítő szerekkel együtt alkalmazhatjuk poroké pilulák, kapszulák és tabletták előállítására. A legelőnyösebb orális adagolási egység a tabletta és a kapszula, mivel ezek adagolhatók a legkönnyebbem; ezek előállítására szilárd vivőanyagokat használunk· Parenterálisan adagolható készítmények előállítása során a vivőanyag általában steril viz - legalábbis túlnyomórészben - bár más komponensek is alkalmazhatók, például az oldékonyság növelése céljából. A be fecskendezhető oldatok
- 24 például előállithatók úgy, hogy vivőanyaguk konyhasóoldat, glükózoldat vagy e kettő keveréke· Előállíthatunk befecskendezhető szuszpenziókat is, ebben az esetben megfelelő folyékony vivőanyagot és szuszpendálószereket alkalmazhatunk· Perkután adagolásra alkalmas készítményekben a vivőanyag adott esetben a behatolást elősegítő szert és/vagy megfelelő nedvesitőszert tartalmaz, kívánt esetben bármilyen természetű alkalmas adalék kis mennyiségben történő hozzáadásával!; az adalékanyagnak nem szabad káros hatást kifejtenie a bőrre· Az említett adalékanyagok elősegíthetik a bőrön át történő adagolást és/vagy megkönnyíthetik a kívánt készítmények előállítását is· Ezeket a készítményeket több utón adagolhatjuk, például transzdermális tapaszban, foltszerű adagolással, vagy kenőcs alakjában. Az (I) általános képletű vegyületek savaddícíós sói jobban oldódnak vízben, mint a megfelelő bázisok, s ezért vizes készítmények előállítására alkalmasabbak· Különösen célszerű a fentebb említett gyógyászati készitmények előállítása az adagolási egység alakjában az adagolás könnyedségének és egyenletességének a biztosítására· E leírásban adagolási egységen értjük azt a fizikailag elhatárolt egységet, amely a hatóanyag előre meghatározott azon mennyiségét tartalmazza, amely a gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal ke-* verve a kívánt terápiás hatás kiváltásához elegendő· Ilyen adagolási egységek például a tabletták (beleértve az osztóvonallal ellátott és bevonatos tablettákat is), kapszulák, pilulák, portasakok, ostyák, befecskendezhető oldatok vagy szuszpenziók, valamint kávéskanálnyi és evőkanálnyi adagokat, és ezek többszöröseit tartalmazó készítmények.
• · · · ···« ·· · • · · · • ··· · · · « • · · · · • · · · ·« ·
A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük. Ha erre vonatkozóan külön megjegyzést nem teszünk, akkor a részek tömegrészeket jelentenek.
“A; példák a közbenső termékek előállítására
1. példa
a) rész 1-(4-izotiocianato-fenil)-4-(4-metoxi-fenil)-piperazin és 325 rész diklór-metán oldatához keverés közben 40 rész ammóniával telitett metanolt adunk, és a reakcióelegyst 5 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A csapadékot szűrjük, diklór-metánnal mossuk, és szárítjuk. így 20,5 rész (98,1 %) N-[4-[4-(4-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-fenil]-tiokarbamidot kapunk, op.is 265,2 °C (1. közbenső termék).
b) rész N-[4-[4-(4-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-fenil]-tiokarbamid, 3 rész 2-klór-l-fenil-etanon, 1,7 rész nátrium-acetát és 100 rész ecetsav elegyét 4 órán át keverés közben 80 °C-on tartjuk’, utána lehűtjük, bepároljuk, és a maradékot 130 rész diklór-metánnal elkeverjük. Az így kapott keveréket nátrium-hidrogén-karbonát oldattal közömbösítjük,’ a csapadékot szűrjük, előbb vízzel, majd diklór-metánnal mossuk, és 1,4-dioxánból átkristályositjuk. A kapott terméket szűrjük, és szárítjuk. így 4,‘5 rész (69,6 %) N-[4-[4-(4—metoxi-fenil)-l-piperazinil]-fenil]-4-fenil-2-amino-tiazolt kapunk, op. :
269,7 °C (2. közbenső termék).
c)
4,6 rész előbbi lépésben készült 2. közbenső termék, rész etil-bromid, 1 rész nátrium-hidroxid és 94 rész dimetil ··♦« ···· • ·
- 26 - ........
-formamid ele gyét 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük,’ majd ismét hozzáadunk 23 rész etil-bromidot és 1 rész nátrium-hidroxidot, és 4 órán át 50 °C hőmérsékleten tovább keverjük· Ekkor a reakcióelegyet vízzel hígítjuk,' a csapadékot szűrjük, és szillkagélből készült oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként kloroformot alkalmazunk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk, és a maradékot 4-metil-
2-pentanolból átkristályositjuk. így 4,0 rész (81,7 %) N-etil-N-[4-[4-(4-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-fenil]-4-fenil-2-amino-tiazolt kapunk/ op.': 223,6 °C (3· közbenső termék).
2. példa
a)
5,7 rész 4-[4-(4-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-anilin, rész 2-izotiocianato-l,l-metoxi-etán és 100 rész 1,4-dioxán elegyét keverés közben visszafolyató hütő alatt 1 órán át forraljuk, majd bepároljuk, és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform és metanol 98|:2 térfogatarányu elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciók egye» sitése után az oldószert lepároljuk, és a maradékot 4-metil-2-pentanonból átkristályositjuk. így 3,1 rész (36 N-(2/2-
-dimetoxi-etil)-N*-[4-[4-(4-metoxi-fenil)-l-pipe razinil]-fenilj-tiokarbamidot kapunk (4. közbenső termék).
b)
17,6 rész előző a) lépésben készült 4. közbenső termék, és 120 rész hangyasav elegyét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük/ majd vákuumban bepároljuk, a maradékot 133 rész dlklór-metánban oldjuk, az elegyet nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük, a csapadékot szűrjük, vízzel és diklór-metánnal mossuk, és 4-metil-2-pentanonból átkristá- ······*· ·· ·· • · · · · • ··· ··· · · • · · · · · * · · · ·· ·· lyositjuk. Az Így kapott termőket szűrjük, ős szárítjuk. így
8,5 rósz (52,0 %) 4,5~dihidro-5-metoxi-N-[4-[4-(4-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-fenil]-2-amino-tiazolt kapunk, op. : 177,5 °C (5. közbenső termők).
c) rész előző lépésben készült 5. közbenső termék, 5,8 rész etil-bormid, 3 rész lencsealaku nátrium-hidroxid és 207 rész dimetil-formamid elegyét 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vizzel hígítjuk, a csapadékot szűrjük, és szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform, etil-acetát, hexán és metanol 49j30:2Q:l térfogatarányu elegyét alkalmazzuk. A második frakciót gyűjtjük, az eluálószert lepároljuk, és a maradékot 4-metil-2-pentanonból átkristályositjuk. Az igy kapott terméket szűrjük, szárítjuk. így
7,3 rész (44,4 %) N-etil-4,5-dihidro-5-metoxi-N-[4-[4-(4~metoxi-fenil)-l-piperazinil]-fenil]-2-amino-tiazol-hemihidrátót kapunk, op.j 131,1 °C (6. közbenső termék).
3. példa
a) rész l-(4-izotiocianato-fenil)-4-(4-metoxi-fenil)-piperazin, 3 rész 2-amino-2-metil-l-propanol és 260 rész diklér-metán elegyét szobahőmérsékleten másnapig keverjük, a csapadékot szűrjük, diklór-metánnal ős acetonnal mossuk, szárítjuk. így 11,7 rész (91,9 %) N-(2-hidroxi-l,l-dimetil-etil)-N*-[4-[4-(4-metoxi-fenil)-l-pipe razinilj-fenil]-tlokarbamidot kapunk, op.j 221,6 °C (7. közbenső termék).
b) rész előző lépésben készült tiokarbamidszármazék és 360 rész hangyasav elegyét 4 órán át keverés közben 70 °C • · · · · · οο · · · · «
4<Ο “· · ·«· ·· hőmérsékleten melegítjük, utána a reakcióslegyet bepároljuk, a maradékot 260 rész dlklór-metánban oldjuk, és az elegyet nátrium-hidrogén-karbonát oldattal közömbösítjük· A csapadékos terméket szűrjük, vízzel és diklór-metánnal mossuk, és szlllkagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform és ammóniával telitett metanol 99:1 térfogatarányu elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat egyesítjük, és az eluálószert lepároljuk· A maradékot 4-metil-2-pentanonból átkristályositjuk, a kapott terméket szűrjük, és megszáritjuk. így 44!,1 rész (62,4 %) 4,5-dihidro-N-[4-[4-(4-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-fenil]-4,4-dimetil-2-amino-tiazolt kapunk, op. : 232,0 °C (8. közbenső termék).
c) rész előző lépésben készült 8. közbenső termék, 5 rész 50 %-os nátrlum-hldrld diszperzió és 376 rész dimetil-formamid elegyét 2 órán át 70 °C hőmérsékleten keverés közben melegítjük, utána szobahőmérsékletre hütjük, és lassú ütemben 14,1 rész metll-jodidot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk, a csapadékot szűrjük,’ vizzel és izopropanollal mossuk, és nagynyomású folyadékkromatográ fiával (HPLC módszerrel) tisztítjuk. Az adszorpciót szillkagélen végezzük’, eluálószerként diklór-metán és metanol 96:4 térfogatarányu elegyét alkalmazzuk. Az első frakciót gyűjtjük,' az eluálószert lepároljuk, és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányu elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat egyesítjük, az eluálószert lepároljuk, és a maradékot 4-metil-2-pentanonból átkristályositjuk. így 4-[4-(4-metoxi-fenil)-l-pipe razinil]-N-(3,4,4-t rimeti1-2-tiazolidinIlidén)-anilinhez jutunk (9. közbenső termék).
A második frakciókat egyesítjük, és izopropanollal felforraljuk. A lehűtés után kivált terméket szűrjük, szárítjuk, így 19,5 rész (51.0 %) 4,5-dihidro-N-L4-[4-(4-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-fenil]-N,4,4-trimetil-2-amino-tiazolt kapunk, op.: 166,6 °C (10. közbenső termék).
4. példa
a)
47,8 rész 1-(4-izotiocianato-fenil)-4-(4-metoxi-fenil)-piperazin, 100 rész hidrazin-hidrát és 400 rész 1,4-dioxán elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alatt 1 órán át forraljuk, majd lehűtjük, és vízbe öntjük. A csapadékot szűrjük, vízzel és metanollal mossuk, szárítjuk. így 46 rész (89 %) N- [4-[4-(4-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-fenil]-hidrazin-karbotioamidot nyerünk (11. közbenső termék).
b)
3.6 rész előző lépésben kapott 11. közbenső termék, rész ecetsavanhidrid és 150 rész kloroform elegyét keverés közben 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után a csapadékos terméket szűrjük, szárítjuk. így 3,6 rész (90,1 %) ecetsav-2-[[[4-[4-(4-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-fenil]-amino]-tioxo-metil-hidrazid]-ot kapunk, op. : 229,8 °C (12. közbenső termék).
c)
2.6 rész előző lépésben kapott 12. közbenső termék és 12 rész metánszulfonsav keverékét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet keverés közben tört jéggel kevert ammónium-hidroxid oldatba öntjük. A csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és dimetil-formamidból átkristályo30 • · · sitjuk, Az igy kapott terméket szűrjük, és szárítjuk· így
2,1 rész (84,7 %) N-[4-[4-(4-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-fenill-5-metil-2-amino-l,3,4-tiadiazolhoz jutunk, op· : 276^7 °C (13· közbenső termék)·
d)
10,6 rész előző lépésben kapott 13. közbenső termék,
0,5 rész etil-bromid, 4 rész lencsealaku nátrium-hidroxid és
188 rész dimetil-formamid elegyét 4 órán át 40-50 °C hőmérsékleten keverés közben melegítjük, majd vizet adunk hozzá, és a kristályos terméket leszűrjük, és szilikagél-oszlopon kromatografáljuk· Eluálószerként kloroform, metanol, etil-acetát és hexán 48:2:30:20 térfogatarányu elegyét alkalmazzuk. Az első frakciót gyűjtjük, és az eluálószert lepároljuk. A maradékot 4-metil-2-pentanonból átkristályositjuk, a terméket szűrjük, szárítjuk. így 2,9 rész (25,3 %) N-(3-etil-5-metil-l,3,4-tiadiazol-2(3H)-ilidén)-4-[4-(4-metoxi-fenil)-l-piperazinilj-anilint kapunk, op. : 175,4 °C (14. közbenső termék).
A második frakciót összegyűjtjük, és az eluálószer lepárlása után kapott maradékot 4-metil-2-pentanonból átkristályositjuk. Szűrés és szárítás után 6,5 rész (56,7 %) N-etil-N-[4-[4-(4-metoxi-fenil)-l-pipe razinil]-fenil]-5-metil-2-amino-l,3,4-tiadiazolhoz jutunk, op.': 186,8 °C (15. közbenső termék).
5. példa
17,2 rész [4-[4-(4-metoxi-3,5-dimetil-fenil)-l-piperazinil]-fenil]-karbaminsav-fenil-észter, 225 rész dimetil-formamid és 9,1 rész trietil-amin elegyéhez 9,6 rész trimetil-szilil-kloridot adunk, a reakcióelegyet 2 órán át
— 31 — szobahőmérsékleten, majd további 2 órán át 80 °C-on keverjük, Lehűlés után a reakcióelegyhez 10,1 rész 2-bróm-etil-amin hidrobromidot adunk, és az elegyet 1 órán át tovább keverjük. Az igy kapott oldatot 9,2 rész 50 %-os nátrium-hidrid diszperzió és 45 rész dimetil-formamid elegyéhez adjuk keverés közben, az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 6,15 rész 1-bróm-propánt csepegtetünk hozzá. Éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, hogy a reakció teljessé váljék, majd vizbe öntjük, A csapadékos terméket szűrjük, és izopropanolból átkristályositjuk. így 5,6 rész (33,1 %) l-[4-[4-(4-metoxi-3,5-dimetil-fenil)-l-pipe razinil]-fenil]-3-propil-2-imidazolidinont kapunk (16o közbenső termék),
6, példa rész [4-[4-(4-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-fenilj-karbaminsav-fenil-észter, 22 rész 2-piperidin-karbonsav-etil-észter, 4 rész 4-(dimetil-amino)-piridin és 300 rész
1,4-dioxán elegyét 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk keverés közben utána vizzel telítjük, és 30 percig melegítjük, A lehűlés után kivált csapadékot szűrjük, izopropanollal mossuk, és szillkagél-oszlopon kromatografáljuk, Eluálószerként kloroform és metanol 99:1 térfogatarányu elegyét alkalmazzuk, A tiszta frakciókat egyesítjük, az eluálószert lepároljuk, és a maradékot n-butanolból átkristályositjuk, A terméket szűrjük, száritjuk, így 24,8 rész (47,5 %) 5,6,7,8-tetrahidro-2-[4-[4-(4-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-fenil]-imidazo[l,5-a]piridin-l,3(2H,8aH)-diont nyerünk, op. ;
223,4 °C (17. közbenső termék).
7. példa
a) rész l-(4-nitro-fenil)-hidrazin és 160 rész absz. etanol elegyéhez jegesvízhütés és keverés közben 13,5 rész etil-acetimidát hidrokloridot adunk, majd az elegyet 3 órán át jegesvízhütés közben keverjük^ és utána vízbe öntjük. A csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. így 19 rész (85 %) l-(l-etoxi-etilidén)-2-(4-nitro-fenil)-hidrazint kapunk, op,: 101,8 °C (18. közbenső termék).
b) rész előző lépésben kapott 18. közbenső termék, 13 rész morfolin és 135 rész toluol elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alatt 72 órán át forraljuk. A reakcióelegy hűtés után kapott csapadékot szűrjük, toluollal mossuk, szárítjuk, így 8 rész (67 %) 1-[l-(4-morfolinil)-etilidén]-2-(4-nitro-fenil)-hidrazint kapunk, op. : 175,9 °C (19. közbenső termék).
c) rész előző lépésben kapott 19. közbenső termék,
8,5 rész n-propil-izocianát, 1 rész 4-(dimetil-amino)-piridin és 39 rész diklór-metán elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alatt 2 órán át forraljuk,' utána bepároljuk, és a maradékhoz 90 rész toluolt adunk. Az így kapott keveréket további 3 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk keverés közben, majd lehűtjük és diatomaföldön szűrjük. A szürletet petroléterrel telítjük, a kicsapódott terméket szűrjük, és izopropanolból átkristályositjuk. így 8,5 rész (65 %) 2,4-dihidro-5-metil-2-(4-nitro-fenil)-4-propil-3H-l,2,4-triazol-3-ont nyerünk, op. : 125,4 °C (20. közbenső termék).
d) rész előző lépésben kapott 20. közbenső termék, és
400 rész metanol elegyét normál nyomáson, szobahőmérsékleten 5 rész 20 %-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük· A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort szűrjük, és a szürletet bepároljuk· A maradékot
4-metil-2-pentano és diizopropil-éter elegyéből átkristályositjuk. A terméket szűrjük, szárítjuk· így 46 rész (91 %)
2-(4-amino-fenil)-2,4-dihidro-5-metil-4-propil-3H-l,2,4-triazol-3-0nt kapunk, op· : 138,8 °C (21. közbenső termék)·
θ) rész N,N-bisz(2-klór-etil)-4-metoxi-anilin, 23,2 rész előző d) lépésben készült 21. közbenső termék, 2 rész kálium-jodid és 200 rész xilolhexanol elegyét keverés közben 5 órán át vizleválasztó feltét alkalmazásával visszafolyató hűtő alatt forraljuk· Lehűlés után a reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát oldattal közömbösítjük, a terméket szűrjük, és kloroformban oldjuk· Az oldatot szilikagélen átszűrjük, és az oldószert lepároljuk· A maradékot n-butanolból átkristályositva 18 rész (44%) 2,4-dihidro-2-[4-[4-(4-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-fenil]-5-metil-4-propil-3H-l,2,4-triazol-3-onhoz jutunk, op. : 202,2 °C (22, közbenső termék)·
8. példa
a)
42,8 rész 50 %-os nátrium-hidrid diszperzió és 200 rész dimetil-szulfoxid oldatához keverés közben lassú ütemben 50 rész 2,4(lH,3H)-pirimidin-dion és 800 rész dimetil-szulfoxid oldatát csepegtetjük, miközben a hőmérsékletet jégvizhütés segítségével állandóan 20 °C-on tartjuk. Az elegyhez 62,9 rész • · · · · · ·
- 34 - ; :::· l-fluor-4-nitro-benzolt adunk, és másnapig 50 °C hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után a reakcióelegyet 2500 rész vízbe öntjük, díklór-metánnal kirázzuk, majd a vizes fázis pH-értékét 5-6-ra állítjuk· Az így kapott terméket szűrjük, és acetonnái elkeverjük· A terméket ismét szűrjük, és vákuumban 60 °C hőmérsékleten szárítjuk· így 60 rész (57,6 %) l-(4-nitro-fenil)-2,4(lH,3H)-pirimidin-diont kapunk, amely 300 °C felett olvad (23, közbenső termék)·
b) rész előző lépésben kapott 23. közbenső termék, 1,4 rész kálium-hidroxid és 67,5 rész Ν,Ν-dimetil-acetamid elegyét szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 1 órán át keverjük, majd 1,52 rész etil-bromidot adunk hozzá, és másnapig tovább keverjük· Ekkor a reakcióelegyet 100 rész jégvizbe öntjük· A csapadékos terméket szűrjük, és metanollal keverjük. Az így kapott terméket ismét szűrjük, és vákuumban 60 °C-on szárítjuk. így 2,4 rész (65,6 %) 3-etil-l-(4-nitro-fenil)-2,4(lH,3H)-pirimidin-diont kapunk, op.: 182,5 °C (24· közbenső termék).
c)
28,4 rész előző lépésben kapott 24« közbenső termék, 5 rész 4%-os metanolos tiofén-oldat és 500 rész 2-metoxí-etanol oldatát normál nyomáson 50 °C hőmérsékleten, 3 rész 5%-os csontszenes platínakatalizátor jelenlétében hidrogénezzük· A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort szűrjük, és a szürletet körülbelül 150 részre (térfogatra) betöményitjűk. A lehűtés után kapott terméket szűrjük (a szűrletet félretesszük), és vákuumban 60 °C-on szárítjuk· így első frakcióként 16,5 rész l-(4-amino-fenil)-3-etil-2,4(lH,3H)-pirimidin-diont kapunk (25, közbenső termék).
• · · · ···· ·· ·· • · · « · • ·· · ··· · .
A fentebb félretett szűr le tét be párol juk,' és a maradékot metanollal elkeverjük· A terméket szűrjük, vákuumban 60 °C-on szárítjuk. így 5,7 rész 25. közbenső terméket kapunk. így az összhozam 22,2 rész (88,3 %) 25. közbenső termék, op.::
190,8 °C.
d)
17,47 rész N,N-bisz(2-klór-etil)-4-metoxi-anilln, 16,3 rész előző lépésben kapott 25. közbenső termék, 11,83 rész nátrium-hidrogén-karbonát és 240 rész n-butanol elegyét 24 órán át keverés közben visszafolyató hütő alatt forraljuk. Lehűlés után 150 rész vizet adunk hozzá, a terméket szűrjük, és toluolból átkristályositjuk. A kivált terméket szűrve és vákuumban 60 °C-on szárítva 10,6 rész (37,0 %) 3-etil-l-[4-[4-(4-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-fenil]-2,4(lH,3H)-pirimidin-diont kapunk, op.: 210,2 °C (26. közbenső termék).
9. példa
a) rész 2-(4-nitro-fenil)-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion,
25,7 rész n-butil-bromid, 26,25 rész kálium-karbonát és 720 rész dimetil-formamid elegyét másnapig 45 °C-on keverjük, majd 2000 rész jégvizbe keverjük. A csapadékos terméket szűrjük/ vízzel és diizopropil-éterrel mossuk, és metanollal átkeverjük. Az igy kapott terméket szűrjük, és vákuumban 70 °C-on szárítjuk. így 33,9 rész (68,6 %) 4-butil-2-(4-nitro-fenil)-l,2,4-tríazin-3,5(2H,4H)-diont nyerünk (27. közbenső termék).
b)
33,9 rész előző lépésben előállított 27. közbenső termék, 2 rész 4%-os metanolos tiofén-oldat és 400 rész 2-metoxi-etanol elegyét normál nyomáson, szobahőmérsékleten 3 rész 10 %-os • · · , · •·· ··· · · • · · · · · a csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük· A számitít mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort szűrjük, és a szürletet bepároljuk, Így lepárlási maradék alakjában 29 rész (92,8 %) 2-(4-amino-fenil)-4-butil-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diont kapunk (28. közbenső termék).
c)
27,1 rész N,N-bisz(2-klór-etil)-4-metoxi-anilin, 29 rész előző lépésben készült 28a közbenső termék, 18,4 rész nátrium-hidrogén-karbonát és 350 rész 2-metil-2-propanol elegyét keverés közben másnapig visszafolyató hütő alatt forraljuk, utána lehűtjük, 200 rész vizet adunk hozzá, a csapadékot szűrjük, és 4-metil-2-pentanonból átkristályositjuk. Az igy kapott terméket szűrjük, és vákuumban 75 °C-on szárítjuk. így
19,8 rész (41,3 %) 4-butil-2-[4-[4-(4-metoxi-fenil)-l-piperazinilj-fenil]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diont kapunk, op.: 181,3 °C (29. közbenső termék).
10. példa
a) rész jégfürdőben hütött tetrahidrofuránhoz 156 rész aluminium-kloridot adagolunk, és a szilárd anyag teljes oldódásáig erélyesen keverjük, majd ezt az oldatot gyorsan hozzáadjuk 208 rész nátrium-azid 225 rész tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához keverés közben, és utána a keverést 1 órán át visszafolyató hütő alatt való forralás közben folytatjuk. Ekkor az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, és 54 rész butiril-klorid 225 rész tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá 30 °C alatti hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet lassan forráspontig hevitjük, és másnapig keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk· A reakcióelegyet hűtés közben 800 rész 6 n sósavoldattal savanyítjuk, majd bepároljuk· A maradékot nátrium-hidrogén-karbonát oldatba keverjük, és kloroformmal mossuk. A vizes réteget tömény sósavval savanyítjuk, és az egészet bepároljuk· A maradékot izopropanollal keverjük, a csapadékot szűrjük, és a szürletet bepároljuk· így lepárlási maradék alakjában 32 rész l,4-dihidro-l-propil-5H-tetrazol-5-ont kapunk (30· közbenső termék)·
b) rész 1-fluor-4-nitro-benzol, 22 rész előző lépésben előállított 30, közbenső termék, 14 rész nátrium-karbonát és 200 rész dimetil-szulfoxid elegyét keverés közben 4 órán át 120 °C-on melegítjük, majd lehűtjük, és vízbe öntjük. A csapadékos terméket szűrjük, és izopropanolból átkristályositjuk· így 46 rész (74 %) l,4-dihidro-l(4-nitro-fenil)-4-propil-5H-tetrazol-5-ont kapunk, op.: 91,1 °C (31· közbenső termék)·
c) rész előző lépésben kapott 31« közbenső termék és
400 rész metanol elegyét normál nyomáson, szobahőmérsékleten 4 rész 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük, A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort szűrjük, és a szűrletet bepároljuk· A lepárlási maradékot izopropanolban hidrokloridjává alakítjuk, amelyet szűrünk, és szárítunk. így 39 rész (90 %) l-(4-amino-fenil)-l,4-díhidro-4-propil-5H-tetrazol-5-on monohidrokloridot kapunk, op·: 203,6 °C (32. közbenső termék)·
d) rész N,N-bisz(2-klór-etil)-4-metoxi-anilin, 25,5 rész előző lépésben készített 32. közbenső termék, 2 rész kálium-jodid és 200 rész ciklohexanol elegyét vizleválasztó feltét alkalmazásával keverés közben 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük, és nátrium-hidrogén-karbonát oldattal közömbösítjük· Az igy kapott terméket szűrjük, és n-butanolból átkristályositjuk. így 15,5 rész (39 %) 1,4-dihidro-1-[4-[4-(4-metoxi-fenil)-l-piperazinilj-fenil]-4-propil-5H-tetrazol-5-ont kapunk, op.'t 189,7 °C (33. közbenső termék)·
11. példa
a)
54,3 rész 3-bróm-4-[4-(4-metoxi-fenil)-l-piperazinilj-anilin és 189 rész tetrahidrotiofén-l,l-dioxid elegyéhez keverés közben 30 perc alatt 28,6 rész [(dimetil-amino)-metilénj-hidrazin-karbonsav-etil-észtert csepegtetünk 160 °C hőmérsékleten. Ennek befejezése után a keverést és a melegítést 170 °Con addig folytatjuk, amíg az összes etanol le nem desztillál. Szobahőmérsékletre hűtés után a ragacsos maradékot 120 rész 4-metil-2-pentanollal elkeverjük, és addig melegítjük, amíg oldatot kapunk. Lehűlés után a felüluszó fázist dekantáljuk, és a maradékot dlizopropll-éterrel keverjük. Az igy kapott terméket szűrjük és szárítjuk. így 44,6 rész 4-[3-bróm-4-[4-(4-me toxi-fenil)-l-pipe razinilj-fenilJ-2,4-dihid ro-3H-l,2,4-triazol-3-onhoz jutunk (34. közbenső termék).
b) rész előző lépésben kapott 34. közbenső termék és 90 rész dimetil-szulfoxid elegyéhez keverés közben 15 rész porított kálium-hidroxidot adagolunk, majd 6,2 rész 2-bróm-butánt adunk ···· ···· • · « · « * ·· · ··« « · * · · · · · ·······«
- 39 hozzá, és a reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vizbe öntjük, és a terméket kloroformmal extraháljuk. A szerves kivonatot szárítjuk, szűrjük, bepároljuk· A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol 99:1 térfogatarányu elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat egyesitjük, az eluálószert lepároljuk, és a maradékot toluol és hexán 1::2 térfogatarányu elegyéből átkristályositjuk. A kivált terméket szűrjük* és ismét átkristályositjuk 80 rész metanolból. Az igy kapott terméket szűrjük, és vákuumban 60 °C-on szárítjuk. így első frakcióként 14,7 rész (29,8 %) 4-[3-bróm-4-[4-(4-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-2-(l-metil-propil)-3H-l,2,4-triazol-3-ont kapunk, op. : 144,6 °C. A kevésbé tiszta frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert lepároljuk, és a maradékot szilikagélen HPLC módszerrel kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetát és metanol 97(:3 térfogatarányu elegyét használjuk. A tiszta frakciók összegyűjtése és az eluálószer lepárlása után kapott maradékot metanolból átkristályositva második generációjú 4-[3-bróm-4-[4-(4-metoxi-fenil)-l-pipe razinil]-fenil]-2,4-dihidro-2-(1-metil-propil)-3H-l,2,4-triazol-3-onhoz jutunk, op.: 144,7 °C (35. közbenső termék).
12. példa
a)
25,0 rész 2,2,2-trifluor-etanol és 175 rész trietil-amin elegyéhez keverés közben 62,2 rész 2-naftalinszulfonil-kloridot adagolunk, majd az adagolás befejezése után 20 perc alatt 1,5 rész 4-(dimetil-amino) piridin és 25 rész etil-acetát oldatát csepegtetjük hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet másnapig szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, és • · ·
- 40 a szürletet vákuumban bepároljuk· A maradékot vízzel keverjük, a megszilárdult terméket vákuumban szűrjük, és a csapadékot diklór-metánban oldjuk· A szerves réteget megszáritjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot petroléterrel kezeljük· A csapadékot szűrjük, és izopropanolból átkristályositjuk. Az igy kapott terméket szűrjük, szárítjuk. így 65,3 rész (89 %)
2-naftalinszulfonsav-(2,2,2-trifluor-etil)-észtert kapunk, op,
72,7 °C (36. közbenső termék).
b)
17,5 rész 2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-fenil]-3H-l,2,4-triazol-3-on (előállítását lásd a
267 179 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leirás XVII. példájában)·., 19,5 rész előző lépésben előállított 36. közbenső termék, 10,0 rész kálium-karbonát és 135 rész dimetil-formamid elegyét másnapig 145 °C-on keverjük, majd lehűtjük, és vizet adunk hozzá. A kristályos terméket vákuumban szűrjük, és diklór-metánban oldjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként kloroformot alkalmazunk. A tiszta frakciókat egyesítjük, az eluálószert lepároljuk,~ és a maradékot metil-etil-ketonból átkristályositjuk. Az igy kapott terméket szűrjük, szárítjuk. így 0,2 rész (42,4 %) 2,4-dihidro-4-C4-[4-(4-metoxi-f8nil)-l-piperazinil]-fenil]-2-(2,2,2-tri fluor-etil)-3H-l,2,4-triazol-3-ont kapunk, op.: 208,0 °C (37. közbenső termék).
B”: példák a végtermékek előállítására
13. példa ré3Z 4,5-dihidro-2-[4-[4-(4-metoxi-fenil)-l-piperazinil]•··· ···· • · ·· ·· * · » • ·· · · - · · · · — 41 - * ’** **
-fsnil]-5-metil-4-propil-3H-l,2,4-triazol-3-on és 375 rész 48 %-os brómhidrogénsavoldat elegyét keverés közben 4 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk. A lehűlés után kapott csapadékot szűrjük,' metanol és viz keverékében feloldjuk, majd nátrium-hidrogén-karbonát oldattal közömbösítjük. A csapadékos terméket szűrjük, és 1,4-dioxánból átkristályositjuk. így 13 rész (85 %) 4,5-dihidro-2-[4-[4-(4-hidroxi-fenil)-l-piperazinil]-fenil]-5-metil-4-propil-3H-l,2,4-triazol-3-ont nyerünk, op. :
252,9 °C (8.10. számú vegyület).
14. példa rész 5,6,7,8-tetrahidro-2-[4-[4-(4-metoxi-fenil)-1-pipe raziníl]-fenil]-imidazo[1,5-a]piridin-1,3(2H,BaH)-dion, 300 rész 48 %-os vizes brómhidrogénsavoldat és 100 rész brómhidrogénnel telitett ecetsav elegyét 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 300 rész vizet adunk hozzá, és kristályosodni hagyjuk. Hűtés után a kapott terméket szűrjük, vízzel mossuk, metanol és víz elegyében oldjuk, és az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát oldattal közömbösítjük. A terméket szűrjük, vízzel és izopropanollal mossuk, száritjuk. így 24,5 rész (81 %) 5,6,7,8-tetrahidro-2-[4-[4-(4-hidroxi-fenil)-l-piperazinil]-fenilj-imidazo[1,5-a]piridin-1,3(2H,BaH)-diónt kapunkt (5.09. számú vegyület).
15. példa
6,3 rész N-etil-4,5-dihidro-5-metoxi-N-[4-[4-(4-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-fenil]-2-amino-tiazol-hemihidrát, 1 rész nátrium-szulfit és 150 rész 48 %-os vizes brómhidrogénsav oldat elegyét keverés közben 12 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána vákuumban bepároljuk, és a maradékot kloroform és viz keverékében oldjuk. Az elegyet nátrium-hidrogén-karbonát ··
Λ · « · * • ··· · ·« · · • · · · · ·
- 42 - ’ Μ oldattal semlegesítjük, és a terméket 1500 rész kloroformmal extraháljuk· A kivonatot szárítjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot izopropanolból átkrietályositjuk. Az igy kapott terméket szűrjük, szárítjuk. így 4,5 rész (81,5 %) 4-[4- [4- [etil-(2-tiazolil)-amino]-fenil]-l-piperazinil]-fenolt kapunk, op.: 214,6 °C (3.08. számú vegyület).
16. példa
300 rész 48 %-os brómhidrogénsav oldat, 100 rész ecetsavas hidrogén-bromid oldat és 2 rész nátrium-hidrogén-szulfit elegyéhez keverés közben 18,9 rész 4-butil-2-[4-[4-(4-metoxi-fenil)-l-pipe razinil]-fenil]-l,2,4-triazin-3,5(2H-4H)-diont adunk, és az elegyet keverés közben 5 órán át vissza folyató hütő alatt forraljuk. A hűtés után kicsapódott terméket szűrjük, víz és metanol elsgyében oldjuk, és az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal közömbösítjük. A csapadékos terméket szűrjük, és előbb 4 metil-2-pentanonból, majd utána n-propanolból átkristályosijtűk. Az igy kapott terméket szűrjük, vákuumban 75 °C-on száritjuk. így 9,1 rész (50,2 %) 4-butil-2- [4- [4-(4-hidroxi-fenil)-l-piperazinil]-fenil]-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dionhoz jutunk, op.: 202,3 °C (10.05. számú vegyület).
17. példa
4,5 rész 4-(l-piperazínil)-fenil, 5,5 rész 1-klór-dinitro-benzol, 2,6 rész nátrium-karbonát és 90 rész N,N-dimetil-acetamid elegyét másnapig 50 °C-on keverjük, majd lehűtés után vizbe öntjük, és a terméket kétszer extraháljuk 4-metil-2-pentanonnal· Az oldatlan terméket izopropanolban oldjuk, ezt az oldatot az egyesített szerves fázissal együttesen vízzel mossuk, száritjuk, szűrjük, bepároljuk. A maradékot izopropanolban hidrokloriddá alakítjuk. A sót szűrjük, és előbb izopropanol és víz 10:1 térfogatarányu elegyéből, majd metanol és víz 10:1 térfogatarányu elegyéből átkristályosítjuk· A kapott terméket szűrjük, szárítjuk. így 3,9 rész (37,7 %) 4-Γ4-(2,4-άίηίtro-fenil)-l-píperazinil]-fenol monohidroklorid-metanolátót kapunk (a monohidroklorid és a metanol aránya 1:1)» op.: 178,0 °C (1.13. számú vegyület).
18. példa
123,8 rész 2-metil-4-(l-piperazinil)-fenol dihidrobromid,
49,4 rész 1-fluor-4-nitro-benzol, 58,2 rész nátrium-karbonát és 300 rész dimetil-szulfoxid elegyét hét végén szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióslegyet vízbe öntjük, a kapott terméket szűrjük, izopropanollal mossuk, és szárítjuk. így
101,2 rész (92,3 %) 2-metil-4-[4-(4-nítro-fenil)-l-piperazinilJ-fenolt kapunk szilárd maradék alakjában (1.12. számú vegyület).
19. példa
5,4 rész 4-(l-piperazinil)-fenol, 4,77 rész 1,4-difluor-2-nítro-benzol és 160 rész n-butanol elegyét másnapig keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtés után lúgos vízbe öntjük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk· a kivonatot szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol 98:2 térfogatarányu elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat egyesítjük, az eluálószert lepároljuk, és a maradékot ízopropanolban hidrokloriddá alakítjuk. Az így kapott sót szűrjük, szárítjuk. így 8,3 rész (78,2 %) 4-[4-(4-fluor-2-nitro-fenil)-l-piperazinil]-fenol monohidrokloridot nyerünk, op. : 197,0-210 °C (bomlás közben) (1.16. számú vegyület).
20, példa
10,8 rész 4-[4-(4-amino-fenil)-l-piperazinil]-fenol,
3,2 rész plridln és 90 rész dimetil-formamid oldatához keverés közben 20 °C hőmérsékleten 3,1 rész acetil-klorid 27 rész toluollal készült oldatát csepegtetjük (vigyázat: a reakció exoterm). Az adagolás befejezése után a keverést 1 órán át 20 °C hőmérsékleten folytatjuk, s utána a reakcióelegyet keverés közben vízbe öntjük, A terméket szűrjük, vízzel mossuk, kloroform és metanol 3:1 térfogatarányu elegyében oldjuk, és az oldatot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, Eluálószerként kloroform és metanol 95:5 térfogatarányu elegyét alkalmazzuk, A második frakciót gyűjtjük, és az eluálószer lepárlása után kapott maradékot etanol és toluol 1:1 térfogatarányu elegyéből derítéssel átkristályositjuk, A kikristályosodott terméket szűrjük, szárítjuk, így 5,3 rész (42,5 %) N-[4-[4-(4-hidroxi-fenil)-l-piperazinil]-fenil]-acetamidot kapunk, op·: 256,2 °C (1,03, számú vegyület),
21, példa rész 2-Cl-(4-klór—benzoil)—propilJ-2,4-dihidro—4—[4-
- [4-(4-hidroxi-fenil)-l-piperazinil]-fenil]-3H-l,2,4-triazol-3-on, 103 rósz 1,4-dioxán és 40 rész metanol elegyét szobahőmérsékleten keverjük, és 1,5 rész nátrium-[tetrahidro-borát] 25 rész vízzel készült oldatát lassan hozzácsepegtetjük keverés közben. Ennek befejezte után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet 1500 rész, néhány rész ecetsavat tartalmazó vizbe öntjük, 30 perc keverés után a csapadékos terméket szűrjük, vízzel és metanollal mossuk, szárítjuk. így 5,7 rész (95,3 %) 2-[1-[(4-klór-fenil)-(hidroxi-metil)]-propil]-2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroxi-fenil)-l- 45 piperazinil]-fenil]-3H-l,2,4-triazol-3-ont kapunk, op. :
269,9 °C (7.43. számú vegyület).
Az alábbi l.-ll. táblázatokban felsorolt vegyületeket a táblázat utolsó oszlopában feltűntetett számú példában leirt eljárással állítottuk elő.
1. táblázat (I) általános képletű vegyületek
együszá- R1 R2 R3 R4 Y Fizikai állandók A pé] sorsz
1.01* H H H H -NO2 op. 260 °C 17,
1.02. H H H H -nh2 kristályok 13.
1.03. H H H H -nhcoch3 op. 256,2 °C 20 ,
1.04, H H H H -NHCH(CH3)C2H5 2HBr-eó/op. 196-75 13 ,
1.05. H H H H -ch3 op. 181,7 °C 14 .
1.06· H H H H -coch3 HCl-só/op.225,3°C 17 >
1.07. H H H H -OH op. 29075 °C 14 <
1.08» H H H H -Cl HBr-só/op.246,5°( 14 ,
1.09. a H H H -no2 maradék 13 .
1.10. ch3 ch3 H H -no2 op. 19478 °C 18 ,
1.11, ch3 ch3 H H -no2 2H8r-só/szilárd 13 ,
1.12, ch3 H H H -no2 szilárd “»!;adék 18 1
1.13, H H NO2 H -no2 HGl-só/CH-,OHopA 17 ,
1.14, H H NO2 H -H HCL-aó/op. 17 .
1.15, H H H cf3 -H HBr-só/op . 199,3 14 .
1.16, H H NO2 H -F HCX 19 ,
op. 197,2-210°C boml.
1.17. H H NO2 H -SO2N(CH3)2 op.196,3-197,7°C 19 ·
1.18. a H H H -nh2 ορ.21Ο*,2°Ο 13'
2. táblázat (XXVI) általános képletű vegyületek
A vegyülsz X r5 -A-B- Fizikai állandók A pél sorszí
2.01, s C^g-n -(CH2)3- Op. 143,0°C 13.
2.02, s ch3 -CH2-C(CH3)2- op. 233,0°C 15.
2.03. s ch3 -CH=CH- op. 225,0°C 15.
2.04, s c2h5 -CH=CH- op. 198,6°C 15.
2.05. s C3H7-í -CH=CH- op. 215,7°C 13.
2.06. s CH(CH3)C2H5 -CH=CH- op. 160°C 15.
2.07. 0 ch3 -(CH2)2- op.217,l°C 13.
2.08. s c2h5 -C(CH3)=N- op. 191,0°C 15.
2.09, s C2H5 -C(CH3)2-CH2- op. 170,4°C 15.
2.10, s c2h5 -ch2-chch3- op. 171,3°C 15.
2.11, s c2h5 -(CH2)2- op. 208,3°C 15.
2.12, s c2h5 -CH^CHíCóHs)- op.ll5°C 0.5 H2O 15.
3. táblázat (XXVII) általános képletű vegyületek
gyüle száma C R6 -A-B- Fizikai állandók A pél sorsz
3.01. ch3 -CH2-C(CH3)2- op. 197,7°C 15.
3.02. c2h5 -CH2-C(CH3)2- □ p. 200,9°C 15.
3.03. C3H7-11 -CH2-C(CH3)2- Op.211,2°C 15.
3.04. C3H7-Í -CH2-C(CH3)2- op. 210,0°C 15.
3.05. C^g-n -CH2-C(CH3)2- op. 196,7°C 15.
3.06. CH(CH3)C2H5 -CH2-C(CH3)2- □p. 190,4°C 15.
3.07. CH2-CH(CH3)2 -CH2-C(CH3)2- op. 203,7°C 15.
3.08. C2H5 -CH=CH- □p. 214,6°C 15.
3.09. C2H5 -CH=C(CH3)- op. 250,8°C 15·
3.10. C2H5 -CH=C(C6H5)- op. 192,6°C 16.
3.11. c2h5 -C(CH3)=N- op. 218^°C 15-
3.12. C2H5 -C(CH3)2-CH2- op. 225,2°C 15-
3.13- C2H5 -CH2-CH(CH3)- op. 218,0°C 15-
sgyüszám R6 3 -A-B- Fizikai állandók \ példa sorszá
3.14. c2h5 -CH2-CH(C3H7-i)- opJ65,9°C 15.
3,15. c2h5 -CH2-C(C2H5)2- jp. 157,1°C 15.
3.16. c2h5 -CH2-C(C3H7-n)2- jp. 112,2°C 15.
3.17, c2h5 -CH2-C(C4H9-n)2* op. 116,9°C 15.
3.18· C2H5 -(CH2)2-CH(CH3)- op. 157,3°C 15.
3.19. c2h5 -CH2-C(C2H5)(CH3)- op. 143,4°C 15.
3.20. C2H5 -CH2-C(C5Hiq-c)- op. 201,2°C 15.
3.21. c2h5 -CH2-C(C4H8-c)- °P- 205,1°C 15.
3,22. c2h5 -(CH2)2- op. 232,0°C 15.
3.23· c2h5 -CH2-C(CH3)(C3H7). op. 144,7°C 15.
3.24· c2h5 -CH2-C(CH3)(C4H9)- op. 153°C 15.
3.25· c2h5 -CH2-CH(C<5H5) °P· 219,2°C IS
4. táblázat (XXVIII) általános képlstü vsgyülstsk
vegyü t szá -R1 ma R2 R6 R Fizikai állandók A péld sorszá
4.01. H H -ch3 H szilárd maradék 13 •
4.02. H H -c2h5 H op. >300°C boml. 13.
4.03. H H -C3H7-n H szilárd maradék 13.
4.04. H H -C3H7-i H op.250°C 13.
4.05. H H -C4H9-11 H op.217,5°C 13.
4,06. H H -CH(CH3)C2H5 H op.220,4°C 16.
4.07. H H -(CH2)2OCH(CH3)2 H 0.5H2O/op.l78.3°C 13.
4.08. H H -CH(CH3)COCH3 H op.l96,6°C 13.
4.09. H H -ch3 ch3 op.275,8°C 14.
4.10- H H -c2H5 ch3 op.274,9°C 14.
4.11. H H -C3H7-n ch3 op.252,l°C 14.
4.12· H H -C3H7-i ch3 op.279,5°C 14.
4.13. H H -C4H9*n ch3 op.238^°C 14.
4.14- H H -CH(CH3)C2H5 ch3 op.266,2°C 14.
4.15* ch3 ch3 -C3H7-n H kristályok 13.
5. táblázat (XXIX) általános képletű vegyületek
vegyü-J χ t szánja RÓ R9 RIO Fizikai állandók A pélc SOTSZc
5.01, O C3H7-Í H H op,244,l°C 13.
5.02. 0 C4H9*n H H öp.243,5°C 13.
5.03. 0 C4H9*n ch3 H op,194,4°C 16.
5.04. 0 ch3 ch3 ch3 op.291,0°C boml . 16.
5.05. 0 C2H5 ch3 ch3 op.246,9°C 13.
5.06. 0 C3H7-1 ch3 ch3 op.269,9°C 16.
5.07. 0 CH(CH3)C2H5 ch3 ch3 op.251,3°C 16.
5.08· 0 CH(CH3)COCH3 ch3 ch3 op.225,9°C 15.
5.09. 0 -(CH2)4- H szilárd m^^- 14.
5.10. 0 -(CH2)3- ch3 op.257,3°C 16.
5.11. 0 ch3 -(CH2)5- op.260°C 14.
5.12. s ch3 ch3 ch3 op.248,3°C 16.
5.13. s c2h5 ch3 ch3 op.230,2°C 14.
5.14. 0 CH(CH3)CO(4-Br-C6H5) ch3 ch3 op.248,5°C 13.
6. táblázat (XXX) általános képletű vegyületek
vegyü- R6 Rll
t száma
6.01. ch3 H
6.02. C2H5 H
6.03. C3H7-11 H
6.04. C3H7-Í' H
6.05. C4H9-11 H
6.06. ch3 ch3
6.07. c2h5 ch3
Fizikai állandók
A példa sorszáma szilárd m op. 287,1°C
13.
13.
op. 210,9°C op«249°C
13.
13.
op. 212,2°C op. 268,2°C op, 252,6°C
13.
14.
A vegyü- RÖ Rll Fizikai A példa
let száma állandók sorszáma
6.08. C3H7-n ch3 op, 255,5°C 14.
6.09. C3H7-i ch3 op. 269°C 13.
6.10. C4H9-n ch3 op. 238,3°C 14.
6.11. C4H9-t ch3 op. 260°C 14.
6.12. CH(CH3)C2H5 ch3 op. 244,7°C 14.
7. táblázat (XXXI) általános képletű vegyületek
A vegyül R1 le ti —
7.01. 7.02, 7.03. 7.04. 7.05. 7.06. 7.07. 7.08. 7.09. 7.ia
7.11.
7.12.
7.13.
7.14. 7.15·
7.16.
7.17.
7.18.
R6 r·
CH3 c2h5 C3H7-n C3H7-i C4H9-11
CH(CH3)C2H5
CH2-CH(CH3)2
CH2-CH2-CH(CH3)2 c5Hll-n
C5H9-C ch2-cf3
CH(CH3)CO-CH3
CH(CH3)CO-C6H5 CH(CH3)CO-(4-F-C6H4) CH(CH3)CO-(4-Cl-C6H4) CH(CH3)CO-(4-Br-C6H4) CH(CH3)CO-(2,4-Cl2-C6H3) 2-oxo-l-ciklohexil
H H H H H H H H H H H H H H H H H
Fizikai állandók szilárd maradék op.217°C szilárd maradék op.208,4°C op.221,6°C °P«187,6°C op.211z4°C op.216,6°C op.202,l°C op.229,l°C op.219,0°C op.l92,2°C op^49,3°C op«215,l°C op^25,7°C op.^ll,l°C op«251/7°C op^52;9°C
A példa sorszáma
13.
13.
13.
13.
13.
13·
13.
14.
16.
14.
15.
15.
16.
13. Iá
15.
15.
• · ·
agyúd Ri száma R2 R3 R6 R Fizikai / állahdók £ példa orszám
7.19. H H H CH(CH3)C2H5 (S) H op.!80,6°C [a]D = H38°* 15.
7.20. H H H CH(CH3)CHOH-CH3 H op.209,7°C 21.
7.21. H H Br CH(CH3)C2H5 H op.236,3°C 13.
7.22. H H H CH(CH3)CHOH(2,4-C12-C6H3) H Aj6p.221,0°C 21.
7.23. H H H CH(CH3)CHOH(2,4-C12-C6H3) H B/6p\, 255,2°C 21.
7.24. ch3 ch3 H c2h5 H HBr/szilá rd 13.
7.25. ch3 ch3 H CH(CH3)C2H5 H kristályok 13.
7.26. a H H C3H7-Í H szilá rd r)g^rí -13.
7.27. a H H CH(CH3)C2H5 H II II 13.
7.28. H H H ch3 ch3 op^60°C 13.
7.29. H H H c2h5 ch3 op. 287,8°C 13.
7.30. H H H C3H7-n ch3 op. 258,2°C 13.
7.31. H H H C3H7-Í ch3 op. 251,3°C 13.
7.32. H H H C4H9-11 ch3 op. 262°C 13.
7.3λ H H H CH(CH3)C2H5 ch3 op. 239,9°C 14.
7.34. H H H CH2CH(CH3)2 ch3 op. 268,7°C 13.
7.35. H H H CH(CH3)CHOH-(4-Br-C6H4) H op257,8°C 21.
7.36. H H H CH(C2H5)CO-(4-Br-C6H4) H op. 222,7°C 16.
7.37. H H H CH(CH3)CO-(3-Cl-C6H4) H °P· 205,4°C 15.
7.38. ch3 H H CH(CH3)C2H5 ch3 op.. 232,1°C 15.
7.39. ch3 H H CH(CH3)CO-(4-Br-C^H4) ch3 °P- 252,8°C 15.
7.40. Cl H H CH(CH3)C2H5 ch3 op. 208,8°C IS
7.41. H H H CH(C2H5)CO-(4-Cl-C6H4) H op. 223,8°C 14
7.42- H H H CH(CH3)CHOH-(3-Cl-C6H4) H op. 184,9°C 21·
7.43. H H H CH(C2H5)CHOH-(4-Cl-C6H4) H op. 269,9°C 2k
7.44 H H H CH(CH3)CO-(2,4-Br2-C6H3) H op. 242,0°C 16.
7.45· H H H CH(CH3)CO-(4-CH3-C6H4) H °P· 218,7°C 14
7.46. H H H CH(CH3)CHOH-(4-CH3-C6H4) H op. 259Z8°C 21.
7.47. ch3 H H H ch3 °P· 292,5°C 13.
7.48. a H H H ch3 op. >300°C 15.
7.49, ch3 ch3 H H ch3 op»291,8°C 15.
7.50. ch3 ch3 H CH(CH3)C2H5 ch3 op. 190,5°C 13.
egyu·4 Ri száma R2 R3 R6 R Fizikai állandók ! A pól ors?á
7.5 L ch3 ch3 H CH(CH3)CO-(4-Br-C6H4) ch3 op. 201,9°C 13.
7.52. a H H CH(CH3)CO-(4-Br-C6H4) ch3 op. 219,9°C 15.
7.53. H H H CH(C2H5)CO-(2,4-C12-C6h3) H op. 215,0°C 14.
7.54 ch3 ch3 H CH(CH3)CHOH-(4-Br-C^H4) ch3 op. 210,0°C 21.
7,55. H H H CH(CH3)CH2C6H5 H op. 222,7°C 16.
7.56. H H H CH(CH3)CO-(2-Br,4-Cl-C6H3) H op.. 228,0°C 14.
7.57. H H H CH(CH3)CO-(4-Br-C6H4) ch3 op. 236,4°C 14.
7.58 • a H H CH(CH3)CHOH-(4-Br-C6H4) ch3 op. 178,9°C 21.
7.59. H H H CH(CH3)CO-(3-CF3-C6H4) H op. 192,2°C 14.
7.60. H H H CH(C3H7-n)CO-(2,4-C12-C6H3) H op. 164,2°C 14.
7.61. a a H CH(CH3)C2H5 ch3 op. 209,8°C 13.
7.62. H H H CH(C2H5)CO-(4*F-C6H4) H op. 207,8°C 14.
7.63. H H H CH(C2H5)CHOH-(2,4-02-0^3) H Aybp.231°C 21.
7.64. H H H CH(C2H5)CHOH-(2,4-C12-C6H3) H b/h2o op.. 218,1°C 21.
7.651 H H H 2-oxo-l-cikloheptil H °Pfi50,4°C 16.
7.66. H H H CH(C2H5)COC6H5 H op.200,7°C 14.
7.67. H H H CH(CH3)CHOH(4-Br-C6H4) H A/op.207,l°C 21.
7.68. H H H CH(CH3)CHOH(4-Br-C6H4) H B/op.264,7°C 21.
7.69. H H H CH(C2H5)CHOHC6H5 H op. 206,2°C 21.
7.7Q H H H CH(CH3)CHOH(4-Br-C6H4) ch3 op.261,4°C 21.
7.7 ζ H H H CH(C3H7-n)CHOH(2,4-Cl2-C6H3 H A'op.231,6°C 21»
7.72. a a H CHíCH^O^Br-CsIty ch3 13.
7.71 H H H CH(CH3)CHOH-(3-CF3-C6H4) H op.211,0°C 21.
7.74. H H H CH(C3H7-n)CHOH(2,4-C12-C6H3 H B/0.5 H2O op . 225,6°C 21.
7.75. H H H CH(CH3)C2H5 (R) H op.l80,4°C [a]D = -4,16°* 15.
7.76 H H H CH(CH3)CO-(4-OCH3-C6H4) H op.204,5°C 16.
7.77. H H H CH(CH3)CO-(4-OH-C6H4) H op.l99,8°C/ 0.5 H2O 16.
7.78. H H H CH(CH3)CO-(2,4-F2-C6H3) H op.205,9°C 14.
7.79· H H H CH(CH3)CO-(2-Cl-C6H4) H op.240°C 14.
c = 1% metanol • · · ·
- 52 • · . · · · · •4 · ·
8. táblázat (XXXII) általános képletű vegyületek
A vsgyület szám D2 a R6 Fizikai állandók A pél sorsz
8.01. =N- c2h5 op. 226.2°C 13.
8.02. =N- C3H7-n op. 211°C 13.
8.03. =CH- ch3 op. 272,5°C 13.
8.04. =CH- c2h5 op. 215,5°C 13.
8.05. =CH- C3H7-n op. 213,5°C 13.
8.06. =CH- C3H7-i op. 250,6°C 11
8.07. =CH- CH(CH3)C2H5 op. 203,8°C 16.
8.08. =C(CH3)- ch3 op. 265,7°C 13.
8.09* =C(CH3)- c2h5 op. 261,re 13.
8.10, =C(CH3)- C3H7-n op. 252,9°C 13.
8.11. =C(CH3)- C3H7-i szila rd maradék 13-
9· táblázat (XXXIII) általános képletű vegyületek
A vegyü-l let szál ' R6 a R Fizikai állandók \ pélc sorszá
9.01. C3H7-n ch3 op · 263,0°C 15.
9.02. C3H7-n c2h5 szilárd maradék 16.
9.03. C3H7-n C3H7-n 0.5H2O/op.225.7°C 16 •
9.04. c2h5 C3H7-i op.263,l°C 16.
9.05. ch3 ch3 0.5H2O/op.273.8°C 16.
9.06, CH(CH3)CO(4-Br-C6H4) c3h7-í op.235,7°C 16.
9.07. CH(CH3)CO(4-Br-C6H4) C3H7-n op.l33,4°C ία
9.08, CH(CH3)CHOH(4-Br-C6H4) C3H7-i op.234,2°C 21.
9.09. CH(CH3)CO(4-Br-C6H4) ch3 op.256,5°C 16.
9.10. CH(CH3)CHOH(4-Br-C6H4) ch3 op.223,4°C 21.
9.1b CH(CH3)CHOH(4-Br-CóH4) C3H7-n op.l61,2°C 21’
• · ·· — 53
10. táblázat (XXXIV) általános képletű vegyületek
száma D1 R6 Fizikai állandók A példa sorszáma
10.01. -N= ch3 op. 257.1°C 16.
10.02. -N= c2h5 op.' 215.6°C 15.
10.03. -N= C3H7-n op. 189.3°C 15.
10.04. -N= C3H7-Í op. 207.3°C 16.
10.05. -N= C4H9-11 op. 202.3°C 16.
10.06. -N= CH(CH3)C2H5 OP· 190.3°C 16.
10.07, -N= CH2CH(CH3)2 op. 2O8.8°C 16.
10.08, -CH= ch3 szilá rd maradék 13·
10.09. -CH= C2H5 op. 258.4°C 13.
10.10. -CH= C3H7-n kristályok 13.
10.11· -CH= C3H7-i kristályok 13’
10.12· -CH= C4H9-n kristályok 13.
10.13. -CH= CH2CH(CH3)2 kristályok 13.
11. táblázat (XXXV) általános képletű vegyületek
A vegyü- “NO =izikai A példa
let száma állandók sorszáma
11.01. IH-pirazol-l-il szilá rd maradék 13.
11.02. lH-imidazol-l-il op. 260°C 14.
11.03. 2-me til-lH-imidazol-l-il op. 300°C 13 .
11.04. 3-(me til-tio)-lH~imidazol-l-il op. 288.4°C 13·
11.05, 3-(metil-tio)-4H-l,2,4-triazol-£- kristályok 14-
11.06, 3-me til-5-(me tll- kristályok 14·
11.07, 3-hidroxi-4H-172,4-triazol-4-il op· WC 13.
11.08, 1H-1,2,4-t riazol-l-il op. 276.6°C 14.
11.09. 3-(metil-tio)-lH-l,2,4-triazol-J- op. 225.5°C 14.
11.10, 5-me ti1-3-(me til-tio)-lH-l,2,4- op 255.8°C 14.
' -triazól-1- iIPe
···· ··«« • · 4 • ·· • · » • ·· · · • · · ·
A vegyü- . -Ό Fizikai állandók A példa sorszáma
let száma
11.11. 5-metil-lH-l,2,4-triazol-l-il op.281,l°C 13.
11.12/ 5-etil-3-(metil-tio)-lH-l,2.4-triazol-l-il °P.232f6°C 13.
11.13/ 5-propil-lH-l,2,4-triazol-l-il op.225,6°C 13.
**C : farmakológia! példák
Az (I) általános képletű vegyületek hasznos lipoxigenázgátló sajátságait az alábbi vizsgálati eljárásokkal nyilvánvalóan igazoltuk.
22. példa
A patkány bazofil leukémia sejtjeinek felüluszójában jelenlévő arachidonát-5-lipoxigenáz gátlása
Patkány bazofil leukémiás (RBL) sejtjeit leirt módszer szerint tenyésztettük (Adv. Prostaglandin Thromb, Lsük. Rés. 11, 141). A sejteket mostuk, és 5 x 107 sejt/ml mennyiségben 50 mM koncentrációjú nátrium-foszfát-pufferben (pH 7,4) szuszpendáltuk, amely 1 mM EDTA-t és 0,1 % zselatint tartalmazott. A sejteket ultrahanggal homogenizáltuk, és az igy kapott homogenizátumot 10000 x g sebességgel 60 percig centrifugáltuk. A felüluszót alikvot részekre osztva -70 °C hőmérsékleten tároltuk, és az alikvot részeket alkalmaztuk az 5-lipoxigenáz-forrásaként.
Az enzimaktivitást 37 °C hőmérsékleten 0,4 ml össztérfogatu reakcióslegyben mértük, amely 50 mM nátrium-foszfát-puffert (pH 7,4), 2 mM ATP-t, 2 mM CaClg-t, 2 mM glutationt, •b R · A a vizsgálandó vegyületet 10 -10 M koncentrációban és az enzimet (60 mg fehérje) tartalmazta. 5 perces előinkubálás után a reakciót 0,1 mCi C-arachidonsav hozzáadásával indítottuk, és 15 perc elmúltával 0,3 ml jéghideg elegyet adtunk • · hozzá, amely utóbbi dietil-éterí, metanolt és 0,2 M citromsavat 30:4:1 arányban tartalmazott· Az elegyet összeráztuk, majd 5 percig 3000 x g sebességgel centrifugáltuk, a szerves réteget (N 150 ml) elkülönítettük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és 1 ml etil-acetáttal extraháltuk· A kivonatot vákuumban bepároltuk, és a maradékot 20 ml etanolban oldottuk· Ennek az oldatnak 20-30000 cpm méretű alikvot részeit 0,25 mm vastagságú szilikagélréteggel bevont, műanyagból készült vékonyréteglemezekre (gyártója a Merek cég) cseppentettük, és a foltot kloroform/metanol/viz/ecetsav 90:9:0,05:1 arányú elegyével futtattuk, A radioaktív foltok helyét autoradiográfiával állapítottuk meg, a foltokat elkűlönitettük, és a folyadékszcintillációs módszerrel radioaktivitásukat meghatároztuk· Az arachidonsavnak, az 5-HPETE-nek és LTB^-nek - amelyek az
5-lipoxigenáz hatására keletkező termékek - a foltjaiban jelenlévő radioaktivitást összegeztük, és kiszámítottuk a lipoxigenáz hatására keletkezett termékek százalékos mennyiségét. A gátlás vizsgálata céljából a koncentráció/válasz függvényt ábrázoló görbéket és az ICg0 értékeket úgy állapítottuk meg, hogy meghatároztuk a lipoxigenáz hatására keletkező termékek gátlásának százalékos értékét a vizsgálandó vegyület jelenlétében, és ezt az értéket összehasonlítottuk a nem gátolt lipoxigenáz hatására keletkezett termékek kontroliértékeivel. A 12. táblázat első oszlopa mutatja az 5-lipoxigenáz hatására végbemenő (azaz az 5-ΗΡΞΤΕ és LTB^ képződésének) gátlását 2,5 mM (I) általános képletű vegyület jelenlétében.
23« példa
A dextrán hatására keletkező ödéma képződésének gátlása egerek fülén • · · · fr * · ·· · ·· · · • » ♦ · · · • ··« ·« ·4 p
Ha egereknek Dextrán T500 anyagot (gyártója a Pharmacia cég) és pontamin sky-blue festéket intravénásán befecskendezünk, akkor az ér permeabilitása növekszik, és ödéma képződik, amely az egerek fülét jellemzően és erősen kékre festi· Feltételezhető, hogy az érből kilépő festékanyag mennyiségének a meghatározásával a vizsgálandó vegyületek 5-lipoxigenáz-gátló hatása mennyiségileg meghatározható [Drug. Dev. Rés· 8, 213 (1986)].
24-26 g testsulyu Swiss egereket alkalmaztunk e kisérlutben éheztetés nélkül· Kísérleteinket 13 és 17 óra között 22 + 1 °C hőmérsékleten végeztük. Az egereket orálisan kezeltük a vizsgálandó (I) általános képletű vegyülettel, amelyet polietilénglikolban (PEG 200) vagy (hidroxi-propil)-ciklodextrinben 1,25 és 40 mg/testsuly-kg között változó mennyiségben oldottunk. A kontrollkisérletekben az egereknek azonos mennyiségű oldószert adagoltunk. A kezelés után 1 órával az állatoknak p intravénásán 60 mg/ml Dextran T500 terméket és 13 mg/ml pontamine sky-blue festékanyagot adagoltunk izotóniás konyhasóoldatban 0,1 ml/10 testsuly-g mennyiségben. 100 perccel később az állatokat éterrel megöltük, és füleiket levágtuk* Az érből kiszivárgott festékanyag extrakcióját és mennyiségi meghatározását leirt módon végeztük [Drug. Oev. Rés· 8, 213 (1986)]. A 12. táblázat 2* oszlopa mutatja a fül megkékülése gátlásának számított százalékos értékét abban az esetben, ha az (I) általános képletű vegyületet 10 mg/testsuly-kg mennyiségben adagoltuk.
» · · · · » · » · * · · · • · • · · ·
12. táblázat
A vegyület számé A 5
1.16. 94 -
2.01. 90 71
3.14 r - 74
4.02, 84 -
4.13» 95 -
5.03. 79 72
5.08. 45 76
5.10. 69 75
5.12. 81 88
5.13. 71 15
6.08. 75 89
6.09. 84 -
6.10, 90 93
6.12. 90 53
7.06. 97 -
7.11, 81 81
7.14· 66 70
7.15. 51 97
7.16- 94 91
7.18. 67 87
7.21, 97 -
7.22. 100 94
7.23, 91 94
7.33, 80 87
7.34. 87 66
7.35. 100 79
7.36, 100 93
7.37, 100 73
7.38. 100 88
7.41, - 82
7.50. 52 88
7.5 b 93 83
A vegyület száma A B
7.54. 79 76
7.57. 90 82
7.68. - 81
7.69, - 85
7.70, - 85
8.05, 90 -
9.03. 58 94
9.05. - 83
9.07. - 83
10.05* 80 •
• ·
- 58 A táblázat A oszlopában: az RBL sejtek felüluszójában levő 5-lipoxigenáz gátlása; t gátlás %-os értéke 2,5 mM koncentrációnál;
A táblázat B oszlopában: a dextrán-okozta fülkékülés gátlása egereken; a gátlás %-os értéke 10 mg/testsuly-kg esetén
- azt jelenti, hogy eddig még nem vizsgáltuk.
D: példák készítmények előállítására
Az alábbi kiszerelési példák tipikus gyógyászati készítmények az adagolási egység alakjában, amelyek a találmány értelmében embereken és állatokon szisztémás adagolásra alkalmazhatók.
A hatóanyag1* a példákban egy (I) általános képletű vegyületre vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható valamilyen savaddiciós sójára vonatkozik.
24. példa
Orálisan adagolható cseppkészitmény előállítása
500 rész hatóanyagot 0,5 liter 2-hidroxi-propionsav és
1,5 liter polietilénglikol elegyében 60-80 °C hőmérsékleten oldunk, utána az elegyet 30-40 °C-ra hütjük, 35 liter polietilénglikolt teszünk hozzá, és alaposan átkeverjúk. Ezután 1750 rész szaccharin-nátriumsó 2,5 liter tisztított vízzel készített oldatát adjuk hozzá, majd keverés közben 2,5 liter kakaóaromát teszünk hozzá, és annyi polietilénglikollal hígítjuk, amely 50 liter össztérfogathoz szükséges. így olyan, orálisan adagolható cseppkészitményt kapunk, amely a hatóanyagot 10 mg/ml koncentrációban tartalmazza. Az így kapott oldatot alkalmas tartóedényekbe töltjük.
• · · · « • · · · · • · · ♦ · · ♦
25. példa
Orálisan adagolható oldat előállítása rész 4-hidroxi-benzoesav-metil-észtert és 1 rész 4-hidroxi-benzoesav-propil-észtert 4 liter forró, tisztított vízben oldunk· Ennek az oldatnak 3 literében előbb 10 rész borkősavat, majd 20 rész hatóanyagot oldunk. Ez utóbbi oldatot egyesítjük az előbbi oldat megmaradt részével, majd 12 liter glicerint és 3 liter 70 %-os szorbitoldatot adunk hozzá. Közben 40 rész szaccharin-nátriumsót 0,5 liter vízben oldunk, és 2ml málnaaromát és 2 ml egresaromát adunk hozzá. Ez utóbbi oldatot az előbbi oldattal egyesítjük, és vízzel 20 literre töltjük. így olyan, orálisan alkalmazásra megfelelő oldatot kapunk, amelynek 1 teáskanálnyi mennyisége (5 ml) hatóanyagot tartalmaz. Az így kapott oldatot alkalmas tartóedényekbe töltjük.
26. példa
Kapszulázott készítmény előállítása rész hatóanyagot, 6 rész nátrium-lauril-szulfátot, 56 rész keményítőt, 56 rész laktózt, 0,8 rész kolloid szilicium-dioxidot és 1,2 rész magnézíum-sztearátot erélyesen összekeverünk, és az így kapott keveréket 1000 darab megfelelő keményzselatin-kapszulába töltjük, amelyek mindegyike 20 mg hatóanyagot tartalmaz,
27. példa
F^lmbevonatos tabletták előállítása
A tablettamag előállítása
100 rész hatóanyag, 570 rész laktóz és 200 rész keményítő keverékét alaposan átkeverjük, majd 5 rész nátrium-dodecil-szulfátot és 10 rész poli(vinil-pirrolidon)-t tartalmazó, körülbelül 200 ml vízzel készült oldattal megnedvesitjük, A nedves porkeveréket szitáljuk, szárítjuk, ismételten szitáljuk, p
majd 100 rész mikrokristályos cellulózt (Avicel ) és 15 rész p hidrogénezett növényi olajat (Sterotex ) adunk hozzá, alaposan összekeverjük, és tablettákká préseljük· így 10000 tablettát kapunk, amelyek mindegyike 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
A bevonat előállítása rész metil-cellulóz (Methocel 60 HGR) 75 ml denaturált szesszel készült oldatához 5 rész etil-cellulózt (Ethocel 22 cpsR) 150 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk, majd előbb 75 ml dekilór-metánt és utána 2,5 ml glicerint adunk az elegyhez. Közben 10 rész polietilénglikolt megolvasztunk és 75 ml diklór-metánbán oldjuk· Az utóbbi oldatot hozzáadjuk az előbbi oldathoz, és utána 2,5 rész magnézium-oktadekanoátót, 5 rész poli(vinil-pirroldion)-t és 30 ml koncentrált színezéket (Opaspray p
K-l-2109 szuszpenzióban) adunk hozzá, és az egész keveréket homogenizáljuk. A fentiek szerint előállított tablettamagvakat bevonó készülékben az így kapott keverékkel bevonjuk·
28· példa
Injekciós oldat előállítása
1,8 rész 4-hidroxi-benzoesav-metil-észtert és 0,2 rész 4-hidroxi-benzoesav-propil-észtert körülbelül 0,5 liter injekciós célra alkalmas forró vízben oldunk, az oldatot körülbelül 50 °C-ra hütjük, és keverés közben 4 rész tejsavat, 0,05 rész propilénglikolt és 4 rész hatóanyagot adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékletre hütjük, és injekciós célra alkalmas vízzel 1 literrel töltjük· így olyan oldatot kapunk, amely a hatóanyagot 4 mg/ml koncentrációban tartalmazza. Az oldatot szűréssel sterilizáljuk (lásd az Egyesült Államok Gyógyszerkönyvének XVII. kiadásában a 811. oldalt) és steril tartóedényekbe töltjük.
29. példa
Végbélkúpok előállítása rész hatóanyagot 3 rész borkősav és 25 ml polietilériglikol 400 oldatában oldunk. 12 rész felületaktív szert (SPANR) és 300 részhez szükséges trigliceridet (Witeps'ol 555 ) összeolvasztunk és az utóbbi keveréket alaposan összekeverjük az előbbi oldattal. Az igy kapott keveréket 37-38 °C hőmérsékleten öntőformákba öntjük. így 100 végbélkúpot kapunk* amelyek mindegyike 30 mg/g hatóanyagot tartalmaz.

Claims (9)

1· Eljárás 5-lipoxigenáz- gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal j ellemezve; hogy egy (I) általános képletű 4-(4-fenil-l-piperazinil)-fenol-származékot - ahol az (I) képletben
1 2
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatoa, vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport;
R é3 R Jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatoa, vagy amino-, nitro- vagy trifluor-meti1-csöpört;
Y jelentése: hidrogén- vagy halogénatom; nitro-, amino-, mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)-amino-csoport; (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport; 1-6 szénatomos alkil-csoport;
hidroxilcsoport; (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, vagy mono- vagy di(1-6 szénatomos alkil)-amino-szulfonil-csoport; vagy (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g). (h), (1)» (1) vagy (k) általános képletű heterociklusos csoport, amelyekben X oxigén- vagy kénatomot jelent;
R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül: 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-,
3-6 szénatomos alkinilcsoport; aril-, aril(l-S szénatomos alkil)-csoport; 3-7 szénatomos cikloalkil-, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkil)-cscport; (1-5 szénatomos alkil-oxi)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; mono-.
di- vagy trihalogén-(1-6 szénatomos alkil)-csoport; és a fenti csoportok közül az 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(l-6 szénatomos alkil)- és az aril-(l-6 szénatomos alkil)-csoport adott esetben az 1-5 szénatomos alkilcsoportnak vagy a 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportnak bármelyik szénatomján oxo- vagy hidroxilcsoporttál szubsztituálva lehet, kivéve az R vagy R szubsztituenst hordozó nitrogénatommal szomszédos szénatomot;
R hidrogénatomot is jelenthet;
7 8
A jelentése -C(R )(R )-általános képletű csoport, és ebben az esetben B -CHg- vagy -CHg-CHgképletü csoport; vagy A és B együttesen egy -CHaCH- (1) vagy -CH=N- (m) képletű kétértékű csoport, ahol a csoport szénatomja az X csoporttal kapcsolatban áll;
7 8
R és R jelentése egymástól függetlenül: hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és
R? 1-6 szénatomos elkil-oxi-csoportot is jelenthet; és a B, -CH=CH- (1) és -CH=N- (m) kétértékű csoportokban egy - vagy lehetséges esetben két - hidrogénatomot 1-6 szénatomos alkil- vagy arilcsoport helyettesíthet; és a B kétértékű csoportban két geminális hidrogénatomot egy adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, 4-6 szénatomos alkándiil-csoport is helyettesíthet;
jelentése -N= vagy -CH= képletű csoport;
jelentése ·Ν-, =CH- vagy »CH-C(»O)- csoport; jelentése -CHg-, -CHg-CHg- vagy -C(cO)- csoport;
jelentése -C(R^)(R^®)- vagy -NR^^-C(=O)- általános képletű csoport, ahol az adott csoport karbonilθ egysége az NR csoporthoz kapcsolódik;
9 10 vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy R és R együttesen kétértékű, adott esetben egy vagy két
1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált,
4-5 szénatomos alkándiil-csoportot is jelenthet;
6 9 vagy R és R együttesen kétértékű, adott eset ben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, 3-5 szénatomos alkándiil-csoportot is jelenthet;
12 1 és a kétértékű D , D és E csoportokban egy - vagy lehetséges esetben két - hidrogénatomot 1-6 szénatomos alkilcsoport helyettesíthet;
valamennyi csoport egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent;
R hidrogénatomot, 1-5 szénatomos alkilcsoportót vagy
1-6 szénatomos alkil-tio-csoportot jelent;
R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport; és az arilcsoport adott esetben egymástól függetlenül halogénatommal, 1-5 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, hidroxilcsoporttal vagy mono-, di- vagy trihalogén-(1-5 szénatomos alkil )-csoporttál mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoportot jelent — vagy annak sztereoizomer alakját, vagy azok keverékét, vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóját a gyógyszergyártásban szokásos higitó-, vivő- és egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás^ azzal jellemezve , hogy 5-lipoxigenáz-gátló hatóanyagaként olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol: Y jelentése (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletű csoport'} R és R jelentése
1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy aril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, ahol az 1-6 szénatomos alkilrészek vagy 3-7 szénatomos cikloalkilrészek adott esetben
5 oxo- vagy hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehetnek; vagy R és R jelentése (1-6 szénatomos alkoxi)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, vagy mono-, di- vagy trihalogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoport'; vagy annak sztereoizomer alakját vagy azok keverékét, vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóját alkalmazzuk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy 5-lipoxigenáz-gátló hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol:
Y jelentése (a) általános képletű csoport, R® jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és A-B jelentése -CH=CH-, -(CH2)3~ vagy -C(CH3)2-CH2- csoport'} vagy
- Y jelentése (b) általános képletű csoport, R 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent, és A-B -CH2-CH2- csoportot jelent, amelyben egy vagy két hidrogénatomot 1-6 szénatomos alkilcsoport helyettesíthet, vagy két geminális hidrogénatomját 4-5 szénatoaos alkándiilcsoport helyettesítheti;
···♦··♦· ·· · <
• · · · · • ··· ··* * ·
- Y jelentése (c) általános képletű csoport, X oxigénatomot jelent, R6 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, aril-(l-6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, mono-, di- vagy trihalogén-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, ahol az 1-6 szénatomos alkil-, aril-(l-6 szénatomos alkil)- és 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportok adott esetben az 1-6 szénatomos alkilcsoporton vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-egységen oxo- vagy hid-
1 2 roxilcsoporttal szubsztituálva lehetnek; és D =>D jelentése -CH=N~ csoport, amelyben a hidrogénatomot 1-6 szénatomos alkilcsoport helyettesítheti;
- Y jelentése (d) általános képletű csoport, X jelentése oxigénatom; és R6 1-6 szénatomos alkil- vagy aril-(l-S szénatomos alkil)-csoportot jelent, és az utóbbi két csoport az
1-6 szénatomos alkilrészében adott esetben oxo- vagy hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet; vegy
- Y jelentése (e) általános képletű csoport, R jelentése
1-5 szénatomos alkil- vagy aril-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, és az utóbbi két csoport az 1-5 szénatomos alkilrészben adott esetben oxo- vagy hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet - vagy annak sztereoizomer alakját, vagy azok keverékét, vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóját alkalmazzuk.
4. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy 5-lipoxigenáz-gátló hatóanyagként az alábbi vegyületek egyikét:
2.4- dihidro-4-[4-[4-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-l-
-pipe razinil]-fenil]-5-me til-2-(l-me til-p ropil)-3H-l,3,4-triazol-3-on;
2.4- dihid ro-4-[4-[4-(4-hidroxi-fenil)-l-piperazinil]-
- 67 -fenil3-5-motil-2-(1-metil-propil)-3H-l,2,4-triazol-3-on;
2- [2-(4-bróm-fenil)-l-netil-2-(oxo-etil) ]-2,4-dihidro-4- [4_ [4-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-l-pipe razinil]-fenil3-5-metil-3H-l,2,4-triazol-3-on';
2-[2-(4-bróm-fenil)-l-me til-2-(oxo-etil)]-2,4-dihidro-4- [4_ [4_(4-hidroxi-fenil)-l-pipe razinil]-fenil]-5-me til-3H-1,2,4-triazol-3-on;
2- [2-(4-bróm-fenil)-2-hidroxi-l-(netil-etil)J-2,4-dihidro-4- [4_ [4-(4-hidroxi-fenil)--l-pipe razinil]-fenil]-5-me til-3H-1,2,4-triazol-3-on; és a
2-[2-(4-bróm-fenil)-2-hidroxi-l-(netil-etil)]-2,4-dihidro-4- [4- [4-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-l-pipe razinilj-fenil]-5-metil-3H-l,2,4-triazol-3-on, vagy e vegyületek sztereoizomer alakját, vagy azok keverékét, vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóját alkalmazzuk.
5. Eljárás az (I-a) általános képletű 4-(4-fenil-l-piperazinil)-fenol-származékok - ahol
1 2
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, vagy ami-.ο-, nitro- vagy trifluor-metil-csoport;
Y jelentése: hidrogén- vagy halogénatom; nitro-, amino-, mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)-amino-csoport; (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport; 1-6 szénatomos alkil-csoport; hidroxil- 68 csoport; (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, vagy mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)-amino-szulfonil-csoport; vagy (a), (b), (c), (d), (e)» (f). (g)» (h)» (1)» (j) vagy (k) általános képletű heterociklusos csoport, amelyekben X oxigén- vagy kénatomot jelent;
5 6
R és R jelentése egymástól függetlenül: 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-,
3-6 szénatomos alkinilcsoport; aril-, aril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport; 3-7 szénatomos cikloalkil-, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; (1-6 szénatomos alkil-oxi)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport; mono-, di- vagy trihalogén-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; és a fenti csoportok közül az 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(l-6 szénatomos alkil)- és az aril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport adott esetben az 1-6 szénatomos alkilcsoportnak vagy a 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportnak bármelyik szénatomján oxo- vagy hidroxilcsoporttal szub-
5 6 sztituálva lehet, kivéve az R vagy R szubsztituenst hordozó nitrogénatommal szomszédos szénatomot;
R hidrogénatomot is jelenthet;
A jelentése -C(R7)(R8)- általános képletű csoport, és ebben az esetben B -CH2- vagy -CH2-CH2- képletű csoport; vagy A és B együttesen egy -CH-CH- (1) vagy -CH=N- (m) képletű kétértékű csoport, ahol a csoport szénatomja az X csoporttal kapcsolatban áll;
R és R jelentése egymástól függetlenül: hidrogénatom vagy
1-6 szénatomos alkilcsoport; és
R7 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoportot is jelenthet; és a B, -CH=CH- (1) és -CH=N- (m) kétértékű csoportban egy - vagy lehetséges esetben két - hidrogénatomot 1-6 szénatomos alkil- vagy arilcsoport helyettesíthet; és a B kétértékű csoportban két geminális hidrogénatomot egy adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, 4-6 szénatomos alkándill-csoport is helyettesíthet;
D1 jelentése -N= vagy -CH= képletű csoport;
D2 jelentése =N-, =CH- vagy =CH-C(=O)- csoport;
E1 jelentése -CH2-, -CH2-CH2- vagy -C(=O)- csoport;
E2 jelentése -C(R9)(R10)- vagy -NR11-C(«O)- általános képletű csoport, ahol az adott csoport karbonil-egyg sége az NR csoporthoz kapcsolódik;
Q Ί A
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom
9 10 vagy 1-6 szénatomos alkil-csoport; vagy R és R együttesen kétértékű, adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, 4-6 szénato-
6 9 mos alkándiil-csoportot is jelenthet; vagy R és R együttesen kétértékű, adott esetben egy vagy két
1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, 3-5 szénatomos alkándiil-csoportot is jelenthet;
12 1 és a kétértékű 0,0 és E csoportokban egy - vagy lehetséges esetben két - hidrogénatomot 1-6 szénatomos • ··
- 70 alkilcsoport helyettesíthet:
valamennyi csoport egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsopcrtot jelent;
R hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoportot Jelent;
R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport; és az arilcsoport adott esetben egymástól függetlenül halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil—oxi—, hidroxilcsoporttal vagy mono-, di- vagy trihalogén-(1-6 szénatomos alkil)-csoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoportot jelent és/vagy
R1 és R2 közül legalább az egyiknek a jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom; és/vagy
R2 és R^ közül legalább az egyiknek a jelentése halogénatom, amino-, nitro- vagy trif luor-metil-csoport'; és/vagy
Y jelentése mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)-amino-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport/ halogénatom; mono- vagy di(l-6 szónatomos alkil)-amino-szulfonil-csoport vagy (a-1), fe-2), (b), (c-1), (c-2), (c-3). (c-4), (d-1), (d-2), (e-l), (e-2) vagy (k-1) általános képletű csoport, ahol
·· ·· • · · · · • ··· 4 ·· · · - 71 - · ···· *·♦· “··’ X, R5, R6, A, B, D2, E1, E2, R11 és aril Jelentése a fentiekben meghatározott; és: R5-* jelentése mono-, di- vagy trihalogén-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; 7 szénatomos cikloalkilvagy (7 szénatomos cikloalkil)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, amelyek adott esetben 1-6 szénatomos alkilrészükben vagy 7 szénatoraos cikloalkilrészükben oxo- vagy hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehetnek·; R5-” jelentése: 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, (3-S szénatomos cikloalkil)-(l-6 szénatomos alkil)- vagy aril-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, amelyek 1-6 szénatomos alkilrészükben vagy 3-6 szénatomos cikloalkilrészükben oxo- vagy hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehetnek; B1 jelentése -CH2-CH2- csoport, amelynek egy vagy két hidrogénatomját 1-6 szénatomos alkil- vagy arilcsoport helyettesítheti, vagy két geminális hidrogénatomját egy adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, 4-6 szénatomos alkándiilcsoport helyettesítheti; o2_a jelentése =»CH- vagy =CH-C(=O)- csoport, ahol a hidrogénatomot 1-6 szénatomos alkilcsoport helye ttesitheti; R14 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportót jelent; R6-a jelentése: 3-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos alkinil-, aril-, 3-7 szénatomos cikloalkil-.
·»«< ··«··«·· • · · · « • ··· ··· « · • · · · « ·
- 72 - ........
(3-7 szénatomos clkloalkil)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, (1-6 szénatomos alkil-oxi)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, mono-, dl- vagy trihalogén-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, vagy 7 szénatomos clkloalkil- vagy (7 szénatomos cikloalkil)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, ahol az utóbbi két csoport 1-6 szénatomos alkilrészébsn vagy 7 szénatomos cikloalkilrészében szubsztituensként oxovagy hidroxilcsoportót tartalmazhat,
R jelentése 1-6 szénatomos alkil-, aril-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, vagy 1-6 szénatomos alkil-, (3-6 szénatomos clkloalkil)- vagy (3-6 szénatomos cikloalkil)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, és a legutóbbi két csoport az 1-6 szénatomos alkilrészében vagy 3-6 szénatomos cikloalkilrészében oxovagy hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet, r6 c jelentése: mono-, di- vagy trihalogén-(1-5 szénatomos alkil)-csoport, 7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy (7 szénatomos clkloalkil)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, és a legutóbbi két csoport adott esetben az 1-6 szénatomos alkilrészébsn vagy 7 szénatomos cikloalkilrészében oxo- vagy hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy
6—c 9
R és R együttvéve egy adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, kétértékű, 3-5 szénatomos alkándiilcsoportot is jelenthet,
1 — a
E jelentése -CH2-CH2- csoport, amelyben egy vagy két hidrogénatomot 1-6 szénatomos alkilcsoport helyettesíthet, ·♦·· ··«* ·« «4 ♦ · · ♦ · • ··* ··· « · • « · · · · . «··*·*··
- 73 R6 d Jelentése: hidrogénatom; 3-6 szénatomos alkenil-,
3-6 szénatomos alkinilcsoport; arilcsoport; 3-6 szénatomos cikloalkil-, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(l-6 szé natomos alkil)-cscportj (1-6 szénatomos alkil-oxi)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport;
1-6 szénatomos alkilcsoport'; és az 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, valamint a (3-6 szénatomos cikloalkil)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport és az aril-(l-6 szénatomos alkil)_csoport 1-6 szénatomos alkilrésze vagy 3-6 szénatomos cikloalkilrésze adott esetben oxovagy hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet; és
E2 3 Jelentése -NRU-C(·))- általános képletű csoport^ és azok sztereoizomer alakjainak, azok keverékeinek és mindezen vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóinak az előállítására, azzal jellemezve , hogy
a) egy (II) általános képletű alkoxivegyületet - amely-
12 3 4 ben R , R , R , R és Y jelentése ugyanaz,1 mint az (I-a) képletben és R 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent - savas közegben vagy erős nukleofil reagens segítségével dezalkílezünk’/ vagy
b) Θ9Υ (m) általános képletű piperazin vegyületet
1 2 amelyben R és R jelentése ugyanaz', mint az (I-a) képletben - egy (IV) általános képletű szubsztituált
3 7Ι benzolszármazékkal - amelyben R , Rés Y jelentése ugyanaz, mint az (I-a) képletben, és W kilépő csoportot jelent - keverés közben, magasabb hőmérsékleten, valamilyen oldószerben, bázis jelenlétében reagáltatunkfi és kívánt esetben egy igy kapott (I-a) általános képletű vegyületet a funkciós csoportok ismert átalakítási módszereivel egy másik (i-a) általános képletű vegyületté alakítunk'; vagy kívánt esetben egy igy kapott (I-a) általános képletű vegyületet valamilyen sav alkalmazásával nem toxikus, terápiásán hatásos savaddiciós sójává alakítunk!; vagy megfordítva egy igy kapott savaddiciós sót alkálikus szerrel szabad bázissá alakítunk!; és/vagy kívánt esetben sztereoizomer alakjait állítjuk elő·
6. Az 5, igénypont szerinti eljárás olyan (I-a) általános képletű vegyületek - ahol
R^ és R2 közül legalább egyiknek a jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom és/vagy
R és R közül legalább az egyiknek a jelentése halogénatom, amlno-, nitro- vagy trifluor-metil-csoport; és/vagy
Y jelentése (b-1), (c-la), (c-2a), (c-3a), (e-la), (e-lb), vagy (e-2a) általános képletű csoport, ahol A, B, D , R^° és R3,1 jelentése a fentiekben meghatározott; és r15 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R jelentése mono-, di- vagy t rihalog.én-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy adott esetben oxocsoporttál szubsztituált, 7 szénatomos cikloalkilcsoport;
E3 jelentése 3-5 szénatomos alkándiilcsoport;
E^ jelentése 4-5 szénatomos alkándiilcsoport; és •V·· ···· ·· • · · · · · • ·♦· ·· ·· *
- 75 R^7 jelentése az 1-6 szénatomos alkilrészben oxovagy hidroxilcsoporttal szubsztituált aril-(l-6 szénatomos alkil)-csoport és azok sztereoizomer alakjainak, azok keverékeinek és mindezen vegyűletek gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóinak az előállítására, azzal jellemezve , hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk.
7. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I-a) általános képletű vegyűletek - ahol R1 és R2 közül legalább az egyiknek a jelentése metilcsoport, vagy Y jelentése (c-3a), (e-la) vagy (e-2a) általános képletű csoport - és azok sztereoizomer alakjainak, azok keverékeinek és mindezen vegyűletek gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk.
8. Az 5. igénypont szerinti eljárás
2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-l-piperazinil]-fsnil]-5-metil-2-(l-metil-propil)-3H-l,2,4-triazol-3-on;
2-[2-(4-bróm-fsnil)-l-metil-2-(oxo-etil)]-2,4-dihidro_4_[4-[4-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-l-piparazinil]-fenil]-5-mstil-3H-l,2,4-triazol-3-on; és
2-[2-(4-bróm-fenil)-2-hidroxi-l-(metil-etil)J-2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroxi-3,5-dimstil-fenil)-l—piparazinil]-fenil]-5-mstil-3H-l,2,4-triazol-3-on és azok sztereoizomer alakjainak, azok keverékeinek és mindezen vegyűletek gyógyászén szempontból elfogadható savaddiciós sóinak az előállítására, azzal jellemezve , hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk.
···· ···· ·· ·· • · · ·
9. Eljárás 5-lipoxigenáz-gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal Jellemezve* hogy az 5« igénypont szerint előállított valamilyen (I-a) általánor képletű
4-(4-fenil-l-piperazinil)-fenol-származékot vagy annak sztereoizomer alakját, vagy azok keverékét, vagy gyógyászati szempontból elfogadható valamilyen savaddiciós sóját - ahol az (I-a) képletben r\‘ R2, R3, R^ és Y jelentése ugyanaz, mint az 5» igénypontban - a gyógyszergyártásban szokásos hordozó-, vivő- és segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk·
HU89927A 1988-02-29 1989-02-28 Process for producing 5-lipoxygenase-inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)-phenols and pharmaceutical compositions comprising such compounds HUT52080A (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9303071A HUT68931A (en) 1988-02-29 1993-10-28 Process for producing pharmaceutical compositions having 5-lipoxygenase inhibitory activity and the same compositions

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16182588A 1988-02-29 1988-02-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT52080A true HUT52080A (en) 1990-06-28

Family

ID=22582912

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU89927A HUT52080A (en) 1988-02-29 1989-02-28 Process for producing 5-lipoxygenase-inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)-phenols and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HU9303071A HU9303071D0 (en) 1988-02-29 1989-02-28 Process for producing of 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)-phenols and pharmaceutical compositions containing them

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9303071A HU9303071D0 (en) 1988-02-29 1989-02-28 Process for producing of 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)-phenols and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4931444A (hu)
EP (1) EP0331232B1 (hu)
JP (1) JPH075564B2 (hu)
KR (1) KR0133074B1 (hu)
CN (1) CN1021223C (hu)
AT (1) ATE105711T1 (hu)
AU (1) AU615519B2 (hu)
BG (1) BG49940A3 (hu)
CA (1) CA1331757C (hu)
DE (1) DE68915308T2 (hu)
DK (1) DK91889A (hu)
ES (1) ES2056190T3 (hu)
FI (1) FI97383C (hu)
HU (2) HUT52080A (hu)
IE (1) IE63150B1 (hu)
IL (1) IL89426A (hu)
JO (1) JO1559B1 (hu)
MA (1) MA21502A1 (hu)
MY (1) MY103802A (hu)
NO (1) NO174049C (hu)
NZ (1) NZ228016A (hu)
PH (1) PH26574A (hu)
PT (1) PT89875B (hu)
RU (1) RU2107064C1 (hu)
TN (1) TNSN89019A1 (hu)
ZA (1) ZA891547B (hu)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2631625B1 (fr) * 1988-05-17 1992-10-16 Synthelabo Derives de phenyl-6 piperazinylalkyl-3 1h,3h-pyrimidinedione-2,4, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2076257A1 (en) * 1991-09-13 1993-03-14 Jan Heeres 4-¬4-¬4-(4-hydroxyphenyl)-1- piperazinyl|phenyl|-5-methyl-3h -1,2,4-triazol-3-one derivatives
IL103558A0 (en) * 1991-10-30 1993-03-15 Schering Corp Tri-substituted tetrahydrofuran antifungals
GR1001394B (el) * 1992-10-12 1993-10-29 Janssen Pharmaceutica Nv Παράγωγα 4-[4-[4-(4-υδροξυφαινυλ)-1-πιπεραζινυλ] φαινυλ]-5-με?υλ3Η-1,2,4-τριαζολ-3-όνης.
TW279864B (hu) 1993-02-19 1996-07-01 Janssen Pharmaceutica Nv
JP3075451B2 (ja) * 1993-05-19 2000-08-14 矢崎総業株式会社 レバー式コネクタ
FR2705959B1 (fr) * 1993-06-01 1995-08-11 Oreal Procédé de synthèse stéréospécifique de leucotriène B4 sous sa configuration 6Z, 8E, 10E et produits intermédiaires.
FR2707294B1 (fr) * 1993-07-06 1995-09-29 Pf Medicament Nouveaux dérivés de la 3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4-triazine, leur préparation et leur application en thérapeutique humaine.
GB9326373D0 (en) * 1993-12-23 1994-02-23 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9326232D0 (en) * 1993-12-23 1994-02-23 Zeneca Ltd Chemical compounds
HUT76287A (en) * 1994-04-06 1997-07-28 Janssen Pharmaceutica Nv Ester and carbamate derivatives of azolones, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
US5607932A (en) * 1994-07-12 1997-03-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives of azolones
US5571811A (en) * 1994-07-12 1996-11-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonamide derivatives of azolones
US5639754A (en) * 1994-07-12 1997-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Urea and thiourea derivatives of azolones
US5637592A (en) * 1994-07-12 1997-06-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Acyl derivatives of azolones
US5635514A (en) * 1994-10-25 1997-06-03 G. D. Searle & Company Heteroaralkyl and heteroarylthioalkyl thiophenolic compounds as 5-lipoxgenase inhibitors
US5521186A (en) * 1994-10-27 1996-05-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Apolipoprotein-β synthesis inhibitors
ES2155535T3 (es) * 1994-10-27 2001-05-16 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de sintesis de apoliproteina b.
US5859014A (en) * 1995-06-09 1999-01-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrimidinedione, pyrimidinetrione, triazinedione and tetrahydroquinazolinedione derivatives as α1 -adrenergic receptor antagonists
WO1998021213A2 (en) * 1996-11-12 1998-05-22 Sepracor, Inc. 2r,4s,r,s- and 2s,4r,r,s-hydroxyitraconazole- and hydroxysaperconazole derivatives
JP2001504465A (ja) 1996-11-12 2001-04-03 セプラコール，インク． ２ｒ，４ｓ，ｓ，ｓ―および２ｓ，４ｒ，ｓ，ｓ―ヒドロキシイトラコナゾール
SI0958289T1 (en) 1997-02-11 2004-12-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Amino acid ester containing azole antifungals
PL337875A1 (en) * 1997-07-10 2000-09-11 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of 6-azauracil as il-5 inhibitors
DE19822678A1 (de) * 1998-05-20 1999-11-25 Bayer Ag Substituierte 1,3-Diaza-2-(thi)oxo-cycloalkane
IL143766A (en) 1998-12-18 2005-11-20 Janssen Pharmaceutica Nv Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
US6353006B1 (en) 1999-01-14 2002-03-05 Bayer Corporation Substituted 2-arylimino heterocycles and compositions containing them, for use as progesterone receptor binding agents
US6147077A (en) * 1999-04-29 2000-11-14 Sepracor Inc. 2R,4S-hydroxyitraconazole isomers
JP4610744B2 (ja) 1999-05-04 2011-01-12 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗菌・抗カビ性エーテル類
JP3936189B2 (ja) 1999-09-14 2007-06-27 塩野義製薬株式会社 ２−イミノ−１，３−チアジン誘導体
ES2240202T3 (es) * 1999-11-08 2005-10-16 Schering Corporation Procedimiento de preparacion de n-(4-hidroxifenil)-n'-(4'-aminofenil)piperazina.
US6355801B1 (en) * 1999-11-08 2002-03-12 Schering Corporation Process for preparing N-(4-hydroxyphenyl)-N′-(4′-aminophenyl)-piperazine
FR2815032B1 (fr) * 2000-10-10 2003-08-08 Pf Medicament Nouveaux derives d'aminophenyle piperazine ou d'amino phenyle piperide inhibiteurs de proteines prenyl transferase ainsi que leurs preparations
JP4188694B2 (ja) * 2001-03-08 2008-11-26 塩野義製薬株式会社 １，３−チアジン誘導体を含有する医薬組成物
KR20090092832A (ko) 2001-05-11 2009-09-01 바이오비트럼 에이비(피유비엘) 비만, 제 ⅱ 형 당뇨병 및 ｃｎｓ 장애의 치료를 위한 신규한 아릴술폰아미드 화합물
US7718650B2 (en) 2001-05-11 2010-05-18 Biovitrum Ab Aryl sulfonamide compounds for treating obesity
GEP20063767B (en) * 2001-10-01 2006-03-10 Bristol Myers Squibb Co Spiro-Hydantoin Compounds Useful as Anti-Inflammatory Agents
WO2004058713A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Irm Llc Differential tumor cytotoxocity compounds and compositions
AU2004305075A1 (en) 2003-12-19 2005-07-07 The Regents Of The University Of California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies
AU2005232526B2 (en) 2004-02-24 2011-06-23 The Regents Of The University Of California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds
TW200616634A (en) * 2004-10-01 2006-06-01 Bristol Myers Squibb Co Crystalline forms and process for preparing spiro-hydantoin compounds
US20060142319A1 (en) * 2004-12-14 2006-06-29 Bang-Chi Chen Pyridyl-substituted spiro-hydantoin crystalline forms and process
US7186727B2 (en) * 2004-12-14 2007-03-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyridyl-substituted spiro-hydantoin compounds and use thereof
US7709517B2 (en) 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
EP2656842B1 (en) 2006-03-27 2016-08-10 The Regents of The University of California Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases
CA2648139A1 (en) 2006-03-29 2007-11-08 The Regents Of The University Of California Diaryl thiohydantoin compounds and their use in the treatment of hyperproliferative disorders
UY31432A1 (es) 2007-10-26 2009-05-29 Compuestos de diarilhidantoina
NZ771180A (en) 2009-04-29 2022-07-29 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
WO2011016559A1 (ja) * 2009-08-07 2011-02-10 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
EA201792046A1 (ru) 2010-02-16 2018-05-31 Арагон Фармасьютикалс, Инк. Модуляторы рецептора андрогенов и их применение
CA2798002C (en) * 2010-05-19 2019-12-03 Sandoz Ag Process for the preparation of chiral triazolones
CN101824009A (zh) * 2010-05-27 2010-09-08 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种泊沙康唑及其哌嗪中间体的简单制备方法
RU2448962C1 (ru) * 2011-02-08 2012-04-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ярославский государственный университет им. П.Г. Демидова" Способ получения 1,4-бис(2-амино-4-(трифторметил)фенил)пиперазина
NZ705815A (en) 2012-09-26 2018-08-31 Aragon Pharmaceuticals Inc Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer
JOP20200097A1 (ar) 2013-01-15 2017-06-16 Aragon Pharmaceuticals Inc معدل مستقبل أندروجين واستخداماته
JP6513021B2 (ja) * 2013-07-04 2019-05-15 原　英彰 フェニルイミダゾール誘導体、および炎症性疾患などの治療薬若しくは予防薬
KR101715448B1 (ko) * 2014-07-16 2017-03-20 주식회사 큐리언트 염증성 질환 치료용 화합물
TWI726969B (zh) 2016-01-11 2021-05-11 比利時商健生藥品公司 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物
JOP20200076A1 (ar) 2017-10-16 2020-04-30 Aragon Pharmaceuticals Inc مضادات أندروجين لعلاج سرطان البروستاتا غير النقيلي المقاوم للاستئصال
CN111362886B (zh) * 2020-04-23 2023-05-16 四川澄华生物科技有限公司 一种泊沙康唑中间体1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的制备方法
CN114516849A (zh) * 2020-11-18 2022-05-20 江苏恒盛药业有限公司 一种1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的合成方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE63618C (de) * Chemische fabrik auf Aktien (vorm. e. schering) in Berlin N., Müllerstr. 170 Verfahren zur Herstellung von Piperazin
US3720690A (en) * 1970-04-10 1973-03-13 Fisons Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutically active bis-carboxychromone compounds
DE2149645A1 (de) * 1970-10-07 1972-09-14 Pfizer 2-Phenyl-as-triazin-3.5-(2H,4H)-dione und die Verwendung dieser Verbindungen zur Bekaempfung der Coccidiose
US4144346A (en) * 1977-01-31 1979-03-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles
US4368200A (en) * 1978-06-23 1983-01-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenyl-piperazine-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4267179A (en) * 1978-06-23 1981-05-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4503055A (en) * 1979-03-26 1985-03-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4619931A (en) * 1983-02-28 1986-10-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4613600A (en) * 1983-09-30 1986-09-23 Mead Johnson & Company Antidepressant 1,2,4-triazolone compounds
CA1292472C (en) * 1985-12-03 1991-11-26 Alfonsus Guilielmus Knaeps Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
NZ223799A (en) * 1987-03-25 1989-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Azolylmethyl-dioxolanylmethoxyphenyl-piperazinyl-phenyl-triazolones and antimicrobial compositions

Also Published As

Publication number Publication date
CN1036569A (zh) 1989-10-25
JO1559B1 (en) 1989-12-16
NO174049B (no) 1993-11-29
FI890931A (fi) 1989-08-30
CN1021223C (zh) 1993-06-16
ZA891547B (en) 1990-10-31
EP0331232A2 (en) 1989-09-06
HU9303071D0 (en) 1994-01-28
JPH023678A (ja) 1990-01-09
JPH075564B2 (ja) 1995-01-25
IL89426A0 (en) 1989-09-10
DE68915308T2 (de) 1994-10-06
RU2107064C1 (ru) 1998-03-20
MY103802A (en) 1993-09-30
KR890012650A (ko) 1989-09-18
IL89426A (en) 1993-06-10
BG49940A3 (en) 1992-03-16
NO890813L (no) 1989-08-30
DK91889D0 (da) 1989-02-27
PH26574A (en) 1992-08-19
EP0331232B1 (en) 1994-05-18
EP0331232A3 (en) 1991-04-24
FI97383B (fi) 1996-08-30
NO890813D0 (no) 1989-02-27
IE63150B1 (en) 1995-03-22
MA21502A1 (fr) 1989-10-01
NO174049C (no) 1994-03-09
FI97383C (fi) 1996-12-10
KR0133074B1 (ko) 1998-04-17
ATE105711T1 (de) 1994-06-15
CA1331757C (en) 1994-08-30
FI890931A0 (fi) 1989-02-27
PT89875A (pt) 1989-10-04
AU615519B2 (en) 1991-10-03
ES2056190T3 (es) 1994-10-01
NZ228016A (en) 1990-06-26
IE890641L (en) 1989-08-29
AU3073989A (en) 1989-08-31
DE68915308D1 (de) 1994-06-23
PT89875B (pt) 1994-04-29
DK91889A (da) 1989-08-30
US4931444A (en) 1990-06-05
TNSN89019A1 (fr) 1991-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT52080A (en) Process for producing 5-lipoxygenase-inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)-phenols and pharmaceutical compositions comprising such compounds
CA1149386A (en) Heterocyclic derivatives of (4-phenyl- piperazin-1-ylaryloxymethyl-1,3-dioxolan- 2-yl)methyl-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
LU84011A1 (fr) 2-phenoxyalkyl-1,2,4-triazol-3-ones antidepressives
EP0760811B1 (fr) Derives d&#39;imidazole modulateurs du recepteur h3 de l&#39;histamine
EP0385850A2 (fr) Nouveaux dérivés de benzimidazoles et azabenzimidazoles, leurs procédés de préparation, intermédiaires de synthèse, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et les ulcères duodénaux
EP0934290B1 (fr) Derives d&#39;aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
Heeres et al. Antimycotic azoles. 6. Synthesis and antifungal properties of terconazole, a novel triazole ketal
DE69329942T2 (de) Antidepressiv wirkende 3-Halophenylpiperazinyl-Propylderivate von substituierten Triazolonen und Triazoldionen
DE3435745A1 (de) 2-(3-(4-(3-phenyl)-1-piperazinyl)propyl)-2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-on verbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel
HU187564B (en) Process for producing substituted imidazol derivatives
FR2825926A1 (fr) Derives d&#39;imidazoles modulant les canaux sodiques
EP0050458A2 (en) 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles and pharmaceutical compositions containing them
HU220863B1 (en) Triazolylated tertiary amines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
CA2322195C (en) Novel diphenyl-substituted 5-ring-heterocycles, method for producing them and their use as medicaments
FR2796380A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;aminothiazoles, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
PL194085B1 (pl) Nowy zwiazek przeciwgrzybiczy, rozpuszczalny w wodzie azol, jego zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna
SK281688B6 (sk) Regioselektívny spôsob prípravy derivátov 1-(1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-olu
AU740324B2 (en) New triazoles as therapeutic agents for fungal infections
JPH05194436A (ja) ４−〔４−〔４−（４−ヒドロキシフエニル）−１−ピペラジニル〕フエニル〕−５−メチル−３ｈ−１，２−４−トリアゾロ−３−ン誘導体類
EP1387837B1 (fr) Nouveaux derives d&#39;azole ou de triazole, leur procede de preparation et leur application comme medicaments anti-fongiques
PL164805B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych trlazolowych PL PL
US4891374A (en) Imidazo- and triazolothiadiazines
US6153616A (en) Triazoles as therapeutic agents for fungal infections
US6670363B1 (en) Azole compounds as therapeutic agents for fungal infections
JP2500849B2 (ja) トリアゾリル置換３級アミノ化合物又はその塩