NO174049B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-lipoksygenase-inhiberende 4-(4-fenyl-1-piperazinyl)fenoler - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-lipoksygenase-inhiberende 4-(4-fenyl-1-piperazinyl)fenoler Download PDF

Info

Publication number
NO174049B
NO174049B NO89890813A NO890813A NO174049B NO 174049 B NO174049 B NO 174049B NO 89890813 A NO89890813 A NO 89890813A NO 890813 A NO890813 A NO 890813A NO 174049 B NO174049 B NO 174049B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
parts
hydrogen
formula
residue
Prior art date
Application number
NO89890813A
Other languages
English (en)
Other versions
NO890813D0 (no
NO890813L (no
NO174049C (no
Inventor
Jean Pierre Frans Van Wauwe
Jan Heeres
Leo Jacobus Jozef Backx
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO890813D0 publication Critical patent/NO890813D0/no
Publication of NO890813L publication Critical patent/NO890813L/no
Publication of NO174049B publication Critical patent/NO174049B/no
Publication of NO174049C publication Critical patent/NO174049C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/36—One oxygen atom with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/30—Only oxygen atoms
    • C07D251/34—Cyanuric or isocyanuric esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/28—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/18—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/06—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 5-lipoksygenase-inhiberende 4-(4-fenyl-l-piperazinyl)fenoler og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Et antall 4-(4-fenyl-l-piperazinyl)fenylderivater er kjent
fra US-PS 4 267 179 og 4 619 931 samt fra EP-PS 0 228 125 som mellomprodukter for fremstilling av forbindelser med antifungale og antibakterielle egenskaper. I tillegg er forbindelsen N,N'-bis(4-hydroksyfenyl)piperazin kjent fra US-PS 3 720 690 som et mellomprodukt for fremstilling av en forbindelse som kan benyttes for behandling av allergiske og autoimmune sykdommer.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har formelen:
der
R<1> og R<**> er hydrogen, C^_^alkyl eller halogen;
r<3> og R<*> er hydrogen, halogen, amino, nitro eller trifluormetyl;
Y er hydrogen, nitro, amino, mono- eller di(C^.^alkyl)amino, C^.^-alkylkarbonylamino, C^.^alkyl, C^.^alkylkarbonyl, hydroksy, halogen, mono- eller di(Ci_£,alkyl )aminosulfonyl, eller en heterocyklisk rest med formelen
der
X er oksygen eller svovel;
R<5> og R<6> hver uavhengig er C^^-alkyl, C3_6~alkenyl, C3_6~ alkynyl, aryl, (aryl)C1_6-alkyl, C3_?-cykloalkyl, (C3_?-cykloalkyl)-C1_6~alkyl, C1_6-alkyloksy-C1_6-alkyl, mono- di-eller trlhalogen-C^^^-alkyl; idet C^^-alkyl, C3_7~cykloalkyl, (C3_?-cykloalkyl)-C1_6-alkyl og (aryl)-C1_&-alkyl som eventuelt er substituert med okso eller hydroksy på et hvilket som helst karbonatom i C1_6~alkyl- eller C3_7~ cykloalkyldelen, forutsatt at karbonatomet ikke befinner seg ved siden av nitrogenatomet som bærer nevnte R^- eller Ra-rest; og R** også kan være hydrogen,
A er -C(R7)(R<8>)- og B er -CH2- eller -CH2-CH2-, eller A og B sammen danner en toverdig rest med formelen -CH-CH- (1) eller -CH-N- (m), hvori karbonatomet i resten er forbundet med X; R<7> og R<8> hver uavhengig er hydrogen eller C^.fc-alkyl og R<7 >også kan være C^.^-alkyloksy; og i hver av de toverdige rester -B-, -CH=CH- (1) og -CH=N- (m) ett eller der mulig to hydrogenatomer kan være erstattet av C^.^-alkyl eller aryl; og i den toverdige rest B, to geminale hydrogenatomer også kan være erstattet med C4_6~alkandiyl, eventuelt substituert med en eller to C^.^-alkylrester;
D<1> er -N= eller -CH=; og
D<2> er =N-, =CH- eller =CH-C(=0)-;
E<1> er -CH2-, -CH2-CH2- eller -C(=0)_;
E<2> er -C(R<9>)(R10)- eller -NR1:L-C(=0)- hvori karbonylet i resten er forbundet NR<6>;
R<9> og R<10> hver uavhengig er hydrogen eller C^.^-alkyl; eller R<9> og R<10> sammen kan danne en toverdig C^^-alkandiylrest, eventuelt substituert med en eller to C^^-alkylrester; eller R<6> og R<9> sammen kan danne en toverdig C3_5-<a>lkandiylrest eventuelt substituert med en eller to C^.^-alkylrester; og i hver av de toverdige rester D<1>, D<2> og E<*>, ett eller der mulig to hydrogenatomer kan være erstattet med C^.^-alkyl;
hver R<11> uavhengig er hydrogen eller C^.^-alkyl;
R1<2> er hydrogen, Cj^-alkyl eller C1_()-alkyltio<,
R<13> er hydrogen eller C^.^-alkyltio; og
aryl er fenyl, eventuelt substituert med en til tre rester uavhengig valgt blant halogen, C^.^-alkyl, C^.^-alkoksy, hydroksy eller mono-, di- eller trihalogen-C^.^-alkyl,
forutsatt at
minst en av R<1> eller R<2> er C^.^alkyl eller halogen; og/eller
minst en av R<3> eller R<4> er halogen, imino, nitro eller trifluormetyl; og/eller
Y er mono- eller di(C^.fc )alkylamino, Cj^alkylkarbonylamino, C^.^alkyl, C^.^alkylkarbonyl, halogen, mono- eller di(C]_6-alkyl)aminosulfonyl, eller en rest med formelen
der
X, R<5>, R<6>, A, B, D2, E1, E<2>, R1<1> og aryl er som angitt ovenfor , og
R^-a er mono-, di- eller trihalogenCi.^alkyl; Cycykloalkyl eller (Cycykloalkyl )Ci_(,alkyl, begge eventuelt substituert med okso eller hydroksy på C^.^alkyl- eller Cycykloalkyldelen;
R5-b er c^alkyl, C3_fc-cykloalkyl eller (C3_6c<y>kloalkyl)-C]_(,alkyl eller (aryl JCi.^alkyl, alle substituert med okso eller hydroksy på C^.^alkyl- eller C3_fcCykloalkyldelen;
B<1> er -CH2-CH2- der ett eller to hydrogenatomer kan være erstattet med C^.^alkyl eller aryl, eller to geminalhydrogen-atomer kan være erstattet med en C^^alkandiylrest, eventuelt substituert med en eller to C^.^alkylrester;
j)<2>-a er =ch- eller =CH-C(=0)- der hydrogenatomet kan være erstattet med C^.^alkyl;
R1<4> er hydrogen eller C^.^<a>lkyl;
R6-a er <C>s.^alkenyl, C3_£,alkynyl, aryl, <C>3_7cykloalkyl, (C3_7cykloalkylJ-Ci.^alkyl, Ci.^alkyloksyCi.^alkyl, mono-, di- eller trihaloC^_£,alkyl; Cycykloalkyl eller (Cy-cykloalkyl)Ci_6alkyl, begge eventuelt substituert med okso eller hydroksy på C^.^alkyl- eller Cycykloalkyldelen;
R6_<b> er C^alkyl, (aryl K^alkyl; eller C^alkyl, C3_6-cykloalkyl, (C3_6cykloalkyl JC^alkyl og (aryl )C1_6alkyl eventuelt substituert med okso eller hydroksy på C^_(,alkyl-eller C3_f,cykloalkyldelen;
r<6->c er mono-, di- eller trihalogenCi.^alkyl, Cycykloalkyl eller (Cycykloalkyl )Ci_£,alkyl, begge eventuelt substituert med okso eller hydroksy på C^.^alkyl- eller Cycykloalkyldelen; eller R<6>-c og R<9> sammen kan danne en toverdig 03-5-alkandiylrest, eventuelt substituert med en eller to Cj_(,-alkylrester;
E<1>-a er -CH2-CH2- der et eller to hydrogenatomer kan være erstattet med C^.^alkyl;
R6-d er <C>1_6alkyl, C3_6cykloalkyl, (C3_6cykloalkyl J-C^alkyl eller (aryl )C^_£,alkyl substituert med okso eller hydroksy på Ci_£,alkyl- eller C3_fccykloalkyldelen; og
E<2>-a er -NR<1:L->C(=0)-.
Som "brukt i de ovenfor angitte definisjoner angir C^^-alkyl rette eller forgrenede, mettede hydrokarbonrester med fra 1 til 6 karbonatomer som metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, de fire butylisomerer samt pentyl- og heksylisomerer; C2— b~ alkenyl angir rette og forgrenede hydrokarbonrester inneholdende en dobbeltbinding og med fra 3 til 6 karbonatomer som 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-metyl-2-propenyl, 2- pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl og heksenylisomerene; Cg_^-alkynyl angir rette og forgrenede hydrokarbonrester inneholdende en trippelbinding og med fra 3 til 6 karbonatomer som for eksempel 2-propynyl, 2-butynyl, 3- butynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl eller 4-pentynyl og heksynylisomerene; og når nevnte Cg_^-alkenyl eller Cg_^-alkynyl er substituert på et nitrogenatom, er karbonatomet i dette C3_6-alkenyl eller C3_6~alkynyl som er bundet til heteroatomet fortrinnsvis mettet; C3_7~cykloalkyl angir cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl; C3_g-alkandiyl og C4_6~alkandiyl angir toverdige mettede hydrokarbonrester med 3 til 5, henholdsvis 4 til 6 karbonatomer, for eksempel 1,3—propandiyl, 1,4—butandiyl, 1,5-pentandiyl og 1,6-heksandiyl; halogen er fluor, klor, brom eller jod, uttrykket mono-, di- og trihalogen-C^_^-alkyl benyttes ovenfor for å definere C^^-alkylrester der et, to eller tre hydrogenatomer er erstattet med halogenatomer. Eksempler på slike rester er fluormetyl, difluormetyl, trifluormetyl, triklormetyl, 2-kloretyl, 2,2,2-trifluoretyl og lignende.
Forbindelsene med formel (I—a) har basiske egenskaper og kan som en konsekvens omdannes til de terapeutisk aktive, ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer ved behandling med egnede syrer i form av uorganiske syrer som saltsyre, hydrobromsyre og lignende, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende; eller organiske syrer som for eksempel eddik-, propan-, hydroksyeddik-, 2-hydroksypropan-, 2-oksopropan-, etandion-, propandion-, butandion-, (Z)-2-butendion-, (E)-2-butendion-, 2-hydroksybutandion-, 2,3-dihydroksybutandion-, 2-hydroksy-l,2,3-propantrikarboksyl-, metansulfon-, etan-sulfon-, benzensulfon-, 4-metylbenzensulfon-, cykloheksan-sulfamin-, 2—hydroksybenzo-, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende syrer. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alkali til den frie baseform.
Uttrykket syreaddisjonssalt slik det her benyttes omfatter også solvater som forbindelsene med formel (I—a) er i stand til å danne og disse solvater er ment å ligge innenfor rammen av oppfinnelsen. Eksempler på slike solvater er hydrater, alkoholater og lignende.
En spesiell gruppe blant forbindelsene med formel (I—a) er de med denne formel der Y er en rest med formlene (a), (b), (c), (d) eller (e); og R<5> henholdsvis R<6> er C^-alkyl, Cg_7~ cykloalkyl, (aryl)-C1_6~alkyl, alle eventuelt substituert med okso eller hydroksy i C^^-alkyl- eller Cg_7-cykloalkyldelen; eller R<5> henholdsvis R<6> er Cj^-alkyloksy-Cj^-alkyl, mono-, di- eller trihalogen-C^^-alkyl.
En mer spesiell gruppe forbindelser med formel (I-a) omfatter de med denne formel der Y er en rest med formel (a), R<5> er C^-alkyl og A-B er CH-CH, (CH2)3 eller C(CH3)2-CH2;
Y er en rest med formel (b), R<6> er C1_6~alkyl og A-B er CH2-CH2 der ett eller to hydrogenatomer kan være erstattet med C^^-alkyl eller to geminale hydrogenatomer kan være erstattet med C4_^-alkandiyl;
Y er en rest med formel (c), X er 0, R<6> er C^^-alkyl, (aryl)-C1_6-alkyl, Cg_7-cykloalkyl, mono-, di- eller trihalogen-C1_6~alkyl; idet nevnte C1_6-alkyl, (aryl)-C1_&-alkyl og Cg_7~cykloalkyl eventuelt er substituert med okso eller hydroksy på C1_6~alkyl- eller Cg_7<-cy>kloalkyldelen; og D<1>=D<2> er CH=N der hydrogen kan være erstattet med C^_^-alkyl; Y er en rest med formel (d), X er 0, R<6> er C^^-alkyl eller (aryl)-C1_^-alkyl, begge eventuelt substituert med okso eller hydroksy på C1_6~alkyldelen; og
Y er en rest med formel (e) og R<6> er C^_^-alkyl eller (aryl)C1_6~alkyl, begge eventuelt substituert med okso eller hydroksy i C1_^-alkyldelen.
De mest interessante forbindelser er: 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksy-3,5-dimetylfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-5-metyl-2-(1-metylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on, 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-5-metyl-2-(1-metylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on, 2-[2-(4-bromfenyl)-l-metyl-2-oksoetyl]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksy-3,5-dimetylfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-5-metyl-3H-1,2,4-triazol-3-on, 2-[2-(4-bromfenyl)-l-metyl-2-oksoetyl]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-5-metyl-3H-1,2,4-triazol-3-on, 2-[2-(4-bromfenyl)-2-hydroksy-l-metyletyl]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-5-metyl-3H-l,2,4-triazol-3-on, og 2-[2-(4-bromfenyl)-2-hydroksy-l-metyletyl]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksy-3,5-dimetylfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-5-metyl-3H-l,2,4-triazol-3-on. a) Forbindelsene med formel (I-a) kan generelt oppnås fra alkyloksyderivater med formel (II) ved en egnet dealky-leringsreaksjon, for eksempel i et surt medium, ved bruk av en sterk ikke-oksyderende syre, for eksempel trifluor-eddiksyre, bortribromid eller en mineralsyre som konsentrert hydrogenhalogensyre som hydrobromsyre, hydrojodsyre, eventuelt i blanding med en mettet oppløsning av hydrobromsyre i iseddik; eller med en sterk nukleofil slik som et alkoholat eller et tiolat, for eksempel litiumisopropyl-tiolat.
I (II) betyr R1<8> en alkyl-, spesielt en C1_6-alkylgruppe og fortrinnsvis en metylgruppe. I det tilfellet der hydrobromsyre benyttes kan det være fordelaktig å gjennomføre dealkyleringsreaksjonen i nærvær av en bromoppfanger som for eksempel natriumsulfitt eller hydrogensulfitt.
b) Forbindelsene med formel (I-a) kan også fremstilles ved N-arylering av et piperazin med formel (III) med et substituert benzen med formel (IV) der W er en egnet avspaltbar gruppe, spesielt halogen og fortrinnsvis fluor eller klor.
N-aryleringsreaksjonen kan gjennomføres i henhold til kjente prosedyrer, for eksempel ved omrøring av reaktantene, fortrinnsvis ved noe forhøyet temperatur i et egnet oppløs-ningsmiddel som et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel, for eksempel dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetyl-acetamid; en alkohol som 1-butanol, en eter som tetrahydrofuran samt lignende oppløsningsmidler. Spesielt kan reaksjonen gjennomføres i nærvær av en egnet base som for eksempel et alkalimetallhydrid eller -karbonat.
Forbindelsene med formel (I—a) kan også omdannes i hverandre ved å følge kjente prosedyrer for funksjonell gruppetransfor-mer ing. Enkelte eksempler skal angis nedenfor.
Forbindelsene med formel (I—a) med en nitrosubstituent kan omdannes i tilsvarende aminer ved omrøring og, hvis ønskelig, oppvarming av utgangs-nitroforbindelsene i et hydrogenholdig medium i nærvær av en egnet mengde av en egnet katalysator som for eksempel platina-på-trekull, palladium-på-trekull, Raney-nikkel og lignende. Egnede oppløsningsmidler er for eksempel alkoholer som metanol, etanol og lignende.
Halogenatomer som er substituert på arylgrupper kan erstattes med hydrogen ved å følge kjente hydrogenolyseprosedyrer, for eksempel ved omrøring og hvis ønskelig, oppvarming av utgangsforbindelsene i et egnet oppløsningsmiddel under en hydrogenatmosfære i nærvær av en egnet katalysator, for eksempel palladium-på-trekull eller lignende.
Forbindelsene med formel (I—a) der Y er amino kan også omdannes i andre forbindelser omfattet av formel (I—a), for eksempel kan de forbindelser der Y er (C^^-alkyl )karbonyl-amino oppnås ved en selektiv N-acyleringsreaksjon med et karboksylsyrehalogenid eller -anhydrid i et egnet oppløs-ningsmiddel som for eksempel et aromatisk hydrokarbon som benzen, metylbenzen eller lignende, et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel som N,N-dimetylformaid, dimetylsulfoksyd og lignende; eller en blanding av slike oppløsningsmidler, og i nærvær av en egnet base som N,N-dietyletanamin, pyridin og lignende.
Et antall mellomprodukter og utgangsstoffer i forbindelse med de foregående fremstillingsveier er kjente forbindelser som kan fremstilles i henhold til kjente metoder for fremstilling av disse eller tilsvarende forbindelser, mens enkelte mellomprodukter er nye. Et antall slike fremstillingsmetoder skal beskrives nedenfor i noe større detalj.
For å forenkle den strukturelle fremstilling av enkelte av mellomproduktene i de følgende synteseveier vil 4-(4-fenyl-l-piperazinyl)alkyloksyfenylgruppen der R<1>, R<2>, R<3> og R<4> er som angitt under formel (I—a), herefter representeres ved symbolet T:
For eksempel kan mellomprodukter med formel (II) der Y er en heterocykel med formel (b) og -A-B- er en rest med formelen - C(R1<9>)-C(R20)-, hvor R19 og R2<0> uavhengig er hydrogen, C1-6-alkyl eller aryl, mellomprodukter som herefter representeres ved formel (II-a), fremstilles ved å kondensere et tiourea (X-S) eller urea (X-O) med formel (V) med et egnet a-halogen-keton med formel (VI), i en sur buffer som en karboksylsyre, for eksempel eddiksyre og lignende, i nærvær av et alkali-metallsalt av karboksylsyren, ved forhøyet temperatur. I formel (VI) betyr W<*> halogen, fortrinnsvis klor eller brom. Mellomproduktene med formel (II-a) kan alkyleres med en reagens R^~<a->W, der R^<->a er som R<6>, forutsatt at den ikke er hydrogen, og W er en reaktiv avspaltbar gruppe.
Mellomproduktene med formel (II) der Y er en heterocykel med formel (b) hvori -A- er en rest -CH(OC.j_6-alkyl); og R<6> er forskjellig fra hydrogen, mellomprodukter som herefter representeres ved formel (II-c), kan oppnås ved å omsette et amin med formel (VIII) med et isotiocyanat (X-S) eller Isocyanat (X-O) med formel (IX). og derefter å ringslutte acetal (X) I et surt oppløsnings-middel som en karboksylsyre, for eksempel maursyre, for derved å oppnå et mellomprodukt (II-d) som kan alkyleres til et mellomprodukt (II-c) med et egnet alkyleringsmiddel a-W (VII), ved å følge samme prosedyre som beskrevet ovenfor for fremstilling av (II-b).
Mellomproduktene med formel (II) der A-B er C(R<21>)-N, idet R<2*> er hydrogen eller C^^-alkyl og mellomproduktene herefter representeres ved formel (II-e), kan fremstilles ved å omsette et hydrazinkarbotiamid (X-S) eller hydrazinkarboks-amid X-O) med formel (XI) med et egnet acyleringsmiddel, for eksempel et acylhalogenid (Z-halogen) eller anhydrid (Z-RCOO) med formel (XII) i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel ved forhøyet temperatur; og derefter behandle det således oppnådde mellomproduktet (XIII) med en egnet syre, for eksempel en sulfonsyre som metansulfonsyre, eventuelt i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel.
Mellomproduktet med formel (II-f) kan videre alkyleres til et mellomprodukt (II-e) med et alkyleringsmiddel R<6->a<->W (VII) ved å følge samme prosedyre som beskrevet ovenfor for fremstilling av (II-b).
Mellomproduktene med formel (II) der Y er en heterocykel med formel (c) og D<*>«D<2> er N=CR2<4>, idet R2<4> er hydrogen eller C^^-alkyl og mellomproduktene herefter representeres ved formel (II-g), kan oppnås som følger. Et egnet 4-nitrofenyl-hydrazin (XIV) omsettes med en iminoeter med formel (XV) fulgt av en substItusjonsreaksjon med et sekundært amin R22R2<3>NH (XVI), hvori R22 og R<23> er C^-alkyl eller R22 og R<23> kompletterer en pyrrolidinyl-, piperidinyl- eller morfollnylring. Det således oppnådde hydrazinderivatet (XVII) blir derefter ringsluttet med et Isocyanat (XVIII) for derved å gi et 4-nitrofenyltriazolon (XIX) som i sin tur reduseres til et 4-aminofenyltriazolon (XX). Dette sistnevnte blir derefter kondensert med et 4-metoksyanilIn med formel (XXI) og gir derved de ønskede mellomprodukter med formel (II-g). Mellomproduktene med formel (II), der Y er en heterocykel med formel (c) og D^D2 er CR24=N, Idet R<24> er hydrogen eller Cj_£-alkyl og mellomproduktene herefter representeres ved formel (II-h), kan også oppnås ved å rlngslutte et amin (VIII) med aminometylenhydrazinkarboksylatderivat (XXII) fortrinnsvis i et høytkokende aprotisk oppløsningsmiddel som tetrahydrotiofen-1,1-dioksyd og N-alkylering av det således oppnådde mellomprodukt (XXV) med en reagens R 6—a-W (VII) ved å følge den samme prosedyre som beskrevet ovenfor for fremstilling av (II-b).
Alternativt gir behandling av aminet (VIII) med et karbono-kloridat, for eksempel fenylkarbonokloridat, fulgt av en substitusjonsreaksjon med hydrazin, hydrazinkarboksamidet (XXIII) som lett kan ringsluttes til et mellomprodukt med formel (XXV) ved behandling med et amidin (XXIV) eller en tilsvarende saltform derav.
Forbindelsene med formel (I-a) er potente og selektive inhibitorer for 5-lipoksygenaseenzymet, både in vitro og in vivo. Inhibering av 5-lipoksygenaseenzymet blokkerer effektivt den metabolske vei som fører fra arachidonsyre til leukotriener, hvilke stoffer er kjent å ha et antall potente fysiologiske virkninger og er antatt å være involvert i et antall allergiske, anafylaktiske og inflammatoriske reaksjoner ("Science", 220, 568-575, 1983).
Leukotrienene C4, D4 og E4 (LTC4, LTD4 og LTE4) induserer sterkt kontraksjonen av glatte muskler og viser spesielt kraftig bronkokonstriksjonsegenskaper. Videre øker disse leukotriener vaskulaerpermeabiliteten og resulterer således i lekkasje av intravaskulært fluid og proteiner til vev og derved dannelsen av ødem. Leukotrienet, B4, et potent kjemokinetisk og kjemotaktisk middel mot leukocytter, er foreslått som en viktig mediator i umiddelbare og subakutte hypersensitive reaksjoner og inflammatoriske prosesser ("The New England Journal of Medicine", 303. 822-825, 1980; "The Leukotrienes: Chemistry and Biology", utg. L.W. Chakrin, D.M. Bailey, Academic Press, Orlando, 195-214, 1984). De ovenfor angitte leukotriener er alle avledet fra et felles mellomprodukt, 5-hydroperoksyeicosatetraensyre (5-HPETE) som oppstår fra arachidonsyre ved påvirkning av 5-lipoksygenase. Andre lipoksygenaser, for eksempel 12- og 15-lipoksygenase, transformerer arachidonsyre til forskjellige andre mono- og dihydroksyderivater med motsatte eller synergistiske biologiske aktiviteter. Videre er det rapportert en øket frigjøring av produkter av 5-lipoksygenase- og 12-lipoksy-genaseenzymatisk aktivitet fra skadet hud hos pasienter med psoriasis så vel som atopikal dermatitt ("Prostaglandins", 29, 611-619, 1985; "J. Invest. Dermatol.", 83, 70-73, 1983; "Lancet", 1, 222-223, 1984).
Som et resultat ansees inhibitorer av lipoksygenase-medierte metabolske veier for arachidonsyre og spesielt den til 5—lipoksygenaseenzymet, å være verdifulle terapeutiske midler for å undertrykke de ovenfor nevnte ugunstige virkninger av leukotriener. Dermed forbundne sykdommer og/eller mangler er for eksempel astma, allergi, anafylakse, psoriasis og inflammatoriske reaksjoner som artritt og dermatitt. Oppfinnelsen øker i viktighet ved det faktum at forbindelsene med formel (I—a) både er potente og selektive inhibitorer mot 5—lipoksygenaseenzymet. De fleste inhibitorer som er rapportert mangler selektivitet og inhiberer samtidig andre lipoksygenaser og/eller cyklooksygenase, det enzym som medierer metabolisme av arachidonsyre mot prostaglandinene. Forbindelsene med formel (I-a) inhiberer ikke signifikant soyabønne-15-lipoksygenase, humanplate-12-lipoksygenase, humanplate-cyklooksygenase eller tromboksan-A2~syntetase. Videre viser forbindelsene med formel (I—a) generelt kun moderate, ikke spesifikke antioksydantegenskaper.
Et annet viktig trekk er det faktum at forbindelsene med formel (I—a) er oralt aktive slik det vises i "Inhibition of Dextran-induced edema formation in the ears of mice"-prøven (se eksempel 23).
De følgende eksempler er ment å illustrere oppfinnelsen. Hvis ikke annet er sagt, er alle mengdeangivelser på vektbasis.
EKSPERIMENTELL DEL
A. Fremstilling av mellomprodukter
Eksempel 1
a) Til en oppløsning av 20 deler l-(4-isotiocyanatfenyl )-4-(4-metoksyfenyl)piperazin i 325 deler diklormetan ble det satt 40 deler metanol, mettet med ammoniakk. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 dager ved romtemperatur. Utfelt produkt ble filtrert av, vasket med diklormetan og tørket, og man oppnådde 20,5 deler (98,1#) N-[4-[4-(4-metoksy-fenyl )-l-piperazinyl]fenyl]tiourea; smeltepunkt 265,2°C (mellomprodukt 1). b) En blanding av 5 deler N-[4-[4-(4-metoksyfenyl )-l-piperazinyl]fenyl]tiourea, 3 deler 2-klor-l-fenyletanon, 1,7 deler natriumacetat og 100 deler eddiksyre ble omrørt i 4 timer ved 80°C. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordampet og resten omrørt i 130 deler diklormetan. Det hele ble nøytralisert med en natriumhydrogenkarbonat-oppløsning. Det utfelte produkt ble filtrert av, vasket med vann og diklormetan og krystallisert fra 1,4-dioksan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 4,5 deler (69 ,656) N-[4-[4-(4-metoksyfenyl )-l-piperazinyl]-fenyl]-4-fenyl-2-tiazolamin; smeltepunkt 269,7°C (mellomprodukt 2). c) En blanding av 4,6 deler N-[4-[4-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-4-fenyl-2-tiazolamin, 2 deler brometan,
1 del natriumhydroksyd og 94 deler N,N-dimetylformamid ble
omrørt i 16 timer ved romtemperatur. En ytterligere andel
2 deler brometan og 1 del natriumhydroksyd ble tilsatt og
omrøringen fortsatt i 4 timer ved 50°C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann. Det utfelte produkt ble filtrert av og renset ved kolonnekromatografi over
silikagel ved bruk av triklormetan som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 4-metyl-2-pentanon. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 4,0 deler (81,756 ) N-etyl-N-[4-[4-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]-fenyl]-4-fenyl-2-tiazolamin; smeltepunkt 223,6°C (mellomprodukt 3).
Eksempel 2
a) En blanding av 5,7 deler 4-[4-(4-metoksyfenyl)-l-pipera-zinyl]benzenamin, 3 deler 2-isotIocyanato-l,1-metoksyetan
og 100 deler 1,4-dioksan ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol 98:2 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 4-metyl-2-pentanon, og man oppnådde 3,1 deler (3656) av N-(2,2-dimetoksyetyl)-N' - [4-[4-(4-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]tiourea (mellomprodukt 4).
b) En blanding av 17,6 deler N-(2 ,2-dimetoksyetyl )-N_l-[4-[4-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]tiourea og 120 deler
maursyre ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet under vakuum og resten oppløst i 133 deler diklormetan. Blandingen ble nøytralisert med en natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Det utfelte produkt ble filtrert av, vasket med vann og diklormetan og krystallisert fra 4-metyl-2-pentanon. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 8,5 deler (52 ,056) 4,5-dihydro-5-metoksy-N-[4-[4-(4-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-2-tiazolamin; smeltepunkt 177,5°C (mellomprodukt 5).
c) En blanding av 15 deler 4,5-dihydro-5-metoksy-N-[4-[4-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-1-tiazolamin, 5,8 deler
brometan, 3 deler natriumhydroksydpellets og 207 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt i 16 timer ved romtempe-
råtur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann. Det utfelte produkt ble filtrert av og renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:etylacetat:heksan:metanol i volumforholdet 49:30:20:1 som elueringsmiddel. Den andre fraksjon ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble krystallisert fra 4-metyl-2-pentanon. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 7,3 deler (44 ,456) N-etyl-4,5-dihydro-5-metoksy-N-[4-[4-(4-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-fenyl]-2-tiazolamin.hemihydrat; smeltepunkt 131,5"C (mellomprodukt 6).
Eksempel 3
a) En blanding av 10 deler l-(4-isotiocyanatfenyl)-4-(4-metoksyfenyl)piperazin, 3 deler 2-amino-2-metyl-l-propanol
og 260 deler diklormetan ble omrørt over natten ved romtemperatur. Det utfelte produkt ble filtrert av, vasket med diklormetan og 2-propanon og tørket og man oppnådde 11,7 deler (91,956) N-(2-hydroksy-l, 1-dimetyletyl )-N'-[4-[4-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]tiourea; smeltepunkt 221,6°C (mellomprodukt 7).
b) En blanding av 74 deler N-(2-hydroksy-l,1-dimetyletyl)-N'-[4-[4-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]tiourea og 360
deler maursyre ble omrørt I 4 timer ved 70"C. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten oppløst i 260 deler diklormetan. Det hele ble nøytralisert med en natrium-hydrogenkarbonatoppløsning. Det precipiterte produkt ble filtrert av, vasket med vann og diklormetan og renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan :ammoniakkmettet metanol i volumforholdet 99:1 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 4-metyl-2-pentanon. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 44,1 deler (62,456) 4,5-dihydro-N-[4-[4-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-4,4-dimetyl-2-tiazolamin; smeltepunkt 232,0°C (mellomprodukt 8).
c) En blanding av 37 deler 4,5-dihydro-N-[4-[4-(4-metoksy-fenyl )-l-piperazinyl]fenyl]-4,4-dimetyl-2-tiazolamin, 5
deler 50 56-ig natriumhydriddispersjon og 376 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt i 2 timer ved 70°C. Ef ter avkjøling til romtemperatur ble 14,1 deler jodmetan langsomt satt til reaksjonsblandingen. Det hele ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann. Det utfelte produkt ble filtrert av, vasket med vann og 2-propanol og renset ved HPLC over silikagel ved bruk av diklormetan:metanol i volumforholdet 96:4 som elueringsmiddel.
Den første fraksjon ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble ytterligere renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av diklormetan:metanol i volumforholdet 98:2. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 4-metyl-2-pentanon, og man oppnådde 4-[4-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]-N-( 3,4,4-trimetyl-2-tiazolidinyliden)benzenamin; (mellomprodukt 9).
Den andre fraksjon ble samlet og kokt I 2-propanol. Efter avkjøling ble produktet filtrert av og tørket og man oppnådde 19,5 deler (51,056) 4 ,5-dihydro-N-[4-[4-(4-metoksyfenyl )-l-piperazinyl]fenyl]-N-4,4-trimetyl-2-tiazolamin; smeltepunkt 166,6"C (mellomprodukt 10).
Eksempel 4
a) En blanding av 47,8 deler l-(4-isotiocyanatfenyl)-4-(4-metoksyfenyl)piperazin, 100 deler hydrazinhydrat og 400
deler 1,4-dioksan ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt i vann. Det utfelte produkt ble filtrert av, vasket med vann og metanol og tørket, og man oppnådde 46 deler (8956) N-[4-[4-(4-metoksy-fenyl )-l-piperazinyl]fenyl]hydrazinkarbotioamid (mellomprodukt 11). b) En blanding av 3,6 deler N-[4-[4-(4-metoksyfenyl )-l-piperazinyl]fenyl]hydrazinkarbotioamid, 1 del eddiksyre-anhydrid og 150 deler triklormetan ble omrørt i 1 time ved tilbakeløpstemperatur. Efter avkjøling ble det utfelte produkt filtrert av og tørket og man oppnådde 3,6 deler (90,156) eddiksyre, 2-[[[4-[4-(4-metoksyfenyl )-l-pipera-zinyl]fenyl]amino]tioksometylhydrazid; smeltepunkt 229,8°C (mellomprodukt 12). c) En blanding av 2,6 deler eddiksyre,2-[[[e-[4-(4-metoksy-fenyl )-l-piperazinyl]fenyl]amino]tioksometylhydrazid og 74
deler metansulfonsyre ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i en blanding av ammoniumhydroksyd og knust is under omrøring. Det utfelte produkt ble filtrert av, vasket med vann og krystallisert fra N,N-dimetylformamid. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2,1 deler (84 ,756) N-[4-[4-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-5-metyl-l,3,4-tia-diazol-2-amin; smeltepunkt 276,7°C (mellomprodukt 13).
d) En blanding av 10,6 deler N-[4-[4-(4-metoksyfenyl )-l-piperazinyl]fenyl]-5-metyl-l,3,4-tIadiazol-2-amin, 0,5
deler brometan, 4 deler natriumhydroksydpellets og 188 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt i 4 timer ved 40-50°C. Efter tilsetning av vann ble det krystalliserte produkt filtrert av og renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetantmetanol:etylacetat:heksan i volumforholdet 48:2:30:20.
Den første fraksjon ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 4-metyl-2-pentanon. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2,9 deler (25 ,356) N-(3-etyl-5-metyl-l ,3 ^-tiadiazol^SU-yliden^-^-U-metoksyfenyl )-l-piperazinyl]benzenamin; smeltepunkt 175,4"C (mellomprodukt 14).
Den andre fraksjon ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 4-metyl-2-pentanon. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 6,5 deler (56,756) N-etyl-N-[4-[4-(4-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-amin; smeltepunkt 186,8°C; (mellomprodukt 15).
Eksempel 5
Til en omrørt oppløsning av 17,2 deler fenyl-[4-[4-(4-metoksy-3,5-dimetylfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]karbamat, 225 deler N,N-dimetylformamid og 9,1 deler N,N-dietyletanamin ble det satt 9,6 deler klortrimetylsilan. Det hele ble omrørt først i 2 timer ved romtemperatur og så ytterligere 2 timer ved 80°C. Efter avkjøling ble det tilsatt 10,1 deler 2-brometanaminhydrobromid og omrøringen ble fortsatt i 1 time. Den resulterende oppløsning ble satt til en omrørt oppløsning av 9,2 deler 50 56-ig natriumhydriddispersjon og 45 deler N,N-dimetylformamid. Efter omrøring i 2 timer ved romtemperatur ble 6,15 deler 1-brompropan tilsatt dråpevis. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandlngen ble helt i vann. Det utfelte produkt ble filtrert av og omkrystallisert fra 2—propanol og man oppnådde 5,6 deler (33,156) l-[4-[4-(4-metoksy-3,5-dimetylfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3-propyl-2-lmidazolidinon (mellomprodukt 16).
Eksempel 6
En blanding av 50 deler fenyl-[4-[4-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]karbamat, 22,7 deler etyl-2-piperidin-karboksylat, 4 deler N,N-dimetyl-4-pyridinamin og 300 deler 1,4-dioksan ble omrørt i 5 timer ved tilbakeløpstemperatur. Efter metning med vann ble reaksjonsblandlngen oppvarmet I 30 minutter. Efter avkjøling ble det utfelte produkt filtrert av, vasket med 2-propanol og renset ved kolonnekromatograf1 over silikagel ved bruk av triklormetanrmetanol i volumforholdet 99:1 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 1-butanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 24,8 deler (47,5*) 5,6,7,8-tetrahydro-2-[4-[4-(4-metoksyfenyl )-l-piperazinyl]fenyl]imidazo[l,5-a]pyridin-1,3(2H,8aH)-dion; smeltepunkt 223,4°C (mellomprodukt 17).
Eksempel 7
a) Til en omrørt og isbad avkjølt blanding av 15 deler l-(4-nitrofenyl)hydrazin og 160 deler absolutt etanol ble det
satt 13,5 deler etyletanimidathydroklorid. Efter omrøring i 3 timer under avkjøling ble reaksjonsblandlngen helt i vann. Det utfelte produkt ble filtrert av, vasket med vann og tørket og man oppnådde 19 deler (85*) l-(l-etoksy-etyliden)-2-(4-nitrofenyl)hydrazin smeltepunkt 101,8°C (mellomprodukt 18).
b) En blanding av 10 deler l-(1-etoksyetyliden)-2-(4-nitrofenyl)hydrazin, 13 deler morfolin og 135 deler
metylbenzen ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 72 timer. Reaksjonsblandlngen ble avkjølt. Det utfelte produkt ble filtrert av, vasket med metylbenzen og tørket og man oppnådde 8 deler (67*) l-[l-(4-morfolinyl)-etyliden]-2-(4-nitrofenyl)hydrazin; smeltepunkt 175,9°C (mellomprodukt 19).
c) En blanding av 13 deler l-[l-(4-morfolinyl)etyliden]-2-(4-nitrofenyl)hydrazin, 8,5 deler 1-isocyanatpropan, 1 del
N,N-dimetyl-4-pyridinamin og 39 deler diklormetan ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 2 timer. Det hele ble fordampet og 90 deler dimetylbenzen ble satt til resten. Omrøring under tilbakeløp ble fortsatt i 3 timer. Reaksjonsblandlngen ble avkjølt og filtrert over diatome-jord. Filtratet ble mettet med petroleter. Det utfelte produkt ble filtrert av og krystallisert fra 2-propanol og man oppnådde 8,5 deler (65*) 2,4-dihydro-5-metyl-2-(4-nitrofenyl )-4-propyl-3H-l,2,4-triazol-3-on; smeltepunkt 125,4°C (mellomprodukt 20).
d) En blanding av 57 deler 2,4-dihydro-5-metyl-2-(4-nitro-fenyl)-4-propyl-3H-l,2,4-triazol-3-on og 400 deler metanol
ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 5 deler 20 *-ig palladium-på-trekull som katalysator. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble
katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av 4-metyl-2-pentanon og 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 46 deler (91*) 2-(4-aminofenyl)-2,4-dihydro-5-metyl-4-propyl-3H-l,2,4-triazol-3-on; smeltepunkt
138,8°C (mellomprodukt 21).
e) En blanding av 25 deler N,N-bis(2-kloretyl)-4-metoksy-benzenamin, 23,2 deler 2-(4-aminofenyl)-2,4-dihydro-5-metyl-4-propyl-3H-l,2,4-triazol-3-on, 2 deler kaliumjodid og 200 deler cykloheksanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 5 timer ved bruk av en vannseparator. Reaksjonsblandlngen ble avkjølt og nøytralisert med en natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Produktet ble filtrert av og oppløst i triklormetan. Oppløsningen ble filtrert over silikagel og oppløsningsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 1-butanol og man oppnådde 18 deler (44*) 2,4-dihydro-2-[4-[4-(4-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-5-metyl-4-propyl-3H-l,2,4-triazol-3-on; smeltepunkt
202,2°C (mellomprodukt 22).
Eksempel 8
a) Til en omrørt oppløsning av 42,8 deler 50 *-ig natriumhydriddispersjon i 200 deler dimetylsulfoksyd ble det
dråpevis satt en oppløsning av 50 deler 2,4(1H,3H)-pyrimidindion i 800 deler dimetylsulfoksyd, mens tempera-turen ble holdt konstant ved 20°C ved avkjøling i et is-vannbad. 62,9 deler 1-fluor-4-nitrobenzen ble tilsatt og det hele omrørt over natten ved 50°C. Efter avkjøling ble reaksjonsblandlngen helt i 2500 deler vann. Det hele ble vasket med diklormetan. Den vandige fase ble bragt til en pH-verdi på 5-6. Produktet ble filtrert av og omrørt i
2— propanon. Produktet ble filtrert av og tørket under vakuum ved 60°C og man oppnådde derved 60 deler (57,6*) 1-(4-nitrofenyl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion; smeltepunkt
>300°C (mellomprodukt 23).
b) En blanding av 3 deler l-(4-nitrofenyl)-2,4(1H,3H)-pyrlmidindion, 1,4 deler kaliumhydroksyd og 67,5 deler
N,N-dlmetylacetamid ble omrørt i 1 time ved romtemperatur under nitrogen. 1,52 deler brometan ble tilsatt og omrøringen fortsatt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandlngen ble helt i 100 deler isvann. Produktet ble filtrert av og tørket i metanol. Produktet ble filtrert av og tørket under vakuum ved 60°C og man oppnådde 2,4 deler (65,6*) 3-etyl-l-(4-nitrofenyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion;
smeltepunkt 182,5°C (mellomprodukt 24).
c) En blanding av 28,4 deler 3-etyl-l-(4-nitrofenyl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion, 5 deler av en 4 *-ig tiofen-oppløsning i metanol og 500 deler 2-metoksyetanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og 50°C med 3 deler 5 *-ig platina-på-trekull som katalysator. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet ble konsentrert til et volum på ca. 150 deler. Efter avkjøling ble produktet filtrert av (filtratet ble satt til side) og tørket under vakuum ved 60°C, noe som ga en første fraksjon 16,5 deler l-(4-aminofenyl)-3- etyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (mellomprodukt 25). Filtratet som ble satt til side som nevnt ovenfor ble fordampet. Resten ble omrørt i metanol. Produktet ble filtrert av og tørket under vakuum ved 60°C og man oppnådde en andre fraksjon på 5,7 deler av mellomprodukt 20. Totalt utbytte: 22,2 deler (88,3*) av mellomprodukt 25 smeltepunkt 190,8°C. d) En blanding av 17,47 deler N,N-bis(2-kloretyl)-4-metoksy-benzenamin, 16,3 deler l-(4-aminofenyl)-3-etyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion, 11,83 deler natriumhydrogenkarbonat og 240 deler 1-butanol ble omrørt i 24 timer under tilbakeløp. Efter avkjøling ble 150 deler vann tilsatt. Produktet ble filtrert av og krystallisert fra metylbenzen. Produktet ble filtrert av og tørket under vakuum ved 60°C og man oppnådde 10,6 deler (37,0*) 3-etyl-l-[4-[4-(4-metoksy-fenyl )-l-piperazinyl]fenyl]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion;
smeltepunkt 210,2°C (mellomprodukt 26).
Eksempel 9
a) En blanding av 40 deler 2-(4-nitrofenyl)-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion, 25,7 deler 1-brombutan, 26,25 deler
kaliumkarbonat og 720 deler N,N-dimetylformaid ble omrørt over natten ved 45"C. Reaksjonsblandlngen ble helt i 200 deler isvann. Det utfelte produkt ble filtrert av, vasket med vann og 2,2'-oksybispropan og omrørt i metanol. Produktet ble filtrert av og tørket under vakuum ved 70°C og man oppnådde 33,9 deler (68,6*) 4-butyl-2-(4-nitro-fenyl )-l , 2 , 4-triazin-3 , 5( 2H, 4H)-dion (mellomprodukt 27).
b) En blanding av 33,9 deler 4-butyl-2-(4-nitrofenyl)-l,2,4-triazin-3,5(2E,4H)-dion, 2 deler av en 4 *-ig tiofen-oppløsning i metanol og 400 deler 2-metoksyetanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 3 deler 10 *-ig palladium-på-trekull som katalysator. Efter at den
beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet og man oppnådde 29
deler (92,8*) 2-(4-aminofenyl)-4-butyl-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion som en rest (mellomprodukt 28).
c) En blanding av 27,1 deler N,N-bis(2-kloretyl)-4-metoksy-benzenamin, 29 deler 2-(4-aminofenyl)-4-butyl-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion, 18,4 deler natriumhydrogenkarbonat og 350 deler 2-metyl-2-propanol ble omrørt over natten under tilbakeløp. Efter avkjøling ble 200 deler vann tilsatt. Det utfelte produkt ble filtrert av og krystallisert fra 4-metyl-2-pentanon. Produktet ble filtrert av og tørket under vakuum ved 75<C>C og man oppnådde 19,8 deler (41,3*) 4-butyl-2-[4-[4-(4-metoksy-fenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-1,2,4-triazln-3,5(2H,4H)-dion;
smeltepunkt 181,3°C (mellomprodukt 29).
Eksempel 10
a) Til 990 deler tetrahydrofuran, avkjølt i et isbad, ble det dråpevis satt 156 deler aluminiumklorid og det hele ble
omrørt heftig inntil alt faststoff var godt i oppløsning. Denne oppløsning ble hurtig satt til en omrørt suspensjon av 208 deler natriumazid i 225 deler tetrahydrofuran og omrøringen ble fortsatt i 1 time ved tilbakeløpstempe-ratur. Efter avkjøling til romtemperatur ble det dråpevis satt til en oppløsning av 54 deler butanoylklorid og 225 deler tetrahydrofuran ved en temperatur under 30°C. Det hele ble oppvarmet langsomt til tilbakeløp og omrøringen ble fortsatt over natten ved tilbakeløpstemperatur. Under avkjølingen ble reaksjonsblandlngen surgjort med 800 deler 6N saltsyreoppløsning og det hele ble fordampet. Resten ble omrørt i en natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vasket med triklormetan. Det vandige sjikt ble surgjort med konsentrert saltsyre og det hele ble fordampet. Resten ble omrørt i 2-propanon. Precipitatet ble filtrert av og filtratet fordampet hvorved man oppnådde 32 deler 1,4-dihydro-l-propyl-5H-tetrazol-5-on som en rest (mellomprodukt 30).
b) En blanding av 38 deler 1-fluor-4-nitrobenzen, 32 deler 1,4-dihydro-l-propyl-5H-tetrazol-5-on, 14 deler natriumkarbonat og 200 deler dimetylsulfoksyd ble omrørt og oppvarmet i 4 timer til 120°C. Reaksjonsblandlngen ble avkjølt og helt i vann. Det utfelte produkt ble filtrert av og krystallisert fra 2-propanol og man oppnådde 46 deler (74*) 1,4-dihydro-l-(4-nitrofenyl)-4-propyl-5H-tetrazol-5-on; smeltepunkt 91,1°C (mellomprodukt 31). c) En blanding av 43 deler 1,4-dihydro-l-(4-nitrofenyl)-4-propyl-5H-tetrazol-5-on og 400 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 4 deler 10 *-ig palladium-på-trekull. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble omdannet til saltsyre i 2—propanol. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 39 deler (90*) l-(4-aminofenyl)-l,4-dihydro-4-propyl-5H-tetrazol-5-on.monohydroklorid; smeltepunkt 203,6°C (mellomprodukt 32). d) En blanding av 25 deler N,N-bis(2-kloretyl)-4-metoksy-benzenamin, 25,5 deler l-(4-aminofenyl)-l,4-dihydro-4-propyl-5H-tetrazol-5-on.monohydroklorid, 2 deler kaliumjodid og 200 deler cykloheksanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 5 timer i en vannseparator. Reaksjonsblandlngen ble avkjølt og nøytralisert med en natrium-hydrogenkarbonatoppløsning. Produktet ble filtrert av og krystallisert fra 1-butanol og man oppnådde 15,5 deler (39*) 1,4-dihydro-l-[4-[4-(4-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-fenyl]-4-propyl-5H-tetrazol-5-on; smeltepunkt 189,7°C (mellomprodukt 33).
Eksempel 11
a) Til en omrørt blanding av 54,3 deler 3-brom-4-[4-(4-metoksyfenyl )-l-piperazinyl]benzenamin og 189 deler
tetrahydrotiofen-1,1-dioksyd ble det i løpet av 30 minutter dråpevis satt 28,6 deler etyl[(dimetylamino)-metylen]hydrazinkarboksylat ved 160°C. Efter ferdig tilsetning ble omrøring og oppvarming fortsatt ved 170°C inntil all etanol var destillert av. Efter avkjøling til romtemperatur ble 120 deler 4-metyl-2-pentanon tilsatt for å oppløse den klebrige rest. Det hele ble oppvarmet til det var oppnådd en oppløsning. Efter avkjøling ble
supernatantfasen dekantert og resten ble omrørt i 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 44,6 deler 4-[3-brom-4-[4-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (mellomprodukt 34).
b) Til en omrørt blanding av 45 deler 4-[3-brom-4-[4-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on og 90 deler dimetylsulfoksyd ble det satt 15 deler pulverisert kaliumhydroksyd. Derefter ble det tilsatt 6,2 deler 2-brombutan og det hele ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandlngen ble helt i vann. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetanrmetanol i volumforholdet 99:1 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra metylbenzen:heksan i volumforholdet 1:2. Det precipiterte produkt ble
filtrert av og omkrystallisert fra 80 deler metanol. Produktet ble filtrert av og tørket under vakuum ved 60°C hvorved man oppnådde en første fraksjon på 14,7 deler (29,8*) 4-[3-brom-4-[4-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]-fenyl]-2,4-dihydro-2-(1-metylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on; smeltepunkt 144,6°C. De mindre rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble videre renset ved HPLC over silikagel ved bruk av etylacetat:metanol i volumforholdet 97:3. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra metanol og man oppnådde en andre fraksjon 4-[3-brom-4-[4-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]-fenyl]-2,4-dihydro-2-(1-metylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on; smeltepunkt 144,7°C (mellomprodukt 35).
Eksempel 12
a) Til en omrørt oppløsning av 25,0 deler 2,2,2-trifluor-etanol i 175 deler N,N-dietyletanamin ble det porsjonsvis
satt 62,2 deler 2-naftalensulfonylklorid. Efter ferdig tilsetning ble det så tilsatt 1,5 deler N,N-dimetyl-4-pyridinamin og 25 deler etylacetat i løpet av 20 minutter. Efter denne ferdige tilsetning ble omrøringen fortsatt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandlngen ble filtrert og filtratet ble fordampet under vakuum. Resten
ble omrørt i vann og det størknede produkt ble filtrert av under redusert trykk. Det precipiterte produkt ble oppløst i diklormetan. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet under vakuum. Resten ble behandlet med petroleter. Efter ferdig filtrering ble det precipiterte produkt krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 65,3 deler (89*) 2,2,2-trifluoretyl-2-naftalensulfonat; smeltepunkt 72,7<e>C (mellomprodukt 36).
b) En blanding av 17,5 deler 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoksy-fenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on
fremstilt som beskrevet i eksempel XVIII i US-PS
4 267 179, 19,5 deler 2,2,2-trifluoretyl-2-naftalen-sulfonat, 10,0 deler kallumkarbonat og 135 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt over natten ved 145"C. Efter avkjøling ble vann tilsatt. Det krystalliserte produkt ble filtrert av under redusert og oppløst 1 diklormetan. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet under vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-butanon. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 9,2 deler (42,4*) 2,4-dihydro-4-[4-(4-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-2-(2,2,2-trifluoretyl)-3E-l,2,4-triazol-3-on; smeltepunkt 208,0°C (mellomprodukt 37).
B. Fremstilling av sluttforbindelser
Eksempel 13
En blanding av 16 deler 4,5-dihydro-2-[4-[4-(4-metoksyfenyl)-1-piperazlnyl]fenyl]-5-metyl-4-propyl-3H-l,2,4-triazol-3-on og 375 deler av en 48 *-ig hydrobromsyreoppløsning i vann ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 4 timer. Efter avkjøling ble det precipiterte produkt filtrert av og oppløst i en blanding av metanol og vann. Det hele ble nøytralisert med en natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Det precipiterte produkt ble filtrert av og krystallisert fra 1,4-dioksan, hvorved man oppnådde 13 deler (85*) 4,5-dihydro-2-[4-[4-(4-hydroksy-fenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-5-metyl-4-propyl-3H-l,2,4-triazol-3-on; smeltepunkt 252,9°C (forbindelse 8.10).
Eksempel 14
En blanding av 31 deler 5,6,7,8-tetrahydro-2-[4-[4-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]imidazo[l,5-a]pyridin-1,3(2H,8aH)-dion, 300 deler av en 48 *-ig hydrobromsyre-oppløsning i vann og 100 deler eddiksyre, mettet med hydrogenbromid, ble omrørt i 4 timer under tilbakeløp. Efter tilsetning av 300 deler vann ble produktet tillatt å krystallisere. Efter avkjøling ble produktet filtrert av, vasket med vann, oppløst i en blanding av metanol og vann og derefter ble oppløsningen nøytralisert med en natrium-hydrogenkarbonatoppløsning. Produktet ble filtrert av, vasket med vann og 2-propanol og tørket og man oppnådde 24,5 deler (81*) 5,6,7,8-tetrahydro-2-[4-[4-(4-hydroksyfenyl)-l-pipera-zinyl]fenyl]imidazo[l,5-a]pyridin-l,3(2H.8aH)-dion (forbindelse 5.09).
Eksempel 15
En blanding av 6,3 deler N-etyl-4,5-dihydro-5-metoksy-N-[4-[4-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-tiazolamin.hemi-hydrat, 1 del natriumsulfitt og 150 deler av en 48 *-ig hydrobromsyreoppløsnlng i vann ble omrørt i 12 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandlngen ble fordampet under vakuum og resten oppløst i en blanding av triklormetan og vann. Oppløsningen ble nøytralisert med en natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og produktet ble ekstrahert med 1500 deler triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet under vakuum. Resten ble krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 4,5 deler (81,5*) 4-[4-[4-[etyl(2-tiazolyl)amino]fenyl]-1-piperazinyl]-fenol; smeltepunkt 214,6°C (forbindelse 3.08).
Eksempel 16
Til en omrørt blanding av 300 deler av en 48 *-ig hydrobrom-syreoppløsning i vann, 100 deler av en hydrobromsyreoppløs-ning i eddiksyre og 2 deler natriumhydrogensulfitt ble det satt 18,9 deler 4-butyl-2-[4-[4-(4-metoksyfenyl)-l-pipera-zinyl]fenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion. Omrøringen ble fortsatt i 5 timer ved tilbakeløpstemperatur. Efter avkjøling ble det precipiterte produkt filtrert av og oppløst i en blanding av vann og metanol. Blandingen ble nøytralisert med en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Det precipiterte produkt ble filtrert av og krystallisert to ganger: først fra 4-metyl-2-pentanon og så fra 1-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket under vakuum ved 75°C og man oppnådde 9,1 deler (50,2*) 4-butyl-2-[4-[4-(4-hydroksyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion; smeltepunkt 202,3°C (forbindelse 10.05).
Eksempel 17
En blanding av 4,5 deler 4-(1-piperazinyl)fenol, 5,5 deler 1-klor-2,4-dinitrobenzen, 2,6 deler natriumkarbonat og 90 deler N,N-dimetylacetamid ble omrørt over natten ved 50°C. Efter avkjøling ble blandingen helt i isvann og produktet ekstrahert to ganger med 4-metyl-2-pentanon. Det uoppløste produkt ble oppløst i 2-propanol. Denne oppløsning og de kombinerte organiske sjikt ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsaltet i 2-propanol. Saltet ble filtrert av og krystallisert to ganger: først fra 2-propanol:vann i volumforholdet 10:1 og så fra metanol:vann i volumforholdet 10:1. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 3,9 deler (37,7*) 4-[4-(2,4-dinitrofenyl)-l-piperazinyl]-fenol.monohydroklorid, metanol (1:1); smeltepunkt 178,0°C (forbindelse 1.13).
Eksempel 18
En blanding av 123,8 deler 2-metyl-4-(1-piperazinyl)-fenol.dihydrobromid, 49,4 deler 1-fluor-4-nitrobenzen, 58,2 deler natriumkarbonat og 300 deler dimetylsulfoksyd ble omrørt over helgen ved romtemperatur. Reaksjonsblandlngen ble helt 1 vann. Produktet ble filtrert av, vasket med 2-propanol og tørket, og man oppnådde 101,2 deler (92,3*) 2-metyl-4-[4-(4-nitrofenyl)-l-piperazinyl]fenol som en fast rest (forbindelse 1.12).
Eksempel 19
En blanding av 5,4 deler 4-(1-piperazinyl)fenol, 4,77 deler 1,4-difluor-2-nitrobenzen og 160 deler 1-butanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandlngen ble avkjølt og helt i alkalisk vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 98:2. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsaltet i 2-propanol. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 8,3 deler (78,2*) 4-[4-(4-fluor-2-nitrofenyl)-l-piperazinyl]fenol.mono-hydroklorid; smeltepunkt 197,0-210°C (dekomponering)
(forbindelse 1.16).
Eksempel 20
Til en omrørt oppløsning av 10,8 deler 4-[4-(4-aminofenyl)-l-piperazinyl]fenol i 3,2 deler pyridin og 90 deler N,N-dimetylformamid ble det dråpevis satt en oppløsning av 3,1 deler acetylklorid i 27 deler metylbenzen ved 20"C under eksoterm reaksjon. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 1 time ved 20°C. Reaksjonsblandlngen ble helt i vann under omrøring. Produktet ble filtrert av, vasket med vann og oppløst i triklormetan:metanol i volumforholdet 3:1. Det hele ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. Den andre fraksjon ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra etanolmetyl-benzen i volumforholdet 1:1 pluss aktivkull. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 5,3 deler (42,5*) N-[4-
[4-(4-hydroksyfenyl)-l-piperazlnyl]fenyl]acetamid; smeltepunkt 256, 2' C (forbindelse 1.03).
Alle forbindelser som angitt i tabellene 1 til 11 ble oppnådd ved å følge prosedyren i eksemplet nevnt i kolonnen "eksempel nr."
C. Farmakologiske eksempler
De brukbare lipoksygenase-inhiberende egenskaper for forbindelsene med formel (I—a) vises klart i de følgende prøveprosedyrer.
Eksempel 22: Arachldonat 5-lipoksygenase-inhibering av rotte
basofil leukemicellesupernatant.
Rotte basofil leukemi-(RBL)-celler ble dyrket som beskrevet i "Adv. Prostaglandin Thromb. Leuk. Res.", 11, 141-145). De ble vasket og suspendert i en mengde av 5 x IO<7> celler/ml i en 50 mM natriumfosfatbuffer av pH 7,4 inneholdende 1 mM EDTA og 0,1* gelatin. Cellene ble så homogenisert ved ultralyd-behandling, sonikatet ble sentrifugert ved 10 000 x g i 60 minutter. Supernatanten, delt opp i like mengder og lagret ved —70°C, ble brukt som kilde for 5-lipoksygenase-aktivitet.
Enzymaktiviteten ble analysert ved 37"C i en reaksjons-blanding med et totalt volum på 0,4 ml, inneholdende 50 mM natriumfosfatbuffer (pE 7,4), 2 mM ATP, 2 mM CaCl2, 2 mM glutation, prøveforbindelse (10~<5> til 10~<8> M) og enzym (60 mg protein). Efter en 5 minutters forinkuberlngsperlode ble reaksjonen startet ved tilsetning av 0,1 mCi <14>C-arachidonsyre og avsluttet 15 minutter senere ved tilførsel av 0,3 ml av en iskald blanding etyleter:metanol:0,2 M sitronsyre i volumforholdet 30:4:1. Efter rysting og sentrifugering ved 3000 x g i 5 minutter ble det organiske sjikt (N 150 ml) fjernet, tørket over vannfri natriumsulfat og ekstrahert med 1 ml etylacetat. Ekstrakten ble så fordampet i vakuum og resten oppløst i 20 ml etanol. Mengder på 20-30 000 cpm ble sjekket på 0,25 mm sllisiumdioksydbelagte plast TLC-ark fra Merck og fremkalt med kloroform:metanol:vann:eddiksyre i forholdet 90:9:0,05:1. Radioaktive flekker ble lokalisert ved autoradiografi, skåret ut og radioaktiviteten ble bestemt ved væskescintillasjonstelling. Tellingene i flekkene tilsvarte arachidonsyre og lipoksygenaseproduktene 5-HPETE og LTB4 og disse ble oppsummert og prosentandelen 1ipoksygenase-produktdannelse ble beregnet. For lnhiberingsstudier ble konsentra-sjonsresponskurvene og ICsg-verdiene bestemt ved å bestemme prosentandelen inhibering av lipoksygenase-produktdannelse i nærvær av prøveforbindelse sammenlignet med Ikke inhibert kontroll. Den første kolonne i tabell 12 gir prosentandelen inhibering av 5-lipoksygenase-produktdannelse (det vil si 5-HPETE og LTB4) i nærvær av 2,5 mM av en forbindelse med formel (I—a).
Eksempel 23: Inhibering av Dextran-indusert ødemdannelse i
ører hos mus.
Intravenøs injeksjon av "Dextran T500" og "pontamine sky-blue"-farvestoff i mus resulterte i en øket vaskulære permeabilitet og ødemdannelse og denne ble karakterisert ved en intens blåfarving av ørene. Bestemmelsen av mengden ekstravasatert farvestoff antas å gi et kvantitativt mål på den 5-lipoksygenase-inhiberende aktivitet for prøveforbin-delsene (se "Drug Dev. Res.", 8, 213-218, 1986). Ikke-sultede Swiss-hannmus med en kroppsvekt på 24-26 g ble benyttet i forsøkene som ble gjennomført mellom kl. 13.00 pm og 17.00 pm ved en omgivelsestemperatur på 22 ± 1°C. Musene ble behandlet oralt med en prøveforbindelse med formel (I—a) oppløst I et volum på 150 ml av enten PEG 200 polyetylenglykol eller hydroksypropylcyklodekstrin 1 doser som varierer mellom 1,25 og 40 mg pr. kg kroppsvekt. I kontrollforsøkene ble musene administrert i en identisk mengde av oppløsningsmidlet alene. En time efter behandling ble de intravenøst injisert en isotonisk saltoppløsning inneholdende 60 mg/ml "Dextran T500" og 13 mg/ml av det ovenfor angitte farvestoff i et volum på 0,1 ml pr. 10 g kroppsvekt. 1 time og 45 minutter senere ble dyrene avlivet ved hjelp av eter og ørene ble fjernet. Ekstrahering og kvantifisering av ekstravaserte farvestoff ble gjennomført som antydet i "Drug Dev. Res.", 8, 213-218, 1986. Den beregnede prosentandel inhibering av blåfarveutvik-ling i øret ved administrering av en forbindelse med formel (I-a) i en dose på 10 mg/kg kroppsvekt er vist i den andre kolonne i tabell 12.
D) Preparateksempler
De følgende formuleringer eksemplifiserer typiske farmakologiske preparater i enhetsdoseform, egnet for systemisk administrering til dyr og mennesker.
"Aktiv bestanddel", A.B., slik dette uttrykk benyttes i eksemplene angår en forbindelse med formel (I-a) eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Eksempel 24: Orale dråper
500 deler av aktiv bestanddel ble oppløst 1 0,5 1 2-hydroksy-propansyre og 1,5 1 av polyetylenglykolen ved 60-80"C. Efter avkjøling til 30-40°C ble det tilsatt 35 1 polyetylenglykol og blandingen ble omrørt godt. Det ble derefter tilsatt en blanding av 1750 deler natriumsakkarin i 2,5 1 renset vann og under omrøring ble det tilsatt 2,5 1 kokossmak og polyetylenglykol q.s. til 50 1, noe som ga en oral dråpeoppløsning på 10 mg/ml A.B. Den resulterende oppløsning ble fylt i egnede beholdere.
Eksempel 25: Oral oppløsning
9 deler metyl-4-hydroksybenzoat og 1 del propyl-4-hydroksy-benzoat ble oppløst 14 1 kokende renset vann. I 3 1 av denne oppløsning ble det oppløst først 10 deler 2,3-dihydrok-sybutandionsyre og derefter 20 deler A.B. Den sistnevnte oppløsning ble kombinert med den gjenværende del av den førstnevnte og 12 1 1,2,3-propantriol og 3 1 70 *-ig sorbitoloppløsnlng ble tilsatt. 40 deler natriumsakkarin ble oppløst i 0,5 1 vann og 2 ml bringebær- og 2 ml stikkelsbær-essens ble tilsatt. Den sistnevnte oppløsning ble kombinert med den førstnevnte, vann ble tilsatt q.s. til 20 1, noe som ga en oral oppløsning omfattende 5 mg aktiv bestanddel pr. 5 ml teskje. Den resulterende oppløsning ble fylt på egnede beholdere.
Eksempel 26: Kapsler
20 deler A.B., 6 deler natriumlaurylsulfat, 56 deler stivelse, 56 deler laktose, 0,8 deler kolloid sllisiumdloksyd og 1,2 deler magnesiumstearat ble heftig omrørt sammen. Den resulterende blanding ble derefter fylt i 1000 egnet herdede gelatinkapsler som hver inneholdt 20 mg aktiv bestanddel.
Eksempel 27: Filmbelagte kapsler
Fremstilling av tablettklerne
En blanding av 100 deler A.B., 570 deler laktose og 200 deler stivelse ble blandet godt og derefter fuktet med en oppløs-ning av 5 deler natriumdodecylsulfat og 10 deler "Kollidon-K 90" polyvinylpyrrolidon i ca. 200 ml vann. Den våte pulver-blanding ble siktet, tørket og siktet igjen. Derefter ble det tilsatt 100 deler "Avicel" mikrokrystallinsk cellulose og 15 deler "Sterotex" hydrogenert vegetabilsk olje. Det hele ble blandet godt og presset til tabletter og man oppnådde 10 000
tabletter, hver inneholdende 10 mg aktiv bestanddel.
Belegg
Til en oppløsning av 10 deler "Methocel 60 HG" metylcellulose i 75 ml denaturert etanol ble det satt en oppløsning av 5 deler "Ethocel 22 eps" etylcellulose i 150 ml diklormetan. Derefter ble det tilsatt 75 ml diklormetan og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 deler polyetylenglykol ble smeltet og oppløst i 75 ml diklormetan. Den sistnevnte oppløsning ble satt til den førstnevnte og derefter ble det tilsatt 2,5 deler magnesiumoktadecanoat, 5 deler polyvinylpyrrolidon og 30 ml konsentrert "Opaspray K-l-2109" farvesuspensjon, og det hele ble homogenisert. Tablettkjernene ble belagt med den således oppnådde blanding i en vanlig belegningsapparatur.
Eksempel 28: Injiserbar oppløsning
1,8 deler metyl-4-hydroksybenzoat og 0,2 deler propyl-4-hydroksybenzoat ble oppløst i ca. 0,5 1 kokende vann p.i. Efter avkjøling til ca. 50°C ble det under omrøring tilsatt 4 deler melkesyre, 0,05 deler propylenglykol og 4 deler A.B.
Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og supplert med vann for injisering q.s. ad 1 liter, noe som ga en oppløsning omfattende 4 mg/ml A.B. Oppløsningen ble sterilisert ved filtrering (U.S.P. XVII s. 811) og fylt i sterile beholdere.
Eksempel 29; Suppositorler
3 deler A.B. ble oppløst i en oppløsning av 3 deler 2,3-dihydroksybutandlonsyre I 25 ml polyetylenglykol 400. 12 deler "Span" overflateaktivt middel og "Witepsol 555" triglycerider, q.s. ad 300 deler, ble smeltet sammen. Den sistnevnte blanding ble blandet godt med den førstnevnte. Den således oppnådde blanding ble helt i former ved en temperatur av 37-38"C og ga derved 100 suppositorler som hver inneholdt 30 mg/ml A.B.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, der R<1> og R<2> er hydrogen, C^.^alkyl eller halogen; R<3> og R<4> er hydrogen, halogen, amino, nitro eller trifluormetyl ; Y er hydrogen, nitro, amino, mono- eller dI(C^_£,alkyl )amino, Ci_6-alkylkarbonylamino, C^.^alkyl, C^.^alkylkarbonyl, hydroksy, halogen, mono- eller di(Ci_£,alkyl )aminosulfonyl, eller en heterocyklisk rest med formelen der X er oksygen eller svovel;R<5> og R<6> hver uavhengig er C^^-alkyl, C3_6~alkenyl, Cg_6~ alkynyl, aryl, (aryl)C1_6~alkyl, C3_7-cykloalkyl, (C3_?-cykloalkyl )-C1_6-alkyl, C1_É)-alkyloksy-C1_6-alkyl, mono- di-eller trihalogen-C.j_6-alkyl; idet C^^-alkyl, Cg_7-cykloalkyl, (C3_7-cykloalkyl i-C^-alkyl og (aryl )-C1_6~alkyl som eventuelt er substituert med okso eller hydroksy på et hvilket som helst karbonatom i C^_^-alkyl- eller C3_y-cykloalkyldelen, forutsatt at karbonatomet ikke befinner seg ved siden av nitrogenatomet som bærer nevnte R<5-> eller R<6->rest; og R<6> også kan være hydrogen, A er -C(R<7>)(R<8>)- og B er -CH2- eller -CH2-CH2-, eller A og B sammen danner en toverdig rest med formelen -CH-CH- (1) eller -CH-N- (m), hvori karbonatomet i resten er forbundet med X; R<7> og R<8> hver uavhengig er hydrogen eller C^.^-alkyl og R<7 >også kan være C^.^-alkyloksy; og i hver av de toverdige rester -B-, -CH-CH- (1) og -CH=N- (m) ett eller der mulig to hydrogenatomer kan være erstattet av C^.^-alkyl eller aryl; og i den toverdige rest B, to geminale hydrogenatomer også kan være erstattet med C^^-alkandiyl, eventuelt substituert med en eller to C^.^-alkylrester; D<1> er -N- eller -CB>; og D<2> er -N-, -CH- eller =CH-C(=0)-;
    E<1> er -CH2-, -CH2-CH2- eller -C(=0)_;
    E<2> er -C(R9)(R10)- eller -NR1:L-C(=0)- hvori karbonylet i resten er forbundet NR<6>;
    R<9> og R<10> hver uavhengig er hydrogen eller C^.^-alkyl; eller R<9> og R<10> sammen kan danne en toverdig C^^-alkandiylrest, eventuelt substituert med en eller to C^.^-alkylrester; eller R<6> og R<9> sammen kan danne en toverdig C3_5~alkandiylrest eventuelt substituert med en eller to C^.^-alkylrester; og i hver av de toverdige rester D<1>, D<2> og E<*>, ett eller der mulig to hydrogenatomer kan være erstattet med C^.^-alkyl;
    hver R<11> uavhengig er hydrogen eller C^.^-alkyl;
    R<12> er hydrogen, C^.^-alkyl eller C1_()-alkyltio<,
    r13 er hydrogen eller C^.^-<a>lkyltio; og
    aryl er fenyl, eventuelt substituert med en til tre rester uavhengig valgt blant halogen, C^.^-alkyl, C^.^-alkoksy, hydroksy eller mono-, dl- eller trihalogen-Ci_6-alkyl, forutsatt at
    minst en av R<1> eller R<2> er C^.^alkyl eller halogen; og/eller minst en av R<3> eller R<4> er halogen, imino, nitro eller trifluormetyl; og/eller
    Y er mono- eller di( C\- b)alkylamino, C^.^alkylkarbonylamino, Ci_fcalkyl, C^.^alkylkarbonyl, halogen, mono- eller di(C]_6~ alkyl)aminosulfonyl, eller en rest med formelen der X, R<5>, R<6>, A, B, D2, E1, E2, R<11> og aryl er som angitt ovenfor, ogR<5_a> er mono-, di- eller trihalogenCi.^alkyl; Cycykloalkyl eller (Cycykloalkyl)C^_5alkyl, begge eventuelt substituert med okso eller hydroksy på C-j^alkyl- eller Cycykloalkyldelen;R5-b er C^alkyl, C3_6-cykloalkyl eller (C3_6<cy>kloalkyl)-Ci-^alkyl eller (arylJC^.^alkyl, alle substituert med okso eller hydroksy på Ci.^alkyl- eller C3_£,cykloalkyldelen; B<1> er -CH2-CH2- der ett eller to hydrogenatomer kan være erstattet med C^.^alkyl eller aryl, eller to geminalhydrogen-atomer kan være erstattet med en C^^alkandiylrest, eventuelt substituert med en eller to C^.^alkylrester;D<2_a> er =CH- eller =»CH-C(-0)- der hydrogenatomet kan være erstattet med C^_^alkyl;
    R14 er hydrogen eller C^.^<a>lkyl;
    R6-a er <C>3_6alkenyl, <C>3_6alkynyl, aryl, <C>3_7cykloalkyl, (C3_7-cykloalkyl )-Ci_É,alkyl, Ci.^alkyloksyCi.^alkyl, mono-, di- eller trihaloCi_(,alkyl; Cycykloalkyl eller (Cycykloalkyl)Ci_6alkyl, begge eventuelt substituert med okso eller hydroksy på C^.^alkyl- eller Cycykloalkyldelen;
    R6_<b> er C^alkyl, (aryl )C1_6alkyl; eller C^alkyl, C3_6-cykloalkyl, (C3_6c<y>kloalk<y>l JC^alkyl og (aryl JC^<a>lkyl eventuelt substituert med okso eller hydroksy på C^.^alkyl-eller Cjj.^cykloalkyldelen;
    R<6->c er mono-, di- eller trihalogenCi^alkyl, Cycykloalkyl eller (CycykloalkylJC^.^alkyl, begge eventuelt substituert med okso eller hydroksy på C^.^alkyl- eller Cycykloalkyldelen; eller R6~c og R<9> sammen kan danne en toverdig C3_5~ alkandiylrest, eventuelt substituert med en eller to C^_^-alkylrester;
    E<1>-a er -CH2-CH2- der et eller to hydrogenatomer kan være erstattet med Ci.^alkyl;
    R6~<d> er <C>1_6alkyl, <C>3_6cykloalkyl, (C3_6cykloalkyl J-C^alkyl eller (arylJC^.^alkyl substituert med okso eller hydroksy på Ci-^alkyl- eller C3_£,cykloalkyldelen; og
    E<2->a er _nr11-C(-0)-,
    karakterisert veda) dealkylering av et alkoksyderivat med formelen der R<1>, R2, R3, R<4> og Y er som angitt ovenfor og R18 er C1_^)-alkyl, i et surt medium; eller b) N-arylering av et piperazin med formelen:
    der R<*> og R<2> er som angitt ovenfor, med et substituert benzen med formelen:
    der R<3>, R<4> og Y er som angitt ovenfor og W er en avspaltbar gruppe, ved omrøring ved forhøyet temperatur i et oppløsningsmiddel og i nærvær av en base; og, hvis ønskelig,
    omdanning av forbindelsene med formel (I-a) med en nitrosubstituert til de tilsvarende aminer ved omrøring av nitroforbindelsene i et hydrogenholdig medium i nærvær av en egnet mengde av en egnet katalysator I forbindelser med formel (I-a) med hydrogen ved bruk av kjente hydrogeno
    lyseprosedyrer; og, hvis ønskelig,
    omdanning av en forbindelse med formel (I-a) til et terapeutisk aktivt, ikke-toksisk syreaddisjonssalt ved behandling med en syre; eller
    omdanning av syresaltet til fri base med alkali.
NO890813A 1988-02-29 1989-02-27 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 5-lipoksygenase-inhiberende 4-(4-fenyl-1-piperazinyl)fenoler NO174049C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16182588A 1988-02-29 1988-02-29

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO890813D0 NO890813D0 (no) 1989-02-27
NO890813L NO890813L (no) 1989-08-30
NO174049B true NO174049B (no) 1993-11-29
NO174049C NO174049C (no) 1994-03-09

Family

ID=22582912

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO890813A NO174049C (no) 1988-02-29 1989-02-27 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 5-lipoksygenase-inhiberende 4-(4-fenyl-1-piperazinyl)fenoler

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4931444A (no)
EP (1) EP0331232B1 (no)
JP (1) JPH075564B2 (no)
KR (1) KR0133074B1 (no)
CN (1) CN1021223C (no)
AT (1) ATE105711T1 (no)
AU (1) AU615519B2 (no)
BG (1) BG49940A3 (no)
CA (1) CA1331757C (no)
DE (1) DE68915308T2 (no)
DK (1) DK91889A (no)
ES (1) ES2056190T3 (no)
FI (1) FI97383C (no)
HU (2) HUT52080A (no)
IE (1) IE63150B1 (no)
IL (1) IL89426A (no)
JO (1) JO1559B1 (no)
MA (1) MA21502A1 (no)
MY (1) MY103802A (no)
NO (1) NO174049C (no)
NZ (1) NZ228016A (no)
PH (1) PH26574A (no)
PT (1) PT89875B (no)
RU (1) RU2107064C1 (no)
TN (1) TNSN89019A1 (no)
ZA (1) ZA891547B (no)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2631625B1 (fr) * 1988-05-17 1992-10-16 Synthelabo Derives de phenyl-6 piperazinylalkyl-3 1h,3h-pyrimidinedione-2,4, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2076257A1 (en) * 1991-09-13 1993-03-14 Jan Heeres 4-¬4-¬4-(4-hydroxyphenyl)-1- piperazinyl|phenyl|-5-methyl-3h -1,2,4-triazol-3-one derivatives
IL103558A0 (en) * 1991-10-30 1993-03-15 Schering Corp Tri-substituted tetrahydrofuran antifungals
GR1001394B (el) * 1992-10-12 1993-10-29 Janssen Pharmaceutica Nv Παράγωγα 4-[4-[4-(4-υδροξυφαινυλ)-1-πιπεραζινυλ] φαινυλ]-5-με?υλ3Η-1,2,4-τριαζολ-3-όνης.
TW279864B (no) * 1993-02-19 1996-07-01 Janssen Pharmaceutica Nv
JP3075451B2 (ja) * 1993-05-19 2000-08-14 矢崎総業株式会社 レバー式コネクタ
FR2705959B1 (fr) * 1993-06-01 1995-08-11 Oreal Procédé de synthèse stéréospécifique de leucotriène B4 sous sa configuration 6Z, 8E, 10E et produits intermédiaires.
FR2707294B1 (fr) * 1993-07-06 1995-09-29 Pf Medicament Nouveaux dérivés de la 3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4-triazine, leur préparation et leur application en thérapeutique humaine.
GB9326232D0 (en) * 1993-12-23 1994-02-23 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9326373D0 (en) * 1993-12-23 1994-02-23 Zeneca Ltd Chemical compounds
NZ283346A (en) * 1994-04-06 1997-05-26 Janssen Pharmaceutica Nv Ester and carbamate derivatives of di- and tri-azolones; medicaments; intermediates
US5637592A (en) * 1994-07-12 1997-06-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Acyl derivatives of azolones
US5639754A (en) * 1994-07-12 1997-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Urea and thiourea derivatives of azolones
US5571811A (en) * 1994-07-12 1996-11-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonamide derivatives of azolones
US5607932A (en) * 1994-07-12 1997-03-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives of azolones
US5635514A (en) * 1994-10-25 1997-06-03 G. D. Searle & Company Heteroaralkyl and heteroarylthioalkyl thiophenolic compounds as 5-lipoxgenase inhibitors
US5521186A (en) * 1994-10-27 1996-05-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Apolipoprotein-β synthesis inhibitors
CZ286476B6 (en) * 1994-10-27 2000-04-12 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl substituted derivatives of 1,3-dioxolan-4-ylmethoxyphenyl-1-piperazinylphenyl-2,4-dihydro-2-alkyl-3H-1,2,4-triazol-3-one, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical preparations containing thereof
US5859014A (en) * 1995-06-09 1999-01-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrimidinedione, pyrimidinetrione, triazinedione and tetrahydroquinazolinedione derivatives as α1 -adrenergic receptor antagonists
JP2001504121A (ja) * 1996-11-12 2001-03-27 セプラコール，インク． ２ｒ，４ｓ，ｒ，ｓ―および２ｓ，４ｒ，ｒ，ｓ―ヒドロキシイトラコナゾール―およびヒドロキシサパーコナゾール誘導体
CA2269608A1 (en) 1996-11-12 1998-05-22 Sepracor Inc. 2r,4s,s,s- and 2s,4r,s,s-hydroxyitraconazole
DE69824834T2 (de) 1997-02-11 2005-07-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Azole enthaltende antifungale aminosäure-ester
ID24224A (id) * 1997-07-10 2000-07-13 Janssen Pharmaceutica Nv Turunan-turunan 6-azaurasil sebagai inhibitor il-5
DE19822678A1 (de) * 1998-05-20 1999-11-25 Bayer Ag Substituierte 1,3-Diaza-2-(thi)oxo-cycloalkane
WO2000037451A1 (en) 1998-12-18 2000-06-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
US6353006B1 (en) 1999-01-14 2002-03-05 Bayer Corporation Substituted 2-arylimino heterocycles and compositions containing them, for use as progesterone receptor binding agents
US6147077A (en) * 1999-04-29 2000-11-14 Sepracor Inc. 2R,4S-hydroxyitraconazole isomers
EE200100575A (et) 1999-05-04 2003-02-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Seentevastased eetrid, nende valmistamismeetod jakasutamine, kompositsioon ja selle valmistamismeetod
DE60038687T2 (de) 1999-09-14 2009-05-28 Shionogi & Co., Ltd. 2-imino-1,3-thiazin-derivate
CN1177840C (zh) * 1999-11-08 2004-12-01 先灵公司 制备n-(4-羟基苯基)-n′-(4′-氨基苯基)-哌嗪的方法
US6355801B1 (en) * 1999-11-08 2002-03-12 Schering Corporation Process for preparing N-(4-hydroxyphenyl)-N′-(4′-aminophenyl)-piperazine
FR2815032B1 (fr) * 2000-10-10 2003-08-08 Pf Medicament Nouveaux derives d'aminophenyle piperazine ou d'amino phenyle piperide inhibiteurs de proteines prenyl transferase ainsi que leurs preparations
JP4188694B2 (ja) * 2001-03-08 2008-11-26 塩野義製薬株式会社 １，３−チアジン誘導体を含有する医薬組成物
PL366619A1 (en) 2001-05-11 2005-02-07 Biovitrum Ab Novel, arylsusfonamide compounds for the treatment of obesity, type ii diabetes and cns-disorders
US7718650B2 (en) 2001-05-11 2010-05-18 Biovitrum Ab Aryl sulfonamide compounds for treating obesity
ATE447565T1 (de) 2001-10-01 2009-11-15 Bristol Myers Squibb Co Spiro-hydantoin-verbindungen, die sich als entzündungshemmende mittel eignen
AU2003299750A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 Irm Llc Differential tumor cytotoxocity compounds and compositions
ATE502298T1 (de) 2003-12-19 2011-04-15 Univ California Verfahren und materialien zur beurteilung von prostatakrebstherapien
US7718684B2 (en) 2004-02-24 2010-05-18 The Regents Of The University Of California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds
TW200616634A (en) * 2004-10-01 2006-06-01 Bristol Myers Squibb Co Crystalline forms and process for preparing spiro-hydantoin compounds
US20060142319A1 (en) * 2004-12-14 2006-06-29 Bang-Chi Chen Pyridyl-substituted spiro-hydantoin crystalline forms and process
US7186727B2 (en) * 2004-12-14 2007-03-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyridyl-substituted spiro-hydantoin compounds and use thereof
US7709517B2 (en) 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
ES2593379T3 (es) 2006-03-27 2016-12-09 The Regents Of The University Of California Modulador del receptor de andrógenos para el tratamiento del cáncer de próstata y enfermedades asociadas con el receptor de andrógenos
JP5350217B2 (ja) 2006-03-29 2013-11-27 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア ジアリールチオヒダントイン化合物
UY31432A1 (es) 2007-10-26 2009-05-29 Compuestos de diarilhidantoina
EP3563842A1 (en) 2009-04-29 2019-11-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
WO2011016559A1 (ja) * 2009-08-07 2011-02-10 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
US9108944B2 (en) 2010-02-16 2015-08-18 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor modulators and uses thereof
WO2011144653A1 (en) * 2010-05-19 2011-11-24 Sandoz Ag Process for the preparation of chiral triazolones
CN101824009A (zh) * 2010-05-27 2010-09-08 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种泊沙康唑及其哌嗪中间体的简单制备方法
RU2448962C1 (ru) * 2011-02-08 2012-04-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ярославский государственный университет им. П.Г. Демидова" Способ получения 1,4-бис(2-амино-4-(трифторметил)фенил)пиперазина
CN104661658A (zh) 2012-09-26 2015-05-27 阿拉贡药品公司 用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌的抗雄激素
JOP20200097A1 (ar) 2013-01-15 2017-06-16 Aragon Pharmaceuticals Inc معدل مستقبل أندروجين واستخداماته
US20160145242A1 (en) * 2013-07-04 2016-05-26 Nippon Soda Co., Ltd. Phenylimidazole derivative, and therapeutic medicine or preventive medicine for inflammatory disease, etc.
KR101715448B1 (ko) * 2014-07-16 2017-03-20 주식회사 큐리언트 염증성 질환 치료용 화합물
TWI726969B (zh) 2016-01-11 2021-05-11 比利時商健生藥品公司 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物
CN111479560A (zh) 2017-10-16 2020-07-31 阿拉贡药品公司 用于治疗非转移性去势难治性前列腺癌的抗雄激素
CN111362886B (zh) * 2020-04-23 2023-05-16 四川澄华生物科技有限公司 一种泊沙康唑中间体1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的制备方法
CN114516849A (zh) * 2020-11-18 2022-05-20 江苏恒盛药业有限公司 一种1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的合成方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE63618C (de) * Chemische fabrik auf Aktien (vorm. e. schering) in Berlin N., Müllerstr. 170 Verfahren zur Herstellung von Piperazin
US3720690A (en) * 1970-04-10 1973-03-13 Fisons Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutically active bis-carboxychromone compounds
DE2149645A1 (de) * 1970-10-07 1972-09-14 Pfizer 2-Phenyl-as-triazin-3.5-(2H,4H)-dione und die Verwendung dieser Verbindungen zur Bekaempfung der Coccidiose
US4144346A (en) * 1977-01-31 1979-03-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles
US4218458A (en) * 1978-06-23 1980-08-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4368200A (en) * 1978-06-23 1983-01-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenyl-piperazine-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4503055A (en) * 1979-03-26 1985-03-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4619931A (en) * 1983-02-28 1986-10-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4613600A (en) * 1983-09-30 1986-09-23 Mead Johnson & Company Antidepressant 1,2,4-triazolone compounds
CA1292472C (en) * 1985-12-03 1991-11-26 Alfonsus Guilielmus Knaeps Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
NZ223799A (en) * 1987-03-25 1989-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Azolylmethyl-dioxolanylmethoxyphenyl-piperazinyl-phenyl-triazolones and antimicrobial compositions

Also Published As

Publication number Publication date
FI97383C (fi) 1996-12-10
RU2107064C1 (ru) 1998-03-20
EP0331232A2 (en) 1989-09-06
JO1559B1 (en) 1989-12-16
EP0331232A3 (en) 1991-04-24
IE63150B1 (en) 1995-03-22
FI97383B (fi) 1996-08-30
DK91889A (da) 1989-08-30
ZA891547B (en) 1990-10-31
PH26574A (en) 1992-08-19
PT89875A (pt) 1989-10-04
JPH023678A (ja) 1990-01-09
ES2056190T3 (es) 1994-10-01
HU9303071D0 (en) 1994-01-28
EP0331232B1 (en) 1994-05-18
DE68915308D1 (de) 1994-06-23
MY103802A (en) 1993-09-30
ATE105711T1 (de) 1994-06-15
TNSN89019A1 (fr) 1991-02-04
MA21502A1 (fr) 1989-10-01
NO890813D0 (no) 1989-02-27
IL89426A (en) 1993-06-10
HUT52080A (en) 1990-06-28
DK91889D0 (da) 1989-02-27
IE890641L (en) 1989-08-29
CN1021223C (zh) 1993-06-16
NO890813L (no) 1989-08-30
CN1036569A (zh) 1989-10-25
CA1331757C (en) 1994-08-30
AU615519B2 (en) 1991-10-03
NZ228016A (en) 1990-06-26
NO174049C (no) 1994-03-09
JPH075564B2 (ja) 1995-01-25
US4931444A (en) 1990-06-05
IL89426A0 (en) 1989-09-10
KR0133074B1 (ko) 1998-04-17
KR890012650A (ko) 1989-09-18
AU3073989A (en) 1989-08-31
PT89875B (pt) 1994-04-29
FI890931A (fi) 1989-08-30
FI890931A0 (fi) 1989-02-27
BG49940A3 (en) 1992-03-16
DE68915308T2 (de) 1994-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO174049B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-lipoksygenase-inhiberende 4-(4-fenyl-1-piperazinyl)fenoler
US4151288A (en) Pharmacologically active thiourea and urea compounds
US3950353A (en) Pharmacologically active thiourea and urea compounds
US20050222226A1 (en) Five-membered cyclic compounds
DK164454B (da) Oeoe4-oe4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethylaa-1,3-dioxolan-2-ylaa-methylaa-1h-imidazoler og -1h-1,2,4-tetrazoler, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse
PL201704B1 (pl) Pochodna N-[4-(heteroarylometylo)fenylo] heteroaryloaminy, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnej N-[4-(heteroarylometylo)fenylo] heteroaryloaminy
WO2005012263A1 (en) 5-ht2b receptor antagonists
EP0640595B1 (en) Substituted tertiary amino compound or salt thereof
DE69230225T2 (de) Triazolylierte tertiäre aminverbindungen oder ihre salze
HU184259B (en) Process for producing 2-imidazoline derivatives
EP0050458A2 (en) 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles and pharmaceutical compositions containing them
US4053473A (en) Pharmacologically active thiourea and urea compounds
CZ281422B6 (cs) 6-Aryl-5,6-dihydro-imidazo [/2,1-b] thiazolové deriváty, způsob jejich přípravy, meziprodukty pro jejich přípravu a faramceutický prostředek, který je obsahuje
AU740324B2 (en) New triazoles as therapeutic agents for fungal infections
US4018931A (en) Pharmacologically active thiourea and urea compounds
US5212192A (en) Immunostimulating 6-aryl-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole derivatives
US4293697A (en) Pharmacologically active thiourea and urea compounds
US4307101A (en) Inhibitors of H-2 histamine receptors
US4137234A (en) Thiazole, isothiazole, oxazole and isoxazole substituted thiourea and urea compounds
US4069327A (en) Pharmacologically active thiourea and urea compounds as inhibitors of H-2 histamine receptors
US6153616A (en) Triazoles as therapeutic agents for fungal infections
NZ207258A (en) Substituted imidazoles