JP5865704B2 - 2−ピリジン−2−イル−ピラゾール−3(2h)−オンの誘導体、この調製および治療的使用 - Google Patents
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Description
nは、0、1、2、3または4に等しく;
mは、0、1または2に等しく;
oは、0または1に等しく;
Xは、基−CH2、−CH(R’)−、−N(R’)または酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を表し、R’は、基−(C1−C5)アルキル、−(C1−C5)アルコキシ、−CH2−アリール、−C(O)R5または−COOR5を表すと理解され、R5は下記に定義されるとおりであり;
R1は、オキソ基、基−COOR5、基−W−OHまたは基−W−NR5R6を表し、W、R5およびR6は下記に定義されるとおりであり;
R2は、水素原子または(i)基−(C1−C5)アルキル、(ii)基−(C1−C5)アルコキシ、(iii)基−COOR5、(iv)基−NR5R6、(v)基−C(O)−NR5R6、(vi)基−SO2−NR3R4、(vii)基−(C1−C5)アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール基、(viii)基−W−アリール、(ix)基−W−ヘテロアリール、(x)基−O−W−アリール、(xi)基−O−W−ヘテロアリールおよび(xii)基−O−W−NR5R6から選択される基を表し、W、R3、R4、R5およびR6は下記に定義されるとおりであり;
R3およびR4は、
(i)同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、基−(C1−C5)アルキル、基−(C3−C6)シクロアルキル、アリール基、ヘテロアリール基、基−CH2−ヘテロアリール、基−(C1−C5)アルキル−NR5R6、基−W−OHもしくは基−W−NR5R6を表すか;または
(ii)これらを有する窒素原子と一緒になって、基−(C1−C5)アルキルおよび基−CH2−アリールから選択される1個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成し;
Wは、1個以上のヒドロキシル基で置換されていてもよい基−(C1−C5)アルキレンであり;
R5およびR6は、同一であっても、異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子または基−(C1−C5)アルキルおよび基−(C3−C6)シクロアルキルから選択される基を表すと理解される。]。
(a)384ウェルプレート中、適した培養培地、好ましくは、1%胎児ウシ血清(FCSと略される。)中に前記細胞を播種するステップと;
(b)前記培養培地に先に播種された細胞に、試験化合物(単数または複数)を、適した溶媒中の適した濃度で加え、好ましくは、試験化合物が、0.1% FCSで希釈されるステップと;
(c)このように調製された前記細胞を、インジケーター中、約37℃で、有利には約6時間温置するステップと;
(d)β−ガラクトシダーゼの化学発光基質を含有する溶解バッファーを用いて細胞を溶解するステップと;
(e)光の不在下で温置し、その後、β−ガラクトシダーゼ活性の関数である発光を読み取り、測定するステップ。
−ハロゲン原子:フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子;
−アルキル基:1、2、3、4または5個の炭素原子を含有し得る(−(C1−C5)アルキルと略される。)、直鎖または分岐、飽和脂肪族基。参照できる例として、(i)基−Clアルキルとして、メチル基、(ii)基−C2アルキルとして、エチル基、(iii)基−C3アルキルとして、プロピルまたはイソプロピル基、(iv)基−C4アルキルとして、ブチル、イソブチルまたはt−ブチル基、(v)基−C5アルキルとしてペンチルまたはイソペンチル基が挙げられる;
−アルキレン基:1、2、3、4または5個の炭素原子を含有し得る((C1−C5)アルキレン−として略される。)、直鎖または分岐の、飽和二価の先に定義されるアルキル基。参照できる例として、メチレン(または−CH2−)、エチレン(または−CH2−CH2−)またはプロピレン(−CH2−CH2−CH2−)基が挙げられる;
−シクロアルキル基:3、4、5または6個の炭素原子を含有し得る、−(C3−C6)シクロアルキルとしても略される環状アルキル基。参照できる例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基が挙げられる;
−アルコキシ基:アルキル基が先に定義されるとおりである、基−O−アルキル。参照できる例として、基−O−(C1−C5)アルキルまたは−(C1−C5)アルコキシ、特に、(i)基−O−C1アルキルとして、基−Oメチル、(ii)基−O−C2アルキルとして、基−Oエチル、(iii)基−O−C3アルキルとして、基−Oプロピルまたは−Oイソプロピル、(iv)基−O−C4アルキルとして、基−Oブチル、−Oイソブチルまたは−Ot−ブチル、(v)基−O−C5アルキルとして、基−Oペンチルまたは−Oイソペンチル−が挙げられる;
−アルコキシ−アルキル基:同数の炭素原子を含むか、同数の炭素原子を含まないアルキルおよびアルキレン基が先に定義されるとおりである、式−アルキレン−O−アルキルの基。参照できる例として、−(C1−C5)アルキレン−および−(C1−C5)アルキルが上記で定義のとおりである、基−(C1−C5)アルキレン−O−(C1−C5)アルキルが挙げられる;
−ハロアルキル基:1、2、3、4または5個の、先に定義されるハロゲン原子で置換されている、上記で定義されるアルキル基。参照される例として、(C1−C5)アルキルが上記の定義されるとおりである、基−ハロ(C1−C5)アルキル、特に、トリフルオロメチル基(−CF3と略される。)が挙げられる;
−アリール基:5または6個の炭素原子を含有する環状芳香族基。参照できるアリール基の一例として、フェニル基がある;
−ヘテロアリール基:2、3、4または5個の炭素原子を含有し、これらのうち2個がある場合には、同一であるか異なっているよう、互いに独立に、これらのうち3個がある場合には、同一であるか異なっているよう、互いに独立に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択され得る1から3個のヘテロ原子を含む環状芳香族基。ピリジル、ピロールおよびフリル基を参照することができる;
−ヘテロシクロアルキル:5、6または7個の炭素原子を含有し、これらのうち2個がある場合には、同一であるか異なっているよう、互いに独立に、これらのうち3個がある場合には、同一であるか異なっているよう、互いに独立に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択され得る1、2または3個のヘテロ原子を含む、架橋していてもよい環状アルキル基。特に、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、ヘキサメチレンイミノ、モルホリニルおよび1,1−ジオキシドテトラヒドロチエニル基を参照できる;
−式(I)の化合物のピリジンの周りの文字α、β、γおよびδは、種々の炭素原子の位置を同定するのに役立つ。
nが、0、1、2、3もしくは4に等しい、
および/または
mが、0、2もしくは2に等しい
および/または
oが、0もしくは1に等しい、
および/または
Xが、基−CH2−、−CH(R’)−、−N(R’)−もしくは酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を表し、
および/または
R’が、基−(C1−C5)アルキル、基−(C1−C5)アルコキシ、基−CH2−アリール、基−C(O)R5または基−COOR5を表し;
および/または
R1が、オキソ基、基−COOR5、基−W−OHもしくは基−W−NR5R6を表し;
および/または
R2が、水素原子、基−(C1−C5)アルキル、基−(C1−C5)アルコキシ、基−COOR5、基−NR5R6、基−C(O)−NR5R6もしくは基−SO2−NR3R4−を表し;
および/または
R3およびR4が、
(i)互いに独立に、水素原子、基−(C1−C5)アルキル、基−(C3−C6)シクロアルキル、アリール基、ヘテロアリール基、基−CH2−ヘテロアリールもしくは基−(C1−C5)アルキル−NR5R6を表すか;または
(ii)これらを有する窒素原子と一緒になって、基−(C1−C5)アルキルで、もしくはアリール基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成し、
および/または
Wが、1個以上のヒドロキシル基で置換されていてもよい、基−(C1−C5)アルキレンを表し;
および/または
R5およびR6が、互いに独立に、水素原子または基−(C1−C5)アルキルを表す式(I)に対応する化合物の第1の群を参照することができる。
・nが、1、2、3または4に等しく;
・mが、0、1または2に等しく;
・oが、0または1に等しく;
・Xが、−CH2−基、基−CH(R’)−、基−N(R’)−または酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を表し;
・R’が、基−(C1−C5)アルキル、基−(C1−C5)アルコキシ、基−CH2−アリール、基−C(O)R5または基−COOR5を表し;
・R1が、オキソ基、基COOR5、基−W−OHまたは基−W−NR5R6を表し;
・R2が、基−SO2−NR3R4を表し;
・R3およびR4が、互いに独立に、水素原子、基−(C1−C5)アルキル、基−(C3−C6)シクロアルキル、アリール基、ヘテロアリール基もしくは基−CH2−ヘテロアリールを表すか、またはR3およびR4が、これらを有する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し;
・R5およびR6が、基−(C1−C5)アルキルを表す、
式(I)に対応する化合物のサブグループも参照できる。
・nが、1、2、3または4に等しく;
・mが、0、1または2に等しく;
・oが、0または1に等しく;
・Xが、基−CH2−、基−CH(R’)−、基−N(R’)−または酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を表し;
・R’が、基−(C1−C5)アルキル、基−(C1−C5)アルコキシ、基−CH2−アリール、基−C(O)R5または基−COOR5を表し;
・R1が、オキソ基を表し;
・R2が、水素原子、基−(C1−C5)アルキル、基−(C1−C5)アルコキシ、基−COOR5、基−NR5R6または−C(O)−NR5R6を表し;
・R5およびR6が、互いに独立に、水素原子、基−(C1−C5)アルキルまたは基−(C1−C5)シクロアルキルを表す、
式(I)に対応する化合物のサブグループを最終的に参照できる。
・2−[5−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ピリジン−2−イル]−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−3H−インダゾール−3−オン;
・6−メチル−2−[5−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ピリジン−2−イル]−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−3H−インダゾール−3−オン;
・2−[5−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ピリジン−2−イル]−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピラゾール−3(2H)−オン;
・N−エチル−6−(3−オキソ−1,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2H−インダゾール−2−イル)−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
・6−(5−ベンジル−3−オキソ−1,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル)−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
・(±)2−(5−{[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]スルホニル}ピリジン−2−イル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−3H−インダゾール−3−オン;
・2−(4−メトキシピリジン−2−イル)−1,2,4,6−テトラヒドロ−3H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オン;
・2−(ピリジン−2−イル)−1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3(2H)−オン;
・(±)5−ベンジル−2−(5−{[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]スルホニル}ピリジン−2−イル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−オン;
・(±)2−(5−{[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]スルホニル}ピリジン−2−イル)−6−メチル−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−3H−インダゾール−3−オン;
・6−(5−ベンジル−3−オキソ−1,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル)−N,N−ジエチルピリジン−3−スルホンアミド;
・N−エチル−6−(3−オキソ−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−シクロオクタ[c]ピラゾール−2−イル)−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
・N−エチル−6−(3−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−2(3H)−イル)−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
・6−(5−ベンジル−3−オキソ−1,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2H−ピラゾロ[4.3−c]ピリジン−2−イル)−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
・6−メトキシ−2−(ピリジン−2−イル)−1,4、5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3(2H)−オン;
・2−(ピリジン−2−イル)−1,4,6,7−テトラヒドロチオピラノ[4,3−c]ピラゾール−3(2H)−オン;
・N−エチル−6−(3−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロチオピラノ[4,3−c]ピラゾール−2(3H)−イル)−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
・N−エチル−6−(3−オキソ−3,5,6,7−テトラヒドロチオピラノ[3,2−c]ピラゾール−2(1H)−イル)−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
・N,N−ジエチル−6−(3−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−2(3H)−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
・N,N−ジメチル−6−(3−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−2(3H)−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
・2−[5−(ピロリジン−1−イルスルホニル)ピリジン−2−イル]−1,2,4,6−テトラヒドロ−3H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オン;
・N−シクロプロピル−6−(3−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−2(3H)−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
・6−(3−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−2(3H)−イル)−N−(プロパン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
・N−t−ブチル−6−(3−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−2(3H)−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
・N−(フラン−2−イルメチル)−6−(3−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−2(3H)−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
・N−シクロペンチル−6−(3−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−2(3H)−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
・N−メチル−6−(3−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−2(3H)−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
・2−(ピリジン−2−イル)−1,2,4,6−テトラヒドロ−3H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オン;
・2−[4−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル]−1,2,4,6−テトラヒドロ−3H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オン;
・2−{5−[(4−ベンジルピペリジン−1−イル)スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,2,4,6−テトラヒドロ−3H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オン;
・6−(3−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−2(3H)−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
・N−エチル−6−(3−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−2(3H)−イル)−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
・ナトリウム 2−(4−エチルピリジン−2−イル)−2,6−ジヒドロ−4H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オラート;
・2−[5−(アゼパン−1−イルスルホニル)ピリジン−2−イル]−1,2,4,6−テトラヒドロ−3H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オン;
・ナトリウム 4−ベンジル−2−{5−[エチル(フェニル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−オラート;
・N−メチル−6−(3−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−2(3H)−イル)−N−ピリジン−2−イルメチル)ピリジン−3−スルホンアミド;
・t−ブチル 2−{5−[エチル(フェニル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−3−オキソ−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシラート;
・6−(5−アセチル−3−オキソ−1,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル)−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
・t−ブチル 6−(3−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−2(3H)−イル)ピリジン−3−カルボキシラート;
・ナトリウム 2−(4−メチルピリジン−2−イル)−2,6−ジヒドロ−4H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オラート;
・ナトリウム 2−{5−[t−ブチル(メチル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−2,6−ジヒドロ−4H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オラート;
・ナトリウム 2−{5−[t−ブチル(エチル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−2,6−ジヒドロ−4H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オラート;
・ナトリウム 2−(5−メチルピリジン−2−イル)−2,6−ジヒドロ−4H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オラート;
・ナトリウム 2−[5−(t−ブチルカルバモイル)ピリジン−2−イル]−2,6−ジヒドロ−4H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オラート;
・ナトリウム 2−(5−メトキシピリジン−2−イル)−2,6−ジヒドロ−4H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オラート;
・N−メチル−6−(3−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−2(3H)−イル)−N−(ピリジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
・ナトリウム 2−{5−[シクロペンチル(エチル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−2,6−ジヒドロ−4H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オラート;
・ナトリウム 2−[4−(ピリジン−3−イルメトキシ)ピリジン−2−イル]−2,6−ジヒドロ−4H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オラート;
・メチル 2−{5−[エチル(フェニル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−3−オキソ−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシラート;
・シクロペンチル 6−(3−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−2(3H)−イル)ピリジン−3−カルボキシラート;
・2−メチルプロピル 6−(3−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−2(3H)−イル)ピリジン−3−カルボキシラート;
・2−[4−(プロパン−2−イル)ピリジン−2−イル]−1,2,4,6−テトラヒドロ−3H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オン;
・ナトリウム 2−[5−(プロパン−2−イル)ピリジン−2−イル]−2,6−ジヒドロ−4H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オラート;
・メチル 2−{5−[エチル(フェニル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−3−オキソ−2,3,4,6−テトラヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−4−カルボキシラート;
・プロパン−2−イル 6−(3−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−2(3H)−イル)ピリジン−3−カルボキシラート;
ナトリウム 2−{5−[エチル(フェニル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−6−メトキシ−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−オラート;
・N−エチル−6−(3−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−2(1H)−イル)−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
・ナトリウム 2−[4−(ピリジン−3−イルメトキシ)ピリジン−2−イル]−2,6−ジヒドロ−4H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オラート;
・2,2−ジメチルプロピル 6−(3−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−2(3H)−イル)ピリジン−3−カルボキシラート;
・2−[5−(5−t−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル]−1,2,4,6−テトラヒドロ−3H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オン;
・N−シクロペンチル−N−メチル−6−(3−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−2(3H)−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
・N−シクロペンチル−N−エチル−6−(3−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−2(1H)−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
・N−シクロペンチル−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−(3−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−2(3H)−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
・2,2−ジメチルプロピル 6−[5−(メチルスルホニル)−3−オキソ−1,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル]ピリジン−3−カルボキシラート;
・2−[5−(3−t−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]−1,2,4,6−テトラヒドロ−3H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オン。
EtOAc 酢酸エチル
AcOH 酢酸
anh. 無水
TLC 薄層クロマトグラフィー
LC 液体クロマトグラフィー
Cs2CO3 炭酸セシウム
DCM ジクロロメタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DME 1,2−ジメトキシエタン
EtOH エタノール
MeOH メタノール
h 時間
HCl 塩酸
K2CO3 炭酸カリウム
NH4Cl 塩化アンモニウム
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
MS 質量分析
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
RT 室温
HNO3 硝酸
H2SO4 硫酸
Cone. 濃
racBINAP (±)−2,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’ビナフタレン
TBTU 2−(1−H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
NMO 4−メチルモルホリンN−オキシド
OsO4 四酸化オスミウム
pTsOH パラ−トルエンスルホン酸
Tr 保持時間
T 時間
T℃ ℃での温度
Min 分
m.p. 融点
方法1:カラム:Jsphere33×2mm;4μM;
溶出剤:A=H2O+0.05%TFA;B=CH3CN+0.05% TFA
T0:98%A;T1.0からT5.0分:95% B;
方法2:カラム:Acquity BEH C18(50×2.1mm;1.7μM);220nm
溶出剤:A=H2O+0.05% TFA;B=CH3CN+0.035% TFA。
T0:98%A;T1.6からT2.1分:100% B;T2.5からT3分:98%A
流速1.0mL/分−T℃=40℃、注入2μL
2−ピリジン−2−イル−1,2,4,6−テトラヒドロ−3H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オン(表Iの化合物1)
融点(℃)=152
M=C10H9N3OS=219;M+H=220;方法2:Tr=0.81分。
2−[4−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル]−1,2,4,6−テトラヒドロ−3H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オンヒドロクロリド(表IIの化合物56)
160mlの無水ヘキサン中の、12.6ml(125mmol)のN,N−ジメチルエタノールアミンの溶液に、アルゴン雰囲気下、−5℃で、2時間30分かけて、100ml(250mmol)の、ヘキサン中、2.5M n−ブチルリチウムを加え、次いで、反応媒体を0℃で30分間撹拌し、続いて、7.6g(62.5mmol)の4−ジメチルアミノピリジンを添加する。0℃で1時間撹拌した後、反応媒体を−78℃に冷却し、250mlの無水ヘキサンに溶解した51.8g(156.2mmol)の四臭化炭素を、−78℃で2時間30分かけて加える。温度を0℃に上げさせ、次いで、撹拌を1時間30分間続ける。
1H NMR、(CDCl3,400MHz,δ(ppm):7.9(d,1H);6.6(s,1H);6.4(d,1H);2.9(s,6H)。
室温で、アルゴン下、40mlの無水トルエン中の、3.3g(16.41mmol)の2−ブロモ−N,N−ジメチルピリジン−4−アミンの混合物に、40mLのトルエン中の、3.5g(18.05mmol)のベンゾフェノンヒドラゾン、2.2g(23mmol)の無水ナトリウムt−ブトキシドおよび100mg(0.82mmol)のベンゼンボロン酸を加え、アルゴン下で、反応媒体を脱気した後、74mg(0.33mmol)の酢酸パラジウムおよび205mg(0.33mmol)のracBINAP。次いで、反応媒体を、80℃で4時間加熱する。反応媒体を、200mlのEtOAcに溶解し、水(3×30mL)を用いて、飽和NaHCO3溶液(30mL)を用いて、ブライン(30mL)を用いて連続して洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、0から10% MeOHのDCM/MeOH勾配を用いて溶出する、シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。減圧下で濃縮した後、4.5gの2−[2−(ジフェニルメチリデン)ヒドラジノ]−N,N−ジメチルピリジン−4−アミンが、赤色固体の形態で得られる。
300mlのトルエンおよび80mlの37%塩酸水溶液中の、4.5g(14.22mmol)の2−[2−(ジフェニルメチリデン)ヒドラジノ]−N,N−ジメチルピリジン−4−アミンの混合物を、110℃で4時間加熱する。室温に冷却した後、反応媒体を、トルエン(3×300ml)を用いて抽出する。水相を、200mlの水で希釈し、0℃で、12Nの水酸化ナトリウム溶液を加えることによって中和し、次いで、DCM(3×150ml)を用いて抽出する。有機相を合わせ、ブライン(300ml)で洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。1.87gの2−ヒドラジノ−N,N−ジメチルピリジン−4−アミンが、褐色の固体の形態で得られ、これを、さらなる精製を行わずに以下のステップにおいて使用する。
1H NMR(ppm,d6−DMSO,400MHz):7.6(d,1H);6.9(s,1H);6.1(dd,1H);5.9(d,1H);4(bs,2H);2.9(s,6H)。
実施例1に記載されるプロセスに従って、1.87gの2−ヒドラジノ−N,N−ジメチルピリジン−4−アミンおよび1.97gのメチル 4−オキソテトラヒドロチオフェン−3−カルボキシラートで出発し、35mgの2−[4−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル]−1,2,4,6−テトラヒドロ−3H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オンが得られる。これまでに得られ、1mLの0.1NのHClに溶解された35mgを凍結乾燥することによって、ヒドロクロリドが調製される。
融点(℃)=182
M=C12H14N4OS=262;M+H=263;方法2:Tr=0.59分。
2−(4−メトキシピリジン−2−イル)−1,2,4,6−テトラヒドロ−3H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オン(表IIの化合物55)
実施例2.2に記載されるプロセスに従って、0.5gの2−クロロ−4−メトキシピリジンおよび0.75gのベンゾフェノンヒドラゾンで出発し、0.76gの2−[2−(ジフェニルメチリデン)ヒドラジノ]−4−メトキシピリジンが、黄色固体の形態で得られ、これを、さらなる精製を行わずに以下のステップにおいて使用する。
1H NMR、CDCl3,400MHz、δ(ppm):8.2(s,1H);7.9(d,1H);7.7−7.5(m,5H);7.4−7.2(m,5H);7.1(s,1H);6.4(d,1H);3.9(s,3H)。
実施例2.3に記載されるプロセスに従って、0.76gの2−[2−(ジフェニルメチリデン)ヒドラジノ]−4−メトキシピリジンで出発し、0.24gの2−ヒドラジノメトキシピリジンが、黄色凍結乾燥物の形態で得られ、これをさらなる精製を行わずに以下のステップにおいて使用する。
1H NMR、d6−DMSO、400MHz、δ(ppm):9.7(bs,1H);7.7(d,1H);6.5(d,1H);6.4(s,1H);4.8(bs,2H);3.9(s,3H)。
実施例1に記載されるプロセスに従って、243mgの2−ヒドラジノ−4−メトキシピリジンおよび280mgのメチル 4−オキソテトラヒドロチオフェン−3−カルボキシラートで出発し、82mgの2−(4−メトキシピリジン−2−イル)−1,2,4,6−テトラヒドロ−3H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オンが、白色固体の形態で得られる。
融点(℃)=254
M=C11H11N3O2S=249;M+H=250;方法2:Tr=0.8分。
N−メチル−6−(3−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−2(3H)−イル)−N−ピリジン−2−イルピリジン−3−スルホンアミド(表Iの化合物21)
25mlのDCM中、1.3g(ll.8mmol)のN−メチルピリジン−2−アミンの溶液に、0℃で、3.3ml(23.6mmol)のトリエチルアミンを加え、次いで、2.5g(ll.8mmol)の6−クロロピリジン−3−スルホニルクロリド(文書WO98/40332に従って調製した)を少しずつ加えた。室温で、12時間撹拌した後、反応媒体を、100mlのDCMに溶解し、100mlの水および30mlのブラインを用いて連続して洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、4/1シクロヘキサン/EtOAc混合物を用いて溶出する、シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。減圧下で濃縮した後、2.8gの6−クロロ−N−メチル−N−ピリジン−2−イルピリジン−3−スルホンアミドが、褐色固体の形態で得られる。
1H NMR、CDCl3,400MHz、δ(ppm):8.5(s,1H);8.25(d,1H);7.8(dd,1H);7.7(t,1H);7.5(d,1H);7.3(d,1H);7.15(t,1H);3.2(s,3H)。
8mlのEtOH中の、1.4g(4.9mmol)の6−クロロ−N−メチル−N−ピリジン−2−イルピリジン−3−スルホンアミドおよび0.96ml(19.7mmol)のヒドラジン一水和物の溶液を、80℃で12時間加熱する。得られた沈殿物を、室温に冷却した後、濾過し、10mLのEtOHで洗浄し、次いで、真空乾燥する。0.85gの6−ヒドラジノ−N−メチル−N−ピリジン−2−イルピリジン−3−スルホンアミドが、淡黄色の結晶の形態で得られる。
実施例1に記載されるプロセスに従って、476mgの6−ヒドラジノ−N−メチル−N−ピリジン−2−イルピリジン−3−スルホンアミドおよび273mgのメチル 4−オキソテトラヒドロチオフェン−3−カルボキシラートを用いて出発し、416mgのN−メチル−6−(3−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−2(3H)−イル)−N−ピリジン−2−イルピリジン−3−スルホンアミドが、白色固体の形態で得られる。
融点(℃)=226
M=C16H15N5O3S2=389;M+H=390;方法2:Tr=0.98分。
N−エチル−6−(3−オキソ−3,5,6,7−テトラヒドロチオピラノ[3,2−c]ピラゾール−2(1H)−イル)−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド(表Iの化合物24)
13mLの無水EtOHおよび88mLのエーテル中の、5g(219mmol)のナトリウムの溶液に、0℃、アルゴン下で、20.5g(87.5mmol)のエチル4−[(2−エトキシ−2−オキソエチル)スルファニル]ブタノエートを滴加する。室温で18時間撹拌した後、反応混合物を、AcOH(12ml)/氷(70g)の混合物中に注ぎ入れる。次いで、媒体を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、100mLのエーテルに溶解し、ブライン(2×50mL)を用いて洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、0から10% EtOAcのシクロヘキサン/EtOAc勾配を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。5.64gのエチル3−オキテトラヒドロ−2H−チオピラン−2−カルボキシラートが、黄色油状物質の形態で得られる。
10mLのMeOH中の、1g(5.31mmol)のエチル3−オキソテトラヒドロ−2H−チオピラン−2−カルボキシラートおよび1.55gの6−ヒドラジノ−N−メチル−N−ピリジン−2−イルピリジン−3−スルホンアミドの混合物を、80℃で15時間加熱する。室温に冷却した後、得られた沈殿物を濾過し、5mLのMeOHで洗浄し、次いで、EtOHから再結晶化する。395mgのN−エチル−6−(3−オキソ−3,5,6,7−テトラヒドロチオピラノ[3,2−c]ピラゾール−2(1H)−イル)−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミドが、白色粉末の形態で得られる。
融点(℃)=198
M=C19H20N4O3S2=416;M+H=417;方法2:Tr=1.12分
1H NMR、d6−DMSO、400MHz、δ(ppm):ll.9(bs,1H);8.6(bs,1H);8.5(s,1H);8.1(d,1H);7.4(m,3H);7.1(d,2H);3.6(q,2H);3.0(t,2H);2.6(t,2H);2.0(q,2.0);1.0(t,3H)。
t−ブチル 2−[5−[エチル(フェニル)スルファモイル]ピリジン−2−イル]−3−オキソ−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシラート(表Iの化合物28)
100mLのDCM中の、10g(51.6mmol)のメチル 4−オキソピペリジン−3−カルボキシラートおよび7.3mL(51.6mmol)のトリエチルアミンの混合物に、ll.3g(51.6mmol)のジ−t−ブチルジカルボナートを加える。室温で2時間後、媒体を300mLのDCMに溶解し、200mLの水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、次いで、濾過し、減圧下で濃縮する。13gの1−t−ブチル−3−メチル−4−オキソピペリジン1,3−ジカルボキシラートが、白色固体の形態で得られ、これを、さらなる精製を行わずに、以下のステップにおいて使用する。
実施例1に記載されるプロセスに従って、1.7gの6−ヒドラジノ−N−メチル−N−ピリジン−2−イルピリジン−3−スルホンアミドおよび1.5gの1−t−ブチル−3−メチル−4−オキソピペリジン1,3−ジカルボキシラートを用いて出発し、190mgのt−ブチル 2−[5−エチル(フェニル)スルファモイル]ピリジン−2−イル]−3−オキソ−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシラートが、白色固体の形態で得られる。
融点(℃)=192
M=C24H29N5O5S=499;M+H=500;方法2:Tr=1.23分
1H NMR、d6−DMSO、400MHz、δ(ppm):12.1(bs,1H);8.6(bs,1H);8.5(s,1H);8.1(dd,1H);7.4(m,3H);7.1(d,2H);4.1(2,2H);3.6(m,4H);2.7(m,2H);1.4(s,9H);1.0(t,3H)。
N−エチル−6−(3−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−2(3H)−イル)−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド(表Iの化合物25)
実施例1に記載されるプロセスに従って、0.47gの6−ヒドラジノ−N−メチル−N−ピリジン−2−イルピリジン−3−スルホンアミドおよび0.3gのプロピル 4−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−3−カルボキシラートを用いて出発し、370mgのN−エチル−6−(3−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−2(3H)−イル)−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミドが、白色粉末の形態で得られる。
融点(℃)=164
M=C19H20N404S=400;M+H=401;方法2:Tr=1.0分。
ナトリウム 4−ベンジル−2−{5−[エチル(フェニル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−オラート(表Iの化合物35)
融点(℃)>250
M=C26H25N5O4S=503;M+H=504;方法2:Tr=1.16分。
ナトリウム 2−(4−エチルピリジン−2−イル)−2,6−ジヒドロ−4H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オラート(表IIの化合物57)
10mLの濃H2SO4中の、5g(40.9mmol)の4−エチルピリジン−2−アミンの溶液に、0℃で、0から10℃の間の温度で8mLのH2SO4/HNO3混合物(1/1)を加え、撹拌を0℃で1時間維持する。次いで、反応媒体を、100gの氷上に注ぎ、得られた白色沈殿物を濾過し、10mLの水、10mLのEt2Oおよび10mLのペンタンを用いて連続して洗浄する。得られた固体を、0℃で100mLの10N NaOHに溶解し、7.76g(187mmol)の亜鉛粉末を加え、次いで、反応媒体を0℃で3時間撹拌する。次いで、反応媒体を、セライトを通して濾過し、濾液を、EtOAc(3×200mL)を用いて抽出する。有機相を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、次いで、減圧下で濃縮する。4.3gの4−エチル−2−ヒドラジノピリジンが、赤色油状物質の形態で得られ、これをさらなる精製を行わずに、以下のステップにおいて使用する。
1H NMR、CDCl3,400MHz、δ(ppm):7.9(d,1H);7.2(bs,1H);6.5(s,1H);6.4(d,1H);4.1(s,2H);2.5(q,2H);1.1(t,3H)。
実施例8に記載されるプロセスに従って、0.88gの4−エチル−2−ヒドラジノピリジンおよび1.0gのメチル 4−オキソテトラヒドロチオフェン−3−カルボキシラートを用いて出発し、225mgのナトリウム 2−(4−エチルピリジン−2−イル)−2,6−ジヒドロ−4H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オラートが、白色凍結乾燥物の形態で得られる。
融点(℃)>260℃
M=C12H13N3OS=247;M+H=248;方法2:Tr 1.05分
1H NMR、d6−DMSO、400MHz、δ(ppm):8.2(s,1H);8.1(d,1H);6.7(d,1H);3.7(s,2H);3.5(s,2H);2.5(q,2H);1.1(t,3H)。
ナトリウム 2−{5−[t−ブチル(メチル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−2,6−ジヒドロ−4H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オラート(表Iの化合物36)
実施例4.1に記載されるプロセスに従って、2g(9.43mmol)の6−クロロピリジン−3−スルホニルクロリドおよび0.99mL(9.43mmol)のt−ブチルアミンを用いて出発し、1.91gのN−t−ブチル−6−クロロピリジン−3−スルホンアミドが、白色固体の形態で得られる。
1H NMR、CDCl3,400MHz、δ(ppm):8.8(d,1H);8(dd,1H);7.4(d,1H);4.5(bs,1H);1.2(s,9H)。
40mlのアセトン中の、0.97g(3.9mmol)のN−t−ブチル−6−クロロピリジン−3−スルホンアミド、2.43mL(39mmol)のヨウ化メチルおよび5.4g(39mmol)のK2CO3の混合物を、12時間還流する。反応媒体を、室温で濾過し、濾液を、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、0から20% EtOAcのシクロヘキサン/EtOAc勾配を用いて溶出するシリカゲルで精製すると、0.66gのN−t−ブチル−6−クロロ−N−メチルピリジン−3−スルホンアミドが、黄色固体の形態で得られる。
1H NMR、CDCl3,400MHz、δ(ppm):8.8(d,1H);8(dd,1H);7.4(d,1H);3(s.3H);1.4(s,9H)。
実施例4.2に記載されるプロセスに従って、0.66g(2.53mmol)のN−t−ブチル−6−クロロ−N−メチルピリジン−3−スルホンアミドおよび0.46mlのヒドラジン一水和物を用いて出発し、0.55gのN−t−ブチル−6−ヒドラジノ−N−メチルピリジン−3−スルホンアミドが、白色固体の形態で得られ、これをさらなる精製を行わずに、以下のステップにおいて使用する。
1H NMR、CDCl3,400MHz、δ(ppm):8.8(d,1H);8(dd,1H);7(d,1H);6.6(bs,1H);4.1(bs,2H);3.1(s,3H);1.5(s,9H)。
実施例8に記載されるプロセスに従って、0.55gのN−t−ブチル−6−ヒドラジノ−N−メチルピリジン−3−スルホンアミドおよび0.34gのメチル 4−オキソテトラヒドロチオフェン−3−カルボキシラートを用いて出発し、0.34gのナトリウム 2−{5−[t−ブチル(メチル)−スルファモイル]ピリジン−2−イル}−2,6−ジヒドロ−4H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オラートが、白色凍結乾燥物の形態でこのように得られる。
融点(℃)=130
M=C15H20N403S2=368;M+H=369;方法2:Tr=1.09分。
ナトリウム 2−[5−(t−ブチルカルバモイル)ピリジン−2−イル]−2,6−ジヒドロ−4H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オラート(表Iの化合物33)
実施例1に記載されるプロセスに従って、1.75gの6−ヒドラジノピリジン−3−カルボン酸および1.8gのメチル 4−オキソテトラヒドロチオフェン−3−カルボキシラートを用いて出発し、2.5gの6−(3−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−2(3H)−イル)ピリジン−3−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる。
1H NMR、d6−DMSO、400MHz、δ(ppm):12.5(bs,1H);9.0(s,1H);8.4(d,1H);8.3(bs,1H);4.1(s,2H);3.8(s,2H)。
0℃に冷却した、3mlのCH3CN中の、200mg(0.84mmol)の6−(3−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−2(3H)−イル)ピリジン−3−カルボン酸、90μl(0.84mmol)のt−ブチルアミンおよび0.46mLのDIEAの混合物に、365mgのTBTUを加える。次いで、反応媒体を室温にゆっくりと加温させ、撹拌を12時間続ける。反応媒体を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、20mLの水に溶解し、DCM(3×20mL)で抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、0から10% MeOHのDCM/MeOH勾配を用いて溶出するシリカゲルで精製する。66mgの予想された化合物が得られ、2mLの水/CH3CN混合物(5:1)および1当量の1N NaOHに溶解し、次いで、凍結乾燥する。66mgのナトリウム 2−[5−(t−ブチルカルバモイル)ピリジン−2−イル]−2,6−ジヒドロ−4H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オラートが、白色凍結乾燥物の形態でこのように得られる。
融点(℃)>260℃
M=C15H17N4O2S=317;M+H=318;方法2:Tr=0.94分。
t−ブチル 6−(3−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−2(3H)−イル)ピリジン−3−カルボキシラート(表Iの化合物30)
10mlの還流トルエン中の、1g(6.35mmol)の6−クロロピリジン−3−カルボン酸の懸濁液に、7.6mL(31.75mmol)の1,1−ジ−t−ブトキシ−N,N−ジメチルメタンアミンを滴加し、次いで、反応媒体を30分間還流する。室温に冷却した後、反応媒体を、200mLのEtOAcに溶解し、水(2×100mL)で、飽和NaHCO3溶液(100mL)およびブライン(100mL)で連続して洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。1.16gのt−ブチル 6−クロロピリジン−3−カルボキシラートが、黄色の油状物質の形態で得られ、これを、さらなる精製を行わずに、以下のステップにおいて使用する。
1H NMR、d6−DMSO、400MHz、δ(ppm):8.8(s,1H);8.2(d,1H);7.3(d,1H);1.5(s,9H)。
実施例4.2に記載されるプロセスに従って、1.16gのt−ブチル 6−クロロピリジン−3−カルボキシラートおよび1mlのヒドラジン水和物を用いて出発し、900mgのt−ブチル 6−ヒドラジノピリジン−3−カルボキシラートが、固体の形態で得られ、これを、さらなる精製を行わずに、以下のステップにおいて使用する。
1H NMR、d6−DMSO、400MHz、δ(ppm):8.7(s,1H);8.0(d,1H);6.6(d,1H);6.3(bs,1H);3.2(bs,2H);1.5(s,9H)。
実施例1に記載されるプロセスに従って、0.75gのt−ブチル 6−ヒドラジノピリジン−3−カルボキシラートおよび0.58gのメチル 4−オキソテトラヒドロチオフェン−3−カルボキシラートを用いて出発し、0.7gのt−ブチル 6−(3−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−2(3H)−イル)ピリジン−3−カルボキシラートが、白色固体の形態で得られる。
融点(℃)>250℃
M=C15H17N3O3S=319;M+H=320;方法2:Tr=1.27分。
ナトリウム 2−[5−(プロパン−2−イル)ピリジン−2−イル]−2,6−ジヒドロ−4H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オラート(表Iの化合物44)
30mlのDMEおよび10mLの水中の、2g(ll.56mmol)の5−ブロモピリジン−2−アミン、2.39ml(13.87mmol)の4,4,5,5−テトラメチル−2−(プロパ−1−エン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロランおよび3.83g(27.74mmol)のK2CO3の混合物を、アルゴン下で5分間撹拌し、続いて、1g(2.1mmol)のパラジウムビス(トリ−t−ブチルホスフィン)を加える。反応媒体を80℃で3時間加熱する。室温に冷却した後、反応媒体を、40mlの水に溶解し、EtOAc(3×30ml)で抽出する。有機相を、0.5N HCl溶液(3×30ml)で洗浄する。水相を、1Nの水酸化ナトリウム溶液を用いて中和し、次いで、EtOAc(2×50mL)を用いて抽出する。合わせた有機相を、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。1.10gの5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−2−アミンが、黄色固体の形態で得られ、これをさらなる精製を行わずに、以下のステップにおいて使用する。
1H NMR、CDCl3,400MHz、δ(ppm):8.0(s,1H);7.6(d,1H);6.5(d,1H);5.3(s,1H);5.0(s,1H);4.5(bs,2H);2.1(s,3H);
Parrフラスコ中で、40mLのMeOH中の、1.1g(8.2mmol)の5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−2−アミンおよび0.llgの10% Pd/Cの混合物を、7バールで24時間水素付加する。次いで、反応混合物を、Whatman GF/Fペーパーを通して濾過し、減圧下で濃縮する。1.07gの5−(プロパン−2−イル)ピリジン−2−アミンが、黄色油状物質の形態でこのように得られ、これを、さらなる精製を行わずに、以下のステップにおいて使用する。
実施例9.1に記載されるプロセスに従って、1.07gの5−(プロパン−2−イル)ピリジン−2−アミンを用いて出発し、0.52gの2−ヒドラジニル−5−(プロパン−2−イル)ピリジンが、褐色油状物質の形態で得られる。
実施例8に記載されるプロセスに従って、520mgの2−ヒドラジニル−5−(プロパン−2−イル)ピリジンおよび251mgのメチル 4−オキソテトラヒドロチオフェン−3−カルボキシラートを用いて出発し、102mgの2−[5−(プロパン−2−イル)ピリジン−2−イル]−2,6−ジヒドロ−4H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オラートが、凍結乾燥物の形態で得られる。
融点(℃)>260℃
M=C13H15N3OS=261;M+H=262;方法2:Tr=1.26分
1H NMR、d6−DMSO、400MHz、δ(ppm):8.4(d,1H);8.1(s,1H);7.6(dd,1H);3.7(s,2H);3.6(s,2H);2.9(qt,1H);1.2(s,6H)。
ナトリウム 2−[4−(ピリジン−3−イルメトキシ)ピリジン−2−イル]−2,6−ジヒドロ−4H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オラート(表IIの化合物60)
90mLのトルエン中の、2g(15.4mmol)の2−クロロピリジン−4−オール、3.82g(15.1mmol)の3−(ブロモメチル)ピリジンヒドロブロミド、3g(75.6mmol)の水酸化ナトリウムおよび1.39g(4.3mmol)のテトラブチルアンモニウムブロミドの混合物を、12時間還流する。室温に冷却した後、反応媒体を、300mLのEtOAcに溶解し、水(2×100mL)を用いて、飽和NaHCO3溶液(100mL)を用いて、ブライン(100mL)を用いて連続して洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、次いで、98/2DCM/MeOH混合物を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。2.5gの2−クロロ−4−(ピリジン−3−イルメトキシ)ピリジンが、黄色油状物質の形態で得られる。
1H NMR、CDCl3,400MHz、δ(ppm):8.7(s,1H);8.6(d,1H);8.25(d,1H);7.8(d,1H);7.4(dd,1H);7.0(s,1H);6.8(d,1H);5.1(s,2H)
0.5g(2.27mmol)の2−クロロ−4−(ピリジン−3−イルメトキシ)ピリジンおよび2mL(40.5mmol)のヒドラジン水和物の混合物を、80℃で12時間加熱する。次いで、反応媒体を、30mLの水に溶解し、EtOAc(3×30mL)で抽出する。有機相を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、95/5 DCM/MeOH混合物を用いて溶出するシリカゲルで精製する。197mgの2−ヒドラジニル−4−(ピリジン−3−イルメトキシ)ピリジンが、黄色油状物質の形態で得られる。
1H NMR、d6−DMSO、400MHz、δ(ppm):8.7(s,1H);8.5(d,1H);7.9(d,1H);7.8(d,1H);7.4(dd,1H);7.3(s,1H);5.2(s,2H);4.1(s,2H)
実施例8に記載されるプロセスに従って、197mgの2−ヒドラジニル−4−(ピリジン−3−イルメトキシ)ピリジンおよび146mgのメチル 4−オキソテトラヒドロチオフェン−3−カルボキシラートを用いて出発し、225mgのナトリウム 2−(4−エチルピリジン−2−イル)−2,6−ジヒドロ−4H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オラートが、白色凍結乾燥物の形態で得られる。
融点(℃)>260℃
M=C16H14N4O2S=326;M+H=327;方法2:Tr=0.71分。
2−[5−(3−t−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]−1,2,4,6−テトラヒドロ−3H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オン(表Iの化合物50A)
Dean−stark装置中で、100mlのトルエン中の、3.8g(21.5mmol)の6−クロロピリジン−3−カルボニルクロリドの溶液に、2.5g(21.5mmol)のN−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパンイミドアミドを少しずつ加え、反応媒体を室温で2時間撹拌し、次いで、2時間加熱する。室温に冷却した後、媒体を、減圧下で濃縮し、0から10% EtOAcのシクロヘキサン/EtOAc勾配を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。4.1gの5−(3−t−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−クロロピリジンが、白色固体の形態で得られる。
1H NMR、CDCl3,400MHz、δ(ppm):9.2(s,1H);8.4(dd,1H);7.5(d,1H);7.8(d,1H);1.4(s,9H)
実施例4.2に記載されるプロセスに従って、2gの5−(3−t−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−クロロピリジンおよび3.9mlのヒドラジン水和物を用いて出発し、1.9gの5−(3−t−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−ヒドラジニルピリジンが、固体の形態で得られ、これをさらなる精製を行わずに、以下のステップにおいて使用する。
1H NMR、d6−DMSO、400MHz、δ(ppm):8.7(s,1H);8.1(d,1H);6.9(d,1H);6.5(bs,1H);3.5(bs,2H);1.3(s,9H)。
実施例1に記載されるプロセスに従って、0.6gの5−(3−t−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−ヒドラジニルピリジンおよび0.41gのメチル 4−オキソテトラヒドロチオフェン−3−カルボキシラートを用いて出発し、0.32gの2−[5−(3−t−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]−1,2,4,6−テトラヒドロ−3H−チエノ[3,4,−c]ピラゾール−3オンが、白色固体の形態で得られる。
融点(℃)=240℃
M=C16H17N5O2S=343;M+H=344;方法2:Tr=1.34分。
2−[5−(5−t−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル]−1,2,4,6−テトラヒドロ−3H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オン(表Iの化合物50B)
15mlのトルエン中の、1.5g(8.74mmol)の6−クロロ−N’−ヒドロキシピリジン−3−カルボキシイミドアミドおよび1.13mL(9.18mmol)のトリメチルアセチルクロリドの混合物を、室温で1時間撹拌し、次いで、4時間還流する。媒体を濾過する。形成された不溶性物質を、15mLのAcOHに溶解し、次いで、60℃で5時間加熱する。室温に冷却した後、媒体を、減圧下で濃縮し、次いで、シクロヘキサン/EtOAc混合物(9/1)で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。0.39gの5−(5−t−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−クロロピリジンが、白色固体の形態で得られる。
この化合物は、プロセス15.A2−15.A3に従って、5−(5−t−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−クロロピリジンおよびメチル 4−オキソテトラヒドロチオフェン−3−カルボキシラートを用いて出発し、白色固体の形態で得られる。
M=C16H17N5O2S=343;M+H=344;方法2:Tr=1.39分。
N−シクロペンチル−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−(3−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−2(3H)−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(表Iの化合物53)
プロセス4.1に従って、5gの6−クロロピリジン−3−スルホニルクロリドおよび2gのシクロペンチルアミンを用いて出発し、5.1gの6−クロロ−N−シクロペンチルピリジン−3−スルホンアミドが、黄色固体の形態で得られる。
1H NMR、CDCl3,400MHz、δ(ppm):8.9(s,1H);8.0(d,1H);7.4(d,1H);4.5(d,1H);3.6(q,1H);1.8−1.2(m,8H)
プロセス10.2に従って、1gの6−クロロ−N−シクロペンチルピリジン−3−スルホンアミドおよび0.42mlの臭化アリルを用いて出発し、1.2gの6−クロロ−N−フェニル−N−(プロパ−2−エン−1−イル)ピリジン−3−スルホンアミドが、橙色の油状物質の形態で得られる。
1H NMR.CDCl3,400MHz、δ(ppm):8.9(s.lH);8.0(d,1H);7.4(d,1H);5.7(dd,1H);5.2(dd,1H);5.1(d,1H);4.2(m,1H);3.7(d,2H);1.8−1.2(m,8H)
15mLのtBuOHおよび水の混合物(1/1)中の、1.1g(3.7mmol)の6−クロロ−N−シクロペンチル−N−(プロパ−2−エン−1−イル)ピリジン−3−スルホンアミドの溶液に、室温で、tBuOH中の、1.2g(10.3mmol)のNMOおよび0.52ml(0.04mmol)の2.5% OsO4を加える。撹拌を12時間続ける。次いで、媒体を、200mlの水で希釈し、Et2O(2×100ml)で抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。0.92gの6−クロロ−N−シクロペンチル−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)ピリジン−3−スルホンアミドが、褐色固体の形態で得られ、これを、さらなる精製を行わずに、以下のステップにおいて使用する。
5mLのDMF中の、0.83g(2.48mmol)の6−クロロ−N−シクロペンチル−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)ピリジン−3−スルホンアミド、0.67mL(5.45mmol)の2,2−ジメトキシプロパンおよび47mgのpTsOHの混合物を、室温で3時間撹拌する。媒体を、100mLのEtOAcに溶解し、50mLの飽和NaHCO3溶液および50mLの水で洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。0.92gの6−クロロ−N−シクロペンチル−N−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル]ピリジン−3−スルホンアミドが、褐色油状物質の形態で得られ、これを、さらなる精製を行わずに、以下のステップにおいて使用する。
プロセス4.2に従って、0.92gの6−クロロ−N−シクロペンチル−N−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル]ピリジン−3−スルホンアミドおよび0.24mlのヒドラジン水和物を用いて出発し、0.85gのN−シクロペンチル−N−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル]−6−ヒドラジニルピリジン−3−スルホンアミドが、黄色油状物質の形態で得られる。
プロセス1に従って、0.4gのN−シクロペンチル−N−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル]−6−ヒドラジニルピリジン−3−スルホンアミドおよび0.173gのメチル 4−オキソテトラヒドロチオフェン−3−カルボキシラートを用いて出発し、470mgのN−シクロペンチル−N−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル]−6−(3−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−2(3H)−イル)ピリジン−3−スルホンアミドが、褐色固体の形態で得られる。
1mLのAcOH中の、470mg(0.54mmol)の6N−シクロペンチル−N−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル]−6−(3−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−2(3H)−イル)ピリジン−3−スルホンアミドの溶液を、80℃で4時間加熱する。媒体を、減圧下で濃縮し、次いで、0から100% CH3CNの10−3N HCl/CH3CN勾配を用いて溶出するC18カラムでの逆相クロマトグラフィーによって精製する。48mgのN−シクロペンチル−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−(3−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−2(3H)−イル)ピリジン−3−スルホンアミドが、白色固体の形態で得られる。
融点(℃)=190
M=C18H24N4O5S2=440;M+H=441;方法2:Tr=0.89分。
2,2−ジメチルプロピル 6−[5−(メチルスルホニル)−3−オキソ−1,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル]ピリジン−3−カルボキシラート(表Iの化合物54)
12mLのDCM中の、1g(6.36mmol)のメチル 4−オキソピペリジン−3−カルボキシラートヒドロクロリドおよび2.2mLのEt3Nの混合物に、0.5mLの塩化メシルを室温で滴加する。反応媒体を、1時間撹拌し、次いで、50mLのEtOAcに溶解し、20mLの水および20mLのブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。0.35gのメチル 1−(メチルスルホニル)−4−オキソピペリジン−3−カルボキシラートが得られる。
100mLの無水トルエン中の、10g(56.8mmol)の6−クロロピリジン−3−カルボニルクロリドの溶液に、アルゴン下、室温で、15g(170.4mmol)の2,2−ジメチルプロパノールを加える。次いで、反応媒体を80℃で6時間加熱する。室温に冷却した後、媒体を濃縮し、得られた残渣を、800mLのEtOAcに溶解し、水(2×200mL)を用いて、飽和NaHCO3溶液(2×200mL)を用いて、ブライン(100mL)を用いて連続して洗浄し、Na2SO4で脱水し、次いで、減圧下で濃縮し、0から5% EtOAcのシクロヘキサン/EtOAc勾配を用いて溶出するシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。11.9gの2,2−ジメチルプロピル 6−クロロピリジン−3−カルボキシラートが、白色粉末の形態で得られる。
1H NMR、CDCl3,400MHz、δ(ppm):7.5(m,5H);4.2(m,5H);3.0(dd,2H;1.0(t,H)
実施例4,2に記載されるプロセスに従って、11.9g(52.26mmol)の2,2−ジメチルプロピル 6−クロロピリジン−3−カルボキシラートを用いて出発し、4.3gの2,2−ジメチルプロピル 6−ヒドラジニルピリジン−3−カルボキシラートが、白色粉末の形態で得られる。
1H NMR、d6−DMSO、400MHz、δ(ppm):8.7(s,1H);8.15(d,1H);6.9(d,1H);4.0(s,2H);3.5(bs,1H);1.0(s,9H)。
プロセス1に従って、0.21gのメチル 1−(メチルスルホニル)−4−オキソピペリジン−3−カルボキシラートおよび0.2gの2,2−ジメチルプロピル 6−ヒドラジニルピリジン−3−カルボキシラートを用いて出発し、10mgの2,2−ジメチルプロピル 6−[5−(メチルスルホニル)−3−オキソ−1,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル]ピリジン−3−カルボキシラートが得られる。
融点(℃)=230
M=C18H24N4O5S=408;M+H=409;方法2:Tr=1.11分。
−「塩」の列では、「−」は、遊離塩基の形態の化合物を表すのに対し、「CF3COOH」、「HCl」および「Na」は、それぞれ、トリフルオロ酢酸塩の形態の、塩酸塩の形態の、ナトリウム塩の形態の化合物を表し;
−その他の列では、「−」は、検討中の置換基が分子上に存在しないことを意味し;
−Me、Et、n−Pr、i−Pr、n−Buおよびi−Buは、それぞれ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチルおよびイソブチル基を表し;
−PhおよびBnは、それぞれ、フェニルおよびベンジル基を表し;
−「m.p.」列は、検討中の化合物の℃での融点を示し;
−使用され、これまでに詳述された質量分析および高性能液体クロマトグラフィー分析法によって同定されたピークMH+が、それぞれ、「LC/MS」列および「方法」列に示されている。
−細胞において構造的に発現されるが、ユビキチン/プロテオソーム系によって正常の酸素条件下で分解される、タンパク質HIF1−α、転写因子の安定化の直接測定のin vitro試験;
−He3pB細胞において、肝細胞におけるHIF1−αの活性化の2種のマーカーであるVEGFおよびEPOの分泌を測定するための機能試験。
1.1 目的
HIFは、低酸素への細胞の適応に関与する転写因子である。この転写因子は、最小で、2種のタンパク質、ARNTおよびHIF1−αから形成されるヘテロ二量体である。ARNTは、細胞において構造的に、安定に発現され、転写複合体調節の主な部分は、タンパク質HIF1−αの安定化によって実施される。実際は、このタンパク質は、正常な酸素条件(20%、周囲酸素の値とほぼ同等)下で、HIFプロリルヒドロキシラーゼによって、2つのプロリン(ヒトタンパク質のプロリン402および564)で特異的にヒドロキシル化され、フォンヒッペル・リンダウ(VHL)タンパク質の結合をもたらす。次いで、HIF1−αとのVHLのこの結合が、ユビキチン/プロテオソーム系によるHIF1−αの分解を引き起こす。低酸素(細胞試験においてO2<5%)下では、HIFプロリルヒドロキシラーゼは阻害され、これは、細胞におけるHIF1−αタンパク質の量の増大に反映される。次いで、このタンパク質は、ARNTと組み合わさって核に移動し、この標的遺伝子を活性化できる。
この試験は、酵素補完の原理に基づく細胞試験であり、本明細書において使用される酵素は、β−ガラクトシダーゼである。HEKEA細胞は、突然変異β−ガラクトシダーゼ(ωフラグメント、EAとしても知られる。)(DiscoverXによって販売される商品)を安定に発現し、この核に制限されるHEK細胞である。この構築物は、Prolabel補完フラグメントを含むタンパク質が核に移動された場合にのみ、β−ガラクトシダーゼ活性を得ることを可能にする。
1.3.1 実験計画
1)D0での細胞の播種
2)酸素正常状態下での24時間の付着
3)D+1での生成物の調製および添加(Biomek 2000およびFX)
4)6時間の酸素正常状態下での温置
5)プレートの読み取り(発光による。)
1.3.2 細胞の播種
・希釈プレート(DLプレート)の調製
試験生成物は、100% DMSO中、3×1O−2Mで調製し、次いで、0.1% FCSを含有する培地で3×10−4Mに希釈する(990μlのMEM中、10μl)。次いで、これらを、希釈プレート(dl)として知られる丸底96ウェルプレートの列12に手作業で沈着させる(200μlの各化合物)。次いで、Biomek 2000(プログラム:シリーズ中10点の範囲)を用いて、3×10−4Mから3×10−9Mの完成したDLプレートを調製する。参照および対照のために、0.1% FCSを含有する100μlDMEMを列1に、100μlのデフェロキサミン10−3Mを列2、ウェルABCDに、100μlのデフェロキサミン5−3Mを列2、ウェルEFGHに加える。
Biomek FX96を用いるピペッティングによってDLプレートから3.3μLをとり、各384ウェル細胞プレート(HEKEA_HIF−1αPLBL細胞プレート)中で水平2連で入れる(列1から24)。
使用されるキットは、Prolabel化学発光キット(参照93−0001 DiscoverX)である。
1.4.1 HEKEA HIF−1−α PLBL細胞の維持
細胞を、CO2恒温室中、37℃で、フラスコT225中で、全培地(以下参照)で培養する。
DMEM 500mL
+FCS 10%(GIBCO 10500−056) 50mL
+グルタミン(2mM最終) 5mL
+ペニシリン+ストレプトマイシン(200mg/mL) 5mL
+ハイグロマイシンB(100μg/mL) 1.1mL
+ジェネテシン(400μg/mL最終) 4.4mL
2.1 目的
HIFは、低酸素に対する細胞の適応に関与している転写因子である。HIFによって活性化された遺伝子が、低酸素に対する細胞の適応反応および虚血に対する組織の適応反応に関与しているので、目的は、細胞においてHIF1−αを安定化する化合物を同定および特性決定し、この有益な効果を増幅または摸倣することである。EPO遺伝子プロモーターの分析後にHIF1−αが同定され、これによって、このタンパク質が、HIF1−α活性化の第1のマーカーの1種となる。さらに、VEGFもまた、文献において、HIF活性化の主なマーカーの1種として同定されている。Hep3B細胞におけるHIFアクチベーターである化合物を特性決定するために、これら2種のタンパク質が選択されるのは、この理由のためである。
試験は、低酸素下で、または対照としてデフェロキサミンを用いて、または潜在的HIFアクチベーターを用いて処理したHep3B細胞の上清中のVEGFおよびEPOを測定するためのELISA試験である。試験は、96ウェルプレートに適応され、より大きな化合物スクリーニング能が可能となった。
2.3.1 実験計画
1)D0での細胞の播種
2)酸素正常状態下での6時間の付着
3)生成物の調製および添加(Biomek 2000およびFX)
4)酸素正常状態下での18時間の温置
5)D+1での上清におけるEPOおよびVEGFアッセイ
細胞を、Multidropを用いて、30000個細胞/ウェルで、黒色の不透明の丸底96ウェルプレート(参照Costar3916)中、100μlの培養培地(10% FCS)に継代培養する。
・希釈プレート(DLプレート)の調製
試験生成物は、100% DMSO中、10−2Mで調製し、次いで、0.1% FCSを含有する培地で3×10−4Mに希釈する(194μlのMEM中、6μl)。200μlの各化合物を、96ウェルプレートの列12に沈着させる。Biomek 2000(プログラム:シリーズ中9点の範囲)を用いて、3×10−4Mから3×10−8Mの希釈範囲を調製する。対照として、100μlのMEM 0.1% FCSおよびデフェロキサミン 5×10−3Mを列3および、それぞれ、ウェルA,B,B,D&ウェルE,F,G,Hに加える。
96ウェルプレートに播種される前日に細胞の培地を、90μlの0.1% FCSを含有する培地と変更し、10μlを、FX96を用いて、96ウェルDLプレートから細胞プレートへ分配する。
潜在的HIFアクチベーターで処理された96ウェルプレート中のHep3B細胞の上清(80μl)を、供給業者の使用説明書に従うELISA(キットEPO Mesoscale(参照K15122B−2))によるVEGFおよびEPOの同時アッセイのためにマルチチャンネルピペットを用いて回収する。次いで、適当なフィッティングソフトウェアを用いて化合物のEPOおよびVEGFに対するEC50値を算出し、以下の表IVに報告されている。
Hep3B細胞の培養培地:
MEM+Earles(GIBCO 310095) 500mL
+10% FCS(GIBCO 10500−056) 50mL
+グルタミン2mM最終 5mL
+1%非必須アミノ酸 5mL
表IVには、HIFに対する化合物の活性化活性が、同一化合物の最大応答の50%を引き起こす濃度によって示されている。
本発明の化合物 50.0mg
マンニトール 223.75mg
クロスカーメロースナトリウム 6.0mg
コーンスターチ 15.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.25mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
Claims (21)
- 式(I):
nは、0、1、2、3または4に等しく;
mは、0、1または2に等しく;
oは、0または1に等しく;
Xは、基−CH2、−CH(R’)−、−N(R’)または酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を表し、R’は、基−(C1−C5)アルキル、−(C1−C5)アルコキシ、−CH2−アリール、−C(O)R5または−COOR5を表すと理解され、R5は下記に定義されるとおりであり;
R1は、オキソ基、基−COOR5、基−W−OHまたは基−W−NR5R6を表し、W、R5およびR6は下記に定義されるとおりであり;ならびに
R2は、水素原子または(i)基−(C1−C5)アルキル、(ii)基−(C1−C5)アルコキシ、(iii)基−COOR5、(iv)基−NR5R6、(v)基−C(O)−NR5R6、(vi)基−SO2−NR3R4、(vii)基−(C1−C5)アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール基、(viii)基−W−アリール、(ix)基−W−ヘテロアリール、(x)基−O−W−アリール、(xi)基−O−W−ヘテロアリールおよび(xii)基−O−W−NR5R6から選択される基を表し、W、R3、R4、R5およびR6は下記に定義されるとおりであり;
R3およびR4は、
(i)同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、基−(C1−C5)アルキル、基−(C3−C6)シクロアルキル、アリール基、ヘテロアリール基、基−CH2−ヘテロアリール、基−(C1−C5)アルキル−NR5R6、基−W−OHまたは基−W−NR5R6を表すか;または
(ii)これらを有する窒素原子と一緒になって、基−(C1−C5)アルキルおよび基−CH2−アリールから選択される1個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成し;
Wは、1個以上のヒドロキシル基で置換されていてもよい基−(C1−C5)アルキレンであり;
R5およびR6は、同一であっても、異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子または基−(C1−C5)アルキルおよび基−(C3−C6)シクロアルキルから選択される基を表すと理解される。]
の化合物、またはその塩基もしくは酸付加塩。 - ・nが、0、1、2、3または4に等しく;
・mが、0、1または2に等しく;
・oが、0または1に等しく;
・Xが、基−CH2−、−CH(R’)−、−N(R’)−または酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を表し;
・R’が、基−(C1−C5)アルキル、基−(C1−C5)アルコキシ、基−CH2−アリール、基−C(O)R5または基−COOR5を表し;
・R1が、オキソ基、基−COOR5、基−W−OHまたは基−W−NR5R6を表し;
・R2が、水素原子、基−(C1−C5)アルキル、基−(C1−C5)アルコキシ、基−COOR5、基−NR5R6、基−C(O)−NR5R6または基−SO2−NR3R4を表し;
・R3およびR4が、
(i)互いに独立に、水素原子、基−(C1−C5)アルキル、基−(C3−C6)シクロアルキル、アリール基、ヘテロアリール基、基−CH2−ヘテロアリールまたは基−(C1−C5)アルキル−NR5R6を表すか;または
(ii)これらを有する窒素原子と一緒になって、基−(C1−C5)アルキルで、もしくは、アリール基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成し;
Wが、1個以上のヒドロキシル基で置換されていてもよい基−(C1−C5)アルキレンを表し;ならびに/または
R5およびR6が、互いに独立に、水素原子または基−(C1−C5)アルキルを表す
ことを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - ・nが、0、1、2、3または4に等しく;
・mが、0、1または2に等しく;
・oが、0に等しく;
・R1が、オキソ基、基−CH2−アリール、基−C(O)R5−または基−COOR5を表し、前記基R1が、炭素原子またはヘテロ原子と連結していることが可能であり;
・R3およびR4が、
(i)互いに独立に、水素原子、基−(C1−C5)アルキル、基−(C3−C6)シクロアルキル、アリール基、ヘテロアリール基、基−CH2−ヘテロアリールまたは基−(C1−C5)アルキル−NR5R6を表すか;または
(ii)これらを有する窒素原子と一緒になって、1個以上の基−(C1−C5)アルキルおよび/もしくはアリールで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成し;
・R5が、基−(C1−C5)アルキルまたは基−(C1−C5)シクロアルキルを表し;
および/または
・R6が、水素原子または基(C1−C5)アルキルを表す
ことを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - ・R1が、オキソ基、基−CH2−アリール、基−C(O)R5−または基−COOR5を表し、前記基R1が、炭素原子またはヘテロ原子と連結していることが可能であり、前記アリール基が、フェニル基を表す;
ことを特徴とする、請求項3に記載の式(I)の化合物。 - ・R3およびR4が、
(i)互いに独立に、水素原子、基−(C1−C5)アルキル、基−(C3−C6)シクロアルキル、アリール基、ヘテロアリール基、基−CH2−ヘテロアリールまたは基−(C1−C5)アルキル−NR5R6を表し、前記アリール基が、フェニル基を表し、ならびに前記ヘテロアリール基が、ピリジル基もしくはフリル基を表すか;または
(ii)これらを有する窒素原子と一緒になって、1個以上の基−(C1−C5)アルキルおよび/もしくはアリールで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基が、ピペリジル基またはヘキサメチレンイミノ基を表し、ならびに前記アリール基が、フェニル基を表す;
ことを特徴とする、請求項3または4に記載の式(I)の化合物。 - ・nが、1、2、3または4に等しく;
・mが、0、1または2に等しく;
・oが、0または1に等しく;
・Xが、基−CH2−、基−CH(R’)−、基−N(R’)または酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を表し;
・R’が、基−(C1−C5)アルキル、基−(C1−C5)アルコキシ、基−CH2−アリール、基−C(O)R5または基−COOR5を表し;
・R1が、オキソ基、基COOR5、基−W−OHまたは基−W−NR5R6を表し;
・R2が、基−SO2−NR3R4を表し;
・R3およびR4が、
(i)互いに独立に、水素原子、基−(C1−C5)アルキル、基−(C3−C6)シクロアルキル、アリール基、ヘテロアリール基もしくは基−CH2−ヘテロアリールを表すか、または、
(ii)これらを有する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し;ならびに
・R5およびR6が、基−(C1−C5)アルキルを表す
ことを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - ・nが、1、2、3または4に等しく;
・mが、0、1または2に等しく;
・oが、0または1に等しく;
・Xが、基−CH2−、基−CH(R’)−、基−N(R’)−または酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を表し;
・R’が、基−(C1−C5)アルキル、基−(C1−C5)アルコキシ、基−CH2−アリール、基−C(O)R5または基−COOR5を表し;
・R1が、オキソ基を表し;
・R2が、水素原子、基−(C1−C5)アルキル、基−(C1−C5)アルコキシ、基−COOR5、基−NR5R6または−C(O)−NR5R6を表し;ならびに
・R5およびR6が、互いに独立に、水素原子、基−(C1−C5)アルキルまたは基−(C1−C5)シクロアルキルを表す
ことを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - R2が、(i)水素原子、(ii)基−(C1−C5)アルキル、(iii)基−(C1−C5)アルコキシ、(iv)基−COOR5、(v)基−NR5R6、(vi)基−C(O)−NR5R6、(vii)基−(C1−C5)アルキルで置換されたヘテロアリール、(viii)基−O−W−アリールまたは(ix)基−O−W−ヘテロアリールを表すことを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R2が、基−SO2−NR3R4を表すことを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R2が、ピリジンのβ位の原子上の置換基であることを特徴とする、請求項1から9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R2が、ピリジンのγ位の原子上の置換基であることを特徴とする、請求項1から9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- ・2−[5−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ピリジン−2−イル]−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−3H−インダゾール−3−オン;
・6−メチル−2−[5−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ピリジン−2−イル]−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−3H−インダゾール−3−オン;
・2−[5−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ピリジン−2−イル]−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピラゾール−3(2H)−オン;
・N−エチル−6−(3−オキソ−1,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2H−インダゾール−2−イル)−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
・6−(5−ベンジル−3−オキソ−1,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル)−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
・(±)2−(5−{[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]スルホニル}ピリジン−2−イル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−3H−インダゾール−3−オン;
・2−(4−メトキシピリジン−2−イル)−1,2,4,6−テトラヒドロ−3H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オン;
・2−(ピリジン−2−イル)−1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3(2H)−オン;
・(±)5−ベンジル−2−(5−{[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]スルホニル}ピリジン−2−イル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−オン;
・(±)2−(5−{[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]スルホニル}ピリジン−2−イル)−6−メチル−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−3H−インダゾール−3−オン;
・6−(5−ベンジル−3−オキソ−1,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル)−N,N−ジエチルピリジン−3−スルホンアミド;
・N−エチル−6−(3−オキソ−1,3,4,5,6,7,8,9−オクタヒドロ−2H−シクロオクタ[c]ピラゾール−2−イル)−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
・N−エチル−6−(3−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−2(3H)−イル)−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
・6−(5−ベンジル−3−オキソ−1,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2H−ピラゾロ[4.3−c]ピリジン−2−イル)−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
・6−メトキシ−2−(ピリジン−2−イル)−1,4、5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3(2H)−オン;
・2−(ピリジン−2−イル)−1,4,6,7−テトラヒドロチオピラノ[4,3−c]ピラゾール−3(2H)−オン;
・N−エチル−6−(3−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロチオピラノ[4,3−c]ピラゾール−2(3H)−イル)−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
・N−エチル−6−(3−オキソ−3,5,6,7−テトラヒドロチオピラノ[3,2−c]ピラゾール−2(1H)−イル)−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
・N,N−ジエチル−6−(3−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−2(3H)−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
・N,N−ジメチル−6−(3−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−2(3H)−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
・2−[5−(ピロリジン−1−イルスルホニル)ピリジン−2−イル]−1,2,4,6−テトラヒドロ−3H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オン;
・N−シクロプロピル−6−(3−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−2(3H)−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
・6−(3−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−2(3H)−イル)−N−(プロパン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
・N−t−ブチル−6−(3−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−2(3H)−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
・N−(フラン−2−イルメチル)−6−(3−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−2(3H)−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
・N−シクロペンチル−6−(3−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−2(3H)−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
・N−メチル−6−(3−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−2(3H)−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
・2−(ピリジン−2−イル)−1,2,4,6−テトラヒドロ−3H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オン;
・2−[4−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル]−1,2,4,6−テトラヒドロ−3H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オン;
・2−{5−[(4−ベンジルピペリジン−1−イル)スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,2,4,6−テトラヒドロ−3H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オン;
・6−(3−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−2(3H)−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
・N−エチル−6−(3−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−2(3H)−イル)−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
・ナトリウム 2−(4−エチルピリジン−2−イル)−2,6−ジヒドロ−4H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オラート;
・2−[5−(アゼパン−1−イルスルホニル)ピリジン−2−イル]−1,2,4,6−テトラヒドロ−3H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オン;
・ナトリウム 4−ベンジル−2−{5−[エチル(フェニル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−オラート;
・N−メチル−6−(3−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−2(3H)−イル)−N−ピリジン−2−イルメチル)ピリジン−3−スルホンアミド;
・t−ブチル 2−{5−[エチル(フェニル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−3−オキソ−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシラート;
・6−(5−アセチル−3−オキソ−1,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル)−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
・t−ブチル 6−(3−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−2(3H)−イル)ピリジン−3−カルボキシラート;
・ナトリウム 2−(4−メチルピリジン−2−イル)−2,6−ジヒドロ−4H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オラート;
・ナトリウム 2−{5−[t−ブチル(メチル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−2,6−ジヒドロ−4H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オラート;
・ナトリウム 2−{5−[t−ブチル(エチル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−2,6−ジヒドロ−4H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オラート;
・ナトリウム 2−(5−メチルピリジン−2−イル)−2,6−ジヒドロ−4H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オラート;
・ナトリウム 2−[5−(t−ブチルカルバモイル)ピリジン−2−イル]−2,6−ジヒドロ−4H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オラート;
・ナトリウム 2−(5−メトキシピリジン−2−イル)−2,6−ジヒドロ−4H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オラート;
・N−メチル−6−(3−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−2(3H)−イル)−N−(ピリジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
・ナトリウム 2−{5−[シクロペンチル(エチル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−2,6−ジヒドロ−4H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オラート;
・ナトリウム 2−[4−(ピリジン−3−イルメトキシ)ピリジン−2−イル]−2,6−ジヒドロ−4H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オラート;
・メチル 2−{5−[エチル(フェニル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−3−オキソ−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシラート;
・シクロペンチル 6−(3−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−2(3H)−イル)ピリジン−3−カルボキシラート;
・2−メチルプロピル 6−(3−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−2(3H)−イル)ピリジン−3−カルボキシラート;
・2−[4−(プロパン−2−イル)ピリジン−2−イル]−1,2,4,6−テトラヒドロ−3H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オン;
・ナトリウム 2−[5−(プロパン−2−イル)ピリジン−2−イル]−2,6−ジヒドロ−4H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オラート;
・メチル 2−{5−[エチル(フェニル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−3−オキソ−2,3,4,6−テトラヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−4−カルボキシラート;
・プロパン−2−イル 6−(3−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−2(3H)−イル)ピリジン−3−カルボキシラート;
ナトリウム 2−{5−[エチル(フェニル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−6−メトキシ−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−オラート;
・N−エチル−6−(3−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−2(1H)−イル)−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
・ナトリウム 2−[4−(ピリジン−3−イルメトキシ)ピリジン−2−イル]−2,6−ジヒドロ−4H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オラート;
・2,2−ジメチルプロピル 6−(3−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−2(3H)−イル)ピリジン−3−カルボキシラート;
・2−[5−(5−t−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル]1,2,4,6−テトラヒドロ−3H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オン;
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・N−シクロペンチル−N−エチル−6−(3−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−2(1H)−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
・N−シクロペンチル−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−(3−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−2(3H)−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
・2,2−ジメチルプロピル 6−[5−(メチルスルホニル)−3−オキソ−1,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル]ピリジン−3−カルボキシラート;
・2−[5−(3−t−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]−1,2,4,6−テトラヒドロ−3H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オン
である、請求項1から11のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。 - 請求項1から12のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または式(I)の化合物の医薬上許容される酸とのこの化合物の付加塩を含むことを特徴とする医薬。
- 請求項1から12のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはこの化合物の医薬上許容される塩と、少なくとも1種の医薬上許容される賦形剤とを含むことを特徴とする医薬組成物。
- 心血管疾患の治療/予防のための医薬の調製のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 下肢の虚血、心不全、虚血を起源とする冠動脈疾患、動脈硬化症、虚血を起源とする卒中、肺高血圧症および部分的または完全血管閉塞によって引き起こされる任意の病態の治療/予防のための医薬の調製のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 緑内障、腎疾患もしくは神経変性起源もしくはその他の大脳疾患、貧血の治療/予防のための医薬、または瘢痕形成を促進する医薬または術後の回復期間を短縮する薬剤または全身疲労状態を治療するための医薬、または頭蓋もしくは胸部手術もしくは心臓、頚動脈もしくは大動脈手術などの大きな外科的介入後に必要な自己輸血の関連で血液を得ることを目的として使用される医薬の調製のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 幹細胞を使用する再生医学による、虚血を起源とする心臓または末梢疾患の治療/予防のための医薬の調製のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
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