KR20090021192A - 피페리딘 또는 피롤리딘의 우레아 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 (I)에 상응하는 화합물, 그의 제조법 및 치료 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서:
R1a, R1b, R1c, R1d, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R4, n, i, j, o, p, q, r 및 X는 명세서에서 정의된 바와 같다.
11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 제1형, 피페리딘, 피롤리딘, 우레아 유도체, 비만, 당뇨병
Description
본 발명은 피페리딘 또는 피롤리딘 우레아 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 제1형 (11βHSD1)의 활성을 조정하고, 대사 증후군 또는 비-인슐린-의존성 제2형 당뇨병의 경우에서와 같이 이러한 조정이 유익한 병태의 치료에서 사용된다.
11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 제1형 (11βHSD1)은 다양한 조직 및 기관, 주로 간 및 지방 조직, 또한 근육, 뼈, 췌장, 내피, 안구 조직, 및 중추신경계의 일부분에서 불활성 글루코코르티코이드 (인간에서 코르티손)의 활성 글루코코르티코이드 (인간에서 코르티솔)로의 전환을 국소적으로 촉매한다. 11βHSD1은 이들이 발현되는 조직 및 기관에서 글루코코르티코이드 작용의 조절제로서 작용한다 [Tomlinson et al., Endocrine Reviews, 25(5), 831-866 (2004), Davani et al., J. Biol. Chem., 275, 34841 (2000); Moisan et al., Endocrinology, 127, 1450 (1990)].
글루코코르티코이드 및 11βHSD1의 억제와 관련된 가장 중요한 병태를 하기 에 나타낸다.
A. 비만, 제2형 당뇨병 및 대사 증후군
증상으로 내장 비만, 글루코스 불내성, 인슐린 내성, 고혈압, 제2형 당뇨병 및 고지혈증을 들 수 있는 비만, 제2형 당뇨병 및 대사 증후군 (증후군 X 또는 인슐린 내성 증후군의 명칭으로도 알려짐)에서 11βHSD1의 역할은 많은 문헌에 기재되어 있다 [Reaven Ann. Rev. Med., 44, 121 (1993)]. 인간에서, 카르베녹솔론 (11βHSD1의 비특이적 억제제)을 사용한 치료는 마른 자원 환자 및 제2형 당뇨병 환자에서 인슐린 민감성을 개선한다 [Andrews et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 88, 285 (2003)]. 또한, 11βHSD1 유전자를 녹아웃한 마우스는 스트레스 및 비만에 의해 유발되는 고혈당증에 내성이 있고, 간 당신생(neoglucogenesis) 효소 (PEPCK 및 G6P)의 유도 약화를 나타내며, 지방 조직에서 인슐린 민감성에 대한 증가를 나타낸다 [Kotelevstev et al., Proc Nat Acad. Sci., 94, 14924 (1997); Morton et al., J. Biol. Chem., 276, 41293 (2001)]. 게다가, 11βHSD1 유전자가 지방 조직에서 과발현되는 형질전환 마우스는 인간 대사 증후군의 표현형과 유사한 표현형을 나타낸다 [Masuzaki et al., Science, 294, 2166 (2001)]. 관찰된 표현형은 총 순환 글루코코르티코이드의 증가 없이 존재하지만, 지방 침착물 내 활성 글루코코르티코이드의 특이적 증가에 의해 유발된다는 것을 알아야 한다.
게다가, 특이적인 11βHSD1 억제제의 신규한 범주가 최근 나타났다:
- 아릴술폰아미도티아졸은 인슐린 민감성을 개선시키고, 고혈당증을 나타내는 마우스에서 혈액 글루코스 수준을 감소시키는 것으로 나타났다 [Barf et al., J. Med. Chem., 45, 3813 (2002)]. 또한, 최근 연구에서 상기 유형의 화합물이 비만 마우스에 의한 음식 섭취 및 체중 증가를 감소시키는 것으로 나타났다 [Wang et al., Diabetologia, 49, 1333 (2006)];
- 트리아졸은 마우스에서 대사 증후군을 개선시키고, 아테롬성 동맥경화증의 진행을 늦추는 것으로 나타났다 [Hermanowski-Vosatka et al., J. Exp. Med., 202, 517 (2005)].
B. 인지 장애 및 치매
경미한 인지 문제는 노인들에게서 일반적인 현상이고, 결국 치매로의 진행을 초래할 수 있다. 노령 동물 및 노인의 경우, 일반적인 인지 기능에 대한 개인차가 글루코코르티코이드에 대한 장기간 노출의 차이와 관련이 있었다 [Lupien et al., Nat. Neurosci., 1, 69, (1998)]. 게다가, 글루코코르티코이드에 대한 뇌의 특정 하부-영역의 만성 노출을 초래하는 HPA (시상하부-뇌하수체-부신)계의 조절 곤란은 인지 기능 감퇴에 기여하는 것으로 제시되어 왔다 [McEwen et al., Curr. Opin. Neurobiol., 5, 205, 1995]. 11βHSD1은 뇌에 풍부하고, 시상하부, 전두 피질 및 소뇌를 비롯한 많은 하부-영역에서 발현된다 [Sandeep et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 101, 6734 (2004)]. 11βHSD1 결핍 마우스는 노화와 관련된 글루코코르티코이드-관련 시상하부 기능이상으로부터 보호된다 [Yau et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 98, 4716, (2001)]. 또한, 인간 연구에서, 카르베녹솔론의 투여는 노인의 언어 유동성 및 언어 기억을 개선시킨다 [Yau et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 98, 4716, (2001), Sandeep et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 101, 6734 (2004)]. 최종적으로, 트리아졸 유형의 선택적인 11βHSD1 억제제의 사용은 노령 마우스에서 기억 유지를 연장하는 것으로 나타났다 [Rocha et al., Abstract 231 ACS Meeting, Atlanta, 26-30 March 2006].
C. 안내압
글루코코르티코이드는 임상 안과학의 매우 다양한 병태에 대해 국소 경로 또는 전신 경로에 의해 사용될 수 있다. 이들 치료의 한 특정 합병증은 코르티코스테로이드의 사용에 의해 유발되는 녹내장이다. 상기 병태는 안내압 상승 (IOP)을 특징으로 한다. 가장 심각한 경우에 및 비-치료된 형태에서, IOP는 시야의 부분적 손실 및 심지어는 시력의 완전한 손실을 초래할 수 있다. IOP는 안방수의 생성 및 그의 배출 사이의 불균형의 결과이다. 안방수는 비-색소 상피 세포에서 생성되고, 배출은 소주망(trabecular network)의 이들 세포를 통해 수행된다. 11βHSD1은 비-색소 상피 세포에 국소화되고, 그의 기능은 명확히 이들 세포에서 글루코코르티코이드 활성의 증폭이다 [Stokes et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 41, 1629 (2000)]. 상기 견해는 유리 코르티솔의 농도가 안방수 내 코르티손에 비해 상당히 과량 (14/1 비) 관찰됨으로써 확인된다. 눈에서 11βHSD1의 기능적 활성은 건강한 자원자에서 카르베녹솔론의 작용을 연구하여 평가되었다. 카르베녹솔론으로 7일 동안 처치한 후, IOP는 18％ 감소한다 [Rauz et al., Invest. Ophthamol. Vis. Sci., 42, 2037 (2001)]. 따라서, 눈에서 11βHSD1의 억제는 글루코코르티코이드의 국소 농도 및 IOP를 감소시켜 녹내장 및 기타 시력 장애의 치료에 유익한 효과를 생성하는 것으로 예상된다.
D. 고혈압
지방 세포로부터 유래된 고혈압성 물질, 예컨대 렙틴 및 안지오텐시노겐이 비만과 관련된 고혈압 병태에서 핵심 요소인 것으로 제안되었다 [Wajchenberg et al., Endocr. Rev., 21, 697 (2000)]. 형질전환 aP2-11βHSD1 마우스에서 과량 분비되는 렙틴 [Masuzaki et al., J. Clinical Invest., 112, 83 (2003)]은 동맥압 조절을 비롯한 교감신경 뉴론계의 다양한 네트워크를 활성화할 수 있다 [Matsuzawa et al., Acad. Sci., 892, 146 (1999)]. 또한, 레닌-안지오텐신계 (RAS)는 동맥압의 변화에서 결정 경로인 것으로 확인되었다. 간 및 지방 조직에서 생성되는 안지오텐시노겐은 레닌에 대한 핵심 기질이고, RAS 활성화의 원인이다. 혈장 안지오텐시노겐 수준은 안지오텐신 II 및 알도스테론의 수준과 같이 형질전환 aP2-11βHSD1 마우스에서 유의하게 상승되며 [Masuzaki et al., J. Clinical Invest., 112, 83 (2003)]; 이들 성분은 동맥압의 상승을 초래한다. 낮은 투여량의 안지오텐신 II 수용체 길항제를 사용한 상기 마우스의 처치는 고혈압을 없앤다 [Masuzaki et al., J. Clinical Invest., 112, 83 (2003)]. 상기 정보는 지방 조직 및 간에서 글루코코르티코이드의 국소 활성화의 중요성을 설명하며, 고혈압이 이들 조직에서 11βHSD1의 활성화에 의해 유발되거나 악화될 수 있다는 것을 제시한다. 따라서, 지방 조직 및/또는 간에서 11βHSD1의 억제 및 글루코코르티코이드 수준의 감소는 고혈압 및 관련 심혈관 병태의 치료에 유익한 역할을 하는 것으로 예상된다.
E. 골다공증
골격의 발생 및 골 기능도 또한 글루코코르티코이드의 작용에 의해 조절된 다. 11βHSD1은 파골세포 및 조골세포에 존재한다. 카르베녹솔론을 사용한 건강한 자원자의 처치는 골 형성 마커의 변화 없이 골 재흡수 마커를 감소시키는 것으로 나타났다 [Cooper et al., Bone, 27, 375 (2000)]. 따라서, 뼈에서 11βHSD1의 억제 및 글루코코르티코이드 수준의 감소는 골다공증의 치료에서 보호 기작으로 이용될 수 있었다.
11βHSD1의 활성을 조절하는 피페리딘 또는 피롤리딘 우레아 유도체가 본 발명에 이르러 발견되었다.
본 발명의 주제는 하기 화학식 (I)에 상응하는 화합물이다:
상기 식에서:
- X는 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자 또는 기 
를 나타내고;
- R1a,b,c,d 및 R2a,b,c,d는 동일하거나 또는 상이하며, 각각은 수소 또는 할로겐 원자, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C5)할로알킬, 히드록실, 히드록시(C1-C5)알킬 또는 시아노 기, -COOR5 기, -NR6R7 기, COOR5-(C1-C5)알킬 기, NR6R7-(C1-C5)알킬 기, -CONR6R7 기, CONR6R7-(C1-C5)알킬 기, -SO2NR6R7 기, -COR5 기 또는 아릴 또는 헤테로아릴, 아릴(C1-C5)알킬, 헤테로아릴(C1-C5)알킬 또는 헤테로시클로알킬(C1-C5)알킬 기 (여기서, 모든 아릴 또는 헤테로아릴 기는 시아노, COOR5, CONR6R7, SO2R5, (C1-C5)알콕시 또는 OCH2CONR6R7 기, 할로겐 원자, (C1-C5)할로알킬로부터 선택된 1 내지 3개 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 단지 하나의 아릴(C1-C5)알킬 기는 헤테로아릴 기에 의해 임의로 치환될 수 있음)를 나타내거나,
또는 (R2a) 또는 (R2b)는 또한 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C=O, C=CF2 기를 형성할 수 있거나,
또는 (R2a) 및/또는 (R2b)는 또한 이들이 부착된 원자 또는 원자들과 함께 (C3-C6)시클로알킬 기 (여기서, 이들 고리는 이들이 동일한 탄소 원자에 의해 보유된 경우에 스피로일 수 있고, 1 내지 3개 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있음)를 형성할 수 있거나,
또는 (R1d) 및 (R2a)는 또한 이들이 부착된 원자와 함께 (C3-C7)시클로알킬 기를 형성할 수 있고;
- R3a,b 기는 각각 수소 원자, 불소 원자 또는 (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, 알콕시(C1-C5)알킬, 히드록실, 히드록시(C1-C5)알킬, (C1-C5)할로알킬 또는 시아노 기, -COOR5 기, -NR6R7 기, COOR5-(C1-C5)알킬 기, NR6R7-(C1-C5)알킬 기, -CONR6R7 기 또는 CONR6R7-(C1-C5)알킬 기를 나타내고;
- R4는 하기의 기를 나타내고:
o (C1-C5)알킬 기;
o (C3-C6)시클로알킬 기;
o 헤테로시클로알킬 기,
o 5 내지 10개 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 아릴 기;
o 2 내지 9개 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴 기;
R4가 아릴 또는 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 기인 경우에, 이는 할로겐 원자, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C5)할로알킬, 히드록실, 히드록시(C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시(C1-C5)알킬, 시아노, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, -COOR5 또는 -NR6R7 기, -COOR5-(C1-C5)알킬 기, -NR6R7-(C1-C5)알킬 기, -CONR6R7 기 또는 -SO2NR6R7 기로부터 선택된 1 내지 4개 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
- 여기서 R3a,b 및 R4는 상이한 탄소 원자에 의해 보유되거나 또는 동일한 탄소 원자에 의해 보유되며, 이들이 동일한 탄소 원자에 의해 보유되는 경우에는 함께 스피로 위치에서 고리, 특히 화학식 a), b), c) 또는 d)의 고리를 형성할 수 있고:
식 중:
- 점선 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
- s는 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
- t는 0, 1, 2 또는 3의 정수이며, s 및 t가 동시에 0일 수는 없고;
- R8은 수소 또는 할로겐 원자, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, 트리플루오로메틸, 히드록실, 히드록시메틸 또는 시아노 기, -COOR5 기 또는 -NR6R7 기를 나타내고;
- R9는 수소 원자 또는 (C1-C5)알킬 또는 히드록실 기를 나타내고;
- Y는 결합 또는 탄소 또는 질소 원자를 나타내고;
- n은 0 또는 1의 정수이고;
- o, p, q 및 r은 동일하거나 또는 상이하며, 0, 1 또는 2의 정수이고;
- i 및 j는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
- R5는 수소 원자, (C1-C5)알킬 기 또는 (C3-C6)시클로알킬 또는 할로(C1-C5)알킬 기를 나타내고;
- R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, (C1-C5)알킬 기, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C5)알킬카르보닐, 히드록시메틸(C1-C5)알킬 또는 (C1-C5)알콕시메틸(C1-C5)알킬 기, 아릴 기, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 기 또는 -SO2R5 기를 나타내거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고,
X가 CH2이고, n이 0이고, R1a,b,c,d가 H이고, R2a,b,c,d가 H이고, R3a,b가 H인 경우에, R4 기는 할로겐 원자 또는 (C1-C5)알킬, 트리플루오로메틸 또는 (C1-C5)알콕시 기에 의해 임의로 치환된 페닐 이외의 것이어야 한다.
화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 라세미체 혼합물을 포함한 이들의 혼합물은 발명의 일부를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물은 염기 형태, 또는 산 또는 염기, 특히 제약상 허용가능한 산 또는 염기에 의해 염화된 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염은 본 발명의 일부를 형성한다.
이들 염은 유리하게는 제약상 허용가능한 산으로 제조되지만, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물의 정제 또는 단리에 사용되는 다른 산의 염도 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 수화물 또는 용매화물의 형태, 주로 하나 이상의 물 분자 또는 용매와의 회합물 또는 조합물의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 수화물 및 용매화물도 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명의 맥락에서 및 본원에서 달리 언급하지 않는 한:
- 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하는 것으로 이해되고;
- (C1-C5)알킬기는 1 내지 5개의 연속하는 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지된 포화 지방족 기를 의미하는 것으로 이해되고, 예로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 기 등이 언급될 수 있고;
- (C3-C6)시클로알킬기는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 알킬기를 의미하는 것으로 이해되고, 예로 시클로프로필, 메틸시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 기 등이 언급될 수 있고;
- (C1-C5)알콕시기는 -O-(C1-C5)알킬 라디칼을 의미하는 것으로 이해되고, 여기서 (C1-C5)알킬기는 상기에서 정의된 바와 같고;
- 아릴기는 5 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 기를 의미하는 것으로 이해되고, 아릴기의 예로 페닐기, 티오펜기, 푸란기 또는 나프탈렌기가 언급될 수 있고;
- 헤테로아릴기는, 5 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고, 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 포함하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 기를 의미하는 것으로 이해되고, 헤테로아릴기의 예로
- 피리딘
- 피라진
- 피리미딘
- 피라졸
- 옥사디아졸
- 티아졸
- 이미다졸
기가 언급될 수 있고;
- (C1-C5)할로알킬기는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 상기에서 정의된 바와 같은 (C1-C5)알킬기를 의미하는 것으로 이해되고, 예를 들어 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸 또는 펜타플루오로에틸 기가 언급될 것이고;
- 헤테로시클로알킬 기는, 4 내지 9개의 원자를 포함하고 이들 중 하나 이상이 산소, 질소 또는 황 원자로부터 선택되는, 임의로 융합 또는 가교된 고리를 의미하는 것으로 이해되고, 예를 들어 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘 또는 피페라진 기가 언급될 수 있고;
- "임의 치환된 페닐" 또는 "임의 치환된 벤질" 기는 하나 이상의 하기 기로 임의 치환된 페닐 또는 벤질 기를 의미하는 것으로 이해되고: 할로겐 원자 또는 (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C5)할로알킬, 히드록실, 히드록시(C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시(C1-C5)알킬, 시아노, 페닐, 벤질, -COOR5, -NR6R7, COOR5(C1-C5)알킬, NR6R7(C1-C5)알킬, -CONR6R7, -SO2NR6R7 또는 CONR6R7(C1-C5)알킬 기;
- R1a,b,c,d는 R1a, R1b, R1c 및 R1d 기를 나타내고; R2a,b,c,d는 R2a, R2b, R2c 및 R2d 기를 나타내고; R3a,b는 R3a 및 R3b 기를 나타내고;
- (R2a)p는 동일한 원자 또는 상이한 원자에 의해 보유된 p개의 R2a 기를 나타내고, (R2b)r은 동일한 원자 또는 상이한 원자에 의해 보유된 r개의 R2b 기를 나타내고, (R2c)q는 동일한 원자 또는 상이한 원자에 의해 보유된 q개의 R2c 기를 나타내고, (R2d)o는 동일한 원자 또는 상이한 원자에 의해 보유된 o개의 R2d 기를 나타내고, (R3a)i는 동일한 원자 또는 상이한 원자에 의해 보유된 i개의 R3a 기를 나타내고, (R3b)j는 동일한 원자 또는 상이한 원자에 의해 보유된 j개의 R3b 기를 나타내고;
- "관능기-(C1-C5)알킬" 종류의 기, 예컨대 알콕시(C1-C5)알킬, 히드록시(C1-C5)알킬, COOR5-(C1-C5)알킬, NR6R7-(C1-C5)알킬 또는 CONR6R7-(C1-C5)알킬, 또는 아릴(C1-C5)알킬, 헤테로아릴(C1-C5)알킬 또는 헤테로시클로알킬(C1-C5)알킬 종류는 1 내지 5개의 연속적 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지된 알킬렌 기를 갖는 기, 즉, 각각, -(CH2)k-(C1-C5)알콕시, -(CH2)k-OH, -(CH2)k-COOR5, -(CH2)k-NR6R7, -(CH2)k-CONR6R7, -(CH2)k-아릴, -(CH2)k-헤테로아릴 또는 -(CH2)k-헤테로시클로알킬 (여기서, k는 1 내지 5의 정수임)를 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 중에서:
- X는 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자 또는 기 
를 나타내고;
- R1a,b,c,d 및 R2a,b,c,d는 동일하거나 또는 상이하며, 각각은 수소 또는 할로겐 원자, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C5)할로알킬, 히드록실, 히드록시(C1-C5)알킬 또는 시아노 기, -COOR5 기, -NR6R7 기, COOR5-(C1-C5)알킬 기, NR6R7-(C1-C5)알킬 기, -CONR6R7 기, CONR6R7-(C1-C5)알킬 기, -SO2NR6R7 기, -COR5 기 또는 아릴 또는 헤테로아릴, 아릴(C1-C5)알킬, 헤테로아릴(C1-C5)알킬 또는 헤테로시클로알킬(C1-C5)알킬 기 (여기서, 모든 아릴 또는 헤테로아릴 기는 시아노, COOR5 또는 CONR6R7 기에 의해 임의로 치환될 수 있음)를 나타내거나,
또는 (R2a) 또는 (R2b)는 또한 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C=O 기를 형성할 수 있거나,
또는 (R2a) 및/또는 (R2b)는 또한 이들이 부착된 원자 또는 원자들과 함께 (C3-C6)시클로알킬 기 (여기서, 이들 고리는 이들이 동일한 탄소 원자에 의해 보유된 경우에 스피로일 수 있음)를 형성할 수 있거나,
또는 (R1d) 및 (R2a)는 또한 이들이 부착된 원자와 함께 (C3-C7)시클로알킬 기를 형성할 수 있고;
- R3a,b 기는 각각 수소 원자, 불소 원자 또는 (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, 알 콕시(C1-C5)알킬, 히드록실, 히드록시(C1-C5)알킬, (C1-C5)할로알킬 또는 시아노 기, -COOR5 기, -NR6R7 기, COOR5-(C1-C5)알킬 기, NR6R7-(C1-C5)알킬 기, -CONR6R7 기 또는 CONR6R7-(C1-C5)알킬 기를 나타내고;
- R4는 하기의 기를 나타내고:
o (C1-C5)알킬 기;
o (C3-C6)시클로알킬 기;
o 헤테로시클로알킬 기,
o 5 내지 10개 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 아릴 기;
o 2 내지 9개 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴 기;
R4가 아릴 또는 헤테로아릴 기인 경우에, 이는 할로겐 원자, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C5)할로알킬, 히드록실, 히드록시(C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시(C1-C5)알킬, 시아노, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, -COOR5 또는 -NR6R7 기, -COOR5-(C1-C5)알킬 기, -NR6R7-(C1-C5)알킬 기, -CONR6R7 기 또는 -SO2NR6R7 기로부터 선택된 1 내지 4개 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
- 여기서 R3a ,b 및 R4는 상이한 탄소 원자에 의해 보유되거나 또는 동일한 탄소 원자에 의해 보유되며, 이들이 동일한 탄소 원자에 의해 보유되는 경우에는 함께 스피로 위치에서 고리, 특히 화학식 a), b), c) 또는 d)의 고리를 형성할 수 있 고:
식 중:
- 점선 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
- s는 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
- t는 0, 1, 2 또는 3의 정수이며, s 및 t가 동시에 0일 수는 없고;
- R8은 수소 또는 할로겐 원자, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, 트리플루오로메틸, 히드록실, 히드록시메틸 또는 시아노 기, -COOR5 기 또는 -NR6R7 기를 나타내고;
- R9는 수소 원자 또는 (C1-C5)알킬 또는 히드록실 기를 나타내고;
- Y는 결합 또는 탄소 또는 질소 원자를 나타내고;
- n은 0 또는 1의 정수이고;
- o, p, q 및 r은 동일하거나 또는 상이하며, 0, 1 또는 2의 정수이고;
- i 및 j는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
- R5는 수소 원자, (C1-C5)알킬 기 또는 (C3-C6)시클로알킬 기를 나타내고;
- R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, (C1-C5)알킬 기, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C5)알킬카르보닐, 히드록시메틸(C1-C5)알킬 또는 (C1-C5)알콕시메틸(C1-C5)알킬 기, 아릴 기 또는 -SO2R5 기를 나타내거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고,
X가 CH2이고, n이 0이고, R1a,b,c,d가 H이고, R2a,b,c,d가 H이고, R3a,b가 H인 경우에, R4 기는 할로겐 원자 또는 (C1-C5)알킬, 트리플루오로메틸 또는 (C1-C5)알콕시 기에 의해 임의로 치환된 페닐 이외의 것이어야 하는 화합물을 언급할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 중에서:
- X는 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자를 나타내고;
- R1a,b,c,d 및 R2a,b,c,d는 동일하거나 또는 상이하며, 각각은 수소 또는 할로겐 원자, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C5)할로알킬 또는 히드록실 기, -COOR5 기, -CONR6R7 기, -SO2NR6R7 기, -COR5 기 또는 아릴 또는 헤테로아릴, 아릴(C1-C5)알킬, 헤테로아릴(C1-C5)알킬 또는 헤테로시클로알킬(C1-C5)알킬 기 (여기서, 모든 아릴 또는 헤테로아릴 기는 시아노, COOR5, CONR6R7, SO2R5, (C1-C5)알콕시 또는 OCH2CONR6R7 기, 할로겐 원자, (C1-C5)할로알킬로부터 선택된 1 내지 3개 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 단지 하나의 아릴(C1-C5)알킬 기는 헤테로아릴 기에 의해 임의로 치환될 수 있음)를 나타내거나,
또는 (R2a) 또는 (R2b)는 또한 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C=O, C=CF2 기 를 형성할 수 있거나,
또는 (R2a) 및/또는 (R2b)는 또한 이들이 부착된 원자 또는 원자들과 함께 (C3-C6)시클로알킬 기 (여기서, 이들 고리는 이들이 동일한 탄소 원자에 의해 보유된 경우에 스피로일 수 있고, 1 내지 3개 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있음)를 형성할 수 있고;
- R3a,b 기는 각각 수소 원자, 히드록실 또는 시아노 기를 나타내고;
- R4는 하기의 기를 나타내고:
o (C1-C5)알킬 기;
o (C3-C6)시클로알킬 기;
o 헤테로시클로알킬 기,
o 5 내지 6개 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 아릴 기;
o 2 내지 5개 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴 기;
R4가 아릴 또는 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 기인 경우에, 이는 할로겐 원자, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C5)할로알킬, 히드록실, 시아노, 임의로 치환된 페닐, 벤질 또는 -COOR5 기 또는 -CONR6R7 기로부터 선택된 1 내지 4개 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
- 여기서 R3a,b 및 R4는 상이한 탄소 원자에 의해 보유되거나 또는 동일한 탄 소 원자에 의해 보유되며, 이들이 동일한 탄소 원자에 의해 보유되는 경우에는 함께 스피로 위치에서 고리, 특히 화학식 a), b), c) 또는 d)의 고리를 형성할 수 있고:
식 중:
- 점선 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
- s는 0 또는 1의 정수이고;
- t는 0 또는 1의 정수이며, s 및 t가 동시에 0일 수는 없고;
- R8은 수소 원자 또는 히드록실 기를 나타내고;
- R9는 수소 원자 또는 (C1-C5)알킬 기를 나타내고;
- Y는 결합 또는 탄소 또는 질소 원자를 나타내고;
- n은 0 또는 1의 정수이고;
- o, p, q 및 r은 동일하거나 또는 상이하며, 0 또는 1의 정수이고;
- i 및 j는 0 또는 1의 정수이고;
- R5는 수소 원자, (C1-C5)알킬 기 또는 (C3-C6)시클로알킬, 할로(C1-C5)알킬 또는 임의로 치환된 페닐 기를 나타내고;
- R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, (C1-C5)알킬 기, (C3-C6)시클로알킬 기 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 기를 나타내거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고,
X가 CH2이고, n이 0이고, R1a,b,c,d가 H이고, R2a,b,c,d가 H이고, R3a,b가 H인 경우에, R4 기는 할로겐 원자 또는 (C1-C5)알킬, 트리플루오로메틸 또는 (C1-C5)알콕시 기에 의해 임의로 치환된 페닐 기 이외의 것이어야 하는 화합물을 언급할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 중에서:
- X는 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자 또는 기 
를 나타내고;
- R1a,b,c,d 및 R2a,b,c,d는 동일하거나 또는 상이하며, 각각은 수소 또는 할로겐 원자, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C5)할로알킬, 히드록실, 히드록시(C1-C5)알킬 또는 시아노 기, -COOR5 기, -NR6R7 기, COOR5-(C1-C5)알킬 기, NR6R7-(C1-C5)알킬 기, -CONR6R7 기, CONR6R7-(C1-C5)알킬 기, -SO2NR6R7 기, -COR5 기 또는 아릴 또는 헤테로아릴, 아릴(C1-C5)알킬, 헤테로아릴(C1-C5)알킬 또는 헤테로시클로알킬(C1-C5)알킬 기 (여기서, 모든 아릴 또는 헤테로아릴 기는 시아노, COOR5, CONR6R7, SO2R5, (C1-C5)알콕시 또는 OCH2CONR6R7 기, 할로겐 원자, (C1-C5)할로알킬로부터 선택된 1 내지 3개 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 단지 하나의 아릴(C1-C5)알킬 기는 헤테로아릴 기에 의해 임의로 치환될 수 있음)를 나타내거나,
또는 (R2a) 또는 (R2b)는 또한 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C=O, C=CF2 기를 형성할 수 있거나,
또는 (R2a) 및/또는 (R2b)는 또한 이들이 부착된 원자 또는 원자들과 함께 (C3-C6)시클로알킬 기 (여기서, 이들 고리는 이들이 동일한 탄소 원자에 의해 보유된 경우에 스피로일 수 있고, 1 내지 3개 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있음)를 형성할 수 있거나,
또는 (R1d) 및 (R2a)는 또한 이들이 부착된 원자와 함께 (C3-C7)시클로알킬 기를 형성할 수 있고;
- R3a,b 기는 각각 수소 원자, 불소 원자 또는 (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, 알콕시(C1-C5)알킬, 히드록실, 히드록시(C1-C5)알킬, (C1-C5)할로알킬 또는 시아노 기, -COOR5 기, -NR6R7 기, COOR5-(C1-C5)알킬 기, NR6R7-(C1-C5)알킬 기, -CONR6R7 기 또는 CONR6R7-(C1-C5)알킬 기를 나타내고;
- R4는 하기의 기를 나타내고:
o (C1-C5)알킬 기;
o (C3-C6)시클로알킬 기;
o 헤테로시클로알킬 기,
o 5 내지 10개 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 아릴 기;
o 2 내지 9개 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴 기;
R4가 아릴 또는 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 기인 경우에, 이는 할로겐 원자, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C5)할로알킬, 히드록실, 히드록시(C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시(C1-C5)알킬, 시아노, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, -COOR5 또는 -NR6R7 기, -COOR5-(C1-C5)알킬 기, -NR6R7-(C1-C5)알킬 기, -CONR6R7 기 또는 -SO2NR6R7 기로부터 선택된 1 내지 4개 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
- R3a,b 및 R4는 상이한 탄소 원자에 의해 보유되고;
- n은 0 또는 1의 정수이고;
- o, p, q 및 r은 동일하거나 또는 상이하며, 0, 1 또는 2의 정수이고;
- i 및 j는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
- R5는 수소 원자, (C1-C5)알킬 기 또는 (C3-C6)시클로알킬, 할로(C1-C5)알킬 또는 임의로 치환된 페닐 기를 나타내고;
- R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, (C1-C5)알킬 기, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C5)알킬카르보닐, 히드록시메틸(C1-C5)알킬 또는 (C1-C5)알콕시메틸(C1-C5)알킬 기, 아릴 기, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 기 (SAR110239의 경우) 또는 -SO2R5 기를 나타내거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고,
X가 CH2이고, n이 0이고, R1a,b,c,d가 H이고, R2a,b,c,d가 H이고, R3a,b가 H인 경우에, R4 기는 할로겐 원자 또는 (C1-C5)알킬, 트리플루오로메틸 또는 (C1-C5)알콕시 기에 의해 임의로 치환된 페닐 이외의 것이어야 하는 화학식 (Ia)의 화합물을 언급할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 중에서:
- X는 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자 또는 기 
를 나타내고;
- R1a,b,c,d 및 R2a,b,c,d는 동일하거나 또는 상이하며, 각각은 수소 또는 할로겐 원자, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C5)할로알킬, 히드록실, 히드록시(C1-C5)알킬 또는 시아노 기, -COOR5 기, -NR6R7 기, COOR5-(C1-C5)알킬 기, NR6R7-(C1-C5)알킬 기, -CONR6R7 기, CONR6R7-(C1-C5)알킬 기, -SO2NR6R7 기, -COR5 기 또는 아릴 또는 헤테로아릴, 아릴(C1-C5)알킬, 헤테로아릴(C1-C5)알킬 또는 헤테로시클로알킬(C1-C5)알킬 기 (여기서, 모든 아릴 또는 헤테로아릴 기는 시아노, COOR5, CONR6R7, SO2R5, (C1-C5)알콕시 또는 OCH2CONR6R7 기, 할로겐 원자, (C1-C5)할로알킬로부터 선택된 1 내지 3개 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 단지 하나의 아릴(C1-C5)알킬 기는 헤테로아릴 기에 의해 임의로 치환될 수 있음)를 나타내거나,
또는 (R2a) 또는 (R2b)는 또한 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C=O, C=CF2 기를 형성할 수 있거나,
또는 (R2a) 및/또는 (R2b)는 또한 이들이 부착된 원자 또는 원자들과 함께 (C3-C6)시클로알킬 기 (여기서, 이들 고리는 이들이 동일한 탄소 원자에 의해 보유된 경우에 스피로일 수 있고, 1 내지 3개 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있음)를 형성할 수 있거나,
또는 (R1d) 및 (R2a)는 또한 이들이 부착된 원자와 함께 (C3-C7)시클로알킬 기를 형성할 수 있고;
- R3a,b 기는 각각 수소 원자, 불소 원자 또는 (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, 알콕시(C1-C5)알킬, 히드록실, 히드록시(C1-C5)알킬, (C1-C5)할로알킬 또는 시아노 기, -COOR5 기, -NR6R7 기, COOR5-(C1-C5)알킬 기, NR6R7-(C1-C5)알킬 기, -CONR6R7 기 또는 CONR6R7-(C1-C5)알킬 기를 나타내고;
- R4는 하기의 기를 나타내고:
o (C1-C5)알킬 기;
o (C3-C6)시클로알킬 기;
o 헤테로시클로알킬 기,
o 5 내지 10개 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 아릴 기;
o 2 내지 9개 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴 기;
R4가 아릴 또는 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 기인 경우에, 이는 할로겐 원자, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C5)할로알킬, 히드록실, 히드록시(C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시(C1-C5)알킬, 시아노, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, -COOR5 또는 -NR6R7 기, -COOR5-(C1-C5)알킬 기, -NR6R7-(C1-C5)알킬 기, -CONR6R7 기 또는 -SO2NR6R7 기로부터 선택된 1 내지 4개 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
- R3a,b 및 R4는 동일한 탄소 원자에 의해 보유되나, 스피로 기를 형성하지 않고;
- n은 0 또는 1의 정수이고;
- o, p, q 및 r은 동일하거나 또는 상이하며, 0, 1 또는 2의 정수이고;
- i 및 j는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
- R5는 수소 원자, (C1-C5)알킬 기 또는 (C3-C6)시클로알킬, 할로(C1-C5)알킬 또는 임의로 치환된 페닐 기를 나타내고;
- R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, (C1-C5)알킬 기, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C5)알킬카르보닐, 히드록시메틸(C1-C5)알킬 또는 (C1-C5)알콕시메틸(C1-C5)알킬 기, 아릴 기, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 기 또는 -SO2R5 기를 나타내거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고,
X가 CH2이고, n이 0이고, R1a,b,c,d가 H이고, R2a,b,c,d가 H이고, R3a,b가 H인 경우에, R4 기는 할로겐 원자 또는 (C1-C5)알킬, 트리플루오로메틸 또는 (C1-C5)알콕시 기에 의해 임의로 치환된 페닐 기 이외의 것이어야 하는 화학식 (Ib)의 화합물을 언급할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 중에서:
- X는 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자를 나타내고;
- R1a,b,c,d 및 R2a,b,c,d는 동일하거나 또는 상이하며, 각각은 수소 또는 할로겐 원자, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C5)할로알킬, 히드록실 또는 히드록시(C1-C5)알킬 기, -COOR5 기, -CONR6R7 기, -SO2NR6R7 기, -COR5 기 또는 아릴 또는 헤테로아릴, 아릴(C1-C5)알킬, 헤테로아릴(C1-C5)알킬 또는 헤테로시클로알킬(C1-C5)알킬 기 (여기서, 모든 아릴 또는 헤테로아릴 기는 시아노, COOR5, CONR6R7, SO2R5, (C1-C5)알콕시 또는 OCH2CONR6R7 기, 할로겐 원자, (C1-C5)할로알킬로부터 선택된 1 내지 3개 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 단지 하나의 아릴(C1-C5)알킬 기는 헤테로아릴 기에 의해 임의로 치환될 수 있음)를 나타내거나,
또는 (R2a) 또는 (R2b)는 또한 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C=O, C=CF2 기를 형성할 수 있거나,
또는 (R2a) 및/또는 (R2b)는 또한 이들이 부착된 원자 또는 원자들과 함께 (C3-C6)시클로알킬 기 (여기서, 이들 고리는 이들이 동일한 탄소 원자에 의해 보유된 경우에 스피로일 수 있고, 1 내지 3개 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있음)를 형성할 수 있고;
- R3a,b 기는 각각 수소 원자를 나타내고;
- R4는 하기의 기를 나타내고:
o (C1-C5)알킬 기;
o (C3-C6)시클로알킬 기;
o 헤테로시클로알킬 기,
o 5 내지 6개 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 아릴 기;
o 2 내지 5개 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴 기;
R4가 아릴 또는 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 기인 경우에, 이는 할로겐 원자, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C5)할로알킬, 히드록실, 시아노, 임의로 치환된 페닐, 또는 벤질 기 또는 -CONR6R7 기로부터 선택된 1 내지 2개 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
- n은 0 또는 1의 정수이고;
- o, p, q 및 r은 동일하거나 또는 상이하며, 0 또는 1의 정수이고;
- i 및 j는 0 또는 1의 정수이고;
- R5는 수소 원자 또는 (C1-C5)알킬 또는 임의로 치환된 페닐 기를 나타내고;
- R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, (C1-C5)알킬 기, (C3-C6)시클로알킬 기 또는 헤테로시클로알킬 기를 나타내거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고,
X가 CH2이고, n이 0이고, R1a,b,c,d가 H이고, R2a,b,c,d가 H이고, R3a,b가 H인 경우에, R4 기는 할로겐 원자 또는 (C1-C5)알킬, 트리플루오로메틸 또는 (C1-C5)알콕시 기에 의해 임의로 치환된 페닐 이외의 것이어야 하는 화합물을 언급할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (Ib)의 화합물 중에서:
- X는 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자를 나타내고;
- R1a,b,c,d 및 R2a,b,c,d는 동일하거나 또는 상이하며, 각각은 수소 또는 할로겐 원자, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C5)할로알킬, 히드록실 또는 히드록시(C1-C5)알킬 기, -COOR5 기, -CONR6R7 기, -SO2NR6R7 기, -COR5 기 또는 아릴 또는 헤테로아릴, 아릴(C1-C5)알킬, 헤테로아릴(C1-C5)알킬 또는 헤테로시클로알킬(C1-C5)알킬 기 (여기서, 모든 아릴 또는 헤테로아릴 기는 시아노, COOR5, CONR6R7, SO2R5, (C1-C5)알콕시 또는 OCH2CONR6R7 기, 할로겐 원자, (C1-C5)할로알킬로부터 선택된 1 내지 3개 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 단지 하나의 아릴(C1-C5)알킬 기는 헤테로아 릴 기에 의해 임의로 치환될 수 있음)를 나타내거나,
또는 (R2a) 또는 (R2b)는 또한 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C=O, C=CF2 기를 형성할 수 있거나,
또는 (R2a) 및/또는 (R2b)는 또한 이들이 부착된 원자 또는 원자들과 함께 (C3-C6)시클로알킬 기 (여기서, 이들 고리는 이들이 동일한 탄소 원자에 의해 보유된 경우에 스피로일 수 있고, 1 내지 3개 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있음)를 형성할 수 있고;
- R3a,b 기는 각각 수소 원자 또는 히드록실 기를 나타내고;
- R4는 하기의 기를 나타내고:
o (C1-C5)알킬 기;
o (C3-C6)시클로알킬 기;
o 헤테로시클로알킬 기,
o 5 내지 6개 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 아릴 기;
o 2 내지 5개 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴 기;
R4가 아릴 또는 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 기인 경우에, 이는 할로겐 원자, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C5)할로알킬, 히드록실, 시아노, 임의로 치환된 페닐, 또는 벤질 기 또는 -CONR6R7 기로부터 선택된 1 내지 2개 치환기에 의 해 임의로 치환될 수 있고,
- n은 0 또는 1의 정수이고;
- o, p, q 및 r은 동일하거나 또는 상이하며, 0 또는 1의 정수이고;
- i 및 j는 0 또는 1의 정수이고;
- R5는 수소 원자 또는 (C1-C5)알킬 기 또는 임의로 치환된 페닐 기를 나타내고;
- R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, (C1-C5)알킬 기, (C3-C6)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 기를 나타내거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고,
X가 CH2이고, n이 0이고, R1a,b,c,d가 H이고, R2a,b,c,d가 H이고, R3a,b가 H인 경우에, R4 기는 할로겐 원자 또는 (C1-C5)알킬, 트리플루오로메틸 또는 (C1-C5)알콕시 기에 의해 임의로 치환된 페닐 이외의 것이어야 하는 화합물을 언급할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 중에서, X는 탄소, 산소 또는 질소이고, R1a ,b,c,d, R2a ,b,c,d, R3a ,b 내지 R9, Y, i, j, n, o, p, q, r, s 및 t는 상기 정의된 바와 같은 것인 서브그룹의 화합물을 언급할 수 있다.
맨 마지막 화합물 중에서, 본 발명의 화합물은:
p 및 r은 1을 나타내고;
o 및 q는 0을 나타내고;
i 및 j는 1 또는 2를 나타내고;
n은 0 또는 1을 나타내고;
R1a,b,c,d는 수소를 나타내거나, 또는 R1a,b,c,d 기 중 하나는 할로겐이고 나머지는 수소이고;
R2a,b는 수소를 나타내거나, 또는 R2a,b 기 중 하나는 (C1-C5)알킬 기, 바람직하게는 메틸이고 나머지 R2a,b 기는 수소이고;
R3a,b는 수소를 나타내고;
4-위치에서의 R4는 하기 헤테로아릴:
- 피리딘
- 피라진
- 피라졸
- 옥사디아졸
- 티아졸
- 이미다졸로부터 선택되는 것인 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이다.
본 발명의 의미 내에서의 또다른 그룹의 화합물은, X는 탄소 또는 산소 원자를 나타내고, n은 1을 나타내고, 4-위치에서의 R4는 이미다졸, 피라졸 또는 피리딘이고, R1a,b,c,d, R2a,b,c,d, R3a,b, R5 내지 R7, i, j, o, p, q 및 r은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 유도체에 상응한다.
본 발명의 의미 내에서의 또다른 그룹의 화합물은, X는 탄소 또는 산소 원자를 나타내고, n은 0을 나타내고, 4-위치에서의 R4는 이미다졸, 피라졸 또는 피리딘이고, R1a,b,c,d, R2a,b,c,d, R3a,b, R5 내지 R7, i, j, o, p, q 및 r은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 유도체에 상응한다.
본 발명의 의미 내에서의 또다른 그룹의 화합물은, X는 질소 원자를 나타내고, n은 0을 나타내고, 4-위치에서의 R4는 피라졸 또는 피리딘이고, R1a,b,c,d, R2a,b,c,d, R3a,b, R5 내지 R7, i, j, o, p, q 및 r은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 유도체에 상응한다.
본 발명의 의미 내에서의 또다른 그룹의 화합물은, X는 탄소 원자 또는 산소 원자를 나타내고, n은 0을 나타내고, p는 1을 나타내고, r은 1을 나타내고, 2개의 R2a 및 R2b 기는 동일한 탄소 원자에 의해 보유되어 스피로 기를 형성하고, 4-위치에서의 R4는 피라졸 또는 피리딘이고, R1a ,b,c,d, R2c ,d, R3a ,b, R5 내지 R7, i, j, o 및 q는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 유도체에 상응한다.
본 발명의 의미 내에서의 또다른 그룹의 화합물은, X는 탄소, 산소 또는 질소 원자를 나타내고, n은 0 또는 1을 나타내고, i는 1을 나타내고, R3a 및 R4는 4-위치에서의 동일한 탄소 원자에 부착되고, R3a는 시아노 또는 (C1-C5)알콕시 기이고, R1a,b,c,d, R2a ,b,c,d, R3b, R5 내지 R7, j, o, p, q 및 r은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 (I) 또는 (Ib)의 화합물에 상응한다.
또다른 그룹의 본 발명의 화합물은:
- X는 탄소, 산소 또는 질소 원자이고,
- R1a,b,c,d 및 R2a,b,c,d는 수소이고;
- i는 1을 나타내고;
- R3a 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 스피로 위치에서 하기 임의로 치환된 기 중 하나를 형성하고:
R3b, R5 내지 R7, j, n, o, p, q 및 r은 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되는 것인 화학식 (I)의 화합물로 구성된다.
또다른 그룹의 본 발명의 화합물은:
- X는 탄소이고;
- R1a,b,c,d 및 R2a,b,c,d는 수소이고;
- i는 1을 나타내고;
- R3a 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 스피로 위치에서 하기 임의로 치환된 기 중 하나를 형성하고:
R3b, R5 내지 R7, j, n, o, p, q 및 r은 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되는 것인 화학식 (I)의 화합물로 구성된다.
또다른 그룹의 본 발명의 화합물은:
- X는 산소이고;
- R1a,b,c,d 및 R2a,b,c,d는 수소이고;
- i는 1을 나타내고;
- R3a 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 
를 형성하고;
R3b, R5 내지 R7, j, n, o, p, q 및 r은 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되는 것인 화학식 (I) 또는 (Ic)의 화합물로 구성된다.
본 발명의 의미 내에서의 또다른 그룹의 화합물은, X는 질소 원자를 나타내고, n은 0을 나타내고, p는 1을 나타내고, r, q 및 o는 0을 나타내고, X에 의해 보유되는 R2a는 CONR6R7 기 또는 OCH2CONR6R7 기에 의해 임의로 치환된 아릴 기이고, 4-위치에서의 R4는 피라졸 또는 피리딘이고, R1a,b,c,d, R2b,c,d, R3a,b, R5 내지 R7, i 및 j는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 유도체에 상응한다.
본 발명에 따른 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 중에서 하기 화합물을 언급할 수 있다:
3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)[4-(1H-이미다졸-4-일)피페리딘-1-일]메타논
[4-(1H-이미다졸-4-일)피페리딘-1-일](3-메틸-2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)메타논
(6-클로로-2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)[4-(1H-이미다졸-4-일)피페리딘-1-일]메타논
(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[4,4']비피리디닐-1-일)메타논
(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)(3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-일)메타논
[4-(1-벤질-1H-이미다졸-4-일)피페리딘-1-일](3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)메타논
(2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)[4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피페리딘-1-일]메타논
(2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)(4-페닐피페리딘-1-일)메타논
[4-(1H-이미다졸-4-일)피페리딘-1-일](2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)메타논
1-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르보닐)-4-페닐피페리딘-4-카르보니트릴
(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)[4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일]메타논
(2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[4,4']비피리디닐-1-일)메타논
(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)[4-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일]메타논
(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)(4-(피라진-2-일)피페리딘-1-일)메타논
1'-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일카르보닐)스피로[인덴-1,4'-피페리딘]
1'-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일카르보닐)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]
1-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르보닐)-4-페닐피페리딘-4-카르보니트릴
1'-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일카르보닐)-3,4-디히드로-2H-스피로[나프탈렌-1,4'-피페리딘]
(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)메타논
(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)(3-(피리딘-4-일)피롤리딘-1-일)메타논
(6-플루오로-2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)(3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-일)메타논
(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)[4-(4-페닐티아졸-2-일)피페리딘-1-일]메타논
(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)(4-([1,2,4]옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)메타논
(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)(4-(티아졸-2-일)피페리딘-1-일)메타논
{4-[3-(2,6-디클로로페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리딘-1-일}(3,4-디히 드로-2H-퀴놀린-1-일)메타논
(2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)메타논
(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)[3-(5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일]메타논
4-시클로헥실-1-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르보닐)피페리딘-4-카르보니트릴
1-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르보닐)-4-메틸피페리딘-4-카르보니트릴
1-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르보닐)-4-에틸피페리딘-4-카르보니트릴
(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)[3-(2H-피라졸-3-일)피롤리딘-1-일]메타논
(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)[3-(2H-피라졸-3-일)피롤리딘-1-일]메타논
(7-클로로-2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)[4-(2H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일]메타논
1'-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일카르보닐)-2-메틸스피로[인돌-3,4'-피페리딘]
1'-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일카르보닐)스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3(2H)-온
1'-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일카르보닐)스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2(3H)-온
(6-플루오로-2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)(3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-일)메타논
(6-플루오로-2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)메타논
(7-클로로-2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)(3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-일)메타논
(2,3-디히드로벤조[1,4]티아진-4-일)(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)메타논
(6-메톡시-2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)메타논
(7-플루오로-2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)메타논
(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일]메타논
1'-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일카르보닐)-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-올
(2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)(6-히드록시-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-일)메타논
(2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)[4-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일]메타논
(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)[3-(6-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일]메타논
(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)[4-(2H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일]메타논
(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일]메 타논
(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[3,3']비피리디닐-1-일)메타논
(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)(3-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)메타논
(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)(3-히드록시-3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)메타논
(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)[3-(6-히드록시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일]메타논
1'-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)일카르보닐)-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-올
(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)[3-(6-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일]메타논
(6-클로로-2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)메타논
(3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일)(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)메타논
[3-(2-클로로페닐)피롤리딘-1-일](3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)메타논
(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)[3-(2-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]메타논
(6-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)메타논
1'-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일카르보닐)-3,4-디히드로-2H-스피로[나프탈 렌-1,3'-피롤리딘]
[3-(4-클로로페닐)피롤리딘-1-일](3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)메타논
(4-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일)(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)메타논
(6,7-디플루오로-2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)메타논
[3-(3-클로로페닐)피롤리딘-1-일](3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)메타논
(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)[3-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]메타논
(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)(7-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)메타논
(6-브로모-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)메타논
(2,3-디히드로벤조[1,4]티아진-4-일)(3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-일)메타논
(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)[3-(5-메틸피리딘-3-일)피롤리딘-1-일]메타논
(6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)메타논
1-(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산 메틸 에스테르
(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)(2-(피리딘-4-일)피롤리딘-1-일)메타논
1-(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-카르보닐)-2,3-디히드로-1H-퀴놀린-4-온
1-(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-술폰산 메틸아미드
4-(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-카르보닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카르복실산 메틸 에스테르
(8-히드록시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)메타논
(6-클로로-2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일]메타논
1-(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산
(2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일]메타논
(6-플루오로-2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일]메타논
(6-히드록시메틸-2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)메타논
2-[1-(2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-카르보닐)피롤리딘-3-일]벤즈아미드
(4-아미노-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)메타논
(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)(3-(피라진-2-일)피롤리딘-1-일)메타논
[3-(5-클로로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일](3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)메타논
(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)((S)-3-(피리딘-4-일)피롤리딘-1-일)메타논
(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)((R)-3-(피리딘-4-일)피롤리딘-1-일)메타논
(2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)[3-(2-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]메타논
[3-(2-클로로페닐)피롤리딘-1-일](2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)메타논
[3-(3-클로로페닐)피롤리딘-1-일](2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)메타논
1'-(2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일카르보닐)-3,4-디히드로-2H-스피로[나프탈렌-1,3'-피롤리딘]
[3-(4-클로로페닐)피롤리딘-1-일](2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)메타논
(2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)[3-(4-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]메타논
(2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)[3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-1-일]메타논
(2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)[3-(2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]메타논
(2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)[3-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]메타논
(2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)[3-(4-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]메타논
1-(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-술폰산 디메틸아미드
(4-에틸-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일)(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)메타논
(4-프로필-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일)(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)메타논
3-[1-(2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-카르보닐)피롤리딘-3-일]피리딘-2-카르보니트릴
(2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)[3-(2-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일]메타논
[3-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일](2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)메타논
(4,4-디메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)메타논
(4,4-디메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일]메타논
1-(2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-카르보닐)-3-(피리딘-3-일)피롤리딘-3-카르보니트릴
1-(2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-카르보닐)-3-(피리딘-3-일)피롤리딘-3-카르보니트릴
1-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르보닐)-3-(피리딘-3-일)피롤리딘-3-카르보니트릴
4-(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-카르보닐)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 디메틸아미드
(2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)[3-(1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-1-일]메타논
(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)[3-(1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-1-일]메타논
[3-(2-클로로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일](2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)메타논
(2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)[3-(2-메틸피리딘-3-일)피롤리딘-1-일]메타논
(2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)(3-(피라진-2-일)피롤리딘-1-일)메타논
[3-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일](2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)메타논
(4-히드록시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)(3(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)메타논
4-(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-카르보닐)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 메틸 에스테르
(4-부틸-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일)(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)메타논
1-[4-(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-카르보닐)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]에타논
(4-벤질-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일)(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)메타논
(4-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일)[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일]메타논
(4-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일)(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)메타논
(6-클로로-2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)[3-(2-클로로페닐)피롤리딘-1-일]메타논
(6-클로로-2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)[3-(3-클로로페닐)피롤리딘-1-일]메타논
(6-클로로-2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)[3-(2-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]메타논
(6-클로로-2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)[3-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]메타논
(6-클로로-2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)[3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-1-일]메타논
1'-[(6-클로로-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)카르보닐]-3,4-디히드로-2H-스피로[나프탈렌-1,3'-피롤리딘]
(7-클로로-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일]메타논
(6,7-디플루오로-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일]메타논
(6,7-디플루오로-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)메타논
4-{4-[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-카르보닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일}벤조니트릴
(6-메톡시-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일]메타논
1-(3-플루오로벤질)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산 (6-(메틸아미노)피리딘-3-일)아미드
[3-(2-클로로페닐)피롤리딘-1-일](4,4-디메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)메타논
2-[1-(2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-카르보닐)피롤리딘-3-일]벤조산 메틸 에스테르
(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)(3-메톡시-3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)메타논
(2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)[3-(2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일]메타논
4-{4-[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-카르보닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일메틸}벤조니트릴
1'-{[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일]카르보닐}-2',3'-디히드로-1'H-스피로[시클로펜탄-1,4'-퀴놀린]
(6-클로로-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일]메타논
[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일](6-트리플루오로메틸-2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)메타논
(6-트리플루오로메틸-2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)[3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-1-일]메타논
5-[1-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르보닐)피페리딘-4-일]-2,4-디히드로피라졸-3-온
(4,4-디메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)(3-(피리다진-4-일)피롤리딘-1-일)메타논
(5-클로로-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일]메타논
(3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일)[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일]메타논
(2-아자스피로[4.5]데크-2-일)(2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)메타논
[4-(3-(모르폴린-4-일)프로필)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일][3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일]메타논
(5-히드록시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일]메타논
[4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일][3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일]메타논
(4,4-디메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)[3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-1-일]메타논
(3-메틸-2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일]메타논
5-[1-(2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-카르보닐)피롤리딘-3-일]-2,4-디히드로피라졸-3-온
[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일][4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]메타논
4-{4-[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-카르보닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일}벤조산
N-시클로프로필-4-{4-[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-카르보닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일}벤즈아미드
(2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)[3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-1-일]메타논
4-{4-[3-히드록시-3-(2H-피라졸-3-일)피롤리딘-1-카르보닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일)메틸}벤조니트릴
[4-(4-(메탄술포닐)벤질)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일][3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일]메타논
3-{4-[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-카르보닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일메틸}벤조니트릴
(4-디플루오로메틸렌-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)메타논
(4-벤질-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일)[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일]메타논
(2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)[3-히드록시-3-(2H-피라졸-3-일)피롤리딘-1-일]메타논
(3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일)[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일]메타논
(6,7-디플루오로-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일)[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일]메타논
6-{4-[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-카르보닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일메틸}니코티노니트릴
1'-(3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일카르보닐)-3,4-디히드로-2H-스피로[나프탈렌-1,3'-피롤리딘]
4-[1-(2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-카르보닐)피롤리딘-3-일]-1H-피라졸-3-카르보니트릴
N-시클로프로필-3-{4-[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-카르보닐]-3,4-디히드 로-2H-퀴녹살린-1-일메틸}벤즈아미드
N-(피페리딘-1-일)-4-{4-[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-카르보닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일}벤즈아미드
(4-{4-[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-카르보닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일}페닐)(피롤리딘-1-일)메타논
(모르폴린-4-일)(4-{4-[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-카르보닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일}페닐)메타논
(4-메틸피페라진-1-일)(4-{4-[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-카르보닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일}페닐)메타논
N-시클로프로필-2-(4-{4-[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-카르보닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일}페닐)아세트아미드
트리플루오로메탄술폰산 4-{4-[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-카르보닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일}페닐 에스테르
N-시클로프로필-2-메톡시-4-{4-[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-카르보닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일}벤즈아미드
4-{4-[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-카르보닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
N-시클로프로필-2-(4-{4-[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-카르보닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일}페녹시)아세트아미드
N-시클로프로필-2-(3-{4-[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-카르보닐]-3,4-디히 드로-2H-퀴녹살린-1-일}페녹시)아세트아미드
[4-(5-브로모피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일][3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일]메타논
2,2-디플루오로-1'-{[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일]카르보닐}-2',3'-디히드로-1'H-스피로[시클로프로판-1,4'-퀴놀린]
1-[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-카르복실산 메틸 에스테르
[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일](8-트리플루오로메틸-2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)메타논
3-{4-[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-카르보닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일}벤조니트릴
4-{4-[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-카르보닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일}벤즈아미드
5-{4-[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-카르보닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일}피리딘-2-카르복실산 아미드
4-{4-[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-카르보닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일메틸}벤조산 메틸 에스테르
5-{4-[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-카르보닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일}니코티노니트릴
[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일](4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H- 퀴녹살린-1-일)메타논
(2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)[3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피롤리딘-1-일]메타논
(2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)[3-(2-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)피롤리딘-1-일]메타논
[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일][4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]메타논
4-{4-[3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-1-카르보닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일}벤조니트릴
[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일](4-(피리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일)메타논
[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일][4-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]메타논
(8-클로로-2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일]메타논
4-{4-[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-카르보닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일메틸}벤조산
[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일][4-(4-([1,2,4]트리아졸-1-일)벤질)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]메타논
(2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)[3-(3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4- 일)피롤리딘-1-일]메타논
4-{4-[(S)-3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-카르보닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일}벤조니트릴
4-{4-[(R)-3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-카르보닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일}벤조니트릴
4-{4-[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-카르보닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일메틸}벤즈아미드
5-{4-[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-카르보닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일}니코틴산 에틸 에스테르
N-시클로프로필-4-{4-[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-카르보닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일메틸}벤즈아미드
N-(1,1-디옥소테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일)-4-{4-[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-카르보닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일}벤즈아미드
4-{4-[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-카르보닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일}벤조산 N'-페닐히드라지드.
상기 화합물은 하나 이상의 하기 기에 의해 임의로 치환될 수 있다: 할로겐 원자, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C5)할로알킬, 히드록실, 히드록시(C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시(C1-C5)알킬, 시아노, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, -COOR5 또는 -NR6R7 기, COOR5-(C1-C5)알킬 기, NR6R7-(C1-C5)알킬 기, -CONR6R7 기, CONR6R7-(C1-C5)알킬 기 또는 -SO2NR6R7 기.
다음에서, 용어 "보호기 (Pg)"는 첫째로 반응성 관능기, 예컨대 히드록실 또는 아민을 합성 중에 보호하고, 둘째로 합성의 마지막에 손상되지 않은 반응성 관능기를 재생시키는 것이 가능한 기를 의미하는 것으로 이해된다. 보호기, 및 또한 보호 및 탈보호 방법의 예가 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 3rd edition (John Wiley & Sons, Inc., New York)]에서 제시된다.
다음에서, 용어 "이탈기 (Lg)"는 한 쌍의 전자 이탈로 불균일 결합을 분열시킴으로써 분자로부터 용이하게 분해될 수 있는 기를 의미하는 것으로 이해된다. 따라서, 상기 기는, 예를 들어 치환 반응 동안 또다른 기로 용이하게 대체될 수 있다. 이러한 이탈기는, 예를 들어 할로겐 또는 활성화된 히드록실기, 예컨대 메실, 토실, 트리플레이트, 아세틸, 파라-니트로페닐 등이다. 이탈기 및 그의 제조 방법의 예는 문헌 ["Advances in Organic Chemistry", J. March, 3rd edition, Wiley Interscience, p. 310-316]에서 제시된다.
본 발명에 따르면, 화학식 (I)의 화합물은 하기 방법에 따라 제조될 수 있다. X가 질소 원자를 나타내는 경우에, 이는 R2a ,b,c,d 기 (H 이외의 것)에 의해 또는 상기 정의된 바와 같은 보호기 Pg에 의해 치환되어야 한다.
반응식 1 (방법 1):
반응식 1에서, 화학식 (IV)의 화합물은 주위 온도 내지 80℃ 사이의 온도에서 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민의 존재 하에 화학식 (II)의 중간체 및 2개의 이탈기 Lg (예를 들면, 염소 원자, 트리클로로메톡시 기, 파라-니트로페닐 기, 이미다졸 기 또는 메틸이미다졸륨 기)를 제시하는 화학식 (III)의 카르보닐 사이의 반응에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 주위 온도 내지 100℃ 사이의 온도에서 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 물 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 탄산칼륨의 존재 또는 부재 하에 활성화된 유도체 (IV) 및 아민 (V) 사이의 커플링에 의해 수득된다.
화학식 (II)의 헤테로사이클은 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌 ["Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Katritzky et al., 2nd Edition (Pergamon Press); Kuwabe, S., Torraca, K.E., Buchwald, S. L., JACS. (2001), 123(49), 12202-12206; Coudert, G., Guillaumet, G., Loubinoux, B., Synthesis, 7, 541-543; Hoffman, W. W., Kraska, A. R., Eur. Pat. Appl. (1985), EP 130 795 A2]에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (V)의 헤테로사이클은 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌 ["Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Katritzky et al., 2nd Edition (Pergamon Press); Buffat, Maxime G. P., Tetrahedron (2004), 60(8), 1701-1729; Laschat, S., Dickner, T., Synthesis (2000), (13), 1781-1813; Y. Terao, H. Kotaki, N. Imai, K. Achiwa, Chem. Pharm. Bull. (1985), 33 (7), 2762-2766; K. Shankaran et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2004), (14), 3419-3424]에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식 2는 R4가 탄소 고리의 4-위치에 존재하며 상기 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물의 합성을 상술하며; 이들 화합물은 이하에서 화학식 (VI)의 화합물로 지칭된다.
반응식 2:
반응식 2에서, 비닐 술포네이트-A 기 (예를 들면, A는 트리플루오로메틸 기 또는 노나플루오로부틸 기일 수 있음)를 제시하는 헤테로사이클 (VIII) (이의 아민 관능기는 보호기 Pg (예를 들면, Boc 또는 Fmoc 기)에 의해 보호됨)은 케톤 (VII)을 -78℃ 내지 주위 온도의 온도에서 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 중에서 염기, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 헥사메틸디실라잔의 존재 하에 술폰화제, 예컨대 트리플루오로메탄술폰산 무수물 또는 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드의 사용에 의해 전환시킴으로써 제조될 수 있다. 헤테로사이클 (X)은 주위 온도 내지 120℃의 온도에서 용매, 예컨대 디옥산, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 톨루엔 또는 물 또는 이들 용매의 혼합물 중에서 염기, 예컨대 탄산칼륨, 칼륨 플루오라이드 또는 인산나트륨의 존재 또는 부재 하에 적절한 금속 유도체 (예를 들면, 팔라듐, 아연 또는 구리 유도체)의 존재 하에 화합물 (VIII) 및 화합물 (IX) (여기서, Y는 보론 유도체 (예를 들면, 보론산 또는 보론산 에스테르), 주석 유도체 (예를 들면, 트리(n-부틸)주석 기) 또는 할로겐 원자 (예를 들면, 브롬 또는 요오드)임) 사이의 유기금속 커플링에 의해 수득된다.
헤테로사이클 (X)의 이중 결합은 후속적으로 메탄올 또는 에탄올 중의 적절한 금속 촉매로 수소화되어 유도체 (XI)를 생성시킨다. 제1 단계에서, 화학식 (VI)의 아민은 당업자에게 공지된 방법에 의한 화학식 (XI)의 화합물의 아민 관능기의 탈보호에 의해 수득된다. 이들 방법은, 특히, -10 내지 100℃의 온도에서 Boc 기에 의한 보호의 경우에 디클로로메탄, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르, 및 Fmoc 기의 경우에 피페리딘 중에서 트리플루오로아세트산 또는 염산의 사용을 포함한다.
반응식 3은 R4가 탄소 고리의 4-위치에 존재하며 상기 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 대체 경로를 제시하고; 이들 화합물은 이하에서 화학식 (XII)의 화합물로 지칭된다. X가 질소 원자를 나타내는 경우에, 이는 R2a,b 기 (H 이외의 것)에 의해 또는 상기 정의된 바와 같은 보호기 Pg에 의해 치환되어야 한다.
반응식 3 (방법 2):
반응식 3에서, 아민 (XIII)은 당업자에게 공지된 방법들로부터 선택된 방법에 의한 화학식 (VIII)의 화합물의 아민 관능기의 탈보호에 의해 수득된다. 이들 방법은, 특히, -10 내지 100℃의 온도에서 Boc 기에 의한 보호의 경우에 디클로로메탄, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르, 및 Fmoc 기의 경우에 피페리딘 중에서 트리플루오로아세트산 또는 염산의 사용을 포함한다. 화학식 (XIV)의 화합물은 주위 온도 내지 100℃ 사이의 온도에서 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 물 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 탄산칼륨의 존재 또는 부재 하에 활성화된 유도체 (IV) 및 아민 (XIII) 사이의 커플링에 의해 수득된다. 후속 단계에서, 헤테로사이클 (XV)은 주위 온도 내지 120℃의 온도에서 용매, 예컨대 디옥산, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 톨루엔 또는 물 또는 이들 용매의 혼합물 중에서 염기, 예컨대 탄산칼륨, 칼륨 플루오라이드 또는 인산나트륨의 존재 또는 부재 하에 적절한 금속 유도체 (예를 들면, 팔라듐, 아연 또는 구리 유도체)의 존재 하에 화합물 (XIV) 및 화합물 (IX) (여기서, Y는 보론 유도체 (예를 들면, 보론산 또는 보론산 에스테르), 주석 유도체 (예를 들면, 트리(n-부틸)주석 기) 또는 할로겐 원자 (예를 들면, 브롬 또는 요오드)임) 사이의 유기금속 커플링에 의해 수득된다. 최종 단계에서, 헤테로사이클 (XV)의 이중 결합은 후속적으로 메탄올 또는 에탄올 중의 적합한 금속으로 수소화되어 유도체 (XII)를 생성시킨다.
반응식 4는 i는 1을 나타내고, R3a는 4-위치에 존재하는 CN 기이고, R4는 탄소 고리의 4-위치에 존재하며 상기 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물의 합성 경로를 제시하며; 이들 화합물은 이하에서 화학식 (XVI)의 화합물로서 지칭된다. X가 질소 원자를 나타내는 경우에, 이는 R2a,b,c,d 기 (H 이외의 것)에 의해 또는 상기 정의된 바와 같은 보호기 Pg에 의해 치환되어야 한다.
반응식 4 (방법 3):
반응식 4에서, 화학식 (XVIII)의 화합물은 주위 온도 내지 100℃ 사이의 온도에서 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 탄산칼륨의 존재 또는 부재 하에 활성화된 유도체 (IV) 및 2개의 이탈기 Lg (예를 들면, 염소 원자 또는 메실 또는 토실 기)를 제시하는 아민 (XVII) 사이의 커플링에 의해 수득된다. 최종 단계에서, 화합물 (XVI)은 -5℃ 내지 80℃의 온도에서 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 리튬 디이소프로필아미드 또는 헥사메틸디실라잔의 존재 하에 니트릴 (XIX)과 유도체 (XVIII)와의 반응에 의해 수득된다.
반응식 5는 i가 1을 나타내고, R3a가 4-위치에 존재하는 CN 기이고, R4가 탄소 고리의 4-위치에 존재하며 상기 정의된 바와 같은 알킬 또는 시클로알킬 기를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물의 합성을 위한 대체 경로를 제시하며; 이들 화합물은 이하에서 화학식 (XVI)'의 화합물로서 지칭된다. X가 질소 원자를 나타내는 경우에, 이는 R2a,b,c,d 기 (H 이외의 것)에 의해 또는 상기 정의된 바와 같은 보 호기 Pg에 의해 치환되어야 한다.
반응식 5 (방법 4):
반응식 5에서, 화학식 (XVI)'의 화합물은 -78℃ 내지 주위 온도의 온도에서 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 염기, 예컨대 수소화나트륨, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라잔 또는 리튬 아미드의 존재 하에 화합물 (XX)과 이탈기 Lg (예를 들면, 염소 원자 또는 메실 또는 토실 기)를 제시하는 화합물 (XXI)과의 알킬화에 의해 수득된다.
반응식 6은 R4가 R10 기 (여기서, R10은 수소 원자, (C1-C5)알킬 기 또는 임의로 치환된 아릴 기를 나타냄)에 의해 치환된 티아졸 기인 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 경로를 제시하며; 이들 화합물은 이하에서 화학식 (XXII)의 화합물로서 지칭된다. X가 질소 원자를 나타내는 경우에, 이는 R2a,b,c,d 기 (H 이외의 것)에 의해 또는 상기 정의된 바와 같은 보호기 Pg에 의해 치환되어야 한다.
반응식 6 (방법 5):
반응식 6에서, 화학식 (XXIV)의 화합물은 주위 온도 내지 100℃의 온도에서 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 탄산칼륨의 존재 또는 부재 하에 활성화된 유도체 (IV) 및 1급 티오아미드 기를 제시하는 아민 (XXIII) 사이의 커플링에 의해 수득된다. 최종 단계에서, 화합물 (XXII)은 주위 온도 내지 80℃의 온도에서 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 아세토니트릴 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 티오아미드 (XXIV)와 알파 위치에서 이탈기 Lg (예를 들면, 염소 또는 브롬 원자)를 제시하는 옥소 유도체 (XXV) (여기서, R10은 수소 원자, 알킬 기 또는 임의로 치환된 아릴 기를 나타냄)와의 반응에 의해 수득된다.
반응식 7은 R4가 R11 기 (여기서, R11은 (C1-C5)알킬 기 또는 임의로 치환된 아릴 기를 나타냄)에 의해 치환된 1,2,4-옥사디아졸 기인 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 경로를 제시하며; 이들 화합물은 이하에서 화학식 (XXVI)의 화합물로서 지칭된다. X가 질소 원자를 나타내는 경우에, 이는 R2a,b,c,d 기 (H 이외의 것)에 의해 또는 상기 정의된 바와 같은 보호기 Pg에 의해 치환되어야 한다.
반응식 7 (방법 6):
반응식 7에서, 화학식 (XXVIII)의 화합물은 주위 온도 내지 100℃의 온도에서 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 탄산칼륨의 존재 또는 부재 하에 활성화된 유도체 (IV) 및 에스테르 기를 제시하는 아민 (XXVII) 사이의 커플링에 의해 수득된다. 후속 단계는 주위 온도 내지 100℃의 온도에서 용매, 예컨대 알코올 또는 물 중에서 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬을 사용하여 화합물 (XXVIII)의 에스테르 관능기를 비누화시켜 산 기를 제공하여 산 (XXIX)을 생성시키는 것으로 이루어진다. 최종 단계에서, 화합물 (XXIX)은 주위 온도 내지 100℃의 온도에서 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 또는 아세토니트릴 중에서 1-히드록시벤조트리아졸, 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 또는 부재 하에, 커플링제, 예컨대 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트의 존재 하에 산 (XXVI)과 히드록시아미딘 유도체 (XXX) (여 기서, R11은 알킬 기 또는 임의로 치환된 아릴 기를 나타냄)와의 반응에 의해 수득된다.
반응식 8은 R4가 1,2,4-옥사디아졸 기인 화학식 (I)의 화합물의 합성을 위한 경로를 제시하며; 이들 화합물은 이하에서 화학식 (XXXI)의 화합물로서 지칭된다. X가 질소 원자를 나타내는 경우에, 이는 R2a,b,c,d 기 (H 이외의 것)에 의해 또는 상기 정의된 바와 같은 보호기 Pg에 의해 치환되어야 한다.
반응식 8 (방법 7):
반응식 8에서, 히드록시아미딘 (XXXIII)은 주위 온도 내지 100℃의 온도에서 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 또는 부재 하에 니트릴 (XXXII)과 히드록실아민과의 반응에 의해 수득된다. 옥사디아졸 (XXXI)은 주위 온도 내지 100℃의 온도에서 용매, 예컨대 에탄올의 존재 또는 부재 하에 히드록시아미딘 (XXXIII)과 포름산 유도체, 예컨대 트리에틸 오르토포르메이트와의 축합에 의해 수득된다.
반응식 9는 R4가 R11 기 (여기서, R11은 (C1-C5)알킬 기 또는 임의로 치환된 벤질 기를 나타냄)에 의해 치환된 이미다졸 기인 화학식 (I)의 화합물의 합성을 위한 경로를 제시하며; 이들 화합물은 이하에서 화학식 (XXXIV) 및 (XXXV)의 화합물로서 지칭된다. X가 질소 원자를 나타내는 경우에, 이는 R2a,b,c,d 기 (H 이외의 것)에 의해 또는 상기 정의된 바와 같은 보호기 Pg에 의해 치환되어야 한다.
반응식 9 (방법 8):
반응식 9에서, 치환된 이미다졸 (XXXIV) 및 (XXXV)의 혼합물은 0℃ 내지 80℃의 온도에서 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 탄산칼륨의 존재 하에 이탈기 Lg (예를 들면, 요오드 원자, 브롬 원자 또는 메실 또는 토실 기)를 제시하는 알킬화제 (XXXVII) (여기서, R11은 (C1-C5)알킬 기 또는 임의로 치환된 벤질 기를 나타냄)에 의한 이미다졸 (XXXVI)의 알킬화에 의해 수득된다.
반응식 10은 p가 1을 나타내고 X가 R2a 기에 의해 치환된 질소 원자인 화학 식 (I)의 화합물의 합성을 위한 경로를 제시하며; 이들 화합물은 이하에서 화학식 (XXXVIII)의 화합물로서 지칭된다.
반응식 10 (방법 9):
반응식 10에서, 퀴녹살린 (XXXX)은 당업자에게 공지된 방법들로부터 선택된 방법에 의한 화학식 (XXXIX)의 화합물의 아민 관능기의 탈보호에 의해 수득된다. 이들 방법은, 특히, -10 내지 100℃의 온도에서 Boc 기에 의한 보호의 경우에 디클로로메탄, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르, 및 Fmoc 기의 경우에 피페리딘 중에서 트리플루오로아세트산 또는 염산의 사용을 포함한다. 최종 단계에서, 화학식 (XXXVIII)의 치환된 퀴녹살린은 -10 내지 30℃의 온도에서 용매, 예컨대 디클로로에탄, 디클로로메탄, 아세트산 또는 메탄올 중에서 브뢴스테드 산 (예컨대 염산) 또는 루이스 산 (예컨대 티타늄 테트라이소프로폭사이드)의 존재 또는 부재 하에 환원제, 예컨대 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드를 사용하여 화학식 (XXXX)의 화합물 및 알데히드 또는 케톤 유형의 R2a 기의 유도체를 함께 접합함으로써 수행되는 환원성 아민화에 의해 수득된다.
반응식 11은 X가 질소 원자이고, p가 1을 나타내고, R2a가 X를 치환하는 CO-N(R12,R13) 기이고, R12 및 R13이 화학식 (I)에서 정의된 바와 같은 R6 및 R7을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물의 합성을 위한 경로를 제시하며; 이들 화합물은 화학식 (XXXXII)의 화합물로서 지칭된다.
반응식 11 (방법 10):
반응식 11에서, 우레아 (XXXXII)를 생성시키기 위해, 퀴녹살린 (XXXX)을 제1 단계에서 주위 온도 내지 80℃의 온도에서 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민의 존재 하에 2개의 이탈기 Lg (예를 들면, 염소 원자, 트리클로로메톡시 기, 파라-니트로페닐 기 또는 이미다졸 또는 메틸이미다졸륨 기)를 제시하는 화학식 (III)의 카르보닐과 반응시킨다. 이어서, 제2 단계에서, 우레아 (XXXXII)는 주위 온도 내지 100℃의 온도에서 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 물 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 탄산칼륨의 존재 또는 부재 하에 아민 (XXXXIII)과 반응시킴으로써 수득된다.
반응식 12는 X가 질소 원자이고, p가 1을 나타내고, R2a가 X를 치환하는 CO-OR14 기이고, R14가 화학식 (I)에서 정의된 바와 같은 R5를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물의 합성을 위한 경로를 제시하며; 이들 화합물은 이하에서 화학식 (XXXXIV)의 화합물로서 지칭된다.
반응식 12 (방법 11):
반응식 12에서, 카르바메이트 (XXXXIV)를 생성시키기 위해, 퀴녹살린 (XXXX)을 먼저 주위 온도 내지 80℃의 온도에서 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민의 존재 하에 2개의 이탈기 Lg (예를 들면, 염소 원자, 트리클로로메톡시 기, 파라-니트로페닐 기 또는 이미다졸 또는 메틸이미다졸륨 기)를 제시하는 화학식 (III)의 카르보닐과 반응시키고; 이어서, 제2 단계에서, 카르바메이트 (XXXXIV)를 생성시키기 위해, 주위 온도 내지 100℃의 온도에서 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 물 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 탄산칼륨의 존재 또는 부재 하에 알코올 (XXXXV)과 반응시킨다.
반응식 13은 X가 질소 원자이고, p가 1을 나타내고, R2a가 X를 치환하는 COR15 기를 나타내고, R15가 화학식 (I)에서 정의된 바와 같은 R5를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물의 합성을 위한 경로를 제시하며; 이들 화합물은 이하에서 화학식 (XXXXVI)의 화합물로서 지칭된다.
반응식 13 (방법 12):
반응식 13에서, 아미드 (XXXXVI)를 생성시키기 위해, 퀴녹살린 (XXXX)을 주위 온도 내지 80℃의 온도에서 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민의 존재 하에 이탈기 Lg (예를 들면, 염소 원자, 트리클로로메톡시 기, 파라-니트로페닐 기 또는 이미다졸 또는 메틸이미다졸륨 기)를 제시하는 화학식 (XXXXVII)의 산 유도체를 반응시킨다.
반응식 14는 R1 기 중 하나가 -COOH 기 (예를 들면 이하에서 R1c 위치에 존재함)인 화학식 (I)의 화합물 및 R1 기 중 하나가 -CH2OH 기인 화학식 (IC)의 화합물의 합성을 위한 경로를 제시하며; 이들 화합물은 이하에서 화학식 (XXXXVIII)의 화합물로서 지칭된다.
반응식 14 (방법 13):
화학식 (XXXXVIII)의 화합물은 용매, 예컨대 메탄올, 테트라히드로푸란 또는 물, 또는 이들 용매의 혼합물 중에서, 예를 들면 수산화나트륨 또는 수산화리튬의 존재 하에 화학식 (XXXXVI)의 에스테르의 비누화에 의해 합성될 수 있다. 화학식 (IC)의 화합물은 -40℃ 내지 10℃의 온도에서 메탄올 또는 에탄올 중에서 환원제, 예컨대 리튬 알루미늄 하이드라이드, 또는 테트라히드로푸란 또는 디옥산 중 이소부틸 클로로포르메이트 및 트리에틸아민 존재 하 혼합 무수물의 형성 후, 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 산 (XXXXVIII) 또는 화학식 (XXXXVI)의 에스테르를 환원시킴으로써 수득된다.
반응식 15는 R17이 수소 원자 또는 (C1-C5)알콕시 또는 (C1-C5)할로알킬 기이고, L이 링커 (단일 결합, (C1-C5)알콕시 기, (C1-C5)알킬 기)이고, R16이 상기한 바와 같이 정의되는 것인 화학식 (C)의 합성 중간체에 대한 2가지 접근 경로를 제시한다.
반응식 15
반응식 15에서, 화학식 (CIII)의 화합물은 주위 온도 내지 100℃의 온도에서 용매, 예컨대 디옥산, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 톨루엔, 테트라히드로푸란 또는 물 또는 이들 용매의 혼합물 중에서 포스핀, 예컨대 트리(tert-부틸)포스핀 또는 트리페닐포스핀의 존재 또는 부재 하에, 염기, 예컨대 탄산칼륨, 칼륨 플루오라이드, 칼륨 tert-부톡시드 또는 인산칼륨의 존재 하에 유기금속 물질, 예컨대 팔라듐 유도체의 존재 하에 화학식 (CI)의 단일보호된 테트라히드로퀴녹살린 및 기 X (예를 들면, 할로겐 또는 토실레이트, 트리플레이트 또는 나노플레이트 기)를 제시하는 유도체 (CII) 사이의 커플링에 의해 제조될 수 있다. 아민 (C)는 당업자에게 공지된 방법들로부터 선택된 방법에 의한 화학식 (CIII)의 화합물의 아민 관능기의 탈보호에 의해 수득된다. 이들 방법은, 특히, -10 내지 100℃의 온도에서 Boc 기에 의한 보호의 경우에 디클로로메탄, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르, 및 Fmoc 기의 경우에 피페리딘 중에서 트리플루오로아세트산 또는 염산의 사용 을 포함한다. 중간체 (C)의 합성을 위한 대체 접근법은 주위 온도 내지 100℃의 온도에서 용매, 예컨대 N-메틸피롤리디논 또는 디메틸포름아미드 중에서 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드 또는 나트륨 헥사메틸디실라잔의 존재 하에 단일보호된 테트라히드로퀴녹살린 (CI) (여기서, 보호기는 "Boc" 기임), 및 방향족 시아노 유도체 (CIV) (여기서, Y는 할로겐 원자 (예를 들면 불소)임) 사이의 친핵성 방향족 치환 반응을 수행하는 것으로 구성된다. 화합물 (CV)의 시아노 관능기를 후속적으로 예를 들면, 주위 온도 내지 100℃의 온도에서 용매, 예컨대 물의 존재 하에 농축 염산의 용액을 사용하여 산성 매질 중에서 가수분해시켜 "Boc" 보호기를 동시에 제거하면서 산 (CVI)을 생성시킨다. 최종적으로, 에스테르 (C)는, 예를 들면, 용매, 예컨대 디옥산, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴 중에서, 히드록시벤조트리아졸의 존재 또는 부재 하에 커플링제로서, 디시클로헥실카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 또는 브로모트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 사용하고, 유기 염기로서, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민을 사용하여 통상의 펩티드 커플링의 조건 하에 산 유도체 (CVI)를 알코올 HOR16로 에스테르화시킴으로써 수득된다.
반응식 16은 R2d가 링커 (단일 결합 또는 (C1-C5)알킬 기)인 L2를 포함하고, 및 L 및 R17이 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 (I)의 화합물에 상응하는 화학식 (CVII)의 화합물의 합성을 위한 경로를 제시한다.
반응식 16 (방법 14)
반응식 16에서, 화학식 (CVIII)의 화합물은 주위 온도 내지 80℃의 온도에서 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민의 존재 하에 화학식 (C)의 중간체 및 2개의 이탈기 Lg (예를 들면, 염소 원자, 트리클로로메톡시 기, 파라-니트로페닐 기 또는 이미다졸 또는 메틸이미다졸륨 기)를 제시하는 화학식 (III)의 카르보닐 사이의 반응에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (CIX)의 화합물은 주위 온도 내지 100℃의 온도에서 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 물 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 탄산칼륨의 존재 또는 부재 하에 활성화된 유도체 (CVIII) 및 아민 (V)의 커플링에 의해 수득된다. 화합물 (CIX)의 에스테르 관능기는 후속적으로 주위 온도 내지 100℃의 온도에서 용매, 예컨대 알코올, 물 또는 테트라히드로푸란 또는 이들 용매의 혼합물 중에서 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬을 사용하여 비누화시켜 산 관능기를 제공하여 산 (CX)을 생성시킨다. 최종 단계에서, 화합물 (CVII)은, 예를 들면, 용매, 예컨대 디옥산, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴 또는 이들 용매의 혼합물 중에서, 히드록시벤조트리아졸의 존재 또는 부재 하에 커플링제로서, 디시클로헥실카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 또는 브로모트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 사용하고, 유기 염기로서, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민을 사용하여 통상의 펩티드 커플링의 조건 하에 화학식 (CX)의 산 중간체 및 아민 (CXI) 사이의 축합에 의해 제조될 수 있다.
반응식 17은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (XV)의 중간체의 합성을 위한 대체 경로를 제시한다.
반응식 17:
반응식 17에서, 화학식 (CXI)의 화합물은 주위 온도 내지 100℃의 온도에서 용매, 예컨대 디클로로메탄, 디옥산 또는 디메틸 술폭사이드 또는 이들 용매의 혼합물 중에서 팔라듐 착체, 예컨대 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)의 존재 하에, 염기, 예컨대 아세트산칼륨 또는 염화리튬의 존재 하에 비스(피나콜레이토)디보론과의 반응에 의한 화합물 (XIV)의 술폰산 에스테르 관능기의 보론산 에스테르 유도체 (CXI)로의 전환에 의해 제조될 수 있다. 제2 단계에서, 유도체 (XV)는 주위 온도 내지 100℃의 온도에서 용매, 예컨대 디옥산, 디메틸포름 아미드, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 물 또는 이들 용매의 혼합물 중에서 유기금속 물질, 예컨대 팔라듐 유도체의 존재 하에, 포스핀, 예컨대 트리시클로헥실포스핀 또는 트리페닐포스핀의 존재 또는 부재 하에, 염기, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 칼륨 플루오라이드의 존재 하에 유도체 (CXI) 및 기 V (예를 들면, 할로겐, 트리플레이트 또는 노나플레이트)를 제시하는 화합물 (CXII) 사이의 커플링 반응에 의해 수득될 수 있다.
반응식 18은 R2d가 (C1-C5)알킬, 아릴(C1-C5)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C5)알킬 기 (아릴 또는 헤테로아릴 기는 임의로 치환될 수 있음)인 화학식 (XXXVIII)의 화합물의 합성을 위한 대체 경로를 제시한다.
반응식 18 (방법 15):
화학식 (CXIII)의 치환된 테트라히드로퀴녹살린은 -10℃ 내지 30℃의 온도에서 용매, 예컨대 디클로로에탄, 디클로로메탄, 아세트산 또는 메탄올 중에서 브뢴스테드 산 (예컨대 염산) 또는 루이스 산 (예컨대 티타늄 테트라이소프로폭시드)의 존재 또는 부재 하에 환원제, 예컨대 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡 시보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드를 사용하면서 화학식 (CI)의 화합물과 알데히드 또는 케톤 유형의 R2d 기의 유도체 (CXIV)를 접촉시킴으로써 수행된 환원성 아민화에 의해 수득된다. 아민 (CXV)은 당업자에게 공지된 방법들로부터 선택된 방법에 의한 화학식 (CXIII)의 화합물의 아민 관능기의 탈보호에 의해 수득된다. 이들 방법은, 특히, -10 내지 100℃의 온도에서 Boc 기에 의한 보호의 경우에 디클로로메탄, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르, 및 Fmoc 기의 경우에 피페리딘 중에서 트리플루오로아세트산 또는 염산의 사용을 포함한다. 후속 단계에서, 화학식 (CXVI)의 화합물은 주위 온도 내지 80℃의 온도에서 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민의 존재 하에 화학식 (CXV)의 중간체 및 2개의 이탈기 Lg (예를 들면, 염소 원자, 트리클로로메톡시 기, 파라-니트로페닐 기, 또는 이미다졸 또는 메틸이미다졸륨 기)를 제시하는 화학식 (III)의 카르보닐 사이의 반응에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (XXXVIII)의 화합물은 주위 온도 내지 100℃의 온도에서 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 물 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 탄산칼륨의 존재 또는 부재 하에 활성화된 유도체 (CXVI) 및 아민 (V) 사이의 커플링에 의해 수득된다.
반응식 19는 스피로 시클로프로필 기를 보유하는 탄소 원자가 테트라히드로퀴놀린의 질소 원자에 인접하지 않는 화학식 (CXVII)의 중간체의 합성을 위한 경로를 제시한다.
반응식 19:
화합물 (CXIX)은 용매, 예컨대 에테르 중에서 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드의 존재 하에, 예를 들면, 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드와의 비티그 (Wittig) 반응을 이용하여 중간체 (CXVIII)의 케톤 관능기를 에틸렌계 유도체로 전환시킴으로써 수득될 수 있다. 스피로시클로프로판 유도체 (CXXI)는 후속적으로 주위 온도 내지 100℃의 온도에서 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 불소 공급원, 예컨대 나트륨 플루오라이드의 존재 하에 트리메틸실릴 플루오로술포닐디플루오로아세테이트 (CXX)의 사용에 의해 수득될 수 있다. 아민 (CXVII)은 당업자에게 공지된 방법들로부터 선택된 방법에 의한 화학식 (CXXI)의 화합물의 아민 관능기의 탈보호에 의해 수득된다. 이들 방법은, 특히, -10 내지 100℃의 온도에서 Boc 기에 의한 보호의 경우에 디클로로메탄, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르, 및 Fmoc 기의 경우에 피페리딘 중에서 트리플루오로아세트산 또는 염산의 사용을 포함한다.
반응식 20은 디플루오로비닐 기가 테트라히드로퀴놀린의 질소 원자에 인접하지 않는 화학식 (CXXIII)의 중간체의 합성을 위한 경로를 제시한다.
반응식 20:
화합물 (CXXIII)은, 예를 들면, 주위 온도 내지 160℃의 온도에서 용매, 예컨대 N-메틸피롤리디논 중에서 트리(n-부틸)포스핀 및 나트륨 클로로디플루오로아세테이트와의 비티그 반응을 이용하여 중간체 (CXVIII)의 케톤 관능기를 디플루오로에틸렌계 유도체로 전환시킴으로써 수득될 수 있다. 아민 (CXVII)은 당업자에게 공지된 방법들로부터 선택된 방법에 의한 화학식 (CXXI)의 화합물의 아민 관능기의 탈보호에 의해 수득된다. 이들 방법은, 특히, -10 내지 100℃의 온도에서 Boc 기에 의한 보호의 경우에 디클로로메탄, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르, 및 Fmoc 기의 경우에 피페리딘 중에서 트리플루오로아세트산 또는 염산의 사용을 포함한다.
반응식 21은 Ar과 동일한 탄소에 의해 보유될 수 없는 화학식 (CXXXI)의 피롤리딘의 라세미체 합성, 및 또한 2종의 거울상이성질체 (CXXIV) 및 (CXXV)의 분리 (여기서, Ar은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고 R3은 상기 정의된 바와 같음)를 상술한다.
반응식 21:
반응식 21에서, 비닐 술포네이트-W 기 (예를 들면, W는 트리플루오로메틸 기 또는 노나플루오로부틸 기일 수 있음)를 제시하는 헤테로사이클 (CXXVII) (이의 아민 관능기는 보호기 Pg (예를 들면, Boc 또는 Fmoc 기)에 의해 보호됨)은 케톤 (CXXVI)을 -78℃ 내지 주위 온도의 온도에서 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 중에서 염기, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 헥사메틸디실라잔의 존재 하에 술폰화제, 예컨대 트리플루오로메탄술폰산 무수물 또는 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드의 사용에 의해 전환시킴으로써 제조될 수 있다. 헤테로사이클 (CXXIX)은 주위 온도 내지 120℃의 온도에서 용매, 예컨대 디옥산, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 톨루엔 또는 물 또는 이들 용매의 혼합물 중에서 염기, 예컨대 탄산칼륨, 칼륨 플루오라이드 또는 인산나트륨의 존재 또는 부재 하에 적절한 금속 유도체 (예를 들면, 팔라듐, 아연 또는 구리 유도체)의 존재 하에 유도체 (CXXVII) 및 화합물 (CXXVIII) (여기서, D는 보론 유도체 (예를 들면, 보론산 또는 보론산 에스테르), 주석 유도체 (예를 들면, 트리(n-부틸)주석 기) 또는 할로겐 원자 (예를 들면, 브롬 또는 요오드)임) 사이의 유기금속 커플 링에 의해 수득된다. Ar 기가 피라졸인 경우에, 헤테로사이클의 유리 NH 관능기가 존재하면, 이는 유기금속 물질에 의해 촉매된 커플링 반응을 수행하기 전에 보호기 (예를 들면, Boc 기)에 의해 임의로 보호될 수 있다. 일반적으로, 커플링 반응 동안, 보호기 (특히 이것이 Boc 기인 경우에)는 부분적으로 또는 완전히 피라졸 고리로부터 제거된다. 헤테로사이클 (CXXIX)의 이중 결합은 후속적으로 메탄올 또는 에탄올 중에서 적절한 금속 촉매로 수소화되어 유도체 (CXXX)를 생성시킨다. 최종 합성 단계에서, 화학식 (CXXXI)의 아민은 당업자에게 공지된 방법에 의한 화학식 (CXXX)의 화합물의 아민 관능기의 탈보호에 의해 수득된다. 이들 방법은, 특히, -10 내지 100℃의 온도에서 Boc 기에 의한 보호의 경우에 디클로로메탄, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르, 및 Fmoc 기의 경우에 피페리딘 중에서 트리플루오로아세트산 또는 염산의 사용을 포함한다
2종의 거울상이성질체 (CXXIV) 및 (CXXV)의 혼합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해, 특히 키랄 정지상, 예컨대 구형 실리카 지지체 상에 부착된 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐카르바메이트) 유도체 상에서의 초임계 또는 고압 크로마토그래피에 의해, 또는 광학 활성 산, 예컨대 타르타르산 또는 캄포르술폰산의 존재 하에서의 재결정화에 의해 분리될 수 있다.
반응식 1 내지 21에서, 출발 화합물 및 반응물은, 그들의 제조 방법이 기재되지 않은 경우에는, 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌에 기술되어 있거나 또는 달리 본원에 기술되어 있거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 산 기를 갖는 유도체는 또한 통상적으로 상응하는 시아노 기의 가수분 해에 의해 수득될 수 있다.
또다른 그의 측면에 따르면, 본 발명의 또다른 주제는 화학식 (XIV), (XV), (XVIII), (XXIV), (XXIX), (XXVIII), (XXXIII), (C), (CIX), (CX), (CXVII) 및 (CXXII)의 화합물이다. 이들 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 합성에서 중간체로서 사용된다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 특정 화합물의 제조를 기재한다. 이들 실시예는 본 발명을 제한하는 것이 아니며 단지 예시하고자 하는 것이다. 예시된 화합물의 숫자는, 본 발명에 따른 일부 화합물의 화학 구조 및 물리적 특성을 예시하는 하기 표에 제공된 것을 나타낸다.
실시예 1: 1'-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일카르보닐)스피로[인덴-1,4'-피페리딘] (화합물 No. 15)
1.1: 4-니트로페닐 3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트
1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 10 g, 트리에틸아민 10.46 mL, 테트라히드로푸란 270 mL 및 이어서 파라-니트로페닐 클로로포르메이트 15.13 g을 1 ℓ 둥근 바닥 플라스크에 유입하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고 2N 염산 수용액으로 세척하고 이어서 물로 2회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켜 4-니트로페닐 3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 21.5 g을 수득하였다.
M+H+ = 299.5
1.2: 1'-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일카르보닐)스피로[인덴-1,4'-피페리딘]
4-니트로페닐 3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 0.4 g, 4-스피로인덴-피페리딘 염산염 0.357 g, 트리에틸아민 0.28 mL 및 물 2 mL를 10 ml 유리 튜브에 유입하였다. 튜브를 밀봉한 다음, 마이크로파 조사 하에 150℃에서 50분 동안 가열하였다. 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 9/1에서 0/1로의 헵탄/에틸 아세테이트 구배로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 1'-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일카르보닐)스피로[인덴-1,4'-피페리딘] 0.393 g을 수득하였다.
융점 = 130-133℃; M+H+ = 345.3
실시예 2: 1-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일카르보닐)-4-페닐피페리딘-4-카르보니트릴 (화합물 No. 17)
2.1: 3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르밤산 클로라이드
트리포스겐 4.9 g을 디클로로메탄 213 mL 중 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 5.5 g 및 트리에틸아민 6.4 mL의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, 물과 얼음의 혼합물 상에 주입하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증발시켜 3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르보닐 클로라이드 7.8 g을 수득하였다.
M+H+ = 196.4
2.2: N,N-비스(2-클로로에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복스아미드
아세토니트릴 180 mL 중 3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르밤산 클로라이드 7 g의 용액을 500 ml 둥근 바닥 플라스크에 유입하였다. 비스(2-클로로에틸)아민 염산염 9.6 g 및 탄산칼륨 14.83 g을 후속적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 감압하에 증발시키고, 물 및 에틸 아세테이트를 후속적으로 첨가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 유기상을 합하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 1/0으로부터 95/5로의 디클로로메탄/메탄올 구배로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. N,N-비스(2-클로로에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복스아미드 2.91 g을 수득하였다.
M+H+ = 301.3; 303.4
2.3: 1-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일카르보닐)-4-페닐피페리딘-4-카르보니트릴
테트라히드로푸란 6 mL 중의 페닐아세토니트릴 0.29 mL를 25 ml 3구 플라스크에 유입하였다. 수소화나트륨 0.38 g을 후속적으로 0℃에서 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃에서 N,N-비스(2-클로로에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복스아미드 0.5 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 다음, 얼음, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 유기상을 합하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 1/0에서 95/5로의 헵탄/메탄올 구배로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 1-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일카르보닐)-4-페닐피페리딘-4-카르보니트릴 2.91 g을 수득하였다.
융점 = 53-59℃, M+H+ = 346.3
실시예 3: 4-[(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진 염산염 (화합물 No. 26)
3.1: 4-니트로페닐 2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-카르복실레이트
3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진 1 g, 트리에틸아민 1.03 mL, 테트라히드로푸란 27 mL 및 이어서 파라-니트로페닐 클로로포르메이트 1.5 g을 100 ml 둥근 바닥 플라스크에 유입하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 2N 염산 수용액으로 세척한 다음, 물로 2회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켜 4-니트로페닐 2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-카르복실레이트 2.1 g을 수득하였다.
M+H+ = 301
3.2: 4-[(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진
4-니트로페닐 2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-카르복실레이트 0.2 g, 3-(피롤리딘-3-일)피리딘 0.1 g 및 물 1.5 mL를 10 ml 유리 튜브에 유입하였다. 튜브를 밀봉한 다음, 100℃에서 마이크로파 조사 하에 35분 동안 가열하였다. 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 1/0에서 95/5로의 디클로로메탄/메탄올 구배로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 4-[(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진 0.19 g을 수득하였다.
M+H+ = 310
3.3: 4-[(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진 염산염
에테르 중 염산의 0.2N 용액 5.82 mL를 4-[(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진 0.18 g을 포함하는 25 ml 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 교반을 10분 동안 유지하였다. 증발시킨 후에, 잔류물을 에테르에 녹였다. 침전물을 여과한 다음, 진공 하에 건조시켰다. 4-[(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진 염산염 0.12 g을 수득하였다.
융점 = 60-90℃, M+H+ = 310.4
실시예 4: 1-({4-[3-(2,6-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]피페리딘-1-일}카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (화합물 No. 25)
4.1: 1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린
1,1'-카르보닐디미다졸 15.4 g, 테트라히드로푸란 125 mL 및 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 9.43 mL를 500 ml 둥근 바닥 플라스크에 유입하였다. 반응 매질을 20시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹인 다음, 물로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켜 1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 16.04 g을 수득하였다.
M+H+ = 228
4.2: 1-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일카르보닐)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 요오드화물
1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 13.3 g, 아세토니트릴 133 mL 및 요오도메탄 14.6 mL를 500 ml 둥근 바닥 플라스크에 유입하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 증발시켜 1-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일카르보닐)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 요오드화물 23 g을 수득하였 다.
M+H+ = 242
4.3: 에틸 1-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일카르보닐)피페리딘-4-카르복실레이트
1-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일카르보닐)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 요오드화물 16.5 g, 디클로로메탄 224 mL 및 에틸 이소니페코테이트 8.45 g, 이어서 트리에틸아민 31.22 mL를 500 ml 둥근 바닥 플라스크에 유입하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹인 다음, 물로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켜 에틸 1-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일카르보닐)피페리딘-4-카르복실레이트 15.2 g을 수득하였다.
M+H+ = 317
4.4: 1-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일카르보닐)피페리딘-4-카르복실산
에틸 1-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일카르보닐)피페리딘-4-카르복실레이트 11.2 g, 에탄올 443 mL 및 1N 수산화나트륨 수용액 163 mL를 1 ℓ 둥근 바닥 플라스크에 유입하였다. 반응 매질을 50℃에서 4시간 30분 동안 가열하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 수용액을 후속적으로 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척한 다음, 감압하에 건조시켰다. 1-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 9.5 g을 수득하였다.
M+H+ = 289
4.5: 1-({4-[3-(2,6-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]피페리딘-1-일}카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린
1-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 0.3 g, 디메틸포름아미드 11 mL, O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 0.67 g, 1-히드록시벤조트리아졸 0.028 g, 디이소프로필에틸아민 0.91 mL 및 이어서 2,6-디클로로-N'-히드록시벤젠카르복스이미드아미드 0.32 g을 100 ml 둥근 바닥 플라스크에 유입하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 1시간 30분 동안 교반한 다음, 95℃에서 20시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 3시간 동안 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 0/1에서 1/1로의 헵탄/에틸 아세테이트 구배로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 1-({4-[3-(2,6-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]피페리딘-1-일}카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 0.18 g을 수득하였다.
융점 = 63-68℃, M+H+ = 457
실시예 5: 1-[(4-(피리딘-4-일)피페리딘-1-일)카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 염산염 (화합물 No. 4)
5.1: tert-부틸 4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
헥산 중 n-부틸리튬의 2.5N 용액 5.52 mL를 질소 하 250 ml 3구 플라스크 중에서 -78℃로 냉각된 테트라히드로푸란 20 mL 중 디이소프로필아민 2.11 mL의 용액에 적가하였다. ½시간 동안 교반한 후에, 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 1(N)-boc-4-피페리돈 2.5 g을 0℃에서 첨가하였다. 최종적으로, 여전히 0℃에서, N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 4.71 g을 첨가하였다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후에, 테트라히드로푸란을 증발시키고 생성물을 용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트 9/1 혼합물을 사용하는 알루미나를 통한 신속 여과에 의해 정제하였다. tert-부틸 4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 3.35 g을 수득하였다.
5.2: tert-부틸 3,6-디히드로-4,4'-비피리딘-1(2H)-카르복실레이트
tert-부틸 4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 1 g, 염화리튬 0.256 g, 탄산칼륨 1.418 g, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 1.05 g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 0.209 g을 질소 하 100 ml 3구 플라스크 중에서 1,2-디메톡시에탄 15 mL에 유입하고; 혼합물을 1시간 30분 동안 환류시켰다. 혼합물을 주위 온도가 되도록 하고, 100 mL의 물을 첨가하고, 수성상을 에틸 아세테이트 80 mL로 3회 추출하였다. 유 기상을 합하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에서 디클로로메탄/메탄올/수성 암모니아 90/10/1로의 용리 구배로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. tert-부틸 3,6-디히드로-4,4'-비피리딘-1(2H)-카르복실레이트 0.821 g을 수득하였다.
5.3: tert-부틸 4-(피리딘-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트
5％ Pd/C 0.336 g을 질소 하 고압 반응기 중에서 메탄올 65 mL에 용해된 tert-부틸 3,6-디히드로-4,4'-비피리딘-1(2H)-카르복실레이트 0.821 g에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3기압의 수소 압력 하에 25℃에서 둔 다음, 1시간 동안 기계적으로 교반하였다. 팔라듐을 왓트만 (Whatman) 페이퍼 (등록 상표명)로 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 증발시킨 다음, 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트 (8/2)에서 헵탄/에틸 아세테이트 (1/1)로의 용리 구배로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. tert-부틸 4-(피리딘-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트 0.552 g을 수득하였다.
M+H+ = 263
5.4: 4-(피페리딘-4-일)피리딘
디옥산 중 염산의 4N 용액 1.54 mL를 tert-부틸 4-(피리딘-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트 0.552 g을 포함하는 25 ml 둥근 바닥 플라스크에 적가 깔때기를 사용하여 적가하였다. 교반을 1시간 동안 유지하였다. 생성물을 후속적으로 진공 하에 농축시킨 다음, 1N 수산화나트륨 수용액으로 처리하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 4-(피페리딘-4-일)피리딘 0.341 g을 수득하였다.
5.5: 1-[(4-(피리딘-4-일)피페리딘-1-일)카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린
1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 0.12 g, 디클로로메탄 9 mL 및 트리에틸아민 0.16 mL를 질소 분위기 하 50 ml 둥근 바닥 플라스크에 두었다. 트리포스겐 0.09 g을 0℃에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 4-(피페리딘-4-일)피리딘 0.147 g을 후속적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 60시간 동안 교반한 다음, 12시간 동안 환류시켰다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 20 mL를 첨가한 다음, 수성상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 95/5 혼합물로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 1-[(4-(피리딘-4-일)피페리딘-1-일)카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 0.11 g을 수득하였다.
M+H+ = 322.2
5.6: 1-[(4-(피리딘-4-일)피페리딘-1-일)카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 염산염
디클로로메탄 3 mL에 용해된 1-[(4-(피리딘-4-일)피페리딘-1-일)카르보닐]- 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 0.11 g을 25 ml 둥근 바닥 플라스크에 유입하였다. 에테르 중 염산의 0.2N 용액 3.5 mL를 후속적으로 첨가하였다. 교반을 10분 동안 유지하였다. 증발시킨 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹였다. 침전물을 여과한 다음, 진공 하에 건조시켰다. 1-[(4-(피리딘-4-일)피페리딘-1-일)카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 염산염 0.09 g을 수득하였다.
융점 = 198℃, M+H+ = 322.2
실시예 6: 1-부틸-4-[(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 염산염 (화합물 No. 119)
6.1: tert-부틸 4-[(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트
3,4-디히드로-1(2H)-퀴녹살린카르밤산의 tert-부틸 에스테르 2.75 g, 디클로로메탄 117 mL 및 디이소프로필에틸아민 5.8 mL를 질소 분위기 하 500 ml 둥근 바닥 플라스크에 두었다. 트리포스겐 1.74 g을 0℃에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 디이소프로필에틸아민 2 mL 및 3-(피롤리딘-3-일)피리딘 1.83 g을 후속적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 200 mL를 첨가한 다음, 수성상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 95/5 혼합물로 실리카겔 상에 서 크로마토그래피하였다. tert-부틸 4-[(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트 3.72 g을 수득하였다.
M+H+ = 409.3
6.2: 1-[(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린
디옥산 18.2 mL에 용해된 tert-부틸 4-[(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트 3.72 g을 250 ml 둥근 바닥 플라스크에 유입하였다. 디옥산 중 염산의 4N 용액 34.1 mL를 후속적으로 첨가하였다. 교반을 3시간 동안 유지하였다. 증발시킨 후에, 잔류물을 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액에 녹인 다음, 수성상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 1-[(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 2.6 g을 수득하였다.
M+H+ = 309.3
6.3: 1-부틸-4-[(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린
디클로로메탄 22 mL에 용해된 1-[(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 0.2 g을 100 ml 둥근 바닥 플라스크에 유입하였다. N-부티르알데히드 0.29 mL를 후속적으로 첨가한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하 이드라이드 0.27 g을 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 다음, 수성상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 95/5 혼합물로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 1-부틸-4-[(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 0.032 g을 수득하였다.
M+H+ = 365.3
6.4: 1-부틸-4-[(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 염산염
디클로로메탄 0.9 mL에 용해된 1-부틸-4-[(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 0.032 g을 10 ml 둥근 바닥 플라스크에 유입하였다. 에테르 중 염산의 0.2N 용액 0.45 mL를 후속적으로 첨가하였다. 교반을 10분 동안 유지하였다. 증발시킨 후에, 1-부틸-4-[(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 염산염 0.030 g을 수득하였다.
융점 = 191℃, M+H+ = 365.3
실시예 7: N,N-디메틸-4-[(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복스아미드 염산염 (화합물 No. 110)
7.1: N,N-디메틸-4-[(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복스아미드
1-[(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 0.25 g, 디클로로메탄 8.1 mL 및 디이소프로필에틸아민 0.5 mL를 질소 분위기 하 50 ml 둥근 바닥 플라스크에 두었다. 트리포스겐 0.12 g을 0℃에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 디이소프로필에틸아민 0.5 mL 및 테트라히드로푸란 중 디메틸아민의 2N 용액 2.03 mL를 후속적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가한 다음, 수성상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 90/10 혼합물로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. N,N-디메틸-4-[(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복스아미드 0.22 g을 수득하였다.
M+H+ = 380.3
7.2: N,N-디메틸-4-[(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복스아미드 염산염
디클로로메탄 8.1 mL에 용해된 N,N-디메틸-4-[(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복스아미드 0.157 g을 10 ml 둥근 바닥 플라스크에 유입하였다. 에테르 중 염산의 0.1N 용액 4.08 mL를 후속적으로 첨가하였다. 교반을 10분 동안 유지하였다. 증발시킨 후에, N,N-디메틸-4-[(3- (피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복스아미드 염산염 0.156 g을 수득하였다.
융점 = 181℃, M+H+ = 380.3
실시예 8: 메틸 4-[(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트 (화합물 No. 118)
1-[(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 0.25 g, 디클로로메탄 8.1 mL 및 디이소프로필에틸아민 0.3 mL를 질소 분위기 하 50 ml 둥근 바닥 플라스크에 두었다. 트리포스겐 0.12 g을 0℃에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 디이소프로필에틸아민 0.5 mL 및 메탄올 0.33 mL를 후속적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 95/5 혼합물로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 메틸 4-[(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트 0.112 g을 수득하였다.
융점 = 83℃
실시예 9: 1-아세틸-4-[(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 염산염 (화합물 No. 120)
9.1: 1-아세틸-4-[(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린
1-[(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 0.25 g 및 아세트산 무수물 1.05 mL를 10 ml 둥근 바닥 플라스크에 두었다. 반응 매질을 2시간 동안 환류시킨 다음, 물 중의 암모니아 용액을 0℃에서 첨가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 95/5 혼합물로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 1-아세틸-4-[(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 0.284 g을 수득하였다.
M+H+ = 351.3
9.2: 1-아세틸-4-[(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 염산염
에테르 중 염산의 0.2N 용액 4.05 mL에 용해된 1-아세틸-4-[(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 0.284 g을 25 ml 둥근 바닥 플라스크에 유입하였다. 교반을 10분 동안 유지하였다. 증발시킨 후에, 1-아세틸-4-[(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 염산염 0.126 g을 수득하였다.
융점 = 201℃, M+H+ = 351.3
실시예 10: {4-[(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}메탄올 염산염 (화합물 No. 82)
10.1: 메틸 3-아미노-4-히드록시벤조에이트
메탄올 100 mL를 500 ml 3구 플라스크에 유입한 다음, 0℃에서, 아세틸 클로라이드 9.75 mL를 적가하였다. 3-아미노-4-히드록시벤조산 5 g을 후속적으로 0℃에서 첨가한 다음, 반응 매질을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 물 중의 탄산수소나트륨의 포화 용액을 후속적으로 0℃에서 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 합한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켜 메틸 3-아미노-4-히드록시벤조에이트 5.16 g을 수득하였다.
M+H+ = 168.2
10.2: 메틸 3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
메틸 3-아미노-4-히드록시벤조에이트 5.16 g을 500 ml 둥근 바닥 플라스크 중에서 디메틸포름아미드 100 mL에 용해시켰다. 탄산칼륨 17.06 g 및 이어서 디브 로모에탄 7.98 mL를 후속적으로 첨가하였다. 반응 매질을 5시간 동안 교반하며서 110℃에서 가열하였다. 용매를 증발시킨 후에, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 합한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트 6/4 혼합물로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 메틸 3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트 3.61 g을 수득하였다.
M+H+ = 194.3
10.3: 메틸 4-[(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
메틸 3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트 1.8 g, 디클로로메탄 93.2 mL 및 디이소프로필에틸아민 4.62 mL를 질소 분위기 하 250 ml 둥근 바닥 플라스크에 두었다. 트리포스겐 1.38 g을 0℃에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 교반하였다. 디이소프로필에틸아민 1.62 mL 및 3-(피롤리딘-3-일)피리딘 1.45 g을 후속적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 95/5 혼합물로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 메틸 4-[(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카 르복실레이트 2.39 g을 수득하였다.
융점 = 61℃, M+H+ = 368.3
10.4: {4-[(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}메탄올
메틸 4-[(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트 0.4 g 및 디클로로메탄 10 mL를 질소 분위기 하 100 ml 둥근 바닥 플라스크에 두었다. 반응 매질의 온도를 -78℃로 낮춘 다음, 헥산 중 디이소프로필알루미늄 하이드라이드의 몰 용액 5.44 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올, 이어서 수산화나트륨 수용액 및 후속적으로 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 가수분해하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 90/10 혼합물로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. {4-[(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}메탄올 0.21 g을 수득하였다.
M+H+ = 340.3
10.5: {4-[(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}메탄올 염산염
에테르 중 염산의 0.1N 용액 6.19 mL에 용해된 {4-[(3-(피리딘-3-일)피롤리 딘-1-일)카르보닐]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}메탄올 0.21 g을 50 ml 둥근 바닥 플라스크에 유입하였다. 교반을 10분 동안 유지하였다. 증발시킨 후에, 잔류물을 에틸 에테르 중에서 분쇄한 다음, 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시킨 후에, {4-[(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}메탄올 염산염 0.108 g을 수득하였다.
융점 = 273℃, M+H+ = 351.3
실시예 11: 1-[(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산의 나트륨 염 (화합물 No. 79)
11.1: 메틸 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실레이트 염산염
1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산 0.93 g 및 메탄올 100 mL를 질소 분위기 하 500 ml 둥근 바닥 플라스크에 두었다. 티오닐 클로라이드 0.46 mL를 0℃에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 에틸 에테르 중에서 분쇄한 다음, 수득된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 메틸 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실레이트 염산염 1.13 g을 수득하였다.
M+H+ = 192.3
11.2: 메틸 1-[(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-1,2,3,4-테트라히 드로퀴놀린-6-카르복실레이트
메틸 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실레이트 염산염 0.6 g, 디클로로메탄 13.2 mL 및 디이소프로필에틸아민 2.54 mL를 질소 분위기 하 100 ml 둥근 바닥 플라스크에 두었다. 트리포스겐 0.31 g을 0℃에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 3-(피롤리딘-3-일)피리딘 0.39 g을 후속적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 95/5 혼합물로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 메틸 1-[(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실레이트 0.675 g을 수득하였다.
M+H+ = 366.4
11.3: 1-[(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산의 나트륨 염
메틸 1-[(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실레이트 0.2 g 및 테트라히드로푸란/메탄올/물 (v/v/v=1/1/1) 혼합물 5.5 mL를 50 ml 둥근 바닥 플라스크에 두었다. 수산화리튬 0.046 g을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하고 40℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 후속적으로 Dowex 50WX8 수지 8 g 상에 주입하고, 불균 일 혼합물을 생성물이 액체상으로부터 소실될 때까지 (TLC에 의해 모니터링) 교반하였다. 수지를 여과한 다음, 물, 테트라히드로푸란 및 아세토니트릴로 연속적으로 세척하였다. 화합물을 메탄올 중 암모니아의 2N 용액으로 분리하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올에 녹이고, 메탄올 중 나트륨 메톡시드의 0.5M 용액 0.95 mL를 첨가하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 1-[(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산의 나트륨 염 0.176 g을 수득하였다.
융점 = 197-202℃, M+H+ = 352.3
실시예 12: [4-(4-(메탄술포닐)벤질)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일][3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일]메타논 (화합물 No. 161)
4-(4-(메탄술포닐)벤질)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린 0.3 g을 디클로로메탄 10 mL 및 N-메틸모르폴린 0.1 mL에 용해시켰다. 트리포스겐 0.118 g을 0℃에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 4-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸 이염산염 0.208 g을 후속적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 물 및 디클로로메탄 중의 탄산수소나트륨의 포화 용액을 첨가하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 첫번째로 디클로로메탄/메탄올 혼합물 1/0에서 85/5 로의 구배 및 이어서 두번째로 디클로로메탄/에틸 아세테이트/메탄올 혼합물 1/0/0에서 70/25/5로의 구배로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. [4-(4-(메탄술포닐)벤질)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일][3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일]메타논 0.064 g을 수득하였다.
융점 = 239℃, M+H+ = 466.3
실시예 13: N-(피페리딘-1-일)-4-{4-[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-카르보닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일}벤즈아미드 (실시예 172)
13.1: tert-부틸 4-(4-시아노페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트
3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 1 g, N-메틸피롤리디논 10 mL, 4-플루오로벤조니트릴 0.57 g 및 칼륨 tert-부톡시드 0.96 g을 20 ml 유리 튜브에 유입하였다. 반응 매질을 5분 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 추출을 디에틸 에테르로 3회 수행하였다. 유기상을 합하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중 에틸 아세테이트 3.5％에서 35％로의 구배로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. tert-부틸 4-(4-시아노페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트 0.9 g을 수득하였다.
M+H+ = 336
13.2: 4-(3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)벤조산
tert-부틸 4-(4-시아노페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트 3.2 g 및 농축 염산 30 mL를 유리 튜브에 유입하였다. 튜브를 밀봉한 다음, 마이크로파 조사 하에 1시간 동안 2회 100℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 침전물을 여과하고, 물로 세정하고 진공 하에 40℃로 건조시켰다. 4-(3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)벤조산 3.0 g을 수득하였다. 1N 수산화나트륨 용액을 여과물에 4℃에서 첨가하여 염기성 pH로 만든 다음, 추출을 디클로로메탄으로 수행하였다. 시트르산을 수성상에 첨가하여 pH를 3-4로 만들고, 추출을 디클로로메탄으로 3회 수행하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 메탄올 1％에서 2％로의 구배로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 이에 따라, 4-(3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)벤조산의 추가량 0.8 g을 수득하였다.
M+H+ = 255
13.3: 메틸 4-(3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)벤조에이트
4-(3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)벤조산 3.8 g 및 메탄올 70 mL를 자석 교반기가 장착된 250 ml 둥근 바닥 플라스크에 유입하였다. 97％ 황산 4.4 mL를 적가하고 반응 매질을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 메탄올을 부분적으로 증발시켰다. 잔류하는 용액을 물 + 얼음 혼합물 상에 주입하고, 탄산수소나트륨을 서서히 첨가하여 중성화시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중 에틸 아세테이트 10％에서 20％로의 구배로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 메틸 4-(3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)벤조에이트 2.8 g을 수득하였다.
M+H+ = 269
13.4: 메틸 4-[4-{[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일]카르보닐}-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일]벤조에이트
메틸 4-(3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)벤조에이트 2.7 g 및 디클로로메탄 50 mL를 자석 교반기가 장착된 3구 플라스크에 유입하고 비활성 분위기 하에 두었다. 4℃로 냉각시킨 후에, 트리에틸아민 4.2 mL 및 트리포스겐 1.19 g을 연속적으로 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 다음, 4-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸 이염산염 2.11 g 및 트리에틸아민 1.4 mL를 유입하고 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고; 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 메탄올 1.5％에서 3％로의 구배로 용리되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 메틸 4-[4-{[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일]카르보닐}-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일]벤조에이트 4.2 g을 수득하였다.
M+H+ = 432
13.5: 4-[4-{[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일]카르보닐}-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일]벤조산
메틸 4-[4-{[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일]카르보닐}-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일]벤조에이트 4.2 g 및 테트라히드로푸란/메탄올/물 2/1/1 혼합물 50 mL를 자석 교반기가 장착된 250 ml 둥근 바닥 플라스크에 유입하고 빙조에 두었다. 수산화리튬 일수화물 1.63 g을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 증발시킨 후에, 시트르산을 pH 5가 되도록 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 4-[4-{[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일]카르보닐}-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일]벤조산 3.87 g을 수득하였다.
M+H+ = 418
13.6: N-(피페리딘-1-일)-4-{4-[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-카르보닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일}벤즈아미드
4-[4-{[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일]카르보닐}-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일]벤조산 0.4 g, 1-아미노피페리딘 0.19 g, 히드록시벤조트리아졸 0.26 g, EDC·HCl 0.37 g 및 디옥산/디메틸포름아미드 5/2 혼합물 7 mL를 자석 교반기가 장착된 100 ml 둥근 바닥 플라스크에 유입하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/아세톤/메탄올/NH4OH 88/10/2/0.2 및 이어서 82/15/3/0.3 혼합물로 용리되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 에틸 에테르 중에서 분쇄한 후에, N-(피페리딘-1-일)-4- {4-[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-카르보닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일}벤즈아미드 0.28 g을 수득하였다.
융점 = 251℃; M+H+ = 500
실시예 14: N-시클로프로필-2-메톡시-4-{4-[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-카르보닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일}벤즈아미드 (실시예 No. 78)
14.1: 4-(3-메톡시-4-(메톡시카르보닐)페닐)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 0.64 g, 인산칼륨 1.44 g 및 솔비아스 (Solvias) I 촉매 (팔라듐, [비스(비시클로[2.2.1]헵트-2-일)포스핀]클로로[2'-(디메틸아미노-κN)[1,1'-비페닐]-2-일-κC] (9CI)) 0.15 g을 50 ml 3구 플라스크에 유입하였다. 혼합물을 탈기시키고 질소 분위기 하에 두었다. 메틸 4-브로모-2-메톡시벤조에이트 1 g 및 디메톡시에탄 14 mL를 첨가하였다. 반응 매질을 다시 탈기시킨 다음, 질소 분위기 하에 두고 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이를 빙냉수 상에 주입하고, 고체 염화암모늄의 첨가에 의해 중성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트 96/4에서 60/40으로의 구배로 용리되는 실리카 컬럼 상에서 크로 마토그래피에 의해 정제하였다. 4-(3-메톡시-4-(메톡시카르보닐)페닐)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 1.1 g을 무색 오일 형태로 수득하였다.
M+H+ = 399
14.2: 4-(3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일)-2-메톡시벤조산의 메틸 에스테르
디옥산 10 mL 중의 4-(3-메톡시-4-(메톡시카르보닐)페닐)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 1.0 g을 자석 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 유입하였다. 디옥산 중 염산의 4N 용액 10 mL를 첨가하였다. 주위 온도에서 18시간 동안 교반한 후에, 반응 매질을 진공 하에 농축시켰다. 4-(3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일)-2-메톡시벤조산의 메틸 에스테르 1 g을 수득하였다.
M+H+ = 299
14.3: 2-메톡시-4-{4-[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-카르보닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일}벤조산의 메틸 에스테르
4-(3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일)-2-메톡시벤조산의 메틸 에스테르 0.92 g 및 디클로로메탄 15 mL를 자석 교반기가 장착된 3구 플라스크에 유입하고 비활성 분위기 하에 두었다. +4℃로 냉각시킨 후에, 트리에틸아민 1.92 mL 및 트리포스겐 0.33 g을 연속적으로 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 4-피롤리딘-3-일-1H-피라졸 이염산염 0.64 g을 이어서 유입하고 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 포화 탄산수소나트륨 수용액 으로 세척하고; 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 메탄올 2％에서 4％로의 구배로 용리되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 수득한 생성물을 디클로로메탄/메탄올 99/1에서 92/8로의 구배로 용리되는 실리카겔 상에서 재크로마토그래피하였다. 2-메톡시-4-{4-[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-카르보닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일}벤조산 메틸 에스테르 1.06 g을 수득하였다.
M+H+ = 462
14.4: 2-메톡시-4-{4-[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-카르보닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일}벤조산
테트라히드로푸란/물 1/1 혼합물 12 mL 중의 2-메톡시-4-{4-[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-카르보닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일}벤조산의 메틸 에스테르 1.06 g을 자석 교반기가 장착된 50 ml 둥근 바닥 플라스크에 유입하고 비활성 분위기 하에 두었다. 수산화리튬 0.39 g을 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 매질을 물로 희석하고, 시트르산의 첨가에 의해 산성화시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 진공 하에 건조시킨 후에, 2-메톡시-4-{4-[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-카르보닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일}벤조산 0.82 g을 수득하였다.
M+H+ = 448
14.5: N-시클로프로필-2-메톡시-4-{4-[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-카르보 닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일}벤즈아미드
2-메톡시-4-{4-[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-카르보닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일}벤조산 0.22 g, 시클로프로필아민 0.06 g, 히드록시벤조트리아졸 0.13 g, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 0.19 g 및 디옥산/디메틸포름아미드 5/2 혼합물 3.5 mL를 자석 교반기가 장착된 100 ml 둥근 바닥 플라스크에 유입하고 질소 분위기 하에 두었다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하고, 진공 하에 부분적으로 농축시켰다. 이를 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 수회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 99/1에서 90/10으로의 구배로 용리되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 에틸 에테르 중에서 분쇄한 후에, N-시클로프로필-2-메톡시-4-{4-[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-카르보닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일}벤즈아미드 0.15 g을 수득하였다.
융점 = 100℃; M+H+ = 487
실시예 15: (4-디플루오로메틸렌-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)메타논 (실시예 163)
15.1: tert-부틸 4-디플루오로메틸렌-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르바메이트
4-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 0.17 g, 트리부틸포스핀 0.2 mL 및 N-메틸피롤리디논 1 mL를 자석 교반기가 장착된 25 ml 둥근 바닥 플라스크에 유입하고 질소 분위기 하에 두었다. 혼합물을 155℃로 만들고 나트륨 클로로디플루오로아세테이트 0.21 g의 소형 분획물 및 N-메틸피롤리디논 1 mL를 이에 첨가하였다. 이를 후속적으로 155℃에서 1시간 동안 가열하고 감압하에 농축시켰다. 물 및 디클로로메탄을 잔류물에 첨가하였다. 유기상을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 용리되는 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. tert-부틸 4-디플루오로메틸렌-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르바메이트 0.11 g을 수득하였다.
15.2: 4-디플루오로메틸렌-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린
디클로로메탄 10 mL 중의 tert-부틸 4-디플루오로메틸렌-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르바메이트 0.11 g을 자석 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 유입하였다. 디옥산 중 염산의 4N 용액 6 mL를 첨가하였다. 주위 온도에서 6시간 동안 교반한 후에, 반응 매질을 진공 하에 농축시켰다. 4-디플루오로메틸렌-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 0.07 g을 수득하였다.
15.3: (4-디플루오로메틸렌-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)메타논 (푸마레이트)
4-디플루오로메틸렌-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 0.07 g 및 디클로로메탄 5 mL를 자석 교반기가 장착된 3구 플라스크에 유입하고 비활성 분위기 하에 두었다. +4℃로 냉각시킨 후에, 트리에틸아민 0.11 mL 및 톨루엔 중 포스겐의 20％ 용액 0.39 mL를 연속적으로 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 빙조에서 냉각시키고 디클로로메탄 2 mL 중의 3-(피롤리딘-3-일)피리딘 0.08 g을 이어서 유입하였다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 1N 수산화나트륨 용액으로 세척하고; 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 98/2 혼합물로 용리되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. (4-디플루오로메틸렌-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)메타논 0.05 g을 수득하고 이를 에탄올/디이소프로필 에테르 혼합물 중의 푸마르산으로 처리하여 푸마레이트를 수득하였다.
M+H+ = 356
실시예 16: (2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)[3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-1-일]메타논 (화합물 No. 159)
16.1: tert-부틸 3-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,5-디히드로피롤-1-카르바메이트
헥산 중 n-부틸리튬의 2.5N 용액 27 mL를 질소 하 500 ml 3구 플라스크에서 -78℃로 냉각된 테트라히드로푸란 40 mL 중 디이소프로필아민 9.86 mL의 용액에 적가하였다. 1/4시간 동안 교반한 후에, 테트라히드로푸란 40 mL 중의 tert-부틸 3- 옥소피롤리딘-1-카르바메이트 10 g의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 최종적으로, 여전히 -78℃에서, N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 21.22 g을 첨가하였다. 주위 온도에서 14시간 동안 교반한 후에, 테트라히드로푸란을 증발시키고 생성물을 용리액으로서 시클로헥산/에테르 9/1 혼합물을 사용하는 실리카겔 상에서 정제하였다. tert-부틸 3-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,5-디히드로피롤-1-카르바메이트 10.2 g을 C,C,C-트리플루오로-N-페닐메탄술폰아미드와의 1/1 혼합물로서 수득하였다.
(M-tbu)+H+ = 262
16.2: 트리플루오로메탄술폰산 2,5-디히드로-1H-피롤-3-일 에스테르
디옥산 50 mL 중의 C,C,C-트리플루오로-N-페닐메탄술폰아미드와의 1/1 혼합물로서 tert-부틸 3-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,5-디히드로피롤-1-카르바메이트 10.2 g을 500 ml 둥근 바닥 플라스크에 두었다. 디옥산 중 염산의 4N 용액 120.5 mL를 후속적으로 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 디옥산을 증발시키고 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 95/5 혼합물을 사용하는 실리카겔 상에서 정제하였다. 트리플루오로메탄술폰산 2,5-디히드로-1H-피롤-3-일 에스테르 5 g을 수득하였다.
M+H+ = 218
16.3: 트리플루오로메탄술폰산 1-(2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-카르보닐)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일 에스테르
3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 2.7 g 및 디클로로메탄 50 mL를 자석 교반기가 장착된 250 ml 3구 플라스크에 유입하고 비활성 분위기 하에 두었다. +4℃로 냉각시킨 후에, 디이소프로필에틸아민 9.92 mL 및 트리포스겐 2.97 g을 연속적으로 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 디이소프로필에틸아민 4.52 mL 및 트리플루오로메탄술폰산 2,5-디히드로-1H-피롤-3-일 에스테르 3.04 g을 이어서 유입하고 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고; 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트 0％에서 10％로의 구배로 용리되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 트리플루오로메탄술폰산 1-(2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-카르보닐)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일 에스테르 4.4 g을 수득하였다.
M+H+ = 379.1
16.4: (2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-2,5-디히드로피롤-1-일]메타논
트리플루오로메탄술폰산 1-(2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-카르보닐)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일 에스테르 2.2 g, 비스(피나콜레이토)디보론 1.92 g, 비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 0.28 g, 아세트산칼륨 1.7 g 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 0.06 g을 자석 교반기가 장착된 100 ml 3구 플라스크 에 유입하고 비활성 분위기 하에 두었다. 반응 매질을 14시간 동안 환류시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 불균일 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 에틸 아세테이트 30％에서 50％로의 구배로 용리되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. (2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-2,5-디히드로피롤-1-일]메타논 1.22 g을 수득하였다.
M+H+ = 357.2
16.5: (2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)[3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디히드로피롤-1-일]메타논
(2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-2,5-디히드로피롤-1-일]메타논 0.4 g, 1-브로모-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤젠 0.4 g, 물 중 탄산나트륨의 2N 용액 1.4 mL 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 15 mL를 자석 교반기가 장착된 100 ml 3구 플라스크에 유입하고 비활성 분위기 하에 두었다. 반응 혼합물을 질소로 30분 동안 탈기시킨 다음, 반응 혼합물을 14시간 동안 환류로 가열하였다. 여과 및 건고상태로의 농축 후에, 수득된 조 반응 생성물을 0％에서 10％로의 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 구배로 용리가 수행되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. (2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)[3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디히드로피롤-1-일]메 타논 0.31 g을 수득하였다.
M+H+ = 393.1
16.6: (2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)[3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-1-일]메타논
메탄올 3.57 mL 중의 (2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)[3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디히드로피롤-1-일]메타논 0.07 g을 10％ 차콜 상 팔라듐 100 mg의 카트리지로 대기압에서 수소 하에 H-큐브 (H-Cube) 장치에서 수소화시켰다. 건고상태로 농축시킨 후에, 수득된 조 반응 생성물을 디클로로메탄 중 5％ 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리가 수행되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. (2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)[3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-1-일]메타논 0.15 g을 수득하였다.
M+H+ = 395.2
실시예 17: 2,2-디플루오로-1'-{[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일]카르보닐}-2',3'-디히드로-1'H-스피로[시클로프로판-1,4'-퀴놀린] (실시예 183)
17.1: tert-부틸 4-메틸렌-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르바메이트
테트라히드로푸란 중 칼륨 tert-부톡시드의 1N 용액 3.96 mL, 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 1.45 g 및 디메틸 에테르 30 mL를 자석 교반기가 장착된 150 ml 3구 플라스크에 유입하고 비활성 분위기 하에 두었다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 주위 온도로 복귀시킨 다음, tert-부틸 4-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르바메이트 0.7 g을 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류하에 가열한 다음, 감압하에 농축시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 용리되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. tert-부틸 4-메틸렌-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르바메이트 0.556 g을 수득하였다.
17.2: tert-부틸 2,2-디플루오로-2',3'-디히드로-1'H-스피로[시클로프로판-1,4'-퀴놀린]-1'-카르바메이트
tert-부틸 4-메틸렌-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르바메이트 0.275 g, 나트륨 플루오라이드 0.0028 g 및 톨루엔 1.5 mL를 자석 교반기가 장착된 10 ml 둥근 바닥 플라스크에 유입하고 비활성 분위기 하에 두었다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 메틸 플루오로술포닐디플루오로아세테이트 0.449 g을 후속적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하고, 셀라이트를 통해 여과한 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 용리되는 실리카겔 상에서 2회 크로마토그래프하였다. tert-부틸 2,2-디플루오로-2',3'-디히드로-1'H-스피로[시클로프로판-1,4'-퀴놀린]-1'-카르바메이트 0.23 g을 수득하였다.
M+H+ = 296.2
17.3: 2,2-디플루오로-2',3'-디히드로-1'H-스피로[시클로프로판-1,4'-퀴놀린]
tert-부틸 2,2-디플루오로-2',3'-디히드로-1'H-스피로[시클로프로판-1,4'-퀴놀린]-1'-카르바메이트 0.105 g을 디클로로메탄 5 mL에 용해시킨 다음, 디옥산 중 염산의 4N 용액 7.78 mL를 첨가하였다. 교반을 14시간 동안 유지하였다. 증발시킨 후에, 잔류물을 디클로로메탄에 녹인 다음, 물 중의 탄산수소나트륨의 포화 용액으로 가수분해하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 물 및 이어서 물 중 탄산수소나트륨의 포화 용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 2,2-디플루오로-2',3'-디히드로-1'H-스피로[시클로프로판-1,4'-퀴놀린] 0.588 g을 수득하였다.
M+H+ = 196.3
17.4: 2,2-디플루오로-1'-{[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일]카르보닐}-2',3'-디히드로-1'H-스피로[시클로프로판-1,4'-퀴놀린]
2,2-디플루오로-2',3'-디히드로-1'H-스피로[시클로프로판-1,4'-퀴놀린] 0.071 g, 피리딘 0.03 mL 및 디클로로메탄 8.4 mL를 질소 분위기 하 50 ml 둥근 바닥 플라스크에 두었다. 톨루엔 중 포스겐의 20％ 용액 0.17 mL를 0℃에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 0℃에서 ½ 시간 동안 및 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 0.05 mL 및 4-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸 이염산염 0.044 g을 후속적으로 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 18시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 메탄올의 5％ 혼합물로 용리되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 2,2-디플루오로-1'-{[3-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-1-일]카르보닐}-2',3'-디히드로-1'H-스피로[시클로프로판-1,4'-퀴놀린] 0.038 g을 수득하였다.
M+H+ = 359.3
본 발명에 따른 일부 화합물의 화학적 구조 및 물리적 특성은 하기 표에 예시되어 있다. 이들 표에서:
- "염" 컬럼에서, "-"는 유리 염기 형태의 화합물을 나타내는 한편, "HCl"은 염산염 형태의 화합물을 나타내고, Ox.는 옥살레이트 형태의 화합물을 나타내고, Fum.는 푸마레이트 형태의 화합물을 나타내고, Na+는 나트륨 염을 나타내고, 괄호 안의 비는 1이 아닌 경우에 (산:염기) 비이고,
- Me 및 Et는 각각 메틸 및 에틸 기를 나타내고;
- Bn은 벤질 기를 나타낸다.
표
_
본 발명에 따른 화합물은 지질 대사 또는 글루코스 대사에 관여하는 효소인 11β-HSD1 효소에 대한 그의 억제 활성을 측정할 수 있게 하는 약리 시험의 주제를 형성하였다.
이들 시험은 384-웰 형식에서 SPA (섬광근접측정법) 시험으로 본 발명의 화합물의 시험관내 억제 활성을 측정하는 것으로 이루어졌다. 재조합 11β-HSD1 단백질은 효모 사카로마이세스 세레비지애(S. cerevisiae)에서 생성되었다. 3H-코르티손 및 NADPH의 존재하에 억제제의 농도를 증가시키지 않거나 또는 증가시키면서 상기 효소를 인큐베이션하여 반응을 수행하였다. 항-코르티솔 항체와 함께 미리 인큐베이션된 항-마우스 항체와 커플링된 SPA 비드로 반응 과정 중에 형성된 코르티솔의 양을 측정하는 것이 가능하였다.
11β-HSD1 효소에 대한 억제 활성은 11β-HSD1 활성의 50％를 억제하는 농도 (IC50)로 제공된다.
본 발명에 따른 화합물의 IC50값은 1 μM 미만이다. 예를 들어, 화합물 번호 4, 7, 18, 78, 101, 162 및 188의 IC50값은 각각 0.115 μM, 0.230 μM, 0.043 μM, 0.039 μM, 0.09 μM, 0.057 μM 및 0.130 μM이다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 11β-HSD1 효소에 대해 억제 활성을 갖는 것으로 나타났다. 이에 따라, 본 발명에 따른 화합물은 의약, 특히 11β-HSD1 효소를 억제하는 의약 제조에 사용될 수 있다.
따라서, 그의 또다른 측면에 따라, 본 발명의 주제는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 산과의 부가염, 또는 또한 화학식 (I)의 화합물의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 의약이다.
이들 의약은 특히 비만, 당뇨병, 인슐린 내성, 대사 증후군, 쿠싱 증후군, 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 인지 장애 및 치매, 녹내장, 골다공증, 및 면역계의 효능 증가에 의한 특정 감염성 질환의 치료에서 사용된다.
그의 또다른 측면에 따라, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 제약 조성물은 유효 투여량의 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함한다.
상기 부형제는 제약 형태 및 목적하는 투여 방법에 따라 당업계에 공지된 일반적인 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 (I)의 활성 성분, 또는 그의 임의의 염, 용매화물 또는 수화물은 통상의 제약 부형제와의 혼합물로서 단위 투여 형태로 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 동물 및 인간에게 투여될 수 있다.
적합한 단위 투여 형태는 경구 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐제, 산제, 입제 및 경구 액제 또는 현탁액제, 설하, 협측, 기관내, 안내 또는 비강내 투여 형태, 흡입에 의한 투여 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태, 및 삽입물을 포함한다. 국소 도포를 위해, 본 발명에 따른 화합물을 크림, 겔, 연고 또는 로션으로 사용할 수 있다.
예를 들어, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기 성분들을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
나트륨 크로스카르멜로스 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg
마그네슘 스테아레이트 3.0 mg
그의 또다른 측면에 따라, 본 발명은 또한 유효 투여량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 수화물 또는 용매화물 중 하나를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기에 나타낸 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
Claims (32)
- 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태, 및 수화물 또는 용매화물 형태의, 하기 화학식 (I)에 상응하는 화합물.<화학식 I>
상기 식에서:- X는 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자 또는 기를 나타내고;
- R1a,b,c,d 및 R2a,b,c,d는 동일하거나 또는 상이하며, 각각은 수소 또는 할로겐 원자, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C5)할로알킬, 히드록실, 히드록시(C1-C5)알킬 또는 시아노 기, -COOR5 기, -NR6R7 기, COOR5-(C1-C5)알킬 기, NR6R7-(C1-C5)알킬 기, -CONR6R7 기, CONR6R7-(C1-C5)알킬 기, -SO2NR6R7 기, -COR5 기 또는 아릴 또는 헤테로아릴, 아릴(C1-C5)알킬, 헤테로아릴(C1-C5)알킬 또는 헤테로시클로알킬(C1-C5)알킬 기 (여기서, 모든 아릴 또는 헤테로아릴 기는 시아노, COOR5, CONR6R7, SO2R5, (C1-C5)알콕시 또는 OCH2CONR6R7 기, 할로겐 원자, (C1-C5)할로알킬로부터 선택된 1 내지 3개 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 단지 하나의 아릴(C1-C5)알킬 기는 헤테로아릴 기에 의해 임의로 치환될 수 있음)를 나타내거나,또는 (R2a) 또는 (R2b)는 또한 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C=O, C=CF2 기를 형성할 수 있거나,또는 (R2a) 및/또는 (R2b)는 또한 이들이 부착된 원자 또는 원자들과 함께 (C3-C6)시클로알킬 기 (여기서, 이들 고리는 이들이 동일한 탄소 원자에 의해 보유된 경우에 스피로일 수 있고, 1 내지 3개 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있음)를 형성할 수 있거나,또는 (R1d) 및 (R2a)는 또한 이들이 부착된 원자와 함께 (C3-C7)시클로알킬 기를 형성할 수 있고;- R3a,b 기는 각각 수소 원자, 불소 원자 또는 (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, 알콕시(C1-C5)알킬, 히드록실, 히드록시(C1-C5)알킬, (C1-C5)할로알킬 또는 시아노 기, -COOR5 기, -NR6R7 기, COOR5-(C1-C5)알킬 기, NR6R7-(C1-C5)알킬 기, -CONR6R7 기 또는 CONR6R7-(C1-C5)알킬 기를 나타내고;- R4는 하기의 기를 나타내고:o (C1-C5)알킬 기;o (C3-C6)시클로알킬 기;o 헤테로시클로알킬 기,o 5 내지 10개 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 아릴 기;o 2 내지 9개 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴 기;R4가 아릴 또는 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 기인 경우에, 이는 할로겐 원자, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C5)할로알킬, 히드록실, 히드록시(C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시(C1-C5)알킬, 시아노, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, -COOR5 또는 -NR6R7 기, -COOR5-(C1-C5)알킬 기, -NR6R7-(C1-C5)알킬 기, -CONR6R7 기 또는 -SO2NR6R7 기로부터 선택된 1 내지 4개 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고,- 여기서 R3a,b 및 R4는 상이한 탄소 원자에 의해 보유되거나 또는 동일한 탄소 원자에 의해 보유되며, 이들이 동일한 탄소 원자에 의해 보유되는 경우에는 함께 스피로 위치에서 고리, 특히 화학식 a), b), c) 또는 d)의 고리를 형성할 수 있고:
식 중:- 점선 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이고;- s는 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;- t는 0, 1, 2 또는 3의 정수이며, s 및 t가 동시에 0일 수는 없고;- R8은 수소 또는 할로겐 원자, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, 트리플루오로메틸, 히드록실, 히드록시메틸 또는 시아노 기, -COOR5 기 또는 -NR6R7 기를 나타내고;- R9는 수소 원자 또는 (C1-C5)알킬 또는 히드록실 기를 나타내고;- Y는 결합 또는 탄소 또는 질소 원자를 나타내고;- n은 0 또는 1의 정수이고;- o, p, q 및 r은 동일하거나 또는 상이하며, 0, 1 또는 2의 정수이고;- i 및 j는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;- R5는 수소 원자, (C1-C5)알킬 기 또는 (C3-C6)시클로알킬 또는 할로(C1-C5)알킬 기를 나타내고;- R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, (C1-C5)알킬 기, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C5)알킬카르보닐, 히드록시메틸(C1-C5)알킬 또는 (C1-C5)알콕시메틸(C1-C5)알킬 기, 아릴 기, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 기 또는 -SO2R5 기를 나타내거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고,X가 CH2이고, n이 0이고, R1a,b,c,d가 H이고, R2a,b,c,d가 H이고, R3a,b가 H인 경우 에, R4 기는 할로겐 원자 또는 (C1-C5)알킬, 트리플루오로메틸 또는 (C1-C5)알콕시 기에 의해 임의로 치환된 페닐 이외의 것이어야 한다. - 제1항에 있어서,- X는 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자 또는 기를 나타내고;
- R1a,b,c,d 및 R2a,b,c,d는 동일하거나 또는 상이하며, 각각은 수소 또는 할로겐 원자, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C5)할로알킬, 히드록실, 히드록시(C1-C5)알킬 또는 시아노 기, -COOR5 기, -NR6R7 기, COOR5-(C1-C5)알킬 기, NR6R7-(C1-C5)알킬 기, -CONR6R7 기, CONR6R7-(C1-C5)알킬 기, -SO2NR6R7 기, -COR5 기 또는 아릴 또는 헤테로아릴, 아릴(C1-C5)알킬, 헤테로아릴(C1-C5)알킬 또는 헤테로시클로알킬(C1-C5)알킬 기 (여기서, 모든 아릴 또는 헤테로아릴 기는 시아노, COOR5, CONR6R7, SO2R5, (C1-C5)알콕시 또는 OCH2CONR6R7 기, 할로겐 원자, (C1-C5)할로알킬로부터 선택된 1 내지 3개 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 단지 하나의 아릴(C1-C5)알킬 기는 헤테로아릴 기에 의해 임의로 치환될 수 있음)를 나타내거나,또는 (R2a) 또는 (R2b)는 또한 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C=O, C=CF2 기를 형성할 수 있거나,또는 (R2a) 및/또는 (R2b)는 또한 이들이 부착된 원자 또는 원자들과 함께 (C3-C6)시클로알킬 기 (여기서, 이들 고리는 이들이 동일한 탄소 원자에 의해 보유된 경우에 스피로일 수 있고, 1 내지 3개 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있음)를 형성할 수 있거나,또는 (R1d) 및 (R2a)는 또한 이들이 부착된 원자와 함께 (C3-C7)시클로알킬 기를 형성할 수 있고;- R3a,b 기는 각각 수소 원자, 불소 원자 또는 (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, 알콕시(C1-C5)알킬, 히드록실, 히드록시(C1-C5)알킬, (C1-C5)할로알킬 또는 시아노 기, -COOR5 기, -NR6R7 기, COOR5-(C1-C5)알킬 기, NR6R7-(C1-C5)알킬 기, -CONR6R7 기 또는 CONR6R7-(C1-C5)알킬 기를 나타내고;- R4는 하기의 기를 나타내고:o (C1-C5)알킬 기;o (C3-C6)시클로알킬 기;o 헤테로시클로알킬 기,o 5 내지 10개 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 아릴 기;o 2 내지 9개 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴 기;R4가 아릴 또는 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 기인 경우에, 이는 할로겐 원자, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C5)할로알킬, 히드록실, 히드록시(C1-C5) 알킬, (C1-C5)알콕시(C1-C5)알킬, 시아노, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, -COOR5 또는 -NR6R7 기, -COOR5-(C1-C5)알킬 기, -NR6R7-(C1-C5)알킬 기, -CONR6R7 기 또는 -SO2NR6R7 기로부터 선택된 1 내지 4개 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고,- R3a,b 및 R4는 상이한 탄소 원자에 의해 보유되고;- n은 0 또는 1의 정수이고;- o, p, q 및 r은 동일하거나 또는 상이하며, 0, 1 또는 2의 정수이고;- i 및 j는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;- R5는 수소 원자, (C1-C5)알킬 기 또는 (C3-C6)시클로알킬, 할로(C1-C5)알킬 기 또는 임의로 치환된 페닐 기를 나타내고;- R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, (C1-C5)알킬 기, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C5)알킬카르보닐, 히드록시메틸(C1-C5)알킬 또는 (C1-C5)알콕시메틸(C1-C5)알킬 기, 아릴 기, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 기 (SAR110239의 경우) 또는 -SO2R5 기를 나타내거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고,X가 CH2이고, n이 0이고, R1a,b,c,d가 H이고, R2a,b,c,d가 H이고, R3a,b가 H인 경우에, R4 기는 할로겐 원자 또는 (C1-C5)알킬, 트리플루오로메틸 또는 (C1-C5)알콕시 기에 의해 임의로 치환된 페닐 이외의 것이어야 하는 화학식 (Ia)에 상응하는 화합 물. - 제1항에 있어서,- X는 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자 또는 기를 나타내고;
- R1a,b,c,d 및 R2a,b,c,d는 동일하거나 또는 상이하며, 각각은 수소 또는 할로겐 원자, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C5)할로알킬, 히드록실, 히드록시(C1-C5)알킬 또는 시아노 기, -COOR5 기, -NR6R7 기, COOR5-(C1-C5)알킬 기, NR6R7-(C1-C5)알킬 기, -CONR6R7 기, CONR6R7-(C1-C5)알킬 기, -SO2NR6R7 기, -COR5 기 또는 아릴 또는 헤테로아릴, 아릴(C1-C5)알킬, 헤테로아릴(C1-C5)알킬 또는 헤테로시클로알킬(C1-C5)알킬 기 (여기서, 모든 아릴 또는 헤테로아릴 기는 시아노, COOR5, CONR6R7, SO2R5, (C1-C5)알콕시 또는 OCH2CONR6R7 기, 할로겐 원자, (C1-C5)할로알킬로부터 선택된 1 내지 3개 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 단지 하나의 아릴(C1-C5)알킬 기는 헤테로아릴 기에 의해 임의로 치환될 수 있음)를 나타내거나,또는 (R2a) 또는 (R2b)는 또한 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C=O, C=CF2 기를 형성할 수 있거나,또는 (R2a) 및/또는 (R2b)는 또한 이들이 부착된 원자 또는 원자들과 함께 (C3-C6)시클로알킬 기 (여기서, 이들 고리는 이들이 동일한 탄소 원자에 의해 보유 된 경우에 스피로일 수 있고, 1 내지 3개 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있음)를 형성할 수 있거나,또는 (R1d) 및 (R2a)는 또한 이들이 부착된 원자와 함께 (C3-C7)시클로알킬 기를 형성할 수 있고;- R3a,b 기는 각각 수소 원자, 불소 원자 또는 (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, 알콕시(C1-C5)알킬, 히드록실, 히드록시(C1-C5)알킬, (C1-C5)할로알킬 또는 시아노 기, -COOR5 기, -NR6R7 기, COOR5-(C1-C5)알킬 기, NR6R7-(C1-C5)알킬 기, -CONR6R7 기 또는 CONR6R7-(C1-C5)알킬 기를 나타내고;- R4는 하기의 기를 나타내고:o (C1-C5)알킬 기;o (C3-C6)시클로알킬 기;o 헤테로시클로알킬 기,o 5 내지 10개 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 아릴 기;o 2 내지 9개 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴 기;R4가 아릴 또는 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 기인 경우에, 이는 할로겐 원자, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C5)할로알킬, 히드록실, 히드록시(C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시(C1-C5)알킬, 시아노, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, -COOR5 또는 -NR6R7 기, -COOR5-(C1-C5)알킬 기, -NR6R7-(C1-C5)알킬 기, -CONR6R7 기 또는 -SO2NR6R7 기로부터 선택된 1 내지 4개 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고,- R3a,b 및 R4는 동일한 탄소 원자에 의해 보유되나, 스피로 기를 형성하지 않고;- n은 0 또는 1의 정수이고;- o, p, q 및 r은 동일하거나 또는 상이하며, 0, 1 또는 2의 정수이고;- i 및 j는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;- R5는 수소 원자, (C1-C5)알킬 기 또는 (C3-C6)시클로알킬, 할로(C1-C5)알킬 기 또는 임의로 치환된 페닐 기를 나타내고;- R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, (C1-C5)알킬 기, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C5)알킬카르보닐, 히드록시메틸(C1-C5)알킬 또는 (C1-C5)알콕시메틸(C1-C5)알킬 기, 아릴 기, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 기 또는 -SO2R5 기를 나타내거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고,X가 CH2이고, n이 0이고, R1a,b,c,d가 H이고, R2a,b,c,d가 H이고, R3a,b가 H인 경우에, R4 기는 할로겐 원자 또는 (C1-C5)알킬, 트리플루오로메틸 또는 (C1-C5)알콕시 기에 의해 임의로 치환된 페닐 기 이외의 것이어야 하는 화학식 (Ib)에 상응하는 화합물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,- X는 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자를 나타내고;- R1a,b,c,d 및 R2a,b,c,d는 동일하거나 또는 상이하며, 각각은 수소 또는 할로겐 원자, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C5)할로알킬, 히드록실 또는 히드록시(C1-C5)알킬, -COOR5 기, -CONR6R7 기, -SO2NR6R7 기, -COR5 기 또는 아릴 또는 헤테로아릴, 아릴(C1-C5)알킬, 헤테로아릴(C1-C5)알킬 또는 헤테로시클로알킬(C1-C5)알킬 기 (여기서, 모든 아릴 또는 헤테로아릴 기는 시아노, COOR5, CONR6R7, SO2R5, (C1-C5)알콕시 또는 OCH2CONR6R7 기, 할로겐 원자, (C1-C5)할로알킬로부터 선택된 1 내지 3개 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 단지 하나의 아릴(C1-C5)알킬 기는 헤테로아릴 기에 의해 임의로 치환될 수 있음)를 나타내거나,또는 (R2a) 또는 (R2b)는 또한 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C=O, C=CF2 기를 형성할 수 있거나,또는 (R2a) 및/또는 (R2b)는 또한 이들이 부착된 원자 또는 원자들과 함께 (C3-C6)시클로알킬 기 (여기서, 이들 고리는 이들이 동일한 탄소 원자에 의해 보유된 경우에 스피로일 수 있고, 1 내지 3개 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있 음)를 형성할 수 있고;- R3a,b 기는 각각 수소 원자를 나타내고;- R4는 하기의 기를 나타내고:o (C1-C5)알킬 기;o (C3-C6)시클로알킬 기;o 헤테로시클로알킬 기,o 5 내지 6개 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 아릴 기;o 2 내지 5개 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴 기;R4가 아릴 또는 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 기인 경우에, 이는 할로겐 원자, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C5)할로알킬, 히드록실, 시아노, 임의로 치환된 페닐, 또는 벤질 기 또는 -CONR6R7 기로부터 선택된 1 내지 2개 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고,- n은 0 또는 1의 정수이고;- o, p, q 및 r은 동일하거나 또는 상이하며, 0 또는 1의 정수이고;- i 및 j는 0 또는 1의 정수이고;- R5는 수소 원자 또는 (C1-C5)알킬 또는 임의로 치환된 페닐 기를 나타내고;- R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, (C1-C5)알킬 기, (C3-C6)시클로알킬 기 또는 헤테로시클로알킬 기를 나타내거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고,X가 CH2이고, n이 0이고, R1a,b,c,d가 H이고, R2a,b,c,d가 H이고, R3a,b가 H인 경우에, R4 기는 할로겐 원자 또는 (C1-C5)알킬, 트리플루오로메틸 또는 (C1-C5)알콕시 기에 의해 임의로 치환된 페닐 이외의 것이어야 하는 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,- X는 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자를 나타내고;- R1a,b,c,d 및 R2a,b,c,d는 동일하거나 또는 상이하며, 각각은 수소 또는 할로겐 원자, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C5)할로알킬, 히드록실 또는 히드록시(C1-C5)알킬 기, -COOR5 기, -CONR6R7 기, -SO2NR6R7 기, -COR5 기 또는 아릴 또는 헤테로아릴, 아릴(C1-C5)알킬, 헤테로아릴(C1-C5)알킬 또는 헤테로시클로알킬(C1-C5)알킬 기 (여기서, 모든 아릴 또는 헤테로아릴 기는 시아노, COOR5, CONR6R7, SO2R5, (C1-C5)알콕시 또는 OCH2CONR6R7 기, 할로겐 원자, (C1-C5)할로알킬로부터 선택된 1 내지 3개 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 단지 하나의 아릴(C1-C5)알킬 기는 헤테로아릴 기에 의해 임의로 치환될 수 있음)를 나타내거나,또는 (R2a) 또는 (R2b)는 또한 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C=O, C=CF2 기 를 형성할 수 있거나,또는 (R2a) 및/또는 (R2b)는 또한 이들이 부착된 원자 또는 원자들과 함께 (C3-C6)시클로알킬 기 (여기서, 이들 고리는 이들이 동일한 탄소 원자에 의해 보유된 경우에 스피로일 수 있고, 1 내지 3개 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있음)를 형성할 수 있고;- R3a,b 기는 각각 수소 원자 또는 히드록실 기를 나타내고;- R4는 하기의 기를 나타내고:o (C1-C5)알킬 기;o (C3-C6)시클로알킬 기;o 헤테로시클로알킬 기,o 5 내지 6개 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 아릴 기;o 2 내지 5개 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴 기;R4가 아릴 또는 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 기인 경우에, 이는 할로겐 원자, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C5)할로알킬, 히드록실, 시아노, 임의로 치환된 페닐, 또는 벤질 기 또는 -CONR6R7 기로부터 선택된 1 내지 2개 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고,- n은 0 또는 1의 정수이고;- o, p, q 및 r은 동일하거나 또는 상이하며, 0 또는 1의 정수이고;- i 및 j는 0 또는 1의 정수이고;- R5는 수소 원자 또는 (C1-C5)알킬 기 또는 임의로 치환된 페닐 기를 나타내고;- R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, (C1-C5)알킬 기, (C3-C6)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 기를 나타내거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고,X가 CH2이고, n이 0이고, R1a,b,c,d가 H이고, R2a,b,c,d가 H이고, R3a,b가 H인 경우에, R4 기는 할로겐 원자 또는 (C1-C5)알킬, 트리플루오로메틸 또는 (C1-C5)알콕시 기에 의해 임의로 치환된 페닐 이외의 것이어야 하는 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X는 탄소, 산소 또는 질소이고, R1a,b,c,d, R2a ,b,c,d, R3a ,b 내지 R9, Y, i, j, n, o, p, q, r, s 및 t는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,p 및 r은 1을 나타내고;o 및 q는 0을 나타내고;i 및 j는 1 또는 2를 나타내고;n은 0 또는 1을 나타내고;R1a,b,c,d는 수소를 나타내거나, 또는 R1a,b,c,d 기 중 하나는 할로겐이고 나머지는 수소이고;R2a,b는 수소를 나타내거나, 또는 R2a,b 기 중 하나는 (C1-C5)알킬 기, 바람직하게는 메틸이고 나머지 R2a,b 기는 수소이고;R3a,b는 수소를 나타내고;4-위치에서의 R4는 하기 헤테로아릴:- 피리딘- 피라진- 피라졸- 옥사디아졸- 티아졸- 이미다졸로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X는 탄소 또는 산소 원자를 나타내고, n은 1을 나타내고, 4-위치에서의 R4는 이미다졸, 피라졸 또는 피리딘이고, R1a,b,c,d, R2a,b,c,d, R3a,b, R5 내지 R7, i, j, o, p, q 및 r은 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X는 탄소 또는 산소 원자를 나타내고, n은 0을 나타내고, 4-위치에서의 R4는 이미다졸, 피라졸 또는 피리딘이고, R1a,b,c,d, R2a,b,c,d, R3a,b, R5 내지 R7, i, j, o, p, q 및 r은 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X는 질소 원자를 나타내고, n은 0을 나타내고, 4-위치에서의 R4는 피라졸 또는 피리딘이고, R1a,b,c,d, R2a,b,c,d, R3a,b, R5 내지 R7, i, j, o, p, q 및 r은 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X는 탄소 원자 또는 산소 원자를 나타내고, n은 0을 나타내고, p는 1을 나타내고, r은 1을 나타내고, 2개의 R2a 및 R2b 기는 동일한 탄소 원자에 의해 보유되어 스피로 기를 형성하고, 4-위치에서의 R4는 피라졸 또는 피리딘이고, R1a ,b,c,d, R2c ,d, R3a ,b, R5 내지 R7, i, j, o 및 q는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X는 탄소, 산소 또는 질소 원자를 나타내고, n은 0 또는 1을 나타내고, i는 1을 나타내고, R3a 및 R4는 4-위치에서의 동일한 탄소 원자에 부착되고, R3a는 시아노 또는 (C1-C5)알콕시 기이고, R1a ,b,c,d, R2a,b,c,d, R3b, R5 내지 R7, j, o, p, q 및 r은 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,- X는 탄소, 산소 또는 질소 원자이고,- R1a,b,c,d 및 R2a,b,c,d는 수소이고;- i는 1을 나타내고;- R3a 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 스피로 위치에서 하기 임의로 치환된 기 중 하나를 형성하고:
R3b, R5 내지 R7, j, n, o, p, q 및 r은 제1항의 화학식 (I)에서와 같이 정의 되는 것인 화합물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,- X는 탄소이고;- R1a,b,c,d 및 R2a,b,c,d는 수소이고;- i는 1을 나타내고;- R3a 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 스피로 위치에서 하기 임의로 치환된 기 중 하나를 형성하고:
R3b, R5 내지 R7, j, n, o, p, q 및 r은 제1항의 화학식 (I)에서와 같이 정의되는 것인 화합물. - 제1항에 있어서,- X는 산소이고;- R1a,b,c,d 및 R2a,b,c,d는 수소이고;- i는 1을 나타내고;- R3a 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께를 형성하고;
R3b, R5 내지 R7, j, n, o, p, q 및 r은 제1항의 화학식 (I)에서와 같이 정의되는 것인 화합물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X는 질소 원자를 나타내고, n은 0을 나타내고, p는 1을 나타내고, r, q 및 o는 0을 나타내고, X에 의해 보유되는 R2a는 CONR6R7 기 또는 OCH2CONR6R7 기에 의해 임의로 치환된 아릴 기이고, 4-위치에서의 R4는 피라졸 또는 피리딘이고, R1a,b,c,d, R2b,c,d, R3a,b, R5 내지 R7, i 및 j는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것인 화합물.
- 화학식 (IV)의 화합물을 주위 온도 내지 100℃의 온도에서 임의로 염기의 존재 하에 화학식 (V)의 화합물과 반응시키고; 임의로 수득된 화합물을 그의 염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 제조 방법.<화학식 IV>
(식 중, R1a,b,c,d, R2a,b,c,d 및 o, p, q 및 R은 화학식 (I)의 화합물에 대해 제1항에서 정의된 바와 같고, Lg는 이탈기임)<화학식 V>
(식 중, i, j, n, R3a ,b 및 R4는 화학식 (I)의 화합물에 대해 제1항에서 정의된 바와 같음) - 수소화 반응을 화학식 (XV)의 화합물 상에서 수행하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 제조 방법.<화학식 XV>
(식 중, i, j, n, o, p, q, r, R1a,b,c,d, R2a,b,c,d, R3a,b 및 R4는 화학식 (I)의 화합물에 대해 제1항에서 정의된 바와 같음) - 화학식 (XVIII)의 화합물을 화학식 (XIX)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 제조 방법.<화학식 XVIII>
(식 중, i, j, n, o, p, q, r, R1a ,b,c,d, R2a ,b,c,d 및 R3b는 화학식 (I)의 화합물에 대해 제1항에서 정의된 바와 같고, Lg는 이탈기임)<화학식 XIX>
(식 중, R4는 화학식 (I)의 화합물에 대해 제1항에서 정의된 바와 같음) - 화학식 (XX)의 화합물을 화학식 (XXI)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 제조 방법.<화학식 XX>
(식 중, i, j, n, o, p, q, r, R1a,b,c,d, R2a,b,c,d 및 R3b는 화학식 (I)의 화합물에 대해 제1항에서 정의된 바와 같음)<화학식 XXI>Lg-R4(식 중, R4는 화학식 (I)의 화합물에 대해 제1항에서 정의된 바와 같음) - 화학식 (XXIV)의 화합물을 화학식 (XXV)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 제조 방법.<화학식 XXIV>
(식 중, i, j, n, o, p, q, r, R1a ,b,c,d, R2a ,b,c,d 및 R3a ,b는 화학식 (I)의 화합물에 대해 제1항에서 정의된 바와 같음)<화학식 XXV>
(식 중, R10은 수소 원자, 알킬 기 또는 임의로 치환된 아릴 기를 나타내고, Lg는 이탈기임) - 화학식 (XXIX)의 화합물을 화학식 (XXX)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 제조 방법.<화학식 XXIX>
(식 중, i, j, n, o, p, q, r, R1a ,b,c,d, R2a ,b,c,d 및 R3a ,b는 화학식 (I)의 화합물에 대해 제1항에서 정의된 바와 같음)<화학식 XXX>
(식 중, R11은 알킬 기 또는 임의로 치환된 아릴 기를 나타냄) - 화학식 (XXXIII)의 화합물을 포름산 유도체와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 제조 방법.<화학식 XXXIII>
(식 중, i, j, n, o, p, q, r, R1a ,b,c,d, R2a ,b,c,d 및 R3a ,b는 화학식 (I)의 화합물에 대해 제1항에서 정의된 바와 같음) - 화학식 (XXXX)의 화합물을 화학식 (XXXXI)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 제조 방법.<화학식 XXXX>
(식 중, i, j, n, o, p, q, r, R1a,b,c,d, R2a,b,c,d, R3a,b 및 R4는 화학식 (I)의 화합물에 대해 제1항에서 정의된 바와 같음)<화학식 XXXXI>O=R2a - 화학식 (XXXX)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 반응시키고, 이어서 화학식 (XXXXIII)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 제조 방법.<화학식 XXXX>
(식 중, i, j, n, o, p, q, r, R1a ,b,c,d, R2b ,c,d, R3a ,b 및 R4는 화학식 (I)의 화합물에 대해 제1항에서 정의된 바와 같음)<화학식 III>
(식 중, Lg는 이탈기임)<화학식 XXXXIII>
(식 중, R12 및 R13은 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 R6 및 R7을 나타냄) - 화학식 (XXXX)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 반응시키고, 이어서 화학식 (XXXXV)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 제조 방법.<화학식 XXXX>
(식 중, i, j, n, o, p, q, r, R1a ,b,c,d, R2b ,c,d, R3a ,b 및 R4는 화학식 (I)의 화합물에 대해 제1항에서 정의된 바와 같음)<화학식 III>
(식 중, Lg는 이탈기임)<화학식 XXXXV>
(식 중, R14는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 R5를 나타냄) - 화학식 (XXXX)의 화합물을 화학식 (XXXXVII)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 제조 방법.<화학식 XXXX>
(식 중, i, j, n, o, p, q, r, R1a ,b,c,d, R2b ,c,d, R3a ,b 및 R4는 화학식 (I)의 화합물에 대해 제1항에서 정의된 바와 같음)<화학식 XXXXVII>
(식 중, R15는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 R5를 나타내고, Lg는 이탈기임) - 화학식 (CX)의 화합물을 화학식 (CXI)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 제조 방법.<화학식 CX>
(식 중, i, j, n, o, p, q, r, R1a ,b,c,d, R2b ,c,d, R3a ,b 및 R4는 화학식 (I)의 화합물에 대해 제1항에서 정의된 바와 같고, L 및 L2는 링커이고, R17은 수소 원자 또는 (C1-C5)알콕시 또는 (C1-C5)할로알킬 기를 나타냄)<화학식 CXI>HNR6R7(식 중, R6 및 R7은 화학식 (I)의 화합물에 대해 제1항에서 정의된 바와 같음) - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 (I)의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 산과의 부가염, 또는 상기 화학식 (I)의 화합물의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 (I)의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
- 효소 11β-HSD1이 관련된 임의 질환의 치료를 목적으로 하는 의약 제조에서의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 (I)의 화합물의 용도.
- 비만, 당뇨병, 인슐린 내성, 대사 증후군, 쿠싱 증후군, 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 인지 장애 및 치매, 녹내장, 골다공증, 및 면역계의 활성화를 필요로 하는 특정 병리 상태의 치료를 목적으로 하는 의약 제조에서의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 (I)의 화합물의 용도.
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