BRPI0713042A2 - derivados de urÉias de piperidina ou pirrolidina, o respectivo preparo e a respectiva aplicaÇço em terapÊutica - Google Patents

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BRPI0713042A2
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Stefan Gussregen
Patrick Mougenot
Claudie Namane
Eric Nicolai
Francois Pacquet
Christophe Philippo
Olivier Venier
Olivier Crespin
Cecile Pascal
Michel Aletru
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Abstract

DERIVADOS DE URÉIAS DE PIPERIDINA OU PIROLIDINA, O RESPECTIVO PREPARO E A RESPECTIVA APLICAÇçO EM TERAPÊUTICA. A presente invenção refere-se aos compostos correspondentes à fórmula (I) em que R~ 1a~, R~ 1b~, R~ 1c~, R~ 1d~, R~ 2a~, R~ 2b~, R~ 2c~, R~ 2c~, R~ 2d~, R~ 3a~, R~ 3b~, R~ 4~, n, j, j, o, p, q, r e X são tais como definidos na descrição e sua utilização como moduladores da 11 <225>-hidroxiesteróide desidrogenase de tipo I para o tratamento da síndrome metabólica ou do diabetes de tipo II.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE URÉIAS DE PIPERIDINA OU PIRROLIDINA, O RESPECTIVO PREPA- RO E A RESPECTIVA APLICAÇÃO EM TERAPÊUTICA".
A presente invenção refere-se a derivados de uréia de piperidina ou pirrolidina, ao respectivo preparo e a respectiva aplicação em terapêutica. Os presentes compostos modulam a atividade da 11β-hidroxiesteróide desi- drogenase tipo 1 (11βΗ301) e são úteis para o tratamento das patologias nas quais essa modulação é benéfica, como no caso da síndrome metabóli- ca ou do diabetes de tipo 2 nãoínsuííno dependente. A 1Ιβ-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 1 (11pHSD1) catalisa
localmente a conversão de glicocorticóides inativos (cortisona no homem) em glicocorticóides ativos (cortisol no homem) em diferentes tecidos e ór- gãos, principalmente no fígado e no tecido adiposo, mas também nos mús- culos, nos ossos, no pâncreas, no endotélio, no tecido ocular em certas par- tes do sistema nervoso central. A 11pHSD1 age como um regulador da ação dos glicocorticóides nos tecidos e órgãos onde ela é expressa (Tomlinson et al. Endocrine Reviews 25(5), 831-866 (2004), Davani et a!., J. Biol. Chem. 275, 34841 (2000); Moisan etal., Endocrinology, 127, 1450 (1990)).
As patologias as mais importantes, nas quais intervém os glico- corticóides e a inibição da 11 pHSD1, são indicadas a seguir. A. Obesidade, diabetes tipo 2 e síndrome metabólica
O pape! da 11pHSD1 na obesidade, no diabetes tipo 2 e na sín- drome metabólica (também conhecida pelo nome de síndrome X ou síndro- me de resistência à insulina), na qual os sintomas incluem a obesidade vis- ceral, a intolerância à glicose, a resistência à insulina, a hipertensão, o dia- betes de tipo 2 e a hiperlipidemia (Reaven Ann. Ver. Med 44, 121 (1993)), é descrito em numerosas publicações. No homem, o tratamento pela carbeno- xolona (um inibidor não específico da ΙΙβΗβϋΙ) melhora a sensibilidade à insulina nos pacientes voluntários magros e nos diabéticos de tipo 2 (An- drews et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 88, 285 (2003)). Além disso, os ra- tos, cujo gene da ΙΙβΗβΟΙ foi extinto são resistentes à hiperglicemia indu- zida pelo estresse e pela obesidade, mostram uma atenuação da indução de enzimas hepáticas na neoglicogênese (PEPCK e G6P) e apresentam um aumento da sensibilidade à insulina no tecido adiposo (Kotelevtev et. a!., Proc. Nat Acad. Sei. 94, 14924 (1997); Morton et aL, J. Biol. Chem. 276, 41293 (2001)). Por outro lado, os ratos transgênicos, nos quais o gene da 11 pHSD1 foi superexpresso nos tecidos adiposos, apresentam um fenótipo similar àquele da síndrome metabólica humana (Masuzaki et al., Science 294, 2166 (2001)). Deve ser observado que o fenótipo observado existe sem um aumento do total dos glicocorticóides circulantes, mas é induzido pelo aumento específico de glicocorticóides ativos nos depósitos adiposos.
Por outro lado, novas classes de inibidores específicos da
11pHSD1 surgiram recentemente:
- aril sulfonamido tiazóis mostraram que melhoravam a sensibili- dade à insulina e reduziam o nível de glicose no sangue de ratos apresen- tando uma hiperglicemia (Barf et al., J. Med. Chem. 45, 3813 (2002)). Além
disso, em um estudo recente, foi mostrado que esse tipo de compostos re- duzia a ingestão de alimentação, assim como a avaliação de peso nos ratos obesos (Wang et coll. Diabetologia 49, 1333 (2006));
- triazóis mostraram que melhoravam a síndrome metabólica e diminuíam a progressão da aterosclerose nos ratos (Hermanowski-Vosatka
et. al., J. Exp. Med. 202, 517 (2005)). B. Cognição e demência.
Os problemas cognitivos leves são fenômenos comuns nas pes- soas idosas e podem levar finalmente à progressão da demência. Tanto no caso de animais, quanto de humanos idosos, as diferenças interindividuais
para as funções cognitivas gerais foram ligadas às diferenças de exposição a longo prazo aos glicorticóides (Lupien et al., Nat. Neurosci. 1, 69, (1998)). Por outro lado, a desregulagem do eixo HPA (hipotálamo -hipófises - supra- renal)) resultando na exposição crônica aos glicocorticóides de certas subre- giões do cérebro foi proposta como contribuindo para o declínio das funções
cognitivas (Mc Ewen et al., Curr. Opin. Neurobiol. 5, 205, 1995). A 11PHSD1 é abundante no cérebro e é expressa em numerosas subregiões, incluindo o hipotálamo, o córtex frontal e o cerebelo (Sandeep et al., Proc. Natl. Acad. Sei. 101, 6734 (2004)). Os ratos deficientes em 11pHSD1 são protegidos contra os disfuncionamentos do hipotálamo associados aos glicocorticóides que são ligados à velhice (Yau et al. Proc. Natl. Acad. Sei. 98, 4716 (2001)). Além disso, em estudos no homem, foi mostrado que a administração da carbenoxolona melhora a fiuidez verbal e a memória verbal nas pessoas idosas (Yau et al. Proc. Nati. Acad. Sei. 98, 4716 (2001), Sandeep et al., Proc. Natl. Acad. Sei. 101, 6734 (2004)). Finalmente, a utilização de inibido- res seletivos da 11pHSD1 de tipo triazol mostrou que prolongavam a reten- ção da memória nos ratos idosos (Rocha et al., Abstract 231 ACS meeting, A tlanta, 26-30 Mars 2006). C. Pressão intraocular.
Os glicocorticóides podem ser utilizados por via tópica ou sistê- mica para uma grande variedade de patologias da oftalmologia clínica. Uma complicação particular desses tratamentos é o glaucoma induzido pela utili- zação de corticosteróides. Essa patologia é caracterizada pelo aumento da pressão intraocular (PIO). Nos casos os mais graves e para as formas não tratadas, a PIO pode levar a uma perda de campo de visão parcial e eventu- almente a uma perda total da visão. A PIO é o resultado de um desequilíbrio entre a produção de humor aquosa e sua drenagem. O humor aquoso é pro- duzido nas células epiteliais não-pigmentadas e a drenagem é realizada a- través das células da rede trabecular. A 1 ^HSDI é localizada nas células epiteliais não-pigmentadas e sua função é claramente a amplificação da ati- vidade dos glicocorticóides nessas células (Stokes et al., Invest. Ophthamol. Vis. Sei. 41, 1629 (2000)). Essa noção é confirmada pela observação que a concentração em cortisol livre é muito excedentária em relação à cortisona no humor aquoso (proporção 14/1). A atividade funcional da 1 ^HSDI nos olhos foi avaliada, estudando a ação da carbenoxolona nos voluntários sadi- os. Após sete dias de tratamento com a carbenoxolona, a PIO é reduzida em 18% (Rauz et al., Invest. Ophtamol. Vis. Sei. 42, 2037 (2001)). A inibição da 11PHSDI nos olhos é, portanto, pré-dita como reduzindo a concentração local em glicocorticóides e a PIO, produzindo um efeito benéfico no trata- mento do glaucoma e de outros distúrbios da visão. D. Hipertensão
As substâncias hipertensivas oriundas dos adipócitos como a Ieptina a angiotensinogene como sendo elementos chaves nas patologias de hipertensão ligadas à obesidade (Wajchenberg et al., Endocr. Ver. 21, 697 (2000)). A Ieptina que é secretada em excesso nos ratos aP2-11pHSD1 transgênicos (Masuzaki et al., J- Clinicai Invest. 112, 83 (2003)), pode ativar diferentes redes de sistemas neuronais simpáticos, incluindo aqueles que regulam a pressão arterial (Masuzaki et al., Acad. Sci 892, 146 (1999)). Além disso, o sistema renino-angiotensina (SRA) foi identificado como sendo uma via determinante da variação da pressão arterial. A angiotensinogene, que é produzida no fígado e no tecido adiposo, é um substrato chave para a renina e é a origem da ativação do SRA. O nível plasmático em angiotensiogene é significativamente elevado nos ratos aP2-1ipHSD1 transgênicos, como o são aqueles da angiotensina Il e da aldosterona (Masuzaki et al., J. Clinicai Invest. 112, 83 (2003)); esses elementos levam a elevação da pressão arte- rial. O tratamento desses ratos por pequenas doses de um antagonista do receptor da angiotensina Il abole essa hipertensão (Masuzaki et al., J. Clini- cai Invest. 112, 83 (2003)). Essas informações ilustram a importância da ati- vação local dos glicocorticóides no tecido adiposo e no fígado, e sugere que essa hipertensão possa ser causada ou exacerbada pela atividade da 11PHSDI nesses tecidos. A inibição da 1ipHSD1 e a redução do nível de glicocorticóides no tecido adiposo e/ou no fígado é, portanto pré-dito como tendo um papel benéfico para o tratamento da hipertensão e das patologias cardiovasculares associadas. E. Osteoporose
O desenvolvimento do esqueleto e as funções ósseas são tam- bém reguladas pela ação dos glicocorticóides. A 1ipHSD1 está presente nos osteoclastos e osteoblastos. O tratamento de voluntários sadios pelo carbenoxolona mostrou uma diminuição dos marcadores de ressorção óssea sem substituição nos marcadores de formação dos ossos (Cooper et al., Bo- né, 27, 375 (2000)). A inibição da 11PHSDI e a redução do nível de glicocor- ticóides nos ossos poderiam, portanto, ser utilizadas como um mecanismo de proteção no tratamento da osteoporose.
Foram descobertos derivados de uréia de piperidina ou pirrolidi- na que modulam a atividade da 11 βΗβϋΙ.
A presente invenção tem por objeto compostos correspondentes à fórmula (I):
/ xY (R2b)r (R2tf)e PVA
na qual:
X representa seja um átomo de carbono, de oxigênio, de enxofre ou de nitrogênio, seja o grupo
- Ria,b,c,d e R2a,b,c,d, idênticos ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogênio ou de halogênio, um grupo (CrC5) alquila, (Cr C5) alcóxi, (CrC5) halogenoalquila, hidróxi, hidróxi-(CrC5) alquila, ciano, um grupo -COOR5, um grupo -NR6R7, um grupo COOR5-(CrC5) alquila, um gru- po NR6R7-(CrC5) alquila, um grupo -CONR6R7, um grupo CONR6R7 -(Cr C5)alquila, um grupo - SO2NR6R7, um grupo -COR5, um grupo arila ou hete- roarila, aril (CrC5) alquila, heteroaril (CrC5) alquila, heterocicloalquii-(Ci-C5) alquila, todos os grupos arila, heteroarila podendo ser eventualmente substi- tuídos por 1 a 3 substituintes escolhidos dentre os grupos ciano, COOR5, CONR6R7, SO2R5, (CrC5)alcóxi, OCH2CONR6R7l um átomo de halogênio, (CrC5)halogenoalquila e só um grupo aril (C1-C5) alquila pode eventualmen- te ser substituído por um grupo heteroarila,
ou (R2a) ou (R2b) pode também formar com o átomo de carbono
ao qual é ligado um grupo C=O, C=CF2,
ou (R2a) e/ou (R2b) podem também formar com o átomo ou os átomos aos quais são ligados um grupo (C3-C6) cicloalquila, esses ciclos podendo ser espiro, quando são portados pelo mesmo átomo de carbono, e ser eventualmente substituídos por um a três átomos de halogênios, 10
15
20
ou (R1d) e (R2a) podem também formar com os átomos aos quais são ligados um grupo (C3-C7) cicloalquila;
- os grupos R3a,b representam, cada um, um átomo de hidrogê- nio, um átomo de flúor ou um grupo (CrC5)alquila, (CrC5)alcóxi, alcóxi-(Cr C5) alquila, hidróxi, hidróxi-(CrC5) alquila, (CrC5) halogenoalquila, ciano, um grupo -COOR5, um grupo NR6R7, um grupo COOR5-(Ci-C5) alquila, um gru- po NR6R7-(CrC5) alquila, um grupo -CONR6R7, um grupo CONR6R7-(Cr C5)alquila,
- R4 representa: . um grupo (CrC5) alquila; . um grupo (C3-C6)cicloalquila; . um grupo heterocicloalquila;
. um grupo arila mono- ou bicíclico tendo de 5 a 10 átomos de
carbono;
. um grupo heteroarila mono- ou bicíclico tendo de 2 a 9 átomos
de carbono;
quando R4 é um grupo arila ou heteroarila ou heterocicloalquila, pode ser eventualmente substituído por 1 a 4 substituintes escolhidos dentre os átomos de halogênio, os grupos (CrC5) alquila, (CrC5) alcóxi, (C1-C5) halogenoalquila, hidróxi, hidróxi-(CrC5) alquila, (C1-C5) alcóxi-(CrC5) alquila, ciano, fenila eventualmente substituída, benzila eventualmente substituída, -COOR5, -NR6R7, um grupo -COOR5-(CrC5) alquila, um grupo -NR6R7-(Cr C5) alquila, um grupo -CONR6R7l um grupo -SO2NR6R7;
- no qual R3a,b e R4 são seja portados por átomos de carbono
diferentes, seja portados por um mesmo átomo de carbono, e, quando são portados pelo mesmo átomo de carbono, podem formar juntos um ciclo em posição espiro, em particular um ciclo de fórmulas a), b), c) ou d):
o
Rj
b) nas quais:
- a ligação em pontilhados é uma ligação simples ou uma ligação
dupla;
- s é um número inteiro igual a 0, 1, 2 ou 3;
-1 é um número inteiro igual a 0, 1, 2 ou 3, s e t não podendo ser
iguais ao mesmo tempo a 0;
- R8 representa um átomo de hidrogênio ou halogênio, um grupo (CrC5) alquila, (CrC5) aicóxi, trifluorometila, hidróxi, hidroximetiia, ciano, um
grupo -COOR5l um grupo -NR6R?;
- R9 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (CrC5)
alquila, hidróxi;
- Y representa uma ligação ou um átomo de carbono ou nitrogê- nio;
- η é um número inteiro igual a 0 ou 1;
- o, p, q e r, idênticos ou diferentes, são números inteiros iguais
a 0, 1 ou 2;
- i e j são números inteiros iguais a 0, 1, 2, 3 ou 4;
- R5 representa um átomo de hidrogênio, um grupo (CrC5) alqui- la, um grupo (C3-C6) cicloalquila, halogeno (CrC5)alquila;
- R6 e R7, idênticos ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogênio, um grupo (CrC5) alquila, um grupo (C3-C6)cicloalquila, (CrC5) alquilcarbonila, hidroximetil (CrC5) alquila, (CrC5) aicoximetil (CrC5) alquila, um grupo arila, um grupo heterocicloalquila eventualmente substituí- do, um grupo - SO2R5 ou podem formar juntos com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados um heterocicloalquila eventualmente substituído, natural- mente que, quando o X = CH2, η = 0, Ria,b,c,d = H, R2a,b,c,d = H, Rea,b = H, en- tão o grupo R4 deve ser diferente de fenil eventualmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo (CrC5)alquila, trifluorometila, (CrC5)alcóxi.
Os compostos de fórmula (I) podem comportar um ou vários átomos de carbono assimétricos. Eles podem, portanto, existir sob a forma de enantiômeros ou de diastereo isômeros. Esses enantiômeros, diastereo isômeros, assim como suas misturas aí compreendidas as misturas racêmi- cas, fazem parte da invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem existir no estado de bases ou salificados por ácidos ou base, notadamente ácidos ou bases farmaceuti- camente aceitáveis. Esses sais de adição fazem parte da invenção. Esses sais são vantajosamente preparados com ácidos farma-
ceuticamente aceitáveis, mas os sais de outros ácidos úteis, por exemplo, para a purificação ou o isolamento dos compostos de fórmula (I), fazem também parte da invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem também existir sob a forma de hidratos ou de solvatos, a saber sob a forma de associações ou de com- binações com uma ou várias moléculas de água ou com um solvente. Esses hidratos e solvatos fazem também parte da invenção.
No âmbito da presente invenção, e salvo menção diferente no
texto, entendem-se por: - átomo de halogênio: um flúor, um cloro, um bromo ou um iodo;
- um grupo (CrC5) alquiia: um grupo alifático saturado, linear ou ramificado, sendo de 1 a 5 átomos de carbono sucessivos. A título de exem- plo, podem-se citar os grupos metila, etila, propila, isopropila, butila, isobuti-
la, terc-butila, pentila, etc; - um grupo (C3-C6)cicloalquila: um grupo alquiia cíclico tendo de
3 a 6 átomos de carbono. A título de exemplos, podem-se citar os grupos ciclo propila, metil ciclo propila, ciclo butila, ciclo pentila, ciclo-hexila, etc;
- um grupo (Ci-C5) alcóxi: um radical -O-(CrC5) alquiia no qual o grupo (CrC5) alquiia é tal como anteriormente definido;
- um grupo arila: um grupo aromático mono- ou bicíclico com-
preendendo entre 5 a 10 átomos de carbono. A título de exemplos de grupos arilas, podem-se citar o grupo fenila, o grupo tiofeno, o grupo furano ou o grupo naftaleno;
- um grupo heteroarila: um grupo aromático mono- ou bicíclico, compreendendo entre 5 e 9 átomos de carbono e compreendendo entre 1 e
3 hetero átomos, tais como o nitrogênio, o oxigênio ou o enxofre. A título de exemplos de grupos heteroarilas, podem-se citar os grupos: -piridina -pirazina -pirimidina -pirazol - oxadiazol
- tiazol -imidazol;
- um grupo (CrC5) halogenoalquila: um grupo (CrC5) alquila, tal como definido acima substituído por 1 a 5 átomos de halogênio. Serão cita-
dos, por exemplo, os grupos fluoro metila, difluoro metila, trifiuorometila, tri- clorometila ou ainda pentafluoro etila;
- um grupo heterocícloaíquíía: um ciclo eventualmente fundido ou pontado, comportando de 4 a 9 átomos dos quais pelo menos é escolhido dentre os átomos de oxigênio, de nitrogênio ou de enxofre. A título de exem-
pios, podem-se citar os grupos morfolina, piperidina, pirrolidina, piperazina;
- um grupo "fenila eventualmente substituída", "benzila eventu- almente substituída": um grupo fenila ou benzila que é eventualmente substi- tuído por um ou vários grupos a seguir: os átomos de halogênio, os grupos (CrC5)alquila, (CrC5)alcóxi, (CrC5) halogenoalquila, hidróxi, hidróxi-(CrC5)
alquila, (CrC5) alcóxi-(Ci-C5) alquila, ciano, fenifa, benzila, -COOR5, -NR6R7, -COOR5-(C1-C5) alquila, NR6R7-(CrC5)alquila, -CONR6R7l - SO2NR6R7, CONR6R7 (CrC5) alquila,
- Ria,b,c,d designa os grupos R1a, Rib, R-ice Rid; R2a,b,c,d designa os grupos R2a, R2b, R2c e R2d; R3a,b designa os grupos R3a, R3b,
-(R2a)P designa um número ρ de grupos R2a portados por um mes-
mo átomo ou por átomos diferentes, (R2b)r designa um número r de grupos R2b portados por um mesmo átomo ou por átomos diferentes (R2c)q designa um número q de grupos R2c portados por um mesmo átomo ou por átomos diferen- tes, (R2d)o designa um número O e grupos R2d portados por um mesmo átomo
ou por átomos diferentes, (R3a)i designa um número i de grupos R3a portados por um mesmo átomo ou por átomos diferentes, (R3b), designa um número j de grupos R3b portados por um mesmo átomo ou por átomos diferentes, - um grupo de tipo "grupamento funcional-(Ci-C5)alquila", tal co- mo alcóxi-(Ci-C5)alquila, hidróxi-(Ci-C5)alquila, COOR5-(CrC5)alquila, NR6R7-(CrC5) alquila ou CONR6R7 (Ci-C5)alquila ou arii (Ci-C5JalquiIal hete- roaril (CrC5) alquila, heterocicloalquil -(CrC5) alquila designa um grupo que possui um grupo alquileno, linear ou ramificado tendo de 1 a 5 átomos de carbono sucessivos, seja, respectivamente, -(CH2)k-(CrC5)alcóxi, -(CH2)k- OH, -(CH2)k-COOR5l -(CH2)k-COOR5, -(CH2)k-NR6R7, -(CH2)k-CONR6R7, -(CH2)k- arila, -(CH2)k-heteroarila, -(CH2)k-heterocicloalquila com k é um nú- mero inteiro de 1 a 5.
Dentre os compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção,
podem-se citar os compostos para os quais:
X representa seja um átomo de carbono, de oxigênio, de enxofre ou de nitrogênio, seja o grupo o.
.0
- Ria,b,c,d e R2a,b,c,d. idênticos ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogênio ou halogênio, um grupo (CrC5) alquila, (CrC5) alcóxi, (CrC5) halogenoalquila, hidróxi, hidróxi-(CrC5) alquila, ciano, um grupo -COOR5, um grupo -NR6R7l um grupo COOR5-(CrC5) alquila, um gru- po NR6R7-(CrC5) alquila, um grupo -CONR6R7, um grupo -CONR6R7-(Cr C5)alquila, um grupo -SO2NR6R7, um grupo -COR5, um grupo arila ou hete- roarila, aril (CrC5) alquila, heteroaril (CrC5) alquila, heterocicloalquil-(CrC5) alquila, todos os grupos arila, heteroarila podendo ser eventualmente substi- tuídos pelos grupos ciano, COOR5l CONR6R7,
ou (R2a) ou (R2b) podem também formar com o átomo de carbo- no ao qual são ligados um grupo C = O1 ou (R2a) e/ou (R2b) podem também formar com o(s) átomo(s) aos
quais são ligados um grupo (C3-C6) cicloalquila, esses ciclos podendo ser espiro, quando são portados pelo mesmo átomo de carbono,
ou (R1d) e (R2a) podem também formar com os átomos aos quais são ligados um grupo (C3-C7)cicloalquila; - os grupos R3a,b representam, cada um, um átomo de hidrogê-
nio, um átomo de flúor ou um grupo (CrC5)alqui!a, (CrC5)alcóxi, alcóxi-(Cr C5) alquila, hidróxi, hidróxi-(Ci-C5) alquila, (CrC5) halogenoalquila, ciano, um grupo -COOR5, um grupo -NR6R7, um grupo -COOR5 -(CrC5) alquila, um grupo NR6R7-(CrC5) alquila, um grupo -CONR6R7, um grupo -CONR6R7-(CrC5)alquila, - R4 representa:
. um grupo (CrC5) alquila, . um grupo (C3-C6)cicloalquila,
. um grupo arila mono- ou bicíclico, tendo de 5 a 10 átomos de
carbono,
.um grupo heteroarila mono- ou bicíclico, tendo de 2 a 9 átomos
de carbono,
quando H4 é um grupo arila ou heteroarila, ou heteroarila, pode ser eventualmente substituído por 1 a 4 substituintes escolhidos dentre os átomos de halogênio, os grupos (CrC5) alquila, (CrC5) alcóxi, (C1-C5) halo- genoalquila, hidróxi, hidróxi-(CrC5) alquila, (CrC5) alcóxi-(Ci-C5) alquila, ciano, fenila eventualmente substituída, benzila eventualmente substituída, -COOR5, -NR6R7, um grupo -COOR5-(CrC5) alquila, um grupo -NR6R7-(Cr C5) alquila, um grupo -CONR6R7, um grupo -SO2NR6R7,
- no qual R3a,b e R4 são, seja portados por átomos de carbono diferentes, seja portados por um mesmo átomo de carbono, e, quando são portados pelo mesmo átomo de carbono, podem formar juntos um ciclo em posição espiro, em particular um ciclo de fórmulas a), b), c) ou d):
O R*
nas quais:
- a ligação em pontilhados é uma ligação simples ou uma ligação
dupla;
- s é um número inteiro igual a O, 1, 2 ou 3;
-1 é um número inteiro igual a O, 1, 2 ou 3, s e t não podendo ser iguais ao mesmo tempo a 0;
- R8 representa um átomo de hidrogênio ou halogênio, um grupo (CrC5) alquila, (CrC5) alcóxi, trifluorometila, hidróxi, hidroximetila, ciano, um grupo -COOR5, um grupo -NR6R?;
- R9 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (CrC5)
alquila, hidróxi;
- Y representa uma ligação ou um átomo de carbono ou nitrogê- nio;
- η é um número inteiro igual a 0 ou 1;
- o, p, q e r, idênticos ou diferentes, são números inteiros iguais
a 0, 1 ou 2;
-i e j são números inteiros iguais a 0,1, 2, 3 ou 4;
- R5 representa um átomo de hidrogênio, um grupo (CrC5) alqui- la, um grupo (Cs-C6) cicloalquila
- R6 e R7, idênticos ou diferentes, representam, cada um, um
átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C5) alquila, um grupo (C3-C6)cicloalquila, (CrC5) alquilcarbonila, hidroximetil (CrC5) alquila, (CrC5) alcoximetil (CrC5) alquila, um grupo arila, um grupo - SO2R5 ou podem formar juntos com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados um heterocicloalquila,
naturalmente que, quando o X = CH2, η = 0, Ria,b,c,d = H, R2aib,c,d = H, R3a,b = H, então o grupo R4 deve ser diferente de fenil eventualmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo (CrC5)alqui!a, trifluorometila, (C1- C5)alcóxi.
Dentre os compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção,
podem ser citados os compostos para os quais:
X representa seja um átomo de carbono, de oxigênio, de enxofre ou de nitrogênio;
- Ria,b,c,d e R2a,b,c,d) idênticos ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogênio ou de halogênio, um grupo (CrC5) alquila, (C1-
C5) alcóxi, (CrC5) halogenoalquiia, hidróxi, um grupo -COOR5, um grupo -CONR6R7, um grupo -SO2NR6R7, um grupo -COR5, um grupo arila ou hete- roarila, aril (CrC5) alquila, heteroaril (C1-C5) alquila, heterocicloalquii -(C1-C5) alquila, todos os grupos arila, heteroarila podendo ser eventualmente substi- tuídos por 1 a 3 substituintes escolhidos dentre os grupos ciano, COOR5, CONB6R7, SO2R5, (CrC5)alcóxi, OCH2CONR6R7, um átomo de halogênio, (Ci-C5)halogenoalquila e só um grupo aril (CrC5) alquila pode eventualmen- te ser substituído por um grupo heteroarila,
ou (R2a) ou (R2b) podem também formar com o átomo de carbo- no ao qual são ligados um grupo C=O, C=CF2,
ou (R2a) e/ou (R2b) podem também formar com o átomo ou os átomos aos quais são ligados um grupo (C3-C6) cicloalquila, esses ciclos
podendo ser espiro, quando são portados pelo mesmo átomo de carbono, e ser eventualmente substituídos por um a três átomos de halogênios,
- os grupos R3a,b representam, cada um, um átomo de hidrogê- nio, hidróxi, ciano,
- R4 representa:
.um grupo (CrC5) alquila,
. um grupo (C3-C6)cicloalquila, . um grupo heterocicloalquila,
. um grupo arila mono cíclico tendo de 5 a 6 átomos de carbono, . um grupo heteroarila mono cíclico tendo de 2 a 5 átomos de
carbono,
quando R4 é um grupo arila ou heteroarila ou heterocicloalquila, ele pode ser eventualmente substituído por 1 a 4 substituintes escolhidos dentre os átomos de halogênio, os grupos (Ci-C5) alquila, (Ci-C5) alcóxi, (Cr C5) halogenoalquila, hidróxi, ciano, fenila eventualmente substituída, benzila,
-COOR5, um grupo -CONR6R7,
- no qual R3a,b e R4 são, seja portados por átomos de carbono diferentes, seja portados por um mesmo átomo de carbono, e, quando são portados pelo mesmo átomo de carbono, podem formar juntos um ciclo em posição espiro, em particular um ciclo de fórmulas a), b), c) ou d): >ο
d)
nas quais:
- a ligação em pontilhados é uma ligação simples ou uma ligação
dupla;
- s é um número inteiro igual a 0, 1;
-1 é um número inteiro igual a 0, 1, s e t não podendo ser iguais ao mesmo tempo a 0;
- R8 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidróxi;
- R9 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (CrC5)
- Y representa uma ligação ou um átomo de carbono ou de ni-
- η é um número inteiro igual a 0 ou 1;
- o, p, q e r, idênticos ou diferentes, são números inteiros iguais
- i e j são números inteiros iguais a 0 ou 1;
- R5 representa um átomo de hidrogênio, um grupo (CrC5) alqui- Ia1 um grupo (C3-C6) cicloalquila, halogeno (Ci-C5)alquila, feniia eventual- mente substituída;
- R6 e R7, idênticos ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogênio, um grupo (CrC5) alquila, um grupo (C3-C6)CiCloaIquiIa, um grupo heterocicloalquila eventualmente substituído ou podem formar jun- tos com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados um heterocicloalquila e- ventualmente substituído,
naturalmente que, quando o X = CH2, η = 0, Ria,b,c,d = H, R2a,b,c,d = H1 R3a,b = H, então o grupo R4 deve ser diferente de um grupo fenila eventualmente substituída por um átomo de halogênio ou um grupo (CrC5)alquila, trifluo- rometila, (CrC5)alcóxi.
alquila; trogênio;
a 0 ou 1; Dentre os compostos de fórmula (I)1 de acordo com a invenção, podem-se citar os compostos de fórmula (Ia), na qual:
- X representa seja um átomo de carbono, de oxigênio, de enxo- fre ou de nitrogênio, seja o grupo
- Ria,b,c,d e R2a,b,c,d idênticos ou diferentes, representam, cada um,
um átomo de hidrogênio ou de halogênio, um grupo (CrC5) alquila, (Ci-C5) alcóxi, (CrC5) halogenoalquila, hidróxi, Mdroxi-(CrC5) alquila, ciano, um grupo -COOR5, um grupo -NR6R7, um grupo COOR5-(CrC5) alquila, um gru- po NR6R7-(CrC5) alquila, um grupo -CONR6R7, um grupo CONR6R7 -(Cr C5)alquila, um grupo -SO2NR6R7, um grupo -COR5, um grupo arila ou hete- roarila, aril (CrC5) alquila, heteroaril (CrC5) alquila, heterocicloalquil-(CrC5) alquila, todos os grupos arila, heteroarila podendo ser eventualmente substi- tuídos por 1 a 3 substituintes escolhidos dentre os grupos ciano, COOR5, CONR6R7, SO2R5, (CrC5)aicóxi, OCH2CONR6R7, um átomo de halogênio, (CrC5)halogenoalquila e só um grupo aril (CrC5) alquila pode eventualmen- te ser substituído por um grupo heteroarila,
ou (R2a) ou (R2b) podem também formar com o átomo de carbo- no ao qual são ligados um grupo C=O, C=CF2,
ou (R2a) e/ou (R2b) podem também formar com o átomo ou os átomos aos quais são ligados um grupo (C3-C6) cicloalquila, esses ciclos podendo ser espiro, quando são portados pelo mesmo átomo de carbono, e ser eventualmente substituídos por um a três átomos de halogênios,
ou (R1d) e (R2a) podem também formar com os átomos aos quais
são ligados um grupo (C3-C7) cicloalquila; - os grupos R3a,b representam, cada um, um átomo de hidrogê-
nio, um átomo de flúor ou um grupo (CrC5)alquila, (CrC5)alcóxi, aicóxi-(Cr C5) alquila, hidróxi, Ndroxi-(C1-C5) alquila, (CrC5) halogenoalquila, ciano, um grupo -COOR5, um grupo NR6R7, um grupo COOR5-(CrC5) alquila, um gru- po NR6R7-(CrC5) alquila, um grupo -CONR6R7, um grupo CONR6R7-(Cr C5)alquila,
- R4 representa: . um grupo (CrC5) alquila,
. um grupo (C3-C6)CicIoaIquiIaj
. um grupo heterocicloalquila,
. um grupo arila mono- ou bicíclico tendo de 5 a 10 átomos de
carbono,
. um grupo heteroarila mono- ou bicíclico tendo de 2 a 9 átomos
de carbono,
quando FU é um grupo arila ou heteroarila ou heterocicloaíquila, ele pode ser eventualmente substituído por 1 a 4 substituintes escolhidos
dentre os átomos de halogênio, os grupos (C1-C5) alquila, (CrC5) alcóxi, (Cr C5) halogenoalquila, hidróxi, hidróxi-(CrC5) alquila, (CrC5) alcóxi-(CrC5) alquila, ciano, fenila eventualmente substituída, benzila eventualmente subs- tituída, -COOR5l -NR6R7, um grupo -COOR5-(CrC5) alquila, um grupo -NR6R7-(CrC5) alquila, um grupo -CONR6R7, um grupo -SO2NR6R7,
- R3a,be R4 são portados por átomos de carbono diferentes,
- η é um número inteiro igual a O ou 1;
- o, p, q e r, idênticos ou diferentes, são números inteiros iguais
a O, 1 ou 2;
- i e j são números inteiros iguais a O, 1, 2, 3 ou 4;
- R5 representa um átomo de hidrogênio, um grupo (CrC5) alqui-
la, um grupo (C3-C6) cicloalquila, halogeno (CrC5) alquila, fenila eventual- mente substituída;
- R6 e R7, idênticos ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogênio, um grupo (CrC5) alquila, um grupo (C3-C6)cicloalquila,
(CrC5) alquiicarbonila, hidroxímetil (CrC5) alquila, (CrC5) alcoximetil (CrC5) alquila, um grupo arila, um grupo heterocicloalquila (para SAR 110239) e- ventualmente substituído, um grupo - SO2R5 ou podem formar juntos com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados um heterocicloalquila eventualmente substituído,
naturalmente que, quando o X = CH2, η = 0, Ria,b,c,d = Hj R2a,b,c,d=: Hj R3a,b = Hj então o grupo R4 deve ser diferente de fenil eventualmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo (CrC5)alquila, trifluorometila, (Cr C5)alcóxi.
Dentre os compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção, podem-se ser citados os compostos de fórmula (ib), em que:
X representa seja um átomo de carbono, de oxigênio, de enxofre
ou de nitrogênio, seja o grupo
- Ria,b,c,d β R2a,b,c,d, idênticos ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogênio ou de halogênio, um grupo (Ci-C5) alquila, (Cr C5) alcóxi, (CrC5) halogenoalquila, hidróxi, hidróxi-(CrC5) alquila, ciano, um grupo -COOR5, um grupo -NR6R7, um grupo COOR5-(C1-C5) alquila, um gru-
po NR6R7-(CrC5) alquila, um grupo -CONR6R7, um grupo CONR6R7-(C1- C5)alquila, um grupo -SO2NR6R7, um grupo -COR5, um grupo arila ou hete- roarila, aril (C1-C5) alquila,
heteroaril (CrC5) alquila, heterocicloalquil-(CrC5) alquila, todos os grupos arila, heteroarila podendo ser eventualmente substituídos por 1 a 3 substituintes escolhidos dentre os grupos ciano, COOR5, CONR6R7, SO2R5, (CrC5)alcóxi, OCH2CONR6R7, um átomo de halogênio, (CrC5)halogeno- alquila e só um grupo aril (CrC5) alquila pode eventualmente ser substituído por um grupo heteroarila,
ou (R2a) ou (R2b) pode também formar com o átomo de carbono ao qual é ligado um grupo C=O, C=CF2,
ou (R2a) e/ou (R2b) podem também formar com o átomo ou os átomos aos quais são ligados um grupo (C3-C6) cicloalquila, esses ciclos podendo ser espiro, quando são portados pelo mesmo átomo de carbono, e ser eventualmente substituídos por um a três átomos de halogênios, ou (R1d) e (R2a) podem também formar com os átomos aos quais
são ligados um grupo (Ce-C7) cicloalquila;
- os grupos R33lb representam, cada um, um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor ou um grupo (C1-C5JaIquiIa, (CrC5)alcóxi, alcóxi-(CrC5) al- quila, hidróxi, hidróxi-(CrC5) alquila, (C1-C5) halogenoalquila, ciano, um grupo
-COOR5, um grupo -NR6R7, um grupo COOR5-(CrC5) alquila, um grupo NR6R7- (C1-C5) alquila, um grupo -CONR6R7, um grupo CONR6R7-(CrC5)alquila, carbono, de carbono,
- R4 representa: . um grupo (CrC5) alquila, . um grupo (C3-C6)CiCloaIquiIaj . um grupo heterocicloalquila,
. um grupo arila mono- ou bicíclico tendo de 5 a 10 átomos de . um grupo heteroarila mono- ou bicíclico tendo de 2 a 9 átomos
quando R4 é um grupo arila ou heteroarila ou heterocicloalquila, ele pode ser eventualmente substituído por 1 a 4 substituintes escolhidos dentre os átomos de halogênio, os grupos (C1-C5) alquila, (CrC5) alcóxi, (Cr C5) halogenoalquila, hidróxi, hidróxi-(CrC5) alquila, (C1-C5) alcóxi-(CrC5) alquila, ciano, fenila eventualmente substituída, benzila eventualmente subs- tituída, -COOR5, -NR6R7, um grupo -COOR5-(CrC5) alquila, um grupo -NR6R7-(CrC5) alquila, um grupo -CONR6R7l um grupo -SO2NR6R7,
- R3a,b e R4 são portados pelo mesmo átomo de carbono, mas não formam um grupo espiro;
- η é um número inteiro igual a O ou 1;
- o, p, q e r, idênticos ou diferentes, são números inteiros iguais
a O, 1 ou 2;
-i e j são números inteiros iguais a O, 1, 2, 3 ou 4;
- R5 representa um átomo de hidrogênio, um grupo (CrC5) alqui- la, um grupo (C3-C6) cicloalquila, halogeno (CrC5) alquila, fenila eventual- mente substituída;
- R6 e R7, idênticos ou diferentes, representam, cada um, um
átomo de hidrogênio, um grupo (CrC5) alquila, um grupo (C3-C6)cicloalquila, (CrC5) alquilcarbonila, hidroximetil (CrC5) alquila, (CrC5) alcoximetil (CrC5) alquila, um grupo arila, um grupo heterocicloalquila eventualmente substituí- do, um grupo - SO2R5 ou podem formar juntos com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados um heterocicloalquila,
naturalmente que, quando o X = CH2, η = O, Ria,b,c,d = H, R2a,b,c.d= H1 Rsa.b = H, então o grupo R4 deve ser diferente de fenil eventualmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo (CrC5)alquila, trifluorometila, (Cr C5)alcóxi.
Dentre os compostos de fórmula (I), (Ia), (Ib)1 de acordo com a invenção, podem-se citar os compostos, nos quais:
- X representa seja um átomo de carbono, de oxigênio, de enxo- fre ou de nitrogênio;
- Ria,b,c,d e R2a,b,c,d, idênticos ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogênio ou de halogênio, um grupo (C1-C5) alquila, (C1- C5) alcóxi, (Ci-C5) halogenoalquila, hidróxi, Ndroxi-(C1-C5) alquila, um grupo -COOR5, um grupo -CONR6R7, um grupo -SO2NR6R7, um grupo -COR5, um grupo arila ou heteroarila, aril (CrC5) alquila, heteroaril (C1-C5) alquila, hete- rocicloalquil-(CrC5) alquila, todos os grupos arila, heteroarila podendo ser eventualmente substituídos por 1 a 3 substituintes escolhidos dentre os gru- pos ciano, COOR5, CONR6R7, SO2R5, (Ci-C5)alcóxi, OCH2CONR6R7, um átomo de halogênio, (Ci-C5)halogenoalquila e só um grupo aril (C1-C5) alqui- la pode eventualmente ser substituído por um grupo heteroarila,
ou (R2a) ou (R2b) podem também formar com o átomo de carbo- no ao qual são ligados um grupo C=O, C=CF2,
ou (R2a) e/ou (R2b) podem também formar com o átomo ou os átomos aos quais são ligados um grupo (C3-C6) cicloalquila, esses ciclos podendo ser espiro, quando são portados pelo mesmo átomo de carbono, e ser eventualmente substituídos por um a três átomos de halogênios,
- os grupos R3a,b representam, cada um, um átomo de hidrogê- nio,
- R4 representa:
. um grupo (C1-C5) alquila, . um grupo (C3-C6)cicloalquila, . um grupo heterocicloalquila,
. um grupo arila mono cíclico tendo de 5 a 6 átomos de carbono, . um grupo heteroarila mono cíclico tendo de 2 a 5 átomos de
carbono,
quando R4 é um grupo arila ou heteroarila ou heterocicloalquila, ele pode ser eventualmente substituído por 1 a 2 substituintes escolhidos dentre os átomos de halogênio, os grupos (Ci-C5) alquila, (CrC5) alcóxi, (Cr C5) halogenoalquila, hidróxi, ciano, fenila eventualmente substituída, benzila, um grupo -CONR6Ry1 - η é um número inteiro igual a 0 ou 1;
- o, p, q e r, idênticos ou diferentes, são números inteiros iguais
a 0 ou 1;
- R5 representa um átomo de hidrogênio, um grupo (Ci-C5) alqui- la, fenila eventualmente substituída;
- R6 e R7, idênticos ou diferentes, representam, cada um, um
átomo de hidrogênio, um grupo (CrC5) alquila, um grupo (C3-C6)CiCloaIquiIaj um grupo heterocicloalquila ou podem formar juntos com o átomo de nitro- gênio ao qual são ligados um heterocicloalquila eventualmente substituído, naturalmente que, quando o X = CH2, η = 0, Ria,b,c,d = H, R2a^Ad = H, R3a,b = H, então o grupo R4 deve ser diferente de fenil eventualmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo (CrC5)alquila, trifluorometila, (Cr C5)alcóxi.
Dentre os compostos de fórmula (Ib), podem-se ser citados os compostos de fórmula nos quais: X representa seja um átomo de carbono, de oxigênio, de enxofre
ou de nitrogênio.
- Ria,b,c,d e R2a,b,c,d> idênticos ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogênio ou de halogênio, um grupo (CrC5) alquila, (Cr C5) alcóxi, (CrC5) halogenoalquila, hidróxi, hidróxKCrC5) alquila, um grupo
-COOR5, um grupo -NR6R7, um grupo -SO2NR6R7, um grupo -COR5, um grupo arila ou heteroarila, aril (CrC5) alquila, heteroaril (C1-C5) alquila, hete- rocicloalquil-(CrC5) alquila, todos os grupos arila, heteroarila podendo ser eventualmente substituídos por 1 a 3 substituintes escolhidos dentre os gru- pos ciano, COOR5, CONR6R7, SO2R5, (CrC5)alcóxi, OCH2CONR6R7, um átomo de halogênio, (CrC5)halogenoalquila e só um grupo aril (CrC5) alqui- la pode eventualmente ser substituído por um grupo heteroarila,
ou (R2a) ou (R2b) podem também formar com o átomo de carbo- no ao qual são ligados um grupo C=O, C=CF2,
ou (R2a) e/ou (R2b) podem também formar com o átomo ou os átomos aos quais são ligados um grupo (C3-C6) cicloalquila, esses ciclos podendo ser espiro, quando são portados peto mesmo átomo de carbono, e ser eventualmente substituídos por um a três átomos de halogênios,
- os grupos R3a,b representam, cada um, um átomo de hidrogê- nio, ou um grupo hidróxi,
- R4 representa:
. um grupo (CrC5) aiquila, .um grupo (C3-C6)cicloalquila,
. um grupo heterocicloalquila,
. um grupo arila mono cíclico tendo de 5 a 6 átomos de carbono,
. um grupo heteroarila mono cíclico tendo de 2 a 5 átomos de
carbono,
quando R4 é um grupo arila ou heteroarila ou heterocicloalquila,
ele pode ser eventualmente substituído por 1 a 2 substituintes escolhidos dentre os átomos de halogênio, os grupos (CrC5) alquita, (CrC5) alcóxi, (Cr C5) halogenoalquila, hidróxi, ciano, fenila eventualmente substituída, benzila, um grupo -CONR6R?, - η é um número inteiro igual a O ou 1;
- o, p, q e r, idênticos ou diferentes, são números inteiros iguais
a O ou 1;
-i e j são números inteiros iguais a O ou 1,
- R5 representa um átomo de hidrogênio, um grupo (CrC5) alqui- ia, fenila eventualmente substituída;
- R6 e R7, idênticos ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogênio, um grupo (CrC5) aiquila, um grupo (C3-C6)cicloalquila, um grupo heterocicloalquila ou podem formar juntos com o átomo de nitro- gênio ao qual são ligados um heterocicloalquila, eventualmente substituído,
naturalmente que, quando o X = CH2, η = O, Ria,b,c,o = H, R2a,b,c,d= H1 R3a,b = H, então o grupo R4 deve ser diferente de fenil eventualmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo (CrC5)alquila, trifluorometila, (Cr C5)alcóxi.
Dentre os compostos de fórmulas (I), (Ia) ou (Ib)1 de acordo com a invenção, pode-se citar um subgrupo de compostos nos quais X é o car- bono, o oxigênio ou o nitrogênio, Ria,b,c,d, R2a,b,c,d- FWb a Rg1 Yi i, j, n, o, p, q, r, s, t sendo tais como definidos acima.
Dentre estes compostos, compostos da invenção são compostos
de fórmula (I), (Ia) ou (Ib), nos quais: ρ e r representam 1;
0 e q representam 0;
1 e j representam 1 ou 2; η representa 0 ou 1;
Ria,b,c,d, representam o hidrogênio ou um dos grupos Ria,b,c,d é um halogênio e os outros são o hidrogênio;
R2a,b representam o hidrogênio ou dos grupos R2a,b é um grupo (CrC5) alquila, de preferência a metila e o outro grupo R2a,b é o hidrogênio; R3a,b representam o hidrogênio;
R4 em posição 4 é escolhido dentre os seguintes heteroarilas:
-piridina
-pirazina
-pirazol
- oxadiazol
- tiazol -imidazol
Um outro grupo de compostos no sentido da invenção corres- ponde aos derivados de fórmulas (I)1 (Ia) ou (Ib), nas quais X representa o átomo de carbono ou oxigênio, η representa 1 e R4 em posição 4 é um imi- dazol, um pirazol ou uma piridina, Ria,b,c,d. R2a,b,c,d> R3a,b, Rs a R7, i, j, o, p, q e
r sendo tais como definidos acima.
Um outro grupo de compostos no sentido da invenção corres- ponde aos derivados de fórmulas (I), (Ia) ou (Ib), nas quais X representa o átomo de carbono ou oxigênio, η representa 0 e R4 em posição 4 é um imi- dazol, um pirazol ou uma piridina, Ria,b,c,d, R2a,b,c,d, R3a,b> R5 a R7, i, j, o, p, q e r sendo tais como definidos acima.
Um outro grupo de compostos no sentido da invenção corres- ponde aos derivados de fórmulas (1), (Ia) ou (Ib)1 nas quais X representa o átomo de nitrogênio, η representa 0 e R4 em posição 4 é um pirazol ou uma piridina, Ria,b,c,d. R2a,b,c,d, R3a,b, R5 a R7, i, j, o, p, q e r sendo tais como defini- dos acima.
Um outro grupo de compostos no sentido da invenção corres- ponde aos derivados de fórmulas (I), (Ia) ou (Ib)j nas quais X representa o átomo de carbono ou o átomo de oxigênio, η representa 0, ρ representa 1, r representa 1, os dois grupos R2a e R2b portados pelo mesmo átomo de car- bono, formando um grupo espiro e R4 em posição 4 é um pirazol ou uma piridina, Ria,b,c,d> R2c,d, R3a,b, R5 a R7, i, j, o e q sendo tais como definidos a- cima.
Um outro grupo de compostos de acordo com a invenção cor- responde aos compostos de fórmulas (I) ou (Ib)5 na qual X representa o áto- mo de carbono, de oxigênio ou de nitrogênio, η representa 0 ou 1, i repre- senta 1, R3a e R4 são ligados aos mesmo átomo de carbono em posição 4, e R3a é um grupo ciano ou (CrC5) alcóxi, R1a,b,c,d R2a,b,c,d, Rsb, R5 a R7, j, o, p, q e r sendo tais como definidos acima. Um outro grupo de compostos da invenção é constituído pelos
compostos de fórmula (I)j na qual:
- X é um átomo de carbono, de oxigênio, de nitrogênio;
- Ria,b,c,d) R2a,b,c,d, São o hidrogênio;
-i representa 1 ;
- R3b e R4 juntos com o átomo de carbono no qual são fixados
formam um dos grupos a seguir em posição espiro eventualmente substituí- dos: R3b R5 a R7j j, η, o, ρ, q e r sendo definidos conforme na fórmula
(1) acima.
Um outro grupo de compostos da invenção é constituído pelos
compostos de fórmula (I), na qual:
- X é o carbono;
- Ria,b,c,d, B2a,b,c,d,são o hidrogênio;
- i representa 1;
- R3b e R4 juntos com o átomo de carbono no qual são fixados for- mam um dos grupos a seguir em posição espiro eventualmente substituídos:
10
R3b R5 a R7, j, n, o, p, q e r sendo definidos conforme na fórmula
(I) acima.
15
Um outro grupo de compostos da invenção é constituído pelos compostos de fórmula (I) ou (Ic), na qual:
- X é o carbono;
- Ria,b,c,d, R2a,b,c,d,são o hidrogênio; -i representa 1;
- R3b e R4 juntos com o átomo de carbono no qual são fixados
formam:
R3b, R5 a R7, j, n,o, p, qer sendo definidos conforme na fórmula
(I) acima. Um outro grupo de compostos no sentido da invenção corres- ponde aos derivados de fórmulas (I), (Ia) ou (Ib)1 nas quais X representa o átomo de nitrogênio, η representa 0, ρ representa 1, r, q, o representam O1 R2a portado por X é um grupo ariia eventualmente substituído por um grupo CONR6R7 ou um grupo OCH2CONR6R7, R4 em posição 4 é um pirazol ou uma piridina, FW.* FWa R3b, R5 a R7, i e j sendo tais como definidos a-
cima.
Dentre os compostos de fórmula (I), (Ia) ou (Ib)1 de acordo com a
invenção, podem-se mencionar:
(3,4-di-hidro-2H-quÍnolin-1 -il)-[4-(1 H-imidazol-4-il)-piperidin-1 -il]-
metanona
[4-(1 H-imidazol-4Ml)-piperidin-1-il]-(3-metil-2,3-di-hidro-benzo-
[1,4]oxazin-4-il)-metanona
(6-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-[4-(1H-imidazol-4-il)-
piperidin-1 -il]-metanona
(S^di-hidro^H-quinolin-l-iO-tS^^^-tetrahidro^H-K^'] bipiridi-
nil-1-il)-metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-(3',4,,5'l6,-tetrahidro-2'H[3l4']bipi-
ridinil-1'-il)-metanona
[4-(1 -benzil-1 H-imidazol-4-il)-piperidin-1 -il]-(3,4-di-hidro-2H-qui-
nolin-1-il)-metanona
(2-metil-3(4-di-hiclro-2H-quinolin-1 -il)-[4-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-
piperidin-1 -il]-metanona
(2-metil-3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-(4-fenil-piperidin-1-il)-meta-
nona
[4-(1 H-imidazol^-iO-piperidin-l -il]-(2-metíl-3!4-di-hidro-2H-quino- lin-1-il)~metanona
1-(2-metil-3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-carbonil)-4-fenil-piperidin-4-
carbonitrila
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-[4-{2-metóxi-fenil)-piperidin-1 -il]-
metanona
(2-metil-3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-(3,4,5J6-tetrahidro-2H-[4,4> bipiridinil-1 -il)-metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1 -il)-[4-(1 H-pirazol-4-il)-piperridin-1 -il]-
tnetanona
(354-di-hidro-2H-quinolin-1 -il)-(4-pirazin-2-il-piperidin-1 -il)-meta-
nona
1 '-(3,4-di-hidroquinoliri-l (2H)-ilcarbonil)espiro[indeno-l ,4'-piperi-
dina]
1^(3J4-di-hidroquinolin-1(2H)-ilcarbonil)-1,3-di-hidroespiro[inde-
no-2,4'-piperidina]
1-(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-carbonil)-4-fenil·piperid!n-4-car-
bonitrila
V-(3,4-di-hidroquinolin-1(2H)-ilcarbonil)-3,4-di-hidro-2H-espiro
[naftaleno-1,4'-piperidina]
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1 -il)-(3-piridin-3-il-pirrolidin-1 -il)-metanona (3,4-di-hidro-2H-quinolin-1 -il)-(3-piridin-4-il-pirrolidin-1 -il)-metanona
(6-flúor-2,3-di-hidro-benzo[l,4]oxazin-4Hl)-(3'J4',5',6,-tetrahidro-
2'H-[3,4']bipiridinil-1 '-il)-metanona
(3,4-d1-hidro-2H-qulnolin-1 -i!)-[4-(4-fenil-tiazol-2-il)-piperidin-1 -il]-
metanona
(3,4-di-hidro-2H-quino!in-1 -il)-(4-[l ,2,4] oxadiazol^-il-piperidin-l - il)-metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1 -il)-(4-tiazol-2-il-piperidin-1 -il)-metanona {4[3-(2,6-di-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-iÍ]-piperidin-1 -il}-(3,4-di-
hidro-2H-quinolin-1 Hl)-metanona
(2,3-di-hidro-benzo[1,4]oxaz'tn-4-n)-(3-piridin-3-ií-pirroiidin-1 -ii)-
metanona
(3s4-di-hidro-2H-quinolin-1 -il)-[3-(5-flúor-piridin-3-il)-pirrolidin-1 -il]-
metanona
4-ciclo-hexil-1-(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-carboni!)-piperidin-4-
carbonitrila
1 -(S^-di-hidro^H-quinolin-l -cait)onil)-4-metil-piperidin-4-cart3onitri1a
1-(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-carbonil)-4-etil-piperidin-4-carbonitrila (3,4-di-hiciro-2H-quinoltn-1 -i!)-[3-(2H-pirazol-3-ÍI)-pÍrrolidin-1 -M]-
metanona
(334-οΙί-Μί0Γθ-2Η^υίηοΜη-1 -il)-[3-(2H-pirazol-3-il)-pirrolidin-1 -il]-
metanona
(7-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-[4-(2H-pirazol-3-il)-
piperidin-1 -il]-metanona
1 '-(3,4-di-hidroquinolin-1 (2H)-ilcarbonil)-2-metil espiro [indol-3,4'-
piperidina]
15-(3,4-di-hidroquinoliri-1 (2H)-ilcarbonil)espiro[indeno-1,4'-piperl· dín]-3(2H)-ona
1 '-(3,4-di-hidroquinolin-1 (2H)-ilcarbonil)espiro[indeno-1,4'-piperi- din]-2(3H)-ona
(6-flúor-2,3-di-hidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-(3',4'-5'-6'-tetrahidro-
2'H-[3,4']bipiridinil-1MI)-metanona
(6-flúor-2,3-di-hidro-benzo[1 ,AJoxazin^-ilJ-ÍS-piridin-S-il-pIrrolidin-
1-il)-metanona
(7-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1!4]oxazin-4-iI)-(3',4',5')6',-tetrahidro-
2'H-[3,4']b!piridinil-1'Hl)-metanona
(2,3-di-hídro-benzo[1 >4]tiazin-4-ií)-(3-piridiri-3-il-pirrolidin-1 -il)-
metanona
(6-metóxi-2,3-di-hidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-(3-piridin-3-il-pirroli-
din-1-il)-metanona
(7-flúor-2,3-di-hidro-benzo[134]oxazin-4-il)-(3-piridin-3-il-pirrolidin-
1-il)-metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1 -il)-[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidin-1 -il]-
metanona
1 '-(3,4-di-hidroquinolin-1 (2H)-ilcarboni!)-2,3-di-hidro espiro [inde- no-1,4'-piperidin]-3-ol
(2,3-di-hidro-benzo[1)4]oxazin-4-il)-(6-hidróxi-3',4',5,J6'-tetrahi- dro^H-p^^bipiridinil-V-iO-metanona
(2J3-di-hidro-benzo[1í4]oxazin-4-il)-[4-(lH^irazol-4-il)-piperidin-
1-il]-metanona (3,4-di-hidro2H-quinolin-1 -il)-[3(6-flúor-piridin-3-il)-pirrolidin-1-il]-
metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1 -il)-[4-(2H-pirazol-3-il)-piperidin-1-il]-
metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-[4-(1-meti!-1 H-pirazol-4-iÍ)-piperi-
din-1-il]-metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[3)3']bipiri-
dinil-t-il)-metanona
(S^-cii-hidro-^H-quinolin-l-il)-(3-piridin-2-il-pirrolidin-1 -il)-meta-
nona
(3,4-di-hidro-2H"quinolin-1 -il)-(3-hidróxi-3-pindin-3-il-pirrolidín-1 - il)-tnetanona
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1 -Íl)-[3-(6-hidróxi-piridin-3-il)-pirrolidÍn-1 -
il]-metanona
(3,4-di-hidro quinolin-1(2H)-ilcarbonil)-2,3-di-hldro espiro [indeno-
1,4'-piperidin]-3- ol
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1 -il)-[3-(6-metóxi-piridin-3-il)-pirrolidin-1 -
il]-metanona
(6-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1 }4]oxazin-4-il)-(3-pindin-3-il-pirroli- din-l-il)-metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinoxalin-1-il)-(3-piridin-3-il-pirrotidin-1-ii)-nneta-
nona
[3-(2-cloro-íenil)-pirrolÍdin-1 -il]-(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1 -i!)-
metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(2-flúor-fenil)-pirrolidin-1-il]-rneta-
nona
(6-metil-3,4-di-hidro-2H-quinolin-1 -il)-(3-piridin-3-il-pirrolidin-1 -il)-
metanona
V-(3,4-di-hidroquinolin-1(2H)-ilcarbonil)-3)4-di-hidro-2H-espÍro
[naftaleno-1,3'-pirrolidina]
[3-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-1-i!]-(3,4-di-hidro-2H-quinolÍn-1-il)-
metanona (4-metil-3,4-di-hidro-2H-quinoxalin-1 -il)-(3-piridin-3-il-pirrolidin-1 - il)-metanona
(6,7-€ϋί1ϋ0Γ-2,3-(ϋ^ί0Γ0-0Θηζ0[1,4]oxazin-4-il)-(3-piridin-3-il- pirro!idin-1 -il)-metanona
[3-(3-cloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(3!4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-
metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinoIin-1-il)-[3-(3-flúor-fenil)-pirrolidin-1 -il]-
metanona
(3-piridin-3-il-pirrolidin-1 -il)-(7-trifluorometil-3,4-di-hidro-2H-quino-
lin-1-il)-metanona
(6-bromo-3,4-di-hidro-2H-quinolin-1 -il)-(3-piridin-3-il-pirroidin-1-
il)-metanona
(2,3-di-hidro-benz[1,4]tiazin-4-il)-(3\4\5\6\-tetrahidro-2'H-[3,4']
bipiridinil-1 '-il)-metanona (3,4-di-hidro-2H-quinolin-1 -il)-[3-(5-metil-piridin-3-il)-pirrolidin-1 -
il]-metanona
(6-metóxi-3,4-di-hidro-2H-quinolin-1 -il)-(3-piridin-3-il-pirrolidin-1 - il)-metanona
1 -(S-Piridin-S-Il-Pirrolidin-I -carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quino!in-6- ácido carboxílico metii éster
(3,4-di-hidro-2H-quinoiin-1-il)-(2-piridin-4-il-pirrolidin-1-il)-
metanona
1 -(3-piridin-3-il-pirrolidin-1 -carbonil)-2,3-di-hidro-1 H-quinolin-4-ona 1 -(3-piridin-3-i!-pirroüdin-1 -carboni!)-1 ,2,3^tetrahidro-quinoiin-6-
ácido sulfônico metil amina
4-(3-piridin-3-il-pirrolidin-1-carbonil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]-
oxazin-6-ácido carboxílico metil éster
(8-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-(3-piridin--3-il-pirroiidin-1-
il)-metanona
(6-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-[3-(1H-pirazol-4Hl)-
pirrolidin-1 -il]-metanona
1 -(3-piridin-3-il-pirrolidin-1 -carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6- ácido carboxílico
(2,3-di-hidro-benzo[154]oxazín-4-il)-[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidin-
1-il]-metanona
(6-flúor-2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]oxazin-4-il)-[3-(1H-pirazol-4-il)·-
pirrolidin-1 -il]-metanona
(e-hidroximetil^^-di-hidro-benzotl s4]oxazin-4-il)-(3-piridin-3-il-
pirrolidin-1 -il)-metanona
2-[1-(2,3-dÍ-hidro-benzo[1,4]oxazin-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-
benzamida
! o (4-amino-3,4-di-hidro-2H-quÍnotin-1 -il)-(3-pínclin-3-íl-pirrondin-1 -
il)-metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1 -il)-(3-pirazin-2-il-pirrolidin-1 -il)-meta-
nona
[3-(5-cloro-piridin-3-il)-pirrolidin-1 -il]-(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1 - il)-metanona
(3J4-di-hidrO"2H-quínolin-1-il)~((S>-3-piridin-4-il-pirrolidin--1-iI)-
metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-((R)-3-piridin-4-il-pirrolidin-1-il)-
metanona
(2a3-dÍ-hidro-benzot1,4]oxazin-4-t!)-[3-(2-flúor-fenit)-pirrolidin-1 -il]-
metanona
[3-(2-cloro-fenil)~pirro!idin-1-il]-(2,3-di-hidro-benzo[1 }4]oxazin-4-
il)-metanona
3-(3-cloro-fenil)-pirrolidin-1-il]»(2!3-di-hidro-benzo[1 }4]oxazin-4-il)-
metanona
1'(2,3-di-hidro-4H-1í4-benzoxazin-4-ilcarbonil)-3í4-di-hidro-2H-
espiro [naftaleno-1 ,3'-pirro!idina]
[3-(4"Cloro-fenil)-pirro!idin-1-il]-(2J3-di-hidro-benzo[1,4]oxazin-4-
il)-metanona
(2,3-di-hidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-[3-(4-metóxi-fenil)-pirrolidin-1
il]-metanona
(2,3-di-hidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-[3-(3-trif!uoromeíil-fenil)-pirro- lidin-1 -il]-metanona
(2,3-di-hidrobenzo[1 J4]oxazin-4-il)-[3-(2-metóxi-fenil)-pirrolidin-1-
il]-metanona
(2,3-di-hidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-[3-(3-flúor-fenil)-pirrolidin-1-il]-
metanona
(2,3-di-hidro-benzo[1 )4]oxazin-4-i!)-[3-(4-flúor-feniI)-pirrolidin-1-il]-
metanona
1 -(3-piridin-3-il-pirroltdin-1 -carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-
ácido sulfônico dimetil amida
(4-etil-3,4-di-hidro-2H-quinoxaUn-1 -il)-(3-piridin-3-il-pirrolidin-1 -íl)-
metanona
3-[1-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]oxazin-4-carbontl)-pirrolidin-3-il]- piridin-2-carbonitriia
(2,3-di-hidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-[3-(2-flúor-piridÍn-3"il)-pirro-
lidin-1-il]-metanona
[3-(2,3-di-flúor-fenil)-pirrolidin-1 -il]-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]-oxa-
zin-4-il)-metanona
(^^-dimetil-S^-di-hldro-^H-quinoliri-l -il)-(3-piridin-3-Íl-pirrolidin-
1-il)-metanona
(4j4-dimetil-3,4-di-hÍdro-2H-quinolin-1 -il)-[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirro-
lidin-1-Íl]-metanona
1-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]oxazin-4-carbonil)-3-piridin-3-il-pirroli-
din-3-carbonitrila
1-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]oxazin-4-carbonil)-3-piridin-3-il-pirroli-
din-3-carbonitrila
1-(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-carbonil)-3-piridin-3-il-pirrolidin-3-
carbonitrila
4-(3-piridin-3-il-pirrolidin-1-carbonil)-3,4-di-hidro-2H-quinoxalin-1-
ácido carboxílico dimetil amida
(2,3-di-hidro-benzo[1,4]oxazin-4-ii)-[3-(1H-irnÍdazol-4-il)-pirrolidin-
1-il]-metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1 -il)-[3-(1 H-imidazol-4-il)-pirrolidin-1-iI]- metanona
[3-(2-cloro-piridin-3Hl)-pirrolidin-1 -il]-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]oxa-
zin-4-i!)-metanona
(2,3-di-hidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-[3-(2-metil-piridin-3-il)-pirroli-
din-1-il]-metanona
(2,3-di-hidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-(3-pirazin-2-il-pirrolidin-1 -il)-
metanona
[3-(2,3-di-flúor-feni1)-pirrolidin-1 -il]-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]oxa- zin-4-il)-metanona
(4-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-quino!in-1-il)-(3-piridin-3-iI-pirrolidin-1 -
i!)-metanona
4-(3-piridin-3-íl-pirrolidin-1-carbonil)-3,4-di-hÍdro-2H-quÍnoxalin"1-
carboxílico ácido meti! éster
(4-butil"3,4-di-hidro-2H-quinoxalin-1-il)-(3-pirÍdin-3-iI-pirrolÍdin-1-
il)~metanona
l.^-ta-piridin-S-il-pirrolidin-l-carbonilJ-S^-di-hidro-aH-quinoxa- lin-1-iI]-etanona
(4-benzil-334-di-hidro-2H-quinoxalin-1 -il)-(3-piridin-3-il-pirrolidin-1 - il)-metanona
(4-metil-3,4-di-hidro-2H-quinoxalin-1 -il)-[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirroli- din-1-il]-metanona
(4-metil-3,4"di-hidro-2H-quinoxalin-1-il)-(3-piridin-3-il-pirrolidin-1 -
il)-metanona
(6-cloro-2,3-di-hÍdro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-[3-(2-cloro-fenil)-pirro-
lidin-1-il]-metanona
(6-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-[3-(3-cloro-fenil)-pirro-
lidin-1-il]-metanona
(6-c!oro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-[3-(2-flúor-fenil)-pirro-
lidin-1-il]-metanona
(6-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-[3-(3-flúor-feníl)-pirro-
lidin-1-il]-metanona
(6-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-[3-(2-trifluorometil- fenil)-pirrolidin-1-il]-metanona
1'-[(6-cloro-2,3-di-hidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)carbonil]-3,4-di-
hidro-2H-espiro [naftaleno-1,3'-pirrolidina]
(7-cloro-4,4-dimetil-3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(1 H-pirazol-4-
il)-pirrolidin-1 Hl]-metanona
(6!7-diflúor-4,4-dimeti!-3,4-di-hidro-2H-quinolin-1 -il)-[3-(1 H-pira- zol-4-i!)-pirrolidin-1-il]-metanona
(6,7-diflúor-4}4-dimetil-3,4-di-hidro-2H-quinolin-1 -il)-(3-piridin-3-ii
-pirrolidin-1 -il)-metanona
4-{4-[3-(1 H-pirazol^-iO-pirrolidin-l -carbonÍI]-3,4-di-hidro-2H-
quínoxalÍn-1 -iÍ}-benzonitrila
(6-metóx!-4)4-dimetil·3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(1H-pirazol-
4-il)-pirro!idin-1 -il]-metanona
1-(3-f]úor-benz^l)-5-tΓifluorometi^-1H-pirrol[2,3-b]piridin-2-carboxí-
Iico ácido (6-metil amino-piridin-3-il)-amida
[3-(2-cloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4,4-dimetil-3,4-dÍ-hidro-2H-quino-
lin-1-il)-metanona
2-[1-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]oxazin-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-ben-
zóico ácido meti! éster
(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1 -il)-(3-metóxi-3-piridin-3-il-pirro!ic!in-1-
i!)-metanona
(2,3-di-hidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-[3-(2-metóxi-piridin-3-il)-pirro-
lidin-1-il]-metanona
4-{4-[3-(1H-pirazol-4-il)-pirrolidin-1-carbonil]-3,4-di-hidro-2H-qui-
noxalin-1-il meti!}-benzonitrila
1 '-{[3-(1 H-pÍrazol-4-il)pirrolidin-1 -il]carbonil}-2,3'<ii-hidro-1 Ή-
espiro[ciclo pentano-1,4'-quinolina]
(6-cloro~4)4-dimetil·3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-[3■-(1H-pirazol-4-
il)-pirrolidin-1 -il]-metanona
[3-(1 H-pirazoí-4-il)-pirrolidin-1 -íl]-(6-trifluorometil-2,3-di-hidro-ben-
zo[1,4]oxazin-4-il)-metanona
(6-trifluorometil·2,3-di-hidro-benzo[1)4]oxazin-4-il)-[3(2-trifluoro- metil-fenil)-pirrolidin-1-il]-metanona
5-[1 -(3,4-c!i-hidro-2H-qulnolin-1 -carbonil)-piperidin-4-il]-2,4-di-
hidro-pirazol-3- ona
(4j4-dimetil-3,4-di-hidro-2H-quinolin-1 -ϊΙ)-(3-ρΐΓβζϊη-4-ίΙ-ρϊΓΓθΜάίη-
1-il)-metanona
(5-cloro-4,4-dimetil-3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(1 H-pirazol-4-
il)-pirrolidin»1 -il]-metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinoxalin-1 -il)-[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidin-1 -il]-
metanona
(2-aza-espiro[4,5]dec-2-iI)-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-
metanona
[4-(3-morfo!in-4-il-propil)-3,4-di-hidro-2H-quinoxalin-lHl]-[3-(1 H- pirazol-4-il)-pirrolidin-1-il]-metanona
(5-hidróxÍ-3J4-di-hidro-2H-quinolin-1 -il)-[3-(1 H-pirazoI-4-il)-pÍrro- lidin-"MI]-metanona
[4-(2-morfolin-4Hl·etil)-3)4-di-hidro-2H-quinoxalin-^il]-[3-(1H-pira-
zol-4-il)-pirrolidin-1-il]-metanona
(4,4-di-metil-3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(2-trifluorometil- fenil)-pirrolidin-1-il]-metanona
(3-meti!-2,3-di-hidr<>benzo[1,4]oxazÍn-4-il)-[3-(1 H-pirazol-4-il)-
pirrolÍdin-1 -il]-metanona
5-[1-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]oxazin-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-2,4-
di-hÍdro-pirazol-3-ona
[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidín-1 -il]-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-3,4-di-
hidro-2H-quinoxalin-1-il]-metanona
4-{4-[3-(1H-pirazol-4-il)-pirrolidin-1-carbonil]-3,4-di-hidro-2H-
quinoxalin-1 -i!}-ácido benzóico
N-Ciclo propil-4-{4-[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidin-1-carbonil]-3,4-di-
hidro-2H-quinoxalin-1-ii}-benzamida
(2,3-di-hidro-benzo[1 J4]oxazin-4-il)-[3-(4-flúor-2-trifluorometil· feni!)-pirrolidin-1-il]-metanona
4-{4-[3-hidróxi-3-(2H-pirazol-3-il)-pirrolidin-1-carboni!]-3,4-di- hidro-2H-quinoxa!in-1 -il metilj-benzonitrila
[4-(4-metano-sulfonil-benzil)-3,4-di-hidro-2H-quinoxalin-lHl]-[3-
(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidin-1 -il]-metanona
3_{4-[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidin-1 -carbonil]-3,4-di-hidro-2H-qui-
noxalin-1-i! metil}-benzonitrila
(4-difluoro metileno-3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-(3-piridin-3-il-
pirrolidin-1 -il)-metanona
(4-benzil-3,4-di-hidro-2H-quinoxalin-1-il)-[3-(1H-pirazol-4-il)-pirro-
lidin-1-il]-metanona
(2,3~di-hidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-[3-hidróxi-3-(2H~pirazol-3-il)-
pirrolidin-1 -il]-metanona
(3,4-di-hidro-2H-quinoxalin-1 -il)-[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidin-1 -il]-
metanona
(6,7-diflúor-3,4-di-hidro-2H-quinoxalÍn-1 -il)-[3-(1 H-pirazol-4-il)-pir-
rolidin-1-il]-metanona
6-{4-[3-(1 H-pirazol-4-il)-pÍrrolidin-1 -carbonil]-3,4-di-hidro-2H-qui-
noxalin-1 -il metil}-nicotinonitrila
1 '-(3,4-di-hidro quinoxalin-1 (2H)-ilcarbonil)-3^cli-hidro-2H-espirc>
[naftaleno-1 ,3'-pirrolidina] 4-[1 -(2,3-di-hidro-benzo[1,4]oxazin-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-1 H-
pirazol-3-carbonitrila
N-ciclopropil-3-{4-[3-(1H-pirazol-4Hl)-pirrolidin-1-carbonil]-3,4-di-
hidro-2H-quinoxalin-1 -il metil}-benzamida
N-piperidin-1 -il-4-{4-[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidin-1 -carbonil]-3,4-
di-hidro-2H-quinoxalin-1-il}-benzamida
(4-{4-[3-(1H-pirazol-4-il)-pirrolidin-1-carbonil]-3,4-di-hidro-2H-
quinoxalin-1 -il}-fenil)-pirrolidin-1 -il-metanona
Morfolin-4-il-(4-{4-[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidin-1 -carbonil]-3,4-di-
hidro-2H-quinoxalin-1-il}-fenil)-metanona (4-metil-piperazin-1 -il)-(4-{4-[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidin-1 -carbo-
nil]-3J4-di-hidro-2H-quinoxalin"1-il}-fenil)-metanona
N-ciclopropil-2-(4-{4-[3-(1 H-pirazol^-iO-pirrolidin-l -carbonil]-3,4- di-hidro-2H-quinoxa!in-1 -il}-fenil)-acetamida
Trifluoro-metano-ácido sulfônico 4-{4-[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirroli- din-1 -carbonil]-3,4-di-hidro-2H-quinoxalin-1 -il}-fenil éster
N-ciclopropil-2-metóxi-4-{4-[3-(1H-pirazol-4-il)-pirrolidin-1-carbo- nil]-3,4-di-hidro-2H-quinoxalin-1-il}-benzamida
4-{4-[3-(1 H-pirazoM-iO-pirrolidin-l-carbonill-S^-di-hidro^H- quinoxalin-1-il}-2-trifluorometil-benzonitrila
N-ciclopropil-2-(4-{4-[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidin-1 -carbonil]-3,4- di-hidro-2H-quinoxatin-1-il}-fenóxi)-acetamida 1 o N-ciclopropil-2-(3-{4-[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirroiidirv1 -carbonil]-3,4-
di-hidro-2H-quÍnoxalin-1-il}-fenóxi)-acetamida
t4-(5-bromo-pir!dίn-2-!l)-3,4-di-hidro-2H-quinoxalin-1-il·[3-(1H-
pirazol-4-il)-pirrolidin-1-il]-metanona
2,2-diflúor-1 '-{[3-(1 H-pirazol-4-il)pirrolidin-1 -il]carbonil}-2',3'-di-
hidro-1JH-espiro [ciclo propano-1,4'-quinolina]
1 -[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidin-1 -carbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-
quinolin-4-ácido carboxílico metil éster
[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidirv1 -ií]-(8-trifluorometil-2,3-di-hidro-
benzo[1,4]oxazin-4-il)-metanona 3-{4-[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidin-1 -carbonil]-3,4-di-hidro-2H-
quinoxalin-1 -ii}-benzonitri!a
4-{4-[3-(1H-pirazoM-il)-pirrolidin-1-carbonil]-3,4-di-hidro-2H-
quinoxalin-1 -il}-benzamida
5-{4"[3-(1H-pirazol-4-il)-pirrolidin-1-carbonil]-3,4-di-hÍdro-2H-
quinoxalin-1 -il)-piridin-2-ácido carboxílico amida
4-{4-[3-(1H-pirazol-4-il)-pirrolidin-1-carbonil]-3,4-di-hidro-2H-
quinoxalin-1-il metil}-ácido benzóico metil éster
5-{4-[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidin-1-carbonil]-3,4-di-hidro-2H-
quinoxalin-1 -il}- nicotinonitrila [3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidin-1 -il]-(4-piridin-2-il metil-3,4-di-hidro-
2H-quinoxaiin-1 -i!)-metanona
(2,3-di-hidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-[3-(2-trifluorometil-piridin-3-il)- pirrolidin-1 -il]-metanona
(2,3-di-hidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-[3-(2-trifluorometil-piperidin-3-
il)-pirrolidin-1 -il]-metano η a
[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidin-1 -il]-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-
3,4-dÍ-hidro-2H-quÍnoxalin-1-il]-metanona
4_{4-[3-(24rifluorometil-fenil)^irrolidin-1-carbonil]-3J4-di-hidro-2H-
quinoxa!in-1 H^benzonitrila
[3-(1H-pirazoM-il)-plrrolidin-1-il]-[4-piridin-3-il metil-3,4-di-hidro-
2H-quinoxalin-1 -il)-metanona
[3~(1 H-pÍrazol-4-il)-pirrolidin-1 -il]-[4-(4-trifluorometü-benzil)-3,4-di-
hidro-2H-quinoxalin-1-il]-metanona
(8-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-[3-(1 H-pirazol-4-il)-pir-
rolidin-1-il]-metanona
4_{4-[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidin-1-carbonil]-3,4-di-hidro-2H-qui-
noxalin-1-il metil}-ácido benzóico
[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolÍdin-1 -ilH4-(4-[1,2,4]triazol-1 -il-benzil)-
3,4-di-hidro-2H-quinoxalin-l-il]-metanona
(2,3-dí-hidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-[3-(3-trifluorometil-1H-pirazol"
4-il)-pirrolidin-1 -il]-metanona
4-{4-[(S)-3-(1H-pirazol-4-il)-pirrolidin-1-carbonil]-3,4-di-hidro-2H-
quinoxalin-1 -il}-benzonitrila
4-{4-[(R)-3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidin-1-carbonil]-3,4-di-hidro-2H-
quinoxalin-1 -il}-benzonitrila
4_{4-[3-(1 H-pirazoí-4-il)-pirrolidÍn-1 -carbonil]-3,4-di-hidro-2H-qui-
noxalin-1-il metil}-benzamida
5-{4-[3-(1H-pÍrazol-4Hl)-pirrolidin-1-carbonil]-3,4-di-hidro-2H-qui-
noxalin-1-il}-ácido nicotínico etil éster
N-ciclo propil-4-{4-[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolldin-1 ^arbonil]-3,4-di-
hidro-2H-quinoxalin-1 -il metil}-benzamida
N-(1,1 -dioxo-tetrahidro-1 -lambda-tiofen-3-il)-4-{4-[3-(1 H-pirazol-
4-il)-pirrolidin-1-carbonil]-3,4-dÍ-hidro-2H-quinoxalin-1-il}-benzamida
4{4-[3-(1H-pirazol-4-il)-pirrolidin-1-carbonil]-3,4-di-hidro-2H-qui- noxalin-1 -il}-benzóico ácido N'-fenil-hidrazida.
Os compostos acima podem ser eventualmente substituídos por um ou vários dos grupos a seguir: os átomos de halogênio, os grupos (Cr C5)alquila, (C1-C5) alcóxi, (CrC5) halogenoalquila, hidróxi, hidróxi (CrC5) alquila, (CrC5) alcóxi-(CrC5) alquila, ciano, fenila eventualmente substituí- da, benzila eventualmente substituída -COOR5, -NR6R7, um grupo -COOR5, - (CrC5)alquila, um grupo -NR6R7-(CrC5)alquila, um grupo -CONR6R7, um grupo -cONR6R7-(CrC5)alquila, um grupo - SO2NR6R7.
No que se segue, entende-se por grupo protetor (Pg) um grupo que permite, por um lado, proteger uma função reagente, tal como um hidró- xi ou uma amina, durante uma síntese e, por outro lado, regenerar a função reagente intacta em fim de síntese. Exemplos de grupos protetores, assim como dos métodos de proteção e de desproteção são dados na iiProtective Groups in Organic Synthesis" Green et ai., 3rd Edition (John Wiley & Sons,
Inc., New York).
Entende-se por grupo de partida (Lg), no que se segue, um gru- po que pode ser facilmente clivado de uma molécula por ruptura de uma li- gação heterolítica, com partida de um par eletrônico. Esse grupo pode assim ser substituído facilmente por um outro grupo, quando de uma reação de substituição, por exemplo. Esses grupos de partida são, por exemplo, os halogênios ou um grupo hidróxi ativado, tal como um mesila, tosila, triflato, acetila, paranitro fenila, etc. Exemplos de grupos de partida, assim como métodos para seu preparo são dados em llAdvances in Organie Chemistry", J. Marchl 3rd Edition, Wiley Interseienee, p. 310-316. De acordo com a invenção, podem ser preparados os compos-
tos de fórmula geral (I), segundo os processo a seguir. No caso em que X representa um átomos de nitrogênio, ele deve ser substituído seja por um grupo R2a,b,c,d (diferente de H), seja por um grupo protetor Pg, tal como defi- nido anteriormente. Esquema 1 (Métodos 1):
<R2.)B +
(«D
(R2d)0 (R2c)11
W L9 A-(M* + H-
Rm /X- (IV) <R«À)
(V)
«lio
ÍfV)
(R2a)e
Tb',
(R2dL (R2:
No esquema 1, os compostos de fórmula (IV) podem ser prepa- rados por reação entre os intermediários de fórmula (II) e um carbonila de fórmula (III)j apresentando dois grupos de partida Lg (por exemplo, um áto- mo de cloro, um grupo triclorometóxi, um grupo paranitro fenila, um grupo imidazol, ou metil-imidazólio) em presença de uma base como a trietil amina ou a diisopropil amina em um solvente, tal como o diclorometano, o tetrahi- drofurano a uma temperatura que varia da temperatura ambiente a 80°C. Os compostos de fórmula (I) são obtidos por acoplamento entre os derivados ativados (IV) e as aminas (V) em presença ou não de uma base como a trie- til amina ou o carbonato de potássio em um solvente, tal como o tetrahidrofu- rano, o diclorometano, a acetonitrila ou a água a uma temperatura que varia da temperatura ambiente a 100°C.
Os heterociclos de fórmula geral (II) estão disponíveis comerci- almente ou podem ser preparados por métodos descritos na literatura ("Comprehensive heterocyclic chemistry", Katritzki et ai., 2d Edition (Perga- mon press); Kuwabe, S.; Torraca, K.E.; Buchwaldt S. L. JACS. (2001) 123(49), 12202-12206); Coudert, G.; Guiiiaumetl G.; Loubinoux, B. Synthesis 7, 541-543. Hoffman1 lN. W.; Kraska, A R. Eur. Pat. Appl (1985), EP 130795 A2.
Os heterociclos de fórmula geral (V) estão disponíveis comerci- almente ou podem ser preparados por métodos descritos na literatura ("Comprehensive heterocyclic chemistry", Katritzki et ai., 2Ó Edition (Perga- mon press); Buffat, Maxime G. P Tetrahedron (2004), 60(8), 1701-1729; 10
15
20
Laschat, S.; Dickner, Τ. Synthesis (2000), (13), 1781-1813; Υ. Terao, Η. Ko- taki, Ν. Imai, Κ. Aehiwa Chem. Pharm. Buii (1985) 33 (7), 2762-2766. Κ. Shankaran & coil. Bioorg. Med. Chem. Lett (2004), (14), 3419-3424.
O esquema 2 detalha uma síntese dos compostos de fórmula (I), nos quais R4 é colocado em posição 4 do ciclocarbonado e representa um grupo arila ou heteroarila, tal como definido anteriormente, esses compostos são denominados a seguir compostos de fórmula (VI). Esquema 2:
gida por um grupamento protetor Pg (por exemplo, um grupamento Boc ou Fmoc) apresentando um grupo vinila sulfonato-A (por exemplo, A pode ser um grupo trifluorometila, um grupo nona fluoro butila) podem ser preparados por transformação das cetonas (VII) com um agente de suifonatação tal co- mo anidrido trifluorometano-sulfônico ou o N-fenil trifluorometano-sulfonimida em presença de uma base como ditsopropila amideto de lítio ou hexametila dissilazano de lítio em um solvente, tal como o tetrahidrofurano ou o etileno glicol dimetil éter a uma temperatura que varia de -78°C à temperatura am- biente. Os heterociclos (X) são obtidos por acoplamento organo metálico entre um composto (VIII) e um composto (IX) no qual Y é um derivado do boro (por exemplo, um ácido borônico ou um éster borônico), estanho (por exemplo, um grupo tri n-butila estanho) ou um átomo de halogênio (por e- xemplo, o bromo ou o iodo) em presença de um derivado metálico apropria- do (por exemplo, derivados do paládio, do zinco ou do cobre) em presença de uma base ou não, tal como o carbonato de potássio, o fluoreto de potás- sio ou o fosfato de sódio em um solvente ou mistura de solvente, tal como o
No esquema 2, os heterociclos (VMI) cuja função amina é prote- dioxano, o etileno glicol dimetiléter, o tolueno, a água a uma temperatura que varia da temperatura ambiente a 120°C.
A dupla ligação dos heterociclos (X) é em seguida hidrogena com um catalisador metálico apropriado no metanol ou no etanol, para levar aos derivados (XI). Em uma última etapa, as aminas de fórmula (VI) são ob- tidas por desproteção da função amina dos compostos de fórmula (XI) por métodos conhecidos do técnico. Elas compreendem entre outras a utilização de ácido trifluoro acético ou de ácido clorídrico no diclorometano, no dioxa- no, no tetrahidrofurano ou no dietil éter no caso de uma proteção por um grupamento Bocj e de piperidina para um grupamento Fmoc, a temperaturas
que variam de -10°C a 100°C.
O esquema 3 apresenta uma via de preparo alternativo dos compostos de fórmula (I), nos quais R4 é colocado em posição 4 do ciclocar- bonado e representa um grupo ariia ou heteroarila tais como definidos ante- riormente, esses compostos são denominados a seguir compostos de fórmu- la (XII). No caso em que X representa um átomo de nitrogênio, ele deve ser substituído, seja por um grupo R2a,b (diferente de H), seja por um grupo pro- tetor Pg, tal como definido anteriormente. Esquema 3 (Método 2):
pS-H ,N^-O-S-A
vK^o
No esquema 3, as aminas (XlII) são obtidas por desproteção da
função amina dos compostos de fórmula (VIII), por métodos escolhidos den- tre aqueles conhecidos do técnico. Elas compreendem dentre outros a utili- zação de ácido trifluoro acético ou de ácido clorídrico no diclorometano, no dioxano, no teirahidrofurano ou no dietil éter no caso de uma proteção por um grupamento Boci e de piperidina para um grupamento Fmoc1 a tempera- turas que variam de -10 a 100°C. Os compostos de fórmula (XIV) são obti- dos por acoplamentos entre os derivados ativos (IV) e as aminas (XIII) em presença ou não de uma base como a trietil amina ou o carbonato de potás- sio em um solvente, tal como o tetrahidrofurano, o diclorometano, o dicloro- metano, a acetonitrila ou a água, a uma temperatura que varia entre a tem- peratura ambiente e 100°C. Na etapa seguinte, os heterociclos (XV) são ob- tidos por acoplamento organometálico entre um composto (XIV) e um com- posto (IX) no qual Y é um derivado do boro (por exemplo, um ácido borônico ou um éster borônico), do estanho (por exemplo, um grupo tri n-butila esta- nho) ou um átomo de halogênio (por exemplo, o bromo ou o iodo) em pre- sença de um derivado metálico apropriado (por exemplo, derivados do palá- dio, do zinco ou do cobre) e em presença de uma base ou não, tal como o carbonato de potássio, o fluoreto de potássio ou o fosfato de sódio em um solvente ou mistura de solvente tal como o dioxano, o etileno glicol dimetil éter, o tolueno, a água a uma temperatura que varia da temperatura ambien- te a 120°C. Em uma última etapa, a dupla ligação dos heterociclos (XV) é em seguida hidrogenada com um metal apropriado no metanol ou no etanol
para levar aos derivados (XII).
O esquema 4 apresenta uma via de síntese dos compostos de
fórmula (I), nos quais i representa 1 e R3a é um grupo CN colocado em posi- ção 4, R4 é colocado em posição 4 do ciclocarbonado e representa um grupo arila ou heteroarila, tal como definido anteriormente, esses compostos são denominados a seguir compostos de fórmula (XVI). No caso em que X re- presenta um átomo de nitrogênio, ele deve ser substituído seja por um grupo R2a,b,c,d (diferente de H), seja por um grupo protetor Pg, tal como definido an- teriormente. Esquema 4 (Método 3): R.
(XIX) <
(XVI) ^^ ^^
.CN
No esquema 4, os compostos de fórmula (XVIII) são obtidos por acoplamento entre os derivados ativados (IV) e as aminas (XVII) apresen- tando dois grupos de partida Lg (por exemplo átomos de cloro, grupos mesi- Ia ou tosila), em presença ou não de uma base como a trietil amina ou o car- bonato de potássio em um solvente, tal como o tetrahidrofurano, o dicloro- metano, ou a acetonitrila a uma temperatura que varia da temperatura ambi- ente a IOO0C. Na última etapa, os compostos (XVI) são obtidos pela reação das nitrilas (XIX) com os derivados (XVIII) em presença de uma base como hidreto de sódio, diisopropila amideto de lítio ou hexametil dissilazano em um solvente, tal como o tetrahidrofurano a uma temperatura que varia de - 5°C a 80°C.
O esquema 5 apresenta uma via de síntese alternativa dos com- postos de fórmula (I) nos quais i representa 1, R3a é um grupo CN colocado em posição 4, R4 é colocado em posição 4 do ciclocarbonado e representa um grupo alquila ou cicloalquila, tal como definido antes, esses compostos são denominados a seguir compostos de fórmula (XVI)'. No caso em que X representa um átomo de nitrogênio, ele deve ser substituído seja por um grupo R2a,b,c,d (diferente de H), seja por um grupo protetor Pg, tal como defi- nido anteriormente. Esquema 5 (Método 4):
R
/ " V ·
(XX) ÍR2d)e
CN (XXI) Lg-R4 R, No esquema 5, os compostos de fórmulas (XVI)' são obtidos por alquilaçâo dos compostos (XX) com os compostos (XXI) apresentando um grupo de partida Lg (por exemplo átomos de cloro, um grupo mesila ou tosi- la), em presença de uma base como o hidreto de sódio, diisopropila amideto de lítio, hexametil dissilazano de lítio ou o amideto de lítio em um solvente, tal como o tetrahidrofurano a uma temperatura que varia de - 78°C à tempe- ratura ambiente.
O esquema 6 apresenta uma via de preparo dos compostos de fórmula (I) nos quais R4 é um grupo tiazol substituído por um grupo Rio, no qual Ri0 representa um átomo de hidrogênio, um grupo (CrC5)alquila ou arila eventualmente substituído, esses compostos são denominados a seguir composto de fórmula (XXII). No caso em que X representa um átomo de ni- trogênio, ele deve ser substituído seja por um grupo R2a,b,c,d (diferente de H), seja por um grupo protetor Pg5 tal como definido anteriormente. Esquema 6 (Método 5):
No esquema 6, os compostos de fórmulas (XXIV) são obtidos por acoplamento entre os derivados ativados (IV) e as aminas (XXIII) apre- sentando um grupo tiamida primário em presença ou não de uma base como a trietil amina ou o carbonato de potássio em um solvente, tal como o tetra- hidrofurano, o diclorometano, ou a acetonitrila a uma temperatura que varia da temperatura ambiente a 100°C. Na última etapa, os compostos (XXII) são obtidos pela reação das tiamidas (XXIV) com os derivados oxo (XXV) apre- sentando em alfa um grupo de partida Lg (por exemplo, um átomo de cloro ou de bromo), no qual Ri0 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila ou arila eventualmente substituído em presença de uma base como 10
15
20
trietil amina, diisopropil etil amina em um solvente, tal como o tetrahidrofura- no ou a acetonitrila a uma temperatura que varia da temperatura ambiente a
80°C.
O esquema 7 apresenta uma via de preparo dos compostos de fórmula (I) nos quais R4 é um grupo 1,2,4-oxadiazol substituído por um grupo R11. no qual Rn representa um grupo (C1-C5) alquila ou arila eventualmente substituído, esses compostos são denominados a seguir compostos de fór- mula (XXVI). No caso em que X representa um átomo de nitrogênio, ele de- ve ser substituído por um grupo R2a,b,c,d (diferente de H), ou por um grupo protetor Pg, tal como definido anteriormente. Esquema 7 (Método 6):
o
COOMe
^-VPJA + h—N'
xVV*,),
(XXWO
(Rm)0 'IR*>« -ν,-
(XXVIII)
COOH
ι
Rii Λ ·
(XXlX) ^e
HO-q
H5N (XXX)
O
,TV*,
(Rw)0
No esquema 7, os compostos de fórmulas (XXVIII) são obtidos por acoplamento entre os derivados ativados (IV) e as aminas (XXVII) apre- sentando um grupo éster, em presença ou não de uma base como a trietil amina ou o carbonato de potássio em um solvente, tal como o tetrahidrofu- rano, o diclorometano, ou a acetonitrila a uma temperatura que varia da temperatura ambiente a 100°C. A etapa seguinte consiste na saponificação da função éster dos compostos (XXVIIl) em grupo ácido por meio de soda, de potassa ou de litina em um solvente, tal como o álcool ou a água a uma temperatura que varia da temperatura ambiente a 100°C, para levar aos áci- dos (XXIX). Na última etapa, os compostos (XXIX) são obtidos pela reação dos ácidos (XXVI) com os derivados hidroxiamidinas (XXX) no qual Rn re- presenta um grupo alquila ou arila eventualmente substituído em presença de um agente de acoplamento, tal como o 0-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'- tetrametil urônio íeirafluoro borato em presença ou não de 1-hidróxi benzo triazol, de uma base como trietil amina, diisopropil etil amina em um solven- te, tal como o dimetil formamida, tetrahidrofurano ou a acetonitrila a uma temperatura que varia entre a temperatura ambiente e 100°C.
fórmula (I) nos quais R4 é um grupo 1,2,4-oxadiazol esses compostos são denominados a seguir compostos de fórmula (XXXI). No caso em que X re- presenta um átomo de nitrogênio, ele deve ser substituído por um grupo H2a,b,c,d (diferente de H), ou por um grupo protetor Pgj tal como definido ante- riormente.
Esquema 8 (Método 7):
ção das nitrilas (XXXII) com a hidroxil amina em presença ou não de uma base como a trietil amina em um solvente, tal como o metanol ou o etanol a uma experiência que varia entre a temperatura ambiente e 100°C. Os oxadi- azóis (XXXI) são obtidos por condensação das hidróxi amidinas (XXXIII) com um derivado do ácido íórmico, tal como o trietil orto formiato em presença ou não de um solvente, tal como o etanol, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 100°C.
fórmula (l), nos quais R4 é um grupo (CrC5) alquila ou benzila eventualmen- te substituída, esses compostos são denominados a seguir compostos de fórmula (XXXIV) e (XXXV). No caso em que X representa um átomo de ni- trogênio, ele deve ser substituído seja por um grupo R2a,b,c,d (diferente de H)
O esquema 8 apresenta uma via de síntese dos compostos de
No esquema 8, as hidróxi amidinas (XXXIII) são obtidas por rea-
O esquema 9 apresenta uma via de síntese dos compostos de seja por um grupo protetor Pg, tal como definido anteriormente. Esquema 9 (Método 8):
FiasN R.t R1- o
Lg-R,,
(XXXVH) R«
(XXXVl)
(XX)W)
No esquema 9, a mistura dos imidazóis substituídos (XXXIV) e (XXXV) são obtidos por alquilação dos imidazóis (XXXVI) com os agentes alquilantes (XXXVII) apresenta um grupo de partida Lg (por exemplo, um átomo de iodo, um átomo de bromo, um grupo mesila ou tosila), no qual Rn representa um grupo (CrC5) alquila ou benzila eventualmente substituída, em presença de uma base como a trietil amina ou o carbonato de potássio em um solvente, tal como o dimetil formamida ou o tetrahidrofurano, a uma
temperatura variante de O0C a 80°C.
O esquema 10 apresenta uma via de síntese dos compostos de fórmula (I), nos quais ρ representa 1, X é um átomo de nitrogênio substituído pelo grupo R2a, esses compostos são denominados a seguir compostos de fórmula (XXXVIII).
Esquema 10 (Método 9):
rVN·
• JUrV*
(K
O=Ri, (XXXXl)
(XXXVIH) No esquema 10, as quinoxalinas (XXXX) são obtidas por despro-
teção da função amina dos compostos de fórmula (XXXIX), por métodos es- colhidos dentre aqueles conhecidos do técnico. Esses métodos compreen- dem entre outros a utilização de ácidos trifluoro acético ou de ácido clorídrico no diclorometano, no dioxano, no tetrahidrofurano ou no dietil éter, no caso de uma proteção por um grupamento Boc1 e de piperidina pelo grupamento Fmoc, a temperaturas que variam de -100C a 100°C. Em uma última etapa, as quinoxalinas substituídas de fórmula (XXXVIII), são obtidas por aminação re- dutora, realizada colocando-se os compostos de fórmula (XXXX), em presen- ça de um derivado do grupo R2a de tipo aldeído ou cetona, utilizando um redu- tor, tal como o boro-hidreto de sódio, o triacetóxi boro hidreto de sódio ou o ciano boro hidreto de sódio, em presença ou não de um ácido de Brõnsted (tal como o ácido clorídrico) ou de Lewis (tal como o tetraiso propóxido de titânio) em um solvente, tal como o dicloro etano, o diclorometano, o ácido acético ou o metanol, a temperaturas compreendidas entre -10°C e 30°C.
O esquema 11 apresenta uma via de síntese dos compostos de
fórmula (I), nos quais X é um átomo de nitrogênio, ρ representa 1, R2a é um grupo CO-N(Ri2, Ria) que substitui X, Ri2 e Ri3 representam R6 e R7, tais como definidos na fórmula (I), esses compostos são denominados a seguir compostos de fórmula (XXXII). Esquema 11 (Método 10):
nas (XXXX) reagem, em uma primeira etapa, com um carbonila de fórmula (III) que apresenta dois grupos de partida Lg (por exemplo, um átomo de cloro, um grupo triclorometóxi, um grupo para-nitrofenila, um grupo imidazol, ou metil-imidazólio) em presença de uma base como a trietil amina ou a dii- sopropil amina em um solvente, tal como o diclorometano, o tetrahidrofurano a uma temperatura que varia da temperatura ambiente a 80°C. Depois, em R.
(XXXX)
(XXXXHI)
(H1A /N-Riz (XXXXH)
No esquema 11, para conduzir as uréias (XXXXII), as quinoxali- uma segunda etapa, as uréias (XXXXII) são obtidas pela colocação em rea- ção com as aminas (XXXXIH) em presença ou não de uma base como a trie- til amina ou o carbonato de potássio em um solvente, tal como o tetrahidrofu- rano, o diclorometano, a acetonitrila ou a água, a uma temperatura que varia
da temperatura ambiente a 100°C.
O esquema 12 apresenta uma via de síntese dos compostos de
fórmula (I), nos quais X é um átomo de nitrogênio, ρ representa 1, R2a é um grupo CO-OR14, que substitui X, Ri4 representa R5, tal como definido na fórmula (I), esses compostos são denominados a seguir compostos de fór- mula (XXXXIV).
Esquema 12 (Método 11):
V A, o I (»0 ^vzr- 9 /"4Vr'
W IL-N Λ, 1- Lg^vLg >=\ ^JL-H O*
vK^--õ—V^
ÍXXXX) ? (XXXX,V)
No esquema 12, para levar aos carbamatos (XXXXIV) as quino- xalinas (XXXX) reagem primeiramente com uma carbonila de fórmula (III), apresentando dois grupos de partida Lg (por exemplo, um átomo de cloro, um grupo triclorometóxi, um grupo para-nitrofenila, um grupo imidazol, ou metil-imidazólio) em presença de uma base como a trietil amina ou a diiso- propil amina em um solvente, tal como o diclorometano, o tetrahidrofurano a uma temperatura que varia da temperatura ambiente a 80°C; depois, em uma segunda etapa, com os álcoois (XXXXV) em presença ou não de uma base como a trietil amina ou o carbonato de potássio em um solvente, tal como o tetrahidrofurano, o diclorometano, a acetonitrila ou a água, a uma temperatura que varia da temperatura ambiente a 100oC, para levar aos car- bamatos (XXXXIV).
O esquema 13 apresenta uma via de síntese dos compostos de fórmula (l), nos quais X é um átomo de nitrogênio, ρ representa 1, R2a é um grupo COR15i que substitui X, Ri5 representa R5, tal como definido na fórmu- la (I), esses compostos são denominados a seguir compostos de fórmula (XXXXVI). Esquema 13 (Método 12):
10
15
(XXXX)
r/ R,.
o j—i·
11 -N
(XXXXVl)
No esquema 13, para levar às amidas (XXXXIV) as quinoxalinas (XXXX) reagem com um derivado de ácido de fórmula (XXXXVM)1 apresen- tando um grupo de partida Lg (por exemplo, um átomo de cloro, um grupo triclorometóxi, um grupo para-nitrofenila, um grupo imidazol, ou metil- imidazólio) em presença de uma base como a trietil amina ou a diisopropil amina em um solvente, tal como o diclorometano, o tetrahidrofurano a uma temperatura que varia da temperatura ambiente a 80°C.
O esquema 14 apresenta uma via de síntese dos compostos de fórmula (I), nos quais um dos grupos R1 é um grupo -COOH (por exemplo, colocado a seguir, em posição R1c) assim como os compostos de fórmula (IC)1 nos quais um dos grupos Ri é um grupo -CH2OHj esses compostos são denominados a seguir compostos de fórmula (XXXXVIM). Esquema 14 (Método 13):
■SÁ fl r4^ Rl
«//xV^·
Rlj-OOC
r»s / X (XXXXVl)
HOHX
(Ria)0
(XXXXVtSI)
Os compostos de fórmula (XXXXVMi) podem ser sintetizados por saponificação dos ésteres de fórmula (XXXXV!), por exemplo, em presença de hidróxido de sódio ou de hidróxido de lítio em um solvente, tal como o metanol, o tetrahidrofurano ou a água, ou uma mistura desses solventes. Os compostos de fórmula (IC) são obtidos por redução dos ácidos (XXXXVIM) ou ésteres de fórmula (XXXXVI), utilizando redutores, tais como o hidreto de lítio alumínio ou, após formação de um anidrido misto em presença de cloro formiato de isobutila e de trietil amina no tetrahidrofurano ou no dioxano, o boro hidreto de sódio no metanol ou no etanol às temperaturas que variam
de -40°C a 10°C.
O esquema 15 apresenta duas vias de acesso aos intermediá- rios de sínteses de fórmula (C), nos quais Ri7 é um átomo de hidrogênio, um grupo (CrC5) alcóxi, ou (CrC5) halogenoalquila e L um Iinker (simples liga- ção, grupo (CrC5) alcóxi, grupo (CrC5) alquila) e R16 é definido como anteri- ormente. Esquema 15
No esquema 15, os compostos de fórmula (CIII) podem ser pre- parados por acoplamento entre um tetrahidro quinoxalina monoprotegida de fórmula (Cl) e um derivado (CII) que apresenta um grupo X (por exemplo, um halogênio, um grupo tosilato, triflato ou nanoflato) em presença de uma espécie organometálica, tal como um derivado do paládio, em presença ou não de uma fosfina, tal como a triterbutil fosfina ou a trifenil fosfina, em pre- sença de uma base como o carbonato de potássio, o fluoreto de potássio, o terc-butilato de potássio ou o fosfato de potássio em um solvente ou mistura de solvente, tal como o dioxano, o etileno glicol dimetil éter, o tolueno, o te- trahidrofurano, a água a uma temperatura que varia da temperatura ambien- te a 100°C. As aminas (C) são obtidas or desproteção da função amina dos compostos de fórmula (Cill), por métodos escolhidos dentre aqueles conhe- cidos do técnico. Eles compreendem entre outros a utilização de ácido triflu- oro acético ou de ácido clorídrico no diclorometano, no dioxano, no tetrahi- drofurano ou no dietil éter no caso de uma proteção por um grupamento Boc, e de piperidina para um grupamento Fmoc, a temperaturas que variam de -10 a 100°C. Uma abordagem alternativa à síntese dos intermediários (C) consiste em realizar uma reação de substituição aromática nucleófila entre a tetrahidro quinoxalina monoprotegida (Cl) ou o grupo protetor é um grupa- mento "boc" e um derivado ciano aromático (CIV) nos quais Y é um átomo de halogênio (por exemplo, o flúor) em presença de uma base como o terc- butilato de potássio ou o hexametil dissilazano de sódio em um solvente, tal como a N-metila pirroiidinona ou a dimetil formamida, a uma temperatura que varia da temperatura ambiente a 100°C. A função ciano dos compostos (CV) é em seguida hidrolisada em meio ácido por meio, por exemplo, de uma solução de ácido clorídrico concentrado em um solvente, tai como a água, a uma temperatura que varia da temperatura ambiente a 100°C para levar aos ácidos (CVI)f nos quais o grupo protetor "boc" foi simultaneamente retirado. Finalmente, o éster (C) é obtido por esterificação do derivado ácido (CVI) com álcool HORi6 em condições de acoplamento peptídico clássicas, utilizando, por exemplo, como agente acoplador diciclo-hexil carbodiimida, o cloridrato do 1-(3-dimetil amino propil)-3-etil carbo diimida ou o bromo-tris- pirrolidino-fosfônio hexafluoro fosfato, em presença ou não de hidróxi benzo -triazol, e utilizando como base orgânica a trietil amina ou a diisopropil-etil amina em um solvente, tal como o dioxano, o diclorometano ou a acetonitrila.
O esquema 16 apresenta uma via de síntese dos compostos de fórmula (CVII), que correspondem a compostos de fórmula (I), nos quais R2d compreende L2 que é um linker (simples ligação ou grupo (Ci-C5)alquila), L e Ri7 são definidos conforme anteriormente. Esquema 16 (Método 14):
No esquema 16, os compostos de fórmula (CVllI) podem ser preparados por reação entre os intermediários de fórmula (C) e um carbonila de fórmula (III) que apresenta dois grupos de partida Lg (por exemplo, um átomo de cloro, um grupo triclorometóxi, um grupo para-nitrofenila, um grupo imidazol, ou metil-imidazólio) em presença de uma base como a trietil amina ou a diisopropil amina em um solvente, tal como o diclorometano, o tetrahi- drofurano, a uma temperatura que varia da temperatura ambiente a 80°C. Os compostos de fórmula (CIX) são obtidos por acoplamento entre os deri- vados ativados (CVIII) e as aminas (V) em presença ou não de uma base como a trietil amina ou o carbonato de potássio em um solvente, tal como o tetrahidrofurano, o diclorometano, a acetonitrila ou a água, a uma temperatu- ra que varia da temperatura ambiente a 100°C. A função éster dos compos- tos (CIX) é em seguida saponificada em função ácido por meio de soda, de potassa ou de Iitina em um solvente ou mistura de solvente, tai como um álcool, água, ou tetrahidrofurano a uma temperatura que varia da temperatu- ra ambiente a 100°C para levar aos ácidos (CX). Na úitima etapa, os com- postos (CVIl) podem ser preparados por condensação entre os intermediá- rios ácido de fórmula (CX) e uma amina (CXl) em condições de acoplamento peptídico clássicas, utilizando, por exemplo, como agente acoplador a dici- clo-hexil carbodiimida, o cloridrato do 1-(3-dimetil amino propil)-3-etil carbo diimida ou o bromo - tris -pirrolidino- fosfônio hexafluoro fosfato, em presen- ça ou não de hidróxi benzo - triazol, e utilizando como base orgânica a trietil amina ou a diisopropil-etil amina em um solvente, ou mistura de solvente, tal como o dioxano, o diclorometano ou a acetonitrila.
O esquema 17 apresenta uma via de síntese alternativa dos in- termediários de fórmula (XV)1 tal como definido anteriormente. Esquema 17:
V-?, CT <6*1 r~y I1 .. ^vm _ / X\>(R_s
ρ/"^xVW «,/ A-V A·· 1
jxr«7 m
No esquema 17, os compostos de fórmula (CXI) podem ser pre- parados por transformação da função éster sulfônico dos compostos (XIV) em um derivado de éster borônico (CXl) por uma reação com o bispina cola- to diborano em presença de um complexo de paládio, tal como o 1,1'-bis (difenil fosfino) ferroce dicloro paládio (II) em presença de uma base como o acetato de potássio, de cloreto de lítio em um solvente ou em mistura de sol- vente, tal como o diclorometano, o dioxano, o dimetil sulfóxido a uma tempe- ratura que varia da temperatura ambiente a 100°C. Em uma segunda etapa, os derivados (XV) podem ser obtidos por uma reação de acoplamento entre o derivado (CXI) e um composto (CXII) que apresenta um grupo V (por e- xemplo, um halogênio, um triflato, um nonaflato) em presença de uma espé- cie organometálica, tal como um derivado do paládio, em presença ou não de uma fosfina, tal como a triciclo-hexil fosfina ou a trifenil fosfina, em pre- sença de uma base como o carbonato de sódio ou potássio, o fluoreto de potássio em um solvente ou mistura de solvente, tal como o dioxano, a dime- til formamida, o etileno glicol dimetil éter, o tetrahidrofurano, a água a uma temperatura que varia da temperatura ambiente a 100°C.
O esquema 18 apresenta um via de síntese alternativa dos com- postos de fórmula (XXXVIII), nos quais H2d é um grupo (CrC5)alquila, aril (Ci-C5) alquila ou éter aril (CrC5) alquila, (os grupos arila, heteroarila po- dendo ser eventualmente substituídos). Esquema 18 (Método 15):
PG
H <R*>,
O=Rw (CX M
-y-í^»
/ sNJ^(R33)r (CXlll)
«/"V-V*^ 4
ftIK
(MO
(CTV)
V^v"'+ HH N-^iRaX
(CXVi)
Rfl'H-^fRaA (CXV)
(XXXVM)
As tetrahidro-quinoxalinas substituídas de fórmula (CXIII) são obtidas por aminação redutora, feita, colocando-se os compostos de fórmula (Cl) em presença de um derivado do grupo R2ci de tipo aldeído ou cetona (CXIV), utilizando um redutor, tal como o boro-hidreto de sódio, o triacetóxi boro-hidreto de sódio ou o ciano boro-hidreto de sódio, em presença ou não de um ácido de Brõnsted (tal como um ácido clorídrico) ou de Lewis (tal co- mo o tetra-isopropóxido de titânio) em um solvente, tal como o dicloro etano, o diclorometano, o'ácido acético ou o metanol, a temperaturas compreendi- das entre -10°C e 30°C. As aminas (CXV) são obtidas por desproteção da função amina dos compostos de fórmula (OXiIi)f por métodos escolhidos dentre aqueles conhecidos do técnico. Eles compreendem, entre outros, a utilização de ácido trifluo acético ou de ácido clorídrico no diclorometano, o dioxano, o tetrahidrofurano ou o dietil éter, no caso de uma proteção por um grupamento Boc, e de piperidina para um grupamento Fmoc, a temperaturas que variam de -10 a 100°C. Em uma etapa seguinte, os compostos de fór- mula (CXVI) podem ser preparados por reação entre os intermediários de fórmula (CXV) e um carbonila de fórmula (III) que apresentam dois grupos de partida Lg (por exemplo, um átomo de cloro, um grupo triclorometóxi, um grupo para-nitrofenila, um grupo imidazol, ou metil-imidazólio) em presença de uma base como a trietil amina ou a diisopropil amina em um solvente, tal como o diclorometano, o tetrahidrofurano a uma temperatura que varia da temperatura ambiente a 80°C. Os compostos de fórmula (XXXVIII) são obti- dos por acoplamento entre os derivados ativados (CXVI) e as aminas (V) em presença ou não de uma base, como a trietil amina ou o carbonato de po- tássio, em um solvente, tal como o tetrahidrofurano, o diclorometano, a ace- tonitrila ou a água, a uma temperatura que varia da temperatura ambiente a 100°C.
O esquema 19 apresenta uma via de síntese dos intermediários de fórmula (CXVII), na qual o átomo de carbono que porta o grupo espiro ciclo propila não é adjacente ao átomo de nitrogênio da tetrahidro quinolina. Esquema 19:
Λ, R.. o. iUL-W- R,. R..
(cxxm
(CXVIt)
Os compostos (CXlX) podem ser obtidos por transformação da função cetona do intermediário (CXVIII) em derivado etilênico, por meio, por exemplo, de uma reação de Witting com o brometo de metil trifenil fosfônio, em presença de uma base, tal como o terc-butilado de potássio, em um sol- vente como o éter. Os derivados espiro ciclorponáicos (CXXI) podem ser em seguida obtidos pela utilização do fluoro-sulfonil difluoro acetato de trimetil silila (CXX), em presença de uma fonte de flúor, tal como o fluoreto de sódio, em um solvente como o tolueno, a uma temperatura que varia da ambiente a 100°C. As aminas (CXVII) são obtidas por desproteção da função amina dos compostos de fórmula (CXXI)1 por métodos escolhidos dentre aqueles co- nhecidos do técnico. Eles compreendem entre outros a utilização de ácido trifluoro acético ou de ácido clorídrico no diclorometano, no dioxano, no te- trahidrofurano ou no dietil éter, no caso de uma proteção por um grupamento Boc, e de piperidina para um grupamento Fmoc, a temperaturas que variam de-10 a 100°C.
O esquema 20 apresenta uma via de síntese dos intermediários de fórmula (CXXII) na qual o grupamento difluoro vinila não é adjacente ao átomo de nitrogênio da tetrahidro quinolina. Esquema 20:
10
15
20
Os compostos (CXXIlI) podem ser obtidos por transformação da função cetona do intermediário (CXVIII) em derivado difluoro etilênico, por meio, por exemplo, de uma reação de Witting com a tri n-butil tosfina e o clo- ro difluoro acetato de sódio, em um solvente, como a N-metil pirrolidona a uma temperatura que varia da ambiente a 160°C. As aminas (CXVII) são obtidas por desproteção da função amina dos compostos de fórmula (CXXI), por métodos escolhidos dentre aqueles conhecidos do técnico. Eles com- preendem entre outros a utilização de um ácido trifluoro acético ou de ácido clorídrico no diclorometano, no dioxano, no tetrahidrofurano ou no dietil éter no caso de uma proteção por um grupamento Boc, e de piperidina para um grupamento Fmoc1 a temperaturas que variam de -10 a 100°C.
O esquema 21 detalha uma síntese racêmica de pirrolidina de fórmula (CXXXl), na quat R3 não pode ser portado pelo mesmo carbono que Ar1 assim como a separação dos dois enantiômeros (CXXIV). Ar sendo um grupo arila ou heteroarila eventualmente substituído e R3 sendo tal como definido anteriormente.
Esquema 21:
.GP
(CXXVi)
r~ N
Rs
(CXXlX)
wP r\ R,
(CXXVU) /ep
'N
.GP
D—Ar (CXXV(II)
<+/-) Λ
Ar-
Rs
(CXXX)
R3
(CXXXl)
R3
(CXXJX) Ar.
-YfvNH (CXXFV)
"ÜT* ÍCXXV)
H
No esquema 21, os heterociclos (CXXVII), cuja função amina é protegida por um grupamento protetor Pg (por exemplo, um grupamento Boc ou Fmoc) apresentando um grupo vinila sulfonato-W (por exemplo, W pode ser um grupo trifluorometila, um grupo nona fluoro butila) podem ser prepa- rados por transformação das cetona (CXXVI) com um agente de sulfonação, tal como o anidrido trifluorometano-sulfônico ou o N-fenil trifluorometano- sulfonimida em presença de uma base como diisopropila amideto de lítio ou hexametila dissilazano de lítio em um solvente, tal como o tetrahidrofurano ou o etileno glicol dimetil éter a uma temperatura que varia de -78°C à tem- peratura ambiente. Os heterociclos (CXXIX) são obtidos por acoplamento organometálico entre um derivado (CXXVII) e um composto (CXXVIII) no qual D é um derivado do boro (por exemplo, um ácido borônico ou um éster borônico), do estanho (por exemplo, um grupo tri n-butila estanho) ou um átomo de halogênio (por exemplo, o bromo ou o iodo) em presença de um derivado metálico apropriado (por exemplo, derivados do paládio, do zinco ou do cobre) em presença de uma base ou não, tal como o carbonato de potássio, o fluoreto de potássio ou o fosfato de sódio em um solvente ou mistura de solvente, tal como o dioxano, o etileno glicol dimetil éter, o tolue- no, a água a uma temperatura que varia da temperatura ambiente a 120°C. No caso em que o grupo Ar é um pirazol, caso a função NH livre do hetero- ciclo esteja presente, ela poderá ser eventualmente protegida por um grupo protetor (por exemplo, um grupo Boc), antes de realizar a reação de acopla- mento, catalisar por uma espécie organometálica. Em geral, durante a rea- ção de acoplamento, o grupo protetor (especialmente se for um grupo Boc) se retira parcial ou totalmente do núcleo pirazol. A dupla ligação dos hetero- ciclos (CXXIX) é em seguida hidrogenada com um catalisador metálico a- propriado no metanol ou no etanol para levar aos derivados (CXXX). Em uma última etapa de síntese, as aminas de fórmula (CXXXI) são obtidas por desproteção da função amina dos compostos de fórmula (CXXX) por méto- dos conhecidos do técnico. Elas compreendem entre outros a utilização de ácido trifluoro acético ou de ácido clorídrico no diclorometano, no dioxano, no tetrahidrofurano ou no dietil éter no caso de uma proteção por um grupo Boc, e de piperidina para um grupo Fmoc, a temperaturas que variam de - 10°Ca 100°C.
A mistura dos dois enantiômeros (CXXIV) e (CXXV) pode ser sepa- rada por meio dos métodos conhecidos do técnico. Em particular, por uma cro- matografia alta pressão ou super crítica sobre fase estacionária quiral, tal como um derivado a Amilose tris (3,5-dimetil fenil carbamato) depositada sobre um suporte de sílica esférica, ou por recristalização em presença de um ácido opti- camente ativo, tal como ácido tártrico ou o ácido canforsulfônico.
Nos esquemas 1 a 21, os compostos de partida e os reagentes,
quando seu modo de preparo não é descrito, estão disponíveis no comércio ou descritos na literatura, ou podem ser preparados, segundo métodos que são aí descritos ou que são conhecidos do técnico. De forma geral, os deri- vados com um grupo ácido podem também ser obtidos classicamente por hidrólise dos grupo ciano correspondentes.
A invenção, de acordo com um outro de seus aspectos, tem também por objeto os compostos de fórmula (XIV), (XV), (XVIII), (XXIV), (XXIX), (XXVIII), (XXXIII), (C), (CIX), (CX)j (CXVII) e (CXXII). Esses compos- tos são úteis como intermediários de síntese dos compostos de fórmula (I). Os exemplos seguintes descrevem o preparo de certos compos-
tos, de acordo com a invenção. Esses exemplos não são Iimitativos e ape- nas ilustram a presente invenção. Os números dos compostos exemplifica- dos remetem àqueles dados na tabela a seguir, que ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns compostos da invenção. Exemplo 1: V-O^-di-hidro quinolin-1(2H)-ilcarbonil) espiro Mndeno-1,4'- piperidinal (composto ne 15)
1.1: 4-nitro fenil 3,4-di-hidro quinoiin-1 (2H)-carboxilato
Em um balão de 1 litro são introduzidos 10 g de 1,2,3,4- tetrahidro quinolina, 10,46 ml de trietil amina, 270 ml de tetrahidrofurano, depois 15,13 g de para-nitro fenil cloroformiato. O meio reacional é agitado durante duas horas à temperatura ambiente, depois filtrado. O solvente é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo é retomado por diclorometano, lavado com uma solução aquosa de ácido clorídrico 2N, depois duas vezes na água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e o solvato é evaporado sob pressão reduzida, para levar a 21,5 g de 4- nitro fenil 3,4-di- hidro quinolin-1 (2H)-carboxilato. M+H+ = 299,5 1.2: 1 '-(3,4-di-hidro auinolin-1 (2H)-ilcarbonil)-espironndeno-1,4;-PiPeridina1
Em um tubo de vidro de 10 ml são introduzidos 0,4 g de 4-nitro fenil 3,4-di-hidro quinolin-1(2H)-carboxilato, 0,357 g de cloridrato de 4-espiro indeno-piperidina, 0,28 ml de trietil amina e 2 ml de água. O tubo é chumba- do, depois seco a 150°C sob irradiação de microondas durante 50 minutos. Diclorometano é acrescentado. A fase orgânica é seca sobre sulfato de mag- nésio, e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. O resíduo é cromato- grafado sobre sílica gel por um gradiente de heptano/acetato de etila de 9/1 a 0/1. São obtidos 0,393 g de 1'-(3,4-di-hidro quinolin-1(2H)-ilcarbonil) espiro [indeno-1,4'-piperidina].
Ponto de fusão = 130-133°C; M+H+ = 345,3
RMN 1H(CDCI3) 200 MHz), δ (ppm): 1,34 (m, 2H); 1,95-2,15 (m, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,15 (dt, 2H); 3,7 (t, 2H); 4,0 (m, 2H); 6,8 (d, 1H); 6,9 (d, 1H); 6,91-7 (m, 1H); 7,1-7,4 (m, 7H).
Exemplo 2: 1 '-(3,4-di-hidro quinolin-1 (2HVilcarbonilM-fenil-piperidin-4- carbonitrila (composto nQ 17)
2.1: Cloridrato de ácido 3,4-di-hidro quinolin-1 (2H)-carbâmico A uma solução de 5,5 g de 1,2,3,4-tetrahidro quinolina e 6,4 ml de trietil amina em 213 ml de diclorometano a 0°C, são acrescentados 4,9 g de trifosgênio. O meio reacional é colocado sob agitação durante 3 horas, depois é derramado sobre uma mistura de água e de gelo. Uma solução a- quosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e de diclorometano são acrescentados. A fase aquosa é extraída ao diclorometano. As fases orgâni- cas são reunidas, lavadas com água e com uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio, depois o solvente é eva- porado sob pressão reduzida para levar a 7,8 g de 3,4-di-hidro quinoiin- 1(2H)-carbonÍI cloreto.
M+H+= 196,4
2.2: Ν,Ν-bis (2-cloro etil)-3.4-di-hidro quinolin-1 (2HVcarbâmico Em um balão de 500 ml é introduzida uma solução de 7 g de
cloreto de ácido 3,4-di-hidro quinolin-1 (2H)-carbâmico em 180 ml de acetoni- trila. São acrescentados em seguida 9,6 g de cloridrato de bis(2-cloro etil) amina e 14,83 g de carbonato de potássio e a reação é colocada sob agita- ção durante 18 horas. A acetonitrila é evaporada sob pressão reduzida e são acrescentados em seguida a água e o acetato de etila. A tase aquosa é ex- traída ao acetato de etila, depois as fases orgânicas são reunidas, lavadas com água, secas sobre sulfato de sódio, depois o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é cromatografado sobre sílica gel por um gra- diente de diclorometano/metanol de 1/0 a 95/5. São obtidos 2,91 g de NiN- bis(2-cioro etil)-3,4-di-hidro quinolin-1 (2H)-carboxamida. M+H+ = 301,3; 303,4 2.3: 1 -(3.4-di-hidro quinolin-1 (2HVilcarbonilV4-fenil piperidin-4-carbonitrila
Em um gargalo triplo de 25 ml é introduzido 0,29 ml de fenil ace- tonitrila em 6 ml de tetrahidrofurano. São acrescentados, em seguida, a O0C, 0,38 g de hidreto de sódio. O meio reacional é agitado durante 30 minutos à temperatura ambiente, depois a 0°C são acrescentados 0,5 g de N,N-bis(2- cloro etil)-3,4-di-hidro quinolin-1 (2H)-carboxamida. A mistura reacional é le- vada ao refluxo durante 3 horas, depois o gelo, a água e o acetato de etila são acrescentados. A fase aquosa é extraída ao acetato de etila, depois as fases orgânicas são reunidas, lavadas com água, secas sobre sulfato de sódio, depois o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é cromatografado sobre sílica gel por um gradiente de heptano/metanol de 1/0 a 95/5. São obtidos 2,91 g de 1-(3,4-di-hidro quinolin-1 (2H)-ilcarbonil)-4-fenil piperidin-4-carbonitrila. Ponto de fusão = 53-59°C, M+H+ = 346,3
RMN 1H (CDCi3, 200MHz)t &tpprn): 1,7-1,92 (rm, 6H>; 2,6 <t, 2H); 3.05 (dt, 2H);
3,48 (I1 2H); 3-8 (m, 2H); 6,78 (tr 1H); 6,84-7 (m. 3H); 7.11-7,31 (m, 5H).
Exemplo 3: Cloridrato de 4-[(3-piridin-3-il pirrolidin-1-il)carbonil]- 3,4-di-hidro-2H- 1,4-benzoxazina (composto ne 26)
3.1: 4-nitro fenil 2,3-di-hidro-4H-1,4-benzoxazin-4-carboxilato Em um balão de 100 ml são introduzidos 1 g de 3,4-di-hidro-2H- 1,4-benzoxazina, 1,03 ml de trietil amina, 27 ml de tetrahidrofurano, depois 1,5 g de para-nitro fenil-cloroformiato. O meio reacional é agitado durante três horas à temperatura ambiente, depois filtrado. O solvato é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo é retomado por diclorometano, lavado com uma solução aquosa de ácido clorídrico 2N, depois duas vezes com água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida para levar a 2,1 g de 4-nitro fenil 2,3-di-hidro-4H- 1,4- benzoxazin-4-carboxilato. M+H+ = 301
3.2: 4-[(3-piridin-3-il pirrolidin-1-il)carbonil1-3.4-di-hidro-2H·-1,4-benzoxazina
Em um tubo de vidro de 10 ml são introduzidos 0,2 g de 4-nitro fenil 2,3-di-hidro-4H- 1,4-benzoxazin-4 carboxilato, 0,1 g de 3-pirrolidin-3-ii piridina, e 1,5 ml de água. O tubo é chumbado, depois aquecido a 100°C sob irradiação de microondas durante 35 minutos. Diclorometano é acrescenta- do. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, e evapora-se o sol- vente sob pressão reduzida. O resíduo é cromatografado sobre sílica gel por um gradiente de diclorometano/metanol de 1/0 a 95/5. São obtidos 0,19 g de 4-[(3-piridin-3-il pirrolidin-1 -il)carbonil]-3,4-di-hidro-2H- 1,4-benzoxazina. M+H+ = 310
3.3: Cloridrato de 4-f(3-piridin-3-il pirrolidin-1 -incarboniH-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazina
Em um balão de 25 ml contendo 0,18 g de 4-[(3-piridin-3-il pirro- lidin-1 -il)carbonil]-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina são adicionados 5,82 ml de um solução 0,2N de ácido clorídrico no éter. Mantém-se a agitação du- rante 10 minutos. Após evaporação, retoma-se o resíduo no éter. O precipi- tado é filtrado, depois seco sob vácuo. São obtidos 0,12 g do cloridrato de 4- [(3-piridin-3-il pirrolidin-1 -il)carboni!]-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina. Ponto de fusão = 60-90°C, M+H+ = 310,4
RMN 1H {DMSO-cU, 200MH*), 6{ppm): 1,9-2,19 (m, 1M); 2,2-2.4 {m, 1H>; 3,3- 3,9 (ιη, 7H); 4,08-4,4 {m, 2H): 6,7-6,9 (m, 3H); 7-7,12 (m, 1H); 7,9 (dd, IHJ; 8.4 (dt1H);8,7(d,1H); B1^d1I HJ.
Exemplo 4: l-((4-f3-(2t6-di-cloro-fenilV1.2.4-oxadiazoi-5-in-piDeridin-1-il) car- bonil)-1,2,3,4-tetrahidro quinolina (composto ng 25) 4.1: 1 -(1 H-imidazol-l -ilcarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro quinolina
Em um balão de 500 ml, são introduzidos 15,4 g de 1,1'-carbonii dimidazol, 125 ml de tetrahidrofurano e 9,43 ml de 1,2,3,4-tetrahidro quinoli- na. O meio reacional é colocado ao refluxo durante 20 horas. O solvente é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo é retomado pelo acetato de etila, depois lavado com água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida para levar a 16,04 g de 1- (1 H-imÍdazol-1 -ilcarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro quinolina.
M+H+ = 228
4.2: iodeto de 1-f3.4-di-hidroquinolin-1(2H)Hlcarbonil)-3-metil-1HHmidazol-3-ío Em um balão de 500 ml, são introduzidos 13,3 g de 1 -(IH- imidazol-1 -ilcarboníl)-1,2,3,4-tetrahidro quinolina, 133 ml de acetonitrila e 14,6 ml de iodo metano. A reação é colocada sob agitação durante 20 horas, depois o solvente é evaporado sob pressão reduzida para levar a 23 g de iodeto de 1-(3,4-di-hidro quinolin-1(2H)-ilcarbonil)-3-metil-1H-imidazo!-3-ío. M+H+ = 242
4.3: Etil 1-(3,4-di-hidro quinolin-1 (2H)-ilcarbonil) piperidin-4-carboxiiato
Em um balão de 500 ml introduzem-se 16,5 g de iodeto de 1- (3,4-di-hidro quinolin-1(2H)-ilcarbonil)-3-metil-1H-imidazol-3-ío, 224 ml de diclorometano e 8,45 g de isonipecotato de etila, depois 31,22 ml de trietil amina. O meio reacional é colocado sob agitação à temperatura ambiente, durante 20 horas. O solvente é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo é retomado pelo acetato de etila, depois lavado com água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida para levar a 15,2 g de etil 1-(3,4-di-hidro quinolin-1(2H)-ilcarbonil) piperidin- 4-carboxilato
M+H+ = 317
4.4: ácido 1-(3,4-di-hidro quinolin-1(2H)-ilcarbonil) piperidin-4-carboxilato Em um balão de 1 litro, são introduzidos 11,2 de etila 1-(3,4-di-hidro
quinolin-1 (2H)-ilcarbonil) piperidin-4-carboxilato, 443 ml de etanol e 163 ml de uma solução aquosa 1N de soda. O meio reacional é aquecido a 50°C durante 4 horas e 30 minutos. O etanol é evaporado sob pressão reduzida e acrescenta-se em seguida uma solução aquosa 1N de ácido clorídrico. O precipitado é filtrado, lavado com água, depois seco sob pressão reduzida. São obtidos 9,5 g de ácido 1-(3,4-di-hidroquinolin-1(2H)-ilcarboni!)piperidin-4-carboxííico. M+H+=289 4.5: i-({4-[3-(2,6-diclorofeniO-1^^-oxadjazol-S-ilIpiperidin-l -illcarbonil)-
1,2,3,4-tetrahidro quinolina
Em um balão de 100 ml, são introduzidos 0,3 g de ácido 1-(3,4- di-hidro quinolin-1(2H)-ilcarbonil) piperidin-4-carboxílico, 11 ml de dimetií formam ida, 0,67 g de Obenzo triazoM-il-N,N,N\N'-tetrametil urônio tetra fluoro borato, 0,028 g de 1-hidróxi benzo triazol, 0,91 ml de diisopropil etil amina, depois 0,32 g de 2,6-dicloro-N'-hidróxi benzeno carboximidamina.
0 meio reacional é agitado à temperatura ambiente durante uma hora e 30 mi- nutos, depois aquecido a 95°C durante 20 horas. Água é acrescentada e a mis-
tura é extraída ao acetato de etila. A fase orgânica é lavada três vezes com á- gua, seca sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado sob pressão reduzi- da. O resíduo é cromatografado sobre sílica gel por um gradiente de hepta- no/acetato de etila de 0/1 a 1/1. São obtidos 0,18 g de 1-({4-[3-(2,6-dic!oro fe- nii)-1,2,4-oxadiazol-5-il]piperidin-1 -il}carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro quinolina. Ponto de fusão = 63-68°C, M+H+ = 457
RMN 1H ÍDMSO, 200MHz), õ(ppm) ; 1,&-1,92 (m, 4H); 1,98-2,14 (m. 2H) ; 2,7.2 <t, 2H); 3,1 {dt, 2H); 3,32-3,56 (mf 3H>; 3,7 (Ot1 2H); 6,76-7,1 <m. 4H); 7,58-7,3 (m,3H).
Exemplo 5: Cloridrato de 1-r(4-piridin-4-il piperidin-1-ihcarbonil1-1.2.3,4- tetrahidro quinolina (composto nQ 4)
5.1: terc-butil 4-írftrifluorometih sulfonill óxiV3.6-di-hidro piridin-1(2H)- carboxilato
Em um gargalo triplo de 250 ml sob nitrogênio, são acrescenta-
dos, gota a gota, 5,52 ml de uma solução 2,5 N de n-butil lítio no hexano a uma solução de 2,11 ml de diisopropilamina em 20 ml de tetrahidrofurano resfriado a-78°C. Após meia hora de agitação, são acrescentados 2,5 g de
1 (N)-Boc-4-piperidona no tetrahidrofurano (10 ml) a 0°C. Finalmente, sempre a 0°C, são acrescentados 4,71 g de N-fenil trifluorometano-sulfonimida. Após
duas horas de agitação à temperatura ambiente, evapora-se o tetrahidrofu- rano e purifica-se o produto por filtragem rápida sobre alumina, utilizando como purificador uma mistura de heptano/acetato de etila 9/1. São obtidos 3,35 g do terc-butil 4-{[(trifluorometil) sulfonil]óxi}-3,6-di-hidro piridin-1(2H)- carboxilato. RMN 1H (CDCIil 200MHz), S(ppm); 1,44 <s, 9H) ; 2,41 (m, 2H); 3,6 (t, 2H,J=5,7Hz); 4,0 (m, 2H) ; 5,74 (s, 1H).
5.2: terc-butil-3,6-di-hidro-4,4'-bipiridin-1 (2HVcarboxilato
Em um gargalo trilo de 100 ml sobre nitrogênio, são introduzidos 1 g de terc-butil 4-{[(trifluorometil) sulfonil] óxi}-3,6-di-hidro piridin-1 (2H)- carboxilato, 0,256 g de cloreto de lítio, 1,418 g de carbonato de potássio, 1,05 g de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) piridina e 0,209 g de tetrakis trifenil fosfina paládio em 15 ml de 1,2-dimetóxi etano; leva-se ao refluxo durante 1 hora e 30 minutos. Deixa-se o meio voltar à temperatura ambiente, são acrescentados 100 ml de água e a fase aquosa é extraída com três vezes 80 ml de acetato de etila. Reúnem-se as fases orgânicas, secam-se sobre sulfato de sódio, e evapora-se o solvente sob pressão redu- zida. O resíduo é cromatografado sobre sílica gel por um gradiente de purifi- cador diclorometano com diclorometano/metanol/amoníaco 90/10/1. São obtidos 0,821 g de terc-butil 3,6-di-hidro-4,4'- bipiridin-1(2H)-carboxilato.
RMN 1H (CDCI3. 20OMHzJ, Õ{ppm) : 1.44 (5, SH) ; 2,4 (m. 2H); 3,6 <1, 2H, J^5,7Hz); 4,0 (m, 2H); 5,95 (Sd, 1 Hr); 8,45{m,1H); 7,4-7t7(m.3H).
5.3: terc-butil 4-piridin-4-il piperidin-1-carboxilato Em um reator alta pressão, sob nitrogênio, 0,336 g de Pd/C 5%
são adicionados a 0,821 g do terc-butil 3,6-di-hidro-4,4'- bipiridin-1(2H)- carboxilato solubilizado em 65 ml de metanol. A mistura de reação é coloca- da sob pressão de três atmosferas de hidrogênio, a 25°C, e agitada mecani- camente durante 1 hora. O paládio é filtrado sobre papel Whatman (marca depositada) e é lavado com metanol. O solvente é evaporado, depois o resí- duo é cromatografado sobre sílica gel, gradiente de purificador hepta- no/acetato de etila (8/2) ao heptano/acetato de etila (1/1). São obtidos 0,552 g de terc-butil -4-piridin-4-il piperidin-1-carboxilato. M+H+ - 263 5.4: 4-piperidin-4-il piridina
Em um balão de 25 ml contendo 0,552 g de terc-butil-4-piridin-4- il piperídin-1 -carboxilato, são introduzidos gota a gota 1,54 ml de uma solu- ção 4N de ácido clorídrico em dioxano com o auxílio de uma ampola de adi- ção. Mantém-se a agitação durante uma hora. O produto é em seguida con- centrado sob vácuo, depois tratado por uma solução aquosa 1N de soda. A fase aquosa é extraída três vezes ao diclorometano. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. São obti- dos 0,341 g de 4-piperidin-4-il piridina.
RWN 1H (CDCl3, 200MHz), 5(ppm): 1.9-2.2 (m, 8H) : 3 (m, 1H); 3.3 (m, 1H) ; 7,1 (d, 2H,}, 8,45{d.2H).
5.5: 1-K4-piridin-4-il piperidin-1-il)carbonil1-1,2,3,4-tetrahidro quinolina
Em um balão de 50 ml sob atmosfera de nitrogênio são coloca- dos 0,12 g de 1,2,3,4-tetrahidro quinolina, 9 ml de diclorometano e 0,16 ml de trietil amina. São acrescentados, a 0,09 g de trifosgênio, depois a reação é deixada sob agitação à temperatura ambiente durante 18 horas. São a- crescentados em seguida 0,147 g de 4-piperidin-4-il piridina e a mistura rea- cional é colocada sob agitação durante 60 horas, depois colocada ao refluxo durante 12 horas. São acrescentados 20 ml de uma solução aquosa satura- da de hidrogeno carbonato de sódio, depois a fase aquosa é extraída três vezes ao diclorometano. Reúnem-se as fases orgânicas, secam-se sobre " 15 sulfato de sódio e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. O resíduo é cromatografado sobre sílica gel por uma mistura de diclorometano/metanol 95/5. São obtidos 0,11 g de 1-[(4-piridin-4-il piperidin-1 -il)carbonil]-1,2,3,4- tetrahidro quinolina.
M+H+ = 322,2
5.6: Cioridrato de H(4-piridin-4-il piperidin-1-ii)carbonill-1,2,3,4-tetrahidro quinolina
Em um balão de 25 ml, são introduzidos 0,11 g de 1-[(4-piridin-4- il piperidin-1-il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidro quinolina dissolvidos em 3 ml de diclorometano. São adicionados em seguida 3,5 ml de uma solução 0,2N de ácido clorídrico no éter. Mantém-se a agitação durante 10 minutos. Após evaporação, retoma-se o resíduo no acetato de etila. O precipitado é filtrado, depois seco sob vácuo. São obtidos 0,09 g de cloridrato da 1-[(4-piridin-4-il piperidin-1-il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidro quinolina. Ponto de fusão = 198°C, M+H+ = 322,2
RMN 1H (DMSG-d* 200MHz), õíppm): 1,5-2 (mt 6H) ; 2,6-3,2 (m, 5H).; 3,5 (í, 2H); 3.8-4 (m. 2H) ; 6,76-7,2 (m, 4H); 7,9 {d,2H}; 8,8 (d,2H). Exemplo 6: Cloridrato de 1-butil -4-r3-piridin-3-il pirrolidin-1-iOcarbonill- 1.2.3,4-tetrahidro quinoxalina (composto nQ 119)
6.1: terc-butil 4-[(3-piridin-3-il pirrolidin-1-iOcarbonil1-3,4-di-hidro quinoxalin- 1(2H)-carboxilato
Em um balão de 500 ml sob atmosfera de nitrogênio são coloca-
dos 2,75 g do éster terbutílico do ácido 3,4-di-hidro-, 1 (2H0-quinoxalina car- bâmico, 117 ml de diclorometano e 5,8 ml de diisopropil etil amina. São a- crescentados, a O0C, 1,74 g de trifosgênio, depois a reação é deixada sob agitação à temperatura ambiente, durante 3 horas. São acrescentados em seguida 2 ml de diisopropil etil amina e 1,83 g de 3-pirrolidin-3-il piridina e a mistura reacional é colocada sob agitação durante dezoito horas. São acres- centados 200 ml de uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio, depois a fase aquosa é extraída três vezes ao diclorometano. Re- únem-se as fases orgânicas, secam-se sobre sulfato de sódio e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. O resíduo é cromatografado sobre sílica gel por uma mistura de diclorometano/metanol 95/5. São obtidos 3,72 g de terc-butil 4-[(3-piridin-3-il pirrolidin-1-il)carbonil]-3,4-di-hidro quinoxalin-1 (2H)- carboxilato
M+H+ = 409,3
6.2: 1 -F(3-piridin-3-il pirrolidin-1 -il)carbonil1-1,2,3.4-tetrahidro quinoxalina
Em um balão de 250 ml, são introduzidos 3,72 g de terc-butil 4- [(3-piridin-3-il pirrolidin-1-iI)carbonil]-3,4-di-hidroquinoxalin-1(2H)-carboxilato dissolvidos em 18,2 ml de dioxano. São introduzidos em seguida 34,1 ml de uma solução 4N de ácido clorídrico no dioxano. Mantém-se a agitação du- rante 3 horas. Após evaporação, retoma-se o resíduo em diclorometano e uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio, depois a fase aquosa é extraída três vezes ao diclorometano. Reúnem-se as fases orgânicas, secam-se sobre sulfato de sódio e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. São obtidos 2,6 g de 1-[(3-piridin-3-il pirrolidin-1- il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidro quinoxalina.
M+H+ = 309,3 6.3: 1-butil -4-í(3-piridin-3-i1 pirrolidin-1 -iDcarboniU-l ,2,3,4-tetrahidro quinoxalina
Em um balão de 100 ml, são introduzidos 0,2 g de 1-[(3-piridin-3- il pirrolidin-1 -il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidro quinoxalina dissolvidos em 22 ml de diclorometano. Adicionam-se em seguida 0,29 ml de N-butiraldeído, de- pois 0,27 g de triacetóxi boro-hidreto de sódio e a mistura reacional é colo- cada sob agitação durante dezoito horas. Acrescenta-se uma solução aquo- sa saturada de hidrogeno carbonato de sódio, depois a fase aquosa é extra- ída três vezes ao diclorometano. Reúnem-se as fases orgânicas, secam-se sobre sulfato de sódio e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. O re- síduo é cromatografado sobre sílica gel por uma mistura de diclorometa- no/metanol 95/5. São obtidos 0,032 g de 1-butil -4-[(3-piridin-3-il pirrolidin-1 - il)carbonii]-1,2,3,4-tetrahidro quinoxalina. M+H+ = 365,3
6.4: Cloridrato de 1 -butil -4-r(3-piridin-3-il pirrolidin-1 -il)carbonil1-1,2,3,4- tetrahidro quinoxalina
Em um balão de 10 ml, são introduzidos 0,032 g de 1-butil -4-[(3- piridin-3-il pirrolidin-1 -il)carboni!]-1,2,3,4-tetrahidro quinoxalina dissolvidos em 0,9 ml de diclorometano. Adicionam-se em seguida 0,45 ml de uma solu- ção 0,2N de ácido clorídrico no éter. Mantém-se a agitação durante dez mi- nutos. Após evaporação, são obtidos 0,030 g de cloridrato da 1-butil -4-[(3- piridin-3-il pirrolidin-1 -il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidro quinoxalina. Ponto de fusão = 1910C, Μ+Ι-Γ = 365,3
RMN 1H (DMSO-d* 200MHz), C(ppm): 0,86 <1, 3H); 1,17-1,39 (m, 1H); 1,30-1.6 (m, 1H); 1,9-2,35 (m, 1H); 3.1-3,9 (m, 14H); 6,43-6,54 (m, 1H); 6,6-6,69 (m, 1H); 6,75-6,88 (m, 1H); 7,97 {dd51H) ; 6,45 <dd,1H); 8,77 <dd,1H); 6,82 (dd,1H).
Exemplo 7: Cloridrato do N,N-dimetil-4-r(3-piridin-3-ii pirrolidin-1-iDcarbonill- 3,4-di-hidro quinoxalin-1(2HVcarboxamida (composto nQ 110) 7.1: N,N-dimetil-4-F(3-piridin-3-il pirroiidin-1 -il)carbonil1-3.4-di-hidro quinoxa- lin-1 (2H)-carboxamida
Em um balão de 50 ml sob atmosfera de nitrogênio são coloca- dos 0,25 g de 1-butil -4-[(3-piridin-3-il pirrolidin-1-il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidro quinoxalina, 8,1 ml de diclorometano e 0,5 ml de diisopropil etil amina. São acrescentados, a 0°C, 0,12 g de trifosgênio, depois a reação é deixada sob agitação à temperatura ambiente, durante uma hora e meia. São acrescen- tados em seguida 0,5 ml de diisopropil etil amina e 2,03 ml de uma solução 2N de dimetil amina no tetrahidrofurano e a mistura reaciona! é colocado sob agitação durante dezoito horas. São acrescentados água, depois a fase a- quosa é extraída três vezes ao diclorometano. Reúnem-se as fases orgâni- cas, secam-se sobre sulfato de sódio e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. O resíduo é cromatografado sobre sílica gel por uma mistura de diclorometano/metanol 90/10. São obtidos 0,22 g de N,N-dimetil-4-[(3-piridin-
3-il pirrolidin-1 -il)carbonil]-3,4-di-hidro quinoxalin-1 (2H)-carboxamida. M+H+ = 360,3
7.2: Cloridrato do N,N-dimetil-4-r(3-piridin-3-il pirrolidin-1-il)carbonil1-3.4-di- hidro quinoxalin-1 (2H)-carboxamida
Em um balão de 10 ml, são introduzidos 0,157 g de N,N-dimetil·
4-[(3-piridin-3-il pirrolidin-1 -il)carbonil]-3,4-di-hidroquinoxalin-1 (2H)- carboxamida dissolvidos em 8,1 ml de diclorometano. São adicionados em
seguida 4,08 ml de uma solução 0,1 N de ácido clorídrico no éter. Mantém-se a agitação durante 10 minutos. Após evaporação, são obtidos 0,156 g de cIoridrato de N,N-dimetil-4-[(3-piridin-3-il pirrolidin-1 -il)carbonil]-3,4-di-hidro quinoxalin-1 (2H)-carboxamida. Ponto de fusão = 1810C, M+H+ = 380,3
RMN 1H (DMSCHfe1 200MHz). 5<ppm): 1,87-2,15 (m, 1H) ; 2,15-2,33 (m, 1H); 2,75 {s, 6H) 3,2-3,9 (m, 9H); 6,8-6,98 <m, 3H); 7-7,1 (mr 1H); 7,85 (dd, 1H); 8.36
(dd, 1H); 8,7 (dd, 1H); 8,75 (dd, 1H).
Exemplo 8: Metil 4-í(3-piridin-3-il pirrolidin-1 -i0carbonil1-3.4-di-hidro quinoxa- lin-1 (2H)-carboxilato (composto nQ 118)
Em um balão de 50 ml sob atmosfera de nitrogênio são coloca- dos 0,25 g de 1-[(3-piridin-3-il pirrolidin-1-il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidro quino- xalina, 8,1 ml de diclorometano e 0,3 ml de diisopropil etil amina. São acres- centados, a 0°C, 0,12 g de trifosgênio, depois a reação é deixada sob agita- ção à temperatura ambiente, durante três horas. São acrescentados em se- guida 0,5 ml de diisopropil etil amina e 0,33 ml de metanol e a mistura rea- cional é colocada sob agitação durante vinte e quatro horas. Uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e diclorometano são acrescentados. A fase orgânica é extraída três vezes ao diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com água e com uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio, depois o solven- te é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é cromatografado sobre sílica gel por uma mistura de diclorometano/metanol 95/5. São obtidos 0,112 g de metil 4-[(3-piridin-3-il pírrolidln-1-il)carbonil]-3,4-di-hidro quinoxalin- 1(2H)-carboxilato. Ponto de fusão = 83°C
RMN 5H (DMSO-dÊ, 20GMHz}s ô(ppm): 1,8-2,1 (m, 1H) ; 2,1-2,3 (m, 1H); 3,1-3,5 (m, 5H); 3,6-3,3 (m, 4H) ; 3,7 (a, 3H); 6,85-7,1 (m, 2H); 7,35 <dd. 1H); 7,63-7,8 (m,1H); 8,38- δ,54 (m,3H),
Exemplo 9: Cloridrato da 1-acetil-4-f(3-piridin-3-il pirrolidin-1-iDcarbonill- 1,2,3,4-tetrahidro quinoxalina (composto ng 120)
9.1: 1-acetil-4-[(3-piridin-3-il pirrolidin-1 -il)carbonil1-1,2,3,4-tetrahidro quinoxalina
Em um balão de 10 são colocados 0,25 g de 1-[(3-piridin-3-i! pir- rolidin-1 -il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidro quinoxalina e 1,05 ml de anidrido acéti- co. O meio reacional é levado ao refluxo durante duas horas, depois é a- crescentada a 0°C uma solução de amoníaco na água. A fase aquosa é ex- traída três vezes ao acetato de etila. Reúnem-se as fases orgânicas, secam- se sobre sulfato de sódio e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. O resíduo é cromatografado sobre síiica gel por uma mistura de diclorometa- no/metanol 95/5. São obtidos 0,284 g de 1-acetii-4-[(3-piridin-3-il pirrolidin-1 - il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidro quinoxalina.
M+H+ = 351,3
9.2: Cloridrato da 1-acetii-4-[(3-piridin-3-il pirrolidin-1 -M)carbonil]- 1,2,3,4-tetrahidro quinoxalina Em balão de 25 ml, são introduzidos 0,284 g de 1-acetii-4-[(3-
piridin-3-il pirrolidin-1 -il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidro quinoxalina dissolvidos em 4,05 ml de uma solução 0,2N de ácido clorídrico no éter. Mantém-se a agitação durante dez minutos. Após evaporação são obtidos 0,126 g de cío- ridrato da 1 -acetil-4-[(3-piridin-3-il pirrolidin-1 -il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidro quinoxalina. Ponto de fusão = 201 °C, M+H+ = 351,3
RMN 1H {DMSO-ds, 200MHz). Ô(ppm): 1.9-3,0 (m, 2HJ; 2,14 (s, 3H); 3-4,1 (m, 9HJ; 6,9-7,2 (m, 4H) ; 7,93 (dd, 1H); 8,3 (dd,1H): 8.7 (dd,1H) ; 8.75 (dd,1H).
Exemplo 10: Cloridrato do (4-í(3-piridin-3-il pirrolidin-1-il)carbonin-3,4-di- hidro-2H-1.4-benzoxazin-6-ill metanol (composto nQ 82) 10.1: Metil 3-amino-4-hidróxi benzoato Em um gargalo triplo de 500 ml são introduzidos 100 ml de me-
tanol, depois a O0C são acrescentados gota a gota 9,75 mi de cloreto de ace- tila. São acrescentados em seguida a O0C 5 g de ácido 3-amino-4~hidróxi benzóico, depois o meio reacional é agitado durante dezoito horas à tempe- ratura ambiente. Uma solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio na água é em seguida acrescentada a 0°C, e a mistura é extraída três vezes ao acetato de etila. As fases orgânicas são reunidas, depois secas sobre sulfato de magnésio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida para levar a 5,16 g de metii 3-amino-4-hidróxi benzoato. M+H+ = 168,2
10.2: Metil 3.4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxilato
Em um balão de 500 ml são dissolvidos 5,16 g de metil 3-amino- 4-hidróxi benzoato em 100 ml de dimetil formamida. São acrescentados em seguida 17,06 g de carbonato de potássio, depois 7,98 ml de dibromo etano. O meio reacional é aquecido a 110°C sob agitação durante cinco horas. A- pós evaporação do solvente, são acrescentados água e acetato de etila. A fase aquosa é extraída três vezes ao acetato de etiia. As fases orgânicas são reunidas, depois secas sobre sulfato de magnésio e o solvente é evapo- rado sob pressão reduzida. O resíduo é cromatografado sobre sílica gel por uma mistura de heptano/ acetato de etila 6/4. São obtidos 3,61 g de metil 3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxilato.
M+H+ = 194,3
10.3: Metil 4-r(3-piridin-3-il pirrolidin-1 -i0carbonil1-3,4-di-hidro-2H-_1_éi
benzoxazin-6-carboxilato
Em um balão de 250 ml sob atmosfera de nitrogênio são coloca- dos 1,8 g de metil 3,4-di-hidro-2H- 1,4-benzoxazin-6-carboxilato, 93,2 ml de diclorometano e 4,62 ml de diisopropil etil amina. São acrescentados, a 0°C, 1,38 g de trifosgênio, depois a reação é deixada sob agitação à temperatura ambiente durante três horas. São acrescentados em seguida 1,62 ml de dii- sopropil amina e 1,45 g de 3-pirrolidin-3-il· piridina e a mistura reacional é colocada sob agitação durante dezoito horas. Uma solução aquosa satura- da de hidrogeno carbonato de sódio e do diclorometano são acrescentados. A fase aquosa é extraída três vezes ao diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com água e com uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio, depois o solvente é evapora- do sob pressão reduzida. O resíduo é cromatografado sobre sílica gel por uma mistura de diclorometano/metanol 95/5. São obtidos 2,39 g de metil 4- [(3-piridin-3-il pirrolidin-1 -il)carbonil]-3,4-di-hidro-2H- 1,4-benzoxazin-6- carboxilato.
Ponto de fusão = 61 °C, M+H+ = 368,3
10.4: (4-f(3-piridin-3-il pirrolidin-1 -il)carbonin-3,4-di-hidro-2H- 1.4-benzoxazin- 6-ill metanol
Em um balão de 100 ml sob atmosfera de nitrogênio são coloca- dos 0,4 g de metil 4-[(3-piridin-3-il pirrolidin-1-il)carbonil]-3,4-di-hidro-2H- 1,4- benzoxazin-6-carboxiiato e 10 ml de diclorometano. A temperatura do meio reacional é baixada a-78°C, depois são acrescentados 5,44 ml de uma so- lução molar de hidreto de diisopropila alumínio no hexano. A reação é deixa- da sob agitação a-78°C durante dezoito horas. Hidrolisa-se a mistura reacio- nal por metanol, depois uma solução de soda aquosa e em seguida por uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio. A fase aquosa é extraída três vezes ao diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, Ia- vadas com água e com uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio, depois o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é cromatografado sobre sílica gel por uma mistura de diclorometano/metanol 90/10. São obtidos 0,21 g de {4-[(3-piridin-3-il pirroli- din-1 -ii)carbonil]-3,4-di-hidro-2H- 1,4-benzoxazin-6-il} metanol. M+H+ = 340,3 10.5: Cloridrato do f4-[~(3-piridin-3-il pirrolidin-1-il)carbonill-3,4-di-hidro-2H-
I,4-benzoxazin-6-il) metanol
Em um balão de 50 ml são introduzidos 0,21 g de {4-[(3-piridin-3- il pirrolidin-1-il)carbonil]-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-ii} metanol dissol- vidos em 6,19 ml de uma solução 0,1 N de ácido clorídrico no éter. Mantém- se a agitação durante dez minutos. Após a evaporação, o resíduo é triturado no éter etíiico, depois o sólido é filtrado para serem obtidos, após secagem sob vácuo, 0,108 g de cloridrato do {4-[(3-piridin-3-il pirrolidin-1 -il)carbonil]- 3,4-di-hidro-2H- 1,4-benzoxazin-6-il} metanol. Ponto de fusão = 273°C, M+H+ = 351,3
RMN 1H {DMSO-dBl 200MHZ), 6{ppm) : 1,9-2,2 (m, 1H); 2,2-2,45 *m, 1H); 3> 4,4 (m, 9H); 4,32 (s, 3H) : 6,68-6,86 <m, 2H); 7,01 (s, 1H); 7,83 (tíd. 1M) ; 8,32 (dd.iH); B,7 <dd.1H); S,79 <dd.iH)-
Exemplo 11: Sal sódico do 1-r(3-piridin-3-il pirrolidin-1 -iDcarbonilM .2,3,4- tetrahidro quinolin-6-ácido carboxílico (composto n9 79)
II.1: Cloridrato de metil 1,2,3,4-tetrahidro quinolin-6-carboxilato
Em um balão de 500 ml sob atmosfera de nitrogênio são coioca- dos 0,93 g de ácido 1,2,3,4-tetrahidro quinolin-6-carboxílico e 100 ml de me- tanol. São acrescentados, a 0°C, 0,46 ml de cloreto de tionila, depois a rea- ção é colocada sob agitação ao refluxo durante três horas. Após evaporação do solvente, o resíduo é triturado no éter etíiico, depois o sólido obtido é fil- trado e seco sob vácuo. São obtidos 1,13 g de cloridrato de metil 1,2,3,4- tetrahidro quinolin-6-carboxilato.
M+H+ = 192,3
11.2: Metil 1-[(3-piridin-3-il pirrolidin-1-il)carbonill-1,2.3,4-tetrahidro quinolin- 6-carboxilato
Em um balão de 100 ml sob atmosfera de nitrogênio são coloca- dos 0,6 g de cloridrato de metil 1,2,3,4-tetrahidro quinolin-6-carboxilato, 13,2 ml de diclorometano e 2,54 ml de diisopropil etil amina. São acrescentados, O0C1 0,31 g de trifosgênio, depois a reação é deixada sob agitação à tempe- ratura ambiente durante três horas. São acrescentados em seguida 0,39 g de 3-pirrolidin-3-il piridina e a mistura reacional é colocada sob agitação du- rante dezoito horas. Água e diclorometano são acrescentados. A fase aquo- sa é extraída três vezes ao diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com água e com uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio, depois o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é cromatografado sobre sílica gel por uma mistura de diclorometano/metanol 95/5. São obtidos 0,675 g de metil 1-[(3-piridin-3-il pirrolidin-1 -il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidro quinolin-6-carboxilato.
M+hT = 366,4
11.3; Sal sódico de ácido 1-F(3-piridin-3-il pirrolidin-1 -iDcarbonilM ,2.3,4- tetrahidro quinolin-6-carboxílico Em um balão de 50 ml são colocados 0,2g de metil 1-[(3-piridin-
3-il pirrolidin-1 -il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidro quinolin-6-carboxilato e 5,5 ml de uma mistura de tetrahidrofurano/metanol/água (v/v/v= 1/1/1). São acrescen- tados 0,046 g de hidróxido de lítio, depois a reação é deixada sob agitação à temperatura ambiente durante dezoito horas e aquecida a 40°C durante du- as horas. A mistura reacional é em seguida derramada sob 8 g de resina DOWEK 50WX8 e a mistura heterogênea é colocada sob agitação até o de- saparecimento do produto da fase líquida (seguida por CCM). A resina é fil- trada, depois lavada sucessivamente pela água, tetrahidrofurano e acetonitri- la. Retira-se o composto por meio de uma solução de amoníaco 2N em me- tanol, e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é retomado por metanol e são acrescentados 0,95 ml de uma solução de metilato de sódio no metanol. O solvente é evaporado sob pressão reduzida e são obti- dos 0,176 g de sal sódico do ácido 1-[(3-piridin-3-il pirrolidin-1-il)carbonil]- 1,2,3,4-tetrahidro quinolin-6-carboxílico. Ponto de fusão = 197-202°C, M+H+ = 352,3
RMN 1H (CDCI3. 200MHZ), typpm) : 1,5-2 (m, 1H); 2,1-2,4 (m, 3H); 3,1-3,7 fm, 5H); 6,5-6,67 <m, 1H); 7-7,16 (m, 1H); 7,5-7,72 (m, 2H); 8,23-8,-4 (ddt1H),
Exemplo 12: [4-(4-metano sulfonil-benzih-3.4-di-hidro-2H-auinoxalin-1-iÍl-r3- ( 1 H-pirazol-4-il)-pirrolidin-1 -ill-metanona (composto ng 161)
Dissolvem-se 0,3 g de 4-(4-metano sulfonil-benzil)-3,4-di-hidro- 2H-quinoxalina em 10 ml de diclorometano e 0,1 ml de N-metil morfolina. São acrescentados, a 0°C, 0,118 g de trifosgênio, depois a reação é deixada sob agitação à temperatura ambiente durante quatro horas. São acrescenta- dos em seguida 0,208 g de dicloridrato de 4-pirrolidin-3-il-1 H pirazol e a mis- tura reacional é colocada sob agitação durante dezoito horas. Uma solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio em água e de diclorometano são acrescentados. A fase aquosa é extraída duas vezes ao diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com água e com uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, depois o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é cromatografado sobre sílica gel uma primeira vez por um gradiente de mistura de diclorome- tano/metanol 1/0 a 85/5, depois uma segunda vez por um gradiente de mis- tura de diclorometano/acetato de etila/metanol 1/0/0 a 70/25/5. São obtidos 0,064 g de [4-(4-metano sulfonil-benzil)-3,4-di-hiclro-2H-quinoxalin-1-il]-[3- (1 H-pirazol-4-il)-pirrolidin-1 -iI]-metanona. Ponto de fusão = 239°C, M+H+ = 466,3
RMN 1H (CDCl5, 200MHz), õ(ppm); 1,79-1.91 (m, 1H): 2.09-2.21 (m, 1H); 3,11- 3,44 [m( 4H); 3,21 (s, 3H) ; 3,44-3,68 (m, 4H)t 3,74-3.85 <m, 1H) ; 4,68 <s, 2H}; 6,48- 6,8 <m,2H) ; 6,7-6,79 (m, 1K) ; 6,81-6,89 (mr 1H) ; 7,32-7.65 <sl, 1H) 7,51 (d, 2H) ( 7, BS <d, 2H),
- 15 Exemplo 13: N-piperidin-1-il -4-(4-[3-f1H-pirazoM-in-pirrolidin-1-carbonil1- 3.4-di-hidro-2H-auinoxalin-1-il)-ben2amida
13.1: terc-butil 4-f4-ciano fenil)-3,4-di-hidro quinoxalin-1(2H)-carboxilato
Em um tubo de vidro de 20 ml são introduzidos 1 g de 3,4-di- hidro-2H-quinoxalin-1 -ácido carboxílico terc-butil éster, 10 ml de N-metil pir- rolidinona, 0,57 g de 4-fluoro benzonitrila e 0,96 g de terc-butilato de potás- sio. O meio reacional é agitado durante 5 minutos, adicionado de água e ex- traído 3 vezes com o éter dietílico. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com água, depois com uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resí- duo é cromatografado sobre sílica gel por um gradiente de acetato de etila de 3,5% a 35% no heptano. São obtidos 0,9 g de terc-butil 4-(4-ciano fenil)- 3,4-di-hidro quinoxalin-1 (2H)-carboxilato. M+H+ = 336 13.2: ácido 4-(3.4-di-hidro quinoxalin-1 (2H)-il) benzóico
Em um tubo de vidro são introduzidos 3,2 g de terc-butil 4-(4- ctano fenil)-3,4-di-hidro quinoxalin-1 (2H)-carboxilato e 30 ml de ácido clorí- drico concentrado. O tubo é chumbado, depois aquecido a 100°C sob irradi- ação de microondas durante duas vezes uma hora. Após resfriamento, o precipitado é filtrado, enxaguado e seco sob vácuo a 40°C. São obtidos 3,0 g de ácido 4-(3,4<Π-Ι"^γο quinoxalin-1 (2H)-il) benzóico. O filtrado é adicionado a 4°C de soda 1N até o pH básico, depois extraído com o diclorometano. A fase aquosa é adicionada de ácido cítrico até pH 3-4 e extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é cromatografado sobre sílica gel purificado com um gradiente de metano de 1% a 2% no di- clorometano. Obtém-se assim uma quantidade adicional de 0,8 g de ácido 4- (3,4-di-hidro quinoxalin-1 (2H)-il) benzóico. M+H+ = 255
13.3: 4-(3,4-di-hidro ciuinoxslin-1 (2H)-il) benzoato de metila
Em um balão de 250 ml munido de um agitador magnético, são introduzidos 3,8 g de ácido 4-(3,4-di-hidro quinoxalin-1 (2H)-il) benzóico e 70 ml de metanol. 4,4 ml de ácido sulfúrico 97% são acrescentados gota a gota e o meio reacional é agitado durante 18 horas à temperatura ambiente. O metanol é parcialmente evaporado. A solução restante é derramada sobre uma mistura água mais gelo , neutralizada por adição lenta de hidrogeno carbonato de sódio e extraída 3 vezes pelo acetato de etila. As fases orgâni- cas são reunidas, lavadas com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida.
0 resíduo é cromatografado sobre sílica gel purificado com um gradiente de acetato de etila de 10% a 20% no heptano. São obtidos 2,8 g de 4-(3,4-di- hidro quinoxalin-1 (2H)-il) benzoato de metila.
M+hT = 269
13.4: 4-[4-([3-(1 H-pirazol-4-il)pirrolidin-1 -il1carbonil)-3,4-di-hidro quinoxalin-
1 (2H)-il1 benzoato de metila
Em um gargalo triplo munido de um agitador magnético e colo- cado sob atmosfera inerte, são introduzidos 2,7 g de 4-(3,4-di-hidro quinoxa- lin-1 (2H)-il) benzoato de metila e 50 ml de diclorometano. Após resfriamento a 4°C são acrescentados sucessivamente 4,2 ml de trietil amina e 1,19 g de trifosgênio. O meio reacional é agitado à temperatura ambiente durante 4 horas. 2,11 g de dicloridrato de 4-pirrolidin-3-il-1H-pirazol e 1,4 ml de trietil amina são então introduzidos e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O meio reacional é lavado com uma solução aquosa satu- rada de hidrogeno carbonato de sódio; a fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é cromatografado sobre sílica gel purificado por um gradiente de metanol de 1,5% a 3% no diclorometano. São obtidos 4,2 g de 4-[4-{[3-(1H -pirazoí-4-il) pirrolidin-1-il] carbonil}-3,4-di-hidro quinoxalin-1(2H)-il] benzoato de metila. M+H+ = 432
13.5: ácido 4-Γ4-(Γ3-(1Η -pirazol-4-il) pirrolidin-1-ill carbonill-3,4-di-hidro qui- noxalin-1 (2HVÍI1 benzóico
Em um balão de 250 ml munido de um agitador magnético e co- locado em um banho de gelo, são introduzidos 4,2 g de 4-[4-{[3-(1H -pirazol- 4-il) pirrolidin-1-il] carbonil}-3,4-di-hidro quinoxalin-1(2H)-il] benzoato de meti- la e 50 ml de uma mistura tetrahidrofurano-metanoi- água 2/1/1. 1,63 g de hidróxido de lítio mono-hidrato são adicionados e a mistura reacional é agi- tado à temperatura ambiente durante 18 horas. Após evaporação dos sol- ventes orgânicos, o ácido cítrico é acrescentado até pH 5. O precipitado é filtrado e seco sob vácuo. São obtidos 3,87 g de ácido 4-[4-{[3-(lH -pirazol-4- il) pirroiidin-1-il] carbonii}-3,4-di-hidro quinoxalin-1(2H)-il] benzóico. M+H+ = 418
13.6: N-piperidin-1 -il -4-(4-Γ3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidin-1 -carbonill-3,4-di- hidro-2H-quinoxalin-1-il)-benzamida
Em um balão de 100 ml munido de um agitador magnético, são introduzidos 0,4 g de ácido 4-[4-{[3-(1H -pirazol-4-il) pirrolidin-1-il] carbonil}- 3,4-di-hidro quinoxalin-1 (2H)-il] benzóico, 0,19 g de 1-amino piperidina, 0,26 g de hidróxi benzo triazol, 0,37 g de EDC.HCI e 7 ml de uma mistura dioxano-dimetil íormamida 5/2. A mistura reacional é agitada durante 20 ho- ras à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo é cromato- graíado sobre sílica ge! purificado por uma mistura diclorometano/acetona/ metanol/NH4OH 88/10/2/0,2, depois 82/15/3/0,3. Após trituração no éter etíli- co, são obtidos 0,28 g de N-piperidin-1-il -4-{4-[3-(1H-pirazol-4-il)-pirroIidin-1- carbonil]-3,4-di-hidro-2H-quinoxalin-1"il}-benzamida. Ponto de fusão = 251 °C; M+H+ = 500
RMN 1H (DMSO--Cis. 200MHz), 0(ppm): 1,38 <m, 2H); 1,60 (n>, 4H>; 1-87 (m, 1H); 2.22 (m,1 H); 2,81 (m, 4H); 3,15 - 3,5 <m, 4H) ; 3,5 - 3,65 (m, 2H); 3,7- 3,9 (m, 3H); 8,83 (m, 2H) ; 7.04 <m. 2H) ; 7,25 (d, 2H); 7.,4 (m, iH); 7,60 <m, 1H); 7.75 (d, 2H); 8,16 (s, 1H); 12,62 (s. 1H).
Exemplo 14: N-ciclo propil"2-metóxi-4-í4-r3-(lH-pira2ol-4-il)-pirrolidin-1- carbonil1-3,4-di-hidro-2H-Quinoxalin-1-il)-benzamida (exempio n9 78) 14.1: 4-(3-metóxi-4-metóxi carbonil-fenil)-3,4-di-hidro-2H-auinoxalin-1- carboxílico ácido terc-butil éster
Em um gargalo triplo de 50 ml, são introduzidos 0,64 g de 3,4-di- hidro-2H-quinoxalin-1-ácido carboxílico terc-butil éster, 1,44 g de fosfato de potássio e 0,15 g de catalisador de Solvias I (Paládio, [bis(biciclo[2.2.1]hept -2-il)fosfina] cloro[2'-(dimetil amino-kN)[1,1 '-bifenil]-2-il-kC]-(9CI). A mistura é desgaseificada e colocada sob atmosfera de nitrogênio. 1 g de 4-bromo-2- metóxi benzoato de metila e 14 mi de dimetóxi etano são acrescentados. O meio reacional é novamente desgaseificado, depois colocado sob atmosfe- ra de nitrogênio e agitado a 100°C durante 18 horas. Ele é derramado sobre água gelada, neutralizado por adição de cloreto de amônio sólido e extraído pelo acetato de etila. A fase orgânica é lavada com água e uma solução satu- rada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica gel por um gradiente heptano-acetato de etila 96/4 a 60/40. São obti- dos 1,1 g de 4-(3-metóxi-4-metóxi carbonil-fenil)-3,4-di-hidro-2H-quinoxalin- 1-carboxílico ácido terc-butil éster sob a forma de um óleo incolor.
M+H+ = 399
14.2: Éster metílico do ácido 4-f3,4-di-hidro-2H-guinoxalin-1-il)-2-metóxi- benzóico.
Em um balão munido de um agitador magnético são introduzidos 1,0 g de 4-(3-metóxi-4-metóxi carbonil-fenil)-3,4-di-hidro-2H-quinoxalin-1- ácido carboxílico terc-butil éster em 10 ml de dioxano. 10 ml de uma solução de ácido clorídrico 4N no dioxano são adicionados. Após 18 de agitação à temperatura ambiente o meio reacional é concentrado sob vácuo. Obtém-se 1 g de éster metílico do ácido 4-(3,4-di-hidro-2H-quinoxalin-1-il)-2-metóxi- benzóico.
M+H+ = 299
14.3: Éster metílico do ácido 2-metóxi-4-(4-r3(1H-pirazol-4-in-pirrolidin-1- carbonill-3,4-di-hidro-2H-auinoxalin-1-il)-benzóico Em um gargalo triplo munido de um agitador magnético e colo-
cado sob atmosfera inerte, são introduzidos 0,92 g do éster metílico do ácido 4-(3,4-di-hidro-2H-quinoxalin-1-il)-2-metóxi-benzóico e 15 ml de diclorometa- no. Após resfriamento a + 4°C, são acrescentados sucessivamente 1,92 ml de trietil amina e 0,33 g de trifosgênio. O meio reacional á agitado à tempe- ratura ambiente durante 3 horas. 0,64 g de dicloridrato de 4-pirrolidin-3-il - 1 H-pirazol são então introduzidos e a mistura é agitada à temperatura ambi- ente durante 18 horas. O meio reacional é lavado com uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio; a fase orgânica é seca sobre sul- fato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é cromatogra- fado sobre sílica gel purificado por um gradiente de metanol de 2% a 4% no diclorometano. O produto obtido é recromatografado sobre sílica gel purifi- cado por um gradiente de diclorometano-metanol 99/1 a 92/8. São obtidos 1,06 g de 2-metóxi-4-{4-[3(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidin-1-carbonil]-3,4-di-hidro- 2H-quinoxalin-1-il}-ácido benzóico metil éster. M+H+ = 462
14.4: Ácido 2-metóxi-4-(4-í3-(1H-pirazol-4-il)-oirrolidin-1-carbonil1-3,4-di- hidro-2H-quinoxalin-1-il)-benzóico
Em um balão de 50 ml munido de um agitador magnético e colo- cado sob atmosfera inerte, são introduzidos 1,06 g de éster metílico do ácido 2-metóxi-4-{4-[3-(1H-pirazol-4-il)-pirrolidin-1-carbonil]-3,4-di-hidro-2H-
quinoxalin-1-il}-benzóico em 12 ml de uma mistura tetrahidrofurano-água 1/1. 0,39 g de hidróxido de lítio são acrescentados e a mistura reacional é agita- da durante 18 horas. O meio é diluído com água e acidificado por adição de ácido cítrico. O precipitado formado é filtrado e lavado com água. Após se- cagem sob vácuo, são obtidos 0,82 g de ácido 2-metóxi-4-{4-[3-(1 H-pirazol- 4-il)-pirrolidin-1 -carbontl]-3,4-di-hidro-2H-quinoxalin-1 -ilj-benzóico.
M+H+ = 448
14.5: N-ciclo propil-2-metóxi-4-{4-r3-( 1 H-pirazol-4Hl)-pirroíidin-1 -carbonill-3.4- di-hidro-2H-quinoxalin-1-il)-benzamida
Em um balão de 100 ml munido de um agitador magnético e co- locado sob atmosfera de nitrogênio, são introduzidos 0,22 g de ácido 2-metóxi-4-{4-[3-(1 H-pirazol^-ilJ-pirrolidin-l-carbonin-S^-di-hidro^H-quino- xalin-1-il}-benzóico, 0,06 g de ciclo propil amina, 0,13 g de hidróxi benzo tria- zol, 0,19 g de cloridrato do 1-(3-dimetil amino propil)-3-etil carbodiimida e 3,5 ml de uma mistura dioxano-dimetii formamida 5/2. A mistura reacional é agi- tada durante 20 horas à temperatura ambiente e concentrada parcialmente sob vácuo. Ela é diluída com água e extraída com acetato de etiia. A fase orgânica é lavada várias vezes com água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é cromatografado sobre sílica gel purificado por um gradiente diclorometano/metanol 99/1 a 90/10. Após trituração no éter etílico, são obtidos 0,15 g de N-ciclo propil-2-metóxi-4-{4- [3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidin-1 <;arbonil]-3,4-di-hidro-2H-quinoxalin-1 -il}- benzamida.
Ponto de fusão = 100°C; M+H+ = 487
RMN 1H (DMSO^dil 200MHz), 6[ppm): 0,54 (m, 2H) ; 0,71 (m, 2H); 1.83 (m, 1H); 2.16 (m,lH); 2,81 [m. 1H); 3,12 - 3.45 (m, 4H) ; 3,5 - 3,65 (m, 2H); 3,7- 3,9 (m,
3H}; 3,83 (ç,3H); 6.82 (m, 4H) ; 7.04 (m. 2H) ; 7,38 <m, 1H); 7,58 (m, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,91 (s, 1H); 12,82 (ε, 1H).
Exemplo 15: (4-difluoro metileno-3,4-di-hidro-2H-quinolin-1 -il)-(3-piridin-3-il -
pirrolidin-1-il)-metanona (exemplo 163)
15.1: 4-difluoro meti1eno-3,4-di-hidro-2H-quinoiin-1 -terc butila carbamato
Em um balão de 25 ml munido de agitador magnético e colocado
sob atmosfera de nitrogênio são introduzidos 0,17 g de 4-oxo-3,4-di-hidro-2H-
quinolin-1-ácido carboxílico terc-butil éster, 0,2 ml de tributil fosfina e 1 mi de
N-metil pirrolidinona. A mistura reacional é levada a 155°C e adicionada por pequenas frações de 0,21 g de cloro difluoro acetato de sódio e 1 ml de N- metil pirrolidinona. Em seguida ele é aquecido a 155°C, durante uma hora, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é adicionado de água e de di- clorometano. A fase orgânica é concentrada sob vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica purificado com diclorometano. São obtidos 0,11 g de 4-difiuoro metileno-3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-terc-butila carbamato. 15.2: 4-dífluoro metileno-1,2,3.4-íetrahidro-quinolina
Em um balão munido de um agitador magnético são introduzidos 0,11 g de 4-difluoro metileno-3,4-dl·hidro-2H-qu!nolin-1-terc-butiía carbamato em 10 ml de diclorometano. 6 ml de uma solução de ácido clorídrico 4N no dioxano são introduzidos. Após 6 horas de agitação à temperatura ambiente, o meio reacional é concentrado sob vácuo. São obtidos 0,07 g de 4-difluoro metileno-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina.
15.3: (4-difluoro metileno-3.4-di-hidro-2H-quinolin-1 -ilH3-piridin-3-ii pirrolidin-1 -iO-metanona ffumarato)
Em um gargalo triplo munido de um agitador magnético e colo- cado sob atmosfera inerte, são introduzidos 0,07 g de 4-difluoro metileno- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolina e 5 ml de diclorometano. Após resfriamento a + 4°C são acrescentados sucessivamente 0,11 ml de trieti! amina e 0,39 de uma solução de fosgênio a 20% no tolueno. O meio reacional é agitado à temperatura ambiente durante 2 horas. O meio reacional é resfriado em um banho de gelo e 0,08 g de 3-pirroiidin-3-iI -piridina em 2 ml de diclorometano são então introduzidos. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O meio reacional é lavado com uma solução 1N de soda; a fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é cromatografado sobre sílica gel purificado por uma mistura de diclorometano-metanol 98/2. São obtidos 0,05 g de (4-difluoro metileno-3,4- di-hidro-2H-quinolin-1-ÍI)-(3-piridin-3-il-pirrolidin-1-il)-metanona que são trata- dos pelo ácido fumárico em uma mistura etanol- éter diisopropílico para dar ofumarato.
M+H+ = 356 RMN 1H (DMSCMtl 200MHz), õ(ppm): 1,9-2,05 (m. 1H); 2,15-2.3 (m,1H); 3,2-
3,45 (m, 6H) ; 3.55 - 3,85 (m„ 3H); 6,02 (m, 7.6H) ; 6,98-7,10 (m, 2H); 7,22 (t. 1H); 7,37 (m, 1H) ; 7,54 IHJ; 7,71 (m, 1H); 8,4-8,52 (m. 2H).
Exemplo 16: (2.3-di-hidro-benzoí1 t41oxazin-4Hl)-r3-(4-flúor-2"trifluorometil- feniD-pirrolidin-l-ill-metanona (composto nQ 159)
16.1: 3-trifluorometano sulfonil óxi-2,5-di-hidro-pirroH-terc-butii carbamato
Em um gargalo triplo de 500 ml sob nitrogênio, são acrescenta- dos gota a gota 27 ml de uma solução 2,5 N de n-butil lítio no hexano a uma solução de 9,86 ml de diisopropil amina em 40 ml de tetrahidrofurano resfri- ado a- 78°C. Após um quarto de hora de agitação, acrescenta-se gota a gota uma solução de 10 g de 3-oxo-pirrolidin-1-terc-butila carbamato em 40 ml de tetrahidrofurano a- 78°C. Finalmente, sempre a -78°C, são acrescentados 21,22 g de N-fenil trifluorometano-sulfonimida. Após 14 horas de agitação à temperatura ambiente, evapora-se o tetrahidrofurano e purifica-se o produto sobre sílica gel, utilizando-se como purificador uma mistura de ciclo- hexano/éter 9/1. São obtidos 10,2 g de 3-trifluorometano sulfonil óxi-2,5-di- hidro-pirrol-1 -terc-butil carbamato em mistura 1/1 com C,C,C-triflúor-N-fenil- metano sulfonamida.
(M-tbu)+ H+ = 262
16.2: Ácido trifluoro-metano ácido sulfônico 2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il éster
Em um balão de 500 ml são colocados 10,2 g de 3- trifluorometano sulfonil óxi-2,5~di-hidro-pirrol-1-terc-butil carbamato em mis- tura 1/1 com C,C,C-Triflúor-N-fenil-metano sulfonamida em 50 ml do dioxa- no. São acrescentados em seguida suavemente 120,5 ml de uma solução de ácido clorídrico 4N no dioxano. A mistura reacional é colocada sob agitação durante 3 horas. O dioxano é evaporado e purifica-se o produto sobre sílica gel, utilizando-se como purificador uma mistura de diclorometano/metanol 95/5. São obtidos 5 g de ácido trifluoro-metano sulfônico 2,5-di-hidro-1 H- pirrol-3-il éster.
M+H+ = 218
16.3: ácido trifluoro-metano sulfônico 1-(2,3-di-hidro-benzof1.41oxazin-4- carboniD-2,5-di-hidro-1 H-pirrol-3-il éster Em um gargalo triplo de 250 ml munido de um agitador magnéti- co e colocado sob atmosfera inerte, são introduzidos 2,7 g de 3,4-di-hidro- 2H-benzo[1,4]oxazina e 50 mi de diclorometano. Após resfriamento a + 4°C, são acrescentados sucessivamente 9,92 ml de diisopropil etil amina e 2,97 g de trifosgênio. O meio reacional é agitado à temperatura ambiente durante 3 horas. 4,52 ml diisopropil etil amina e 3,04 g de ácido trifluorometano sul- fônico 2,5-di-hidro-1 H-pirazol-3-íl éster são então introduzidos e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O meio reacional é lavado com uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio; a fase aquosa é extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas são reunidas, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzi- da. O resíduo é cromatografado sobre sílica gel purificado por um gradiente de acetato de etila de 0% a 10% no diclorometano. São obtidos 4,4 g de áci- do trifluoro-metano sulfônico 1-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]oxazin-4-carbonil)-2,5- dÍ-hidro-1 H-pirrol-3-ΐΙ éster. M+H+ = 379,1
16.4: (2,3-di-hidro-benzoM .41oxazin-4-ilH3-(4 A5,5-tetrametil-M.3,21 dioxa borolan-2Hl)-2.5-di'hidro-pirrol-1-in-metanona
Em um gargalo triplo de 100 ml munido de um agitador magnéti- co e colocado sob atmosfera inerte, são introduzidos 2,2 g de ácido trifluoro- metano sulfônico 1 -(2,3-di-hidro-benzo[1,4]oxazin-4-carbonil)-2,5-di-hidro- 1 H-pirrol-3-il éster, 1,92 g de bispinacolato diborano, 0,28 g de bis (difenil fosfino) ferroceno dicloro paládio (II), 1,7 g de acetato de potássio, e 0,06 g de 1,1'-bis (difenil fosfino) ferroceno. O meio reacional é levado ao refluxo durante 14 horas, depois concentrada sob pressão reduzida. Acrescentanv se água e acetato de etila, e a mistura heterogênea é filtrada sobre Celite. A fase orgânica é lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é cromatografado sobre sílica gel purificado por um gradiente de acetato de etila de 30% a 50% no heptano. São obtidos 1,22 g de (2,3-di-hidro-benzo[1,4]oxazin-4Hl)-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] di- oxa borolan-2-il)-2,5-di-hidro-pirrol-1 -il]-metanona. M+hT = 357,2 16.5: (2,3-di-hidro-benzof1,41oxazin-4-il)-f3-(4-flúor-2-trifluorometil-fenil)-2.5- di-hidro-pirrol-1 -ill-metanona
Em um gargalo triplo de 100 ml munido de um agitador magnéti- co e colocado sob atmosfera inerte, são colocados 0,4 g de (2,3-di-hidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxa borolan-2-ii)-2,5-di- hidro-pirrol-1 -il]-metanona, 0,4 g de 1-bromo-4-flúor-2-trifluorometil-benzeno, 1,4 ml de uma solução 2N de carbonato de sódio na água e 15 ml de etileno glicol dimetii éter. A mistura reacional é desgaseificada com o nitrogênio du- rante 30 minutos, depois a mistura reacional é aquecida ao refluxo durante 14 horas. Após filtragem e concentração a seco, o bruto reacional é obtido é cromatografado sobre sílica gel, purificando com um gradiente de acetato de etiia no diclorometano que varia de 0 a 10%. São obtidos 0,31 g de (2,3-di-
hidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-[3-(4-flúor-2-trifiuorometil-fenil)-2,5-di-hidro-pirrol-
1-il]-metanona M+H+ = 393,1
16.6: (2,3-di-hidro-benzori ,41oxazin-4-ilH3-(4-flúor-2-trifluorometil-fenil)-
pirrolidin-1 -ill-metanona
0,07 g de (2,3-di-hidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-[3-(4-flúor-2-trifluo- rometil-fenii)-2,5-dÍ-hidro-pirrol-1-il]-metanona em 3,57 ml de metanol é hi- drogenado em um aparelho Η-cubo sob pressão atmosférica de hidrogênio com um cartucho de 100 ml de paládio sobre carvão a 10%. Após concen- tração a seco, o bruto reacional obtido é cromatografado sobre sílica gel, purificando-se com uma mistura de 5% de acetato de etila no diclorometano. São obtidos 0,15 g de (2,3-di-hidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-[3-(4-flúor-2- trifluorometil-fenil)-pirrolidin-1-il]-metanona M+H+ = 395,2
RMN 1H (DMSO-O6, 400MHz), S(ppm): 2,08-2,2 (m, 1H); 2,22-2,34 (m, 1H); 3,42-3,88 (m, 7H); 4,2-4,3 (m,1H); 4,31-4,4 <m. 1H); 6,61-6,96 (m, 3H) ; 7,15-7.21 (m, 1H); 7,6-7,7 (m, 2H); 7,78-7,84 (m, 1H)
Exemplo 17: 2,2-diflúor-1 '-(Γ3-(1 H-pirazoi-4-ih pirrolidin-1-incarbonil)-2'.3'-di- hidro-1'H-espiro [ciclo propano-l^-quinolinal (exemplo 183) 17.1: 4-metileno-3.4-di-hidro-2H-quinolin-1 -terc-butil carbamato Em um gargalo triplo de 150 ml munido de um agitador magnéti- co e colocado sob atmosfera inerte, são colocados 3,96 ml de uma solução 1N de terc-butilato de potássio no tetrahidrofurano, 1,45 g de brometo de metil trifenil fosfônio, e 30 ml de dimetil éter. A mistura reacional é aquecida ao refluxo durante uma hora. Após retorno à temperatura ambiente são acrescentados 0,7 g de 4-oxo -3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-terc-butií carbama- to e a mistura reacional é aquecida ao refluxo durante uma hora e 30 minu- tos, depois concentrada sob pressão reduzida. Acrescentam-se água e ace- tato de etila. A fase orgânica é lavada na água, seca sobre sulfato de mag- nésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é cromatografado so- bre sílica gel purificado pelo diclorometano. São obtidos 0,556 g de 4-metileno-3,4-di-hidro-2H-quinolin-1 -terc-butil carbamato.
RMH 1H {COCI3, 200MHz), C(ppm): 1,4 (s, SH): 2.53-2.66 (m, 2H): 3,62-3.74 (m, 2H); 4,85 (s,1H) · 5,4$ (s, 1H) ; 6,89-7,18 (m, 2H); 7,42-7,6 (m, 2H)
17.2: 212-diflúor-2'.3)-di-hidro-1'l-l-espiro [ciclo propano-1,4'-auinolina1-1 '-terc- butil carbamato
Em um balão de 10 ml munido de um agitador magnético e colo- cado sob atmosfera inerte, são colocados 0,275 g de 4-metileno-3,4-di-hidro- 2H-quinolin-1 -terc-butil carbamato, 0,0028 g de fluoreto de sódio e 1,5 ml tolueno. A mistura reacional é aquecida ao refluxo durante uma hora. São acrescentados, em seguida, 0,449 g de flúor sulfonil diflúor acetato de metila e a mistura reacional é aquecida ao refluxo durante duas horas, filtrada so- bre Celite, depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é cromato- grafado duas vezes sobre sílica gel purificado pelo diclorometano. São obti- dos 0,23 g de 2,2-diflúor-2',3'-di-hidro-ri-l-espiro [ciclo propano-1,4'- quinolina]-1 '-terc-butil carbamato.
M+H+ = 296,2
17.3: 2,2-diflúor-2',3,-di-hidro-1 Ή-espiro [ciclo propano-1,4'-quinolina1
São dissolvidos 0,105 g de 2,2-diflúor-2',3'-di-hidro-1 Ή-espiro [ciclo propano-1,4J-quinolina]-1 '-terc-butil carbamato em 5 ml de diclorome- tano, depois são acrescentados 7,78 ml de uma solução 4N de ácido clorí- drico no dioxano. Mantém-se a agitação durante 14 horas. Após evaporação, o resíduo é retomado pelo diclorometano, depois hidrolisado por uma solu- ção saturada de hidrogeno carbonato de sódio na água. A mistura é extraída duas vezes ao diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com água, depois com uma solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio na água, depois secas sobre sulfato de magnésio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. São obtidos 0,588 g de 2,2-diflúor-2')3'-di-hidro-1'H- espiro [ciclo propano-1,4'-quinolina].
M+H+ = 196,3
Exemplo 17: 2.2-diflúor-1'-(f3-(1H-pirazol-4-il) pirrolidin-1-ill carbonil)-2'.3'-di- hidro-1'H-espiro [ciclo propano-1.4'-quinolina1
Em um balão de 50 ml sob atmosfera de nitrogênio são coloca- dos 0,071 de 2,2-diflúor-2',3'-di-hidro-rH-espiro [ciclo propano-1,4'-quinolina], 0,03 ml de piridina e 8,4 ml de diclorometano. São acrescentados, a 0°C, 0,17 ml de uma solução a 20% de fosgênio no tolueno, depois a reação é deixada sob agitação a 0°C durante meia hora e à temperatura ambiente durante uma hora. Acrescentam-se a 0°C, 0,05 ml de trietil amina e 0,044 g de dicloridrato de 4-pirrolidin-3-il -1H-pirazol e a mistura reacional é colocada sob agitação durante dez horas, depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é cromatografado sobre sílica gel por uma mistura de metanol 5% no diclorome- tano. São obtidos 0,038 g de 2,2-diflúor-1'-{[3-(1H-pirazol-4-il) pirrolidin-1-il] carbonil}-2',3'-di-hidro-1 Ή-espiro [ciclo propano-1,4J-quinolina]. M+H+ = 359,3
RMN 1H {DMSO-dei 300MHz). 5(ppm) : 1,2-1.3(61. 1M) ; 1,45-1,6 (fn, 1H); 1,5-2,6 (m, 6H); 3-3,8 (tn,5H); 6,81-7,2 (m, 4H) ; 7,2-7,7 (m, 2H)
A tabela que se segue ilustra as estruturas químicas e as propri- edades físicas de alguns compostos, de acordo com a invenção. Nessa ta- bela:
- na coluna "sal", representa um composto sob a forma de base livre, enquanto que "HCI" representa um composto sob a forma de clo- ridrato, Ox. Um composto sob a forma de oxalato, Fum. um composto sob a forma de fumarato, Na+ um sal sódico e a relação entre parênteses é a rela- ção (ácido: base), se não for igual a 1,
-me, Et representam respectivamente os grupos metila e etila; - Bn representa o grupo benziia. Síntese Método 8 Método 8 Método 1 Método 1 Métodol Método 1 Método 2 + I + Ξ CM O σ> CO CO LO CO ρ LL CL ο CM "Γ- ι ο ò h- ο 00 > LO ο 1 IO LO ιό ο O I UO 00 Sal c\T >< O >< O ι Õ X Õ X τ CC C CQ ω V Yl 9 ψ (Γ^ι T VT ® X Ξ ^ 0 TJ- CO CO CC X X χ X Z O 4 χ χ .Ω CM CC X CO X O CM CO X O CM CO X O CM CO X O CM X CO X O CM CC OJ CC X X X X X X X XJ cf X X X X X X X O CC X X X X X X X £} CC X X X X X CC CC X X X X X X X C Τ- τ— τ— Ι- Τ- Τ- X Ο O O O Ο Ο Ο Ol ζ CO 00 Ο) O -τ— OO Síntese Método 2 Método 2 Método 1 Métodol Método 3 Método 1 Método 2 +Η+1ΛΙ | 323,3 ι ! (Oo) dd 141-161 I 130-133 119-125 53-59 52-65 159-163 Sal I I I I I HCI R4 _ X V V OQ, 9 Q0 9 R3a X X 4-CN X R2b X X X X X X X R2a X X X X X X X R1d X X X X X X X R1c X X X X X X X Rlb X X X X X R1a X X X X X X X C Τ- Τ- Τ- Τ- X O X Ο O Ο Ο Ο O O Ol Z CO LO CO CO O Síntese Método 2 Método 1 Método 5 j Método 7 Método 5 Método 6 Método 1 + χ + Ξ 401,2 339,4 I 1 I 310,4 ο 0 LL CL 204-208 LO O CM IO CO LO σ> LO CO 63-68 60-90 Sal HCI HCi I HCI 9 Cj f\ ■Ç o LJo 9 R4 / Tf / Tf T I 1 Tf 1 I R3a X X X X X X X R2b X X X X X ■ X X R2a X X X X X X X R1d X X X X X X X R1c X X X X X X X R1b X X X X X X X R1a X X X X X X X C O O Τ- Τ- Ι- O X O O Ο O Ο Ο O O! 2 O CM CM CM CM CO CM CM LO CM CD CM Síntese Método 1 Método 4 Método 4 Método 4 Método 2 Método 2 Método 1 + χ + 2 CD OvJ CO ! 284,2 298,4 297,4 I 1 I I (Oo) dd «fr OvJ I I LO CO CD CM Sal HCI 1 I I R4 U- Ψ 9 •sr φ Έ I 4-Et X I-Z tTi X 9 Qr R3a X X X X X X R2b X X X X X X X R2a X X X X X X X R1d X X X X X X X R1c X X X X X õ X R1b X X X X X X X Rla X X X X X X X C O Τ- τ- O Τ- Ι- X O Ο O Ο O Ο Ο Ol Z r^ OJ CO Ovl σ> CM O CO T- CO CM CO CO CO Síntese Método 1 Método 1 Método 1 Método 1 Método 1 Método 1 + χ + I I ! 310,4 I I o O LL CL OJ LO 061- LO O CM IO CO LO O OJ Sal ,HCI HCI GC aí Ojr 9 "tf 9 9 -Kf 9 R3a X X X X R2b X X X X X X R2a X X X X X X R1d X X X X X X R1c X X X X õ X R1b X X X LL X X R1a X X LL X X X C τ- Τ- o O τ- X O Ο Ο O O ω Ol CO LO CO CD CO N CO CO CO σ) CO Síntese Método 2 Método 1 Método 1 Método 1 i Método 1 Método 2 Método 1 + χ + 311,3 325,4 I 1 I I ! o O LL CL I I O φ 9 LO CD 50-65 50-65 IO N o CO Sal I Õ X HCI i £ d LL -tf CC / ir? ■sr 9 CO Çi 9 rr X O HO R3a X X X X X X R2b X X X X χ X X R2a X X X X X X X R1d X X X X X X X R1c X X X X X X X R1b X X X X X X X R1a X X X X X X X C Τ- Τ- Τ- Τ- o O T— X Ο Ο Ο Ο O O O Ol Z h- CO O) O LO LO <M LO CO LO Síntese Método 2 Método 1 Método 1 Método 1 Método 1 Método 1 Método 1 + χ + I 347,3 (Oo) dd 124-130 o LO CO OJ I LO CNi 105-109 110-114 LO Oi I I Sal I IOH t I I HCI R4 <D O P ? ? X) «a- X) 9 QO R3a X X X X X X R2b X X X X X X X R2a X X X X X X X R1d X X X X X X X R1c X X X X X Me X R1b X X X X X X X R1a X X X χ X X X C O O O O O O O X O O Z O O O O Ol LO LO to CD IO h- IO CO LO σ> LO O CD τ— CD ω Φ O "D O O *Ό O O "D O O "D O O υ ο O •Ό O O -Ό O O O ω νφ Ξ νφ Ξ ^Φ ^φ νφ νφ ^ + χ + j 341,3 ! 325,3 I I ο Ν T- CO CM N- CO LL CL CM CD CM CM CM ι ι I CO τ— CO CM Sal HCI HCI I I HCt HCI IOH Õ ι O Ü- ό 9 9 ρ O 9 9 9 R4 Γ ν I / Γ / ι "t I ι R3a χ χ X X X χ X X R2b χ χ X X X X X X CO CM CC X 4-Me X X X X X X R1d X χ χ X X X X X R1c X χ χ X X X Õ CQ R1b X χ χ X X CO LL O CO LL O X c0 d: X X χ X X X X X C O O ο O O O O O X O -Σ. O O O O O O Ol ι— CO CM CO CO CO CO LO CO CO CO h- CO CO CD CM φ (Si φ O Ό O O ■Ο O O ■σ ο O "σ ο O Ό O O "D O O "D O O -σ ο σ) ^tD "φ •φ Ξ •φ 2 νφ Ξ *Q> 2 Ξ + χ + 340,3 338,3 ί 308,3 322,3 i 401,3 O O O CO CO CO LL CL ■ ό O τ— ι I CD CO ι ; ! τ— CD Sal Õ X Õ X ! Õ X Õ X Õ X 9 Sj O O 9 9 9 9 R4 I I t ι / CM I rt I ·«* / R3a X X χ X χ χ χ .O CM Ct X X X X X O χ X R2a φ Ξ X X X X Il X X R1d X X X X X X X X ο cE X χ OMe φ Ξ <\ί O O X X ω Έ Τ. Z OJ O ω X Rlb X X χ X X X X ω S OJ O O Rla X X χ X X X X X C τ- O ο O O O O O X ω O ο O O O O O Ol Z σ> CD O CM h* CO h» LO h- CD N- Síntese Método 1 Método 1 Método 13 Método 1 Método 1 Método 1 Método 2 Método 1 + χ + Ξ I I ! I I I I ! ί O O LL CL CO O τ- O CD 197-202 ίο CD o LO CO h- CNJ CVJ σ> 112-120 Sal ι I + CO Z ! IOH HCI R4 9 ρ xi" 9 2 €r 9' 9, Tf ζ CN X 9 TT R3a X X X X X X X X R2b χ X X X X X X X R2a X X X X X X X CNJ X Z ^fr R1d X X X X X X X X o r- CC X X X cg O O X X X X X R1b X X X co LJL O LL T 0 CM 1 O X X R1a OH X X X X X X X C o O O O o O O O X O O O O O O O O Ol Z h» h» CO N- O) h- o CO 5 C\] CO CO CO CO CVJ τ- α> CO 0) O "O O O TD O O TD O Ο -O O O TD O ο •Ο O ο TD O c. <Λ -O Ξ -CD Ξ -ω -<D Ξ -φ Ξ -CD -Φ Ξ Μ+Η+ 309,3 342,3 CO CO O CO 308,3 327,3 343,2 343,2 6 ο LL CL ! ι 1 ! ! ! 1 Sal ! HCI HCI ι I δ Zs=sX Õ R4 Λζ ? 9 Tf ζ> Cl 9 R3a X χ X X X X X η CM CC X χ X X X X X R2a X X X X X X X R1d X X χ X X χ X R1c X X X X X X X R1b X X m LL O X X X X R1a X X X X X X X C O O O O O O O X O O O O O O O 01 2 uo CO CD CO h« CO CO CO σ> CO ο σ> 05 Síntese Método 1 Método 1 Método 1 Método 1 Método 1 Método 1 Método 1 Método 1 + + 343,2 339,3 377,2 327,3 327,3 (Oo) dd 55-60 96-99 198-200 Sal HCI R4 ζΡ O Φ α> S O « Ll O '9 ! MeO I U- ρ α. Φ τ 9 R3a X χ X χ X χ X R2b X X χ X χ X χ X R2a X X χ X X X X X R1d X X X X X X X X R1c X X X X X X X OJ α> Z cvj O CO R1b X X X X X X X χ R1a X X X X X X X X C O O O O O O O O X O O O O O O O ο oi Z OJ σ> CO σ> ^ σ> LO σ> IO σι r-» Ο) CO CTi σι σ> CT! CTi CM CM Τ- Τ- Φ CO Φ O "O O O ■o O o ■σ o O •D O Ο XJ O Ο Ό O Ο •Ο O O -σ O C b -Φ Ξ -Φ -φ 2 •Φ 2 'φ •φ •φ Ξ ^CD Ξ +H+IAi 328,3 , (Oo) dd CM O Csi CNJ 140-142 O CD O CD LO UO O CO Sal Õ X õ X O X O X f> r r> U- V=N f> Zyx V V V K \A J^J V Vj %J / -Ι- I tf / \ I - / ■c / / "t -a- OC R3a Χ X X X X X X 4-CN R2b X X X χ X φ Έ φ Έ rt X R2a UJ ■ J- CL C X X X φ Φ ? X Ό CC X X X X X X X X ü CC X X X X X X X X R1b M LL O X X X X X X X co CC X X X X X X X X C O o O O O O O O X Z Z O O O O O O 0! Z O O δ O CO O Τ- 'ί- ο Ln O CD O K O τ- Síntese Método 1 Método 1 Método 10 Método 1 Método 1 Método 2 Método 2 Método 2 + χ + Έ 299,3 297,3 324,3 311,3 O 0 LL CL o LO CNJ σ> OT 1- 138-140 Sal ■ HCI OX.(1/2) OX.(1/2) HCI ! R4 9 9 9 X D V1 V1 Λ 9 V -t R3a 4-CN 4-CN X X X X X X R2b X X X X X X X X R2a X X 8 I X X X X X R1d I X X X X X X X R1c X X X X X X X X R1b X X X X X X X X R1a X X X X X X X X C O O O O O O o O X O O Z O O O O O Ol Z CO o O O O T- 5= CM CO LO τ- σ> Τ- Ο CM Φ ω Φ O ■o O ο "O O Ο ■o O o -σ o Ο ■ο ο O "Ό O O ■σ ο O U O C <Λ vQ) •Q) 2 •CD •ω Ξ -φ Ξ νφ Ξ -φ ^CD Ξ + X + Ξ 377,2 O O LL. CL 96-99 δ) δ CM O CO LO O Ν· Sal Õ X Õ X Õ X Õ X Õ X « 9 9 9 9 9 9 Pr 9 / "ί- / I * / / / Tt J Γ Tt R4 R3a X X X χ χ X X X R2b X X X X X X X X R2a X 4'-OH ω S O O O "5 CQ ç φ Ξ O O ^ 4'-Bn φ ^ φ 2 R1d X X X χ X χ X X R1c X X X X X χ X X R1b X I X X X X X X R1a X X X X X X X X C O O O O O O O O X O O Z Z Z Z Z Z Ol Z CO N Ί- CO σ> τ- O CM Ι- CM CM CM CO CM Síntese Método 1 Método 1 Método 1 Método 1 Método 1 Método 1 Método 1 +Η+ΙΛΙ ! (Oo) dd 111-116 53-60 i 108-112 50-55 115-120 o o CM Sal ί CC Ci IO Il- Xr) "t ? R3a X X X X X X R2b X X X X X X 0) S V R2a X X X X X X o Έ V R1d X X X X X X X R1c X X X X X X X x> Ί— CC õ õ õ õ õ õ õ R1a X X X X X X X C O O O O O O O X O O O O O O O 01 2 CM ΙΛ CM CD CM r-. CM CO CM σ> CM O CO Síntese O Ό O -ω Έ Método 1 Método 1 Método 1 Método 1 Método 1 Método 1 + χ + ( 323,3 369,4 367,3 o 0 Li. CL LO σ> 196-198 CO CO CO i ! Sal R4 ? 9 <Τ τ ρ- T fF ,rp •«r COOMe 4ίΟ R 3a X X X X χ χ R2b CD ? Φ ? X φ Έ χ φ Έ φ R2a <13 V 4'-Me φ V *<] φ Έ φ Ξ ι R1d X χ X χ X X X R1c X χ X X X X X R1b LL LL X MeO X X X R1a X X X χ X X X C O O O ο O O O X O O Z O O O O 01 2 CO cg CO τ— CO CO CO ιη CO CD CO τ- r- CO τ- Síntese Método 1 Método 2 Método 1 Método 1 : Método 1 Método 1 Método 1 + χ + Ξ ! 340,3 351,4 ( ( , 445,3 ι 6 0 LL CL L/5 O CM T- CvJ 57-65 52-60 52-60 Sai Fum.(3.5/1) I CC 9 o S Cr τ €r p- rt J O ττ ro LL R3a 4-OMe χ X X X X R2b X X X X Q) I X X R2a X X ω X X R1d X X X X X X X R1c X X X X Õ X X R1b X X X X X C0 LL O o LL O R1a X X X X X X X C O O O o O O O X O O Z O O O O 01 2 CO CO Oi CO O rj- T- CJ Ti- CO Tj- Síntese Método 1 Método 2 Método 1 Método 1 Método 1 Método 1 Método 1 Método 1 Método 1 + χ + 337,4 ! 301,4 313,4 411,4 403,3 (Oo) dd 226-230 CD co 108-110 co CO σ> δ CM Sal HCI Fum. (1/1.3) Fum. CC HO tS^ 9 ** <τ Çr M- δ Ϋ ? F J ° * uT R3a X X X X χ χ χ X R2b X X X X χ 4 \—ς W χ /—\ φ R2a X φ μ ^ φ S X χ X OH X φ Ξ V R1d X φ Έ φ ^ X X χ χ X X R1c X χ Õ X X χ χ X X R1b X χ X X X χ χ X O R1a X X X X X X X X X c o o o O o O O O O X O O O Z O z O z O Ol LO CO ν- r- CO Ο) O LO LO CM ιο Τ" CO LO Síntese Método 1 Método 1 Método 1 Método 1 Método 1 Método 2 Método 15 + χ + Ξ 315,4 380,3 418,3 457,3 395,2 429,2 PF (0C) 50-57 154-156 CM CM Sal ! CC ? HO P' Çr TJ Çr LL <K -y « Ο- Çr R3a X X X X X Χ 4-OH R2b X X IlT5 Z5 Tt -rO-1 X R2a ω Έ CM X X X X X X Pl-d X X X X X X X R1c X X X X X X X £2 CÊ X X X X X X X CÇ Ξ X X X X X X X C O O O O O O O X O O Z Z Z O Z 01 2 LO ΙΛ CD in I-X IO CO Lf> Oi LO τ- O CO Síntese Método 1 Método 15 Método 1 Método 2 Método 14 + χ + Ξ 334,3 414,3 348,4 324,3 471,3 (Oo) dd r-» O) o Cvj 168-172 o CM Sal HCI HCI R4 Ϋ P 2 /"ZX O1 R3a X X X X R2b X X X X R2a X X X X R1d X X X X X R1c LL X X X X R1b LL X X X X R1a X X X X X C O O O O O X 2 Z O O Z Ol Z h- CO co CO 69 V O r-- T- r- T— Síntese Método 14 Método 1 Método 1 Método 1 Método 1 + χ + 453,1 359,3 355,3 r- CO CO 399,3 O O LL CL IO CO 55-62 LO CO CO Sal R4 f P' p- TT Çr 9- R3a X X X X X .o CJ CC 4-COOMe X X X X R2a X Pl-H X X X η LL O X R1c X X X X X R1b X X X X X ra S X X X X X C O O O O O X Z Z o O Z Ol Z OJ CO CO co CO IO CO CD CO Síntese Método 14 Método 14 Método 15 Método 1 Método 15 + χ + 417,3 418,3 446,3 400,3 389,3 PF (0C) o CTi 226-229 cõ CM Sal ■«ί- α: P1 €r Çr F R 3a X X X X X R2b CS X /=Z Z o d) S CD CM cr X X X X X R1d X X X X X R1c X X X X X R1b X X X X X R1a X X X X X C O O O O O X Z Z Z Z Z Ol Z r- CO CO CO σ> CO O σ> CT Síntese Método 2 Método 2 Método 1 I Método 1 Método 15 Método 15 + χ + Ξ 378,3 384,3 443,3 477,3 389,3 456,3 (Oo) zld CO o LC LO CO CD -tf co CO CO ^ CM Sal CC R f O ^T η u_ / Z-X U- f R tT O LL & Cr rt- R3a X X X X X X R2b X X X R2a X X X X X X R1d X X X X X X R1c X X X X X X R1b X X X X X X R1a X X X X X X C O X O O o O X Z O Z Z Z Z I oi | ζ CNJ σ> co CT) •«tf O) LO σ> 96 L N CD Síntese Método 1 Método 14 Método 15 Método 2 Método 1 + χ + 333,3 432,3 455,3 367,2 399,3 6 0 LL CL o CO CM o T— CM o σ> LO CO Sal cr 9' •<t P1 ** "3· R O €j" -Í- CO CO CC X X X X X R2b X 4-, V/ COOH KXa X R2a X X X X X R1d õ X X X X R1c X X X X X R1b X X X X X R1a X X X X X C O O O O O X O Z Z O Z Ol Z co σ> σ> σ> O O CM τ- Ο CM 202 (S) Síntese Método 1 Método 14 Método 15 Método 14 + χ + 2 399,3 453,2 447,3 471,3 PF (0C) LO CO r*- CM CD r*- o CO CM Sal Fum. CE ? ? ? Ϋ R3a X X X X R2b M ^v-CK Ov <1 R2a X X X X R1d X X X X R1c X X X X R1b X X X X R1a X X X X C O O O O X 2 Z Z Z Ol Z CO O CJ "ί- ο OJ in O CM CD O CM Síntese Método 14 Método 14 Método 14 Método 14 + χ + 2 535,3 508,3 547,3 457,3 PF (0C) γ— CM CO o OOl- Sal ! R4 P F P F R3a X X X X R2b •to* r5 R2a X X X X R1d χ X X X R1c X X X X R1b X X X X R1a X X X X C O O O O X Z Z Z Z Ol Z h- O CJ CO O CM O) O CM O CM Os compostos, de acordo com a invenção, constituem o objeto de testes farmacológicos, permitindo determinar seu efeito inibidor da enzi- ma 11beta-HSD1 que é uma enzima que intervém no metabolismo de lipí- deos ou o metabolismo da glicose.
Esses testes consistiram em medir a atividade inibidora irt vitro
dos compostos da invenção graças a um teste SPA (Scintilation Proximity Assay) em formato 384 poços. A proteína 11beta-HSD1 recombinante foi produzida em !êvedo S. cerevisiae. A reação foi realizada, incubando-se a enzima em presença de 3H-Cortisona e de NADPH, na ausência ou em pre- sença de concentração crescente de inibidor. Esferas SPA acopladas a um anti-corpo anti-rato, pré-incubadas com um anti-corpo anti-cortisol, permiti- ram medir a quantidade de cortisol formado no decorrer da reação.
A atividade inibidora face à enzima 11beta-HSD1 é dada peia concentração que inibe 50% da atividade de 11beta-HSD1 (CI5o)· As Cl50 dos compostos, de acordo com a invenção, são inferio-
res a 1 μΜ. Por exemplo, as CI5o dos compostos ns 4, 7, 18, 78, 101, 162 e 188 são respectivamente de 0,115 μΜ, 0,230 μΜ, 0,043 μΜ, 0,039 μΜ, 0,09 μΜ, 0,057 μΜ e 0,130 μΜ.
Aparece, portanto, que os compostos, de acordo com a invenção, têm uma atividade inibidora de enzima 11beta-HSD1. Os compostos, de acordo com a invenção, podem, portanto, ser utilizados para o preparo de medicamen- tos, em particular de medicamentos inibidores da enzima 11 beta-HSD1.
Assim, de acordo com um outro de seus aspectos, a invenção tem por objeto medicamentos que compreendem um composto de fórmula (I), ou um sal de adição deste a um ácido farmaceuticamente aceitável, ou ainda um hidrato ou um solvato do composto de fórmula (I).
Esses medicamentos encontram seu uso em terapêutica, nota- damente no tratamento da obesidade, dos diabetes, da resistência à insuli- na, da síndrome metabólica, da síndrome de Cushing, da hipertensão, da aterosclerose, dos distúrbios da cognição e da demência, dos glaucomas, da osteoporose e de certas doenças infecciosas, aumentando a eficácia do sis- tema imunitário. De acordo com um outro dos seus aspectos, a presente inven- ção se refere às composições farmacêuticas compreendendo, como princi- pio ativo, um composto, de acordo com a invenção. Essas composições far- macêuticas contêm uma dose eficaz de pelo menos um composto, de acor- do com a invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato ou um solvato desse composto, assim como pelo menos um excipiente farma- ceuticamente aceitável.
Esses excipientes são escolhidos segundo a forma farmacêutica e o modo de administração desejado, dentre os excipientes habituais que são conhecidos do técnico.
Nas composições farmacêuticas da presente invenção para a administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópi- ca, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica ou retal, o princípio ativo de fórmula (I) acima, ou seu sal, solvato ou hidrato eventual, pode ser adminis- trado sob a forma unitária de administração, em mistura com excipientes farmacêuticos clássicos, nos animais e nos seres humanos para a profilaxia ou o tratamento dos distúrbios ou das doenças acima.
As fórmulas unitárias de administração apropriadas compreen- dem as formas por via oral, tais como os comprimidos, as cápsulas moles ou duras, os pós, os grânulos e as soluções ou suspensões orais, as formas de administração sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por ina- lação, as formas de administração tópica, transdérmica, subcutânea, intra- muscular ou intravenosa, as formas de administração retal e os implantes. Para a aplicação tópica, podem ser utilizados os compostos, de acordo com a invenção, em cremes, géis, pomadas ou loções.
A título de exemplo, uma forma unitária de administração de um composto, de acordo com a invenção, sob a forma de comprimido pode compreender os seguintes compostos: Composto de acordo com a invenção 50,0 mg
Manitol 223,75 mg
Croscaramelose sódica 6,0 mg
Amido de milho 15,0 mg
Hidróxi propil-metil celulose 2,25 mg
Estearato de magnésio 3,0 mg
A presente invenção, de acordo com um outro de seus aspectos, se refere também a um método de tratamento das patologias acima indica- das que compreende a administração, em um paciente, de uma dose eficaz de um composto, de acordo com a invenção, ou um de seus sais farmaceu- ticamente aceitáveis ou hidratos ou solvatos.

Claims (32)

1. Compostos correspondentes à fórmula (I): <formula>formula see original document page 123</formula> em que: X representa seja um átomo de carbono, de oxigênio, de enxofre ou de nitrogênio, seja o grupo <formula>formula see original document page 123</formula>- Ria,b,c,d e R2a,b,c,d) idênticos ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogênio ou de halogênio, um grupo (Ci-C5) aiquila, (CrC5) alcóxi, (CrC5) halogenoalquila, hidróxi, hidróxi-(Ci-C5) aiquila, ciano, um grupo -COOR5, um grupo -NR6R7, um grupo COOR5-(CrC5) aiquila, um grupo NR6R7-(CrC5) aiquila, um grupo -CONR6R7, um grupo CONR6R7-(C1- C5)alquila, um grupo - SO2NR6R7, um grupo -COR5, um grupo arila ou hete- roarila, aril (C1-C5) aiquila, heteroaril (C1-C5) aiquila, heterocicloalquil-(Ci-C5) aiquila, todos os grupos arila, heteroarila podendo ser eventualmente substi- tuídos por 1 a 3 substituintes escolhidos dentre os grupos ciano, COOR5, CONR6R7, SO2R5l (CrC5)alcóxi, OCH2CONR6R7, um átomo de halogênio, (CrC5)halogenoaiquila e só um grupo aril (C1-C5) aiquila pode eventualmen- te ser substituído por um grupo heteroarila, ou (R2a) ou (R2b) pode também formar com o átomo de carbono ao qual é ligado um grupo C=O, C=CF2, ou (R2a) e/ou (R2b) podem também formar com o átomo ou os átomos aos quais são ligados um grupo (C3-C6) cicloalquila, esses ciclos podendo ser espiro, quando são portados pelo mesmo átomo de carbono, e ser eventualmente substituídos por um a três átomos de halogênios, ou (R1Ci) e (R2a) podem também formar com os átomos aos quais são ligados um grupo (C3-C7) cicloalquila; - os grupos R3a,b representam, cada um, um átomo de hidrogê- nio, um átomo de flúor ou um grupo (C1-C5JaIquiIa, (CrC5)alcóxi, alcóxi- (CrC5) alquila, hidróxi, hidróxi-(CrC5) alquila, (CrC5) halogenoalquila, cia- no, um grupo -COOR5, um grupo NR6R7, um grupo COOR5-(CrC5) alquila, um grupo NR6R7-(CrC5) alquila, um grupo -CONR6R7, um grupo CONR6R7- (CrC5)alquila, - R4 representa: . um grupo (CrC5) alquila, . um grupo (C3-C6)cicloalquila, . um grupo heterocicloalquila, . um grupo arila mono- ou bicíclico tendo de 5 a 10 átomos de carbono, . um grupo heteroarila mono- ou bicíclico tendo de 2 a 9 átomos de carbono, quando R4 é um grupo arila ou heteroarila ou heterocicioalquila, pode ser eventualmente substituído por 1 a 4 substituintes escolhidos dentre os átomos de halogênio, os grupos (CrC5) alquila, (CrC5) alcóxi, (CrC5) halogenoalquila, hidróxi, hidróxi-(CrC5) alquila, (CrC5) aIcóxi~(CrC5) alquila, ciano, fenila eventualmente substituída, benzila eventualmente substituída, -COOR5, -NR6R7, um grupo -COOR5-(CrC5) alquila, um grupo -NR6R7-(Cr C5) alquila, um grupo -CONR6R7, um grupo -SO2NR6R7, - no qual R3a,b e R4 são portados por átomos de carbono diferen- tes ou portados por um mesmo átomo de carbono, e, quando são portados pelo mesmo átomo de carbono, podem formar juntos um ciclo em posição espiro, em particular um ciclo de fórmulas a), b), c) ou d): <formula>formula see original document page 124</formula> nas quais: - a ligação em pontilhados é uma ligação simples ou uma ligação dupla; - s é um número inteiro igual a 0, 1, 2 ou 3; -1 é um número inteiro igual a 0, 1, 2 ou 3, s e t não podendo ser iguais ao mesmo tempo a 0; - R8 representa um átomo de hidrogênio ou halogênio, um grupo (CrC5) alquila, (CrC5) alcóxi, trifluorometila, hidróxi, hidroximetila, ciano, um grupo -COOR5, um grupo -NR6R?; - Rg representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (CrC5) alquila, hidróxi; -Y representa uma ligação ou um átomo de carbono ou nitrogê- nio; - η é um número inteiro igual a 0 ou 1; - o, p, q e r, idênticos ou diferentes, são números inteiros iguais a 0, 1 ou 2; -i e j são números inteiros iguais a 0, 1, 2, 3 ou 4; - R5 representa um átomo de hidrogênio, um grupo (CrC5) alqui- la, um grupo (C3-C6) cicloalquila, halogeno (CrC6)alquila; - R6 e R7, idênticos ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogênio, um grupo (CrC5) alquila, um grupo (C3-C6)cicioalquila, (CrC5) alquilcarbonila, hidroximetil (C1-C5) alquila, (CrC5) aicoximetil (CrC5) alquila, um grupo arila, um grupo heterocicioalquila eventualmente substituí- do, um grupo -SO2R5 ou podem formar juntos com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados um heterocicioalquila eventualmente substituído, naturalmente que, quando X = CH2, η = 0, Ria,b,c,d = Ht R2a,b,c,d= H1 R3a,b= H, então o grupo R4 deve ser diferente de fenil eventualmente substituído por um grupo (CrC5)alquiia, trifluorometila, (CrC5)alcóxi, com a exclusão de 1- [4-fenil-1 -piperidin]carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina, no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de sol- vato.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, para os quais: - X representa seja um átomo de carbono, de oxigênio, de enxo- fre ou de nitrogênio, seja o grupo - Ria,b,c,d e R2a,b,c.d= idênticos ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogênio ou haiogênio, um grupo (CrC5) alquila, (Cr-C5) alcóxi, (CrC5) halogenoalquila, hidróxi, hidróxi-(CrC5) alquila, ciano, um grupo -COOR5, um grupo -NR6R7, um grupo COOR5-(CrC5) alquiia, um gru- po NR6R7-(CrC5) alquila, um grupo -CONR6R7, um grupo -CONR6R7-(Cr C5JaIquiIa1 um grupo -SO2NR6R7, um grupo -COR5, um grupo arila ou hete- roarila, aril (CrC5) alquila, heteroaril (CrC5) alquila, heterocicloalquil-(CrC5) alquila, todos os grupos arila, heteroarila podendo ser eventualmente substi- tuídos por 1 a 3 substituintes escolhidos dentre os grupos ciano, COOR5, CONR6R7, SO2R5, (CrC5) alcóxi, OCH2CONR6R7, um átomo de haiogênio, (CrC5) halogenoalquila e um só grupo aril (CrC5) alquila pode eventualmen- te ser substituído por um grupo heteroarila, ou (R2a) ou (R2b) pode também formar com o átomo de carbono ao qual é ligado um grupo C = O, C = CF2 ou (R2a) e/ou (R2b) podem também formar com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) é(são) ligado(s) um grupo (C3-C6) cicloalquila, esses ciclos po- dendo ser espiro, quando são portados pelo mesmo átomo de carbono, e ser eventualmente substituídos por 1 a 3 átomos de halogênios, ou (R-id) e (R2a) podem também formar com os átomos aos quais são ligados um grupo (C3-C7)cicloalquila; - os grupos R3a,b representam, cada um, um átomo de hidrogê- nio, um átomo de flúor ou um grupo (CrC5)alquila, (CrC5)alcóxi, alcóxi-(Cr C5) alquila, hidróxi, hidróxi-(CrC5) alquila, (CrC5) halogenoalquila, ciano, um grupo -COOR5, um grupo -NR6R7, um grupo -COOR5 -(CrC5) alquila, um grupo NR6R7-(CrC5) alquila, um grupo -CONR6R7, um grupo -CONR6R7-(Cr C5)alquila, - R4 representa: . um grupo (CrC5) alquila, . um grupo (C3-C6)cicloalquila, . um grupo heterocicloalquila, . um grupo arila mono- ou bicíclico, tendo de 5 a 10 átomos de carbono, . um grupo heteroarila mono- ou bicíclico, tendo de 2 a 9 átomos de carbono, quando R4 é um grupo arila ou heteroarila, ou heterocicloalquila, ele pode ser eventualmente substituído por 1 a 4 substituintes escolhidos dentre os átomos de halogênio, os grupos (CrC5) alquila, (CrC5) alcóxi, (Cr C5) halogenoalquila, hidróxi, hidróxi-(CrC5) alquila, (CrC5) alcóxi-(CrC5) alquila, ciano, fenila eventualmente substituída, benzila eventualmente subs- tituída, -COOR5, -NR6R7, um grupo -COOR5-(CrC5) alquila, um grupo - NR6R7-(C1-C5) alquila, um grupo -CONR6R7, um grupo -SO2NR6R7, - R3a,b e R4 são portados por átomos de carbono diferentes: - η é um número inteiro igual a O ou 1; - o, p, q e r, idênticos ou diferentes, são números inteiros iguais a O, 1 ou 2; - i e j são números inteiros iguais a O, 1, 2, 3 ou 4; - R5 representa um átomo de hidrogênio, um grupo (CrC5) alqui- la, um grupo (C3-C6) cicloaiquila, halogeno (CrC5)alquila, fenila eventual- mente substituída; - R6 e R7, idênticos ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogênio, um grupo (CrC5) aiquila, um grupo (C3-C6)cicloalquila, (Ci-C5) alquilcarbonila, hidroximetil (CrC5) alquila, (CrC5) alcoximetil (CrC5) alquila, um grupo arila, um grupo heterocicloalquila eventualmente substituí- do, um grupo - SO2R5 ou podem formar juntos com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados um heterocicloalquila eventualmente substituído, natural- mente que, quando X = CH2, η = O, Ria,b,c,d = H, R2a,b,c,d= Hj R3a,b= H, então o grupo R4 deve ser diferente de fenil eventualmente substituído por um gru- po (CrC5)alquila, trifluorometila, (CrC5)alcóxi, com exclusão de 1-[4-fenil-1-piperidinil] carbonil]-1,2,3,4-tetra quinolina.
3. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, correspondendo à fórmula (Ib), em que: X representa seja um átomo de carbono, de oxigênio, de enxofre ou de nitrogênio, seja o grupo <formula>formula see original document page 128</formula>- Ria,b,c,d e R2a,b,c,d, idênticos ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogênio ou de halogênio, um grupo (Ci-C5) alquila, (Cr C5) alcóxi, (CrC5) halogenoalquila, hidróxi, hidróxi-(CrC5) alquila, ciano, um grupo -COOR5, um grupo -NR6R7, um grupo COOR5-(Ci-C5) alquila, um gru- po NR6R7-(CrC5) alquila, um grupo -CONR6R7, um grupo CONR6R7 -(Cr C5)alquila, um grupo -SO2NR6R7, um grupo -COR5, um grupo arila ou hete- roarila, ari! (CrC5) alquila, heteroaril (CrC5) alquila, heterocicloalquil-(CrC5) alquila, todos os grupos arila, heteroariia podendo ser eventualmente substi- tuídos por 1 a 3 substituintes escolhidos dentre os grupos ciano, COOR5, CONR6R7, SO2R5, (CrC5)alcóxi, OCH2CONR6R7, um átomo de halogênio, (CrC5)halogenoalquila e só um grupo aril (CrC5) alquila pode eventualmen- te ser substituído por um grupo heteroariia, ou (R2a) ou (R2b) pode também formar com o átomo de carbono ao qual é ligado um grupo C=O, C=CF2, ou (R2a) e/ou (R2b) podem também formar com o átomo ou os átomos aos quais são ligados um grupo (C3-C6) cicloalquila, esses ciclos podendo ser espiro, quando são portados peio mesmo átomo de carbono, e ser eventualmente substituídos por um a três átomos de halogênios, ou (R1d) e (R2a) podem também formar com os átomos aos quais são ligados um grupo (C3-C7) cicloalquila; - os grupos R3a,b representam, cada um, um átomo de hidrogê- nio, um átomo de flúor ou um grupo (CrC5)alquila, (CrC5)alcóxi, alcóxi-(Cr C5) alquila, hidróxi, hidróxi-(CrC5) alquila, (CrC5) halogenoalquila, ciano, um grupo -COOR5, um grupo -NR6R7, um grupo COOR5 -(CrC5) alquila, um grupo NR6R7-(CrC5) alquila, um grupo -CONR6R7, um grupo CONR6R7-(Cr C5)alquila, - R4 representa: . um grupo (CrC5) alquila, . um grupo (C3-C6)cicloalquila, . um grupo heterocicloalquila, . um grupo arila mono- ou bicíclico tendo de 5 a 10 átomos de carbono, . um grupo heteroarila mono- ou bicíclico tendo de 2 a 9 átomos de carbono, quando FU é um grupo arila ou heteroarila ou heterocicloalquila, ele pode ser eventualmente substituído por 1 a 4 substituintes escolhidos dentre os átomos de halogênio, os grupos (CrC5) alquila, (C1-C5) alcóxi, (C1- C5) halogenoalquila, hidróxi, Iiidroxi-(C1-C5) alquila, (C1-C5) alcóxi-(Ci-C5) alquila, ciano, fenila eventualmente substituída, benzila eventualmente subs- tituída, -COOR5, -NR6R7l um grupo -COOR5 -(C1-C5) alquila, um grupo -NR6R7-(C1-C5) alquila, um grupo -CONR6R7, um grupo -SO2NR6R7l - R3a,b e R4 são portados pelo mesmo átomo de carbono, mas não formam um grupo espiro; - η é um número inteiro igual a O ou 1; - o} p, q e r, idênticos ou diferentes, são números inteiros iguais a O, 1 ou 2; - i e j são números inteiros iguais a O, 1, 2, 3 ou 4; - R5 representa um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C5) alqui- la, um grupo (C3-C6) cicloalquila, halogeno (C1-C5) alquila, fenila eventual- mente substituída; - R6 e R7l idênticos ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C5) alquila, um grupo (C3-C6)CiCloaIquiIa1 (C1-C5) alquilcarbonila, hidroximetil (C1-C5) alquila, (C1-C5) alcoximetil (C1-C5) alquila, um grupo arila, um grupo heterocicloalquila eventualmente substituí- do, um grupo -SO2Rs ou podem formar juntos com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados um heterocicloalquila, naturalmente que, quando X = CH2, η = o, Ria,b,c,d = H, R2a,b,c,d = H, R3a,b = H, então o grupo R4 deve ser diferente de fenil eventualmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo (C1-C5) alquila, trifluorometila, (CrC5)alcóxi com exclusão de 1-[4-fenil-1-piperidinil] carbonil]-1,2,3,4-tetra quinolina.
4. Compostos, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, pa- ra os quais: - X representa seja um átomo de carbono, de oxigênio, de enxo- fre ou de nitrogênio; - Ria.b.c.d β R2a,blC,d, idênticos ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogênio ou de halogênio, um grupo (CrC5) alquila, (Cr C5) alcóxi, (C1-C5) halogenoalquila, hidróxi, hidróxi-(CrC5) aiquila, um grupo -COOR5, um grupo -CONR6R7, um grupo -SO2NR6R7, um grupo -COR5, um grupo arila ou heteroarila, aril (CrC5) alquila, heteroaril (CrC5) alquila, hete- rocicloalquil-(CrC5) alquila, todos os grupos arila, heteroarila podendo ser eventualmente substituídos por 1 a 3 substituintes escolhidos dentre os gru- pos ciano, COOR5, CONR6R7, SO2R5l (CrC5)alcóxi, OCH2CONR6R7, um átomo de halogênio, (CrC5)halogenoalquila e só um grupo aril (CrC5) alqui-la pode eventualmente ser substituído por um grupo heteroarila, ou (R2a) ou (R2b) pode também formar com o átomo de carbono ao qual é ligado um grupo C=O, C=CF2, ou (R2a) e/ou (R2b) podem também formar com o átomo ou os átomos aos quais são ligados um grupo (C3-C6) cicloalquila, esses ciclos podendo ser espiro, quando são portados pelo mesmo átomo de carbono, e ser eventualmente substituídos por um a três átomos de halogênios, - os grupos R3a^ representam, cada um, um átomo de hidrogê- nio, - R4 representa: . um grupo (CrC5) alquila, . um grupo (C3-C6)CicIoaIquiIa, . um grupo heterocicloalquila, . um grupo arila mono cíclico tendo de 5 a 6 átomos de carbono, . um grupo heteroarila mono cíclico tendo de 2 a 5 átomos de carbono, quando R4 é um grupo arila ou heteroarila ou heterocicloalquila, ele pode ser eventualmente substituído por 1 a 2 substituintes escolhidos dentre os átomos de halogênio, os grupos (CrC5) alquila, (CrC5) alcóxi, (Cr C5) halogenoalquila, hidróxi, ciano, fenila eventualmente substituída, benzila, um grupo -CONR6R7l - η é um número inteiro igual a O ou 1; - ο, ρ, q e r, idênticos ου diferentes, são números inteiros iguais a 0 ou 1; -i e j são números inteiros iguais a O ou 1; - R5 representa um átomo de hidrogênio, um grupo (Ci-C5) alqui- Ia, fenila eventualmente substituída; _ R6 e R7, idênticos ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogênio, um grupo (CrC5) alquila, um grupo (C3-C6)cicloalquila, um grupo heterocicloalquila ou podem formar juntos com o átomo de nitro- gênio ao qual são ligados um heterocicloalquila eventualmente substituído, naturalmente que, quando X = CH2, η = 0, Ria,b,c,d = H, R2a,b,c,d= H, R3a,b= H1 então o grupo R4 deve ser diferente de fenil eventualmente substituído por um grupo (CrC5)alquila, trifluorometila, (CrC5)alcóxi com exclusão de 1-[4-fenil-1-piperidin] carbonil]-1,2,3,4-tetra quinolina.
5. Compostos, de acordo com uma das reivindicações 1 ou 3, para os quais: - X representa seja um átomo de carbono, de oxigênio, de enxo- fre ou de nitrogênio. - Ria,b.c,d e R2a,b,c,d, idênticos ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogênio ou de halogênio, um grupo (Ci-C5) alquila, (Cr C5) alcóxi, (CrC5) halogenoalquila, hidróxi, hidróxi-(Ci-C5) alquila, um grupo -COOR5, um grupo -CONR6R7, um grupo -SO2NR6R7, um grupo -COR5, um grupo arila ou heteroarila, aril (C1-C5) alquila, heteroaril (CrC5) aiquila, hete- rocicloalquil -(CrC5) alquila, todos os grupos arila, heteroarila podendo ser eventualmente substituídos por 1 a 3 substituintes escolhidos dentre os gru- pos ciano, COOR5, CONR6R7, SO2R5, (CrC5)alcóxi, OCH2CONR6R7, um átomo de halogênio, (CrC5)halogenoalquila e só um grupo aril (CrC5) alqui- la pode eventualmente ser substituído por um grupo heteroarila, ou (R2a) ou (R2b) podem também formar com o átomo de carbo- no ao qual são ligados um grupo C=O, C=CF2, ou (R2a) e/ou (R2b) podem também formar com o átomo ou os átomos aos quais são ligados um grupo (C3-C6) cicloalquila, esses ciclos podendo ser espiro, quando são portados pelo mesmo átomo de carbono, e ser eventualmente substituídos por um ou três átomos de halogênios, - os grupos R3a,b representam, cada um, um átomo de hidrogê- nio, ou um grupo hidróxi, - R4 representa: um grupo (CrC5) alquila; . um grupo (C3-C6)cicloalquila; . um grupo heterocicloalquila; . um grupo arila mono cíclico tendo de 5 a 6 átomos de carbono; . um grupo heteroarila mono cíclico tendo de 2 a 5 átomos de carbono; quando R4 é um grupo arila ou heteroarila ou heterocicloalquila, ele pode ser eventualmente substituído por 1 a 2 substituintes escolhidos dentre os átomos de halogênio, os grupos (CrC5) alquila, (CrC5) alcóxi, (Cr C5) halogenoalquila, hidróxi, ciano, fenila eventualmente substituída, benzila, um grupo -CONR6R?; - η é um número inteiro igual a 0 ou 1; - o, p, q e r, idênticos ou diferentes, são números inteiros iguais a 0 ou 1; η e ] são números inteiros iguais a 0 ou 1; - R5 representa um átomo de hidrogênio, um grupo (CrC5) alqui- la, fenila eventualmente substituída; - R6 e R7, idênticos ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogênio, um grupo (CrC5) alquila, um grupo (C3-C6)cicloalquila, um grupo heterocicloalquila ou podem formar juntos com o átomo de nitro- gênio ao qual são ligados um heterocicloalquila, eventualmente substituído, naturalmente que, quando X = CH2, η - 0, Ria,b,c,d = H, R2a,b,c,d = H> R3a,b= H, então o grupo R4 deve ser diferente de fenil eventualmente substituído por um grupo (CrC5)alquila, trifluorometila, (CrC5)alcóxi. com exclusão de 1 -[4-feniM -piperidin] carbonil]-1,2,3,4-tetrahidro quinoiina.
6. Compostos, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, pa- ra os quais X é o carbono, o oxigênio ou o nitrogênio, Ria,b,c,d, R2a,b,c,d, R3a,b a R9, Y, i, j, n, o, p, q, r, s, t sendo tais como definidos em uma das reivindica- ções 1 a 3.
7. Compostos, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, pa- ra os quais: ρ e r representam 1; o e q representam 0; i e j representam 1 ou 2; η representa 0 ou 1; Ria,b,c,d, representam o hidrogênio ou um dos grupos Ria,b,c,d é um halogênio e os outros são o hidrogênio; R2a,b representam o hidrogênio ou um dos grupos R2a,b é um grupo (C1-C5) alquila, de preferência a metila e o outro grupo R2a,b é o hidro- gênio; R3a,b representam o hidrogênio; R4 em posição 4 é escolhido dentre os seguintes heteroarilas: -piridina -pirazina -pirazol - oxadiazol - tiazol -imidazol
8. Compostos, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, pa- ra os quais X representa o átomo de carbono ou de oxigênio, η representa 1 e R4 em oxigênio 4 é um imidazol, um pirazol ou uma piridina, Ria,b,c,d> R2a,b,c,d) R3a,b, R5 a R7, i, j, o, p, q e r sendo tais como definidos em uma das reivindicações 1 a 3.
9. Compostos, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, pa- ra os quais X representa um átomo de carbono ou de oxigênio, η representa 0 e R4 em posição 4 é um imidazol, um pirazol ou uma piridina, Ria,b,c,d, R2a,b,c,d, R3a,b a R5 a R7, i, j, o, p, q e r sendo tais como definidos em uma das reivindicações 1 a 3.
10. Compostos, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, para os quais X representa o átomo de nitrogênio, η representa 0 e R4 em posição 4 é um pirazol ou uma piridina, Ria,b,c,d, R2b,c,d, R3a,b, R5 a i, j, o, p, q e r sendo tais como definidos em uma das reivindicações 1 a 3.
11. Compostos, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, para os quais X representa o átomo de carbono ou o átomo de oxigênio, η representa 0, ρ representa 1, r representa 1, os dois grupos R2a e R2b porta- dos pelo mesmo átomo de carbono, formando um grupo espiro e R4 em po- sição 4 é um pirazol ou uma piridina, Ria,b,c,d, R2c,d> R3a,b, R5 a R7, i, j, o, e q sendo tais como definidos em uma das reivindicações 1 a 3.
12. Compostos, de acordo com uma das reivindicações 1 ou 3, para os quais X representa o átomo de carbono, de oxigênio ou de nitrogê- nio, η representa 0 ou 1, i representa 1, R3a e R4 são ligados ao mesmo áto- mo de carbono em posição 4, e R3a é um grupo ciano ou (CrC5) alcóxi, Ria,b,c,d, R2a,b,c,d, Rsb, Rs a R7, j, o, p, q e r sendo tais como definidos em uma das reivindicações 1 ou 3.
13. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, para os quais: - X é um átomo de carbono, de oxigênio, de nitrogênio; - Ria,b,c,d, R2a,b,c,d são o hidrogênio; -i representa 1; - R3a e R4 juntos com o átomo de carbono no qual são fixados formam um dos grupos a seguir em posição espiro eventualmente substituí- dos: <formula>formula see original document page 134</formula> R3b, R5 a R7, j, n, o, p, q e r sendo tais como definidos na fórmula (I) na reivindicação 1.
14. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, para os quais: - X é um átomo de carbono; - Ria,b,c,d, FÍ2a,b,c,d São o hidrogênio; -i representa 1; - R3a e R4 juntos com o átomo de carbono no qual são fixados formam um dos grupos a seguir em posição espiro eventualmente substituí- dos: R3b, Rs a R7, j. n, o, p, q e r sendo tais como definidos na fórmula (I) na reivindicação 1.
15. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, para os quais: - X é o oxigênio; - Ria,b,c,d, R2a,b,c,d são o hidrogênio; -i representa 1; X R3a e R4 juntos com o átomo do carbono ao qual são afixados - R3b, R5 a R7, j, n, o, p, q e r sendo definidos como na fórmula (I) na reivindicação 1.
16. Compostos, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, para os quais X representa o átomo de nitrogênio, η representa 0, ρ repre- senta 1, r, q, o representam 0, R2a portado por X é um grupo arila eventual- mente substituído por um grupo CONR6R7 ou um grupo OCH2CONR6R7, R4 em posição 4 é um pirazol ou uma piridina, Ria,b,c,d, R2a,b,c,d, R3b, Rs a R7, i e j sendo tais como definidos em uma das reivindicações 1 ou 3.
17. Processo de preparo de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de se fazer reagir um composto de fórmula (IV): formam: em que Ria,b,c,d, R2a,blC|de o, p, q e r são tais como definidos na reivindicação1, para os compostos de fórmula (I) e Lg é um grupo de partida, com um composto de fórmula (V) <formula>formula see original document page 136</formula> em que i, j, n, R3a,b e FU são tais como definidos na reivindicação 1, para os compostos de fórmula (!) eventualmente em presença de uma base a uma temperatura que varia da temperatura ambiente a 100°C; e eventualmente pelo fato de se transformar o composto obtido em um dos seus sais.
18. Processo de preparo de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de se fazer uma reação de hidrogenação de um composto de fórmula (XV): em que i, j, n, o, p, q, r, Ria,b,c,d, R2a,b,c,d> R3a,be R4 são tais como definidos na reivindicação 1 para os compostos de fórmula (I)
19. Processo de preparo de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de se fazer reagir um composto de fórmula (XVIII): <formula>formula see original document page 136</formula> em que i, j, n, o, p, q, r, Ria,b,c,d, R2a,b,c,d, R3bSão tais como definidos na rei- vindicação 1, para os compostos de fórmula (I) e Lg é um grupo de partida com um composto de fórmula (XIX): <CN R4 em que R4 é tal como definido na reivindicação 1 para os compostos de fór- mula (I).
20. Processo de preparo de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de se fazer reagir um composto de fórmula (XX): 134 em que i, j, n, o, p, q, r, Ria,b,c,d, R2a,b,c,d, R3b são tais como definidos na rei- vindicação 1, para os compostos de fórmula (I), com um composto de fórmula (XXI) Lg-R4 em que R4 é tal como definido na reivindicação 1 para os compostos de fórmula (I).
21. Processo de preparo de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de se fazer reagir um composto de fórmula (XXIV): em que i, j, n, o, p, q, r, Ria,b,c,d, R2a,b,c,d, R3a,bSão tais como definidos na rei- vindicação 1, para os compostos de fórmula (I), com um composto de fórmula (XXV): em que R10 representa um átomo de hidrogênio, um grupo arila ou alquila eventualmente substituído e Lg é um grupo de partida.
22. Processo de preparo de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de se fazer reagir um composto de fórmula (XXIX): <formula>formula see original document page 138</formula> em que i, j, n, o, p, q, r, Ria,b,c,d, R2a,b,c,d, FW são tais como definidos na rei- vindicação 1, para os compostos de fórmula (I) com um composto de fórmula (XXX): <formula>formula see original document page 138</formula> em que Rn representa um grupo alquila ou arila eventualmente substituído.
23. Processo de preparo de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de se fazer reagir, com um derivado de ácido fórmico, um composto de fórmula (XXXIII): <formula>formula see original document page 138</formula> em que i, j, n, o, p, q, r, Ria,b,c,d, R2a,b,c,d, R3a,bSão tais como definidos na rei- vindicação 1, para os compostos de fórmula (I).
24. Processo de preparo de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de se fazer reagir um composto de fórmula (XXXX): <formula>formula see original document page 138</formula> em que i, j, n, o, p, q, r, Ria,b,c,d, R2a,b,c,d, R3a,b e R4 são tais como definidos na reivindicação 1, para os compostos de fórmula (I), com um composto de fórmula (XXXXI)O = R2a.
25. Processo de preparo de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de se fazer reagir um composto de fórmula (XXXX): <formula>formula see original document page 139</formula> em que i, j, n, o, q, r, Ria,b,c,d, R2a,b,c,d. Rsa.be R4 são tais como definidos na reivindicação 1, para os compostos de fórmula (I) com um composto de fór- mula (III): <formula>formula see original document page 139</formula> em que Lg representa um grupo de partida, depois com um composto de fórmula (XXXXIII): <formula>formula see original document page 139</formula> em que Ri2 e Ri3 representam R6 e R7, tais como definidos em uma das rei- vindicações 1 a 3.
26. Processo de preparo de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de se fazer reagir um composto de fórmula (XXXX): <formula>formula see original document page 139</formula> em que i, j, n, o, q, r, Ria,b,c,d, R2a,b,c,d, Rsa,b e R4 são tais como definidos na reivindicação 1, para os compostos de fórmula (I), com um composto de fórmula (III): <formula>formula see original document page 139</formula> (Ill) em que Lg representa um grupo de partida, depois com um composto de fórmula (XXXXV): <formula>formula see original document page 140</formula> em que R14 representa R5, tai como definido em uma das reivindicações 1 a 3.
27. Processo de preparo de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de se fazer reagir um composto de fórmula (XXXX): <formula>formula see original document page 140</formula> em que i, j, n, o, q, r, Ria,b,c,d, R2b,c,d, R3a,be R4 são tais como definidos na rei- vindicação 1, para os compostos de fórmula (I) com um composto de fórmula (XXXXVII): <formula>formula see original document page 140</formula> em que Ri5 representa R5, tal como definido em uma das reivindicações 1 a 3 e Lg é um grupo de partida.
28. Processo de preparo de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de se fazer reagir um composto de fórmula (CX): <formula>formula see original document page 140</formula> em que i, j, n, o, q, r, Ria,b,c,d, R2b,c,d, R33.be R4 são tais como definidos na rei- vindicação 1, para os compostos de fórmula (I), Li e L2 são Iinkeres e Ri7 representa um átomo de hidrogênio, um grupo (CrC5) alcóxi ou (CrC5) ha- logenoalquila, com um composto de fórmula (CXI) HNR6R7 em que R6 e R7 são tais como definidos na reivindicação 1, para os compostos de fórmula (I).
29. Medicamento, caracterizado pelo fato de compreender um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal de adição desse composto a um ácido farmaceuticamente aceitável, ou ainda um hidrato ou um solvato de composto de fórmula (I).
30. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de com- preender um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato ou um solvato desse composto, assim como pelo menos um excipiente farma- ceuticamente aceitável.
31. Utilização de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento de qualquer doença, em que a enzima 11beta- HSD1 é implicada.
32. Utilização de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento da obesidade, dos diabetes, da resistência à insuli- na, da síndrome metabólica, da síndrome de Cushing, da hipertensão, da ate rose Ie rose, dos distúrbios da cognição e da demência, dos glaucomas, da osteoporose e de certos estados patológicos que necessitam da ativação do sistema imunitário.
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