JP5602639B2 - 新規3−アミノアルキル−1,3−ジヒドロ−2h−インドール−2−オン誘導体、この調製、およびこの治療上の使用 - Google Patents
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Description
Xは、二価(C1−C5)アルキレン基(無置換またはフッ素原子もしくは(C1−C3)アルキルで炭素原子が1回以上置換されている。)を表し、;
R1は以下を表し:
−NR8R9基;
ピペリジン−4−イル基またはピペリジン−3−イル基(無置換または(C1−C4)アルキルもしくは(C3−C5)シクロアルキルで1回以上置換されており、炭素原子は1個以上のフッ素原子で置換されていることも可能である。);
R2は、ハロゲン原子、Alk基、またはOAlk基を表し;
R3は、メトキシを表し;
R4は、水素原子、ハロゲン原子、Alk基、ヒドロキシル、またはOAlk基を表し;
R5は、水素原子、ハロゲン原子、Alk基、ヒドロキシル、OAlk基、−CO2Alk基、または−CH2OH基を表し;
R6は、水素原子、Alk基、ヒドロキシル、OAlk基、(C3−C5)シクロアルキルオキシ、または−NR10CONR11R12基を表し;
R7は、水素原子、ハロゲン原子、Alk基、ヒドロキシル、またはOAlk基を表すか;
または、R7は、フェニルの3位にあって、R6と一緒になって、トリメチレン基を表し;
R8およびR9は、それぞれ独立して、水素原子または(C1−C4)アルキルを表すか;
またはR8およびR9は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和の三員から十員環のヘテロ環基を構成し、前記ヘテロ環基は、無置換またはアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、Alk基、(C3−C5)シクロアルキル、OAlk基、もしくは−SO2Alk基で1回以上置換されており、炭素原子は1個以上のフッ素原子で置換されていることも可能であり;
R10は、水素原子または(C1−C4)アルキルを表し;
R11およびR12は、それぞれ独立して、水素原子または(C1−C4)アルキルを表し;
Alkは、無置換またはフッ素原子で1回以上置換された(C1−C4)アルキルを表す。)
に対応する化合物である。
Xは、無置換またはフッ素原子もしくは(C1−C3)アルキルで炭素原子が1回以上置換された二価(C1−C5)アルキレン基を表し、;
R1は:
−NR8R9基;
無置換またはメチルで置換されたピペリジン−4−イル基またはピペリジン−3−イル基;
を表し;
R2は、ハロゲン原子、メチル、またはメトキシを表し;
R3は、メトキシを表し;
R4は、水素原子、フッ素原子、メチル、またはメトキシを表し;
R5は、水素原子、ハロゲン原子、−CO2Alk基、または−CH2OH基を表し;
R6は、水素原子、Alk基、OAlk基、ヒドロキシル、シクロペンチルオキシ、または−NHCON(Et)2基を表し;
R7は、水素原子、ハロゲン原子、メチル、メトキシ、またはCF3基を表すか;
または、R7は、フェニルの3位にあって、R6と一緒になって、トリメチレン基を構成し;
R8およびR9は、それぞれメチルを表すか;
またはR8およびR9は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、1,4−ジアゼパン−1−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル、1,4−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−4−イル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル、またはオクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イルから選択されるヘテロ環基を構成し、前記ヘテロ環基は、無置換またはフッ素原子、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、Alk基、シクロブチル、または−SO2Me基で1回以上置換されており;
Alkは、無置換またはフッ素原子で1回以上置換された(C1−C4)アルキルを表し;
塩基の形または酸が付加した塩の形、および水和物または溶媒和物の形である。
Xは、二価(C1−C5)アルキレン基を表し;
R1は:
ジメチルアミノ、3−アミノピロリジン−1−イル、3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル、4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル、4−ヒドロキシピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、4−エチルピペラジン−1−イル、1,4−ジアゼパン−1−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、4−イソプロピルピペラジン−1−イル、3−メチルピペラジン−1−イル、3,4−ジメチルピペラジン−1−イル、4−シクロブチルピペラジン−1−イル、5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、3,5−ジメチルピペラジン−1−イル、4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、8−メチル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル、2,6−ジメチルピペラジン−1−イル、3−イソプロピルピペラジン−1−イル、2,2−ジメチルピペラジン−1−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル、2,5−ジメチルピペラジン−1−イル、2,2,4−トリメチルピペラジン−1−イル、1,4−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−4−イル、2−イソプロピルピペラジン−1−イル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル、オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル、3−トリフルオロメチルピペラジン−1−イル、4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル、または4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル;
ピペリジン−4−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、1−メチルピペリジン−3−イル、またはピペリジン−3−イル、
を表し;
R2は、塩素、フッ素、もしくは臭素原子、メチル、またはメトキシを表し;
R3は、メトキシを表し;
R4は、水素原子、フッ素原子、メチル、またはメトキシを表し;
R5は、水素原子、3−クロロ、5−フルオロ、6−フルオロ、5−メトキシカルボニル、または5−ヒドロキシメチルを表し;
R6は、水素原子、メチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、1,1,2,2−テトラフルオロエチルオキシ、2,2−ジエチルウレイド、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、またはヒドロキシルを表し;
R7は、水素原子、3−メチル、2−メトキシ、3−メトキシ、3−フルオロ、3−クロロ、または3−CF3を表すか;
または、R7は、フェニルの3位にあって、R6と一緒になって、トリメチレン基を構成し;
塩基の形または酸が付加した塩の形、および水和物または溶媒和物の形である。
Xは、二価トリメチレンまたはペンタメチレン基を表し;
R1は:
ジメチルアミノ、3−アミノピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル、4−ヒドロキシピペリジン−1−イル、4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、3,4−ジメチルピペラジン−1−イル、5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、8−メチル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル、または1,4−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−4−イル;
ピペリジン−4−イル;
を表し;
R2は、塩素、フッ素、もしくは臭素原子、またはメチルを表し;
R3は、メトキシを表し;
R4は、水素原子またはフッ素原子を表し;
R5は、水素原子、5−メトキシカルボニル、または5−ヒドロキシメチルを表し;
R6は、水素原子、メチル、メトキシ、イソプロポキシ、エトキシ、ブチルオキシ、1,1,2,2−テトラフルオロエチルオキシ、2,2−ジエチルウレイド、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、またはヒドロキシルを表し;
R7は、水素原子、2−メトキシ、3−メトキシ、3−メチル、または3−フルオロを表し;
塩基の形または酸が付加した塩の形、および水和物または溶媒和物の形である。
5−クロロ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−(3−(ピペリジン−4−イル)プロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−(3−(ピペリジン−4−イル)プロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、左旋性異性体;
5−クロロ−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−(2−フルオロフェニル)−1−[(4−イソプロポキシフェニル)スルホニル]−6−メトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
3−{3−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]プロピル}−5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−1−[(4−イソプロポキシフェニル)スルホニル]−6−メトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
3−{3−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]プロピル}−5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−1−[(4−イソプロポキシフェニル)スルホニル]−6−メトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
3−{3−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]プロピル}−5−クロロ−1−[(4−エトキシ−3−メトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
3−{3−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]プロピル}−5−クロロ−1−[(4−エトキシ−3−メトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−3−[3−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)プロピル]−1−[(4−エトキシ−3−メトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−1−[(4−エトキシ−3−メトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−フルオロフェニル)−3−[3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロピル]−6−メトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−1−[(4−エトキシ−3−メトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−(3−(モルホリン−4−イル)プロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−1−[(4−イソプロポキシフェニル)スルホニル]−6−メトキシ−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−1−[(4−エトキシ−3−メトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−1−[(3,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−1−[(4−イソプロポキシフェニル)スルホニル]−6−メトキシ−3−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−1−[(4−エトキシ−3−メトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−1−[(3,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−1−[(3,4−ジメチルフェニル)スルホニル]−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−[(4−メトキシ−3−メチルフェニル)スルホニル]−3−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン;
5−クロロ−1−[(4−エトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−1−[(4−エトキシ−3−メチルフェニル)スルホニル]−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン;
5−クロロ−1−{[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)−1−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−(フェニルスルホニル)−3−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルスルホニル)−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−1−{[3−フルオロ−4−(1−メチルエトキシ)フェニル]スルホニル}−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−1−{[4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]スルホニル}−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−5−メチル−1−{[4−(1−メチルエトキシ)フェニル]スルホニル}−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−フルオロ−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−{[4−(1−メチルエトキシ)フェニル]スルホニル}−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−ブロモ−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−{[4−(1−メチルエトキシ)フェニル]スルホニル}−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
3−[4−({3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−5−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}スルホニル)−2−フルオロフェニル]−1,1−ジエチル尿素、右旋性異性体;
3−[4−({3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−5−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}スルホニル)−2−メチルフェニル]−1,1−ジエチル尿素、右旋性異性体;
5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−[3−(8−メチル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)プロピル]−1−{[4−(1−メチルエトキシ)フェニル]スルホニル}−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−[3−(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)プロピル]−1−{[4−(1−メチルエトキシ)フェニル]スルホニル}−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−1−[(4−ヒドロキシフェニル)スルホニル]−6−メトキシ−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−[3−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)プロピル]−1−{[4−(1−メチルエトキシ)フェニル]スルホニル}−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−{[4−(1−メチルエトキシ)フェニル]スルホニル}−3−(5−(ピペリジン−1−イル)ペンチル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−3−[5−(ジメチルアミノ)ペンチル]−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−{[4−(1−メチルエトキシ)フェニル]スルホニル}−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−3−{3−[(3S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル]プロピル}−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−{[4−(1−メチルエトキシ)フェニル]スルホニル}−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−6−メトキシ−1−{[4−(1−メチルエトキシ)フェニル]スルホニル}−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−3−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−3−{3−[(5S)−1,4−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−4−イル]プロピル}−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−{[4−(1−メチルエトキシ)フェニル]スルホニル}−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
1−[(4−ブトキシフェニル)スルホニル]−5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−3−[3−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]プロピル]−3−(2−フルオロフェニル)−1−[(4−イソプロポキシフェニル)スルホニル]−6−メトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン;
1−[(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)スルホニル]−3−(2−フルオロフェニル)−5,6−ジメトキシ−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン;
5−フルオロ−1−[(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)スルホニル]−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン;
3−(2−フルオロフェニル)−5,6−ジメトキシ−1−[(4−メトキシ−3−メチルフェニル)スルホニル]−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン;
3−[5−クロロ−1−[(4−イソプロポキシフェニル)スルホニル]−6−メトキシ−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−4−フルオロ安息香酸メチル
5−クロロ−3−[2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−[(4−イソプロポキシフェニル)スルホニル]−6−メトキシ−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン。
式:
式:
の化合物を、式:
R1−H(V)
(式中、R1は式(I)の化合物について定義したとおりである。)
の化合物と反応させることを特徴とする。
の1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン化合物と、式:
Z−X−R1(VII)
(式中、XおよびR1は、式(I)の化合物について定義したとおりであり、Zは、脱離基(ハロゲン原子、好ましくはヨウ素もしくは臭素、またはメタンスルホナートまたはp−トルエンスルホナート基など)を表す。)
の化合物との反応により調製される。
の化合物と、式R1H(V)の化合物との反応によっても調製することができる。反応は、式(IV)の化合物と式(V)の化合物の反応について上記で記載される操作条件に従って行なわれる。
の化合物との反応により調製することもできる。反応は、Chlorosulfonic Acid;R.J.Cremlyn;The Royal Society of Chemistry,2002に記載の手順に従って行なわれる。
の化合物を、式(III)の化合物と反応させることにより調製される。反応は、式(II)の化合物と式(III)の化合物の反応について上記で記載される操作条件に従って行なわれる。
の化合物を、式:
Hal−X−Z(XII)
(式中、Xは式(I)の化合物について定義したとおりであり、Zは上記で定義したとおりであり、Halは、ハロゲン原子を表す。)
の化合物と反応させることで調製される。
エーテル:ジエチルエーテル
イソエーテル:ジイソプロピルエーテル
DMSO:ジメチルスルホキシド
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
THF:テトラヒドロフラン
DCM:ジクロロメタン
AcOEt:酢酸エチル
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
2N塩酸エーテル:2N塩酸ジエチルエーテル溶液
M.p.:融点
AT:周辺温度
B.p.:沸点
HPLC:高速液体クロマトグラフィ
シリカH:シリカゲル60H、Merck(Darmstadt)から購入
緩衝液pH=2:KHSO416.66gおよびK2SO432.32gを水1リットルに加えた溶液。
装置(Agilent):HPLCチェーン:1100シリーズ;
質量分析器:MSD SL(Agilent)
ソフトウェア:Chemstation version B.01.03、Agilent製
LC/UV
カラム:Symmetry C18 3.5μm(2.1×50mm)(Waters)
カラム温度:25℃
溶出液:A:H2O2+0.005%TFA
B:CH3CN+0.005%TFA
流速:0.4ml/分
勾配:
装置(Agilent):HPLCチェーン:1100シリーズ;
質量分析器:MSD SL(Agilent)
ソフトウェア:Chemstation version B.01.03、Agilent製
LC/UV
カラム:X Terra C18 3.5μm(2.1×50mm)(Waters)
カラム温度:30℃
溶出液:A:酢酸アンモニウム緩衝液、10mM、pH7
B:CH3CN
流速:0.4ml/分
勾配:
装置(Waters):HPLCチェーン:Alliance 2695;
UV検出器:PDA996
質量分析器:Platform LCZ(Micromass)
ソフトウェア:MassLynx version 4.0、Waters−Micromass製
LC/UV
カラム:Symmetry C18 3.5μm(2.1×50mm)(Waters)
カラム温度:40℃
溶出液:A:H2O2+0.05%TFA
B:CH3CN+0.035%TFA
流速:0.5ml/分
勾配:
装置(Agilent):HPLCチェーン:1100シリーズ;
質量分析器:MSD SL(Agilent)
ソフトウェア:Chemstation version B.01.03、Agilent製
LC/UV
カラム:Symmetry C18 3.5μm(2.1×50mm)(Waters)
カラム温度:25℃
溶出液:A:H2O+0.005%TFA
B:CH3CN+0.005%TFA
流速:0.4ml/分
勾配:
装置(Agilent):HPLCチェーン:1100シリーズ;
質量分析器:MSD SL(Agilent)
ソフトウェア:Chemstation version B.01.03、Agilent製
LC/UV
カラム:Symmetry C18 3.5μm(2.1×50mm)(Waters)
カラム温度:25℃
溶出液:A:H2O+0.005%TFA
B:CH3CN+0.005%TFA
流速:0.4ml/分
勾配:
装置(Waters):HPLCチェーン:Alliance 2695;
UV検出器:PDA996
質量分析器:ZQ(Micromass)
ソフトウェア:MassLynx version4.1、Waters−Micromass製
LC/UV
Phenomenex Luna C18(2)−HST 2.5μm 2.0×30mm
カラム温度:50℃
溶出液:A:H2O+0.05%TFA
B:CH3CN+0.035%TFA
流速:1ml/分
勾配:
1.式(VI)の化合物の調製。
5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−6−メトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン
(VI):R2=Cl、R3=OMe、R4=Cl、R5=H
5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン。
(VI):R2=Cl、R3=OMe、R4=F、R5=H
油に入った60%水素化ナトリウム2.92gをDMF50mlに加えた懸濁液を、−20℃に冷却し、これに1−クロロ−5−フルオロ−2−メトキシ−4−ニトロベンゼン(EP061741に従って調製)5gおよび(2−フルオロフェニル)酢酸メチル4.5gをDMF60mlに加えた溶液を滴下して、混合物を1時間撹拌しながら3℃に昇温させる。飽和NH4CI溶液を加え、反応液をAcOEtで抽出し、有機相を水で洗い、Na2SO4で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、シクロヘキサン/AcOEt混合物(97/3、v/v)で溶出させる。期待される化合物を固体として得る。M.p.=87℃。
1H NMR:d6−DMSO(250MHz):δ(ppm):3.70,s,3H;4.01,s,3H;5.78,s,1H。
上記工程の化合物1.1gをMeOH15mlに加えた混合物に、鉄0.8g、次いでAcOH3.7mlを加え、混合物を16時間加熱還流する。溶媒を、減圧下部分濃縮し、5%NaHCO3溶液、次いでAcOEtを加え、混合物をATで撹拌放置する。反応液を濾過し、ろ液を静置して分離させ、有機相を5%NaHCO3溶液で洗い、Na2SO4で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をイソエーテルに取り、生じた沈殿をろ別して、減圧下50℃で乾燥させる。期待される化合物を得る。M.p.=214℃。
1H NMR:d6−DMSO(250MHz):δ(ppm):3.86,s,3H;4.99,s,1H;6.66,s,1H;6.96,s,1H;7.14−7.43,mt,4H;10.71,s,1H。
表I
5−フルオロ−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン
(VI):R2=F、R3=OMe、R4=F、R5=H
A1.N−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−(ヒドロキシイミノ)エタンアミド:
4−フルオロ−3−メトキシアニリン14.7gを水695mlおよび2N塩酸35mlに加えた懸濁液に、硫酸ナトリウム118.4g、ヒドロキシルアミンクロリド26.3g、および抱水クロラール20.89gを、この順に加える。反応液を55℃で6時間加熱する。反応液を約15℃に冷却する。期待される化合物が得られるので、ろ別し、洗浄し、乾燥させる。
MH+=213;rt=5.94分;(M4)。
上記工程で得られる化合物19.43gを、約50℃に加熱した濃硫酸125mlに、少しずつゆっくりと加える。混合物を20分間約60℃に加熱し、冷ましてから、45℃で、水2Lに注ぐ。混合物を一晩撹拌しながら約20℃に放冷する。期待される化合物が得られるので、ろ別し、洗浄し、乾燥させる。
M.p.=260℃;MH+=196;rt=1.52分;(M6)。
塩化イソプロピルマグネシウム/塩化マグネシウム錯体の15%THF溶液76.5mlを0℃に冷却し、これに2−ブロモフルオロベンゼン13.45gをゆっくり加える。0℃で1時間撹拌後、上記工程で得られる化合物6gをTHF50mlに加えた混合物をゆっくりと加える。続いて、一晩で温度を20℃まで上げる。混合物を1N塩酸20mlに注ぎ、AcOEt150mlで抽出する。ブフナーロートで濾過し、静置して分離させる。有機相をNa2SO4で脱水させ、乾固するまで蒸発させる。固体残留物をイソプロピルエーテルに取る。ろ過と乾燥により、期待される化合物を得る。
MH+=292;rt=4.31分;(M3)。
上記工程で得られる化合物11gを1,2−ジクロロエタン127mlに加え、これにトリエチルシラン31.6mlおよびトリフルオロボラン/ジエチルエーテル2.53mlを加える。混合物を75℃で1時間30分加熱し、20℃に冷却し、減圧下で蒸発させて、残留物をAcOEt20mlに取る。ろ過と乾燥により、期待される化合物を得る。
MH+=276;rt=4.73分;(M3)。
表II
5−クロロ−3−(4−クロロブチル)−3−(2−クロロフェニル)−6−メトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン
(VIII):R2=Cl、R3=OMe、R4=Cl、R5=H、X=−(CH2)4−、Z=Cl
調製1.1の化合物0.46gをDMF11mlに加えた溶液を、アルゴン雰囲気下−50℃に冷却し、カリウムtert−ブトキシド0.19gを加え、混合物を撹拌しながら−20℃に昇温させる。反応液を−50℃に冷却し、1−ブロモ−4−クロロブタン0.19mlをDMF5mlに加えた溶液を滴下し、混合物を16時間撹拌しながら10℃に昇温させる。飽和NH4Cl溶液を加え、AcOEtで抽出し、有機相を水で洗い、Na2SO4で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、シクロヘキサン/AcOEt混合物に100/0(v/v)から60/40(v/v)まで勾配をつけて溶出させる。期待される化合物が得られる。M.p.=80℃。
5−クロロ−3−(3−クロロプロピル)−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体および左旋性異性体。
装置:Waters Delta Prep 4000クロマトグラフィ測定システム;
キラルカラム:CHIRALPAK AS−VCSP;
移動相:100%アセトニトリル
流速:120ml/分;
圧力:50bar;
UV検出:254nm;
鏡像異性体を分離して、以下のデータを得る:
右旋性異性体:
αD 20=+79°(c=1、AcOEt);
1H NMR:d6−DMSO(250MHz):δ(ppm):1.21−1.43,mt,1H;1.43−1.65,mt,1H;2.16−2.47,mt,2H;3.61,t,2H;3.861,s,3H;6.664,s,1H;6.96,s,1H;7.03−7.136,mt,1H;7.23−7.41,mt,2H;7.57−7.66,mt,1H;10.80,s,1H。
左旋性異性体:
αD 20=−77°(c=1、AcOEt)。
表III
4−{3−[5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]プロピル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
装置:Berger Prep SFC 超臨界流体クロマトグラフィ測定システム
キラルカラム:Chiralpak IC 5μm
移動相:CO2/MeOH(65/35;v/v)
流速:50ml/分;
圧力:100bar;
UV検出:220nm;
鏡像異性体を分離して、以下のデータを得る:
右旋性異性体:MH+=517;rt=10.2分;(M4)
αD 20=+53°(c=1、MeOH)
左旋性異性体:MH+=517;rt=10.3分;(M4)
αD 20=−48°(c=1、MeOH)。
表IV
5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−3−[4−(ジメチルアミノ)ブチル]−6−メトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン
(II):R1=−N(Me)2、R2=Cl、R3=OMe、R4=Cl、R5=H、X=−(CH2)4−
5−クロロ−3−フェニル−3−[3−(4−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)プロピル]−6−メトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン。
化合物2.2.1の左旋性鏡像異性体:
αD 20=−75.1°(EtOAc);
MH+=500;rt=5.75分;(M4)
および化合物2.2.1の右旋性異性体鏡像異性体:
αD 20=+70.3°(EtOAc);
MH+=500;rt=5.83分;(M4)
表V
5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−6−メトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、単独の異性体
(II):R1=−N(Me)2、R2=Cl、R3=OMe、R4=F、R5=H、X=−(CH2)3−
5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、単独の異性体。
表VI
5−クロロ−3−[2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル]−6−メトキシ−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール2−オン、単独の異性体
MH+=462;rt=5.00分;(M4)。
2,4−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド
(III):R6=−OMe、R7=2−OMe、Hal=Cl
4−エトキシ−3−メトキシベンゼンスルホニルクロリド
(III):R6=−OEt、R7=3−OMe、Hal=Cl
2−メトキシフェノール10gをDMF100mlに加えた混合物に、炭酸セシウム28gおよびヨードエタン25.77mlを加え、50℃で8時間加熱する。反応液に、水450mlを加え、AcOEtで抽出し、有機相を水で洗い、Na2SO4で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物を減圧蒸留して、期待される化合物を得る。B.p.=102−105℃、24mbarの圧力下にて。
上記工程で得られる化合物10gを−10℃に冷却し、クロロスルホン酸21.84mlおよび続いて五塩化リン13.68gを滴下し、混合物を−5℃で1時間撹拌放置する。反応液を氷水250mlに注ぎ、DCMで抽出し、有機相をNa2SO4で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、シクロヘキサン/AcOEtの混合物に95/5(v/v)から85/15(v/v)まで勾配をつけて溶出させる。期待される化合物が得られる。M.p.=93℃。
4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド
(III):R6=−OCF2CHF2、R7=H、Hal=Cl。
3−メトキシ−4−(1−メチルエトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド
(III):R6=−OiPr、R7=3−OMe、Hal=Cl。
2−メトキシフェノール(市販品)10gをアセトニトリル100mlに加えた混合物に、炭酸カリウム16.7gおよび2−ヨードプロパン12mlを加え、混合物を8時間加熱還流させる。反応液に水200mlを加え、AcOEtで抽出し、有機相を1N NaOH溶液、飽和NaCl溶液で洗い、MgSO4で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。期待される化合物を油状物として得る。
上記化合物6.6gをDCM25mlに加えた溶液を0℃に冷却し、これにクロロスルホン酸2.7mlを滴下する。混合物を0℃で30分間撹拌し、それから氷水100mlに注ぐ。有機相を除去し、水相を40%NaOH溶液で塩基性にして、生じた沈殿をろ別する。
上記化合物3.2gをDCM60mlに加えた懸濁液に、DMF2滴、次いで塩化オキサリル3.1mlを加える。ATで18時間撹拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィにかけて、ヘプタン/iPr2Oの混合物に95/5(v/v)から7/3(v/v)まで勾配をつけて溶出させる。
4−(1−メチルエトキシ)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリド
(III):R6=−OiPr、R7=3−CF3、Hal=Cl。
4−(3,3−ジエチルウレイド)−3−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド
o−メチルアニリン5gをDMF25mlに加えた溶液に、炭酸カリウム7.75gおよびN,N−ジエチルカルバモイルクロリド7.1mlを加える。混合物を60℃で4時間撹拌する。混合物を20℃に冷却し、氷に注ぎ、AcOEtで抽出し、有機相を1N塩酸、次いで0.5N水酸化ナトリウム溶液で洗い、Na2SO4で脱水させ、減圧下濃縮して、期待される化合物を固体として得る。
クロロスルホン酸42.5mlを0℃に冷却し、これに1,1−ジエチル−3−(o−トルイル)尿素(Aで調製)6.6gを加える。5℃で2時間撹拌後、混合物を氷に注ぎ、AcOEtで抽出し、有機相をNa2SO4で脱水させ、減圧下濃縮する。残留物をDCM/ペンタンの混合物で洗い、40℃で乾燥させて、期待される化合物を固体として得る。
1H NMR:d6−DMSO(250MHz):δ(ppm):1.17,t,6H;2.17,s,3H;3.32,q,4H;6.42,s,1H;7.67−7.79,m,2H;8.26,d,1H。
4−(3,3−ジエチルウレイド)−3−フルオロベンゼンスルホニルクロリド
o−フルオロアニリン5gをDMF25mlに加えた溶液に、炭酸カリウム7.46gおよびN,N−ジエチルカルバモイルクロリド6.84mlを加える。混合物を60℃で2時間撹拌する。混合物を20℃に冷却し、氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を1N塩酸、次いで0.5N水酸化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧下濃縮して、期待される化合物を固体として得る。
クロロスルホン酸9.5mlを0℃に冷却し、これに1,1−ジエチル−3−(2−フルオロフェニル)尿素(Aで調製)1gを加える。15℃で4時間撹拌後、混合物を氷に注ぎ、AcOEtで抽出し、有機相をNa2SO4で脱水させ、減圧下濃縮する。残留物をDCM/ペンタンの混合物で洗い、40℃で乾燥させて、期待される化合物を固体として得る。
表VII
5−クロロ−3−(3−クロロプロピル)−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−{[4−(1−メチルエトキシ)フェニル]スルホニル}−1,3−ジヒドロ−2H−インドール2−オン、単独の異性体。
1−[(4−(tert−ブトキシ)フェニル)スルホニル]−5−クロロ−3−(3−クロロプロピル)−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、単独の異性体。
化合物No.1および化合物No.2
5−クロロ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−(3−(ピペリジン−4−イル)プロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン塩酸塩、右旋性異性体および左旋性異性体。
装置:Mettler Toledo APS1010 SFC測定システム;
キラルカラム:Chiralpak AD−H;
移動相:CO2/(MeOH+0.5%プロパン−2−イルアミン)(70/30、v/v)
流速:50ml/分;
圧/温度:100bar/40℃;
UV検出:220nm。
化合物No.1:右旋性異性体:M.p.=163℃;
αD 20=+105.7°(c=1、MeOH);
1H NMR:d6−DMSO(250MHz):δ(ppm):0.61−0.85,mt,2H;0.98−1.20,mt,4H;1.26−1.56,mt,3H;1.99−2.15,mt,1H;2.26−2.42,mt,1H;2.67−2.86,mt,2H;3.10−3.22,mt,2H;3.65,s,3H;3.88,s,3H;3.93,s,3H;6.72−6.79,mt,2H;6.99−7.1,mt,2H;7.104,s,1H;7.23−7.43,mt,2H;7.59−7.69,mt,2H;7.88−7,94,mt,1H;8.43,mt,2H。
化合物No.2:左旋性異性体:M.p.=175℃;
αD 20=−104.5°(c=1、MeOH);
1H NMR:d6−DMSO(250MHz):δ(ppm):0.61−0.85,mt,2H;0.99−1.19,mt,4H;1.27−1.57,mt,3H;1.99−2.16,mt,1H;2.26−2.85,mt,2H;3.10−3.22,mt,2H;3.65,s,3H;3.88,s,3H;6.72−6.79,mt,2H;6.99−7.1,mt,1H;7.104,s,1H;7.23−7.43,mt,2H;7.59−7.69,mt,2H;7.88−7.94,mt,1H;8.43,mt,2H。
5−クロロ−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−(2−フルオロフェニル)−1−[(4−イソプロポキシフェニル)スルホニル]−6−メトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール2−オン塩酸塩、右旋性異性体。
3−[3−[(3R)−アミノピロリジン−1−イル]プロピル]−5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−1−[(4−イソプロポキシフェニル)スルホニル]−6−メトキシ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン塩酸塩、右旋性異性体
5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−1−[(4−イソプロポキシフェニル)スルホニル]−6−メトキシ−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン塩酸塩、右旋性異性体。
5−クロロ−[(4−エトキシ−3−メトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン塩酸塩、右旋性異性体。
5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−1−[(4−イソプロポキシフェニル)スルホニル]−6−メトキシ−3−[3−(ピペラジン−1−イル)プロピル]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン塩酸塩、右旋性異性体。
5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−[3−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)プロピル]−1−{[4−(1−メチルエトキシ)フェニル]スルホニル}−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体。
1−[(4−tert−ブトキシフェニル)スルホニル]−5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体。
5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−1−{[4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]スルホニル}−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン塩酸塩、右旋性異性体。
5−クロロ−1−{[3−フルオロ−4−(1−メチルエトキシ)フェニル]スルホニル}−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン塩酸塩、右旋性異性体。
3−(2−フルオロフェニル)−1−[(4−イソプロポキシフェニル)スルホニル]−6−メトキシ−5−メチル−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、右旋性異性体。
5−フルオロ−3−(2−フルオロフェニル)−1−[(4−イソプロポキシフェニル)スルホニル]−6−メトキシ−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、右旋性異性体。
3−[4−({3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−5−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}スルホニル)−2−フルオロフェニル]−1,1−ジエチル尿素、右旋性異性体。
Me、Et、iPr、Bu、およびtBuは、それぞれ、メチル、エチル、イソプロピル、n−ブチル、およびtert−ブチル基を表す。
本発明の化合物:50.0mg
マンニトール:223.75mg
クロスカルメロースナトリウム:6.0mg
トウモロコシデンプン:15.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース:2.25mg
ステアリン酸マグネシウム:3.0mg
Claims (8)
- 塩基または酸付加塩の形、ならびに水和物または溶媒和物の形の、式(I):
Xは、二価(C1−C5)アルキレン基を表し;
R1は:
ジメチルアミノ、3−アミノピロリジン−1−イル、3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル、4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル、4−ヒドロキシピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、4−エチルピペラジン−1−イル、1,4−ジアゼパン−1−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、4−イソプロピルピペラジン−1−イル、3−メチルピペラジン−1−イル、3,4−ジメチルピペラジン−1−イル、4−シクロブチルピペラジン−1−イル、5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、3,5−ジメチルピペラジン−1−イル、4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、8−メチル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル、2,6−ジメチルピペラジン−1−イル、3−イソプロピルピペラジン−1−イル、2,2−ジメチルピペラジン−1−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル、2,5−ジメチルピペラジン−1−イル、2,2,4−トリメチルピペラジン−1−イル、1,4−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−4−イル、2−イソプロピルピペラジン−1−イル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル、オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル、3−トリフルオロメチルピペラジン−1−イル、4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル、または4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル;
ピペリジン−4−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、1−メチルピペリジン−3−イル、またはピペリジン−3−イル、
を表し;
R2は、塩素、フッ素、もしくは臭素原子、メチル、またはメトキシを表し;
R3は、メトキシを表し;
R4は、水素原子、フッ素原子、メチル、またはメトキシを表し;
R5は、水素原子、3−クロロ、5−フルオロ、6−フルオロ、5−メトキシカルボニル、または5−ヒドロキシメチルを表し;
R6は、水素原子、メチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、1,1,2,2−テトラフルオロエチルオキシ、2,2−ジエチルウレイド、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、またはヒドロキシルを表し;
R7は、水素原子、3−メチル、2−メトキシ、3−メトキシ、3−フルオロ、3−クロロ、または3−CF3を表すか;
または、R7は、フェニルの3位にあって、R6と一緒になって、トリメチレン基を構成する。)
の化合物。 - Xは、二価トリメチレンまたはペンタメチレン基を表し;
R1は:
ジメチルアミノ、3−アミノピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル、4−ヒドロキシピペリジン−1−イル、4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、3,4−ジメチルピペラジン−1−イル、5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、8−メチル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル、または1,4−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−4−イル;
ピペリジン−4−イル;
を表し;
R2は、塩素、フッ素、もしくは臭素原子、またはメチルを表し;
R3は、メトキシを表し;
R4は、水素原子またはフッ素原子を表し;
R5は、水素原子、5−メトキシカルボニル、または5−ヒドロキシメチルを表し;
R6は、水素原子、メチル、メトキシ、イソプロポキシ、エトキシ、ブチルオキシ、1,1,2,2−テトラフルオロエチルオキシ、2,2−ジエチルウレイド、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、またはヒドロキシルを表し;
R7は、水素原子、2−メトキシ、3−メトキシ、3−メチル、または3−フルオロを表す;
塩基または酸付加塩の形、ならびに水和物または溶媒和物の形の、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - 以下:
5−クロロ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−(3−(ピペリジン−4−イル)プロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−(3−(ピペリジン−4−イル)プロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、左旋性異性体;
5−クロロ−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−(2−フルオロフェニル)−1−[(4−イソプロポキシフェニル)スルホニル]−6−メトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
3−{3−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]プロピル}−5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−1−[(4−イソプロポキシフェニル)スルホニル]−6−メトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
3−{3−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]プロピル}−5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−1−[(4−イソプロポキシフェニル)スルホニル]−6−メトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
3−{3−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]プロピル}−5−クロロ−1−[(4−エトキシ−3−メトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
3−{3−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]プロピル}−5−クロロ−1−[(4−エトキシ−3−メトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−3−[3−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)プロピル]−1−[(4−エトキシ−3−メトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−1−[(4−エトキシ−3−メトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−フルオロフェニル)−3−[3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロピル]−6−メトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−1−[(4−エトキシ−3−メトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−(3−(モルホリン−4−イル)プロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−1−[(4−イソプロポキシフェニル)スルホニル]−6−メトキシ−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−1−[(4−エトキシ−3−メトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−1−[(3,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−1−[(4−イソプロポキシフェニル)スルホニル]−6−メトキシ−3−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−1−[(4−エトキシ−3−メトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−1−[(3,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−1−[(3,4−ジメチルフェニル)スルホニル]−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−[(4−メトキシ−3−メチルフェニル)スルホニル]−3−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン;
5−クロロ−1−[(4−エトキシフェニル)スルホニル]−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−1−[(4−エトキシ−3−メチルフェニル)スルホニル]−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン;
5−クロロ−1−{[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)−1−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−(フェニルスルホニル)−3−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルスルホニル)−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−1−{[3−フルオロ−4−(1−メチルエトキシ)フェニル]スルホニル}−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−1−{[4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]スルホニル}−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−5−メチル−1−{[4−(1−メチルエトキシ)フェニル]スルホニル}−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−フルオロ−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−{[4−(1−メチルエトキシ)フェニル]スルホニル}−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−ブロモ−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−{[4−(1−メチルエトキシ)フェニル]スルホニル}−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
3−[4−({3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−5−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}スルホニル)−2−フルオロフェニル]−1,1−ジエチル尿素、右旋性異性体;
3−[4−({3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−5−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}スルホニル)−2−メチルフェニル]−1,1−ジエチル尿素、右旋性異性体;
5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−[3−(8−メチル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)プロピル]−1−{[4−(1−メチルエトキシ)フェニル]スルホニル}−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−[3−(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)プロピル]−1−{[4−(1−メチルエトキシ)フェニル]スルホニル}−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−1−[(4−ヒドロキシフェニル)スルホニル]−6−メトキシ−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−[3−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)プロピル]−1−{[4−(1−メチルエトキシ)フェニル]スルホニル}−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−{[4−(1−メチルエトキシ)フェニル]スルホニル}−3−(5−(ピペリジン−1−イル)ペンチル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−3−[5−(ジメチルアミノ)ペンチル]−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−{[4−(1−メチルエトキシ)フェニル]スルホニル}−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−3−{3−[(3S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル]プロピル}−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−{[4−(1−メチルエトキシ)フェニル]スルホニル}−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−6−メトキシ−1−{[4−(1−メチルエトキシ)フェニル]スルホニル}−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−3−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−3−{3−[(5S)−1,4−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−4−イル]プロピル}−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−{[4−(1−メチルエトキシ)フェニル]スルホニル}−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
1−[(4−ブトキシフェニル)スルホニル]−5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、右旋性異性体;
5−クロロ−3−[3−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]プロピル]−3−(2−フルオロフェニル)−1−[(4−イソプロポキシフェニル)スルホニル]−6−メトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン;
1−[(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)スルホニル]−3−(2−フルオロフェニル)−5,6−ジメトキシ−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン;
5−フルオロ−1−[(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)スルホニル]−3−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン;
3−(2−フルオロフェニル)−5,6−ジメトキシ−1−[(4−メトキシ−3−メチルフェニル)スルホニル]−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン;
3−[5−クロロ−1−[(4−イソプロポキシフェニル)スルホニル]−6−メトキシ−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−4−フルオロ安息香酸メチル
5−クロロ−3−[2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−[(4−イソプロポキシフェニル)スルホニル]−6−メトキシ−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン;
から選択される、塩基または酸付加塩の形、ならびに水和物または溶媒和物の形の、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - 請求項1から3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される酸付加塩、または式(I)の化合物の水和物または溶媒和物を含むことを特徴とする、医薬。
- 請求項1から3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される酸付加塩、または水和物もしくは溶媒和物、および少なくとも1種の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする、薬学的組成物。
- 高血圧、肺高血圧、心不全、心筋梗塞、冠動脈血管収縮、レイノー病、不安定狭心症およびPTCA(経皮的冠動脈形成術)、脳血管れん縮、脳出血、外傷および脳浮腫、抑うつ、不安、ストレス、情緒障害、記憶もしくは睡眠障害、糖尿病性腎症、癌;粥状動脈硬化;メタボリックシンドローム;高脂血症;インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症、高コルチゾール血症、高アルドステロン血症、褐色細胞腫、クッシング症候群、大腸炎、過敏性腸症候群、クローン病、疼痛(線維筋痛症)、神経変性疾患(アルツハイマー病、パーキンソン病、またはハンチントン病)、物質依存(アルコールまたは薬物)の治療および予防用;または子宮弛緩薬または子宮収縮抑制薬として、または子宮活動亢進、子宮の早期収縮を制御するのに、子宮での胎児の成長を促進するのに、または子宮内膜症、月経困難症、もしくは勃起不全を治療するための、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を含む薬学的組成物。
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