KR20100126401A - 신규한 ３-아미노알킬-１,３-디히드로-２ｈ-인돌-２-온 유도체, 그의 제법 및 그의 치료학적 용도 - Google Patents
신규한 ３-아미노알킬-１,３-디히드로-２ｈ-인돌-２-온 유도체, 그의 제법 및 그의 치료학적 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20100126401A KR20100126401A KR1020107020829A KR20107020829A KR20100126401A KR 20100126401 A KR20100126401 A KR 20100126401A KR 1020107020829 A KR1020107020829 A KR 1020107020829A KR 20107020829 A KR20107020829 A KR 20107020829A KR 20100126401 A KR20100126401 A KR 20100126401A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- methoxy
- dihydro
- indol
- fluorophenyl
- sulfonyl
- Prior art date
Links
- 0 **(C=C(*)C=C1)C=C1S(N1c2cc(*)c(*)cc2[C@](*)(C(C=CC=CS)=C(*)C=*)C1=O)(=O)=O Chemical compound **(C=C(*)C=C1)C=C1S(N1c2cc(*)c(*)cc2[C@](*)(C(C=CC=CS)=C(*)C=*)C1=O)(=O)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Obesity (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
Abstract
본 발명의 대상은 하기 화학식 I에 상응하는 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 치료학적 용도이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
X는 비치환되거나 또는 치환된 2가 (C1-C5)알킬렌 라디칼이고;
R1은 -NR8R9 기; 또는 비치환되거나 또는 치환된 피페리딘-4-일 라디칼 또는 피페리딘-3-일 라디칼이고;
R2는 할로겐 원자, Alk 기 또는 OAlk 기이고;
R3은 메톡시이고;
R4는 수소 원자, 할로겐 원자, Alk 기, 히드록실 또는 OAlk 기이고;
R5는 수소 원자, 할로겐 원자, Alk 기, 히드록실, OAlk 기, -CO2Alk 기 또는 -CH2OH 라디칼이고;
R6은 수소 원자, Alk 기, 히드록실, OAlk 기, (C3-C5)시클로알콕시 또는 -NR10CONR11R12 기이고;
R7은 수소 원자, 할로겐 원자, Alk 기, 히드록실, OAlk 기이거나; 또는
R7은 페닐의 3 위치에서 R6과 함께 트리메틸렌 라디칼이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬이거나; 또는
R8 및 R9는 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 비치환되거나 또는 치환된 헤테로시클릭 라디칼을 구성하고;
R10은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬이고;
Alk는 비치환되거나 또는 불소 원자로 1회 이상 치환된 (C1-C4)알킬이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
X는 비치환되거나 또는 치환된 2가 (C1-C5)알킬렌 라디칼이고;
R1은 -NR8R9 기; 또는 비치환되거나 또는 치환된 피페리딘-4-일 라디칼 또는 피페리딘-3-일 라디칼이고;
R2는 할로겐 원자, Alk 기 또는 OAlk 기이고;
R3은 메톡시이고;
R4는 수소 원자, 할로겐 원자, Alk 기, 히드록실 또는 OAlk 기이고;
R5는 수소 원자, 할로겐 원자, Alk 기, 히드록실, OAlk 기, -CO2Alk 기 또는 -CH2OH 라디칼이고;
R6은 수소 원자, Alk 기, 히드록실, OAlk 기, (C3-C5)시클로알콕시 또는 -NR10CONR11R12 기이고;
R7은 수소 원자, 할로겐 원자, Alk 기, 히드록실, OAlk 기이거나; 또는
R7은 페닐의 3 위치에서 R6과 함께 트리메틸렌 라디칼이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬이거나; 또는
R8 및 R9는 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 비치환되거나 또는 치환된 헤테로시클릭 라디칼을 구성하고;
R10은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬이고;
Alk는 비치환되거나 또는 불소 원자로 1회 이상 치환된 (C1-C4)알킬이다.
Description
본 발명은 신규한 3-아미노알킬-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 유도체, 그의 제법 및 그의 치료학적 적용에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 인간 아르기닌-바소프레신 (AVP) V1a 수용체에 대해 강한 친화성 및 높은 선택성을 나타내며, 본 발명에 따른 일부 화합물은 추가로 AVP V1b 수용체에 대해 강한 친환성을 나타낸다.
AVP는 그의 항이뇨 효과 및 동맥압 조절에서의 그의 효과에 대해 공지된 호르몬이다. 이는 몇몇 유형의 수용체: V1 (V1a, V1b) 또는 V2를 자극한다. 이들 수용체는 특히 간, 혈관 (관상동맥, 신장, 뇌), 혈소판, 신장, 자궁, 부신, 췌장, 중추신경계 또는 뇌하수체에 위치한다. 따라서, AVP는 심혈관, 간, 췌장, 항이뇨 및 혈소판-응집 효과, 및 중추 및 말초 신경계 및 자궁계에 대한 효과를 발휘한다.
다양한 수용체의 국소화는 문헌 [S. Jard et al., Vasopressin and oxytocin receptors: an overview, in Progress in Endocrinology, H. Imura and K. Shizurne ed., Experta Medica, Amsterdam, 1988, 1183-1188], 및 하기 기사 [J. Lab. Clin. Med., 1989, 114 (6), 617-632] 및 [Pharmacol. Rev., 1991, 43 (1), 73-108]에 기재되어 있다.
보다 특히, AVP V1a 수용체는 수많은 말초 기관 및 뇌에 위치한다. 이들은 래트 및 인간에서 클로닝되었으며, AVP의 대부분의 공지된 효과: 혈소판 응집; 자궁 수축; 혈관 수축; 신장 혈관간세포의 수축; 알도스테론, 코르티솔, CRF (코르티코트로핀-방출 인자) 및 부신피질자극호르몬 호르몬 (ACTH)의 분비; 간 글리코겐분해, 세포 증식 및 AVP의 주요 중추 효과 (저체온증, 기억, 불안증, 친밀성 등)를 조절한다.
부신 피질은 또한 당질코르티코이드 및 무기질코르티코이드 (알도스테론 및 코르티솔)의 생성에 연관된 V1a 수용체에서 풍부하다. 이들 수용체를 통해, AVP (국소적으로 순환 또는 합성)는 안지오텐신 II와 필적할 만한 유효성으로 알도스테론을 생성시킬 수 있다 (문헌 [G. Guillon et al., Endocrinology, 1995, 136 (3), 1285-1295]). 코르티솔은 스트레스 호르몬인 ACTH 생성의 강력한 조절자이다.
최근의 연구에서 또한, 부신이 수질의 세포에 의해 보유된 V1a 및/또는 V1b 수용체의 활성화를 통해 CRF 및/또는 ACTH를 직접 방출할 수 있는 것으로 확인되었다 (문헌 [G. Mazzocchi et al., Peptides, 1997, 18 (2), 191-195]; [E. Grazzini et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999, 84 (6), 2195-2203).
V1a 수용체는 또한 소세포 폐암 (SCLC)에 대한 더욱 특이적인 표지이다 (문헌 [P.J. Woll et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989, 164 (1), 66-73]). 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 명백한 진단학적 도구이며, 매우 초기 단계에서 이들 종양의 증식 및 이들의 검출을 조절하기 위한 신규한 치료학적 접근법을 제공한다 (방사선표지화; SPECT (단일 광자 방출 단층촬영); PET 스캔 (양전자 방출 단층촬영 스캔)).
V1b 수용체는 초기에 인간을 비롯한 다양한 동물 종 (래트, 돼지, 말, 양 등)의 선하수체에서 확인되었고 (문헌 [S. Jard et al., Mol. Pharmacol., 1986, 30, 171-177]; [Y. Arsenijevic et al., J. Endocrinol., 1994, 141, 383-391]; [J. Schwartz et al., Endocrinology, 1991, 129 (2), 1107-1109]; [Y. de Keyser et al., FEBS Letters, 1994, 356, 215-220]), 이들은 AVP에 의해 부신피질자극호르몬의 방출을 자극하고, ACTH의 방출에 대한 CRF의 효과를 강화시킨다 (문헌 [G.E. Gdjjes et al., Nature, 1982, 299, 355]). 시상하부에서, V1b 수용체는 또한 CRF의 직접 방출을 유도하며 (문헌 [Neuroendocrinology, 1994, 60, 503-508]), 이들 다양한 관점에서 스트레스 상황에 연루되어 있다.
이들 V1b 수용체는 래트, 인간 및 마우스에서 클로닝되었고 (문헌 [Y. de Keyser, FEBS Letters, 1994, 356, 215-220]; [T. Sugimoto et al., J. Biol. Chem., 1994, 269 (43), 27088-27092]; [M. Saito et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1995, 212 (3), 751-757]; [S.J. Lolait et al., Neurobiology, 1996, 92, 6783-6787]; [M.A. Ventura et al., Journal of Molecular Endocrinology, 1999, 22, 251-260]), 다양한 연구를 통해 (동일계내 혼성화, PCR (폴리머라제 연쇄 반응) 등), 다양한 중추 조직 (특히, 뇌, 시상하부 및 선하수체) 및 말초 조직 (신장, 췌장, 부신, 심장, 폐, 장, 위, 간, 장간막, 방광, 흉선, 비장, 자궁, 망막, 갑상선 등)에서 및 일부 종양 (하수체 또는 폐 종양 등)에서 이들 수용체의 편재된 국소화가 드러났으며, 이는 이들 수용체의 넓은 생물학적 및/또는 병리학적 역할 및 다양한 질환에서의 잠재적인 연관성을 시사한다.
예를 들어, 래트에서의 연구를 통해, AVP가 V1b 수용체를 통해 내분비 췌장을 조절하여, 인슐린 및 글루카곤의 분비 (문헌 [B. Lee et al., Am. J. Physiol., 269 (Endocrinol. Metab. 32), E1095-E1100, 1995]) 또는 AVP의 국소 합성 부위인 부신 수질에서 카테콜아민의 생성 (문헌 [E. Grazzini et al., Endocrinology, 1996, 137 (a), 3906-3914])을 자극하는 것으로 확인되었다. 따라서, 후자의 조직에서 AVP는 이들 수용체를 통해 일부 유형의 부신성 크롬친화세포종에서 중추적인 역할을 하며, 이는 AVP를 분비하고, 그러한 이유로 고혈압의 원인이며 안지오텐신-II 수용체 길항제 및 전환 효소 억제제에 대해 내성인 카테콜아민의 생성을 지연시킨다. 부신 피질은 또한 당질코르티코이드 및 무기질코르티코이드 (알도스테론 및 코르티솔)의 생성과 연관된 V1a 수용체에서 풍부하다. 이들 수용체를 통해 AVP (국소적으로 순환 또는 합성)는 안지오텐신 II와 필적할 만한 유효성으로 알도스테론을 생성시킬 수 있다 (문헌 [G. Guillon et al., Endocrinology, 1995, 136 (3), 1285-1295]). 코르티솔은 스트레스 호르몬인 ACTH 생성의 강력한 조절자이다.
V1b 수용체는 또한 일부 뇌하수체 종양 및 일부 기관지 (소세포 폐암 또는 SCLC), 췌장, 부신 및 갑상선 암종이며 일부 경우 쿠슁(Cushing) 증후군을 일으키는 ACTH-분비 종양의 표지로서 간주된다 (문헌 [J. Bertherat et al., Eur. J. Endocrinol., 1996, 135, 173]; [G.A. Wuinert et al., Lancet, 1990, 335, 991-994]; [G. Dickstein et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996, 81 (8), 2934-2941]). V1a 수용체의 경우, 이들은 소세포 폐암 (SCLC)에 대한 더욱 특이적인 표지이다 (문헌 [P.J. Woll et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989, 164 (1), 66-73)]. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 명백한 진단학적 도구이며, 매우 초기 단계에서 이들 종양의 증식 및 검출을 위한 신규한 치료학적 접근법을 제공한다 (방사선표지화; SPECT (단일 광자 방출 단층촬영); PET 스캔 (양전자 방출 단층촬영 스캔)).
위 및 장에서 V1b 수용체의 메신저가 풍부하게 존재하는 것은, 위장 호르몬, 예컨대 콜레시스토키닌, 가스트린 또는 세크레틴의 방출에서 이 수용체를 통한 AVP의 연관성을 시시한다 (문헌 [T. Sugimoto et al., Molecular cloning and functional expression of V1b receptor gene, in Neurohypophysis: Recent Progress of Vasopressin and Oxytocin Research; T. Saito, K. Kurokawa and S. Yoshida ed., Elvesier Science, 1995, 409-413]).
1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 유도체는 일부 특허 출원에서 아르기닌-바소프레신 및/또는 옥시토신 수용체의 리간드로서 개시되었고, 특허 출원 WO 93/15051, EP 636 608, EP 636 609, WO 97/15556, WO 98/25901, WO 01/55130, WO 01/55134, WO 01/64668, WO 01/98295, WO 03/008407, WO 06/080574 및 WO 08/025735를 언급할 수 있다.
국제 출원 WO 95/18105는 하기 화학식 A의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 A>
상기 식에서, 특히, X는 SO2를 나타내고, RI, RII, RIII, RIV, RV, RVI 및 q는 상이한 값을 갖는다.
화학식 A의 화합물은 일반적으로 바소프레신 및/또는 옥시토신 수용체에 대해 친화성을 갖는다. 또한, 이 특허 출원은 RII가 페닐의 6 위치에 있으며 메톡시 라디칼을 나타내고, RIV가 항상 질소 원자를 통해 인돌-2-온 고리의 3 위치에 결합되어 있는 어떠한 실시예도 기재하지 않는다.
특히, WO 95/018105에서 3-[4-[[5,6-디클로로-3-(2-클로로페닐)-2-옥소-3-[(2-(피페리딘-4-일)에틸)아미노]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]술포닐]페닐]-1,1-디에틸우레아 (화합물 α)가 실시예 220으로 기재되어 있고, 3-[4-[[5-클로로-3-(2-클로로페닐)-6-메틸-2-옥소-3-[(2-(피페리딘-4-일)에틸)아미노]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]술포닐]페닐]-1,1-디에틸우레아 (화합물 β)가 실시예 277로 기재되어 있다.
화합물 α는 인간 AVP V1a 수용체에 대해서 뿐만 아니라, 인간 AVP V2 수용체 및 옥시토신 수용체에 대해서도 양호한 친화성을 나타내며, 따라서 이는 인간 AVP V1a 수용체 및 인간 AVP V1b 수용체에 대해서 선택적이지 않다.
화합물 β는 인간 AVP V1a 수용체에 대해서 뿐만 아니라, 인간 AVP V2 수용체에 대해서도 양호한 친화성을 나타내며, 따라서 이는 인간 AVP V1a 수용체 및 인간 AVP V1b 수용체에 대해서 선택적이지 않다.
본 발명에 이르러, 신규한 화합물이 인간 AVP V1a 수용체에 대해 강한 친화성 및 높은 선택성을 나타내고, 상기 수용체의 길항제이며, 일부 화합물은 추가로 인간 AVP V1b 수용체에 대해 강한 친화성을 나타내는 것으로 확인되었다.
본 발명의 대상은 하기 화학식 I에 상응하는 화합물이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
- X는 비치환되거나 또는 탄소 원자 상에서 불소 원자 또는 (C1-C3)알킬에 의해 1회 이상 치환된 2가 (C1-C5)알킬렌 라디칼을 나타내고;
- R1은
ㆍ -NR8R9 기;
ㆍ 비치환되거나 또는 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C5)시클로알킬에 의해 1회 이상 치환된, 피페리딘-4-일 라디칼 또는 피페리딘-3-일 라디칼 (탄소 원자의 경우 하나 이상의 불소 원자로 또한 치환가능함)을 나타내고;
- R2는 할로겐 원자, Alk 기 또는 OAlk 기를 나타내고;
- R3은 메톡시를 나타내고;
- R4는 수소 원자, 할로겐 원자, Alk 기, 히드록실 또는 OAlk 기를 나타내고;
- R5는 수소 원자, 할로겐 원자, Alk 기, 히드록실, OAlk 기, -CO2Alk 기 또는 -CH2OH 라디칼을 나타내고;
- R6은 수소 원자, Alk 기, 히드록실, OAlk 기, (C3-C5)시클로알킬옥시 또는 -NR10CONR11R12 기를 나타내고;
- R7은 수소 원자, 할로겐 원자, Alk 기, 히드록실 또는 OAlk 기를 나타내거나; 또는
- R7은 페닐의 3 위치에서 R6과 함께 트리메틸렌 라디칼을 나타내고;
- R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬을 나타내거나; 또는
- R8 및 R9는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 포화 또는 불포화 3원 내지 10원 헤테로시클릭 라디칼을 구성하고, 상기 헤테로시클릭 라디칼은 비치환되거나 또는 아미노, 디메틸아미노, 히드록실, Alk 기, (C3-C5)시클로알킬, OAlk 기 또는 -SO2Alk 라디칼에 의해 1회 이상 치환되고, 탄소 원자의 경우 하나 이상의 불소 원자로 또한 치환가능하고;
- R10은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
- R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
- Alk는 비치환되거나 또는 불소 원자에 의해 1회 이상 치환된 (C1-C4)알킬을 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 및 라세미체 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물 또한 본 발명 내에 있다.
화학식 I의 화합물은 염기, 또는 산 부가염의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염은 본 발명 내에 있다.
이들 염은 유리하게는 제약상 허용되는 산에 의해 제조되지만, 예를 들면 화학식 I의 화합물의 정제 또는 단리에 사용되는 다른 산의 염 또한 본 발명 내에 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 수화물 또는 용매화물의 형태로, 즉 하나 이상의 물 분자와 또는 용매와 조합 또는 회합된 형태로 존재할 수 있다. 이러한 수화물 및 용매화물 또한 본 발명 내에 있다.
본 발명에 따르면, 아민을 포함하는 화합물의 N-옥사이드 또한 본 발명 내에 있다.
용어 "할로겐 원자"는 브롬, 염소, 불소 또는 요오드 원자를 의미하는 것으로 이해한다.
용어 "(C1-C3)알킬" 또는 "(C1-C4)알킬"은 각각 1 내지 3개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸 라디칼을 의미하는 것으로 이해한다.
용어 "(C1-C5)알킬렌"은 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 2가 라디칼, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 또는 펜타메틸렌 라디칼을 의미하는 것으로 이해한다.
용어 "(C1-C4)알콕시"는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시 라디칼을 의미하는 것으로 이해한다.
용어 "(C3-C5)시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸 라디칼을 의미하는 것으로 이해한다.
용어 "포화 또는 불포화 3원 내지 10원 헤테로시클릭 라디칼"은 제2 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 포함할 수 있는, 융합된 또는 가교된 모노-, 디- 또는 트리시클릭, 비방향족 헤테로시클릭 라디칼을 의미하는 것으로 이해한다. 이들 라디칼은 특히 하기 라디칼을 포함한다: 1-아지리디닐, 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1-헥사히드로아제피닐, 4-모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 2-아자바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일, 2-메틸-2-아조니아바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일, 2-아자아다만트-2-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일, 2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 2-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일, 1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄-1-일, 1,4-디아제판-1-일, 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일, 3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일, 2,5-디아자바이시클로[2.2.2]옥트-2-일, 1,4-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-4-일, 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일 또는 옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일.
본 발명에 따르면,
- X가 비치환되거나 또는 탄소 원자 상에서 불소 원자 또는 (C1-C3)알킬에 의해 1회 이상 치환된 2가 (C1-C5)알킬렌 라디칼을 나타내고;
- R1이
ㆍ -NR8R9 기;
ㆍ 비치환되거나 또는 메틸에 의해 치환된, 피페리딘-4-일 라디칼 또는 피페리딘-3-일 라디칼을 나타내고;
- R2가 할로겐 원자, 메틸 또는 메톡시를 나타내고;
- R3이 메톡시를 나타내고;
- R4가 수소 원자, 불소 원자, 메틸 또는 메톡시를 나타내고;
- R5가 수소 원자, 할로겐 원자, -CO2Alk 기 또는 -CH2OH 라디칼을 나타내고;
- R6이 수소 원자, Alk 기, OAlk 기, 히드록실, 시클로펜틸옥시 또는 -NHCON(Et)2 기를 나타내고;
- R7이 수소 원자, 할로겐 원자, 메틸, 메톡시 또는 CF3 라디칼을 나타내거나; 또는
- R7이 페닐의 3 위치에서 R6과 함께 트리메틸렌 라디칼을 구성하고;
- R8 및 R9가 각각 메틸을 나타내거나; 또는
- R8 및 R9가 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 1,4-디아제판-1-일, 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일, 3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일, 2,5-디아자바이시클로[2.2.2]옥트-2-일, 1,4-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-4-일, 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일 또는 옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼을 구성하고, 상기 헤테로시클릭 라디칼은 비치환되거나 또는 불소 원자, 아미노, 디메틸아미노, 히드록실, Alk 기, 시클로부틸 또는 -SO2Me 라디칼에 의해 1 또는 2회 치환되고;
- Alk가 비치환되거나 또는 불소 원자에 의해 1회 이상 치환된 (C1-C4)알킬을 나타내는 것인, 염기, 또는 산 부가염 형태, 및 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
특히,
- X가 2가 (C1-C5)알킬렌 라디칼을 나타내고;
- R1이
ㆍ 디메틸아미노, 3-아미노피롤리딘-1-일, 3-디메틸아미노피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 3,3-디플루오로피페리딘-1-일, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일, 4-히드록시피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 4-메틸피페라진-1-일, 피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 1,4-디아제판-1-일, 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일, 4-이소프로필피페라진-1-일, 3-메틸피페라진-1-일, 3,4-디메틸피페라진-1-일, 4-시클로부틸피페라진-1-일, 5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일, 3,5-디메틸피페라진-1-일, 4-메틸-1,4-디아제판-1-일, 8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일, 2,6-디메틸피페라진-1-일, 3-이소프로필피페라진-1-일, 2,2-디메틸피페라진-1-일, 2,5-디아자바이시클로[2.2.2]옥트-2-일, 2,5-디메틸피페라진-1-일, 2,2,4-트리메틸피페라진-1-일, 1,4-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-4-일, 2-이소프로필피페라진-1-일, 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일, 3-트리플루오로메틸피페라진-1-일, 4-메틸술포닐피페라진-1-일 또는 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일;
ㆍ 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-3-일 또는 피페리딘-3-일을 나타내고;
- R2가 염소, 불소 또는 브롬 원자, 메틸 또는 메톡시를 나타내고;
- R3이 메톡시를 나타내고;
- R4가 수소 원자, 불소 원자, 메틸 또는 메톡시를 나타내고;
- R5가 수소 원자, 3-클로로, 5-플루오로, 6-플루오로, 5-메톡시카르보닐 또는 5-히드록시메틸을 나타내고;
- R6이 수소 원자, 메틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 부틸옥시, tert-부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸옥시, 2,2-디에틸우레이도, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 히드록실을 나타내고;
- R7이 수소 원자, 3-메틸, 2-메톡시, 3-메톡시, 3-플루오로, 3-클로로 또는 3-CF3를 나타내거나; 또는
- R7이 페닐의 3 위치에서 R6과 함께 트리메틸렌 라디칼을 구성하는 것인, 염기, 또는 산 부가염 형태, 및 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
보다 특히,
- X가 2가 트리메틸렌 또는 펜타메틸렌 라디칼을 나타내고;
- R1이
ㆍ 디메틸아미노, 3-아미노피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일, 4-히드록시피페리딘-1-일, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 4-메틸피페라진-1-일, 피페라진-1-일, 3,4-디메틸피페라진-1-일, 5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일, 4-메틸-1,4-디아제판-1-일, 8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일 또는 1,4-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-4-일;
ㆍ 피페리딘-4-일을 나타내고;
- R2가 염소, 불소 또는 브롬 원자 또는 메틸을 나타내고;
- R3이 메톡시를 나타내고;
- R4가 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내고;
- R5가 수소 원자, 5-메톡시카르보닐 또는 5-히드록시메틸을 나타내고;
- R6이 수소 원자, 메틸, 메톡시, 이소프로폭시, 에톡시, 부틸옥시, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸옥시, 2,2-디에틸우레이도, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 히드록실을 나타내고;
- R7이 수소 원자, 2-메톡시, 3-메톡시, 3-메틸 또는 3-플루오로를 나타내는 것인, 염기, 또는 산 부가염 형태, 및 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 특히 염기, 또는 산 부가염 형태, 및 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화합물을 언급할 수 있다:
- 5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 좌선성 이성질체;
- 5-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-(2-플루오로페닐)-1-[(4-이소프로폭시페닐)술포닐]-6-메톡시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 3-{3-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]프로필}-5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-1-[(4-이소프로폭시페닐)술포닐]-6-메톡시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 3-{3-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]프로필}-5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-1-[(4-이소프로폭시페닐)술포닐]-6-메톡시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 3-{3-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]프로필}-5-클로로-1-[(4-에톡시-3-메톡시페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 3-{3-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]프로필}-5-클로로-1-[(4-에톡시-3-메톡시페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-3-[3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로필]-1-[(4-에톡시-3-메톡시페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-1-[(4-에톡시-3-메톡시페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-3-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로필]-6-메톡시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-1-[(4-에톡시-3-메톡시페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-(3-(모르폴린-4-일)프로필)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-1-[(4-이소프로폭시페닐)술포닐]-6-메톡시-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-1-[(4-에톡시-3-메톡시페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-1-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-(3-(피페라진-1-일)프로필)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-1-[(4-이소프로폭시페닐)술포닐]-6-메톡시-3-(3-(피페라진-1-일)프로필)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-1-[(4-에톡시-3-메톡시페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-(3-(피페라진-1-일)프로필)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-1-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-(3-(피페라진-1-일)프로필)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-1-[(3,4-디메틸페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-(3-(피페라진-1-일)프로필)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-1-[(4-메톡시-3-메틸페닐)술포닐]-3-(3-(피페라진-1-일)프로필)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온;
- 5-클로로-1-[(4-에톡시페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-(3-(피페라진-1-일)프로필)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-1-[(4-에톡시-3-메틸페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-(3-(피페라진-1-일)프로필)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온;
- 5-클로로-1-{[4-(디플루오로메톡시)페닐]술포닐}-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-(3-(피페라진-1-일)프로필)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-(3-(피페라진-1-일)프로필)-1-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]술포닐}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-1-(페닐술포닐)-3-(3-(피페라진-1-일)프로필)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-1-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일술포닐)-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-(3-(피페라진-1-일)프로필)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-1-{[3-플루오로-4-(1-메틸에톡시)페닐]술포닐}-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1-{[4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]술포닐}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-5-메틸-1-{[4-(1-메틸에톡시)페닐]술포닐}-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-플루오로-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-1-{[4-(1-메틸에톡시)페닐]술포닐}-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-브로모-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-1-{[4-(1-메틸에톡시)페닐]술포닐}-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 3-[4-({3-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}술포닐)-2-플루오로페닐]-1,1-디에틸우레아, 우선성 이성질체;
- 3-[4-({3-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}술포닐)-2-메틸페닐]-1,1-디에틸우레아, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-[3-(8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)프로필]-1-{[4-(1-메틸에톡시)페닐]술포닐}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-[3-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일)프로필]-1-{[4-(1-메틸에톡시)페닐]술포닐}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-1-[(4-히드록시페닐)술포닐]-6-메톡시-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-[3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)프로필]-1-{[4-(1-메틸에톡시)페닐]술포닐}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-1-{[4-(1-메틸에톡시)페닐]술포닐}-3-(5-(피페리딘-1-일)펜틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-3-[5-(디메틸아미노)펜틸]-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-1-{[4-(1-메틸에톡시)페닐]술포닐}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-3-{3-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]프로필}-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-1-{[4-(1-메틸에톡시)페닐]술포닐}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-6-메톡시-1-{[4-(1-메틸에톡시)페닐]술포닐}-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-3-페닐-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-3-{3-[(5S)-1,4-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-4-일]프로필}-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-1-{[4-(1-메틸에톡시)페닐]술포닐}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 1-[(4-부톡시페닐)술포닐]-5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-3-[3-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]프로필]-3-(2-플루오로페닐)-1-[(4-이소프로폭시페닐)술포닐]-6-메톡시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온;
- 1-[(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-5,6-디메톡시-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온;
- 5-플루오로-1-[(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온;
- 3-(2-플루오로페닐)-5,6-디메톡시-1-[(4-메톡시-3-메틸페닐)술포닐]-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온;
- 메틸 3-[5-클로로-1-[(4-이소프로폭시페닐)술포닐]-6-메톡시-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-4-플루오로벤조에이트;
- 5-클로로-3-[2-플루오로-5-(히드록시메틸)페닐]-1-[(4-이소프로폭시페닐)술포닐]-6-메톡시-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온.
이후, 용어 "보호기 Pg"는 한편으로는 합성하는 동안 반응성 관능기, 예컨대 히드록실 또는 아민을 보호할 수 있고, 다른 한편으로는 합성 종료시 반응성 관능기를 그대로 재생시킬 수 있는 기를 의미하는 것으로 이해한다. 보호기의 예, 및 보호 및 탈보호 방법은 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 4th Edition, John Wiley & Sons Inc., New York, 2007]에 제공되어 있다.
이후, 용어 "이탈기"는 전자 쌍의 이탈을 이용하여 불균일 분해 결합의 파괴에 의해 분자로부터 용이하게 절단될 수 있는 기를 의미하는 것으로 이해한다. 따라서, 이 기는 예를 들어 치환 반응에서 또다른 기로 용이하게 교체될 수 있다. 이러한 이탈기는 예를 들면 할로겐 또는 활성화된 히드록실기, 예컨대 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 트리플레이트, 아세테이트 등이다. 이탈기의 예 및 그의 제조에 대한 참고는 문헌 ["Advanced Organic Chemistry", M. B. Smith and J. March, 6th Edition, Wiley Interscience, 2007, pp. 496-501]에 제공되어 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물을 염기의 존재하에 하기 화학식 III의 술포닐 할로겐화물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법에 따라 제조할 수 있다.
<화학식 II>
(식 중, X, R1, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
<화학식 III>
(식 중, R6 및 R7은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐 원자를 나타냄)
화학식 I의 화합물을 임의로 무기산 또는 유기산을 이용하여 그의 염 중 하나로 전환시킨다.
반응은 강염기, 예컨대 금속 수소화물, 예를 들면 수소화나트륨, 또는 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들면 칼륨 tert-부톡시드의 존재하에, 무수 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란 중에서, -70℃ 내지 +60℃의 온도에서 수행한다. 반응은 바람직하게는 Hal이 Cl인 화학식 III의 화합물을 이용하여 수행한다.
상기 방법의 대안적인 형태에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법에 따라 제조될 수 있다.
<화학식 IV>
(식 중, X, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, Z는 이탈기, 예컨대 할로겐 원자 또는 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트 기를 나타냄)
<화학식 V>
R1-H
(식 중, R1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
화학식 I의 화합물을 임의로 무기산 또는 유기산을 이용하여 그의 염 중 하나로 전환시킨다.
반응은 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨의 존재하에, 알칼리 금속 할로겐화물, 예컨대 요오드화나트륨의 존재하에, 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다.
이렇게 수득한 화학식 I의 화합물은 후속적으로 반응 매질로부터 분리하여, 통상의 방법에 따라, 예를 들면 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
이렇게 수득한 화학식 I의 화합물은 통상의 기술에 따라 유리 염기 또는 염 형태로 단리될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 하기 화학식 VI의 1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다.
<화학식 VI>
(식 중, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
<화학식 VII>
Z-X-R1
(식 중, X 및 R1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, Z는 이탈기, 예컨대 할로겐 원자, 바람직하게는 요오드 또는 브롬, 또는 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트 기를 나타냄).
반응은 강염기, 예컨대 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들면 칼륨 tert-부톡시드의 존재하에, 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서, -50℃ 내지 주위 온도에서 수행한다.
화학식 II의 화합물은 또한 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
<화학식 VIII>
(식 중, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, Z는 상기 기재된 바와 같은 이탈기를 나타냄)
<화학식 V>
R1H
반응은 화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물의 반응에 대해 상기 기재된 작업 조건에 따라 수행한다.
화학식 III의 화합물은 시판되는 것이거나, 공지된 것이거나, EP 0 469 984 B 및 WO 95/18105에 기재된 것과 같은 공지된 방법에 의해 제조된다. 예를 들면, 화학식 III의 화합물은 상응하는 벤젠술폰산 또는 그의 염, 예를 들면 그의 나트륨 또는 칼륨 염의 할로겐화에 의해 제조될 수 있다. 반응은 할로겐화제, 예컨대 옥시염화인, 염화티오닐, 삼염화인, 삼브롬화인 또는 오염화인의 존재하에, 용매없이 또는 용매, 예컨대 할로겐화 탄화수소 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서, -10℃ 내지 200℃의 온도에서 수행한다.
화학식 III의 화합물은 또한 클로로술폰산을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
<화학식 IX>
(식 중, R6 및 R7은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
반응은 문헌 [Chlorosulfonic Acid; R. J. Cremlyn; The Royal Society of Chemistry, 2002]에 기재된 절차에 따라 수행한다.
화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 VIII의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다.
<화학식 VIII>
(식 중, X, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, Z는 상기 기재된 바와 같은 이탈기를 나타냄)
반응은 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응에 대해 상기 기재된 작업 조건에 따라 수행한다.
화학식 V의 화합물은 시판되는 것이거나, 공지된 것이거나, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조된다.
화학식 VI의 화합물은 공지된 것이며, 공지된 방법, 예컨대 시판되는 이사틴의 화학을 이용하는 WO 95/18105 또는 WO 01/55130에 기재된 방법에 따라 제조되며, 상기 이사틴은 공지된 것이거나 문헌 [Katritzky et al. in "Advances in Heterocyclic Chemistry", Academic Press, 1975. Vol 18, pp. 1-58]에 기재된 것과 같은 공지된 방법에 따라 제조된다. 화합물 (VI)의 직접적인 전구체인 3-히드록시인돌리논은 트리플루오로아세트산 중에서 또는 루이스 산, 예컨대 삼불화붕소/디에틸 에테르 복합체의 존재하에, 환원제, 예컨대 트리에틸실란을 이용하는 공지된 방법에 따라 환원된다 (문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett., 175-178]).
화학식 VI의 화합물은 또한 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 R은 (C1-C4)알킬을 나타낸다.
<반응식 1>
반응식 1에 따르면, 화학식 VI의 화합물은 화학식 X의 화합물의 니트로기의 동일계내 환원에 의해 생성된 화학식 XI의 아민을 고리화함으로써 수득된다. 반응은 금속, 예컨대 주석 또는 철의 존재하에, 산성 매질, 예컨대 아세트산 중에서, 용매, 예컨대 메탄올 중에서, 주위 온도 내지 100℃의 온도에서 수행한다.
화학식 VII의 화합물은 시판되는 것이거나, 공지된 방법에 따라 제조된다.
화학식 VIII의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 XII의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다.
<화학식 VI>
(식 중, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
<화학식 XII>
Hal-X-Z
(식 중, X는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, Z는 상기 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐 원자를 나타냄)
반응은 강염기, 예컨대 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들면 칼륨 tert-부톡시드의 존재하에, 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서, -50℃ 내지 주위 온도에서 수행한다.
화학식 IX의 화합물은 공지된 것이거나, 공지된 방법에 따라 제조된다.
화학식 X의 화합물은 하기 화학식 XIII의 화합물을 하기 화학식 XIV의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다.
<화학식 XIII>
(식 중, R2 및 R3은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
<화학식 XIV>
(식 중, R4 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
반응은 강염기, 예컨대 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들면 칼륨 tert-부톡시드, 또는 예컨대 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨의 존재하에, 무수 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서, -50℃ 내지 주위 온도에서 수행한다.
화학식 XII, XIII 및 XIV의 화합물은 당업자에게 널리 공지된 방법에 따라 제조된다.
아민을 포함하는 화합물의 N-옥사이드는 당업자에게 널리 공지된 방법에 따라 아민과 유기 과산, 예컨대 퍼아세트산, 트리플루오로퍼아세트산, 퍼포름산, 퍼벤조산 또는 그의 유도체, 예컨대 3-클로로퍼벤조산을 0℃ 내지 90℃의 온도에서, 바람직하게는 50℃ 미만의 온도에서 반응시킴으로써 제조된다.
통상의 분리 기술을 이용하여 화학식 I의 화합물을 광학적으로 순수한 이성질체 형태로 수득할 수 있으며, 예를 들면 광학 활성 산으로 라세미체 염기로부터 형성된 염을 분별 재결정화하거나 (그의 원리는 널리 공지되어 있음), 키랄 상에서의 정제용 초임계 크로마토그래피에 대한 통상의 기술을 이용할 수 있다.
광학적으로 순수한 화학식 I의 화합물은 또한 WO 03/008407에 기재된 기술에 따라 화학식 I의 화합물의 제조에 사용되는 광학적으로 순수한 중간체 화합물로부터 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 일부 화합물의 제조는 하기 실시예에 기재되어 있다. 이들 실시예는 비제한적이며, 본 발명을 설명하기 위해서만 제공된다. 실시예에 주어진 화합물의 번호는 하기 표 IV에 주어진 것을 인용하며, 표에서는 본 발명에 따른 몇몇 화합물의 화학 구조 및 물리적 특성을 나타낸다.
제조예 및 실시예에서 하기 약어를 사용하였다:
에테르: 디에틸 에테르
이소 에테르: 디이소프로필 에테르
DMSO: 디메틸 술폭사이드
DMF: N,N-디메틸포름아미드
THF: 테트라히드로푸란
DCM: 디클로로메탄
AcOEt: 에틸 아세테이트
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
2N 염산 에테르: 디에틸 에테르 중 염산의 2N 용액
M.p.: 융점
AT: 주위 온도
B.p.: 끓는점
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
실리카 H: 실리카겔 60 H, 머크(Merck, 다름슈타트 소재)에서 판매
완충액 pH = 2: 1 리터의 물 중 16.66 g의 KHSO4 및 32.32 g의 K2SO4의 용액.
양성자 핵자기 공명 (1H NMR) 스펙트럼은 d6-DMSO 중에서 기록하였다. 화학적 이동 δ는 백만분율 (ppm)로서 표현하였다. 스펙트럼의 해석을 위해 하기 약어를 사용하였다: s: 단일선, d: 이중선, t: 삼중선, q: 사중선, bup: 분할되지 않은 넓은 피크, mt: 다중선, bs: 넓은 단일선, dd: 이중선의 이중선.
광회전은 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 241 편광계에서 측정하였다.
용매의 혼합물은 부피비로 정량화하였다.
본 발명에 따른 화합물은 커플링된 LC/UV/MS (액체 크로마토그래피/UV 검출/질량 분석법)에 의해 분석하였다. 분자 피크 (MH+) 및 체류 시간 (rt, 분)을 측정하였다.
pH 3에서의 시스템 1: 방법 1 (M1)
장비 (아길렌트(Agilent)): HPLC 체인: 시리즈 1100;
질량 분석계: MSD SL (아길렌트)
소프트웨어: 켐스테이션(Chemstation) 버젼 B.01.03 (아길렌트)
LC/UV
컬럼: 시메트리(Symmetry) C18 3.5 ㎛ (2.1 × 50 mm) (워터스(Waters))
컬럼 온도: 25℃
용리액: A: H2O2 + 0.005％ TFA
B: CH3CN + 0.005％ TFA
유량: 0.4 ml/분
구배:
UV 검출: 220 nm
주입 부피: 2 ㎕의 0.5 mg/ml 용액
MS
이온화 방식: 양성 전기분무 ESI+ 방식
질량 범위: 90-1500 uma
pH 7에서의 시스템 2: 방법 2 (M2)
장비 (아길렌트): HPLC 체인: 시리즈 1100;
질량 분석계: MSD SL (아길렌트)
소프트웨어: 켐스테이션 버젼 B.01.03 (아길렌트)
LC/UV
컬럼: 엑스 테라(X Terra) C18 3.5 ㎛ (2.1 × 50 mm) (워터스)
컬럼 온도: 30℃
용리액: A: 암모늄 아세테이트 완충제, 10 mM, pH 7
B: CH3CN
유량: 0.4 ml/분
구배:
UV 검출: 220 nm
주입 부피: 2 ㎕의 0.5 mg/ml 용액
MS
이온화 방식: 양성 전기분무 ESI+ 방식
질량 범위: 90-1500 uma
pH 2.2에서의 시스템 3: 방법 3 (M3)
장비 (워터스): HPLC 체인: 얼라이언스(Alliance) 2695;
UV 검출기: PDA 996
질량 분석계: 플랫폼(Platform) LCZ (마이크로매스(Micromass))
소프트웨어: 매스린크스(MassLynx) 버젼 4.0 (워터스-마이크로매스)
LC/UV
컬럼: 시메트리 C18 3.5 ㎛ (2.1 × 50 mm) (워터스)
컬럼 온도: 40℃
용리액: A: H2O2 + 0.05％ TFA
B: CH3CN + 0.035％ TFA
유량: 0.5 ml/분
구배:
UV 검출: 220 nm
주입 부피: 2 ㎕의 0.5 mg/ml 용액
MS
이온화 방식: 양성 전기분무 ESI+ 방식
질량 범위: 120-1500 uma
pH 3에서의 시스템 4: 방법 4 (M4)
장비 (아길렌트): HPLC 체인: 시리즈 1100;
질량 분석계: MSD SL (아길렌트)
소프트웨어: 켐스테이션 버젼 B.01.03 (아길렌트)
LC/UV
컬럼: 시메트리 C18 3.5 ㎛ (2.1 × 50 mm) (워터스)
컬럼 온도: 25℃
용리액: A: H2O + 0.005％ TFA
B: CH3CN + 0.005％ TFA
유량: 0.4 ml/분
구배:
UV 검출: 220 nm
주입 부피: 2 ㎕의 0.5 mg/ml 용액
MS
이온화 방식: 양성 전기분무 ESI+ 방식
질량 범위: 90-1500 uma
pH 3에서의 시스템 5: 방법 5 (M5)
장비 (아길렌트): HPLC 체인: 시리즈 1100;
질량 분석계: MSD SL (아길렌트)
소프트웨어: 켐스테이션 버젼 B.01.03 (아길렌트)
LC/UV
컬럼: 시메트리 C18 3.5 ㎛ (2.1 × 50 mm) (워터스)
컬럼 온도: 25℃
용리액: A: H2O + 0.005％ TFA
B: CH3CN + 0.005％ TFA
유량: 0.4 ml/분
구배:
UV 검출: 220 nm
주입 부피: 2 ㎕의 0.5 mg/ml 용액
MS
이온화 방식: 양성 전기분무 ESI+ 방식
질량 범위: 90-1500 uma
pH 2.2에서의 시스템 6: 방법 6 (M6)
장비 (워터스): HPLC 체인: 얼라이언스 2695;
UV 검출기: PDA 996
질량 분석계: ZQ (마이크로매스)
소프트웨어: 매스린크스 버젼 4.1 (워터스-마이크로매스)
LC/UV
페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18(2)-HST 2.5 ㎛ 2.0 × 30 mm
컬럼 온도: 50℃
용리액: A: H2O + 0.05％ TFA
B: CH3CN + 0.035％ TFA
유량: 1 ml/분
구배:
UV 검출: 220 nm
주입 부피: 2 ㎕의 0.5 mg/ml 용액
MS
이온화 방식: 양성 전기분무 ESI+ 방식
질량 범위: 120-1500 uma
제조예
1. 화학식 VI의 화합물의 제조예
제조예 1.1
5-클로로-3-(2-클로로페닐)-6-메톡시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
A- 메틸 (5-클로로-4-메톡시-2-니트로페닐)(2-클로로페닐)아세테이트
10 mL의 DMF 중 오일 중 60％ 수소화나트륨 0.6 g의 현탁액을 -5℃로 냉각시키고, 25 mL의 DMF 중 1.03 g의 1-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4-니트로벤젠 (EP 061 741에 따라 제조) 및 0.93 g의 에틸 (2-클로로페닐)아세테이트의 용액을 적가하고, 온도를 3℃로 상승시키면서 혼합물을 1 시간 동안 교반한채 두었다. 포화 NH4Cl 용액을 첨가하고, AcOEt로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 시클로헥산/AcOEt (97/3; v/v) 혼합물로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 액체 형태로 수득하였다.
B- 5-클로로-3-(2-클로로페닐)-6-메톡시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온.
0.8 g의 철에 이어 3.7 mL의 AcOH를 15 mL의 MeOH 중 1.1 g의 이전 단계로부터의 화합물의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 16 시간 동안 가열하였다. 용매를 부분적으로 진공하에 농축시키고, 5％ NaHCO3 용액에 이어 AcOEt를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 교반한채 두었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 정치에 의해 분리하고, 유기상을 5％ NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 이소 에테르에 녹이고, 형성된 침전물을 여과하고, 50℃에서 진공하에 건조시켰다. 목적 화합물을 수득하였다. M.p. = 249℃.
제조예 1.2
5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
A- 메틸 5-클로로-4-메톡시-2-니트로페닐)(2-플루오로페닐)아세테이트
50 mL의 DMF 중 오일 중 60％ 수소화나트륨 2.92 g의 현탁액을 -20℃로 냉각시키고, 60 mL의 DMF 중 5 g의 1-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4-니트로벤젠 (EP 061 741에 따라 제조) 및 4.5 g의 메틸 (2-플루오로페닐)아세테이트의 용액을 적가하고, 온도를 3℃로 상승시키면서 혼합물을 1 시간 동안 교반한채 두었다. 포화 NH4Cl 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 시클로헥산/AcOEt (97/3; v/v) 혼합물로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 고체 형태로 수득하였다. M.p. = 87℃.
B- 5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
0.8 g의 철에 이어 3.7 mL의 AcOH를 15 mL의 MeOH 중 1.1 g의 이전 단계로부터의 화합물의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 16 시간 동안 가열하였다. 용매를 부분적으로 진공하에 농축시키고, 5％ NaHCO3 용액에 이어 AcOEt를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 교반한채 두었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 정치에 의해 분리하고, 유기상을 5％ NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 이소 에테르에 녹이고, 형성된 침전물을 여과하고, 50℃에서 진공하에 건조시켰다. 목적 화합물을 수득하였다. M.p. = 214℃.
하기 표 I에 정렬된 화합물 (VI)은 적절한 공지된 오르토-플루오로니트로벤젠 (XIII) 및 알킬 페닐아세테이트 (XIV)로부터 상기 제조예에 기재된 절차에 따라 제조하였다:
<표 I>
제조예 1.6
5-플루오로-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
A- 5-플루오로-6-메톡시이사틴:
A1. N-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(히드록시이미노)에탄아미드:
118.4 g의 황산나트륨, 26.3 g의 히드록실아민 클로라이드 및 20.89 g의 클로랄 수화물을 695 mL의 물 및 35 mL의 2N 염산 중 14.7 g의 4-플루오로-3-메톡시아닐린의 현탁액에 이 순서로 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 이를 대략 15℃로 냉각시켰다. 목적 화합물을 수득하였고, 이를 여과하고, 세척하고 건조시켰다.
MH+ = 213; rt = 5.94 분; (M 4).
A2. 5-플루오로-6-메톡시이사틴:
19.43 g의 이전 단계로부터 수득한 화합물을 대략 50℃로 가열된 125 mL의 진한 황산에 천천히 일부씩 첨가하였다. 혼합물을 냉각시키기 전에 대략 60℃에서 20 분 동안 가열한 다음, 45℃의 온도에서 2 ℓ의 물에 넣었다. 혼합물을 밤새 교반하면서 대략 20℃로 냉각시켰다. 목적 화합물을 수득하였고, 이를 여과하고, 세척하고 건조시켰다.
M.p. = 260℃; MH+ = 196; rt = 1.52 분; (M 6).
B- 5-플루오로-3-(2-플루오로페닐)-3-히드록시-6-메톡시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온:
13.45 g의 2-브로모플루오로벤젠을 THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드/마그네슘 클로라이드 복합체의 0℃로 냉각된 15％ 용액 76.5 mL에 천천히 첨가하였다. 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 50 mL의 THF 중 6 g의 이전 단계로부터 수득한 화합물의 혼합물을 천천히 넣었다. 후속적으로, 밤새 온도를 20℃로 상승시켰다. 매질을 20 mL의 1N 염산 상에 붓고, 150 mL의 AcOEt로 추출하였다. 부흐너(Buchner) 깔때기 상에서 여과하고, 정치에 의해 분리시켰다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발에 의해 건조시켰다. 고체 잔류물을 이소프로필 에테르에 녹였다. 목적 화합물을 여과 및 건조에 의해 수득하였다.
MH+ = 292; rt = 4.31 분; (M 3).
C- 5-플루오로-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온:
31.6 mL의 트리에틸실란에 이어 2.53 mL의 트리플루오로보란/디에틸 에테르를 127 mL의 1,2-디클로로에탄 중 11 g의 이전 단계로부터 수득한 화합물에 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 1 시간 30 분 동안 가열하였다. 이를 20℃로 냉각시키고, 감압하에 증발시키고, 잔류물을 20 mL의 AcOEt에 녹였다. 목적 화합물을 여과 및 건조에 의해 수득하였다.
MH+ = 276; rt = 4,73 분; (M 3).
하기 표 II에 정렬된 화합물 (VI)은 적절한 이사틴 (상기 기재된 바와 같이 제조) 및 적절한 페닐마그네슘 화합물 (시판되는 것이거나, 상기와 같이 또는 마그네슘 조각으로 더욱 통상적으로 제조됨)로부터 상기 제조예에 기재된 절차에 따라 수득하였다:
<표 II>
2a. 화학식 VIII의 화합물의 제조예
제조예 2a.1
5-클로로-3-(4-클로로부틸)-3-(2-클로로페닐)-6-메톡시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
(VIII): R2 = Cl; R3 = OMe; R4 = Cl; R5 = H; X = -(CH2)4-; Z = Cl
11 mL의 DMF 중 0.46 g의 제조예 1.1로부터의 화합물의 용액을 아르곤 분위기하에 -50℃로 냉각시키고, 0.19 g의 칼륨 tert-부톡시드를 첨가하고, 온도를 -20℃로 상승시키면서 혼합물을 교반한채 두었다. 반응 혼합물을 -50℃로 냉각시키고, 5 mL의 DMF 중 0.19 mL의 1-브로모-4-클로로부탄의 용액을 적가하고, 온도를 10℃로 상승시키면서 혼합물을 16 시간 동안 교반한채 두었다. 포화 NH4Cl 용액을 첨가하고, AcOEt로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 시클로헥산/AcOEt 혼합물 100/0 (v/v) -> 60/40 (v/v)의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 수득하였다. M.p. = 80℃.
제조예 2a.2
5-클로로-3-(3-클로로프로필)-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체 및 좌선성 이성질체.
(VIII): R2 = Cl; R3 = OMe; R4 = F; R5 = H; X = -(CH2)3-; Z = Cl
200 mL의 DMF 중 6 g의 제조예 1.2로부터의 화합물을 아르곤 분위기하에 -50℃로 냉각시키고, 2.65 g의 칼륨 tert-부톡시드를 첨가하고, 온도를 -20℃로 상승시키면서 혼합물을 교반한채 두었다. 반응 혼합물을 -50℃로 냉각시키고, 2.29 mL의 1-클로로-3-요오도프로판을 적가하고, 온도를 15℃로 상승시키면서 혼합물을 16 시간 동안 교반한채 두었다. 포화 NH4Cl 용액을 첨가하고, AcOEt로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 이소 에테르에 녹이고, 형성된 침전물을 여과하였다. 목적 화합물을 수득하였다. M.p. = 179℃.
이렇게 수득한 화합물의 거울상이성질체를 다음 조건하에 키랄 상 액체 크로마토그래피에 의해 분리하였다:
장치: 워터스 델타 프렙(Waters Delta Prep) 4000 크로마토그래피 시스템;
키랄 컬럼: 키랄팩 AS-VCSP:
이동상: 100％ 아세토니트릴;
유량: 120 ml/분;
압력: 50 bar;
UV 검출: 254 nm.
거울상이성질체의 분리 후, 하기 화합물을 수득하였다:
- 우선성 이성질체:
- 좌선성 이성질체:
하기 표 III에 정렬된 화학식 VIII의 라세미 또는 키랄 화합물은 화학식 VI의 상기 기재된 적절한 화합물 및 적절한 화학식 XII의 화합물로부터 유사한 조건하에 수득하였다:
<표 III>
2. 화학식 II의 화합물의 제조예.
제조예 2.1
tert-부틸 4-[3-[5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]프로필]피페리딘-1-카르복실레이트
60 mL의 DMF 중 2.5 g의 제조예 1.2로부터의 화합물의 용액을 아르곤 분위기하에 -40℃로 냉각시키고, 1.09 g의 칼륨 tert-부톡시드를 첨가하고, 온도를 -15℃로 상승시키면서 용액을 교반한채 두었다. 반응 혼합물을 -50℃로 냉각시키고, 40 mL의 DMF 중 3.28 g의 tert-부틸 4-(3-요오도프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 (문헌 [J. Med. Chem., 1994, 37(16), 2537-2551]에 따라 제조)의 용액을 적가하고, 온도를 12℃로 상승시키면서 혼합물을 16 시간 동안 교반한채 두었다. 포화 NH4Cl 용액을 첨가하고, AcOEt로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 시클로헥산/AcOEt 혼합물 95/5 (v/v) -> 70/30 (v/v)의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 수득하였다. M.p. = 203℃.
이렇게 수득한 화합물의 거울상이성질체를 다음 조건하에 키랄 상 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 분리하였다:
장치: 버거 프렙(Berger Prep) SFC 초임계 유체 크로마토그래피 시스템
키랄 컬럼: 키랄팩 IC 5 ㎛
이동상: CO2/MeOH (65/35; v/v)
유량: 50 ml/분;
압력: 100 bar;
UV 검출: 220 nm;
거울상이성질체의 분리 후, 하기 화합물을 수득하였다:
- 우선성 이성질체: MH+ = 517; rt = 10.2 분; (M 4)
- 좌선성 이성질체: MH+ = 517; rt = 10.3 분; (M 4)
하기 표 IV에 정렬된 우선성 이성질체인 화학식 II의 화합물을 적절한 공지된 화학식 VI의 화합물 및 적절한 공지된 화학식 VII의 화합물로부터 제조예 2.1에 기재된 절차에 따라 제조하였다:
<표 IV>
제조예 2.2
5-클로로-3-(2-클로로페닐)-3-[4-(디메틸아미노)부틸]-6-메톡시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
10 mL의 아세토니트릴 중 0.3 g의 제조예 2a.1로부터의 화합물, THF 중 디메틸아민의 2M 용액 8 mL, 40％ 디메틸아민 수용액 2 mL, 0.5 g의 Na2CO3 및 0.4 g의 NaI의 혼합물을 50℃에서 48 시간 동안 밀폐 용기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 15℃로 냉각시키고, 물을 첨가하고, AcOEt로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH 혼합물 100/0 (v/v) -> 80/20 (v/v)의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 수득하였다. M.p. = 86℃.
제조예 2.2.1
5-클로로-3-페닐-3-[3-(4-(tert-부틸옥시카르보닐)피페라진-1-일)프로필]-6-메톡시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온.
5.9 g의 4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진, 1.68 g의 탄산나트륨 및 1.58 g의 요오드화나트륨을 45 mL의 DMF 중 3.7 g의 제조예 2a.9로부터의 화합물에 첨가하였다. 매질을 3 시간 동안 교반하면서 가열하고, 냉각시키고, 450 mL의 물에 넣고, AcOEt로 추출하였다. 유기상을 증발에 의해 건조시키고, 잔류물을 DCM/MeOH 혼합물 100/0 (v/v) -> 90/10 (v/v)의 구배로 용리시키는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 수득하였다. M.p. = 72℃.
이렇게 수득한 화합물의 거울상이성질체를 실시예 1과 유사한 조건하에 키랄 상 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 분리하였다.
화합물 2.2.1의 좌선성 거울상이성질체:
MH+ = 500; rt = 5.75 분 ; (M 4)
및 화합물 2.2.1의 우선성 거울상이성질체:
MH+ = 500; rt = 5.83 분; (M 4)
를 수득하였다.
하기 표 V에 정렬된 화학식 II의 화합물은 화학식 VIII의 상기 기재된 적절한 화합물 및 적절한 화학식 V의 화합물로부터 제조예 2.2.1에 기재된 절차에 따라 수득하였다:
<표 V>
제조예 2.3
5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-6-메톡시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 단일 이성질체
10 mL의 아세토니트릴 중 제조예 2a.2에서 수득한 0.59 g의 우선성 화합물, THF 중 디메틸아민의 2M 용액 20 mL, 0.5 g의 탄산나트륨 및 0.4 g의 요오드화나트륨의 혼합물을 50℃에서 48 시간 동안 밀폐 용기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 15℃로 냉각시키고, 물을 첨가하고, AcOEt로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH 혼합물 100/0 (v/v) -> 80/20 (v/v)의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 백색 수지의 형태로 수득하였다.
제조예 2.4
5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 단일 이성질체.
2 mL의 DMF 중 제조예 2a.2에서 수득한 0.15 g의 우선성 화합물, 0.14 mL의 1-메틸피페라진, 0.05 g의 Na2CO3 및 0.067 g의 NaI의 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 15℃로 냉각시키고, 물을 첨가하고, AcOEt로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH 혼합물 100/0 (v/v) -> 70/30 (v/v)의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 수득하였다.
하기 표 VI에 정렬된 화학식 II의 화합물은 화학식 VIII의 상기 기재된 적절한 화합물 및 적절한 화학식 V의 화합물로부터 상기 제조예에 기재된 절차에 따라 수득하였다:
<표 VI>
제조예 2.33
5-클로로-3-[2-플루오로-5-(히드록시메틸)페닐]-6-메톡시-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 단일 이성질체
톨루엔 중 1M 디이소부틸알루미늄 수소화물 1.5 mL를 4 mL의 DCM 중 0.22 g의 메틸 3-{5-클로로-6-메톡시-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일}-4-플루오로벤조에이트, 단일 이성질체, (제조예 2.32)의 -50℃로 냉각된 용액에 첨가하였다. 온도를 24 시간에 걸쳐 천천히 20℃로 되돌렸다. 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 탄산나트륨 수용액을 첨가하고, DCM으로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH 혼합물 90/10 (v/v) -> 80/20 (v/v)의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 수지 형태로 수득하였다.
MH+ = 462; rt = 5.00 분; (M4).
3. 화학식 III의 화합물의 제조예:
제조예 3.1
2,4-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드
이 화합물은 문헌 [J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 2008]에 따라 제조하였다.
제조예 3.2
4-에톡시-3-메톡시벤젠술포닐 클로라이드
A- 1-에톡시-2-메톡시벤젠.
28 g의 탄산세슘에 이어 25.77 mL의 요오도에탄을 100 mL의 DMF 중 10 g의 2-메톡시페놀의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 450 mL의 물을 반응 혼합물에 첨가하고, AcOEt로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 진공하에 증류시키고, 목적 화합물을 수득하였다. B.p. = 24 mbar하에 102-105℃.
B- 4-에톡시-3-메톡시벤젠술포닐 클로라이드
10 g의 이전 단계로부터 수득한 화합물을 -10℃로 냉각시키고, 21.84 mL의 클로로술폰산에 이어 13.68 g의 오염화인을 적가하고, 혼합물을 -5℃에서 1 시간 동안 교반한채 두었다. 반응 혼합물을 250 mL의 얼음 및 물에 넣고, DCM으로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 시클로헥산/AcOEt 혼합물 95/5 (v/v) -> 85/15 (v/v)의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 수득하였다. M.p. = 93℃.
제조예 3.3
4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤젠술포닐 클로라이드
1.94 g의 (1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤젠을 5℃로 냉각된 5.83 g의 클로로술폰산에 적가하였다. 반응 혼합물을 250 mL의 얼음 및 물에 넣고, DCM으로 추출하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 헵탄/DCM 혼합물 8/2 (v/v) -> 1/1 (v/v)의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 수득하였다.
제조예 3.4
3-메톡시-4-(1-메틸에톡시)벤젠술포닐 클로라이드
A- 1-메톡시-2-(1-메틸에톡시)벤젠.
16.7 g의 탄산칼륨에 이어 12 mL의 2-요오도프로판을 100 mL의 아세토니트릴 중 10 g의 2-메톡시페놀 (시판품)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 8 시간 동안 가열하였다. 200 mL의 물을 반응 혼합물에 첨가하고, AcOEt로 추출하고, 유기상을 1N NaOH 용액 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 목적 화합물을 오일의 형태로 수득하였다.
B- 나트륨 3-메톡시-4-(1-메틸에톡시)벤젠술포네이트
2.7 ml 클로로술폰산을 25 mL의 DCM 중 6.6 g의 이전의 화합물의 0℃로 냉각된 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 100 mL의 얼음 및 물에 넣었다. 유기상을 제거하고, 수성상을 40％ 수산화나트륨 용액으로 염기성화하고, 형성된 침전물을 여과하였다.
C- 3-메톡시-4-(1-메틸에톡시)벤젠술포닐 클로라이드
2 방울의 DMF에 이어 3.1 mL의 옥살릴 클로라이드를 60 mL의 DCM 중 3.2 g의 이전의 화합물의 현탁액에 첨가하였다. 주위 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 헵탄/iPr2O 혼합물 95/5 (v/v) -> 7/3 (v/v)의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다.
제조예 3.5
4-(1-메틸에톡시)-3-(트리플루오로메틸)벤젠술포닐 클로라이드
(III): R6 = -OiPr; R7 = 3-CF3; Hal = Cl.
상기 화합물은 제조예 3.4의 절차를 이용하여 2-(트리플루오로메틸)페놀로부터 수득하였다.
제조예 3.6
4-(3,3-디에틸우레이도)-3-메틸벤젠술포닐 클로라이드
A- 1,1-디에틸-3-(o-톨릴)우레아:
7.75 g의 탄산칼륨 및 7.1 mL의 N,N-디에틸카르바모일 클로라이드를 25 mL의 DMF 중 5 g의 o-메틸아닐린 용액에 첨가하였다. 매질을 60℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 20℃로 냉각된 매질을 다시 얼음에 넣고, AcOEt로 추출하고, 유기상을 1N 염산에 이어 0.5N 수산화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 목적 생성물을 고체 형태로 수득하였다.
B- 4-(3,3-디에틸우레이도)-3-메틸-벤젠술포닐 클로라이드:
6.6 g의 1,1-디에틸-3-(o-톨릴)우레아 (A에서 제조)를 0℃로 냉각된 42.5 mL의 클로로술폰산에 첨가하였다. 대략 5℃의 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 얼음에 넣고, AcOEt로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/펜탄 혼합물로 세척하고, 40℃에서 건조시킨 후, 목적 화합물을 고체 형태로 수득하였다.
제조예 3.7
4-(3,3-디에틸우레이도)-3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드
A- 1,1-디에틸-3-(2-플루오로페닐)우레아:
7.46 g의 탄산칼륨 및 6.84 mL의 N,N-디에틸카르바모일 클로라이드를 25 mL의 DMF 중 5 g의 o-플루오로아닐린 용액에 첨가하였다. 매질을 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 20℃로 냉각된 매질을 얼음에 넣고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 1N 염산에 이어 0.5N 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 목적 화합물을 고체 형태로 수득하였다.
B- 4-(3,3-디에틸우레이도)-3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드:
1 g의 1,1-디에틸-3-(2-플루오로페닐)우레아 (A에서 제조)를 0℃로 냉각된 9.5 mL의 클로로술폰산에 첨가하였다. 대략 15℃의 온도에서 4 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 얼음에 넣고, AcOEt로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/펜탄 혼합물로 세척하고, 40℃에서 건조시킨 후, 목적 화합물을 고체 형태로 수득하였다.
하기 표 VII에 정렬된 화학식 III의 화합물을 상기 제조예에 기재된 절차에 따라 제조하였다:
<표 VII>
4. 화학식 IV의 화합물의 제조예:
제조예 4.1
5-클로로-3-(3-클로로프로필)-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-1-{[4-(1-메틸에톡시)페닐]술포닐}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 단일 이성질체.
3.7 g의 칼륨 tert-부톡시드에 이어 7.7 g의 4-(1-메틸에톡시)벤젠술포닐 클로라이드 (시판품)를 주위 온도에서 100 mL의 THF 중 제조예 2a.2로부터 생성된 11 g의 우선성 이성질체의 용액에 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반한채 두었다. 200 mL의 10％ 염화암모늄 수용액을 첨가하고, AcOEt로 추출하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 헵탄/AcOEt 혼합물 99/1 (v/v) -> 1/1 (v/v)의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 베이지색 수지의 형태로 수득하였다.
MH+ = 564; rt = 10.9 분; (M4)
제조예 4.2
1-[(4-(tert-부톡시)페닐)술포닐]-5-클로로-3-(3-클로로프로필)-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 단일 이성질체.
(IV): R2 = Cl; R3 = OMe; R4 = F; R5 = H; X = -(CH2)3-; Z = Cl; R6 = OtBu; R7 = H
A- 1-{[4-(벤질옥시)페닐]술포닐}-5-클로로-3-(3-클로로프로필)-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온.
상기 화합물은 제조예 4.1의 절차를 이용하여 4-(벤질옥시)벤젠술포닐 (시판품)로부터 수득하였다.
MH+ = 614; rt = 6.93 분; (M3)
B- 5-클로로-3-(3-클로로프로필)-3-(2-플루오로페닐)-1-[(4-히드록시페닐)술포닐]-6-메톡시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
122 mg의 목탄 상 10％ 팔라듐에 이어 189 mg의 암모늄 포르메이트를 40 mL의 THF/MeOH (1/1) 중 0.61 g의 이전의 화합물의 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 활석을 통해 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt에 녹이고, 용액을 10％ 염화암모늄 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄/AcOEt 혼합물 4/1 (v/v) -> 2/3 (v/v)의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 베이지색 수지의 형태로 수득하였다.
MH+ = 524; rt = 6.02 분; (M4)
C- 1-[(4-(tert-부톡시)페닐)술포닐]-5-클로로-3-(3-클로로프로필)-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온.
목적 화합물을 문헌 [J. Org. Chem., 2006, 71, 9580]에 기재된 방법을 이용하여 수득하였다.
85 mg의 스칸듐 트리플레이트에 이어 2.65 g의 디(tert-부틸) 디카르보네이트를 15 mL의 DCM 중 1.82 g의 이전의 화합물의 현탁액에 첨가하였다. 주위 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 헵탄/DCM 혼합물 1/1 (v/v) -> 1/9 (v/v)의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 백색 수지의 형태로 수득하였다.
MH+ = 580; rt = 6.94 분; (M4)
실시예 1: 화합물 번호 1 및 화합물 번호 2
5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 히드로클로라이드, 우선성 이성질체 및 좌선성 이성질체.
A- tert-부틸 4-[3-[5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]프로필]피페리딘-1-카르복실레이트.
10 mL의 THF 중 0.28 g의 제조예 2.1로부터의 화합물의 용액을 -30℃로 냉각시키고, 0.073 g의 칼륨 tert-부톡시드를 첨가하고, 온도를 0℃로 상승시키면서 혼합물을 교반한채 두었다. 반응 혼합물을 -60℃로 냉각시키고, 0.147 g의 제조예 3.1로부터의 화합물을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 밤새 교반한채 두었다. 반응 혼합물을 물의 첨가에 의해 가수분해하고, AcOEt로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 목적 화합물을 수득하였다.
B- 5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-(3-피페리딘-4-일프로필)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 히드로클로라이드, 우선성 이성질체 및 좌선성 이성질체.
이전 단계로부터의 화합물을 2N 염산 에테르 용액에 녹이고, 20℃에서 16 시간 동안 교반한채 두었다. 형성된 침전물을 여과하고, 목적 화합물을 라세미체 형태로 수득하였다. M.p. = 155℃.
이렇게 수득한 화합물의 거울상이성질체를 다음 조건하에 키랄 상 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 분리하였다:
장치: 메틀러 톨레도(Mettler Toledo) APS1010 SFC 시스템;
키랄 컬럼: 키랄팩 AD-H;
이동상: CO2/(MeOH + 0.5％ 프로판-2-일아민): (70/30; v/v);
유량: 50 ml/분;
압력/온도: 100 bar/40℃;
UV 검출: 220 nm.
두 거울상이성질체를 수득하였고, 이들 각각을 2N 염산 에테르 용액에 녹여서, 하기 화합물을 수득하였다:
- 화합물 번호 1: 우선성 이성질체: M.p. = 163℃;
- 화합물 번호 2: 좌선성 이성질체: M.p. = 175℃;
실시예 2: 화합물 번호 3
5-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-(2-플루오로페닐)-1-[(4-이소프로폭시페닐)술포닐]-6-메톡시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 히드로클로라이드, 우선성 이성질체.
2 mL의 THF 중 0.17 g의 제조예 2.3으로부터의 화합물의 용액을 -30℃로 냉각시키고, THF 중 1M 칼륨 tert-부톡시드 용액 0.54 mL를 첨가하고, 온도를 0℃로 상승시키면서 혼합물을 교반한채 두었다. 반응 혼합물을 -60℃로 냉각시키고, 0.127 g의 4-이소프로폭시벤젠술포닐 클로라이드르 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 밤새 교반한채 두었다. 반응 혼합물을 물의 첨가에 의해 가수분해하고, AcOEt로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH 혼합물 100/0 (v/v) -> 90/10 (v/v)의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 백색 수지의 형태로 수득하였다. M.p. = 173℃.
실시예 3: 화합물 번호 4
3-[3-[(3R)-아미노피롤리딘-1-일]프로필]-5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-1-[(4-이소프로폭시페닐)술포닐]-6-메톡시-1,3-디히드로인돌-2-온 히드로클로라이드, 우선성 이성질체
3 mL의 THF 중 0.177 g의 제조예 2.5로부터의 화합물의 용액을 -30℃로 냉각시키고, THF 중 칼륨 tert-부톡시드의 1M 용액 0.48 mL를 첨가하고, 온도를 0℃로 상승시키면서 혼합물을 교반한채 두었다. 반응 혼합물을 -60℃로 냉각시키고, 0.112 g의 4-이소프로폭시벤젠술포닐 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 밤새 교반한채 두었다. 반응 혼합물을 물의 첨가에 의해 가수분해하고, AcOEt로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH 혼합물 100/0 (v/v) -> 98/2 (v/v)의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. N-[(1R)-[3-[5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-1-[(4-이소프로폭시페닐)술포닐]-6-메톡시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]프로필]피롤리딘-3-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 수득하였다. 이렇게 수득한 화합물을 에탄올 중 HCl의 12N 용액에 녹이고, 80℃에서 2 시간 동안 가열하고, 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 염산 에테르 용액에 녹이고, 형성된 침전물을 여과하였다. 목적 화합물을 수득하였다. M.p. = 215℃.
실시예 4: 화합물 번호 13
5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-1-[(4-이소프로폭시페닐)술포닐]-6-메톡시-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1,3-디히드로인돌-2-온 히드로클로라이드, 우선성 이성질체.
2 mL의 THF 중 0.128 g의 제조예 2.4로부터의 화합물의 용액을 -30℃로 냉각시키고, 0.066 g의 칼륨 tert-부톡시드를 첨가하고, 온도를 0℃로 상승시키면서 혼합물을 교반한채 두었다. 반응 혼합물을 -30℃로 냉각시키고, 0.09 g의 4-이소프로폭시벤젠술포닐 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 10℃에서 밤새 교반한채 두었다. 반응 혼합물을 물의 첨가에 의해 가수분해하고, AcOEt로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH 혼합물로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 이렇게 수득한 생성물을 2N 염산 에테르에 녹이고, 형성된 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 목적 화합물을 수득하였다. M.p. = 205℃.
실시예 5: 화합물 번호 14
5-클로로-[(4-에톡시-3-메톡시페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1,3-디히드로-인돌-2-온 히드로클로라이드, 우선성 이성질체.
2 mL의 THF 중 0.128 g의 제조예 2.4로부터의 화합물의 용액을 -30℃로 냉각시키고, 0.066 g의 칼륨 tert-부톡시드를 첨가하고, 온도를 0℃로 상승시키면서 혼합물을 교반한채 두었다. 반응 혼합물을 -30℃로 냉각시키고, 0.097 g의 4-에톡시-3-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (문헌 [Chem. Ber., 1906, 39, 2777]에 기재됨)를 첨가하고, 혼합물을 10℃에서 밤새 교반한채 두었다. 반응 혼합물을 물의 첨가에 의해 가수분해하고, AcOEt로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH 혼합물로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 이렇게 수득한 생성물을 2N 염산 에테르에 녹이고, 형성된 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 목적 화합물을 수득하였다. M.p. = 180℃.
실시예 6: 화합물 번호 17
5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-1-[(4-이소프로폭시페닐)술포닐]-6-메톡시-3-[3-(피페라진-1-일)프로필]-1,3-디히드로인돌-2-온 히드로클로라이드, 우선성 이성질체.
A- tert-부틸 4-[3-[5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-1-[(4-이소프로폭시페닐)술포닐]-6-메톡시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]프로필]피페라진-1-카르복실레이트.
3 mL의 THF 중 0.2 g의 제조예 2.11로부터의 화합물의 용액을 -30℃로 냉각시키고, 0.086 g의 칼륨 tert-부톡시드를 첨가하고, 온도를 0℃로 상승시키면서 혼합물을 교반한채 두었다. 반응 혼합물을 -30℃로 냉각시키고, 0.107 g의 4-이소프로폭시벤젠술포닐 클로라이드 (시판품)를 첨가하고, 혼합물을 10℃에서 밤새 교반한채 두었다. 반응 혼합물을 물의 첨가에 의해 가수분해하고, AcOEt로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH 혼합물로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였고, 목적 화합물을 수지 형태로 수득하였다.
B- 5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-1-[(4-이소프로폭시페닐)술포닐]-6-메톡시-3-[3-(피페라진-1-일)프로필]-1,3-디히드로인돌-2-온 히드로클로라이드, 우선성 이성질체.
이전 단계의 목적 화합물을 최소량의 DCM에 용해시키고, 2N 염산 에테르를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반한채 두고, 형성된 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 목적 화합물을 수득하였다. M.p. = 232℃.
실시예 7: 화합물 번호 55
5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-[3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-프로필]-1-{[4-(1-메틸에톡시)페닐]술포닐}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체.
A- tert-부틸 4-{3-[5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-1-{[4-(1-메틸에톡시)페닐]술포닐}-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]프로필}-1,4-디아제판-1-카르복실레이트.
106 mg의 tert-부틸 1,4-디아제판-1-카르복실레이트, 61 mg의 탄산칼륨 및 37 mg의 요오드화칼륨을 3 mL의 아세토니트릴 중 제조예 4.1로부터 생성된 250 mg의 단일 이성질체의 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 극초단파 조사 (씨이엠 디스커버(CEM Discover))하에 밀폐관에서 30 분 동안 120℃로 만들었다. 혼합물을 여과한 다음, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH 혼합물 100/0 (v/v) -> 95/5 (v/v)의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였고, 목적 화합물을 수지 형태로 수득하였다.
MH+ = 730; rt = 7.90 분; (M4).
B- 5-클로로-3-[3-(1,4-디아제판-1-일)프로필]-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-1-{[4-(1-메틸에톡시)페닐]술포닐}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 히드로클로라이드
285 mg의 이전의 화합물을 최소량의 DCM에 용해시키고, 2 mL의 2N 염산 에테르를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반한채 두고, 20 mL의 에테르로 희석하고, 형성된 침전물을 여과하고, 건조시켰다.
MH+ = 630; rt = 6.24 분; (M4).
C- 5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-[3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)프로필]-1-{[4-(1-메틸에톡시)페닐]술포닐}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 히드로클로라이드
33 ㎕의 40％ 포름알데히드 수용액 및 123 mg의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 최소량의 DCM 중 280 mg의 이전의 화합물의 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10％ 중탄산나트륨 수용액의 첨가에 의해 가수분해하고, AcOEt로 추출하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH 혼합물 100/0 (v/v) -> 90/10 (v/v)의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였고, 목적 화합물을 그의 염기성 형태로 수득하였다. 후자를 3 mL의 DCM에 녹인 다음, 2N 염산 에테르를 첨가하고, 이어서 혼합물을 20 mL의 에테르로 희석하고, 형성된 침전물을 여과하고, 건조시켰다.
MH+ = 644; rt = 6.32 분; (M4).
실시예 8: 화합물 번호 72
1-[(4-tert-부톡시페닐)술포닐]-5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-(3-(피페라진-1-일)프로필)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체.
A- 벤질 4-(3-{1-[(4-tert-부톡시페닐)술포닐]-5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일}프로필)피페라진-1-카르복실레이트.
71 ㎕의 벤질 피페라진-1-카르복실레이트, 42 mg의 탄산칼륨 및 50 mg의 요오드화칼륨을 3 mL의 아세토니트릴 중 제조예 4.2로부터 생성된 171 mg의 단일 이성질체의 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 극초단파 조사 (씨이엠 디스커버)하에 밀폐관에서 1 시간 동안 120℃로 만들었다. 혼합물을 여과한 다음, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 헵탄/AcOEt 혼합물 4/1 (v/v) -> 1/1 (v/v)의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 백색 수지의 형태로 수득하였다.
MH+ = 764; rt = 5.51 분; (M3).
B- 1-[(4-tert-부톡시페닐)술포닐]-5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-(3-피페라진-1-일프로필)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온.
50 mg의 목탄 상 10％ 팔라듐에 이어 66 mg의 암모늄 포르메이트를 10 mL의 THF/MeOH (1/1) 중 200 mg의 이전의 화합물의 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 활석을 통해 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt에 녹이고, 용액을 10％ 염화암모늄 용액 및 염화나트륨 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH 혼합물 100/0 (v/v) -> 90/10 (v/v)의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 백색 침전물의 형태로 수득하였다.
MH+ = 630; rt = 6.79 분; (M4).
실시예 9: 화합물 번호 59
5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1-{[4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]술포닐}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 히드로클로라이드, 우선성 이성질체.
29 ㎕의 40％ 포름알데히드 수용액 및 104 mg의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 5 mL의 DCM 중 236 mg의 화합물 번호 58의 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10％ 중탄산나트륨 수용액의 첨가에 의해 가수분해하고, AcOEt로 추출하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 3 mL의 DCM에 녹인 다음, 0.5 mL의 2N 염산 에테르를 첨가하고, 20 mL의 에테르로 희석하고, 형성된 침전물을 여과하고, 건조시켰다.
목적 화합물을 수득하였다.
실시예 10: 화합물 번호 63
5-클로로-1-{[3-플루오로-4-(1-메틸에톡시)페닐]술포닐}-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 히드로클로라이드, 우선성 이성질체.
18 ㎕의 40％ 포름알데히드 수용액 및 65 mg의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 5 mL의 DCM 중 139 mg의 화합물 번호 62의 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10％ 중탄산나트륨 수용액의 첨가에 의해 가수분해하고, AcOEt로 추출하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 3 mL의 DCM에 녹인 다음, 0.5 mL의 2N 염산 에테르를 첨가하고, 이어서 20 mL의 에테르로 희석하고, 형성된 침전물을 여과하고, 건조시켰다.
목적 화합물을 수득하였다.
실시예 11: 화합물 번호 118
3-(2-플루오로페닐)-1-[(4-이소프로폭시페닐)술포닐]-6-메톡시-5-메틸-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1,3-디히드로인돌-2-온, 우선성 이성질체.
3.3 mL의 THF 중 0.135 g의 제조예 2.29로부터의 화합물의 용액을 0℃로 냉각시키고, 0.041 g의 칼륨 tert-부톡시드에 이어 0.085 g의 4-이소프로폭시벤젠술포닐 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 3 시간 동안 교반한채 두었다. 반응 혼합물을 물의 첨가에 의해 가수분해하고, AcOEt로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH 혼합물로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 백색 수지의 형태로 수득하였다.
실시예 12: 화합물 번호 119
5-플루오로-3-(2-플루오로페닐)-1-[(4-이소프로폭시페닐)술포닐]-6-메톡시-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1,3-디히드로인돌-2-온, 우선성 이성질체.
30 ㎕의 40％ 포름알데히드 수용액 및 20 ㎕의 아세트산을 3 mL의 DCM/MeOH (66/34, v/v) 혼합물 중 203 mg의 화합물 번호 115의 0℃로 냉각된 용액에 첨가하였다. 0℃에서 10 분 동안 교반한 후, 192 mg의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 10％ 중탄산나트륨 수용액의 첨가에 의해 가수분해하고, AcOEt로 추출하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH 혼합물로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 백색 수지의 형태로 수득하였다.
실시예 13: 화합물 번호 136
3-[4-({3-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}술포닐)-2-플루오로페닐]-1,1-디에틸우레아, 우선성 이성질체.
5 mL의 THF 중 0.17 g의 제조예 2.30으로부터의 화합물의 용액을 0℃로 냉각시키고, 0.059 g의 칼륨 tert-부톡시드에 이어 0.162 g의 4-(3,3-디에틸우레이도)-3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 밤새 20℃에서 교반한채 두었다. 반응 혼합물을 물의 첨가에 의해 가수분해하고, AcOEt로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH 혼합물로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 백색 수지의 형태로 수득하였다.
상기 실시예에 기재된 절차에 따라 수득한 본 발명에 따른 화합물의 몇몇 실시예의 화학 구조 및 물리적 특성을 하기 표에 나타내었다.
이들 표에서, Me, Et, iPr, Bu 및 tBu는 각각 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸 및 tert-부틸 기를 나타낸다.
<표 VIII>
<표 IX>
<표 X>
<표 XI>
<표 XII>
<표 XIII>
<표 XIV>
본 발명에 따른 화합물은 약리학적 검정의 대상을 이루었다.
아르기닌-바소프레신 V1a 수용체에 대한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 친화성은 문헌 [M. Thibonnier et al., J. Biol. Chem., 1994, 269, 3304-3310]에 기재된 방법을 이용하여 시험관 내에서 측정하였다. 이 방법은 래트 또는 인간 V1a 수용체를 보유한 막 또는 세포 제조물 상에 존재하는 V1a 수용체에서 삼중수소화된 아르기닌-바소프레신 ([3H]-AVP)의 대체를 시험관 내에서 연구하는 것으로 이루어졌다. 화학식 I의 화합물은 상기 시험에서 일반적으로 10 나노몰 (10-8 M) 미만의 IC50 값 (삼중수소화된 아르기닌-바소프레신 ([3H]-AVP)이 그의 수용체에 결합하는 것을 50％ 억제하는 농도)으로 인간 아르기닌-바소프레신 V1a 수용체에 대한 친화성을 나타내었다.
아르기닌-바소프레신 V1b 수용체에 대한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 친화성은 문헌 [Y. de Keyser et al. in Febs Letters, 1994, 356, 215-220]에 기재된 방법을 이용하여 시험관 내에서 측정하였다. 이 방법은 인간 V1b 수용체를 보유한 세포 제조물 상에 존재하는 V1b 수용체에서 삼중수소화된 아르기닌-바소프레신 ([3H]-AVP)의 대체를 시험관 내에서 연구하는 것으로 이루어졌다. 연구한 일부 화합물은 또한 상기 시험에서 30 나노몰 (3 × 10-8 M) 미만의 IC50 값으로 인간 V1b 수용체에 대한 친화성을 나타내었다.
아르기닌-바소프레신 V2 수용체에 대한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 친화성 또한 연구하였다 (문헌 [M. Birnbaumer et al. in Nature (Lond.), 1992, 357, 333-335]에 기재된 방법). 연구한 화합물은 10-7 M 초과의 IC50 값으로 인간 V2 수용체에 대한 친화성을 거의 나타내지 않거나 전혀 나타내지 않았다.
옥시토신 수용체에 대한 본 발명에 따른 화합물의 친화성은 문헌 [J. Elands et al. in Eur. J. Pharmacol., 1987, 147, 197-207]에 기재된 방법을 이용하여 시험관내 결합 시험으로 측정하였다. 이 방법은 인간 자궁 옥시토신 수용체로 트랜스펙션된 세포 막 제조물에 있는 옥시토신 수용체에서 방사선요오드화 옥시토신 유사체의 대체를 시험관 내에서 연구하는 것으로 이루어졌다.
상기 화합물은 일반적으로 10-7 M 초과의 IC50 값으로 인간 옥시토신 수용체에 대한 친화성을 거의 나타내지 않거나 전혀 나타내지 않았다.
인간 V1a, V1b, V2 및 옥시토신 수용체에서의 친화성을 측정하는 다양한 시험관내 시험에서 본 발명에 따른 화합물 번호 17, 38, 46, 107 및 108과 선행 기술의 화합물 α 및 β의 비교 약리학적 결과를 하기 표 XV에 나타내었다. 결과는 나노몰 기준 (nM)으로 표현된 50％ 억제 농도 (IC50)로서 나타내었다.
<표 XV>
상기 화합물의 효능제 또는 길항제 특성은, 문헌 [Sullivan et al., Methods Mol. Biol., 1999, 114, 125-133]에 기재된 일반적인 기술에 따라 1 μM의 Fluo4 AM을 이용하여 인간 V1a 수용체를 발현하는 세포에 대해 세포내 칼슘 측정 시험 (FLIPR)으로, 그리고 문헌 [J. Clin. Invest., 1993, 92, 224-231]에 기재된 방법에 따라 인간 PRP (혈소판-풍부 혈장)에 대해 AVP에 의해 유도된 혈소판 응집 시험으로 시험관 내에서 측정하였다. 아르기닌-바소프레신을 첨가하기 30 분 전에 이들 분자의 효능제 및 길항제 특성을 측정하기 위해 화합물을 예비 인큐베이션하였다. 이들 연구에서 V1a 수용체에 대한 본 발명에 따른 화합물의 IC50 값은 낮았다 (2 × 10-8 M 미만).
이들 약리학적 결과는, 본 발명에 따른 화합물, 특히 화합물 번호 13 및 화합물 번호 17이 아르기닌-바소프레신에 의해 발생한 약리학적 효과를 차단함으로써 V1a 수용체의 길항제임을 보여주었다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 의약, 특히 인간 아르기닌-바소프레신 V1a 수용체, 및 또한 일부 화합물의 경우 인간 AVP V1b 수용체의 길항제인 의약의 제조에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또다른 측면에 따라, 본 발명의 대상은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 산과의 부가염, 또는 화학식 I의 화합물의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 의약이다.
이들 의약은 치료제로서 사용되며, 유리하게는 비뇨생식기과, 특히 산과 및 부인과 분야의 장애에서, 특히 자궁 이완제 또는 수축억제제로서, 또는 임신 기간이 끝나기 전의 자궁 과활동성 또는 자궁 수축의 조절을 위해, 또는 제왕절개 분만의 목적으로 조기 분만을 조절하기 위해, 자궁내 태아의 성장을 촉진하기 위해, 수축 동안 스트레스 및 산소 결핍을 감소시키기 위해, 불임 또는 임신의 문제점을 해결하기 위해, 출산율을 조절하기 위해 (특히 수의학적 용도), 발정, 이유 또는 배이식을 조절하기 위해, 시험관내 수정 동안 착상을 조절하기 위해; 자궁내막증, 월경곤란증, 및 또한 복압성 또는 절박성 실금, 양성 전립선 비대증, 배뇨 장애, 비뇨생식기 감염, 요로 결석 및 발기부전의 치료를 위해 사용된다.
이들 의약은 또한 다양한 바소프레신-의존성 병태, 예컨대 심혈관 병태, 예를 들면 고혈압, 폐 고혈압, 심부전증, 심근경색증 또는 관상동맥 연축, 특히 흡연가에서, 레이노(Raynaud) 증후군, 불안정형 협심증 및 PTCA (경피적 경혈관 관상동맥 확장술), 심장 허혈, 지혈 장애 또는 혈전증; 중추신경계의 병태, 예컨대 편두통, 뇌 연축, 뇌 출혈, 외상 및 뇌 부종, 우울증, 불안증, 스트레스, 정서 장애, 강박 장애, 공황 발작, 정신병 상태, 공격성, 기억 또는 수면 장애, 또는 인지 장애, 예를 들면 신장계의 병태, 예컨대 신장 연축, 신장 피질의 괴사, 신성 요붕증 또는 당뇨병성 신병증; 또는 위계의 병태, 예컨대 위 연축, 간 경변증, 궤양 또는 구토병, 예를 들면 오심, 예컨대 화학요법으로 인한 오심, 또는 여행 멀미의 치료 또는 예방에 사용된다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 여성에서 성적 거동의 장애의 치료에 사용될 수 있고, 본 발명에 따른 화합물은 원발성 또는 속발성 월경곤란증, 조기 분만 또는 자궁내막증의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 암, 예컨대 소세포 폐암 또는 유방암; 저나트륨혈성 뇌병증; 폐 증후군; 메니에르(Meniere) 질환; 눈의 고혈압; 녹내장; 백내장; 비만; 제I형 및 제II형 당뇨병; 아테롬성 동맥경화증; 대사성 증후군; 고지혈증; 인슐린 내성; 또는 고중성지방혈증; 수술후, 특히 복부 수술후 치료에서; 자폐증; 고코르티솔혈증; 고알도스테론혈증; 크롬친화세포종; 쿠슁 증후군; 자간전증; 배뇨 장애; 또는 조루증의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 스트레스로 인한 임의의 질병, 예컨대 피로 및 그의 증후군, ACTH-의존성 장애, 심장 장애, 동통, 위배출의 변형, 배변의 변형 (대장염, 과민성 장 증후군 또는 크론(Crohn) 질환) 또는 산 분비의 변형, 고혈당증, 면역억제, 염증 과정 (류마티스성 관절염 및 골관절염), 다발성 감염, 패혈성 쇼크, 암, 천식, 건선, 알레르기 및 다양한 신경정신의학 장애, 예컨대 신경성 거식증, 폭식증, 기분 장애, 우울증, 불안증, 수면 장애, 공황 상태, 공포증, 강박증, 동통 지각 장애 (섬유조직염), 신경변성 질환 (알츠하이머(Alzheimer) 질환, 파킨슨(Parkinson) 질환 또는 헌팅턴(Huntington) 질환), 물질 (알코올 또는 약물) 의존증, 중단증, 출혈성 스트레스, 근육 경련 또는 저혈당증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 만성 스트레스 병태, 예컨대 면역억제, 임신 장애 또는 시상하부뇌하수체부신축의 기능이상의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 각성제로서 사용되어, 환경에 대한 각성도 또는 정서적 반응을 증가시키고, 적응을 용이하게 할 수 있다.
최종적으로, 본 발명에 따른 화합물은 동통의 치유, 통각상실, 불안 완화, 예방; 불안증, 우울증, 정신분열증, 자폐증 또는 강박 증후군의 예방; 모성 거동 (아이에 의한 엄마의 인식 및 수용을 용이하게 함) 및 사회적 거동, 기억; 음식 및 음료 섭취의 조절, 약물에 대한 의존증, 중단증 및 성적 동기; 고혈압, 저나트륨혈증, 심부전증, 아테롬성 동맥경화증, 혈관신생, 종양 증식, 카포시(Kaposi) 육종, 지방세포에 의한 지방 저장의 조절, 고지혈증의 조절, 고중성지방혈증 및 대사성 증후군에 사용될 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에 따라, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 제약 조성물은 유효 투여량의 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
상기 부형제는 제약 형태 및 목적하는 투여 방법에 따라 당업자에게 공지된 통상적인 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 I의 활성 성분, 또는 그의 임의적인 염, 용매화물 또는 수화물은 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 통상의 제약 부형제와의 혼합물로서 단위 투여 형태로 동물 및 인간에게 투여될 수 있다.
적절한 단위 투여 형태에는 경구 경로에 의한 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐, 분말, 과립 및 경구 용액 또는 현탁액, 설하, 협측, 기관내, 안내 또는 비강내 투여 형태, 흡입에 의한 투여 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태, 및 임플란트가 포함된다. 국소 적용의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 겔, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
예를 들면, 본 발명에 따른 화합물의 정제 형태의 단위 투여 형태는 하기 성분들을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물: 50.0 mg
만니톨 : 223.75 mg
크로스카멜로스 나트륨 : 6.0 mg
옥수수 전분 : 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 : 2.25 mg
마그네슘 스테아레이트 : 3.0 mg
경구로 1일 투여되는 활성 성분의 투여량은 0.01 내지 100 mg/kg일 수 있고, 이는 한번에 모두 또는 하루에 걸쳐 간격을 두고 투여되며, 바람직하게는 0.02 내지 50 mg/kg이다.
더 많거나 적은 투여량이 적절한 특별한 경우가 있을 수 있으며, 이러한 투여량은 본 발명의 범위를 벗어나지 않는다. 일반적인 실무에 따르면, 각각의 환자에게 적절한 투여량은 투여 방법, 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라 전문의에 의해 결정된다.
본 발명의 또다른 측면에 따라, 본 발명은 또한 유효 투여량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물 중 하나를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 나타낸 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
Claims (10)
- 염기, 또는 산 부가염 형태, 및 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I에 상응하는 화합물.
<화학식 I>
상기 식에서,
- X는 비치환되거나 또는 탄소 원자 상에서 불소 원자 또는 (C1-C3)알킬에 의해 1회 이상 치환된 2가 (C1-C5)알킬렌 라디칼을 나타내고;
- R1은
ㆍ -NR8R9 기;
ㆍ 비치환되거나 또는 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C5)시클로알킬에 의해 1회 이상 치환된, 피페리딘-4-일 라디칼 또는 피페리딘-3-일 라디칼 (탄소 원자의 경우 하나 이상의 불소 원자로 또한 치환가능함)을 나타내고;
- R2는 할로겐 원자, Alk 기 또는 OAlk 기를 나타내고;
- R3은 메톡시를 나타내고;
- R4는 수소 원자, 할로겐 원자, Alk 기, 히드록실 또는 OAlk 기를 나타내고;
- R5는 수소 원자, 할로겐 원자, Alk 기, 히드록실, OAlk 기, -CO2Alk 기 또는 -CH2OH 라디칼을 나타내고;
- R6은 수소 원자, Alk 기, 히드록실, OAlk 기, (C3-C5)시클로알킬옥시 또는 -NR10CONR11R12 기를 나타내고;
- R7은 수소 원자, 할로겐 원자, Alk 기, 히드록실 또는 OAlk 기를 나타내거나; 또는
- R7은 페닐의 3 위치에서 R6과 함께 트리메틸렌 라디칼을 나타내고;
- R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬을 나타내거나; 또는
- R8 및 R9는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 포화 또는 불포화 3원 내지 10원 헤테로시클릭 라디칼을 구성하고, 상기 헤테로시클릭 라디칼은 비치환되거나 또는 아미노, 디메틸아미노, 히드록실, Alk 기, (C3-C5)시클로알킬, OAlk 기 또는 -SO2Alk 라디칼에 의해 1회 이상 치환되고, 탄소 원자의 경우 하나 이상의 불소 원자로 또한 치환가능하고;
- R10은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
- R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
- Alk는 비치환되거나 또는 불소 원자에 의해 1회 이상 치환된 (C1-C4)알킬을 나타낸다. - 제1항에 있어서,
- X가 비치환되거나 또는 탄소 원자 상에서 불소 원자 또는 (C1-C3)알킬에 의해 1회 이상 치환된 2가 (C1-C5)알킬렌 라디칼을 나타내고;
- R1이
ㆍ -NR8R9 기;
ㆍ 비치환되거나 또는 메틸에 의해 치환된, 피페리딘-4-일 라디칼 또는 피페리딘-3-일 라디칼을 나타내고;
- R2가 할로겐 원자, 메틸 또는 메톡시를 나타내고;
- R3이 메톡시를 나타내고;
- R4가 수소 원자, 불소 원자, 메틸 또는 메톡시를 나타내고;
- R5가 수소 원자, 할로겐 원자, -CO2Alk 기 또는 -CH2OH 라디칼을 나타내고;
- R6이 수소 원자, Alk 기, OAlk 기, 히드록실, 시클로펜틸옥시 또는 -NHCON(Et)2 기를 나타내고;
- R7이 수소 원자, 할로겐 원자, 메틸, 메톡시 또는 CF3 라디칼을 나타내거나; 또는
- R7이 페닐의 3 위치에서 R6과 함께 트리메틸렌 라디칼을 구성하고;
- R8 및 R9가 각각 메틸을 나타내거나; 또는
- R8 및 R9가 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 1,4-디아제판-1-일, 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일, 3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일, 2,5-디아자바이시클로[2.2.2]옥트-2-일, 1,4-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-4-일, 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일 또는 옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼을 구성하고, 상기 헤테로시클릭 라디칼은 비치환되거나 또는 불소 원자, 아미노, 디메틸아미노, 히드록실, Alk 기, 시클로부틸 또는 -SO2Me 라디칼에 의해 1 또는 2회 치환되고;
- Alk가 비치환되거나 또는 불소 원자에 의해 1회 이상 치환된 (C1-C4)알킬을 나타내는 것인, 염기, 또는 산 부가염 형태, 및 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물. - 제1항에 있어서,
- X가 2가 (C1-C5)알킬렌 라디칼을 나타내고;
- R1이
ㆍ 디메틸아미노, 3-아미노피롤리딘-1-일, 3-디메틸아미노피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 3,3-디플루오로피페리딘-1-일, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일, 4-히드록시피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 4-메틸피페라진-1-일, 피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 1,4-디아제판-1-일, 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일, 4-이소프로필피페라진-1-일, 3-메틸피페라진-1-일, 3,4-디메틸피페라진-1-일, 4-시클로부틸피페라진-1-일, 5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일, 3,5-디메틸피페라진-1-일, 4-메틸-1,4-디아제판-1-일, 8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일, 2,6-디메틸피페라진-1-일, 3-이소프로필피페라진-1-일, 2,2-디메틸피페라진-1-일, 2,5-디아자바이시클로[2.2.2]옥트-2-일, 2,5-디메틸피페라진-1-일, 2,2,4-트리메틸피페라진-1-일, 1,4-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-4-일, 2-이소프로필피페라진-1-일, 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일, 3-트리플루오로메틸피페라진-1-일, 4-메틸술포닐피페라진-1-일 또는 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일;
ㆍ 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-3-일 또는 피페리딘-3-일을 나타내고;
- R2가 염소, 불소 또는 브롬 원자, 메틸 또는 메톡시를 나타내고;
- R3이 메톡시를 나타내고;
- R4가 수소 원자, 불소 원자, 메틸 또는 메톡시를 나타내고;
- R5가 수소 원자, 3-클로로, 5-플루오로, 6-플루오로, 5-메톡시카르보닐 또는 5-히드록시메틸을 나타내고;
- R6이 수소 원자, 메틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 부틸옥시, tert-부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸옥시, 2,2-디에틸우레이도, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 히드록실을 나타내고;
- R7이 수소 원자, 3-메틸, 2-메톡시, 3-메톡시, 3-플루오로, 3-클로로 또는 3-CF3를 나타내거나; 또는
- R7이 페닐의 3 위치에서 R6과 함께 트리메틸렌 라디칼을 구성하는 것인, 염기, 또는 산 부가염 형태, 및 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물. - 제1항에 있어서,
- X가 2가 트리메틸렌 또는 펜타메틸렌 라디칼을 나타내고;
- R1이
ㆍ 디메틸아미노, 3-아미노피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일, 4-히드록시피페리딘-1-일, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 4-메틸피페라진-1-일, 피페라진-1-일, 3,4-디메틸피페라진-1-일, 5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일, 4-메틸-1,4-디아제판-1-일, 8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일 또는 1,4-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-4-일;
ㆍ 피페리딘-4-일을 나타내고;
- R2가 염소, 불소 또는 브롬 원자 또는 메틸을 나타내고;
- R3이 메톡시를 나타내고;
- R4가 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내고;
- R5가 수소 원자, 5-메톡시카르보닐 또는 5-히드록시메틸을 나타내고;
- R6이 수소 원자, 메틸, 메톡시, 이소프로폭시, 에톡시, 부틸옥시, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸옥시, 2,2-디에틸우레이도, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 히드록실을 나타내고;
- R7이 수소 원자, 2-메톡시, 3-메톡시, 3-메틸 또는 3-플루오로를 나타내는 것인, 염기, 또는 산 부가염 형태, 및 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물. - 제1항에 있어서,
- 5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 좌선성 이성질체;
- 5-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-(2-플루오로페닐)-1-[(4-이소프로폭시페닐)술포닐]-6-메톡시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 3-{3-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]프로필}-5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-1-[(4-이소프로폭시페닐)술포닐]-6-메톡시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 3-{3-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]프로필}-5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-1-[(4-이소프로폭시페닐)술포닐]-6-메톡시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 3-{3-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]프로필}-5-클로로-1-[(4-에톡시-3-메톡시페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 3-{3-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]프로필}-5-클로로-1-[(4-에톡시-3-메톡시페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-3-[3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로필]-1-[(4-에톡시-3-메톡시페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-1-[(4-에톡시-3-메톡시페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-3-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로필]-6-메톡시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-1-[(4-에톡시-3-메톡시페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-(3-(모르폴린-4-일)프로필)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-1-[(4-이소프로폭시페닐)술포닐]-6-메톡시-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-1-[(4-에톡시-3-메톡시페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-1-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-(3-(피페라진-1-일)프로필)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-1-[(4-이소프로폭시페닐)술포닐]-6-메톡시-3-(3-(피페라진-1-일)프로필)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-1-[(4-에톡시-3-메톡시페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-(3-(피페라진-1-일)프로필)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-1-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-(3-(피페라진-1-일)프로필)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-1-[(3,4-디메틸페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-(3-(피페라진-1-일)프로필)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-1-[(4-메톡시-3-메틸페닐)술포닐]-3-(3-(피페라진-1-일)프로필)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온;
- 5-클로로-1-[(4-에톡시페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-(3-(피페라진-1-일)프로필)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-1-[(4-에톡시-3-메틸페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-(3-(피페라진-1-일)프로필)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온;
- 5-클로로-1-{[4-(디플루오로메톡시)페닐]술포닐}-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-(3-(피페라진-1-일)프로필)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-(3-(피페라진-1-일)프로필)-1-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]술포닐}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-1-(페닐술포닐)-3-(3-(피페라진-1-일)프로필)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-1-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일술포닐)-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-(3-(피페라진-1-일)프로필)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-1-{[3-플루오로-4-(1-메틸에톡시)페닐]술포닐}-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1-{[4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]술포닐}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-5-메틸-1-{[4-(1-메틸에톡시)페닐]술포닐}-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-플루오로-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-1-{[4-(1-메틸에톡시)페닐]술포닐}-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-브로모-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-1-{[4-(1-메틸에톡시)페닐]술포닐}-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 3-[4-({3-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}술포닐)-2-플루오로페닐]-1,1-디에틸우레아, 우선성 이성질체;
- 3-[4-({3-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}술포닐)-2-메틸페닐]-1,1-디에틸우레아, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-[3-(8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)프로필]-1-{[4-(1-메틸에톡시)페닐]술포닐}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-[3-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일)프로필]-1-{[4-(1-메틸에톡시)페닐]술포닐}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-1-[(4-히드록시페닐)술포닐]-6-메톡시-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-[3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)프로필]-1-{[4-(1-메틸에톡시)페닐]술포닐}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-1-{[4-(1-메틸에톡시)페닐]술포닐}-3-(5-(피페리딘-1-일)펜틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-3-[5-(디메틸아미노)펜틸]-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-1-{[4-(1-메틸에톡시)페닐]술포닐}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-3-{3-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]프로필}-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-1-{[4-(1-메틸에톡시)페닐]술포닐}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-6-메톡시-1-{[4-(1-메틸에톡시)페닐]술포닐}-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-3-페닐-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-3-{3-[(5S)-1,4-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-4-일]프로필}-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-1-{[4-(1-메틸에톡시)페닐]술포닐}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 1-[(4-부톡시페닐)술포닐]-5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우선성 이성질체;
- 5-클로로-3-[3-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]프로필]-3-(2-플루오로페닐)-1-[(4-이소프로폭시페닐)술포닐]-6-메톡시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온;
- 1-[(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-5,6-디메톡시-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온;
- 5-플루오로-1-[(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온;
- 3-(2-플루오로페닐)-5,6-디메톡시-1-[(4-메톡시-3-메틸페닐)술포닐]-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온;
- 메틸 3-[5-클로로-1-[(4-이소프로폭시페닐)술포닐]-6-메톡시-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-4-플루오로벤조에이트;
- 5-클로로-3-[2-플루오로-5-(히드록시메틸)페닐]-1-[(4-이소프로폭시페닐)술포닐]-6-메톡시-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
으로부터 선택된, 염기, 또는 산 부가염 형태, 및 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물. - 하기 화학식 II의 화합물을 염기의 존재하에 하기 화학식 III의 술포닐 할로겐화물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
<화학식 II>
(식 중, X, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제1항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
<화학식 III>
(식 중, R6 및 R7은 제1항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐 원자를 나타냄) - 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
<화학식 IV>
(식 중, X, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 제1항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, Z는 할로겐 원자 또는 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트 기로부터 선택된 이탈기를 나타냄)
<화학식 V>
R1-H
(식 중, R1은 제1항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음) - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이 화합물의 제약상 허용되는 산과의 부가염, 또는 상기 화학식 I의 화합물의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
- 고혈압, 폐 고혈압, 심부전증, 심근경색증, 관상동맥 연축, 특히 흡연가에서, 레이노(Raynaud) 질환, 불안정형 협심증 및 PTCA (경피적 경혈관 관상동맥 확장술), 뇌 연축, 뇌 출혈, 외상 및 뇌 부종, 우울증, 불안증, 스트레스, 정서 장애, 기억 또는 수면 장애, 당뇨병성 신병증, 암, 예컨대 소세포 폐암 또는 유방암; 아테롬성 동맥경화증; 대사성 증후군; 고지혈증; 인슐린 내성, 고중성지방혈증, 고코르티솔혈증, 고알도스테론혈증, 크롬친화세포종, 쿠슁(Cushing) 증후군, 대장염, 과민성 장 증후군, 크론(Crohn) 질환, 동통 (섬유조직염), 신경변성 질환 (알츠하이머(Alzheimer) 질환, 파킨슨(Parkinson) 질환 또는 헌팅턴(Huntington) 질환), 물질 (알코올 또는 약물) 의존증의 치료 또는 예방을 위해; 자궁 이완제 또는 수축억제제로서 또는 자궁 과활동성, 자궁 조기 수축의 조절을 위해, 자궁내 태아의 성장을 촉진하기 위해, 자궁내막증, 월경곤란증 또는 발기부전의 치료를 위해 의도된 의약의 제조에서의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR08/00866 | 2008-02-19 | ||
| FR0800866A FR2927625B1 (fr) | 2008-02-19 | 2008-02-19 | Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20100126401A true KR20100126401A (ko) | 2010-12-01 |
Family
ID=39874092
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020107020829A KR20100126401A (ko) | 2008-02-19 | 2009-02-18 | 신규한 ３-아미노알킬-１,３-디히드로-２ｈ-인돌-２-온 유도체, 그의 제법 및 그의 치료학적 용도 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8362067B2 (ko) |
| EP (1) | EP2265582B1 (ko) |
| JP (1) | JP5602639B2 (ko) |
| KR (1) | KR20100126401A (ko) |
| CN (1) | CN102015642A (ko) |
| AR (1) | AR070438A1 (ko) |
| AT (1) | ATE540023T1 (ko) |
| AU (1) | AU2009227111A1 (ko) |
| BR (1) | BRPI0907578A2 (ko) |
| CA (1) | CA2716035A1 (ko) |
| FR (1) | FR2927625B1 (ko) |
| IL (1) | IL207629A0 (ko) |
| MX (1) | MX2010009092A (ko) |
| RU (1) | RU2010138575A (ko) |
| WO (1) | WO2009115685A1 (ko) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2927625B1 (fr) | 2008-02-19 | 2010-03-12 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
| WO2012003436A1 (en) | 2010-07-01 | 2012-01-05 | Azevan Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating post traumatic stress disorder |
| SG11201608064WA (en) * | 2014-03-28 | 2016-10-28 | Azevan Pharmaceuticals Inc | Compositions and methods for treating neurodegenerative diseases |
| CN104592088B (zh) * | 2015-01-05 | 2019-01-01 | 内蒙古工业大学 | 月桂酸催化制备3-胺烷基吲哚的方法 |
| CN105061290B (zh) * | 2015-08-28 | 2017-11-10 | 福建品派包装有限公司 | 一种吲哚酮类化合物的合成方法 |
| CN105061291B (zh) * | 2015-09-08 | 2017-08-04 | 江俞 | 一种杂稠环取代的吲哚酮类化合物的合成方法 |
| US11628160B2 (en) | 2017-09-15 | 2023-04-18 | Azevan Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating brain injury |
| CN108675945B (zh) * | 2018-06-22 | 2020-09-22 | 湖南科技大学 | ((2-羟基苄基)胺基)苯基脲类化合物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU550845B2 (en) | 1981-03-30 | 1986-04-10 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Tetrahydrophthalimides and their starting compounds |
| FR2665441B1 (fr) | 1990-07-31 | 1992-12-04 | Sanofi Sa | Derives de la n-sulfonyl indoline, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
| FR2686878B1 (fr) * | 1992-01-30 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Derives du n-sulfonyl oxo-2 indole, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
| FR2708606B1 (fr) | 1993-07-30 | 1995-10-27 | Sanofi Sa | Dérivés du N-phénylalkylindol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
| FR2714378B1 (fr) * | 1993-12-24 | 1996-03-15 | Sanofi Sa | Dérivés de l'indol-2-one substitués en 3 par un groupe azoté, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
| US5618633A (en) * | 1994-07-12 | 1997-04-08 | Precision Castparts Corporation | Honeycomb casting |
| FR2740136B1 (fr) | 1995-10-24 | 1998-01-09 | Sanofi Sa | Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2757157B1 (fr) | 1996-12-13 | 1999-12-31 | Sanofi Sa | Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2804114B1 (fr) * | 2000-01-25 | 2002-03-08 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR2804115B1 (fr) * | 2000-01-25 | 2002-03-08 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR2805536B1 (fr) * | 2000-02-25 | 2002-08-23 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
| CA2401489A1 (en) | 2000-03-02 | 2001-09-07 | Ichiro Miki | Oxygen-containing heterocyclic compounds |
| FR2810320B1 (fr) * | 2000-06-19 | 2002-08-23 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR2827604B1 (fr) * | 2001-07-17 | 2003-09-19 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives de 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2- one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
| US20050070718A1 (en) * | 2003-09-30 | 2005-03-31 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them |
| DE102004033834A1 (de) * | 2004-07-13 | 2006-02-02 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituierte Oxindol-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel |
| JP5125501B2 (ja) | 2005-01-28 | 2013-01-23 | 大正製薬株式会社 | １，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン化合物、及び芳香族複素環が縮合したピロリジン−２−オン化合物 |
| MX2007011693A (es) * | 2005-03-24 | 2008-03-11 | Abbott Gmbh & Co Kg | Derivados de oxindoles sustituidos, farmacos que contienen dichos derivados y uso de los mismos. |
| DE102006040915A1 (de) | 2006-08-26 | 2008-03-20 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| FR2927625B1 (fr) | 2008-02-19 | 2010-03-12 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
-
2008
- 2008-02-19 FR FR0800866A patent/FR2927625B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-02-18 BR BRPI0907578A patent/BRPI0907578A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-02-18 CN CN2009801138406A patent/CN102015642A/zh active Pending
- 2009-02-18 WO PCT/FR2009/000179 patent/WO2009115685A1/fr active Application Filing
- 2009-02-18 KR KR1020107020829A patent/KR20100126401A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-02-18 JP JP2010547217A patent/JP5602639B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-02-18 EP EP09721627A patent/EP2265582B1/fr active Active
- 2009-02-18 CA CA2716035A patent/CA2716035A1/fr not_active Abandoned
- 2009-02-18 RU RU2010138575/04A patent/RU2010138575A/ru not_active Application Discontinuation
- 2009-02-18 AU AU2009227111A patent/AU2009227111A1/en not_active Abandoned
- 2009-02-18 AT AT09721627T patent/ATE540023T1/de active
- 2009-02-18 MX MX2010009092A patent/MX2010009092A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-02-19 AR ARP090100573A patent/AR070438A1/es unknown
-
2010
- 2010-08-16 IL IL207629A patent/IL207629A0/en unknown
- 2010-08-18 US US12/858,976 patent/US8362067B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US8362067B2 (en) | 2013-01-29 |
| EP2265582B1 (fr) | 2012-01-04 |
| MX2010009092A (es) | 2011-09-21 |
| AR070438A1 (es) | 2010-04-07 |
| CN102015642A (zh) | 2011-04-13 |
| ATE540023T1 (de) | 2012-01-15 |
| EP2265582A1 (fr) | 2010-12-29 |
| FR2927625A1 (fr) | 2009-08-21 |
| BRPI0907578A2 (pt) | 2019-09-24 |
| JP5602639B2 (ja) | 2014-10-08 |
| JP2011512389A (ja) | 2011-04-21 |
| IL207629A0 (en) | 2010-12-30 |
| CA2716035A1 (fr) | 2009-09-24 |
| FR2927625B1 (fr) | 2010-03-12 |
| AU2009227111A1 (en) | 2009-09-24 |
| US20110059955A1 (en) | 2011-03-10 |
| RU2010138575A (ru) | 2012-03-27 |
| WO2009115685A1 (fr) | 2009-09-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7425566B2 (en) | 1,3-dihydro-2H-indol-2-one derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| US7297692B2 (en) | 1,3-dihydro-2H-indol-2-one derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| US8362067B2 (en) | 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-one derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof | |
| JP4262088B2 (ja) | １−フェニルスルホニル−１，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン誘導体、それらの製造及びそれらの治療的使用 | |
| CA2509982C (en) | N-arylsulfonyl-3-substituted indoles having serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them | |
| JP4861591B2 (ja) | 新規な１，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン誘導体、それらの製法およびそれらを含有する医薬組成物 | |
| US6596732B2 (en) | 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, preparation method and pharmaceutical compositions containing same | |
| US8324214B2 (en) | 1,3-dihydro-2H-pyrrolo[3,2-bpyridin-2-one derivatives, preparation thereof and therapeutic uses thereof | |
| US20050192335A1 (en) | Acyloxypyrrolidine derivatives, preparation thereof and application thereof in therapeutic |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |