CN101479259A - 哌啶或吡咯烷的脲衍生物，它们的制备和治疗应用 - Google Patents

哌啶或吡咯烷的脲衍生物，它们的制备和治疗应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及符合式(I)的化合物，其中R1a、R1b、R1c、R1d、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R4、n、i、j、o、p、q、r和X是如说明书所限定的。涉及制备方法和治疗用途。

Description

哌啶或吡咯烷的脲衍生物，它们的制备和治疗应用
本发明涉及哌啶或吡咯烷的脲衍生物，涉及它们的制备和治疗应用。本发明化合物调节1型11β-羟类固醇脱氢酶(11βHSD1)活性，并用于治疗其中这种调节是有益的病理，如代谢综合征或非胰岛素依赖2型糖尿病。
1型11β-羟类固醇脱氢酶(11βHSD1)在不同的组织与器官中，主要地在肝脏和脂肪组织中，但也在这些肌肉、骨、胰腺、内皮、眼睛组织中与在某些中枢神经系统部分中，局部地(localement)将非活性的糖皮质激素(人体内的考的松)催化转化成活性的糖皮质激素(人体内的氢化考的松)。11βHSD1在它被表达的组织和器官中起到糖皮质激素作用的调节剂的作用(Tomlinson等人，《内分泌学评论》(EndocrineReviews)25(5)，831-866(2004)，Davani等人，J.Biol.Chem.，275，34841(2000)；Moisan等人，《内分泌学》(Endocrinology)，127，1450(1990))。
下面指出了其中涉及这些糖皮质激素与11βHSD1抑制作用的最重要的病理。
A、肥胖症、2型糖尿病与代谢综合征
在许多出版物中描述过11βHSD1在肥胖症、2型糖尿病和代谢综合征(也以X综合征或抗胰岛素综合征名称为人们所知)中的作用，其中这些综合征包括内脏肥胖症、葡萄糖不耐受性、抗胰岛素、高血压、2型糖尿病和高脂血症(Reaven Ann.Rev.Med，44，121(1993))。在人类中，利用生胃酮(11βHSD1的非特异性抑制剂)治疗改善了在瘦的志愿病人和2型糖尿病患者中对胰岛素的敏感性(Andrews等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.88，285(2003))。另外，已被敲掉(éteint)11βHSD1基因的小鼠是耐由紧张和肥胖症诱发的高血糖，表明诱发糖原异生的肝酶的减少(PEPCK和G6P)，并且显示在脂肪组织中对胰岛素的敏感性增加(Kotelevstev等人，Proc.Nat Acad.Sci，94，14924(1997)；Morton等人，J.Biol.Chem.，276，41293(2001))。另外，其中在这些脂肪组织中11βHSD1基因已被过表达的转基因小鼠具有与人的代谢综合征类似的表型(Masuzaki等人，《科学》(Science)，294，2166(2001))。应该指出，观察到的表型存在而所有流通糖皮质激素没有增加，但被在这些脂肪沉积物中的活性糖皮质激素的特定增加所诱发。
另外，最近出现一些新种类11βHSD1特效抑制剂：
-一些芳基磺酰氨基噻唑显示出它们改善了对胰岛素的敏感性，并且降低了在患有高血糖小鼠的血液中的葡萄糖水平(Barf等人，《J.Med.Chem.》，45，3813(2002))。此外，在最近的研究中，已表明这类化合物减少肥胖小鼠的营养摄取量以及体重增加(Wang等人，Diabetologia49，1333(2006))。
-一些三唑显示出它们改善了代谢综合征，延缓小鼠的动脉粥样硬化进展(Hermanowski-Vosatka等人，《J.Exp.Med.》，202，517(2005))。
B.认知和痴呆
轻微认知问题是老年人的共同现象，并可以最后导致痴呆的进展。因此在老年动物与人的情况下，一般认知功能的个体间差异是与长期暴露于糖皮质激素的差异相关的(Lupien等人，Nat.Neurosci.1，69，(1998))。另外，曾提出引起长期暴露于某些脑的下区(sous-région)的糖皮质激素的HPA轴(下丘脑-垂体-肾上腺)的反调节促进了认知功能的衰退(Mc Ewen等人，Curr.Opin.Neurobiol.5，205，1995)。11βHSD1在脑中富集，并且在包括下丘脑、额叶皮质(cortex frontal)和小脑在内的大量下区中被表达(Sandeep等人，Proc.Natl.Acad.Sci，101，6734(2004))。防止这些缺乏11βHSD1的小鼠出现与糖皮质激素相关的下丘脑机能障碍，而糖皮质激素与衰老紧密相关(Yau等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，98，4716，(2001))，此外，在对人类的研究中已证明给药生胃酮改善了老年人的语言流畅性和语言记忆力(Yau等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，98，4716(2001)，Sandeep等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，101，6734(2004))。最后，使用三唑类的11βHSD1选择性抑制剂已表明它们延长了年老小鼠的记忆保持能力(Rocha等人，Abstract 231 ACS meeting，Atlanta，26-30，3月，2006年)。
C.眼内压
可以通过局部或系统途径将这些糖皮质激素用于临床眼科学的各种各样病理。这些治疗的特别并发症是由使用皮质类固醇引起的青光眼。这种病理的特征在于眼内压升高(PIO)。在这些最严重情况下和对于非治疗形态(formes non traitée)，PIO可能导致部分失去视野，还可能完全失去视力。PIO是在眼房水的生成与其排出之间失去平衡的结果。这种眼房水是在无色素上皮细胞中产生的，而其排出是穿过小梁网状组织(réseau trabéculaire)的细胞实现的。11βHSD1处在这些无色素上皮细胞中，其功能是使在这些细胞中的糖皮质激素活性明显放大(Stokes等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci，41，1629(2000))。这个概念可由与眼房水中的考的松相比游离氢化考的松浓度大大过量(比率14/1)的观测结果便可证实。11βHSD1在眼中的功能活性已通过研究生胃酮对健康志愿者的作用进行了评价。在用生胃酮治疗七天后，PIO降低18％(Rauz等人，Invest.Ophtamol.Vis.Sci，42，2037(2001))。因此，11βHSD1在这些眼中的抑制作用被预计是降低了糖皮质激素的局部浓度与PIO，于是在治疗青光眼和其它视力障碍中产生有益效果。
D.高血压
曾提出来自脂肪细胞的高血压物质(如瘦素(leptine)和血管紧张素原)在与肥胖症相关的高血压病理中是一些关键因素(Wajchenberg等人，Endocr.Rev.，21，697(2000))。这些转基因aP2-11βHSD1小鼠过量分泌的瘦素(Masuzaki等人，J.Clinical Invest.，112，83(2003))，可以激活交感神经系统的不同网状组织，所述交感神经系统包括调节动脉压的网状组织(Matsuzawa等人，Acad.Sci.，892，146(1999))。此外，已鉴定肾素-血管紧张素系统(SRA)是动脉压变化的决定性途径。在肝和脂肪组织中产生的血管紧张素原是肾素的关键基质，是SRA激活之源。血浆的血管紧张素原水平在这些转基因aP2-11βHSD1小鼠中明显地被提高，如同血浆的血管紧张素II和醛固醇水平(Masuzaki等人，J.Clinical Invest.，112，83(2003))；这些因素导致动脉压升高。使用小剂量的血管紧张素II受体的拮抗药治疗这些小鼠治愈了这种高血压(Masuzaki等人，J.Clinical Invest.，112，83(2003))。这些信息说明了在脂肪组织与肝脏中局部激活糖皮质激素的重要性，并且认为这种高血压能够由在这些组织中的11βHSD1活性引起或加重。11βHSD1的抑制作用和在脂肪组织和/或在肝脏中糖皮质激素水平的降低因此能被预测具有治疗高血压和相关心血管病理的有益作用。
E.骨质疏松
通过糖皮质激素的作用也能调节骨骼发育与骨功能。11βHSD1存在于破骨细胞与成骨细胞中。用生胃酮对健康志愿者的治疗表明骨吸收标记物减少，而在这些骨形成标记物中没有变化(Cooper等人，《骨》(Bone)，27，375(2000))。11βHSD1的抑制作用与降低这些骨骼中的糖皮质激素水平因此应能用作在治疗骨质疏松中的保护机制(méchanismde protection)。
现在人们已发现调节11βHSD1活性的哌啶或吡咯烷的脲衍生物。
本发明涉及符合式(I)的化合物：
Figure A200780024556D00221
其中：
X或者代表碳、氧、硫或氮原子，或者代表基团
Figure A200780024556D00222
-R1a，b，c，d和R2a，b，c，d，是相同或不同的，各自代表氢或卤素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)卤代烷基、羟基、羟基-(C1-C5)烷基、氰基、-COOR5基团、-NR6R7基团、COOR5-(C1-C5)烷基基团、NR6R7-(C1-C5)烷基基团、-CONR6R7基团、CONR6R7-(C1-C5)烷基基团、-SO2NR6R7基团、-COR5基团、芳基或杂芳基、芳基(C1-C5)烷基、杂芳基(C1-C5)烷基、杂环烷基-(C1-C5)烷基基团，所有的芳基、杂芳基可以任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自氰基、COOR5、CONR6R7、SO2R5、(C1-C5)烷氧基、OCH2CONR6R7基团、卤素原子、(C1-C5)卤代烷基，只有芳基(C1-C5)烷基基团可以任选地被杂芳基取代，
或者(R2a)或(R2b)还可以与跟它们连接的碳原子一起形成C＝O、C＝CF2基团，
或者(R2a)和/或(R2b)还可以与跟它们连接的一个或多个原子一起形成(C3-C6)环烷基基团，当这些环由同一个碳原子携带时可以是螺环，并任选地被1-3个卤素原子取代，
或者(R1d)和(R2a)还可以与跟它们连接的多个原子一起形成(C3-C7)环烷基基团；
-R3a，b基团各自代表氢原子、氟原子或(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、烷氧基-(C1-C5)烷基、羟基、羟基-(C1-C5)烷基、(C1-C5)卤代烷基、氰基、-COOR5基团、-NR6R7基团、COOR5-(C1-C5)烷基基团、NR6R7-(C1-C5)烷基基团、-CONR6R7基团、CONR6R7-(C1-C5)烷基基团，
R4代表：
○(C1-C5)烷基基团；
○(C3-C6)环烷基基团；
○杂环烷基基团，
○有5-10个碳原子的单环或双环芳基基团；
○有2-9个碳原子的单环或双环杂芳基基团；
当R4是芳基或杂芳基或杂环烷基基团时，它可以任选地被1-4个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)卤代烷基、羟基、羟基-(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基-(C1-C5)烷基、氰基、任选地被取代的苯基、任选地被取代的苄基、-COOR5、-NR6R7基团、-COOR5-(C1-C5)烷基基团、-NR6R7-(C1-C5)烷基基团、-CONR6R7基团、-SO2NR6R7基团，
-其中R3a，b和R4或者由不同的碳原子携带，或者由同一碳原子携带，当它们由同一碳原子携带时可以一起形成在螺位的环，特别地式a)、b)、c)或d)的环：
Figure A200780024556D00231
其中：
-虚线键是单键或双键；
-s是等于0、1、2或3的整数；
-t是等于0、1、2或3的整数，s和t不能同时等于0；
-R8代表氢或卤素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、三氟甲基、羟基、羟甲基、氰基、-COOR5基团、-NR6R7基团；
-R9代表氢原子或(C1-C5)烷基基团、羟基；
-Y代表键或碳或氮原子；
-n是等于0或1的整数；
-o、p、q和r，是相同或不同的，是等于0、1或2的整数；
-i和j是等于0、1、2、3或4的整数；
-R5代表氢原子、(C1-C5)烷基基团、(C3-C6)环烷基基团、卤代(C1-C5)烷基；
-R6和R7，是相同或不同的，各自代表氢原子、(C1-C5)烷基基团、(C3-C6)环烷基、(C1-C5)烷基羰基、羟甲基(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基甲基(C1-C5)烷基基团、芳基基团、任选地被取代的杂环烷基基团、-SO2R5基团，或者可以与跟它们连接的氮原子一起形成任选地被取代的杂环烷基，
应当理解的是，  当X＝CH2，n＝0，R1a，b，c，d＝H，R2a，b，c，d＝H，R3a，b＝H时，那么基团R4应该不同于任选地被卤素原子或(C1-C5)烷基、三氟甲基、(C1-C5)烷氧基基团被取代的苯基。
式(I)化合物可以含有一个或多个不对称碳原子。它们可以呈对映异构体或非对映异构体形式。这些对映异构体、非对映异构体及其混合物(包括外消旋混合物)，是本发明的一部分。
式(I)化合物可以呈碱形式或用酸或碱，特别地可药用的酸或碱进行盐化。上述加成盐是本发明的一部分。
有利地，这些盐是使用可药用的酸进行制备的，但是例如用于纯化或分离式(I)化合物的其它酸的盐也是本发明的一部分。
式(I)化合物还可以以水合物或溶剂合物形式存在，即呈与一个或多个水分子或与溶剂结合或缔合形式。上述水合物或溶剂合物也是本发明的一部分。
在本发明的范围内，除非在文中另有说明，否则应当理解：
-卤素原子：氟、氯、溴或碘；
-(C1-C5)烷基基团：有1-5个连续碳原子的直链或支链的饱和脂族基团。作为实例，可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基基团等；
-(C3-C6)环烷基基团：有3-6个碳原子的环烷基基团。作为实例，可以列举环丙基、甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基基团等；
-(C1-C5)烷氧基基团：-O-(C1-C5)烷基，其中(C1-C5)烷基基团是如前所定义的；
-芳基基团：含有5-10个碳原子的单环或双环芳族基团。作为芳基基团的实例，可以列举苯基、噻吩基、呋喃基或萘基；
-杂芳基基团：单环或双环的芳族基团，它含有5-9个碳原子和1-3个杂原子，如氮、氧或硫。作为杂芳基基团的实例，可以列举：
-吡啶
-吡嗪
-嘧啶
-吡唑
-噁二唑
-噻唑
-咪唑；
-(C1-C5)卤代烷基基团：被1-5个卤素原子取代的如前所定义的(C1-C5)烷基基团。例如列举氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基或五氟乙基；
-杂环烷基基团：任选地稠合或桥联的环，它含有4-9个原子，其中至少一个选自氧、氮或硫原子。作为实例，可以列举吗啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪基团；
-“任选地被取代的苯基”、“任选地被取代的苄基”基团：任选地被一个或多个下述基团取代的苯基或苄基：卤素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)卤代烷基、羟基、羟基-(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基-(C1-C5)烷基、氰基、苯基、苄基、-COOR5、-NR6R7、-COOR5-(C1-C5)烷基、NR6R7-(C1-C5)烷基、-CONR6R7、-SO2NR6R7、CONR6R7(C1-C5)烷基基团，
-R1a，b，c，d表示基团R1a、R1b、R1c和R1d；R2a，b，c，d表示基团R2a、R2b、R2c和R2d；R3a，b表示基团R3a、R3b，
-(R2a)p表示同一个原子或不同原子所带基团R2a的数目p，(R2b)r表示由同一个原子或不同原子所带基团R2b的数目r，(R2c)q表示由同一个原子或不同原子所带基团R2c的数目q，(R2d)o表示由同一个原子或不同原子所带基团R2d的数目o，(R3a)i表示由同一个原子或不同原子所带基团R2a的数目i，(R3b)j表示由同一个原子或不同原子所带基团R3b的的数目j，
-“官能团-(C1-C5)烷基”类基团，如烷氧基-(C1-C5)烷基、羟基-(C1-C5)烷基、  COOR5-(C1-C5)烷基、  NR6R7-(C1-C5)烷基或CONR6R7(C1-C5)烷基或芳族(C1-C5)烷基、杂芳基(C1-C5)烷基、杂环烷基-(C1-C5)烷基，表示具有1-5个连续碳原子的直链或支链亚烷基的基团，  即分别为-(CH2)k-(C1-C5)烷氧基、-(CH2)k-OH、-(CH2)k-COOR5、-(CH2)k-COOR5、  -(CH2)k-NR6R7、  -(CH2)k-CONR6R7、  -(CH2)k-芳基、-(CH2)k-杂芳基、-(CH2)k-杂环烷基，其中k是1-5的整数。
在本发明的式(I)化合物中，可以列举这些化合物，其中：
X或者代表碳、氧、硫或氮原子，或者代表基团
Figure A200780024556D00261
-R1a，b，c，d和R2a，b，c，d，是相同或不同的，各自代表氢或卤素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)卤代烷基、羟基、羟基-(C1-C5)烷基、氰基、-COOR5基团、-NR6R7基团、-COOR5-(C1-C5)烷基基团、-NR6R7-(C1-C5)烷基基团、-CONR6R7基团、-CONR6R7-(C1-C5)烷基基团、-SO2NR6R7基团、-COR5基团、芳基或杂芳基、芳基(C1-C5)烷基、杂芳基(C1-C5)烷基、杂环烷基-(C1-C5)烷基基团，所有这些芳基、杂芳基基团可以任选地被氰基、COOR5、CONR6R7基团取代，
或者(R2a)或(R2b)还可以与跟它们连接的碳原子一起形成基团C＝O，
或者(R2a)和/或(R2b)还可以与跟它们连接的一个或多个原子一起形成(C3-C6)环烷基基团，当这些环由同一个碳原子携带时它们可以是螺环，
或者(R1d)和(R2a)还可以与跟它们连接的多个原子一起形成(C3-C7)环烷基基团；
-基团R3a，b各自代表氢原子、氟原子或(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、烷氧基-(C1-C5)烷基、羟基、羟基-(C1-C5)烷基、(C1-C5)卤代烷基、氰基、-COOR5基团、-NR6R7基团、-COOR5-(C1-C5)烷基基团、-NR6R7-(C1-C5)烷基基团、-CONR6R7基团、-CONR6R7-(C1-C5)烷基基团，
-R4代表：
○(C1-C5)烷基基团；
○(C3-C6)环烷基基团；
○有5-10个碳原子的单环或双环芳基基团；
○有2-9个碳原子的单环或双环杂芳基基团；
当R4是芳基或杂芳基基团时，它可以任选地被1-4个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)卤代烷基、羟基、羟基-(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基-(C1-C5)烷基、氰基、任选地被取代的苯基、任选地被取代的苄基、-COOR5、-NR6R7基团、-COOR5-(C1-C5)烷基基团、-NR6R7-(C1-C5)烷基基团、-CONR6R7基团、-SO2NR6R7基团，
-其中R3a，b和R4或者由不同碳原子携带，或者由同一个碳原子携带，并且当它们由同一个碳原子携带时，可以一起形成在螺位的环，特别地式a)、b)、c)或d)的环：
Figure A200780024556D00271
其中：
-虚线的键是单键或双键；
-s是等于0、1、2或3的整数；
-t是等于0、1、2或3的整数，s和t不能同时等于0；
-R8代表氢或卤素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、三氟甲基、羟基、羟甲基、氰基、-COOR5基团、-NR6R7基团；
-R9代表氢原子或(C1-C5)烷基基团、羟基；
-Y代表键或碳原子或氮原子；
-n是等于0或1的整数；
-o、p、q和r，是相同或不同的，是等于0、1或2的整数；
-i和j是等于0、1、2、3或4的整数；
-R5代表氢原子、(C1-C5)烷基基团、(C3-C6)环烷基基团；
-R6和R7，是相同或不同的，各自代表氢原子、(C1-C5)烷基基团、(C3-C6)环烷基、(C1-C5)烷基羰基、羟甲基(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基甲基(C1-C5)烷基基团、芳基基团、-SO2R5基团，或者可以与跟它们连接的氮原子一起形成杂环烷基，
其条件是当X＝CH2，n＝0，R1a，b，c，d＝H，R2a，b，c，d＝H，R3a，b＝H时，基团R4应该不同于任选地被卤素原子或(C1-C5)烷基、三氟甲基、(C1-C5)烷氧基基团取代的苯基。
在本发明的式(I)化合物中，可以列举这些化合物，其中：
X代表碳、氧、硫或氮原子；
-R1a，b，c，d和R2a，b，c，d，是相同或不同的，各自代表氢或卤素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)卤代烷基、羟基基团、-COOR5基团、-CONR6R7基团、-SO2NR6R7基团、-COR5基团、芳基或杂芳基、芳基(C1-C5)烷基、杂芳基(C1-C5)烷基、杂环烷基-(C1-C5)烷基基团，所有的芳基、杂芳基可以任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自氰基、COOR5、CONR6R7、SO2R5、(C1-C5)烷氧基、OCH2CONR6R7基团、卤素原子、(C1-C5)卤代烷基，并且只有芳基(C1-C5)烷基基团可以任选地被杂芳基取代，
或者(R2a)或(R2b)还可以与跟它们连接的碳原子一起形成C＝O、C＝CF2基团，
或者(R2a)和/或(R2b)还可以与跟它们连接的一个或多个原子一起形成(C3-C6)环烷基基团，当这些环由同一个碳原子携带时它们可以是螺环，并任选地被1-3个卤素原子取代，
-基团R3a，b各自代表氢原子、羟基、氰基，
-R4代表：
○(C1-C5)烷基基团；
○(C3-C6)环烷基基团；
○杂环烷基基团
○单环芳基基团，它含有5-6个碳原子；
○单环杂芳基基团，它含有2-5个碳原子；
当R4是芳基或杂芳基或杂环烷基基团时，它可以任选地被1-4个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)卤代烷基、羟基、氰基、任选地被取代的苯基、苄基、-COOR5、-CONR6R7基团，
-其中R3a，b和R4或者由不同碳原子携带，或者由同一个碳原子携带，当它们由同一个碳原子携带时，可以一起形成在螺位的环，特别地式a)、b)、c)或d)的环：
其中：
-虚线的键是单键或双键；
-s是等于0、1的整数；
-t是等于0、1的整数，s和t不能同时等于0；
-R8代表氢原子或羟基基团；
-R9代表氢原子或(C1-C5)烷基基团；
-Y代表键或碳或氮原子；
-n是等于0或1的整数；
-o、p、q和r，是相同或不同的，是等于0或1的整数；
-i和j是等于0或1的整数；
-R5代表氢原子、(C1-C5)烷基基团、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C5)烷基、任选地被取代的苯基基团；
-R6和R7，是相同或不同的，各自代表氢原子、(C1-C5)烷基基团、(C3-C6)环烷基基团、任选地被取代的杂环烷基基团，或者可以与跟它们连接的氮原子一起形成任选地被取代的杂环烷基，
应当理解的是当X＝CH2、n＝0、R1a，b，c，d＝H、R2a，b，c，d＝H、R3a，b＝H时，那么基团R4不同于任选地被卤素原子或(C1-C5)烷基、三氟甲基、(C1-C5)烷氧基取代的苯基。
在本发明的式(I)化合物中，可以列举式(Ia)的化合物，其中：
-X或者代表碳、氧、硫或氮原子，或者代表基团
Figure A200780024556D00292
-R1a，b，c，d和R2a，b，c，d，是相同或不同的，各自代表氢或卤素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)卤代烷基、羟基、羟基-(C1-C5)烷基、氰基、-COOR5基团、-NR6R7基团、COOR5-(C1-C5)烷基基团、NR6R7-(C1-C5)烷基基团、-CONR6R7基团、CONR6R7-(C1-C5)烷基基团、-SO2NR6R7基团、-COR5基团、芳基或杂芳基、芳基(C1-C5)烷基、杂芳基(C1-C5)烷基、杂环烷基-(C1-C5)烷基基团，所有的芳基、杂芳基可以任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自氰基、COOR5、CONR6R7、SO2R5、(C1-C5)烷氧基、OCH2CONR6R7、卤素原子、(C1-C5)卤代烷基，并且只有芳基(C1-C5)烷基基团可以任选地被杂芳基取代，
或者(R2a)或(R2b)还可以与跟它们连接的碳原子一起形成C＝O、C＝CF2基团，
或者(R2a)和/或(R2b)还可以与跟它们连接的一个或多个原子一起形成(C3-C6)环烷基基团，当这些环由同一个碳原子携带时它们可以是螺环，并任选地被1-3个卤素原子取代，
或者(R1d)和(R2a)还可以与跟它们连接的多个原子一起形成(C3-C7)环烷基基团；
-基团R3a，b各自代表氢原子、氟原子或(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、烷氧基-(C1-C5)烷基、羟基、羟基-(C1-C5)烷基、(C1-C5)卤代烷基、氰基、  -COOR5基团、  -NR6R7基团、  COOR5-(C1-C5)烷基基团、NR6R7-(C1-C5)烷基基团、-CONR6R7基团、CONR6R7-(C1-C5)烷基基团，
-R4代表：
○(C1-C5)烷基基团；
○(C3-C6)环烷基基团；
○杂环烷基基团，
○有5-10个碳原子的单环或双环芳基基团；
○有2-9个碳原子的单环或双环杂芳基基团；
当R4是芳基或杂芳基或杂环烷基基团时，它可以任选地被1-4个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)卤代烷基、羟基、羟基-(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基-(C1-C5)烷基、氰基、任选地被取代的苯基、任选地被取代的苄基、-COOR5、-NR6R7基团、-COOR5-(C1-C5)烷基基团、-NR6R7-(C1-C5)烷基基团、-CONR6R7基团、-SO2NR6R7基团，
-R3a，b和R4由不同的碳原子携带；
-n是等于0或1的整数；
-o、p、q和r，是相同或不同的，是等于0、1或2的整数；
-i和j是等于0、1、2、3或4的整数；
-R5代表氢原子、(C1-C5)烷基基团、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C5)烷基、任选地被取代的苯基基团；
-R6和R7，是相同或不同的，各自代表氢原子、  (C1-C5)烷基、基团(C3-C6)环烷基、(C1-C5)烷基羰基、羟甲基(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基甲基(C1-C5)烷基基团、芳基基团、任选地被取代的杂环烷基基团(对于SAR110239)、-SO2R5基团，或者可以与跟它们连接的氮原子一起形成任选地被取代的杂环烷基，
应当理解的是当X＝CH2，n＝0，R1a，b，c，d＝H，R2a，b，c，d＝H，R3a，b＝H时，那么基团R4应该不同于任选地被卤素原子或(C1-C5)烷基、三氟甲基、(C1-C5)烷氧基基团取代的苯基。
在本发明的式(I)化合物中，可以列举式(Ib)的化合物，其中：
X或者代表碳、氧、硫或氮原子，或者代表基团
Figure A200780024556D00311
-R1a，b，c，d和R2a，b，c，d，是相同或不同的，各自代表氢或卤素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)卤代烷基、羟基、羟基-(C1-C5)烷基、氰基、-COOR5基团、-NR6R7基团、COOR5-(C1-C5)烷基基团、NR6R7-(C1-C5)烷基基团、-CONR6R7基团、CONR6R7-(C1-C5)烷基基团、-SO2NR6R7基团、-COR5基团、芳基或杂芳基、芳基(C1-C5)烷基、杂芳基(C1-C5)烷基、杂环烷基-(C1-C5)烷基基团，所有的芳基、杂芳基可以任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自氰基、COOR5、CONR6R7、SO2R5、(C1-C5)烷氧基、OCH2CONR6R7、卤素原子、(C1-C5)卤代烷基基团，并且只有芳基(C1-C5)烷基基团可以任选地被杂芳基取代，
或者(R2a)或(R2b)还可以与跟它们连接的碳原子一起形成C＝O、C＝CF2基团，
或者(R2a)和/或(R2b))还可以与跟它们连接的一个或多个原子一起形成(C3-C6)环烷基基团，当这些环由同一个碳原子携带时它们可以是螺环，并任选地被1-3个卤素原子取代，
或者(R1d)和(R2a)还可以与跟它们连接的多个原子一起形成(C3-C7)环烷基基团；
-基团R3a，b各自代表氢原子、氟原子或(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、烷氧基-(C1-C5)烷基、羟基、羟基-(C1-C5)烷基、(C1-C5)卤代烷基、氰基、-COOR5基团、-NR6R7基团、COOR5-(C1-C5)烷基基团、NR6R7-(C1-C5)烷基基团、-CONR6R7基团、CONR6R7-(C1-C5)烷基基团，
-R4代表：
○(C1-C5)烷基基团；
○(C3-C6)环烷基基团；
○杂环烷基基团
○有5-10个碳原子的单环或双环芳基；
○有2-9个碳原子的单环或双环杂芳基；
当R4是芳基或杂芳基或杂环烷基基团时，它可以任选地被1-4个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)卤代烷基、羟基、羟基-(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基-(C1-C5)烷基、氰基、任选地被取代的苯基、任选地被取代的苄基、-COOR5、-NR6R7基团、-COOR5-(C1-C5)烷基基团、-NR6R7-(C1-C5)烷基基团、-CONR6R7基团、-SO2NR6R7基团，
-R3a，b和R4由同一个碳原子携带，但不形成螺环基团；
-n是等于0或1的整数；
-o、p、q和r，是相同或不同的，是等于0、1或2的整数；
-i和j是等于0、1、2、3或4的整数；
-R5代表氢原子、(C1-C5)烷基基团、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C5)烷基、任选地被取代的苯基基团；
-R6和R7，是相同或不同的，各自代表氢原子、(C1-C5)烷基基团、(C3-C6)环烷基、(C1-C5)烷基羰基、羟甲基(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基甲基(C1-C5)烷基、芳基基团、任选地被取代的杂环烷基基团、-SO2R5基团，或者可以与跟它们连接的氮原子一起形成杂环烷基，
应当理解的是当X＝CH2，n＝0，R1a，b，c，d＝H，R2a，b，c，d＝H，R3a，b＝H时，那么R4应该不同于任选地被卤素原子或(C1-C5)烷基、三氟甲基、(C1-C5)烷氧基取代的苯基。
在本发明的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物中，可以列举这些化合物，其中：
-X代表碳、氧、硫或氮原子；
-R1a，b，c，d和R2a，b，c，d，是相同或不同的，各自代表氢或卤素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)卤代烷基、羟基、羟基-(C1-C5)烷基基团、-COOR5基团、-CONR6R7基团、-SO2NR6R7基团、-COR5基团、芳基或杂芳基、芳基(C1-C5)烷基、杂芳基(C1-C5)烷基、杂环烷基-(C1-C5)烷基基团，所有的芳基、杂芳基可以任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自氰基、COOR5、CONR6R7、SO2R5、(C1-C5)烷氧基、OCH2CONR6R7、卤素原子、(C1-C5)卤代烷基基团，并且只有芳基(C1-C5)烷基基团可以任选地被杂芳基取代，
或者(R2a)或(R2b)还可以与跟它们连接的碳原子一起形成C＝O、C＝CF2基团，
或者(R2a)和/或(R2b)还可以与跟它们连接的一个或多个原子一起形成(C3-C6)环烷基基团，这些环当由同一个碳原子携带时可以是螺环，并任选地被1-3个卤素原子取代，
-基团R3a，b各自代表氢原子，
-R4代表：
○(C1-C5)烷基基团；
○(C3-C6)环烷基基团；
○杂环烷基基团，
○含有5-6个碳原子的单环芳基基团；
○含有2-5个碳原子的单环杂芳基基团；
当R4是芳基或杂芳基或杂环烷基基团时，它可以任选地被1-2个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)卤代烷基、羟基、氰基、任选地被取代的苯基、苄基、基团-CONR6R7基团，
-n是等于0或1的整数；
-o、p、q和r，是相同或不同的，是等于0或1的整数；
-i和j是等于0或1的整数；
-R5代表氢原子、(C1-C5)烷基基团、任选地被取代的苯基；
-R6和R7，是相同或不同的，各自代表氢原子、(C1-C5)烷基基团、(C3-C6)环烷基基团、杂环烷基基团，或者可以与跟它们连接的氮原子一起形成任选地被取代的杂环烷基，
应当理解的是当X＝CH2，n＝0，R1a，b，c，d＝H，R2a，b，c，d＝H，R3a，b＝H时，则基团R4应该不同于任选地被卤素原子或(C1-C5)烷基、三氟甲基、(C1-C5)烷氧基基团取代的苯基。
在本发明的式(Ib)化合物中，可以列举这些化合物，其中：
-X代表碳、氧、硫或氮原子；
-R1a，b，c，d和R2a，b，c，d，是相同或不同的，各自代表氢或卤素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)卤代烷基、羟基、羟基-(C1-C5)烷基基团、-COOR5基团、-CONR6R7基团、-SO2NR6R7基团、-COR5基团、芳基或杂芳基、芳基(C1-C5)烷基、杂芳基(C1-C5)烷基、杂环烷基-(C1-C5)烷基基团，所有的芳基、杂芳基可以任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自氰基、COOR5、CONR6R7、SO2R5、(C1-C5)烷氧基、OCH2CONR6R7基团、卤素原子、(C1-C5)卤代烷基，并且只有芳基(C1-C5)烷基可以任选地被杂芳基取代，
或者(R2a)或(R2b)还可以与跟它们连接的碳原子一起形成C＝O、C＝CF2基团，
或者(R2a)和/或(R2b)还可以与跟它们连接的一个或多个原子一起形成(C3-C6)环烷基基团，当当这些环由同一个碳原子携带时它们可以是螺环，并任选地被1-3个卤素原子取代，
-基团R3a，b各自代表氢原子或羟基基团，
-R4代表：
○(C1-C5)烷基基团；
○(C3-C6)环烷基基团；
○杂环烷基基团，
○含有5-6个碳原子的单环芳基基团；
○含有2-5个碳原子的单环杂芳基基团；
当R4是芳基或杂芳基或杂环烷基基团时，它可以任选地被1-2个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)卤代烷基、羟基、氰基、任选地被取代的苯基、苄基、-CONR6R7基团，
-n是等于0或1的整数；
-o、p、q和r，是相同或不同的，是等于0或1的整数；
-i和j是等于0或1的整数；
-R5代表氢原子、(C1-C5)烷基、任选地被取代的苯基基团；
-R6和R7，是相同或不同的，各自代表氢原子、(C1-C5)烷基基团、(C3-C6)环烷基基团、杂环烷基基团，或者可以与跟它们连接的氮原子一起形成任选地被取代的杂环烷基，
应当理解的是当X＝CH2，n＝0，R1a，b，c，d＝H，R2a，b，c，d＝H，R3a，b＝H时，那么基团R4应该不同于任选地被卤素原子或(C1-C5)烷基、三氟甲基、(C1-C5)烷氧基取代的苯基。
在本发明的式(I)、(la)或(Ib)化合物中，可以列举一小组化合物，其中X是碳、氧或氮，R1a，b，c，d、R2a，b，c，d、R3a，b至R9、Y、i、j、n、o、p、q、r、s、t是如上所定义的。
在这些后面的化合物中，本发明的化合物是式(I)、(la)或(Ib)化合物，其中：
p和r代表1；
o和q代表0；
i和j代表1或2；
n代表0或1；
R1a，b，c，d代表氢，或者R1a，b，c，d的中一个基团是卤素，而其它是氢；
R2a，b代表氢，或者R2a，b的中一个基团是(C1-C5)烷基基团，优选地是甲基，R2a，b的另一个基团是氢；
R3a，b代表氢；
在4位的R4选自下述杂芳基：
-吡啶
-吡嗪
-吡唑
-噁二唑
-噻唑
-咪唑。
本发明意义上的另一组化合物相应于式(I)、(Ia)或(Ib)的衍生物，其中X代表碳或氧原子，n代表1，和在4位的R4是咪唑、吡唑或吡啶，R1a，b，c，d、R2a，b，c，d、R3a，b、R5至R7、i、j、o、p、q和r是如上所定义的。
本发明意义上的另一组化合物相应于式(I)、(Ia)或(Ib)的衍生物，其中X代表碳或氧原子，n代表0，和在4位的R4是咪唑、吡唑或吡啶，R1a，b，c，d、R2a，b，c，d、R3a，b、R5至R7、i、j、o、p、q和r是如上所定义的。
本发明意义上的另一组化合物相应于式(I)、(Ia)或(Ib)的衍生物，其中X代表氮原子，n代表0，和在4位的R4是吡唑或吡啶，R1a，b，c，d、R2a，b，c，d、R3a，b、R5至R7、i、j、o、p、q和r是如上所定义的。
本发明意义上的另一组化合物相应于式(I)、(Ia)或(Ib)的衍生物，其中X代表碳原子或氧原子，n代表0，而p代表1，r代表1，由同一个碳原子携带的两个基团R2a和R2b形成螺环基团，和在4位的R4是吡唑或吡啶，R1a，b，c，d、R2c，d、R3a，b、R5至R7、i、j、o和q是如上所定义的。
本发明的另一组化合物相应于式(I)或(Ib)的化合物，其中X代表碳、氧或氮原子，n代表0或1，i代表1，R3a和R4与在4位的同一个碳原子连接，和R3a是氰基或(C1-C5)烷氧基，R1a，b，c，d、R2a，b，c，d、R3b、R5至R7、j、o、p、q和r是如上所定义的。
本发明的另一组化合物由式(I)化合物组成，其中：
-X是碳、氧、氮原子，
-R1a，b，c，d、R2a，b，c，d是氢；
-i代表1；
-R3a和R4与跟它们连接的碳原子一起形成在螺位的任选地被取代的下述的一种基团：
R3b、R5至R7、j、n、o、p、q和r是如上面式(I)所定义。
本发明的另一组化合物由式(I)化合物组成，其中：
-X是碳；
-R1a，b，c，d、R2a，b，c，d是氢；
-i代表1；
-R3a和R4与跟它们连接的碳原子一起形成在螺位的任选地被取代的下述的一种基团：
Figure A200780024556D00371
R3b、R5至R7、j、n、o、p、q和r是如上面的式(I)所定义。
本发明的另一组化合物由式(I)或(Ic)化合物组成，其中：
-X是氧；
-R1a，b，c，d、R2a，b，c，d是氢；
-i代表1；
-R3a和R4与跟它们连接的碳原子一起形成：
Figure A200780024556D00372
R3b、R5至R7、j、n、o、p、q和r是如上面的式(I)所定义。
本发明意义上的另一组化合物相应于式(I)、(la)或(Ib)的衍生物，其中X代表氮原子，n代表0，而p代表1，r、q、o代表0，由X携带的R2a是任选地被CONR6R7基团或OCH2CONR6R7基团取代的芳基，在4位的R4是吡唑或吡啶，R1a，b，c，d、R2b，c，d、R3a，b、R5至R7、i和j是如上所定义。
在本发明的式(I)、(la)或(Ib)化合物中，可以提及：
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[4-(1H-咪唑-4-基)-哌啶-1-基]-甲酮
[4-(1H-咪唑-4-基)-哌啶-1-基]-(3-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪(oxazin)-4-基)-甲酮
(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-[4-(1H-咪唑-4-基)-哌啶-1-基]-甲酮
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(3，4，5，6-四氢-2H-[4，4′]联吡啶-1-基)-甲酮
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-基)-甲酮
[4-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-哌啶-1-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
(2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-哌啶-1-基]-甲酮
(2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮
[4-(1H-咪唑-4-基)-哌啶-1-基]-(2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
1-(2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-4-苯基-哌啶-4-腈
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮
(2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(3，4，5，6-四氢-2H-[4，4′]联吡啶-1-基)-甲酮
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[4-(1H-吡唑-4-基)-哌啶-1-基]-甲酮
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(4-吡嗪-2-基-哌啶-1-基)-甲酮
1′-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基羰基)螺[茚-1，4′-哌啶]
1′-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基羰基)-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]
1-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-4-苯基-哌啶-4-腈
1′-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基羰基)-3，4-二氢-2H-螺[萘-1，4′-哌啶]
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(3-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基)-甲酮
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(3-吡啶-4-基-吡咯烷-1-基)-甲酮
(6-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-(3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-基)-甲酮
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[4-(4-苯基-噻唑-2-基)-哌啶-1-基]-甲酮
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(4-[1，2，4]噁二唑-3-基-哌啶-1-基)-甲酮
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(4-噻唑-2-基-哌啶-1-基)-甲酮
{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-(3-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基)-甲酮
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[3-(5-氟-吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
4-环己基-1-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-哌啶-4-腈
1-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-4-甲基-哌啶-4-腈
1-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-4-乙基-哌啶-4-腈
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[3-(2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[3-(2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
(7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-[4-(2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-甲酮
1′-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基羰基)-2-甲基螺[吲哚-3，4′-哌啶]
1′-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基羰基)螺[茚-1，4′-哌啶]-3(2H)-酮
1′-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基羰基)螺[茚-1，4′-哌啶]-2(3H)-酮
(6-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-(3′4′5′6′-四氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-基)-甲酮
(6-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-(3-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基)-甲酮
(7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-(3′4′5′6′-四氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-基)-甲酮
(2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-(3-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基)-甲酮
(6-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-(3-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基)-甲酮
(7-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-(3-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基)-甲酮
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
1′-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基羰基)-2，3-二氢螺[茚-1，4′-哌啶]-3-醇
(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-(6-羟基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-基)-甲酮
(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-[4-(1H-吡唑-4-基)-哌啶-1-基]-甲酮
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[3-(6-氟-吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[4-(2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-甲酮
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-哌啶-1-基]-甲酮
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(3，4，5，6-四氢-2H-[3，3′]联吡啶-1-基)-甲酮
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(3-吡啶-2-基-吡咯烷-1-基)-甲酮
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(3-羟基-3-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基)-甲酮
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[3-(6-羟基-吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
1′-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基羰基)-2，3-二氢螺[茚-1，4′-哌啶]-3-醇
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-(3-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基)-甲酮
(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-(3-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基)-甲酮
[3-(2-氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[3-(2-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(3-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基)-甲酮
1′-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基羰基)-3，4-二氢-2H-螺[萘-1，3′-吡咯烷]
[3-(4-氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
(4-甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-(3-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基)-甲酮
(6，7-二氟-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-(3-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基)-甲酮
[3-(3-氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
(3-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基)-(7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
(6-溴-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(3-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基)-甲酮
(2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-(3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-基)-甲酮
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[3-(5-甲基-吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(3-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基)-甲酮
1-(3-吡啶-3-基-吡咯烷-1-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸甲酯
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(2-吡啶-4-基-吡咯烷-1-基)-甲酮
1-(3-吡啶-3-基-吡咯烷-1-羰基)-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮
1-(3-吡啶-3-基-吡咯烷-1-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-磺酸甲基酰胺
4-(3-吡啶-3-基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲酸甲酯
(8-羟基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(3-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基)-甲酮
(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
1-(3-吡啶-3-基-吡咯烷-1-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
(6-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
(6-羟甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-(3-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基)-甲酮
2-[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-苯甲酰胺
(4-氨基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(3-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基)-甲酮(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(3-吡嗪-2-基-吡咯烷-1-基)-甲酮
[3-(5-氯-吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-((S)-3-吡啶-4-基-吡咯烷-1-基)-甲酮
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-((R)-3-吡啶-4-基-吡咯烷-1-基)-甲酮(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-[3-(2-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
[3-(2-氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-甲酮
[3-(3-氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-甲酮
1′-(2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基)-3，4-二氢-2H-螺[萘-1，3′-吡咯烷]
[3-(4-氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-甲酮
(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-[3-(3-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-[3-(2-甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-[3-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
1-(3-吡啶-3-基-吡咯烷-1-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-磺酸二甲基酰胺
(4-乙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-(3-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基)-甲酮
(4-丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-(3-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基)-甲酮
3-[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-吡啶-2-腈
(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
[3-(2，3-二氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-甲酮
(4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(3-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基)-甲酮
(4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羰基)-3-吡啶-3-基-吡咯烷-3-腈
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羰基)-3-吡啶-3-基-吡咯烷-3-腈
1-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-3-吡啶-3-基-吡咯烷-3-腈
4-(3-吡啶-3-基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-甲酸二甲基酰胺
(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-[3-(1H-咪唑-4-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[3-(1H-咪唑-4-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
[3-(2-氯-吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-甲酮
(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-[3-(2-甲基-吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-(3-吡嗪-2-基-吡咯烷-1-基)-甲酮
[3-(2，3-二氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-甲酮
(4-羟基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(3-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基)-甲酮
4-(3-吡啶-3-基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-甲酸甲酯
(4-丁基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-(3-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基)-甲酮
1-[4-(3-吡啶-3-基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]-乙酮
(4-苄基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-(3-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基)-甲酮
(4-甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
(4-甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-(3-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基)-甲酮
(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-[3-(2-氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-[3-(3-氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-[3-(2-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-[3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-[3-(2-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
1′-[(6-氯-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)羰基]-3，4-二氢-2H-螺[萘-1，3′-吡咯烷]
(7-氯-4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
(6，7-二氟-4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
(6，7-二氟-4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(3-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基)-甲酮
4-{4-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-苄腈
(6-甲氧基-4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
1-(3-氟-苄基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-酰胺
[3-(2-氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
2-[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-苯甲酸甲酯
(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(3-甲氧基-3-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基)-甲酮
(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
4-{4-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基甲基}-苄腈
1′-{[3-(1H-吡唑-4-基)吡咯烷-1-基]羰基}-2′，3′-二氢-11H-螺[环戊烷-1，4′-喹啉]
(6-氯-4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-基]-(6-三氟甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-甲酮
(6-三氟甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-[3-(2-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
5-[1-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-哌啶-4-基]-2，4-二氢-吡唑-3-酮
(4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(3-哒嗪-4-基-吡咯烷-1-基)-甲酮
(5-氯-4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
(2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基)-(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-甲酮
[4-(3-吗啉-4-基-丙基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
(5-羟基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
(4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-[3-(2-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
(3-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
5-[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-2，4-二氢-吡唑-3-酮
[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-基]-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]-甲酮
4-{4-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-苯甲酸
N-环丙基-4-{4-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-苯甲酰胺
(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-[3-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
4-{4-[3-羟基-3-(2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-1-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基甲基}-苄腈
[4-(4-甲基磺酰-苄基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
3-{4-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基甲基}-苄腈
(4-二氟亚甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(3-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基)-甲酮
(4-苄基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-[3-羟基-3-(2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
(6，7-二氟-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
6-{4-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基甲基}-烟腈(nicotinonitrile)
1′-(3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基羰基)-3，4-二氢-2H-螺[萘-1，3′-吡咯烷]
4-[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-1H-吡唑-3-腈
N-环丙基-3-{4-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基甲基}-苯甲酰胺
N-哌啶-1-基-4-{4-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-苯甲酰胺
(4-{4-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-苯基)-吡咯烷-1-基-甲酮
吗啉-4-基-(4-{4-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-苯基)-甲酮
(4-甲基-哌嗪-1-基)-(4-{4-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-苯基)-甲酮
N-环丙基-2-(4-{4-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-苯基)-乙酰胺
三氟-甲磺酸4-{4-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-苯基酯
N-环丙基-2-甲氧基-4-{4-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-苯甲酰胺
4-{4-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-2-三氟甲基-苄腈
N-环丙基-2-(4-{4-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-苯氧基)-乙酰胺
N-环丙基-2-(3-{4-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-苯氧基)-乙酰胺
[4-(5-溴-吡啶-2-基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
2，2-二氟-1′-{[3-(1H-吡唑-4-基)吡咯烷-1-基]羰基}-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，4′-喹啉]
1-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-羰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸甲酯
[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-基]-(8-三氟甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-甲酮
3-{4-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-苄腈
4-{4-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-苯甲酰胺
5-{4-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-吡啶-2-甲酸酰胺
4-{4-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基甲基}-苯甲酸甲酯
5-{4-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-烟腈
[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-基]-(4-吡啶-2-基甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮
(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-[3-(2-三氟甲基-吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-[3-(2-三氟甲基-哌啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-基]-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]-甲酮
4-{4-[3-(2-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-苄腈
[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-基]-(4-吡啶-3-基甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮
[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-基]-[4-(4-三氟甲基-苄基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]-甲酮
(8-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
4-{4-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基甲基}-苯甲酸
[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-基]-[4-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苄基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]-甲酮
(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-[3-(3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
4-{4-[(S)-3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-苄腈
4-{4-[(R)-3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-苄腈
4-{4-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基甲基}-苯甲酰胺
5-{4-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-烟酸乙酯
N-环丙基-4-{4-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基甲基}-苯甲酰胺
N-(1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-4-{4-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-苯甲酰胺
4-{4-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-苯甲酸N′-苯基-酰肼
上述化合物可以任选地被一个或多个下述基团取代：卤素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)卤代烷基、羟基、羟基-(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基-(C1-C5)烷基、氰基、任选地被取代的苯基、任选地被取代的苄基、-COOR5、-NR6R7、-COOR5-(C1-C5)烷基基团、-NR6R7-(C1-C5)烷基基团、-CONR6R7基团、-CONR6R7-(C1-C5)烷基基团、-SO2NR6R7基团。
在下文中，保护基团(Pg)应该理解是一方面能在合成过程中保护活性官能，例如羟基或胺，另一方面在合成结束时能再生完整的活性官能。在《有机合成中的保护基团》(“Protective groups in OrganicSynthesis”)，Green等人，第3版(John Wiley & Sons，Inc.，New York)中给出了保护基团实例以及保护和去保护方法。
在下文中，离去基团(Lg)应该理解是能够通过异裂键断裂容易地从分子中分裂的同时带有电子对离开的基团。因此，例如这种基团在例如取代反应时容易被另一种基团代替。例如，上述离去基团是卤素或活化羟基基团，像甲磺酰基、甲苯磺酰基、三氟甲基磺酸酯、乙酰基、对硝基苯基等。在《有机化学进展》(“Advances in Organic Chemistry”)，J.March，第3版，Wiley Interscience，第310-316页中给出了一些离去基团实例以及它们的制备方法。
根据本发明，可以根据下面的方法制备通式(I)化合物。在其中X代表氮原子的情况下，它应该或者被基团R2a，b，c，d(不是H)取代，或者被如上定义的保护基团Pg取代。
流程图1(方法1)：
在流程图1中，在如三乙胺或二异丙胺之类的碱存在下，在如二氯甲烷、四氢呋喃的溶剂中，在从室温至80℃的温度下，通过式(II)中间产物与具有两个离去基团Lg(例如氯原子、三氯甲氧基基团、对硝基苯基、咪唑基团或甲基-咪唑鎓)的式(III)羰基的反应，可以制备式(IV)化合物。在如三乙胺或碳酸钾的碱存在或不存在的情况下，在如四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈或水的溶剂中，在从室温至100℃的温度下，通过(IV)活化衍生物与(V)胺的偶合，得到式(I)化合物。
通式(II)的杂环可以从市场上购买得到或者可以采用在文献(《综合杂环化学》(Comprehensive hétérocyclic chemistry)，Katritzky等人，第2版(Pergamon出版社)；Kuwabe，S.；Torraca，K.E.；Buchwald，S.L.JACS.(2001)123(49)，12202-12206)；Coudert，G.；Guillaumet，G.；Loubinoux，B.Synthesis 7，541-543。Hoffman，W.W.；Kraska，A.R.Eur.Pat.Appl.(1985)，EP 130795 A2中描述的方法进行制备。
通式(V)的杂环可以从市场上购买得到或者可以采用在文献(《综合杂环化学》Katritzky等人，第2版(Pergamon出版社)；Buffat，MaximeG.P.《四面体》(Tétrahedron)(2004)，60(8)，1701-1729；Laschat，S.；Dickner，T.《合成》(Synthesis)(2000)，(13)，1781-1813；Y.Terao，H.Kotaki，N.Imai，K.Achiwa，Chem.Pharm.Bull.，(1985)33(7)，2762-2766；K.Shankaran等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，(2004)，(14)，3419-3424中描述的方法进行制备。
流程图2详细说明了式(I)化合物的合成，其中R4位于碳环的4位并且代表如前所定义的芳基或杂芳基基团，这些化合物在下文中被称作式(V1)化合物。
流程图2：
Figure A200780024556D00501
在流程图2中，其胺官能被具有磺酸乙烯基酯-A基团(例如A可以是三氟甲基、九氟丁基基团)的保护基团保护的杂环(VIII)，在如二异丙基氨基化锂或六甲基二硅氮烷锂的碱存在下，在如四氢呋喃或乙二醇二甲醚的溶剂中，在从-78℃至室温的温度下，可以通过使用如三氟甲磺酸酐或N-苯基三氟甲基磺酰亚胺的磺化试剂转化酮(VII)进行制备。在适当的金属衍生物(例如钯、锌或铜的衍生物)存在下，在如碳酸钾、氟化钾或磷酸钠的碱存在或不存在时，在如二噁烷、乙二醇二甲醚、甲苯、水的溶剂或溶剂混合物中，在从室温至120℃的温度下，通过化合物(VIII)与化合物(IX)的有机金属偶合得到杂环(X)，在化合物(IX)中Y是硼衍生物(例如硼酸或硼酯)、锡衍生物(例如三正丁基锡基团)或卤素原子(例如溴或碘)。
在甲醇或乙醇中然后用适当的金属催化剂使杂环(X)的双键氢化以得到衍生物(XI)。
在后一个步骤中，采用本技术领域的技术人员已知的方法，通过式(XI)化合物的胺官能的去保护得到式(VI)的胺。它们尤其包括在-10℃至100℃的温度下，在用基团Boc保护的情况下使用在二氯甲烷、二噁烷、四氢呋喃或乙醚中的三氟乙酸或盐酸，和对于基团Fmoc时使用哌啶。
流程图3显示了式(I)化合物的可替换的制备路线，其中R4处于碳环的4位，并代表如前所定义的芳基或杂芳基基团，这些化合物在下文被称作式(XII)化合物。在其中X代表氮原子的情况下，它应该被基团R2a，b(不是H)取代，或者被如前所定义的保护基团Pg取代。
流程图3(方法2)：
Figure A200780024556D00511
在流程图3中，采用选自本技术领域的技术人员已知方法的方法，通过式(XIII)化合物的胺官能的去保护，得到胺(XIII)。它们特别包括在从-10℃与100℃的温度下，在用Boc基团保护的情况下使用在二氯甲烷、二噁烷、四氢呋喃或乙醚中的三氟乙酸或盐酸，和对于Fmoc基团时使用哌啶。在如三乙胺或碳酸钾的碱存在或不存在的情况下，在如四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈或水的溶剂中，在从室温至100℃的温度下，通过活化衍生物(IV)与胺(XIII)之间的偶合反应得到式(XIV)化合物。在随后的步骤中，在适当的金属衍生物(例如钯、锌或铜衍生物)的存在下，在如碳酸钾、氟化钾或磷酸钠的碱存在或不存在时，在如二噁烷、乙二醇二甲醚、甲苯、水的溶剂或溶剂混合物中，在从室温至120℃的温度下，通过化合物(XIV)与化合物(IX)的有机金属偶合得到杂环(XV)，在化合物(IX)中Y是硼衍生物(例如硼酸或硼酸酯)、锡衍生物(例如三正丁基锡基团)或卤素原子(例如溴或碘)。在最后的步骤中，然后在甲醇或乙醇中用适当的金属使杂环(XV)的双键氢化，以得到衍生物(XII)。
流程图4显示了式(I)化合物的合成路线，其中i代表1，R3a是位于4位的基团CN，R4位于碳环的4位，并表示如前所定义的芳基或杂芳基基团，这些化合物在后文中被称作式(XVI)化合物。在X代表氮原子的情况下，它应该被基团R2a，b，c，d(不是H)取代，或者被如前所定义的保护基团Pg取代。
流程图4(方法3)：
Figure A200780024556D00521
在流程图4中，在如三乙胺或碳酸钾的碱存在或不存在的情况下，在如四氢呋喃、二氯甲烷或乙腈的溶剂中，在从室温至100℃的温度下，通过活化衍生物(IV)与具有两个离去基团Lg(例如氯原子、甲磺酰基或甲苯磺酰基基团)的胺(XVII)的偶合得到式(XVIII)化合物。在最后的步骤中，在如氢化钠、二异丙基氨基化锂或六甲基二硅氮烷的碱存在下，在如四氢呋喃的溶剂中，在-5℃至80℃的温度下，通过(XIX)腈与(XVIII)衍生物反应得到化合物(XVI)。
流程图5显示了式(I)化合物的可替换的合成路线，其中i代表1，R3a是位于4位的基团CN，R4位于碳环的4位并代表如前所定义的烷基或环烷基基团，这些化合物在下文中被称作式(XVI)′化合物。在X代表氮原子的情况下，它应该或者被基团R2a，b，c，d(不是H)取代，或者被如前所定义的保护基团Pg取代。
流程图5(方法4)：
Figure A200780024556D00522
在流程图5中，在如氢化钠、二异丙基氨基化锂、六甲基二硅氮烷锂或或氨基化锂的碱存在下，在如四氢呋喃的溶剂中，在-78℃至室温的温度下，用具有离去基团Lg(例如氯原子、甲磺酰基或甲苯磺酰基基团)的(XXI)化合物使化合物(XX)烷基化，得到式(XVI)′化合物。
流程图6显示了式(I)化合物的一种制备路线，其中R4是被R10基团取代的噻唑基团，其中R10代表氢原子、任选地被取代的(C1-C5)烷基基团或芳基，这些化合物在下文中被称作式(XXII)化合物。在X代表氮原子的情况下，它应该或者被基团R2a，b，c，d(不是H)取代，或者被如前所定义的保护基团Pg取代。
流程图6(方法5)：
Figure A200780024556D00531
在流程图6中，在如三乙胺或碳酸钾的碱存在或不存在的情况下，在如四氢呋喃、二氯甲烷或乙腈的溶剂中，在从室温至100℃的温度下，通过(IV)活化衍生物与具有伯硫代酰氨基团的(XXIII)胺的偶合反应得到式(XXIV)化合物。在最后的步骤中，在如三乙胺、二异丙基乙胺的碱中，在如四氢呋喃或乙腈的溶剂中，在从室温至80℃的温度下，通过(XXIV)硫代酰胺与在α位具有离去基团Lg(例如氯原子或溴原子)的(XXV)氧代衍生物的反应得到化合物(XXII)，在(XXV)氧代衍生物中R10代表氢原子、任选地被取代的烷基或芳基基团。
流程图7显示了式(I)化合物的一种制备路线，其中R4是被基团R11取代的1，2，4-噁二唑基团，其中R11代表任选地被取代的(C1-C5)烷基或芳基基团，这些化合物在下文中被称作式(XXVI)化合物。在X代表氮原子的情况下，它应该或者被基团R2a，b，c，d(不是H)取代，或者被如前所定义的保护基团Pg取代。
流程图7(方法6)：
Figure A200780024556D00541
在流程图7中，在如三乙胺或碳酸钾的碱存在或不存在的情况下，在如四氢呋喃、二氯甲烷或乙腈的溶剂中，在从室温至100℃的温度下，通过(IV)活化衍生物与具有酯基团的(XXVII)胺的偶合反应得到式(XXVIII)化合物。然后的步骤是在如醇或水的溶剂中，在从室温至100℃的温度下，使用氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂将(XXVIII)化合物的酯官能皂化成酸基团，以得到(XXIX)酸。在最后的步骤中，在如O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯的偶合剂存在下，在1-羟基苯并三唑、如三乙胺、二异丙基乙胺的碱的存在或不存在情况下，在如二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙腈的溶剂中，在从室温至100℃的温度下，通过(XXVI)酸与(XXX)羟基脒(hydroxyamidine)衍生物的反应得到(XXIX)化合物，在(XXX)羟基脒衍生物中R11代表任选地被取代的烷基或芳基基团。
流程图8显示了式(I)化合物的一种合成路线，其中R4是1，2，4-噁二唑基团，这些化合物在下文中被称作式(XXXI)化合物。在X代表氮原子的情况下，它应该或者被基团R2a，b，c，d(不是H)取代，或者被如前所定义的保护基团Pg取代。
流程图8(方法7)：
在流程图8中，在如三乙胺的碱存在或不存在的情况下，在如甲醇或乙醇的溶剂中，在从室温至100℃的温度下，通过(XXXII)腈与羟胺的反应得到(XXXIII)羟基脒。在如乙醇的溶剂存在或不存在的情况下，在从室温至100℃的温度下，通过(XXXIII)羟基脒与甲酸衍生物(如正甲酸三乙基酯)的缩合作用得到(XXXI)噁二唑。
流程图9显示了式(I)化合物的一种合成路线，其中R4是被基团R11取代的咪唑基团，其中R11代表任选地被取代的(C1-C5)烷基或苄基基团，这些化合物在下文中称作式(XXXIV)和(XXXV)化合物。在X代表氮原子的情况下，它应该或者被基团R2a，b，c，d(不是H)取代，或者被如前所定义的保护基团Pg取代。
流程图9(方法8)：
Figure A200780024556D00561
在流程图9中，在如三乙胺或碳酸钾的碱存在下，在如二甲基甲酰胺或四氢呋喃的溶剂中，在0℃至80℃的温度下，通过使用具有离去基团Lg(例如碘原子、溴原子、甲磺酰基或甲苯磺酰基基团)的(XXXVII)烷基化剂使(XXXVI)咪唑烷基化得到(XXXIV)和(XXXV)被取代的咪唑的混合物，其中R11代表任选地被取代的(C1-C5)烷基或苄基基团。
流程图10显示了式(I)化合物的一种合成路线，其中p代表1，X是被基团R2a取代的氮原子，这些化合物在下文中称作式(XXXVIII)化合物。
流程图10(方法9)：
Figure A200780024556D00562
在流程图10中，采用选自本技术领域的技术人员已知方法的方法通过式(XXXIX)化合物胺官能的去保护，得到(XXXX)喹喔啉。这些方法特别地包括在-10℃与100℃的温度下，在用Boc基团保护的情况下使用在二氯甲烷、二噁烷、四氢呋喃或乙醚中的三氟乙酸或盐酸，和对于Fmoc基团时使用哌啶。在最后的步骤中，在醛或酮类R2a基团衍生物存在下，通过使用如硼氢化钠、三乙酸基硼氢化钠或氰基硼氢化钠的还原剂，在存在或不存在
Figure A200780024556D0057160811QIETU
酸(如盐酸)或Lewis酸(如四异丙氧基钛)的情况下，在如二氯乙烷、二氯甲烷、乙酸或甲醇的溶剂中，在-10℃至30℃的温度下，通过使用式(XXXX)化合物进行的还原性胺化作用得到式(XXXVIII)的被取代的喹喔啉。
流程图11显示了式(I)化合物的一种合成路线，其中X是氮原子，p代表1，R2a是取代X的CO-N(R12，R13)基团，R12和R13代表如在式(I)中所定义的R6和R7，这些化合物在下文中被称作式(XXXXII)化合物。
流程图11(方法10)：
Figure A200780024556D00571
在流程图11中，为了得到脲(XXXXII)，在第一步中，在如三乙胺或二异丙胺的碱存在下，在如二氯甲烷、四氢呋喃的溶剂中，在从室温至80℃的温度下，让(XXXX)喹喔啉与具有两个离去基团Lg(例如氯原子、三氯甲氧基基团、对-硝基苯基基团、咪唑基团或甲基-咪唑鎓)的式(III)羰基进行反应。接着，在第二步中，在如三乙胺或碳酸钾的碱存在或不存在下，在如四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈或水的溶剂中，在从室温至100℃的温度下，通过与(XXXXIII)胺反应，得到(XXXXII)脲。
流程图12显示了式(I)化合物的一种合成路线，其中X是氮原子，p代表1，R2a是取代X的基团CO-OR14，R14代表如在式(I)中所定义的R5，这些化合物在下文中称作式(XXXXIV)化合物。
流程图12(方法11)：
在流程图12中，为了得到(XXXXIV)氨基甲酸酯，首先，在如三乙胺或二异丙胺的碱存在下，在如二氯甲烷、四氢呋喃的溶剂中，在从室温至80℃的温度下，使(XXXX)喹喔啉与具有两个离去基团Lg(例如氯原子、三氯甲氧基基团、对-硝基苯基基团、咪唑基团或甲基-咪唑鎓)的式(III)的羰基进行反应；接着，在第二步中，在如三乙胺或碳酸钾的碱存在或不存在下，在如四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈或水的溶剂中，在从室温至100℃的温度下，与(XXXXV)醇反应，以得到(XXXXIV)氨基甲酸酯。
流程图13显示了式(I)化合物的一种合成路线，其中X是氮原子，p代表1，R2a是取代X的COR15基团，R14代表如在式(I)中定义的R5，这些化合物在下文中被称作式(XXXXVI)化合物。
流程图13(方法12)：
在流程图13中，为了得到(XXXXVI)酰胺，在如三乙胺或二异丙胺的碱存在下，在如二氯甲烷、四氢呋喃的溶剂中，在从室温至80℃的温度下，让(XXXX)喹喔啉与具有离去基团Lg(例如氯原子、三氯甲氧基基团、对-硝基苯基基团、咪唑基团或甲基-咪唑鎓)的式(XXXXVII)酸的衍生物进行反应。
流程图14显示了式(I)化合物的一种合成路线，其中R1基团中的一个是-COOH基团(例如在下文中位于R1c位置)，以及合成其中R1基团中的一个是-CH2OH基团的式(IC)化合物，上述式(I)化合物在下文中被称作式(XXXXVIII)化合物。
流程图14(方法13)：
Figure A200780024556D00591
例如在氢氧化钠或氢氧化锂存在下，在如甲醇、四氢呋喃或水的溶剂或这些溶剂的混合物中，通过式(XXXXVI)酯的皂化可以合成式(XXXXVIII)化合物。在氯甲酸异丁酯和三乙胺(在四氢呋喃或二噁烷中)，硼氢化钠(在甲醇或乙醇中)存在下，在-40℃至10℃的温度下，通过使用如氢化铝锂的还原剂，或者在生成混合酐后，通过还原(XXXXVIII)酸或式(XXXXVI)酯得到式(IC)化合物。
流程图15显示了得到式(C)合成中间产物的两种路线，其中R17是氢原子、(C1-C5)烷氧基或(C1-C5)卤代烷基基团，L是连接物(linker)(单键、(C1-C5)烷氧基基团、(C1-C5)烷基基团)，R16是如前所定义的。
流程图15
Figure A200780024556D00601
在流程图15中，在如钯衍生物的有机金属物种存在下，在如三叔丁基膦或三苯基膦的膦存在或不存在下，在如碳酸钾、氟化钾、叔丁醇钾(terbuthylate de potassium)或磷酸钾的碱存在下，在如二噁烷、乙二醇二甲醚、甲苯、四氢呋喃、水的溶剂或溶剂混合物中，在从室温至100℃的温度下，通过式(CI)单保护的四氢-喹喔啉与具有基团X(例如卤素、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐或九氟磺酸盐(nanoflate)基团)的(CII)衍生物之间的偶合可以制备式(CIII)化合物。采用选自本技术领域的技术人员已知方法的方法，通过式(CIII)化合物的胺官能的去保护得到胺(C)。它们特别包括在-10℃至100℃的温度下，在用Boc基团保护的情况下使用在二氯甲烷、二噁烷、四氢呋喃或乙醚中的三氟乙酸或盐酸，和对于Fmoc基团时使用哌啶。合成中间产物(C)的可替换方法在于在如叔丁醇钾或六甲基二硅氮烷钠的碱存在下，在如N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺的溶剂中，在从室温至100℃的温度下，使(CI)单保护的(monoprotégée)四氢喹喔啉(其中保护基团是″boc″基团)与(CIV)芳族氰基衍生物(其中Y是卤素原子(例如氟))之间进行亲核芳族取代反应。然后，在如水的溶剂中，在从室温至100℃的温度下，在酸性介质中(例如使用浓盐酸溶液)使化合物(CV)的氰基官能水解，以得到(CVI)酸，其中保护基团″boc″同时被除去。最后，在传统的肽偶合条件下，例如通过使用二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或溴-三-吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐的作为偶合剂，在羟基苯并-三唑存在或不存在的情况下，通过使用三乙胺或二异丙基-乙胺作为有机碱，在如二噁烷、二氯甲烷或乙腈的溶剂中，使用HOR16醇使(CVI)酸衍生物酯化得到酯(C)。
流程图16显示了式(CVII)化合物的合成路线，该化合物相应于式(I)化合物，其中R2d包括为连接物的L2(单键或(C1-C5)烷基基团)，L和R17是如前所定义的。
流程图16(方法14)
在流程图16中，在如三乙胺或二异丙胺的碱存在下，在如二氯甲烷(Dichlométhane)、四氢呋喃的溶剂中，在从室温至80℃的温度下，通过式(C)中间产物与具有两个离去基团Lg(例如氯原子、三氯甲氧基基团、对-硝基苯基基团、咪唑基团或甲基-咪唑鎓)的式(III)羰基的反应可以制备式(CVIII)化合物。在如三乙胺或碳酸钾的碱存在或不存在下，在如四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈或水的溶剂中，在从室温至100℃的温度下，通过(CVIII)活化衍生物与(V)胺的偶合得到式(CIX)化合物。然后，在如醇、水或四氢呋喃的溶剂或溶剂混合物中，在从室温至100℃的温度下，使用氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂使(CIX)化合物的酯官能皂化成酸官能，得到(CX)酸。在最后的步骤中，在传统的肽偶合条件下，通过例如使用二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或溴-三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐作为偶合剂，在羟基苯并-三唑存在或不存在时，并使用三乙胺或二异丙基-乙胺作为有机碱，在如二噁烷、二氯甲烷或乙腈的溶剂或溶剂混合物中，通过式(CX)酸中间产物与(CXI)胺之间的缩合，可以制备(CVII)化合物。
流程图17是如前所定义的式(XV)中间产物的可供选择合成路线。
流程图17：
Figure A200780024556D00621
在流程图17中，在如1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)的钯络合物存在下，在如乙酸钾、氯化锂的碱存在下，在如二氯甲烷、二噁烷、二甲基亚砜的溶剂或溶剂混合物中，在从室温至100℃的温度下，通过与双联频哪醇基二硼(bispinacolatodiborane)的反应，将化合物(XIV)磺酸酯官能转化成(CXI)硼酸酯衍生物，可以制备式(CXI)化合物。在第二步中，在如钯衍生物的有机金属物种存在下，在如三环己基膦或三苯基膦的膦存在或不存在下，在如碳酸钠或碳酸钾、氟化钾的碱存在下，在如二噁烷、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、水的溶剂或溶剂混合物中，在从室温至100℃的温度下，通过(CXI)衍生物与具有基团V(例如卤素、三氟甲磺酸盐、九氟甲磺酸盐)的(CXII)化合物反应，可以得到(XV)衍生物。
流程图18显示了式(XXXVIII)化合物的可替换的合成路线，其中R2d是(C1-C5)烷基、芳基(C1-C5)烷基或杂芳基(C1-C5)烷基基团(芳基、杂芳基基团可以任选地被取代)。
流程图18(方法15)：
Figure A200780024556D00631
在(CXIV)醛或酮类R2d基团衍生物存在下，使用如硼氢化钠、三乙酸基硼氢化钠或氰基硼氢化钠的还原剂，在
Figure A200780024556D0063161010QIETU
酸(如盐酸)或Lewis酸(如四异丙氧基钛)时，在如二氯乙烷、二氯甲烷、乙酸或甲醇的溶剂中，在-10℃至30℃的温度下，通过使式(Cl)化合物进行还原性胺化反应，得到式(CXIII)的被取代的四氢-喹喔啉。采用选自本技术领域的技术人员已知方法的方法，通过式(CXIII)化合物的胺官能的去保护得到(CXV)胺。这些方法特别包括在-10℃至100℃的温度下，在基团用Boc保护的情况下使用在二氯甲烷、二噁烷、四氢呋喃或乙醚中的三氟乙酸或盐酸，对于基团Fmoc时使用哌啶。在下面的步骤中，在如三乙胺或二异丙胺的碱存在下，在如二氯甲烷、四氢呋喃的溶剂中，在从室温至80℃的温度下，通过式(CXV)中间产物与具有两个离去基团Lg(例如氯原子、三氯甲氧基基团、对-硝基苯基、咪唑基团或甲基-咪唑基团)的式(III)羰基之间的反应，可以制备式(CXVI)化合物。在如三乙胺或碳酸钾的碱存在或不存在的情况下，在如四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈或水的溶剂中，在从室温至100℃的温度下，通过(CXVI)活化衍生物与(V)胺的偶合得到式(XXXVIII)化合物。
流程图19显示了式(CXVII)中间产物的合成路线，其中携带螺环丙基基团的碳原子与四氢喹啉的氮原子不相邻。
流程图19：
在如叔丁醇钾的碱存在下，在如醚的溶剂中，例如借助使用甲基三苯基溴化鏻的Wittig反应，将(CXVIII)中间产物的酮官能转化成乙烯衍生物，可以得到(CXIX)化合物。然后，在如氟化钠的氟源存在下，在如甲苯的溶剂中，在从室温至100℃的温度下，通过使用(CXX)氟代磺酰基二氟乙酸三甲基硅酯，可以得到(CXXI)螺环丙烷衍生物。采用选自本技术领域的技术人员已知方法的方法，通过式(CXXI)化合物的胺官能的去保护得到(CXVII)胺。这些方法特别地包括在-10℃至100℃的温度下，在用基团Boc保护的情况下使用二氯甲烷、二噁烷、四氢呋喃或乙醚中的三氟乙酸或盐酸，和对于基团Fmoc时使用哌啶。
流程图20显示了式(CXXIII)中间产物的合成路线，其中二氟乙烯基基团与四氢喹啉的氮原子不相邻。
流程图20：
Figure A200780024556D00642
在如N-甲基吡咯烷酮的溶剂中，在从室温至160℃的温度下，例如通过使用三正丁基膦和氯代二氟乙酸钠的Wittig反应，将(CXVIII)中间产物的酮官能转化成二氟乙烯衍生物，可以得到(CXXIII)化合物。采用选自本技术领域的技术人员已知方法的方法，通过式(CXXI)化合物的胺官能的去保护得到(CXVII)胺。这些方法特别地包括在-10℃至100℃的温度下，在用基团Boc保护的情况下使用在二氯甲烷、二噁烷、四氢呋喃或乙醚中的三氟乙酸或盐酸，和对于基团Fmoc时使用哌啶。
流程图21详细说明了式(CXXXI)吡咯烷的外消旋合成，其中R3不能由与Ar相同的碳携带，还详细说明了两种对映异构体(CXXIV)和(CXXV)的分离。Ar是任选地被取代的芳基或杂芳基基团，R3是如前所定义的。
流程图21：
Figure A200780024556D00651
在流程图21中，其胺官能用具有磺酸乙烯基酯-W基团(例如W可以是三氟甲基基团、九氟丁基基团)的保护基团Pg(例如Boc或Fmoc基团)保护的(CXXVII)杂环可以通过在如二异丙基胺化锂或六甲基二硅氮烷锂的碱存在下，在如四氢呋喃或乙二醇二甲醚的溶剂中，在从-78℃至室温的温度下，使用如三氟甲烷磺酸酐或N-苯基三氟甲基磺酰亚胺的磺化剂转化(CXXVI)酮进行制备。在适当的金属衍生物存在下(例如钯、锌或铜衍生物)，在如碳酸钾、氟化钾或磷酸钠的碱存在或不存在时，在如二噁烷、乙二醇二甲醚、甲苯、水的溶剂或溶剂混合物中，在从室温至120℃的温度下，通过(CXXVII)衍生物与(CXXVIII)化合物的有机金属偶合作用得到(CXXIX)杂环，在(CXXVIII)化合物中D是硼衍生物(例如硼酸或硼酯)、锡衍生物(例如三正丁基锡基团)或卤素原子(例如溴或碘)，。在其中Ar基团是吡唑的情况下，如果该杂环的游离NH官能存在，它可以任选地在进行由有机金属物种催化偶合反应之前用保护基团(例如基团Boc)进行保护。一般而言，在偶合反应过程中，该保护基团(尤其如果它是基团Boc)部分或全部地从吡唑核中被除去。然后，(CXXIX)杂环的双键可以在甲醇或乙醇中使用适当的金属催化剂进行氢化，得到(CXXX)衍生物。在最后一个合成步骤中，采用本技术领域的技术人员已知的方法，通过式(CXXX)化合物的胺官能的去保护得到式(CXXXI)胺。这些方法特别地包括在-10℃至100℃的温度下，在用Boc基团保护的情况下使用在二氯甲烷、二噁烷、四氢呋喃或乙醚中的三氟乙酸或盐酸，和对于基团Fmoc时使用哌啶。
采用本技术领域的技术人员已知的方法，可以分离两种对映异构体(CXXIV)和(CXXV)的混合物。特别地，采用高压色谱法或超临界色谱法，使用手性固定相(如沉积在球状二氧化硅载体上的(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)直链淀粉衍生物)，或者采用在如酒石酸或樟脑磺酸的光学活性酸存在下的再结晶。
在流程图1-21中，当没有说明这些起始化合物和反应物的制备方式时，它们是可以购买得到的，或被描述在文献中，或者可以根据本文描述的方法或本技术领域的技术人员已知的方法进行制备。一般而言，通常通过相应氰基基团水解也可以得到具有酸基团的这些衍生物。
根据另一个方面，本发明的另一个目的是式(XIV)、(XV)、(XVIII)、(XXIV)、(XXIX)、(XXVIII)、(XXXIII)、(C)、(CIX)、(CX)、(CXVII)和(CXXII)化合物。这些化合物可用作式(I)化合物的合成中间产物。
下述实施例描述了一些本发明化合物的制备方法。这些实施例不是限制性的，只是用于说明本发明。举例说明的化合物编号参照下表列出化合物的编号，该表举例说明了一些本发明化合物的化学结构和物理性质。
实施例1：1′-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基羰基)螺[茚-1，4′-哌啶](化合物n°15)
1.1：3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸4-硝基苯酯
在1升圆底烧瓶中添加10g 1，2，3，4-四氢喹啉、10.46ml三乙胺、270ml四氢呋喃，然后添加15.13g对硝基苯基氯甲酸酯。在室温下搅拌该反应介质2小时，然后过滤。溶剂进行减压蒸发，残留物溶于二氯甲烷中，用2N盐酸水溶液洗涤，然后用水洗涤2次。该有机相用硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得到21.5g 3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸4-硝基苯酯。
M+H+＝299.5
1.2：1′-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基羰基)螺[茚-1，4′-哌啶]
往10ml玻璃管中加入0.4g 3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸4-硝基苯酯、0.357g 4-螺茚-哌啶盐酸盐、0.28ml三乙胺和2ml水。密封试管，然后在150℃与微波辐射下加热50分钟。再加入二氯甲烷。该有机相用硫酸镁干燥，再减压蒸去溶剂，残留物采用硅胶柱，使用9/1-0/1的庚烷/乙酸乙酯梯度进行色层分离(Chromatographié)。得到0.393g 1′-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基羰基)螺[茚-1，4′-哌啶]。
熔点＝130-133℃；M+H+＝345.3
1H NMR(CDCl3，200MHz)，δ(ppm)：1.34(m，2H)；1.95-2.15(m，2H)；2.8(t，2H)；3.15(dt，2H)；3.7(t，2H)；4.0(m，2H)；6.8(d，1H)；6.9(d，1H)；6.91-7(m，1H)；7.1-7.4(m，7H)。
实施例2：1-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基羰基)-4-苯基哌啶-4-腈(化合物n°17)
2.1：氯化3，4-二氢喹啉-1(2H)-氨基甲酸
在0℃下，往5.5g 1，2，3，4-四氢喹啉和6.4ml三乙胺在213ml二氯甲烷中的溶液里，添加4.9g三光气。搅拌该反应混合物3h，然后将该混合物倒入水与冰的混合物中。添加碳酸氢钠饱和水溶液和二氯甲烷。水相用二氯甲烷提取。合并有机相，用水和用氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压蒸去溶剂，得到7.8g 3，4-二氢喹啉-1(2H)-羰基氯。
M+H+＝196.4
2.2：N，N-双(2-氯乙基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺
往500ml圆底烧瓶中添加7g氯化3，4-二氢喹啉-1(2H)-氨基甲酸在180ml乙腈中的溶液。然后添加9.6g双(2-氯乙基)胺盐酸盐和14.83g碳酸钾，然后在搅拌下反应18h。减压蒸去乙腈，然后添加水和乙酸乙酯。该水相用乙酸乙酯提取，然后合并有机相，用水洗涤，用硫酸钠干燥，再减压蒸去溶剂，残留物在硅胶上使用1/0-95/5的二氯甲烷/甲醇梯度进行色层分离，得到2.91g N，N-双(2-氯乙基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺。
M+H+＝301.3；303.4
2.3：1-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基羰基)-4-苯基哌啶-4-腈
往25ml三颈瓶中添加在6ml四氢呋喃中的0.29ml苯基乙腈。然后在0℃下添加0.38g氢化钠。在室温下搅拌该反应介质30min，然后在0℃下添加0.5g N，N-双(2-氯乙基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺。使该反应混合物加热回流3h，然后添加冰、水和乙酸乙酯。该水相用乙酸乙酯提取，然后合并有机相，用水洗涤，用硫酸钠干燥，再减压蒸去溶剂，残留物在硅胶上使用1/0-95/5的庚烷/甲醇梯度进行色层分离，得到2.91g 1-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基羰基)-4-苯基哌啶-4-腈。
熔点＝53-59℃，M+H+＝346.3
1H NMR(CDCl3，200MHz)，δ(ppm)：1.7-1.92(m，6H)；2.6(t，2H)；3.05(dt，2H)；3.48(t，2H)；3.8(m，2H)；6.78(t，1H)；6.84-7(m，3H)；7.11-7.31(m，5H)。
实施例3：4-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪盐酸盐(化合物N°26)
3.1：2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-甲酸4-硝基苯酯
往100ml圆底烧瓶中添加1g 3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪、1.03ml三乙胺、27ml四氢呋喃，然后添加1.5g对硝基苯基-氯甲酸酯。在室温下搅拌该反应介质三小时，然后过滤。减压蒸去溶剂，将残留物溶于二氯甲烷中，再用2N盐酸水溶液洗涤，然后用水洗涤2次。该有机相用硫酸镁进行干燥，减压蒸去溶剂，得到2.1g 2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-甲酸4-硝基苯酯。
M+H+＝301
3.2：4-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
往10ml玻璃管中添加0.2g 2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-甲酸4-硝基苯酯、0.1g3-吡咯啉-3-基吡啶和1.5ml水。密封该玻璃管，然后微波辐射下在100℃加热35分钟。加入二氯甲烷。该有机相用硫酸镁进行干燥，减压蒸去溶剂，残留物在硅胶上使用1/0-95/5的二氯甲烷/甲醇梯度进行色层分离，得到0.19g 4-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
M+H+＝310
3.3：4-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪盐酸盐
在装有0.18g 4-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的25ml圆底烧瓶中添加5.82ml在醚中的0.2N盐酸溶液。保持搅拌10min。蒸发后，将残留物溶于醚中，沉淀进行过滤，然后真空干燥，得到0.12g 4-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪盐酸盐。
熔点＝60-90℃，M+H+＝310.4
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)，δ(ppm)：1.9-2.18(m，1H)；2.2-2.4(m，1H)；3.3-3.9(m，7H)；4.08-4.4(m，2H)；6.7-6.9(m，3H)；7-7.12(m，1H)；7.9(dd，1H)；8.4(d，1H)；8.7(d，1H)；8.8(d，1H)。
实施例4：1-({4-[3-(2，6-二氯苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]哌啶-1-基}羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉(化合物n°25)
4.1：1-(1H-咪唑-1-基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉
往500ml圆底烧瓶中添加15.4g 1，1′-羰基二咪唑、125ml四氢呋喃和9.43ml 1，2，3，4-四氢喹啉。使该反应介质回流20小时。减压蒸去溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯中，然后用水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，然后减压蒸去溶剂，得到16.04g 1-(1H-咪唑-1-基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉。
M+H+＝228
4.2：碘化1-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓
往500ml圆底烧瓶中添加13.3g 1-(1H-咪唑-1-基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉、133ml乙腈和14.6ml碘甲烷。在搅拌下进行反应20h，然后减压蒸去溶剂，得到23g碘化1-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓。
M+H+＝242
4.3：1-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基羰基)哌啶-4-甲酸乙酯
往500ml圆底烧瓶中添加16.5g碘化1-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓、224ml二氯甲烷和8.45g 4-哌啶甲酸乙酯，然后添加31.22ml三乙胺。在室温下搅拌该反应介质20小时。减压蒸去溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯中，然后用水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得到15.2g 1-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基羰基)哌啶-4-甲酸乙酯。
M+H+＝317
4.4：1-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基羰基)哌啶-4-甲酸
往1升圆底烧瓶中添加11.2g 1-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基羰基)哌啶-4-甲酸乙酯、443ml乙醇和163ml 1N氢氧化钠水溶液。该反应介质在50℃下加热4小时30分钟。减压蒸去乙醇，然后添加1N盐酸水溶液。沉淀进行过滤，用水洗涤，然后减压干燥，得到9.5g 1-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基羰基)哌啶-4-甲酸。
M+H+＝289
4.5：1-({4-[3-(2，6-二氯苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]哌啶-1-基}羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉
往100ml圆底烧瓶中添加0.3g 1-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基羰基)哌啶-4-甲酸、11ml二甲基甲酰胺、0.67g O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯、0.028g 1-羟基苯并三唑、0.91ml二异丙基乙胺，然后添加0.32g 2，6-二氯-N′-羟基苯羰酰亚胺(hydroxybenzènecarboximidamide)。在室温下搅拌该反应介质1小时30分钟，然后在95℃下加热20小时。添加水，然后该混合物用乙酸乙酯提取。有机相用水洗涤三次，用硫酸钠干燥，并减压蒸去溶剂。残留物在硅胶上使用0/1-1/1庚烷/乙酸乙酯梯度进行色层分离。得到0.18g1-({4-[3-(2，6-二氯苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]哌啶-1-基}羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉。
熔点＝63-68℃，M+H+＝457
1H NMR(DMSO，200MHz)，δ(ppm)：1.6-1.92(m，4H)；1.98-2.14(m，2H)；2.72(t，2H)；3.1(dt，2H)；3.32-3.56(m，3H)；3.7(dt，2H)；6.75-7.1(m，4H)；7.58-7.3(m.3H)。
实施例5：1-[(4-吡啶-4-基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢喹啉盐酸盐(化合物n°4)
5.1：4-{[(三氟甲基)磺酰]氧基}-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
在250ml三颈瓶中，在氮气下将被冷却到-78℃的2.11ml二异丙胺在20ml四氢呋喃中的溶液里，滴加5.52ml在己烷中的2.5N正丁基锂溶液。搅拌1/2小时后，在0℃下，添加在四氢呋喃(10ml)中的2.5g1(N)-boc-4-哌啶酮。最后，始终在0℃下，添加4.71g N-苯基三氟甲基磺酰亚胺。在室温下搅拌2小时后，蒸去四氢呋喃，产物用氧化铝通过用庚烷/乙酸乙酯(9/1)混合物作为洗脱剂的快速过滤进行纯化，得到3.35g 4-{[(三氟甲基)磺酰]氧基}-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。
1H NMR(CDCl3，200MHz)，δ(ppm)：1.44(s，9H)；2.41(m，2H)；3.6(t，2H，J＝5.7Hz)；4.0(m，2H)；5.74(s，1H)。
5.2：3，6-二氢-4，4′-二吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
在100ml三颈瓶中，在氮气下加入1g 4-{[(三氟甲基)磺酰]氧基}-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯、0.256g氯化锂、1.418g碳酸钾、1.05g 4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)吡啶和在15ml 1，2-二甲氧基乙烷中的0.209g四(三苯基膦)钯；使其回流1小时30分钟。使该介质回到室温，添加100ml水，水相用每次80ml乙酸乙酯提取3次。合并有机相，用硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，残留物在硅胶上使用二氯甲烷到90/10/1的二氯甲烷/甲醇/氨水洗脱剂梯度进行色层分离。得到0.821g3，6-二氢-4，4′-二吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。
1H NMR(CDCl3，200MHz)，δ(ppm)：1.44(s，9H)；2.4(m，2H)；3.6(t，2H，J＝5.7Hz)；4.0(m，2H)；5.95(sel，1H)；8.45(m，1H)；7.4-7.7(m，3H)。
5.3：4-吡啶-4-基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在高压反应器中，在氮气下往溶于65ml甲醇中的0.821g 3，6-二氢-4，4′-二吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯中添加0.336g 5％Pd/C。在25℃下，该反应混合物置于3个大气压的氢气下，并机械搅拌1小时。钯用Whatman(登记商标)纸进行过滤，并用甲醇洗涤。蒸去其溶剂，残留物再用硅胶，使用庚烷/乙酸乙酯(8/2)至庚烷/乙酸乙酯(1/1)洗脱剂梯度进行色层分离。得到0.552g4-吡啶-4-基哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
M+H+＝263
5.4：4-哌啶-4-基吡啶
在装有0.552g 4-吡啶-4-基哌啶-1-甲酸叔丁酯的25ml圆底烧瓶中，用加料漏斗滴加1.54ml 4N盐酸二噁烷溶液。保持搅拌1小时。然后该产物进行真空浓缩，再用1N氢氧化钠水溶液处理。其水相用二氯甲烷提取3次。有机相用硫酸镁干燥，再减压浓缩，得到0.341g 4-哌啶-4-基吡啶。
1H NMR(CDCl3，200MHz)，δ(ppm)：1.9-2.2(m，8H)；3(m，1H)；3.3(m，1H)；7.1(d，2H)；8.45(d，2H)。
5.5：1-[(4-吡啶-4-基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢喹啉
在氮气氛下，往50ml圆底烧瓶中加入0.12g 1，2，3，4-四氢喹啉、9ml二氯甲烷和0.16ml三乙胺。在0℃下添加0.09g三光气，然后在室温和搅拌下进行反应18h。再添加0.147g 4-哌啶-4-基吡啶，搅拌该反应混合物60h，再回流12h。添加20ml碳酸氢钠饱和水溶液，然后该水相用二氯甲烷提取三次。合并有机相，用硫酸钠干燥，再减压蒸去溶剂。残留物在硅胶上使用二氯甲烷/甲醇95/5混合物进行色层分离。得到0.11g 1-[(4-吡啶-4-基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢喹啉。
M+H+＝322.2
5.6：1-[(4-吡啶-4-基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢喹啉盐酸盐
往25ml圆底烧瓶中加入溶于3ml二氯甲烷中的0.11g 1-[(4-吡啶-4-基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢喹啉。然后，添加3.5ml在醚中的0.2N盐酸溶液。保持搅拌10min。蒸发后，将残留物溶于乙酸乙酯中，沉淀进行过滤，然后真空干燥。得到0.09g 1-[(4-吡啶-4-基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢喹啉盐酸盐。
熔点＝198℃，M+H+＝322.2，
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)，δ(ppm)：1.5-2(m，6H)；2.6-3.2(m，5H)；3.5(t，2H)；3.8-4(m，2H)；6.75-7.2(m，4H)；7.9(d，2H)；8.8(d，2H)。
实施例6：1-丁基-4-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢喹喔啉盐酸盐(化合物n°119)
6.1：4-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔-丁酯
在氮气氛下，往500ml圆底烧瓶中加入2.75g 3，4-二氢-，1(2H)-喹喔啉氨基甲酸叔丁酯、117ml二氯甲烷和5.8m1二异丙基乙胺。在0℃下添加1.74g三光气，然后在室温和搅拌下进行反应三小时。然后添加2ml二异丙基乙胺和1.83g 3-吡咯烷-3-基吡啶，搅拌该反应混合物十八小时。添加200ml碳酸氢钠饱和水溶液，然后该水相用二氯甲烷提取三次。合并有机相，用硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。残留物在硅胶上使用二氯甲烷/甲醇95/5混合物进行色层分离。得到3.72g 4-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁酯。
M+H+＝409.3
6.2：1-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢喹喔啉
往250ml圆底烧瓶中添加溶于18.2ml二噁烷中的3.72g 4-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔-丁酯。然后添加34.1ml在二噁烷中的4N盐酸溶液。保持搅拌三小时。蒸发后，残留物溶于二氯甲烷和碳酸氢钠饱和水溶液中，然后该水相用二氯甲烷提取三次。合并有机相，用硫酸钠干燥，再减压蒸去溶剂。得到2.6g 1-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢喹喔啉。
M+H+＝309.3
6.3：1-丁基-4-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢喹喔啉
往100ml圆底烧瓶中加入溶于22ml二氯甲烷中的0.2g 1-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢喹喔啉。然后添加0.29ml N-丁醛，再添加0.27g三乙酸基硼氢化钠，搅拌该反应混合物十八小时。添加碳酸氢钠饱和水溶液，然后该水相用二氯甲烷提取三次。合并有机相，用硫酸钠干燥，再减压蒸去溶剂，残留物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(95/5)混合物进行色层分离。得到0.032g 1-丁基-4-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢喹喔啉。
M+H+＝365.3
6.4：1-丁基-4-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢喹喔啉盐酸盐
往10ml圆底烧瓶中加入溶于0.9ml二氯甲烷中的0.032g 1-丁基-4-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢喹喔啉。然后添加0.45ml在醚中的0.2N盐酸溶液。保持搅拌十分钟。蒸发后，得到0.030g1-丁基-4-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢喹喔啉盐酸盐。
熔点＝191℃，M+H+＝365.3
1H NMR(DMSOd6，200MHz)，δ(ppm)：0.86(t，3H)；1.17-1.39(m，1H)；1.39-1.6(m，1H)；1.9-2.35(m，1H)；3.1-3.9(m，14H)；6.43-6.54(m，1H)；6.6-6.69(m，1H)；6.75-6.88(m，1H)；7.97(dd，1H)；8.45(dd，1H)；8.77(dd，1H)；8.82(dd，1H)。
实施例7：N，N-二甲基-4-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酰胺盐酸盐(化合物n°110)
7.1：N，N-二甲基-4-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酰胺
在氮气氛下，往50ml圆底烧瓶中加入0.25g 1-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢喹喔啉、8.1ml二氯甲烷和0.5ml二异丙基乙胺。在0℃下添加0.12g三光气，然后在室温和搅拌下进行反应1.5小时。然后添加0.5ml二异丙基乙胺和2.03ml在四氢呋喃中的2N二甲胺溶液，搅拌该反应混合物十八小时。添加水，然后该水相用二氯甲烷提取三次。合并有机相，用硫酸钠干燥，再减压蒸去溶剂。残留物在硅胶上通过用二氯甲烷/甲醇(90/10)混合物进行色层分离。得到0.22g N，N-二甲基-4-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酰胺。
M+H+＝380.3
7.2：N，N-二甲基-4-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酰胺盐酸盐
往10ml圆底烧瓶中加入溶于8.1ml二氯甲烷中的0.157g N，N-二甲基-4-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酰胺。然后添加4.08ml在醚中的0.1N盐酸溶液。保持搅拌十分钟。蒸发后，得到0.156g N，N-二甲基-4-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酰胺盐酸盐。
熔点＝181℃，M+H+＝380.3
NM R1H(DMSO-d6，200MHz)，δ(ppm)：1.87-2.15(m，1H)；2.15-2.33(m，1H)；2.75(s，6H)；3.2-3.9(m，9H)；6.8-6.98(m，3H)；7-7.1(m，1H)；7.85(dd，1H)；8.35(dd，1H)；8.7(dd，1H)；8.75(dd，1H)。
实施例8：4-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸甲酯(化合物n°118)
在氮气氛下，往50ml圆底烧瓶中加入0.25g 1-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢喹喔啉、8.1ml二氯甲烷和0.3ml二异丙基乙胺。在0℃下添加0.12g三光气，然后在室温和搅拌下进行该反应三小时。然后添加0.5ml二异丙基乙胺和0.33ml甲醇，搅拌该反应混合物二十四小时。添加碳酸氢钠和二氯甲烷的饱和水溶液。该水相用二氯甲烷提取三次。合并有机相，用水和用氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，再减压蒸去溶剂。残留物在硅胶上使用二氯甲烷/甲醇(95/5)混合物进行色层分离。得到0.112g 4-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸甲酯。
熔点＝83℃，
1H NMR (DMSO-d6，200MHz)，δ(ppm)：1.8-2.1(m，1H)；2.1-2.3(m，1H)；3.1-3.5(m，5H)；3.6-3.9(m，4H)；3.7(s，3H)；6.85-7.1(m，2H)；7.35(dd，1H)；7.63-7.8(m，1H)；8.38-8.54(m，3H)。
实施例9：1-乙酰基-4-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢喹喔啉盐酸盐(化合物n°120)
9.1：1-乙酰基-4-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢喹喔啉
往10ml圆底烧瓶中加入0.25g 1-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢喹喔啉和1.05ml乙酸酐。使该反应介质回流2小时，然后在0℃下添加氨水溶液。该水相用乙酸乙酯提取三次。合并有机相，用硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。残留物在硅胶上通过使用二氯甲烷/甲醇(95/5)混合物进行色层分离。得到0.284g 1-乙酰基-4-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢喹喔啉。
M+H+＝351.3
9.2：1-乙酰基-4-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢喹喔啉盐酸盐
往25ml圆底烧瓶中加入0.284g 1-乙酰基-4-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢喹喔啉(溶于4.05ml在醚中的0.2N盐酸溶液中)。保持搅拌十分钟。蒸发后，得到0.126g 1-乙酰基-4-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢喹喔啉盐酸盐。
熔点＝201℃，M+H+＝351.3，
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)，δ(ppm)：1.9-3.9(m，2H)；2.14(s，3H)；3-4.1(m，9H)；6.9-7.2(m，4H)；7.93(dd，1H)；8.3(dd，1H)；  8.7(dd，1H)；8.75(dd，1H)。
实施例10：{4-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}甲醇盐酸盐(化合物n°82)
10.1：3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯
往500ml三颈瓶中加入100ml甲醇，然后在0℃下，滴加9.75ml乙酰氯。然后在0℃下添加5g 3-氨基-4-羟基苯甲酸，然后在室温下搅拌该反应介质十八小时。再在0℃下添加碳酸氢钠在水中的饱和溶液，该混合物用乙酸乙酯提取三次。合并有机相，再用碳酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得到5.16g 3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯。
M+H+＝168.2
10.2：3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
在500ml圆底烧瓶中，将5.16g 3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯溶于100ml二甲基甲酰胺中。然后添加17.06g碳酸钾，再添加7.98ml二溴乙烷。在搅拌下在110℃加热该反应介质五小时。蒸去溶剂后，添加水和乙酸乙酯。该水相用乙酸乙酯提取三次。合并有机相，再用碳酸镁干燥，再减压蒸去溶剂，残留物在硅胶上通过用庚烷/乙酸乙酯(6/4)混合物进行色层分离。得到3.61g 3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯。
M+H+＝194.3
10.3：4-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
在氮气氛下，往250ml圆底烧瓶中加入1.8g 3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯、93.2ml二氯甲烷和4.62ml二异丙基乙胺。在0℃下添加1.38g三光气，然后在室温和搅拌下进行反应三小时。然后添加1.62ml二异丙基乙胺和1.45g 3-吡咯烷-3-基吡啶，搅拌该反应混合物十八小时。添加碳酸氢钠和二氯甲烷的饱和水溶液。该水相用二氯甲烷提取三次。合并有机相，用水和用氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，再减压蒸去溶剂，残留物在硅胶上通过用二氯甲烷/甲醇(95/5)混合物进行色层分离。得到2.39g 4-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯。
熔点＝61℃，M+H+＝368.3
10.4：{4-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}甲醇
在氮气氛下，往100ml圆底烧瓶中加入0.4g 4-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯和10ml二氯甲烷。将该反应介质的温度降低到-78℃，然后添加5.44ml二异丙基氢化铝在己烷中的摩尔溶液。在-78℃和搅拌下进行反应十八小时。该反应混合物用甲醇进行水解，再用氢氧化钠水溶液进行水解，然后用碳酸氢钠饱和水溶液进行水解。该水相用二氯甲烷提取三次。合并有机相，用水和用氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，再减压蒸去溶剂。残留物在硅胶上通过使用二氯甲烷/甲醇(90/10)混合物进行色层分离。得到0.21g{4-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}甲醇。
M+H+＝340.3
10.5：{4-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}甲醇盐酸盐
往50ml圆底烧瓶中，加入溶于6.19ml在醚中的0.1N盐酸溶液中的0.21g{4-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}甲醇。保持搅拌十分钟。蒸发后，残留物在乙醚中进行研磨，过滤固体，真空干燥后得到0.108g{4-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}甲醇盐酸盐。
熔点＝273℃，M+H+＝351.3
1H NMR(DMSO-d6，  200MHz)，  δ(ppm)：  1.9-2.2(m，1H)；2.2-2.45(m，1H)；3.3-4.4(m，9H)；4.32(s，3H)；6.68-6.88(m，2H)；7.01(s，1H)；7.83(dd，1H)；8.32(dd，1H)；8.7(dd，1H)；8.79(dd，1H)。
实施例11：1-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸钠盐(化合物n°79)
11.1：1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯盐酸盐
在氮气氛下，往500ml圆底烧瓶中加入0.93g 1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸和100ml甲醇。在0℃下添加0.46ml亚硫酰氯，然后在回流搅拌下进行反应三小时。溶剂蒸发后，残留物在乙醚中进行研磨，然后对得到的固体进行过滤并真空干燥。得到1.13g 1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯盐酸盐。
M+H+＝192.3
11.2：1-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯
在氮气氛下，往100ml圆底烧瓶中加入0.6g 1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯盐酸盐、13.2ml二氯甲烷和2.54ml二异丙基乙胺。在0℃下添加0.31g三光气，然后在室温和搅拌下进行反应三小时。然后添加0.39g 3-吡咯烷-3-基吡啶，然后搅拌该反应混合物十八小时。添加水和二氯甲烷。该水相用二氯甲烷提取三次。合并有机相，用水和用氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，再减压蒸去溶剂。残留物在硅胶上通过使用二氯甲烷/甲醇(95/5)混合物进行色层分离。得到0.675g1-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯。
M+H+＝366.4
11.3：1-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸钠盐
往50ml圆底烧瓶中加入0.2g 1-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯和5.5ml四氢呋喃/甲醇/水的混合物(v/v/v＝1/1/1)。添加0.046g氢氧化锂，然后在室温和搅拌下进行反应十八小时，然后在40℃下加热二小时。再把该反应混合物倒在8g DOWEX50WX8树脂上，搅拌该多相混合物直到液相产物消失(用CCM监测)。过滤树脂，相继用水、四氢呋喃和乙腈洗涤。使用在甲醇中的2N氨溶液提取该化合物，再减压蒸去溶剂。残留物溶于甲醇中，再添加0.95ml0.5M在甲醇中的甲醇钠溶液。减压蒸去溶剂，得到0.176g 1-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸钠盐。
熔点＝197-202℃，M+H+＝352.3，
1H NMR(CDCl3，200MHz)，δ(ppm)：1.5-2(m，1H)；2.1-2.4(m，3H)；3.1-3.7(m，5H)；  6.5-6.67(m，1H)；  7-7.18(m，1H)；  7.5-7.72(m，2H)；8.23-8.4(dd，1H)。
实施例12：[4-(4-甲基磺酰-苄基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物n°161)
将0.3g 4-(4-甲基磺酰-苄基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉溶于10ml二氯甲烷和0.1ml N-甲基吗啉中。在0℃下添加0.118g三光气，然后在室温和搅拌下进行反应四小时。然后添加0.208g 4-吡咯烷-3-基-1H-吡唑二盐酸盐，搅拌该反应混合物十八小时。添加碳酸氢钠饱和水溶液和二氯甲烷。该水相用二氯甲烷提取二次。合并有机相，用水和用氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，再减压蒸去溶剂。残留物在硅胶上通过第一次使用二氯甲烷/甲醇(1/0-85/5)混合物梯度，然后第二次使用二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇(1/0/0-70/25/5)混合物梯度进行色层分离。得到0.064g[4-(4-甲基磺酰-苄基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮。
熔点＝239℃，M+H+＝466.3
1H NMR(CDCl3，200MHz)，δ(ppm)：1.79-1.91(m，1H)；2.09-2.21(m，1H)；3.11-3.44(m，4H)；3.21(s，3H)；3.44-3.68(m，4H)；3.74-3.85(m，1H)；4.68(s，2H)；6.48-6.6(m，2H)；6.7-6.79(m，1H)；6.81-6.89(m，1H)；7.32-7.65(s1，1H)；7.51(d，2H)；7.89(d，2H)。
实施例13：N-哌啶-1-基-4-{4-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-苯甲酰胺(实施例172)
13.1：4-(4-氰基苯基)-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁酯
往20ml玻璃管中加入1g 3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-甲酸叔丁酯、10mlN-甲基吡咯烷酮、0.57g 4-氟代苄腈和0.96g叔丁醇钾。搅拌该反应介质5min，加入水，用二乙醚提取3次。合并有机相，用水、再用氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，再减压浓缩。残留物在硅胶上通过使用在庚烷中的3.5％-35％乙酸乙酯梯度洗脱进行色层分离。得到0.9g 4-(4-氰基苯基)-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁酯。
M+H+＝336
13.2：4-(3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)苯甲酸
在玻璃管中加入3.2g 4-(4-氰基苯基)-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁酯和30ml浓盐酸。密封试管，然后在100℃和微波辐射下加热2次，每次1小时。冷却后，沉淀进行过滤，用水漂洗，再在40℃下真空干燥，得到3.0g 4-(3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)苯甲酸。在4℃下往滤液中添加1N氢氧化钠，直到碱性pH，再用二氯甲烷提取。往该水相中添加柠檬酸，直到pH＝3-4，再用二氯甲烷提取3次。合并有机相，用硫酸钠干燥，再减压浓缩。残留物在硅胶上通过使用在二氯甲烷中的1％-2％甲醇梯度洗脱进行色层分离。于是得到附加量的0.8g 4-(3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)苯甲酸。
M+H+＝255
13.3：4-(3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)苯甲酸甲酯
往配备磁搅拌器的250ml圆底烧瓶中，加入3.8g 4-(3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)苯甲酸和70ml甲醇。滴加4.4ml 97％硫酸，然后在室温下搅拌该反应介质18h。蒸去部分甲醇。余下溶液倒入水与冰的混合物中，缓慢加入碳酸氢钠进行中和，用乙酸乙酯提取3次。合并有机相，用水和用氯化钠饱和溶液洗涤，用硫酸钠干燥，再减压浓缩。残留物在硅胶上通过使用在庚烷中10％-20％乙酸乙酯梯度洗脱进行色层分离。得到2.8g 4-(3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)苯甲酸甲酯。
M+H+＝269
13.4：4-[4-{[3-(1H-吡唑-4-基)吡咯烷-1-基]羰基}-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基]苯甲酸甲酯
在配备磁搅拌器并放在惰性气氛下的三颈瓶中，添加2.7g 4-(3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)苯甲酸甲酯和50ml二氯甲烷。冷却到4℃后，相继添加4.2ml三乙胺和1.19g三光气。在室温下搅拌该反应介质4h。然后添加2.11g4-吡咯烷-3-基-1H-吡唑二盐酸盐和1.4ml三乙胺，然后在室温下搅拌该混合物18h。该反应介质用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤；有机相用硫酸钠干燥，再减压浓缩。残留物在硅胶上通过使用在二氯甲烷中的1.5％-3％甲醇梯度洗脱进行色层分离。得到4.2g 4-[4-{[3-(1H-吡唑-4-基)吡咯烷-1-基]羰基}-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基]苯甲酸甲酯。
M+H+＝432
13.5：4-[4-{[3-(1H-吡唑-4-基)吡咯烷-1-基]羰基}-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基]苯甲酸
在配备磁搅拌器并放在冰浴中的250ml圆底烧瓶中，添加4.2g4-[4-{[3-(1H-吡唑-4-基)吡咯烷-1-基]羰基}-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基]苯甲酸甲酯和50ml四氢呋喃-甲醇-水混合物(2/1/1)。添加1.63g氢氧化锂一水合物，在室温下搅拌该反应混合物18h。有机溶剂蒸发后，加入柠檬酸，直到pH5。其沉淀进行过滤，然后真空干燥，得到3.87g4-[4-{[3-(1H-吡唑-4-基)吡咯烷-1-基]羰基}-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基]苯甲酸。
M+H+＝418
13.6：N-哌啶-1-基-4-{4-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-苯甲酰胺
在配备磁搅拌器的100ml圆底烧瓶中，添加0.4g 4-[4-{[3-(1H-吡唑-4-基)吡咯烷-1-基]羰基}-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基]苯甲酸、0.19g 1-氨基哌啶、0.26g羟基苯并三唑、0.37g EDC HCI和7ml二噁烷-二甲基甲酰胺(5/2)的混合物。该反应混合物在室温下搅拌20h，再真空浓缩，残留物在硅胶上通过使用二氯甲烷/丙酮/甲醇/NH4OH(88/10/2/0.2然后82/15/3/0.3)混合物洗脱进行色层分离。在乙醚中研磨后，得到0.28g N-哌啶-1-基-4-{4-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-苯甲酰胺。
熔点＝251℃；M+H+＝500
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)，δ(ppm)：1.38(m，2H)；1.60(m，4H)；1.87(m，1H)；2.22(m，1H)；2.81(m，4H)；3.15-3.5(m，4H)；3.5-3.65(m，2H)；3.7-3.9(m，3H)；  6.83(m，2H)；  7.04(m，2H)；  7.25(d，2H)；  7.4(m，1H)；7.60(m，1H)；7.75(d，2H)；9.16(s，1H)；12.62(s，1H)。
实施例14：N-环丙基-2-甲氧基-4-{4-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-苯甲酰胺(实施例N°78)
14.1：4-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-甲酸叔丁酯
往50ml三颈瓶中加入0.64g 3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-甲酸叔丁酯、1.44g磷酸钾和0.15g Solvias I催化剂(钯，[双(双环[2.2.1]庚-2-基)膦]氯[2′-(二甲基氨基-κN)[1，1′-联苯基]-2-基-κC]-(9Cl)。对该混合物进行脱气，并置于氮气氛下。添加lg 4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯和14ml二甲氧基乙烷。该反应介质再次进行脱气，然后置于氮气氛下，在100℃下搅拌18h。将其倒在冰水上，加入固体氯化铵将其中和，再用乙酸乙酯提取。该有机相用水和氯化钠饱和溶液洗涤，用硫酸镁干燥，再减压浓缩。残留物在硅胶上通过使用庚烷-乙酸乙酯(96/4-60/40)梯度洗脱的色层分离进行提纯。得到1.1g 4-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-甲酸叔丁酯，呈无色油状。
M+H+＝399
14.2：4-(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯。
在配备磁搅拌器的圆底烧瓶中，添加在10ml二噁烷中的1.0g 4-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-甲酸叔丁酯。添加10ml在二噁烷中的4N盐酸溶液。在室温下搅拌18h后，该反应介质进行真空浓缩，得到1g 4-(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯。
M+H+＝299
14.3：2-甲氧基-4-{4-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-苯甲酸甲酯。
在配备磁搅拌器并置于惰性气氛下的三颈瓶中，添加0.92g 4-(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯和15ml二氯甲烷。冷却到+4℃后，相继添加1.92mlL三乙胺和0.33g三光气。在室温下搅拌该反应介质3h。然后加入0.64g 4-吡咯烷-3-基-1H-吡唑二盐酸盐，在室温下搅拌该混合物18h。该反应介质用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤；有机相用硫酸钠干燥，再减压浓缩。残留物在硅胶上通过使用在二氯甲烷中的2％-4％甲醇梯度洗脱进行色层分离。得到的产物在硅胶上通过使用二氯甲烷-甲醇(99/1-92/8)梯度洗脱进行色层分离。得到1.06g 2-甲氧基-4-{4-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-苯甲酸甲酯。
M+H+＝462
14.4：2-甲氧基-4-{4-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-苯甲酸。
在配备磁搅拌器并置于惰性气氛下的50ml圆底烧瓶中，添加在12ml四氢呋喃-水(1/1)混合物中的1.06g 2-甲氧基-4-{4-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-苯甲酸甲酯。添加0.39g氢氧化锂，搅拌该反应混合物18h。该介质用水稀释，加入柠檬酸使其酸化。生成的沉淀进行过滤，再用水洗涤。真空干燥后，得到0.82g 2-甲氧基-4-{4-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-苯甲酸。
M+H+＝448
14.5：N-环丙基-2-甲氧基-4-{4-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-苯甲酰胺
在配备磁搅拌器并置于氮气氛下的100ml圆底烧瓶中，添加0.22g2-甲氧基-4-{4-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-苯甲酸、0.06g环丙胺、0.13g羟基苯并三唑、0.19g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和3.5ml二噁烷-二甲基甲酰胺(5/2)混合物。在室温下搅拌该反应混合物20h，在真空下进行部分浓缩。用水将其稀释，再用乙酸乙酯提取。有机相用水洗涤几次，用硫酸镁干燥，再减压浓缩。残留物在硅胶上通过使用二氯甲烷/甲醇(99/1-90/10)梯度洗脱进行色层分离。在乙醚中研磨后，得到0.15g N-环丙基-2-甲氧基-4-{4-[3-(1H-吡唑-4-基)-吡咯烷-1-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-苯甲酰胺。
熔点＝100℃；M+H+＝487
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)，δ(ppm)：0.54(m，2H)；0.71(m，2H)；1.83(m，1H)；2.16(m，1H)；2.81(m，1H)；3.12-3.45(m，4H)；3.5-3.65(m，2H)；3.7-3.9(m，3H)；  3.83(s，3H)；6.82(m，4H)；7.04(m，2H)；7.38(m，1H)；7.58(m，1H)；7.70(d，1H)；7.91(s，1H)；12.62(s，1H)。
实施例15：(4-二氟亚甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(3-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基)-甲酮(实施例163)
15.1：4-二氟亚甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-叔丁基氨基甲酸酯
在配备磁搅拌器并置于氮气氛下的25ml圆底烧瓶中，添加0.17g 4-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯、0.2ml三丁基膦和1ml N-甲基吡咯烷酮。将该混合物加热到155℃，分小份添加0.21g氯二氟乙酸钠和1ml N-甲基吡咯烷酮。然后将其在155℃下加热1h，再减压浓缩。往残留物中添加水和二氯甲烷。对有机相进行真空浓缩，残留物在硅胶上通过用二氯甲烷洗脱的色层分离进行提纯。得到0.11g 4-二氟亚甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-叔丁基氨基甲酸酯。
15.2：4-二氟亚甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉
在配备磁搅拌器的圆底烧瓶中，添加在10ml二氯甲烷中的0.11g 4-二氟亚甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-叔丁基氨基甲酸酯。添加6ml在二噁烷中的4N盐酸溶液。在室温下搅拌6h后，该反应介质进行真空浓缩，得到0.07g 4-二氟亚甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉。
15.3：(4-二氟亚甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(3-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基)-甲酮(富马酸酯)
在配备磁搅拌器并置于惰性气氛下的的三颈瓶中，添加0.07g 4-二氟亚甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉和5ml二氯甲烷。在被冷却到+4℃后，相继添加0.11ml三乙胺和0.39ml 20％光气在甲苯中的溶液。在室温下搅拌该反应介质2h。该反应介质用冰浴冷却，然后添加在2ml二氯甲烷中的0.08g 3-吡咯烷-3-基-吡啶。在室温下搅拌该混合物18h。该反应介质用1N氢氧化钠溶液洗涤；有机相用硫酸钠干燥，再减压浓缩。残留物在硅胶上通过使用二氯甲烷-甲醇(98/2)混合物洗脱进行色层分离。得到0.05g(4-二氟亚甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(3-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基)-甲酮，它在乙醇-二异丙醚混合物中用富马酸进行处理，得到富马酸酯。
M+H+＝356
1H NMR(DMSO-d6， 200MHz)，δ(ppm)：1.9-2.05(m，1H)；2.15-2.3(m，1H)；3.2-3.45(m，6H)；3.55-3.85(m，3H)；6.62(m，7.6H)；6.98-7.10(m，2H)；7.22(t，1H)；7.37(m，1H)；7.54(d，1H)；7.71(m，1H)；8.4-8.52(m，2H)。
实施例16：(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-[3-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物n°159)
16.1：3-三氟甲基磺酰氧基-2，5-二氢-吡咯-1-叔-丁基氨基甲酸酯
在500ml三颈瓶中，在氮气下往被冷却到-78℃的9.86ml二异丙胺在40ml四氢呋喃中的溶液里，滴加27ml在己烷中的2.5N正丁基锂溶液。搅拌1/4小时后，在-78℃下，滴加10g 3-氧代-吡咯烷-1-叔丁基氨基甲酸酯在40ml四氢呋喃中的溶液。最后，依然在-78℃下，添加21.22gN-苯基三氟甲基磺酰亚胺。在室温下搅拌14小时后，蒸去四氢呋喃，其产物使用硅胶柱，同时用环己烷/醚(9/1)混合物洗脱进行色层分离。得到10.2g 3-三氟甲基磺酰氧基-2，5-二氢-吡咯-1-叔丁基氨基甲酸酯与C，C，C-三氟-N-苯基-甲基磺酰胺1/1混合物。
(M-tbu)+H+＝262
16.2：三氟-甲磺酸2，5-二氢-1H-吡咯-3-基酯
往500ml圆底烧瓶中加入在50ml二噁烷中的10.2g 3-三氟甲基磺酰氧基-2，5-二氢-吡咯-1-叔丁基氨基甲酸酯与C，C，C-三氟-N-苯基-甲基磺酰胺1/1的混合物。然后小心地添加120.5ml在二噁烷中的4N盐酸溶液。搅拌该反应混合物3h。蒸去二噁烷，产物在硅胶上通过使用二氯甲烷/甲醇(95/5)混合物作为洗脱剂进行提纯。得到5g三氟-甲磺酸2，5-二氢-1H-吡咯-3-基酯。
M+H+＝218
16.3：三氟-甲磺酸1-(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羰基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基酯
在配备磁搅拌器并置于惰性气氛下的250ml三颈瓶中，添加2.7g3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪和50ml二氯甲烷。冷却到+4℃后，相继添加9.92ml二异丙基乙胺和2.97g三光气。在室温下搅拌该反应介质3h。然后添加4.52ml二异丙基乙胺和3.04g三氟-甲磺酸2，5-二氢-1H-吡咯-3-基酯，在室温下搅拌该混合物18h。该反应介质用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤；水相用乙酸乙酯提取二次。合并有机相，用硫酸钠进行干燥，再减压浓缩，残留物在硅胶上通过使用在二氯甲烷中的0％-10％乙酸乙酯梯度洗脱进行色层分离。得到4.4g三氟-甲磺酸1-(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羰基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基酯。
M+H+＝379.1
16.4：(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-甲酮
在配备磁搅拌器并置于惰性气氛下的100ml三颈瓶中，添加2.2g三氟-甲磺酸1-(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羰基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基酯、1.92g双联频哪醇基二硼、0.28g双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)、1.7g乙酸钾和0.06g 1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁。使该反应介质回流14h，然后减压浓缩。添加水和乙酸乙酯，多相混合物用硅藻土(célite)进行过滤。有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，再进行减压浓缩。残留物在硅胶上通过使用在庚烷中的30％-50％乙酸乙酯梯度洗脱进行色层分离。得到1.22g(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-甲酮。
M+H+＝357.2
16.5：(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-[3-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-甲酮
在配备磁搅拌器并置于惰性气氛下的100ml三颈瓶中，加入0.4g(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-甲酮、0.4g 1-溴-4-氟-2-三氟甲基-苯、1.4ml 2N碳酸钠水溶液和15ml乙二醇二甲醚。该反应混合物用氮气脱气30分钟，然后该反应混合物加热回流14h。过滤并浓缩至干后，得到的反应粗产品在硅胶上通过使用在二氯甲烷中的0％-10％乙酸乙酯梯度洗脱进行色层分离。得到0.31g(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-[3-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-甲酮。
M+H+＝393.1
16.6：(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-[3-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
在H-立方体装置中，在氢气压下使用100mg的10％炭载钯柱使在3.57mL甲醇中的0.07g(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-[3-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-甲酮进行氢化。蒸发至干后，得到的反应粗产品在硅胶上通过使用在二氯甲烷中的5％乙酸乙酯混合物洗脱进行色层分离。得到0.15g(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-[3-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮。
M+H+＝395.2。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ(ppm)：2.08-2.2(m，1H)；2.22-2.34(m，1H)；3.42-3.88(m，7H)；4.2-4.3(m，1H)；4.31-4.4(m，1H)；6.81-6.96(m，3H)；7.15-7.21(m，1H)；7.6-7.7(m，2H)；7.78-7.84(m，1H)
实施例17：2，2-二氟1′-{[3-(1H-吡唑-4-基)吡咯烷-1-基]羰基}2′，3′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，4′-喹啉](实施例183)
17.1：4-亚甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-叔-丁基氨基甲酸酯
在配备磁搅拌器并置于惰性气氛下的150ml三颈瓶中，加入3.96ml在四氢呋喃中的1N叔丁醇钾溶液、1.45g甲基三苯基溴化鏻和30ml二甲醚。该反应混合物加热回流1h。返回到室温后，添加0.7g 4-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-叔-丁基氨基甲酸酯，该反应混合物加热回流1.5h，再减压浓缩。添加水和乙酸乙酯。有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，再减压浓缩，残留物在硅胶上通过使用二氯甲烷洗脱进行色层分离。得到0.556g 4-亚甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-叔-丁基氨基甲酸酯。
1H NMR(CDCl3，200MHz)，δ(ppm)：1.4(s，9H)；2.53-2.68(m，2H)；3.62-3.74(m，2H)；4.85(s，1H)；5.49(s，1H)；6.89-7.18(m，2H)；7.42-7.6(m，2H)。
17.2：2，2-二氟-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，4′-喹啉]-1′-叔-丁基氨基甲酸酯
在配备磁搅拌器并置于惰性气氛下的10ml圆底烧瓶中，加入0.275g 4-亚甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-叔-丁基氨基甲酸酯、0.0028g氟化钠和1.5ml甲苯。使该反应混合物加热回流1h。然后添加0.449g氟磺酰基二氟乙酸甲酯，使该反应混合物加热回流2h，用硅藻土过滤，再减压浓缩，残留物在硅胶上通过用二氯甲烷洗脱进行色层分离二次。得到0.23g 2，2-二氟-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，4′-喹啉]-1′-叔-丁基氨基甲酸酯。
M+H+＝296.2
17.3：2，2-二氟-2′，3′-二氢-1H-螺[环丙烷-1，4′-喹啉]
将0.105g 2，2-二氟-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，4′-喹啉]-1′-叔-丁基氨基甲酸酯溶于5ml二氯甲烷中，然后添加7.78ml在二噁烷中的4N盐酸溶液。保持搅拌14小时。蒸发后，残留物溶于二氯甲烷中，再用碳酸氢钠饱和水溶液水解。该混合物用二氯甲烷提取二次。合并有机相，用水洗涤，然后用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，再用碳酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得到0.588g 2，2-二氟-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，4′-喹啉]。
M+H+＝196.3
实施例17：2，2-二氟-1′-{[3-(1H-吡唑-4-基)吡咯烷-1-基]羰基}-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，4′-喹啉]
在氮气氛下，往50ml圆底烧瓶中加入0.071g 2，2-二氟-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，4′-喹啉]、0.03mL吡啶和8.4ml二氯甲烷。在0℃下添加0.17ml在甲苯中的20％光气溶液，然后在0℃和搅拌下进行反应1/2小时，在室温和搅拌下进行一小时。然后在0℃下添加0.05ml三乙胺和0.044g 4-吡咯烷-3-基-1H-吡唑二盐酸盐，搅拌该反应混合物十八小时，然后减压浓缩，残留物在硅胶上通过使用在二氯甲烷中的5％甲醇混合物洗脱进行色层分离。得到0.038g 2，2-二氟-1′-{[3-(1H-吡唑-4-基)吡咯烷-1-基]羰基-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，4′-喹啉]。
M+H+＝359.3
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ(ppm)：1.2-1.3(s1，1H)；1.45-1.6(m，1H)；1.5-2.6(m，6H)；3-3.8(m，5H)；  6.81-7.2(m，4H)；7.2-7.7(m，2H)。
下表说明了一些本发明化合物的化学结构和物理性质。在表中：
-在“盐”栏中，  “-”表示呈游离碱形式的化合物，而“HCl”表示呈盐酸盐形式的化合物，Ox.表示呈草酸盐形式的化合物，Fum.表示呈富马酸盐形式的化合物，Na+表示钠盐，如果比例不等于1，括号内的比例是(酸:碱)比例，
-Me、Et分别代表甲基和乙基基团；
-Bn代表苄基基团。
Figure A200780024556D00891
Figure A200780024556D00901
Figure A200780024556D00911
Figure A200780024556D00921
Figure A200780024556D00931
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Figure A200780024556D01061
Figure A200780024556D01071
Figure A200780024556D01081
Figure A200780024556D01091
Figure A200780024556D01111
Figure A200780024556D01121
Figure A200780024556D01131
Figure A200780024556D01141
Figure A200780024556D01151
Figure A200780024556D01161
Figure A200780024556D01171
Figure A200780024556D01191
Figure A200780024556D01201
Figure A200780024556D01211
Figure A200780024556D01221
Figure A200780024556D01241
Figure A200780024556D01251
Figure A200780024556D01261
Figure A200780024556D01271
本发明的化合物药理学试验的目的是能够测定其对11β-HSD1酶的抑制作用，该酶是一种参与脂类代谢或葡萄糖代谢的酶。
这些试验是借助以384孔规格的SPA(亲近闪烁检测法(Scintillation Proximity Assay))试验测量本发明化合物的活体外抑制活性。在酵母S.cerevisiae中产生重组11β-HSD1蛋白。在3H-考的松和NADPH存在下，在存在或不存在抑制剂的浓度增加的情况下，通过培育这种酶进行上述反应。用抗-氢化考的松的抗体进行了预培养的与抗小鼠的抗体偶合的SPA珠能够测量在该反应过程中生成的氢化考的松的量。
通过抑制50％的11β-HSD1活性的浓度(CI50)给出对11βHSD1酶的抑制活性。
本发明化合物的Cl50小于1μM。例如，化合物n°4、7、18、78、101、162和188的Cl50分别是0.115μM、0.230μM、0.043μM、0.039μM、0.09μM、0.057μM和0.130μM。
这表明本发明化合物具有对11β-HSD1酶的抑制活性。因此，本发明的这些化合物可以用于制备药物，尤其是对11β-HSD1酶的抑制性药物。
因此，根据本发明的另一方面，本发明的目的是含有式(I)化合物，或式(I)化合物与可药用酸的加成盐，或式(I)化合物水合物或溶剂合物的药物。
上述药物具有治疗用途，尤其用于治疗肥胖症、糖尿病、抗胰岛素、代谢综合征、库兴综合征(syndrome de Cushing)、高血压、动脉粥样硬化、认知障碍和痴呆、青光眼、骨质疏松和某些同时提高免疫系统功效的传染性疾病。
根据本发明的另一方面，本发明涉及含有本发明化合物作为活性组分的药物组合物。所述药物组合物含有有效剂量的至少一种本发明化合物，或可药用的盐，所述的化合物水合物或溶剂合物，以及至少一种可药用的赋形剂。
这些所述的赋型剂根据药物形式和期望的给药方式选自本技术领域的技术人员已知的常用赋型剂。
在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、外表、局部、气管内、鼻内、经皮或直肠给药的本发明药物组合物中，上式(I)的活性成分或其任选的盐、溶剂合物或水合物，可以与传统的药物赋形剂混合以单位给药形式为动物与人给药以预防或治疗上述障碍或疾病。
合适的给药单元形式包括口服形式，例如片剂、软或硬胶囊、粉剂、颗粒、口服溶液或悬浮液，舌下、含服、气管内、眼内、鼻内或通过吸入的给药形式，外表、经皮、皮下、肌内或静脉内给药形式，直肠给药形式和植入物。为了外表施用，可以在霜剂、凝胶、香膏剂或洗剂中使用本发明的化合物。
作为实例，片剂形式的本发明化合物的单位给药形式可以含有下述组分：
本发明的化合物          50.0mg
甘露醇                  223.75mg
交联羧甲基纤维素钠      6.0mg
玉米淀粉                15.0mg
羟丙基-甲基纤维素       2.25mg
硬脂酸镁                3.0mg
根据本发明的另一方面，本发明还涉及治疗上述病理的方法，该方法包括对病人给药有效剂量的本发明化合物，或其可药用的盐或水合物或溶剂合物的一种。

Claims (32)

1.符合式(I)的化合物：
其中：
X或者代表碳、氧、硫或氮原子，或者代表基团
Figure A200780024556C00022
-R1a，b，c，d和R2a，b，c，d，是相同或不同的，各自代表氢或卤素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)卤代烷基、羟基、羟基-(C1-C5)烷基、氰基、-COOR5基团、-NR6R7基团、COOR5-(C1-C5)烷基基团、NR6R7-(C1-C5)烷基基团、-CONR6R7基团、CONR6R7-(C1-C5)烷基基团、-SO2NR6R7基团、-COR5基团、芳基或杂芳基、芳基(C1-C5)烷基、杂芳基(C1-C5)烷基、杂环烷基-(C1-C5)烷基基团，所有的芳基、杂芳基可以任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自氰基、COOR5、CONR6R7、SO2R5、(C1-C5)烷氧基、OCH2CONR6R7、卤素原子、(C1-C5)卤代烷基基团，只有芳基(C1-C5)烷基基团可以任选地被杂芳基取代，
或者(R2a)或(R2b)还可以与跟它们连接的碳原子一起形成C＝O、C＝CF2基团，
或者(R2a)和/或(R2b)还可以与跟它们连接的一个或多个原子一起形成(C3-C6)环烷基基团，当这些环由同一个碳原子携带时它们可以是螺环，并任选地被1-3个卤素原子取代，
或者(R1d)和(R2a)还可以与跟它们连接的多个原子一起形成(C3-C7)环烷基基团；
-基团R3a，b各自代表氢原子、氟原子或(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、烷氧基-(C1-C5)烷基、羟基、羟基-(C1-C5)烷基、(C1-C5)卤代烷基、氰基、-COOR5基团、-NR6R7基团、COOR5-(C1-C5)烷基基团、NR6R7-(C1-C5)烷基基团、-CONR6R7基团、CONR6R7-(C1-C5)烷基基团，
R4代表：
○(C1-C5)烷基基团；
○(C3-C6)环烷基基团；
○杂环烷基基团，
○有5-10个碳原子的单环或双环芳基基团；
○有2-9个碳原子的单环或双环杂芳基基团；
当R4是芳基或杂芳基或杂环烷基基团时，它可以任选地被1-4个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)卤代烷基、羟基、羟基-(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基-(C1-C5)烷基、氰基、任选地被取代的苯基、任选地被取代的苄基、-COOR5、-NR6R7基团、-COOR5-(C1-C5)烷基基团、-NR6R7-(C1-C5)烷基基团、-CONR6R7基团、-SO2NR6R7基团，
-其中R3a，b和R4或者由不同碳原子携带，或者由同一个碳原子携带，当它们由同一个碳原子携带时，可以一起形成在螺位的环，特别地式a)、b)、c)或d)的环：
Figure A200780024556C00031
其中：
-虚线的键是单键或双键；
-s是等于0、1、2或3的整数；
-t是等于0、1、2或3的整数，s和t不能同时等于0；
-R8代表氢或卤素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、三氟甲基、羟基、羟甲基、氰基、-COOR5基团、-NR6R7基团；
-R9代表氢原子或(C1-C5)烷基基团、羟基；
-Y代表键或碳原子或氮原子；
-n是等于0或1的整数；
-o、p、q和r，是相同或不同的，是等于0、1或2的整数；
-i和j是等于0、1、2、3或4的整数；
-R5代表氢原子、(C1-C5)烷基基团、(C3-C6)环烷基基团、卤代(C1-C5)烷基；
-R6和R7，是相同或不同的，各自代表氢原子、(C1-C5)烷基基团、(C3-C6)环烷基、(C1-C5)烷基羰基、羟甲基(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基甲基(C1-C5)烷基基团、芳基基团、任选地被取代的杂环烷基基团、-SO2R5基团，或者可以与跟它们连接的氮原子一起形成任选地被取代的杂环烷基，
应当理解的是当X＝CH2，n＝0，R1a，b，c，d＝H，R2a，b，c，d＝H，R3a，b＝H时，那么基团R4应该不同于任选地被卤素原子或(C1-C5)烷基、三氟甲基、(C1-C5)烷氧基取代的苯基；
它们呈碱或与酸的加成盐的形式，以及呈水合物或溶剂合物的形式。
2.根据权利要求1所述的符合式(Ia)的化合物，其中：
-X或者代表碳、氧、硫或氮原子，或者代表基团
Figure A200780024556C0004102324QIETU
-R1a，b，c，d和R2a，b，c，d，是相同或不同的，各自代表氢或卤素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)卤代烷基、羟基、羟基-(C1-C5)烷基、氰基、-COOR5基团、-NR6R7基团、COOR5-(C1-C5)烷基基团、NR6R7-(C1-C5)烷基基团、-CONR6R7基团、CONR6R7-(C1-C5)烷基基团、-SO2NR6R7基团、-COR5基团、芳基或杂芳基、芳基(C1-C5)烷基、杂芳基(C1-C5)烷基、杂环烷基-(C1-C5)烷基基团，所有的芳基、杂芳基可以任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自氰基、COOR5、CONR6R7、SO2R5、(C1-C5)烷氧基、OCH2CONR6R7、卤素原子、(C1-C5)卤代烷基基团，只有芳基(C1-C5)烷基基团可以任选地被杂芳基取代，
或者(R2a)或(R2b)还可以与跟它们连接的碳原子一起形成C＝O、C＝CF2基团，
或者(R2a)和/或(R2b)还可以与跟它们连接的一个或多个原子一起形成(C3-C6)环烷基基团，当这些环由同一个碳原子携带时它们可以是螺环，并任选地被1-3个卤素原子取代，
或者(R1d)和(R2a)还可以与跟它们连接的多个原子一起形成(C3-C7)环烷基基团；
-基团R3a，b各自代表氢原子、氟原子或(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、烷氧基-(C1-C5)烷基、羟基、羟基-(C1-C5)烷基、(C1-C5)卤代烷基、氰基、-COOR5基团、-NR6R7基团、COOR5-(C1-C5)烷基基团、NR6R7-(C1-C5)烷基基团、-CONR6R7基团、CONR6R7-(C1-C5)烷基基团，
R4代表：
○(C1-C5)烷基基团；
○(C3-C6)环烷基基团；
○杂环烷基基团；
○有5-10个碳原子的单环或双环芳基基团；
○有2-9个碳原子的单环或双环杂芳基基团；
当R4是芳基或杂芳基或杂环烷基基团时，它可以任选地被1-4个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)卤代烷基、羟基、羟基-(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基-(C1-C5)烷基、氰基、任选地被取代的苯基、任选地被取代的苄基、-COOR5、-NR6R7基团、-COOR5-(C1-C5)烷基基团、-NR6R7-(C1-C5)烷基基团、-CONR6R7基团、-SO2NR6R7基团，
-R3a，b和R4由不同的碳原子携带；
-n是等于0或1的整数；
-o、p、q和r，是相同或不同的，是等于0、1或2的整数；
-i和j是等于0、1、2、3或4的整数；
-R5代表氢原子、(C1-C5)烷基基团、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C5)烷基、任选地被取代的苯基基团；
-R6和R7，是相同或不同的，各自代表氢原子、(C1-C5)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C5)烷基羰基、羟甲基(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基甲基(C1-C5)烷基基团、芳基基团、任选地被取代的杂环烷基基团(对于SAR110239)、-SO2R5基团，或者可以与跟它们连接的氮原子一起形成任选地被取代的杂环烷基，
应当理解的是当X＝CH2，n＝0，R1a，b，c，d＝H，R2a，b，c，d＝H，R3a，b＝H，那么基团R4应该不同于任选地被卤素原子或(C1-C5)烷基、三氟甲基、(C1-C5)烷氧基基团取代的苯基。
3.根据权利要求1所述的符合式(Ib)的化合物，其中：
X或者代表碳、氧、硫或氮原子，或者代表基团
Figure A200780024556C00051
-R1a，b，c，d和R2a，b，c，d，是相同或不同的，各自代表氢或卤素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)卤代烷基、羟基、羟基-(C1-C5)烷基、氰基、-COOR5基团、-NR6R7基团、COOR5-(C1-C5)烷基基团、NR6R7-(C1-C5)烷基基团、-CONR6R7基团、CONR6R7-(C1-C5)烷基基团、-SO2NR6R7基团、-COR5基团、芳基或杂芳基、芳基(C1-C5)烷基、杂芳基(C1-C5)烷基、杂环烷基-(C1-C5)烷基基团，所有的芳基、杂芳基可以任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自氰基、COOR5、CONR6R7、SO2R5、(C1-C5)烷氧基、OCH2CONR6R7、卤素原子、(C1-C5)卤代烷基基团，并且只有芳基(C1-C5)烷基基团可以任选地被杂芳基取代，
或者(R2a)或(R2b)还可以与跟它们连接的碳原子一起形成C＝O、C＝CF2基团，
或者(R2a)和/或(R2b))还可以与跟它们连接的一个或多个原子一起形成(C3-C6)环烷基基团，当这些环由同一个碳原子携带时它们可以是螺环，并任选地被1-3个卤素原子取代，
或者(R1d)和(R2a)还可以与跟它们连接的多个原子一起形成(C3-C7)环烷基基团；
-基团R3a，b各自代表氢原子、氟原子或(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、烷氧基-(C1-C5)烷基、羟基、羟基-(C1-C5)烷基、(C1-C5)卤代烷基、氰基、-COOR5基团、-NR6R7基团、COOR5-(C1-C5)烷基基团、NR6R7-(C1-C5)烷基基团、-CONR6R7基团、CONR6R7-(C1-C5)烷基基团，
-R4代表：
○(C1-C5)烷基基团；
○(C3-C6)环烷基基团；
○杂环烷基基团
○有5-10个碳原子的单环或双环芳基；
○有2-9个碳原子的单环或双环杂芳基；
当R4是芳基或杂芳基或杂环烷基基团时，它可以任选地被1-4个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)卤代烷基、羟基、羟基-(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基-(C1-C5)烷基、氰基、任选地被取代的苯基、任选地被取代的苄基、-COOR5、-NR6R7基团、-COOR5-(C1-C5)烷基基团、-NR6R7-(C1-C5)烷基基团、-CONR6R7基团、-SO2NR6R7基团，
-R3a，b和R4由同一个碳原子携带，但不形成螺环基团；
-n是等于0或1的整数；
-o、p、q和r，是相同或不同的，是等于0、1或2的整数；
-i和j是等于0、1、2、3或4的整数；
-R5代表氢原子、(C1-C5)烷基基团、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C5)烷基、任选地被取代的苯基基团；
-R6和R7，是相同或不同的，各自代表氢原子、(C1-C5)烷基基团、(C3-C6)环烷基、(C1-C5)烷基羰基、羟甲基(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基甲基(C1-C5)烷基基团、芳基基团、任选地被取代的杂环烷基基团、-SO2R5基团，或者可以与跟它们连接的氮原子一起形成杂环烷基，
应当理解的是当X＝CH2，n＝0，R1a，b，c，d＝H，R2a，b，c，d＝H，R3a，b＝H时，那么基团R4应该不同于任选地被卤素原子或(C1-C5)烷基、三氟甲基、(C1-C5)烷氧基基团取代的苯基。
4.根据权利要求1-3的任一项权利要求所述的化合物，其中：
-X代表碳、氧、硫或氮原子；
-R1a，b，c，d和R2a，b，c，d，是相同或不同的，各自代表氢或卤素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)卤代烷基、羟基、羟基-(C1-C5)烷基基团、-COOR5基团、-CONR6R7基团、-SO2NR6R7基团、-COR5基团、芳基或杂芳基、芳基(C1-C5)烷基、杂芳基(C1-C5)烷基、杂环烷基-(C1-C5)烷基基团，所有的芳基、杂芳基可以任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自氰基、COOR5、CONR6R7、SO2R5、(C1-C5)烷氧基、OCH2CONR6R7、卤素原子、(C1-C5)卤代烷基基团，并且只有芳基(C1-C5)烷基基团可以任选地被杂芳基取代，
或者(R2a)或(R2b)还可以与跟它们连接的碳原子一起形成C＝O、C＝CF2基团，
或者(R2a)和/或(R2b)还可以与跟它们连接的一个或多个原子一起形成(C3-C6)环烷基基团，当这些环由同一个碳原子携带时它们可以是螺环，并任选地被1-3个卤素原子取代，
-基团R3a，b各自代表氢原子，
-R4代表：
○(C1-C5)烷基基团；
○(C3-C6)环烷基基团；
○杂环烷基基团，
○含有5-6个碳原子的单环芳基基团；
○含有2-5个碳原子的单环杂芳基基团；
当R4是芳基或杂芳基或杂环烷基基团时，它可以任选地被1-2个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)卤代烷基、羟基、氰基、任选地被取代的苯基、苄基、-CONR6R7基团，
-n是等于0或1的整数；
-o、p、q和r，是相同或不同的，是等于0或1的整数；
-i和j是等于0或1的整数；
-R5代表氢原子、(C1-C5)烷基、任选地被取代的苯基基团；
-R6和R7，是相同或不同的，各自代表氢原子、(C1-C5)烷基基团、(C3-C6)环烷基基团、杂环烷基基团，或者可以与跟它们连接的氮原子一起形成任选地被取代的杂环烷基，
应当理解的是当X＝CH2，n＝0，R1a，b，c，d＝H，R2a，b，c，d＝H，R3a，b＝H时，那么基团R4应该不同于任选地被卤素原子或(C1-C5)烷基、三氟甲基、(C1-C5)烷氧基取代的苯基。
5.根据权利要求1或3的任一项权利要求所述的化合物，其中：
-X代表碳、氧、硫或氮原子；
-R1a，b，c，d和R2a，b，c，d，是相同或不同的，各自代表氢或卤素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)卤代烷基、羟基、羟基-(C1-C5)烷基基团、-COOR5基团、-CONR6R7基团、-SO2NR6R7基团、-COR5基团、芳基或杂芳基、芳基(C1-C5)烷基、杂芳基(C1-C5)烷基、杂环烷基-(C1-C5)烷基基团，所有的芳基、杂芳基可以任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自氰基、COOR5、CONR6R7、SO2R5、(C1-C5)烷氧基、OCH2CONR6R7、卤素原子、(C1-C5)卤代烷基基团，并且只有芳基(C1-C5)烷基可以任选地被杂芳基取代，
或者(R2a)或(R2b)还可以与跟它们连接的碳原子一起形成C＝O、C＝CF2基团，
或者(R2a)和/或(R2b)还可以与跟它们连接的一个或多个原子一起形成(C3-C6)环烷基基团，当这些环由同一个碳原子携带时它们可以是螺环，并任选地被1-3个卤素原子取代，
-基团R3a，b各自代表氢原子或羟基基团，
-R4代表：
○(C1-C5)烷基基团；
○(C3-C6)环烷基基团；
○杂环烷基基团，
○含有5-6个碳原子的单环芳基基团；
○含有2-5个碳原子的单环杂芳基基团；
当R4是芳基或杂芳基或杂环烷基基团时，它可以任选地被1-2个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)卤代烷基、羟基、氰基、任选地被取代的苯基、苄基、-CONR6R7基团，
-n是等于0或1的整数；
-o、p、q和r，是相同或不同的，是等于0或1的整数；
-i和j是等于0或1的整数；
-R5代表氢原子、(C1-C5)烷基、任选地被取代的苯基基团；
-R6和R7，是相同或不同的，各自代表氢原子、(C1-C5)烷基基团、(C3-C6)环烷基基团、杂环烷基基团，或者可以与跟它们连接的氮原子一起形成任选地被取代的杂环烷基，
应当理解的是当X＝CH2，n＝0，R1a，b，c，d＝H，R2a，b，cd＝H，R3a，b＝H时，那么基团R4应该不同于任选地被卤素原子或(C1-C5)烷基、三氟甲基、(C1-C5)烷氧基取代的苯基。
6.根据权利要求1-3的任一项权利要求所述的化合物，其中X是碳、氧或氮，R1a，b，cd、R2a，b，c，d、R3a，b至R9、Y、i、j、n、o、p、q、r、s、t是如在权利要求1-3的任一项权利要求中所限定的。
7.根据权利要求1-3的任一项权利要求所述的化合物，其中：
p和r代表1；
o和q代表0；
i和j代表1或2；
n代表0或1；
R1a，b，c，d代表氢，或者R1a，b，c，d基团中的一个是卤素，而其它是氢；
R2a，b代表氢或者R2a，b基团中的一个是(C1-C5)烷基基团，优选地是甲基，R2a，b基团中的另一个是氢；
R3a，b代表氢；
在4位的R4选自下述的杂芳基：
-吡啶
-吡嗪
-吡唑
-噁二唑
-噻唑
-咪唑。
8.根据权利要求1-3的任一项权利要求所述的化合物，其中X代表碳或氧原子，n代表1，和在4位的R4是咪唑、吡唑或吡啶，R1a，b，c，d、R2a，b，c，d、R3a，b、R5至R7、i、j、o、p、q和r是如在权利要求1-3的任一项权利要求中所限定的。
9.根据权利要求1-3的任一项权利要求所述的化合物，其中X代表碳或氧原子，n代表0，和在4位的R4是咪唑、吡唑或吡啶，R1a，b，c，d、R2a，b，c，d、R3a，b、R5至R7、i、j、o、p、q和r是如在权利要求1-3的任一项权利要求中所限定的。
10.根据权利要求1-3的任一项权利要求所述的化合物，其中X代表氮原子，n代表0，和在4位的R4是吡唑或吡啶，R1a，b，c，d、R2a，b，cd、R3a，b、R5至R7、i、j、o、p、q和r是如在权利要求1-3的任一项权利要求中所限定的。
11.根据权利要求1-3的任一项权利要求所述的化合物，其中X代表碳或氧原子，n代表0，而p代表1，r代表1，其中由同一个碳原子携带的两个基团R2a和R2b形成螺环，在4位的R4是吡唑或吡啶，R1a，b，c，d、R2c，d、R3a，b、R5至R7、i、j、o和q是如在权利要求1-3的任一项权利要求中所限定的。
12.根据权利要求1或3的任一项权利要求所述的化合物，其中X代表碳、氧或氮原子，n代表0或1，而i代表1，R3a和R4与在4位的同一个碳原子连接，R3a是氰基或(C1-C5)烷氧基，R1a，b，c，d、R2a，b，cd、R3b、R5至R7、j、o、p、q和r是如在权利要求1或3的任一项权利要求中所限定的。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-X是碳、氧、氮原子，
-R1a，b，c，d、R2a，b，c，d是氢；
-i代表1；
-R3a和R4与跟它们连接的碳原子一起形成在螺位的任选地被取代的下述基团的一种：
Figure A200780024556C00111
R3b、R5至R7、j、n、o、p、q和r是如权利要求1中的式(I)中所限定的。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-X是碳；
-R1a，b，c，d、R2a，b，c，d是氢；
-i代表1；
-R3a和R4与跟它们连接的碳原子一起形成在螺位的任选地被取代的下述基团的一种：
Figure A200780024556C00112
R3b、R5至R7、j、n、o、p、q和r是如在权利要求1的式(I)中所限定的。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-X是氧；
-R1a，b，c，d、R2a，b，c，d是氢；
-i代表1；
-R3a和R4与跟它们连接的碳原子一起形成：
Figure A200780024556C00113
R3b、R5至R7、j、n、o、p、q和r是如在权利要求1的式(I)中所限定的。
16.根据权利要求1-3的任一项权利要求所述的化合物，其中X代表氮原子，n代表0，p代表1，r、q、o代表0，由X携带的R2a是任选地被CONR6R7基团或OCH2CONR6R7基团取代的芳基，在4位的R4是吡唑或吡啶，R1a，b，c，d、R2b，c，d、R3a，b、R5至R7、i和j是如在权利要求1-3的任一项权利要求中所限定的。
17.根据权利要求1-16的任一项权利要求所述的化合物的制备方法，其特征在于任选地在碱存在下，在从室温至100℃的温度下，让式(IV)化合物：
Figure A200780024556C00121
其中R1a，b，c，d、R2a，b，c，d和o、p、q、r是如在权利要求1中对式(I)化合物所限定的，Lg是离去基团，
与式(V)化合物进行反应：
Figure A200780024556C00122
其中i、j、n、R3a，b和R4是如在权利要求1中对式(I)化合物所限定的；并任选地将得到的化合物转化成其盐。
18.根据权利要求1-16的任一项权利要求所述的化合物的制备方法，其特征在于让式(XV)化合物进行氢化反应：
Figure A200780024556C00123
其中i、j、n、o、p、q、r、R1a，b，c，d、R2a，b，c，d、R3a，b和R4是如在权利要求1中对式(I)化合物所限定的。
19.根据权利要求1-16的任一项权利要求所述的化合物的制备方法，其特征在于让式(XVIII)化合物：
Figure A200780024556C00131
其中i、j、n、o、p、q、r、R1a，b，c，d、R2a，b，c，d和R3b是如在权利要求1中对式(I)化合物所限定的，并且Lg是离去基团，
与式(XIX)化合物进行反应：
Figure A200780024556C00132
其中R4是如在权利要求1中对式(I)化合物所限定的。
20.根据权利要求1-16的任一项权利要求所述的化合物的制备方法，其特征在于让式(XX)化合物：
其中i、j、n、o、p、q、r、R1a，b，c，d、R2a，b，c，d和R3b是如在权利要求1中对式(I)化合物所限定的，
与式(XXI)Lg-R4的化合物进行反应，其中R4是如在权利要求1中对式(I)化合物所限定的。
21.根据权利要求1-16的任一项权利要求所述的化合物的制备方法，其特征在于让式(XXIV)化合物：
Figure A200780024556C00141
其中i、j、n、o、p、q、r、R1a，b，cd、R2a，b，c，d和R3a，b是如在权利要求1中对式(I)化合物所限定的，
与式(XXV)化合物进行反应：
Figure A200780024556C00142
其中R10代表氢原子、任选地被取代的烷基或芳基基团，和Lg是离去基团。
22.根据权利要求1-16的任一项权利要求所述的化合物的制备方法，其特征在于让式(XXIX)化合物：
Figure A200780024556C00143
其中i、j、n、o、p、q、r、R1a，b，c，d、R2a，b，cd和R3a，b是如在权利要求1中对式(I)化合物所限定的，
与式(XXX)化合物进行反应：
Figure A200780024556C00144
其中R11代表任选地被取代的烷基或芳基基团。
23.根据权利要求1-16的任一项权利要求所述的化合物的制备方法，其特征在于让式(XXXIII)化合物与甲酸衍生物反应：
其中i、j、n、o、p、q、r、R1a，b，c，d、R2a，b，c，d和R3a，b是如在权利要求1中对式(I)化合物所限定的。
24.根据权利要求1-16的任一项权利要求所述的化合物的制备方法，其特征在于让式(XXXX)化合物：
其中i、j、n、o、p、q、r、R1a，b，c，d、R2a，b，c，d、R3a，b和R4是如在权利要求1中对式(I)化合物所限定的，
与式(XXXXI)O＝R2a化合物进行反应。
25.根据权利要求1-16的任一项权利要求所述的化合物的制备方法，其特征在于让式(XXXX)化合物：
Figure A200780024556C00153
其中i、j、n、o、q、r、R1a，b，c，d、R2b，c，d、R3a，b和R4是如在权利要求1中对式(I)化合物所限定的，
与式(III)化合物进行反应：
Figure A200780024556C00161
其中Lg是离去基团，
然后与式(XXXXIII)化合物反应：
Figure A200780024556C00162
其中R12和R13代表如在权利要求1-3的任一项权利要求中所限定的R6和R7。
26.根据权利要求1-16的任一项权利要求所述的化合物的制备方法，其特征在于让式(XXXX)化合物：
Figure A200780024556C00163
其中i、j、n、o、q、r、R1a，b，c，d、R2b，c，d、R3a，b和R4是如在权利要求1中对式(I)化合物所限定的，
与式(III)化合物进行反应：
Figure A200780024556C00164
其中Lg是离去基团，
然后与式(XXXXV)化合物进行反应：
Figure A200780024556C00171
其中R14代表如在权利要求1-3的任一项权利要求中所限定的R5。
27.根据权利要求1-16的任一项权利要求所述的化合物的制备方法，其特征在于让式(XXXX)化合物：
Figure A200780024556C00172
其中i、j、n、o、q、r、R1a，b，c，d、R2b，c，d、R3a，b和R4是如在权利要求1中对式(I)化合物所限定的，
与式(XXXXVII)化合物进行反应：
Figure A200780024556C00173
其中R15代表如在权利要求1-3的任一项权利要求中所限定的R5，Lg是离去基团。
28.根据权利要求1-16的任一项权利要求所述的化合物的制备方法，其特征在于让式(CX)化合物：
Figure A200780024556C00181
其中i、j、n、o、q、r、R1a，b，c，d、R2b，c，d、R3a，b和R4是如在权利要求1中对式(I)化合物所限定的，L和L2是连接物，R17代表氢原子、(C1-C5)烷氧基或(C1-C5)卤代烷基，
与式(CXI)HNR6R7的化合物进行反应，其中R6和R7是如在权利要求1中对式(I)化合物所限定的。
29.药物，其特征在于它含有根据权利要求1-16的任一项权利要求所述的式(I)化合物，或这种化合物与可药用酸的加成盐，或式(I)化合物的水合物或溶剂合物。
30.药物组合物，其特征在于它含有根据权利要求1-16的任一项权利要求所述的式(I)化合物，或可药用的盐，这种化合物的水合物或溶剂合物，以及至少一种可药用的赋形剂。
31.根据权利要求1-16的任一项权利要求所述的式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗其中涉及11β-HSD1酶的任何疾病。
32.根据权利要求1-16的任一项权利要求所述的式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗肥胖症、糖尿病、抗胰岛素、代谢综合征、库兴综合征、高血压、动脉粥样硬化、认知障碍和痴呆、青光眼、骨质疏松和一些需要激活免疫系统的病理状态。
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