KR20130143138A - 관절염 치료에 유용한 신규 이미다졸 유도체 - Google Patents

관절염 치료에 유용한 신규 이미다졸 유도체 Download PDF

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KR20130143138A
KR20130143138A KR1020137030893A KR20137030893A KR20130143138A KR 20130143138 A KR20130143138 A KR 20130143138A KR 1020137030893 A KR1020137030893 A KR 1020137030893A KR 20137030893 A KR20137030893 A KR 20137030893A KR 20130143138 A KR20130143138 A KR 20130143138A
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노만 얼 휴스
티모시 앤드류 우즈
브라이언 허스트 노만
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일라이 릴리 앤드 캄파니
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Abstract

본 발명은 하기 화학식의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 및 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물; 상기 화합물 중 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하여 골관절염과 관련된 통증을 치료하는 방법, 및 상기 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure pct00067

상기 식에서, A, X 및 R1 내지 R6은 본원에서 정의된 바와 같다.

Description

관절염 치료에 유용한 신규 이미다졸 유도체 {NOVEL IMIDAZOLE DERIVATIVES USEFUL FOR THE TREATMENT OF ARTHRITIS}
골관절염은 관절 연골; 뼈, 활막, 및 관련된 섬유성 관절 조직을 비롯한 관절 주변 구조의 진행성 파괴; 및 다양한 염증을 특징으로 하는 관절의 복잡한 퇴행성 질환이다. 현존 약물 요법은 골관절염과 관련된 통증을 감소시킬 수 있지만, 시간이 지남에 따라 단지 적당하게 효과적일 수 있고 각각은 가변적인 위험/편익을 고려한다. 비스테로이드계 항염증제 (NSAID) 및 시클로옥시게나제-2 억제제 (COX-2 억제제)를 사용하는 현재 치료법은 효율적이지만, 상당한 심혈관 및 위장 부작용을 유발할 수 있다. 그 결과 이들 부류의 약물은 기존의 또는 응급한 심혈관 및/또는 위 내장 병태로 인해 많은 환자에 대해서 사용이 금지될 수 있다. 게다가, 개인은 시간이 지남에 따라 특이적 약물 치료법에 대해 불응할 수 있다.
프로스타글란딘 E2는 시클로옥시게나제에 의한 아라키돈산의 대사를 통해 생성되어 불안정한 중간체 프로스타글란딘 H2 (PGH2)를 발생시킨다. 그 다음 프로스타글란딘 H2는 마이크로솜 프로스타글란딘 E2 신타제-1 (mPGES-1)에 의해 PGE2로 추가로 대사된다. 프로스타글란딘 E2는 골관절염, 예를 들어, 열, 통증, 및 염증과 관련된 병태의 중요한 매개체이다.
골관절염과 관련된 통증 및/또는 염증을 치료하는 추가적 선택사항이 여전히 필요하다. 본 발명은 mPGEs-1의 신규한 억제제를 제공하고 골관절염의 통증 및/또는 염증으로 고통받는 환자를 치료하는데 유익할 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서, R1은 -C1 - 4알킬로부터 선택되고; R2는 Cl 또는 -CHF2이고; R3은 H 또는 -CH3이고; R4는 H, F, Cl, -CH3, -CHF2, 및 -CF3으로부터 선택되고; R5는 H, F, Cl, 및 -CH3으로부터 선택되고; R6은 H, F, Cl, 및 -CH3으로부터 선택되고; X 및 A 중 하나는 N이고, X 및 A 중 다른 하나는 CH이되; 단, A가 N인 경우, R4는 F 또는 Cl이 아니고, X가 N인 경우, R2는 Cl이 아니다.
본 발명은 R1이 -CH(CH3)2 또는 -C(CH3)3으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 R1이 -CH(CH3)2인 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 R3이 -CH3인 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 R5가 H, F, Cl로부터 선택되는 것인 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 바람직하게는 R5는 H이다.
본 발명은 R6이 H인 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 R4가 H, -CH3, -CHF2, 및 -CF3으로부터 선택되는 것인 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 한 실시양태에서, A는 N이고 X는 CH이다.
본 발명은 R4가 F, Cl, -CHF2, 및 -CF3으로부터 선택되는 것인 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 더욱 바람직하게는 R4는 Cl, -CHF2, 및 -CF3으로부터 선택된다. 훨씬 더욱 바람직하게는 R4는 CF3이다. 한 실시양태에서, A는 CH이고 X는 N이다.
본 발명은 R2가 Cl인 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, A는 N이고 X는 CH이다. 또 다른 실시양태에서, A는 CH이고 X는 N이다.
본 발명은 R1이 -CH(CH3)2 또는 -C(CH3)3이고; R2가 Cl 또는 -CHF2이고; R3이 -CH3이고; R4가 F, Cl, -CH3, -CHF2, 및 -CF3으로부터 선택되고; R5가 H, F, Cl, 및 -CH3으로부터 선택되고; R6이 H, F, Cl, 및 -CH3으로부터 선택되고; X 및 A 중 하나는 N이고, X 및 A 중 다른 하나는 CH이되, 단, A가 N인 경우, R4는 F 또는 Cl이 아니고, X가 N인 경우, R2는 Cl이 아닌 것인 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 R1이 -CH(CH3)2이고; R2가 Cl 또는 -CHF2이고; R3이 H 또는 -CH3이고; R4가 F, Cl, -CH3, -CHF2, 및 -CF3으로부터 선택되고; R5가 H, F, Cl, 및 -CH3으로부터 선택되고; R6이 H이고; X 및 A 중 하나는 N이고, X 및 A 중 다른 하나는 CH이되, 단, A가 N인 경우, R4는 F 또는 Cl이 아니고, X가 N인 경우, R2는 Cl이 아닌 것인 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 R1이 -CH(CH3)2이고; R2가 -CHF2이고; R3이 H 또는 -CH3이고; R4가 F, Cl, -CH3, -CHF2, 및 -CF3으로부터 선택되고; R5가 H, F, Cl, 및 -CH3으로부터 선택되고; R6이 H이고; X 및 A 중 하나는 N이고, X 및 A 중 다른 하나는 CH이되, 단, A가 N인 경우, R4는 F 또는 Cl이 아니고, X가 N인 경우, R2는 Cl이 아닌 것인 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 R1이 -C(CH3)3이고; R2가 Cl 또는 -CHF2이고; R3이 -CH3이고; R4가 H, F, Cl, -CH3, 및 -CF3으로부터 선택되고; R5가 H, F, Cl, -CH3으로부터 선택되고; R6이 H, F, Cl, 및 -CH3으로부터 선택되고; X 및 A 중 하나는 N이고, X 및 A 중 다른 하나는 CH이되, 단, A가 N인 경우, R4는 F 또는 Cl이 아니고, X가 N인 경우, R2는 Cl이 아닌 것인 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 R1이 -CH(CH3) 또는 -C(CH3)3이고; R2가 -CHF2이고; R3이 H 또는 -CH3이고; R4가 H, F, Cl, -CH3, -CF3으로부터 선택되고; R5가 H, F, Cl, -CH3, 및 -CF3으로부터 선택되고; R6이 H, F, Cl, -CH3으로부터 선택되고; X 및 A 중 하나는 N이고, X 및 A 중 다른 하나는 CH이되, 단, A가 N인 경우, R4는 F 또는 Cl이 아닌 것인 화학식 I에 따른 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 R1이 -CH(CH3)2 또는 -C(CH3)3으로부터 선택되고; R2가 Cl 또는 -CHF2이고; R3이 H 또는 -CH3이고; R4가 H, -CH3, -CHF2, 및 -CF3으로부터 선택되고; R5가 H이고; R6이 H, F, -CH3으로부터 선택되고; X 및 A 중 하나는 N이고, X 및 A 중 다른 하나는 CH이되, 단, X가 N인 경우, R2는 Cl이 아닌 것인 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 한 실시양태에서, X는 CH이고 A는 N이다.
본 발명은 R1이 -CH(CH3)2 또는 -C(CH3)3으로부터 선택되고; R2가 Cl 또는 -CHF2이고; R3이 -CH3이고; R4가 H, F, Cl, -CH3, -CHF2, 및 -CF3으로부터 선택되고; R5가 H, F, Cl, -CH3으로부터 선택되고; R6이 H, F, Cl, -CH3으로부터 선택되고, X 및 A 중 하나는 N이고, X 및 A 중 다른 하나는 CH이되; 단, X가 N인 경우, R2는 Cl이 아니고, A가 N인 경우, R4는 F 또는 Cl이 아닌 것인 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 한 실시양태에서, X는 N이고, A는 CH이다.
본 발명은 R1이 -CH(CH3)2 또는 -C(CH3)3으로부터 선택되고; R2가 Cl 또는 -CHF2이고; R3이 H 또는 -CH3이고; R4가 Cl, -CHF2, 및 -CF3으로부터 선택되고; R5가 H, 또는 Cl이고; R6이 H, F, -CH3이고, X 및 A 중 하나는 N이고, X 및 A 중 다른 하나는 CH이되; 단, A가 N인 경우, R4는 F 또는 Cl이 아니고, X가 N인 경우, R2는 Cl이 아닌 것인 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 R1이 -CH(CH3)2 또는 -C(CH3)3으로부터 선택되고; R2가 Cl 또는 -CHF2이고; R3이 H 또는 -CH3이고; R4가 CF3이고; R5가 H이고; R6이 H, F, 및 -CH3이고; X 및 A 중 하나는 N이고, X 및 A 중 다른 하나는 -CH이되; 단, A가 N인 경우, R4는 F 또는 Cl이 아니고, X가 N인 경우, R2는 Cl이 아닌 것인 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 A가 N이되, 단, R4가 F 또는 Cl이 아닌 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 X가 N이되, 단, R2가 Cl이 아닌 것인 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 R1이 -CH(CH3) 또는 -C(CH3)3으로부터 선택되고; R2가 Cl이고; R3이 -CH3이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6이 H이고; X가 CH이고 A가 N인 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 II>
Figure pct00002
본 발명의 바람직한 산 부가염은 수소 포스페이트 부가염이다.
본 발명은 또한 a) 2θ로 4.85°, 20.37°, 및 22.27° +/- 0.2°; 또는 b) 2θ로 4.85°, 11.00°, 17.93°, 20.37°, 22.27°, 및 24.85° +/- 0.2°; 또는 c) 2θ로 4.85°, 11.00°, 12.22°, 12.67°, 17.93°, 20.37°, 22.27°, 23.51°, 및 24.85° +/- 0.2°; 또는 d) 4.85°, 9.77°, 16.68°, 17.93°, 19.15°, 22.27°및 24.84° +/- 0.2°에서의 피크를 포함하는, CuKα 공급원 (λ=1.54056 Å)으로부터 수득된 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태의 2-(디플루오로메틸)-5-{[(2-메틸프로파노일)아미노]메틸}-N-{4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}피리딘-3-카르복스아미드·수소·포스페이트 염을 제공한다.
본 발명은 또한 실질적으로 순수한 결정질 형태의 2-(디플루오로메틸)-5-{[(2-메틸프로파노일)아미노]메틸}-N-{4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}피리딘-3-카르복스아미드·수소 포스페이트 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 본원에서 사용된 바와 같이 "실질적으로 순수한"은 80% w/w 초과의 결정질 물질, 더욱 바람직하게는 95% w/w 초과의 결정질 물질, 훨씬 더욱 바람직하게는 98% w/w 초과의 결정질 2-(디플루오로메틸)-5-{[(2-메틸프로파노일)아미노]메틸}-N-{4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}피리딘-3-카르복스아미드·수소 포스페이트 염을 갖는 조성물을 지칭한다.
본 발명은 또한 화학식 I 또는 II에 따른 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 화학식 I 또는 에 따른 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하고 1종 이상의 추가 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 골관절염과 관련된 통증 및/또는 염증에 대해 포유동물을 치료하는 방법; 훨씬 더욱 바람직하게는 골관절염과 관련된 통증 및/또는 염증을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 그를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 I 또는 II에 따른 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물을 포함하는 제약상 허용되는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 골관절염과 관련된 통증 및/또는 염증 치료용 의약의 제조에 있어서 화학식 I 또는 II에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I 또는 II에 따른 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 치료법에 사용하기 위한 화학식 I 또는 II에 따른 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 골관절염과 관련된 통증 및/또는 염증의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 상기 통증 및/또는 염증의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I 또는 II에 따른 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공하고; 훨씬 더욱 바람직한 본 발명은 골관절염과 관련된 통증의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 상기 통증을 치료하는 방법을 제공한다.
도 1은 -(디플루오로메틸)-5-{[(2-메틸프로파노일)아미노]메틸}-N-{4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}피리딘-3-카르복스아미드·수소·포스페이트 염에 관한 대표적인 XRD 패턴의 분광사진이다. XRD 분광사진은 하기 실시예 26에서 기재된 바와 같이 수득된다.
문구 "제약상 허용되는 염"은 임상 및/또는 수의학적 용도에 허용되는 것으로 간주되는 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염 및 상기 염을 제조하는 통상적 방법론은 당업계에 주지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [P. Stahl, et al ., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH, 2002)]; [S.M. Berge, et al ., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977] 참조. 한 실시양태에서, 수소 포스페이트 부가염은 바람직한 염 형태이다.
본 발명의 화합물은 다른 치료 방법 및/또는 추가 치료제, 바람직하게는 골관절염과 관련된 통증 및 염증을 비롯한 관절염의 치료를 위한 작용제와 조합할 수있다. 예로는 NSAID 또는 COX-2 억제제, 예컨대 이부프로펜, 아스피린, 아세트아미노펜, 셀레콕시브, 나프록센, 및 케토프로펜; 오피오드, 예컨대 옥시코돈, 및 펜타닐; 및 코르티코스테로이드, 예컨대 히드로코르티손, 프레드니솔론, 및 프레드니손이 포함된다.
본 발명의 화합물, 또는 그의 염은, 당업계에 공지된 다양한 절차에 의해 제조될 수 있고, 그 중 일부는 하기 반응식, 제조, 및 실시예에 설명되어 있다. 기재된 경로 각각에 대한 구체적 합성 단계는 상이한 방법으로, 또는 상이한 반응식으로부터의 단계와 함께 조합되어, 화학식 I 및 II의 화합물, 또는 그의 염을 제조할 수 있다. 하기 반응식에서의 각 단계의 생성물은 추출, 증발, 침전, 크로마토그래피, 여과, 분쇄, 및 결정화를 비롯한 통상적인 방법에 의해 회수될 수 있다.
게다가, 하기 반응식에 기재된 중간체는 다수의 보호기를 함유한다. 가변성 보호기는 각 경우에 특정 반응 조건 및 수행되는 특정 변환에 따라 동일하거나 상이할 수 있다. 보호 및 탈보호 조건은 당업자에게 주지되어 있고 문헌에 기재되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis] 참조.
본원에서 사용된 약어는 문헌 [Aldrichimica Acta, Vol. 17, No. 1, 1984]에 따라서 정의된다. 다른 약어는 다음과 같다: "ACN"은 아세토니트릴을 지칭하고; "Boc2O"는 디-tert-부틸 디카르보네이트를 지칭하고; "BOP"는 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 지칭하고; "DCM"은 디클로로메탄을 지칭하고; "DIPEA"는 디이소프로필에틸아민을 지칭하고; "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 지칭하고; "DMSO"는 디메틸술폭시드를 지칭하고; "EDCI"는 N-에틸, N'-(디메틸아미노)프로필 카르보디이미드 히드로클로라이드를 지칭하고; "EDTA"는 에틸렌디아민테트라아세트산을 지칭하고; "Et2O"는 디에틸 에테르를 지칭하고; "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 지칭하고; "EtOH"는 에틸 알콜 또는 에탄올을 지칭하고; h는 시간(들)을 지칭하고; "HATU"는 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄을 지칭하고; "HOBT"는 1-히드록실벤조트리아졸 수화물을 지칭하고; "iPr"는 이소프로필 알콜 또는 이소프로판올을 지칭하고; "IC50"은 작용제에 관한 가능한 최대 억제 반응의 50%를 생성하는 그 작용제의 농도를 지칭하고; "MeOH"는 메틸 알콜 또는 메탄올을 지칭하고; "MTBE"는 메틸 tert-부틸 에테르를 지칭하고; "RT"는 실온을 지칭하고; "T3P®"은 프로필포스폰산 무수물을 지칭하고; "TBTU"는 o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트를 지칭하고; "THF"는 테트라히드로푸란을 지칭한다.
하기 반응식에서, 모든 치환기는 달리 명시되지 않는 한, 앞서 정의된 바와 같다. 시약 및 출발 물질은 일반적으로 당업자에게 용이하게 입수가능하다. 다른 것들은, 공지된 구조적으로 유사한 화합물의 합성, 및 임의의 신규한 절차를 비롯한 하기 제조 및 실시예에서 기재된 절차와 유사한, 유기 및 헤테로시클릭 화학의 표준 기법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 하기 반응식에서 하기에 일반적으로 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00003
반응식 1은 반응식 2에서의 화합물 8과 커플링하여 화학식 I, II 또는 Ia의 화합물을 제조하는 화합물 4, 아릴 또는 헤테로아릴 치환된 3-카르복실산의 제조를 예시한다.
반응식 1은 치환된-4-아릴 할로겐 또는 치환된-4-헤테로아릴 할로겐을 시아노기, (2, 단계 1)로 전환시킨 후, 시아노기를 수소를 사용하여 환원시켜 아민 (3, 단계 2)을 수득하고 이를 알킬화 및 탈보호시켜 아미드 화합물 (4, 단계 3)을 수득하는 것을 도시한다. "PG" 기는 아실기에 대해 발생된 에스테르 보호기, 예컨대 메틸, 에틸 또는 t-부틸 기이다. 이러한 보호기는 당업계에 주지되고 인식되어 있다.
예를 들어, 당업자는 할로아렌의 팔라듐 촉매화 시안화와 같이 시아노기를 선택적으로 도입하는데 유용한 다양한 조건이 있음을 인식할 것이다. 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF, ACN, 또는 THF 중 시아나이드 공급원, 예컨대 Zn(CN)2, K4[Fe(CN)6], (CH3)3SiCN, NaCN, 또는 KCN 및 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0)으로 단계 1에서 화합물 2를 수득한다. 벤조니트릴의 벤조아민으로의 환원은, 약 60 psi의 수소하에 염산과 같은 산을 사용하는 산성 조건하에, 팔라듐 공급원, 예컨대 탄소상 5% 팔라듐과 함께 수소화시켜 단계 2에서 화합물 3을 수득함으로써 완수될 수 있다. (단계 3)의 중간 생성물을, 산 클로라이드 및 유기 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민을 사용하여 아미드를 수득함으로써 제조할 수 있다. 수성 염기, 예컨대 수산화리튬을 사용하는 염기성 조건하에 에스테르의 탈보호로 아미드 (4)를 수득한다.
<반응식 2>
Figure pct00004
반응식 2는 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴 이미다졸 피리미딘을 제조하고 이를 사용하여 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴 이미다졸 아민을 제조하고 이를 반응식 1로부터의 아릴 또는 헤테로아릴 치환된 3-카르복실산과 커플링시켜 화학식 Ia의 화합물을 수득하는 것을 예시한다.
예를 들어, 이미다조피리미딘 (7, 단계 4)을, 염기, 예컨대 중탄산나트륨을 사용하거나 사용하지 않고 극성 양성자성 용매, 예컨대 이소프로판올 또는 에탄올 또는 비극성 용매, 예컨대 톨루엔 중 적절한 α-브로모 또는 α-클로로 케톤과 2-아미노피리미딘으로부터 제조하여 이미다조[1,2-a]피리미딘 (7)을 수득할 수 있다. 이미다조[1,2-a]피리미딘 (7)을 히드라진, 히드라진 수화물, 또는 히드라진 히드로클로라이드 또는 히드록실아민을 사용하여 목적하는 이미다졸-2-아민 (8, 단계 5)으로 전환시킬 수 있다. 그 다음 화합물 8의 1급 아미노기를 반응식 1에서의 화합물 5의 카르복실산과 커플링제를 사용하여 커플링시켜 화학식 Ia, I 및 II의 화합물을 수득한다. 통상의 커플링 조건은 커플링제, 예컨대 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 프로필포스폰산 무수물, 디시클로헥실카르보디이미드, o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 및 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄 및 유기 염기, 예컨대 N-메틸모르폴린 또는 디이소프로필아민을 사용하여 화학식 Ia의 화합물을 수득하는 것을 포함한다.
달리 언급이 없는 한, 본원에서 예시된 화합물은 시믹스(Symyx)® (드로우(Draw) 버전 3.2 (시믹스 솔루션즈, 인코퍼레이티드(Symyx Solutions, Inc.)) 또는 IUPACNAME ACDLABS를 사용하여 명명되고 번호가 매겨졌다.
제조 1
에틸 4,4-디플루오로-3-옥소-부타노에이트
온도를 60℃ 미만으로 유지하면서 나트륨 금속 (7 kg, 300 mol)을 EtOH (53.6 kg)에 나누어 첨가하였다. 나트륨이 용해될 때까지 반응 혼합물을 교반한 다음, 혼합물을 20 내지 30℃로 냉각하였다. EtOAc (63 kg) 중 에틸 디플루오로아세테이트 (34 kg, 274 mol)의 용액을 25 내지 40℃의 온도에서 나트륨 에톡시드에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 65℃로 가열하였다. 2 h 후 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 혼합물의 pH가 6 내지 7이 될 때까지 10% HCl (30 kg HCl 및 204 kg 물)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (64 kg)로 추출하고; 분리하고; 수성 층을 다시 EtOAc (60 kg)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (물 (136 kg) 중 NaCl (48 kg))로 세척하였다. 유기 상을 4A 분자체 분말 (15 kg)로 건조시키고, 농축하여 표제 화합물을 황갈색 오일 (33 kg, 73% 수율, 96% GC 순도)로서 수득하였다.
Figure pct00005
제조 2
에틸 (2Z)-2-(에톡시메틸렌)-4,4-디플루오로-3-옥소-부타노에이트
아세트산무수물 (166 kg, 1625 mol)을 90 내지 100℃에서 유지되는 에틸 4,4-디플루오로아세토아세테이트 (33 kg, 199 mol) 및 트리에틸 오르토포르메이트 (60 kg, 407 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 90 내지 100℃에서 8.5시간 동안 교반하고 딘-스탁(Dean-Stark) 장치를 사용하여 에틸 아세테이트를 제거하였다. 반응 혼합물을 농축하여 표제 화합물 (37.8 kg, 86% 수율, 97% GC 순도)을 수득하였다.
Figure pct00006
제조 3
3-디메틸아미노프로프-2-엔니트릴
1,4-디옥산 (30 kg) 중 디메틸 아세탈 (49 kg, 412 mol)을 80℃에서 유지되는 1,4-디옥산 (120 kg) 중 시아노아세트산 (30 kg, 353 mol)의 용액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 MTBE (44 kg)로 희석하고; 실리카겔의 패드를 통해 여과하고; 실리카겔 패드를 MTBE (112 kg)로 세척하였다. 여액을 수집하고, 진공하에 농축하여 용액 중 조 생성물 (19.6 kg, 57% 수율) 48 kg을 수득하였다.
Figure pct00007
제조 4
에틸 5-브로모-2-포르밀피리딘-3-카르복실레이트
106개의 별개의 20-mL 마이크로웨이브 바이알 각각에, 에틸 5-브로모-2-메틸피리딘-3-카르복실레이트 (5 g, 20.48 mmol, 1.0 당량), 이산화셀레늄 (2.98 g, 26.63 mmol, 1.3 당량), 및 1,4-디옥산 (13 mL)을 첨가하였다. 용기를 마이크로웨이브 조사로 20분 동안 180℃로 가열하였다. 반응 용기의 내용물을 합하고; 실리카겔의 패드 (2 kg)를 통해 여과하고; 패드를 DCM (3 L)으로 세정하였다. 합해진 여액을 감압하에 농축하였다. 물질을 2개의 동일 크기의 배치로 나누고, 각각을 DCM으로 용리시키는 실리카겔의 패드 (2 kg)에 통과시켰다. 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물을 황색 또는 옅은 오렌지색 고체 (473 g, 93.2% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00008
제조 5
에틸 5-브로모-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-카르복실레이트
질소 분위기하에, 에틸 5-브로모-2-포르밀피리딘-3-카르복실레이트 (473 g, 1.83 mol, 1.0 당량)와 DCM (4.73 L)의 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각하였다. 2 h 기간에 걸쳐, 무수 DCM (473 mL) 중 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (364 mL, 2.75 mol, 1.5 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 16 h 동안 교반하였다. 3 h 기간에 걸쳐, 반응 혼합물을 분취량으로 얼음 (2.5 L), 물 (2.5 L), 및 NaOH (50 wt% 수성, 400 mL)의 교반 혼합물에, 발연을 제어하도록 주의하면서 옮겼다. 생성 혼합물을 DCM (1 L) 및 물 (1 L)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2.5 L)으로 추출하였다. 유기층을 물 (2.5 L)로 세척하고, 혼합물을 10분 동안 침강시켰다. 층을 분리하고; 합해진 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고; 고체를 여과에 의해 제거하고; 여액을 감압하에 농축하였다. 생성 물질을 DCM (600 mL)에 용해시키고, DCM (20 L)으로 용리시키는 실리카겔의 패드 (2 kg)에 통과시켰다. 용리액을 감압하에 농축하고, 생성 물질을 고온 iso-헥산 (1 L)으로부터 재결정화하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고; 고체를 여과에 의해 수집하고; 고체를 냉 iso-헥산으로 세척하고; 감압하에 40℃에서 건조시켜 표제 화합물을 회백색(off-white) 결정질 분말 (367 g)로서 수득하였다. 모든 iso-헥산 여액을 합하고, -20℃로 냉각하였다. 생성된 오렌지색 고체를 제2 크롭(crop)의 표제 화합물 (37.5 g, 합한 수율 79%)로서 수집하였다. MS (m/z) (79Br/81Br) 280/282 (M+1).
제조 6
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-카르복실레이트
플라스크에서, 에틸 5-브로모-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-카르복실레이트 (150 g, 536 mmol, 1.0 당량)를 DMF (1.5 L)에 용해시켰다. 질소를 이용하여 플라스크를 비운 다음 3회 다시 채움으로써 생성 혼합물을 탈기하였다. 아연(II) 시아나이드 (51 g, 434 mmol, 0.81 당량), 이어서 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐 (25.2 g, 21.8 mmol, 0.04 당량)을 첨가하였다. 생성 현탁액을 3 h 동안 내부 온도 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고; 물 (2 L)로 희석하고; 디에틸 에테르 (3 × 2.5 L)로 추출하였다. 합해진 유기 상을 염수 (3 × 2.5 L)로 세척하였다. 합해진 수성상을 Et2O (2.5 L)로 추출하였다. 모든 유기 상을 합하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 생성 물질을, 1:1 DCM/이소헥산 내지 100% DCM의 구배로 용리시키는 실리카겔 (2 kg) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하고, 이는 방치시 고화되었다 (114 g, 94.1%). MS (m/z) 227 (M+1).
대안적 제조 6
무수 DMF (57 kg)를 60 내지 65℃로 가열하고, 에틸 (2Z)-2-(에톡시메틸렌)-4,4-디플루오로-3-옥소-부타노에이트 (30 kg, 135 mol)를 가한 후, 3-디메틸아미노프로프-2-엔니트릴 (31.6 kg, 135.1 mol)의 용액에 적가하였다. 생성 혼합물을 약 5 h 동안 60 내지 65℃에서 교반하였다. 암모늄 아세테이트 (16 kg, 202 mol)를 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 60 내지 65℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고; 물 (270 kg)로 켄칭하고; MTBE (114 kg)로 추출하고; 층을 분리하였다. 수성 상을 MTBE (228 kg)로 재추출하였다. 유기 상을 합하고; 물 (300 kg)로 세척하고; 실리카겔 (15 kg)을 통해 여과하고; 실리카겔을 MTBE (114 kg)로 세척하고; 여액을 수집하고; 농축하여 조 생성물 (26 kg)을 수득하고, 이를 EtOH (47.7 kg)로 재결정화하여 정제하여 표제 화합물 (26 kg, 85% 수율 98.6% 순도, GC에 의함)을 수득하였다.
Figure pct00009
제조 7
에틸 5-(아미노메틸)-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
메틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-카르복실레이트 (160 g, 707.4 mmol)와 EtOH (2 L)의 혼합물을 질소로 퍼징하고 15분 동안 교반하였다. EtOH (100 mL) 중 염산 (37 wt% 수성, 273 mL, 3183.2 mmol, 4.5 당량) 및 팔라듐 (탄소상 5%, 48 g, 22.5 mmol, 0.031 당량)을 첨가하고, 생성 현탁액을 70분 동안 실온에서 60 psi의 수소하에 교반하였다. 고체를 규조토 상에서 여과에 의해 제거하고; 고체 케이크를 EtOH (1 L)로 세척하고; 여액을 감압하에 농축하였다. 이러한 절차를 2회 반복하고; 고체를 합하고; Et2O:DCM [10:1, 5.5 L] 중에서 슬러리화하였다. 고체를 여과하고 생성 물질을 3시간 동안 45℃에서 건조시켜 표제 화합물을 담갈색 고체 (714 g, 96% 수율)로서 수득하였다. MS (m/z) 216 (M+1).
제조 8
에틸 5-(아미노메틸)-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-카르복실레이트 디히드로클로라이드
에틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-카르복실레이트 (24 kg, 122 mol), EtOH (234 kg), Et3N (16 kg, 157 mol), Boc2O (57 kg, 251 mol) 및 습윤 5% Pd/C (14.2 kg, KF= 50%, 0.6 g/g)의 혼합물을 오토클레이브에 첨가하였다. 0.3 내지 0.4 MPa 수소압하에 20 내지 30℃에서 반응 혼합물을 교반하였다. 오토클레이브를 비우고, 새로운 수소로 매시간 14.5시간 동안 재충전하였다. 그 후 반응 혼합물을 여과하고, EtOH (28.4 kg)로 세척하였다. 합해진 여액을 농축하여 tert-부톡시카르보닐 (BOC) 보호된 중간체를 수득하였다. 물질을 물 (70 kg)로 희석하고, DCM (124 kg)으로 추출하였다. 유기층을 활성탄 (1.9 kg, 0.1 g/g) 및 4Å 분자체 분말 (9.5 kg)로 분리하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 여액을 MTBE (140 kg)로 희석하고, 20 내지 30℃에서 HCl (19.2 kg) 및 1,4-디옥산 (80 kg)으로 처리하여 현탁액을 수득하였다. 물 (5.0 kg) 및 1,4 디옥산 (15 kg)의 용액을 적가한 다음 생성 혼합물을 여과하였다. 생성된 여과 케이크를 MTBE (48 kg) 및 DCM (138 kg)으로 세척하여 표제 생성물을 회백색 고체 (18.5 kg, 66.3%, 98% HPLC)로서 수득하였다.
Figure pct00010
제조 9
에틸 2-(디플루오로메틸)-5-{[(2-메틸프로파노일)아미노]메틸}피리딘-3-카르복실레이트
열적으로 제어된 반응기에서 에틸 5-(아미노메틸)-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 (198 g, 742.4 mmol, 1.0 당량), DCM (3040 mL), 및 DIPEA (520 mL, 2.98 mol, 4 당량)의 혼합물을 교반한 다음, 이소부티릴 클로라이드 (95 mL, 903 mmol, 1.2 당량)의 용액을 내부 온도가 18℃ 내지 22℃로 유지되는 속도로 첨가하였다. 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (포화, 1 L)로 추출하였다. 물 (1 L) 및 DCM (1 L)을 첨가하고, 생성 현탁액을 규조토를 통해 여과하였다. 모든 유기 상을 합하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 생성 물질을 iso-헥산:Et2O [1:1, 1 L]로 슬러리화함으로써 정제하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 냉 iso-헥산 (500 ml)으로 세척하고, 50℃에서 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 회백색 결정질 분말 (164 g)로서 수득하였다. MS (m/z) 301 (M+1).
제조 10
2-(디플루오로메틸)-5-{[(2-메틸프로파노일)아미노]메틸}피리딘-3-카르복실산
에틸 2-(디플루오로메틸)-5-{[(2-메틸프로파노일)아미노]메틸}피리딘-3-카르복실레이트 (414 g, 1.38 mol, 1.0 당량)를 1,4-디옥산 (4.97 L)에 용해시켰다. 물 (2.48 L) 및 수산화리튬 (125.6 g, 2.96 mol, 2.5 당량)을 첨가한 다음; 생성 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 1,4-디옥산 용액을 감압하에 ½ 부피로 농축하고, 염산 (5 N, 1.16 L, 5.79 mol, 4.2 당량)을 서서히 첨가하여 pH가 2가 될 때까지 온도를 20℃ 미만으로 유지하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고; 18시간 동안 공기 건조시킨 다음; 18시간 동안 40℃에서 진공 오븐에서 건조시켜 백색 고체, (355.4 g, 94.7% 수율)를 수득하였다. MS (m/z) 303 (M+1).
대안적 제조 10
에틸 5-(아미노메틸)-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-카르복실레이트 디히드로클로라이드 (0.5003 kg, 1.649 mol), 무수 톨루엔, (3.0277 kg), 및 트리에틸아민 (0.8347 kg, 8.24 mol)을 15-L 반응기에 질소하에 첨가하였다. 반응물을 5℃로 냉각하였다. 무수 톨루엔 (0.4352 kg) 중 이소부티릴 클로라이드 (0.2110 kg, 1.98 mol)의 용액을 온도를 0 내지 15℃로 유지하면서 6분에 걸쳐 적가하였다. 생성 슬러리를 20℃로 가온하고, 1.25 h 동안 계속 교반하였다. 수산화리튬 용액 (LiOH, 일수화물 (0.3561 kg) 및 물 (2.5377 kg)을 사용하여 제조됨)을 반응 슬러리에 20분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 15 내지 25℃에서 밤새 (18.8시간) 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 무수 톨루엔 (1.0796 kg)으로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 6 N HCl (12 N HCl 및 물로부터 제조된 0.5521 kg)로 pH = 3.5 내지 4.5로 산성화시켰다. 슬러리를 1.6시간 동안 15 내지 25℃에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 단리하였다. 반응기를 여액으로 2회 세정한 다음, 고체를 물 (1.0 kg) 및 무수 톨루엔 (0.867 kg)으로 세척하였다. 습윤 고체를 65.2시간 동안 70℃에서 감압하에 건조시켜, 표제 화합물 (0.3146 kg, 70% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00011
제조 11
2-브로모-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-1-온
4-트리플루오로메틸 프로피오페논 (100 g, 0.494 mol)을 빙초산 (200 mL)에 20 내지 25℃에서 첨가하였다. 빙초산 (200 mL) 중 브로민 (79 g, 0.494 mol)을 60분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 내지 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 1.2 L의 칠링된 물 (0 내지 5°)에서 켄칭하고 혼합물을 동일 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고; 고체를 10 내지 15℃에서 물 (1 L)로 세척하고; 고체를 15시간 동안 25 내지 30℃에서 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (128.1 g, 92.1% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00012
제조 12
2-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리미딘
열적으로 제어된 반응기에서, 2-브로모-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-1-온 (500 g, 1.78 mol, 1 당량), IPA (5 L), 2-아미노피리미딘 (205 g, 2.13 mol, 1.2 당량), 및 중탄산나트륨 (298.8 g, 3.55 mol, 2 당량)의 혼합물을 18시간 동안 80℃에서 교반하였다. 현탁액을 냉각하고, 진공중에 농축하였다. 생성 혼합물을 DCM (5 L)에 희석하고, 염수 (2 L)로 세척하였다. 염수 세척액을 DCM (2.5 L)으로 재추출하고; 모든 유기 상을 합하고; MgSO4 상에서 건조시키고; 여과하고; 여액을 수집하였다. 여액을 감압하에 농축 건조시키고, 생성된 적색 검을 Et2O (1.5 L) 중에서 슬러리화하였다. 생성 고체를 여과에 의해 수집하고, 45분 동안 공기 건조시켜 표제 화합물을 미세, 회백색 고체 (108 g, 22% 수율)로서 수득하였다. MS (m/z) 278 (M+1).
대안적 절차 A: 제조 12
2-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리미딘
2-브로모-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-1-온 (7.120 g, 25.332 mmol) 및 2-아미노피리미딘 (5.464 g, 55.729 mmol)을 EtOH (40.0 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 환류 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 진공중에 농축하였다. 잔류물을EtOAc (750 mL)에 용해시키고; 연속하여 포화 수성 NaS2O3 (250 mL), 포화 수성 NaHCO3 (250 mL), 및 포화 NaCl (350 mL)로 세척하였다. 헵탄/EtOAc로부터 오렌지색 잔류물을 결정화하여 표제 생성물을 백색 고체 (3.29 g, 46.85% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00013
대안적 절차 B 제조 12
2-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리미딘
2-브로모-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-1-온 (100 g, 0.356 mol), 2-아미노피리미딘 (33.85 g, 0.356 mol), 및 중탄산나트륨 (59.8 g, 0.811 mol)을 25 내지 30℃에서 톨루엔 (500 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 90 내지 100℃로 가열하고 24시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 40 내지 45℃로 냉각하고, 표제 화합물을 감압하에 증류하였다. 증류액을 25 내지 30℃로 냉각하고; 물 (1 L)을 첨가하고; 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 고체를 수집하여 혼합물을 여과한 다음, 고체를 헥산 중 10% 용액의 MTBE (200 mL)로 세척하였다. 고체를 12시간 동안 45 내지 50℃에서 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (35.4 g, 35% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00014
제조 13
4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-아민
EtOH (1.4 L) 중 2-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리미딘 (180 g, 649.2 mmol, 1 당량)과 히드록실아민 (159 ml, 2.596 mol, 4 당량)의 혼합물을 48시간 동안 82℃의 내부 온도에서 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM (1.5 L)으로 희석하고, 연속하여 물 (2 × 500 ml) 및 염수 (500 ml)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고; 여과하고; 여액을 수집하고; 용매를 진공중에 제거하여 황색 검을 수득하였다. 생성 물질을, 4:1:0.02 DCM/MeOH/NH3의 구배로 용리시키는, 실리카겔 (2 kg) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 발포체(foam) (95% 수율)로서 수득하였다. MS (m/z) 242 (M+1).
적절한 이미다조-피리미딘을 사용하여 본질적으로 제조 13의 방법에 의해 표 1에서의 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00015
제조 20
3-브로모-4-(디브로모메틸)벤조니트릴
사염화탄소 (200 mL) 중 3-브로모-4-메틸벤조니트릴 (25.0 g, 127.5 mmol, 1.0 당량)과 n-브로모숙신이미드 (NBS) (5.53 g, 306.1 mmol, 2.4 당량)의 혼합물을 2일 동안 95℃로 가열하였다. 생성 현탁액을 냉각하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 생성된 조 물질을 2 내지 5% THF/헥산의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (37.09 g, 82% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00016
제조 21
3-브로모-4-(디플루오로메틸)벤조니트릴
은 테트라플루오로보레이트 (26.69 g, 135.7 mmol, 2.5 당량)를 질소 분위기 하에 DCM (200 mL) 중 3-브로모-4-(디브로모메틸)벤조니트릴 (19.2 g, 54.3 mmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고; 여액을 감압하에 농축하고; 생성된 조 물질을 2 내지 5% THF/헥산의 구배로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 적용시켜 표제 화합물 (9.0 g, 71% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00017
제조 22
메틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)벤조에이트
3-브로모-4-(디플루오로메틸)벤조니트릴 (8.87 g, 38.2 mmol, 1.0 당량), 트리에틸아민 (16.0 mL, 114.7 mmol, 3.0 당량), MeOH (70 mL), 및 DMF (120 mL)의 혼합물을 질소로 퍼징한 다음; 혼합물을 팔라듐(II) 아세테이트 (867 mg, 3.82 mmol, 0.1 당량) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (1.61 g, 3.82 mmol, 0.1 당량)으로 처리하였다. 혼합물을 2일 동안 실온에서 및 이어서 1일 동안 80℃에서 138 kPag의 일산화탄소 하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, Et2O (300 mL)로 희석하였다. 혼합물을 물 및 포화 염화나트륨으로 세척하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고; 여과하고; 여액을 수집하고; 감압하에 농축하였다. 생성된 조 물질을 10 내지 15% THF/헥산의 구배로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 적용시켜 표제 화합물 (6.19 g, 77% 수율)을 수득하였다. ES/MS (m/z) 211 (M).
제조 23
메틸 5-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트
5-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤조산 (10 g, 0.044 mol)을 MeOH (150 mL)에 용해시켰다. 티오닐 클로라이드 (50 g, 0.421 mol)를 서서히 첨가하였다. 생성 혼합물을 70℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (100 mL)에 붓고, 수성물을 EtOAc (2 × 200 mL)로 추출하였다. 합해진 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 화합물 (11.5 g, 96.5%)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00018
제조 24
메틸 5-시아노-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트
메틸 5-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (500 mg, 2.1 mmol), 아연 (II) 시아나이드 (197 mg, 1.68 mmol), 아연 (55 mg, 0.84 mmol), 디-팔라듐 (II) 트리스(디벤질리덴아세톤) (192 mg, 0.21 mmol), 및 디페닐포스피노 페로센 (233 mg, 0.42 mmol)을 디메틸아세트아미드 (20 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 85℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 물에 붓고, EtOAc (2 ×100 mL)로 추출하였다. 합해진 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고; 여과하고; 여액을 수집하고; 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 50:1 석유 에테르:EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (320 mg, 66.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00019
제조 25
메틸 5-(아미노메틸)-2-(디플루오로메틸)벤조에이트 히드로클로라이드
메틸 5-시아노-2-(디플루오로메틸)벤조에이트 (9.37 g, 44.4 mmol, 1.0 당량), 팔라듐 (탄소상 10%, 3.00 g, 2.82 mmol, 0.064 당량), 및 MeOH (50 mL)의 혼합물을 질소로 퍼징한 다음; 염산 (37 wt% 수성, 8.0 mL, 105.6 mmol, 2.38 당량)을 첨가하고; 생성 현탁액을 밤새 실온에서 275 kPag의 수소하에 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고; 여액을 감압하에 농축하고; 생성 물질을 밤새 40℃ 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 담갈색 고체 (7.01 g, 83% 수율)로서 수득하였다. ES/MS (m/z) 216 (M+1).
제조 26
메틸 5-(아미노메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트 히드로클로라이드
적절한 니트릴을 사용하여 본질적으로 제조 25의 방법에 의해 제조하였다. ES/MS m/z 234 (M+1-Cl).
제조 27
2-(디플루오로메틸)-5-[(2-메틸프로파노일아미노)메틸]벤조산
이소부티릴 클로라이드 (0.571 mL, 5.42 mmol, 1.05 당량)를 실온에서 DCM (50 mL) 중 메틸 5-(아미노메틸)-2-(디플루오로메틸)벤조에이트 히드로클로라이드 (1.30 g, 5.17 mmol, 1.0 당량) 및 트리에틸아민 (1.51 mL, 10.85 mmol, 2.1 당량)의 혼합물에 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고; 물로 세척한 다음; 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고; 황산나트륨 상에서 건조시키고; 여과하고; 여액을 감압하에 농축하였다. 생성된 조 물질을 1,4-디옥산 (10 mL)에 용해시키고, 수산화나트륨 (5 N, 2 mL, 10 mmol, 1.93 당량)을 첨가하였다. 생성 현탁액을 밤새 40℃에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 생성 잔류물을 pH가 3에 이를 때까지 1N 수성 염산으로 처리하였다. 생성 현탁액을 EtOAc (2 × 30 mL)로 추출하였다. 합해진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액 (50 mL)으로 세척하고; 황산나트륨 상에서 건조시키고; 여과하고; 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체 (1.32 g, 94% 수율)로서 수득하였다. ES/MS (m/z) 272 (M+1).
제조 28
에틸 2-(디플루오로메틸)-5-[(2-메틸프로파노일아미노)메틸]피리딘-3-카르복실레이트
에틸 5-(아미노메틸)-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-카르복실레이트 디히드로클로라이드 (18.9 g, 62.3 mmol, 1.0 당량), DCM (300 mL), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (49.4 mL, 283.5 mmol, 4.54 당량)의 혼합물을 이소부티릴 클로라이드 (8.95 mL, 85.05 mmol, 1.36 당량)로 처리하였다. 생성 현탁액을 90분 동안 실온에서 교반하고; 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액 (50 mL)에 붓고; DCM (3 ×20 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고; MgSO4 상에서 건조시키고; 고체를 여과에 의해 제거하고; 여액을 감압하에 농축하여 황색 반(semi)-고체를 수득하였다. 물질을 1:1 Et2O:이소헥산 (100 mL)으로 연화처리하고, 여과하여 표제 화합물을 백색 고체 (17.5 g, 93.6% 수율)로서 단리하였다. ES/MS (m/z) 301 (M+1).
대안적 제조 28
에틸 2-(디플루오로메틸)-5-[(2-메틸프로파노일아미노)메틸]피리딘-3-카르복실레이트
에틸 5-(아미노메틸)-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-카르복실레이트 디히드로클로라이드 (29.8 g, 111.8 mmol, 1.0 당량), DCM (510 mL), 및 트리에틸아민 (59.2 mL, 424.6 mmol, 3.8 당량)의 혼합물을 0℃로 냉각한 다음, DCM (23 mL) 중 이소부티릴 클로라이드 (15.3 mL, 145.3 mmol, 1.3 당량)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하면서 밤새 교반하였다. 고체 침전물을 여과에 의해 제거하고, 필터를 EtOAc (500 mL)로 세정하였다. 여액을 감압하에 농축하고; 농축액을 여과하여 고체를 제거하고; 고체를 EtOAc로 세정하였다. 여액을 감압하에 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 상기 조 물질을 40 내지 90% EtOAc/헥산의 구배로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 적용시켜, 표제 화합물을 담황색 결정질 고체 (25.8 g, 77% 수율)로서 수득하였다. ES/MS (m/z) 301 (M+1).
적절한 암모늄 염 또는 1급 아민을 사용하여 본질적으로 제조 28의 방법에 의해 표 2에서의 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00020
제조 35
에틸 5-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-카르복실레이트
에틸 5-(아미노메틸)-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 (17.849 mmol, 4.760 g), THF (180 mL) 및 tert-부톡시카르보닐 tert-부틸 카르보네이트 (21.419 mmol, 4.675 mL)를 합하였다. 혼합물을 약 10분 동안 실온에서 교반하였다.　 트리에틸아민 (5.225 mL, 37.484 mmol)을 첨가하고, 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 진공 여과에 의해 제거하고, EtOAc로 세정하였다.　　여액을 감압하에 농축하였다.　　생성된 황색 오일을 헥산 중 5 내지 45% EtOAc의 구배로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피 (220 g 레디셉(RediSep)® 실리카겔 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.62 g, 68% 수율)을 담황색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure pct00021
제조 36
2-(디플루오로메틸)-5-[(2-메틸프로파노일아미노)메틸]피리딘-3-카르복실산
에틸 2-(디플루오로메틸)-5-[(2-메틸프로파노일아미노)메틸]피리딘-3-카르복실레이트 (19.0 g, 63.3 mmol, 1.0 당량), 1,4-디옥산 (244 mL), 물 (125 mL), 및 수산화리튬 (5.71 g, 136 mmol, 2.15 당량)의 혼합물을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 수성 염산 (5 N, 53.1 mL, 266 mmol, 4.2 당량)으로 pH = 2로 산성화시켰다. 유기 용매를 감압하에 제거하고; 생성 현탁액을 물 (500 mL)로 희석하고; 여과하였다. 생성된 백색 고체를 수집하고; 백색 고체를 물 (2 × 150 mL)로 세척하고; 18 h 동안 공기 건조시켜 표제 화합물을 미세한 백색 고체 (18.0 g, 92% 수율)로서 수득하였다. ES/MS (m/z) 273 (M+1).
적절한 에스테르를 사용하여 본질적으로 제조 36의 방법에 의해 표 3에서의 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00022
제조 45
5-브로모-2-(디플루오로메틸)피리딘
5-브로모피리딘-2-카르복스알데히드 (10.0 g, 53.76 mmol)를 DCM (200 mL)에 용해시켰다. 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드 (39 g, 134.4 mmol)를 서서히 첨가하였다. 생성 용액을 45℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음 물 (50 mL)에 서서히 부었다. 포화 NaHCO3 수용액으로 용액의 pH를 7로 조정하였다. 수용액을 DCM (3 × 20 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고; 여과하고; 여액을 수집하고; 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 4:1 비의 석유 에테르 대 EtOAc로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (8.5 g, 74% 수율)을 황색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00023
제조 46
6-(디플루오로메틸)-N-메톡시-N-메틸-피리딘-3-카르복스아미드
5-브로모-2-(디플루오로메틸)피리딘 (5.00 g, 24.03 mmol), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (3.52 g, 36.09 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (0.162 g, 0.722 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.695 g, 1.201 mmol), 및 인산칼륨 (삼염기성) (15.3 g, 72.07 mmol)을 m-크실렌 (50 mL) 중에서 합하였다. 반응 용기를 일산화탄소 기체로 퍼징하였다. 용액을 100℃로 가열하고, 16시간 동안 일산화탄소의 분위기하에 교반하였다. 일산화탄소가 없어질 때까지 질소를 사용하여 잘 환기된 영역에서 용기를 안전하게 퍼징하였다. 물 (200 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액으로 혼합물의 pH를 7로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고; 여과하고; 여액을 수집하고; 여액을 감압하에 농축하였다. 생성 잔류물을 2:1 비의 석유 에테르 대 EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.5 g, 48% 수율)을 투명 오일로서 수득하였다. LCMS (m/z) 216 (M+1).
제조 47
메틸 4-(디플루오로메틸)벤조에이트
p-카르보메톡시벤즈알데히드 (3.103 g, 18.713 mmol)를 DCM (50 mL)에 용해시켰다.　　비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드 (9.079 mL, 46.783 mmol)를 첨가하고, 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (300 mL)에 서서히 부었다.　　 기체 발생이 완료될 때까지 (약 2시간) 교반하였다.　　DCM (2 × 100 mL)으로 추출하였다.　　유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고; 여과하고; 여액을 수집하고; 여액을 감압하에 농축하였다. 30분에 걸쳐 헥산 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피 (아날로직스(Analogix)® 80 g, 55 mL/분에서)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (2.863 g, 82% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00024
제조 48
4-(디플루오로메틸)벤조산
메틸 4-(디플루오로메틸)벤조에이트 (2.855 g, 15.336 mmol)를 MeOH (30 mL)에 용해시켰다.　　수산화칼륨 (8.41 mL 2 당량, 30.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다.　　반응 혼합물을 감압하에 농축하고, EtOAc (100 mL) 및 1 N HCl (50 mL)을 첨가하였다.　　30분 동안 교반하였다. 층을 분리하였다.　　유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고; 여과하고; 여액을 수집하고; 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체 (2.541 g, 96% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00025
제조 49
N-메톡시-N-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스아미드
6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실산 (0.949 g, 4.767 mmol)을 DMF (10 mL)에 용해시키고 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (0.590 g, 5.959 mmol), 및 DIPEA (1.67 mL, 9.534 mmol), 이어서 BOP (2.259 g, 5.005 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 약 60시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)에 부었다.　　EtOAc (4 × 75 mL)로 추출하였다.　　합해진 유기 추출물을 포화 염화나트륨 수용액 (5 × 75 mL)으로 세척하였다.　 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고; 여과하고; 여액을 수집하고; 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 용해시켰다.　　연속하여 EtOAc 중 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL)으로 세척하여 임의의 잔존 산 출발 물질을 제거한 다음, 물 (2 × 50 mL), 및 이어서 포화 염화나트륨 수용액 (2 × 50 mL)으로 세척하였다.　 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고; 여과하고; 여액을 수집하고; 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물을 투명 액체 (1.04 g, 93% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00026
적절한 산을 사용하여 본질적으로 제조 49의 방법에 의해 표 4에서의 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00027
제조 53
1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]에탄온
N-메톡시-N-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스아미드 (0.685 g, 2.92 mmol)를 THF (20 mL)에 용해시켰다.　　메틸마그네슘 브로마이드 (EtO2 중 3.0 M, 1.950 mL, 5.850 mmol)를 첨가하였다.　　혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL)에 부었다.　　EtOAc (3 × 20 mL)로 추출하였다.　　합해진 유기 추출물을 물 (30 mL) 및 포화 염화나트륨 (2 × 30 mL)으로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고; 여과하고; 여액을 수집하고; 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (0.545 g, 98%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00028
메틸 마그네슘 브로마이드 대신에 에틸 마그네슘 브로마이드를 이용하여 적절한 와인렙 아미드(Weinreb Amide)를 사용하여 본질적으로 제조 53의 방법에 의해 표 5에서의 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00029
제조 57
1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]프로판-1-올
6-트리플루오로메틸-피리딘-3-카르복스알데히드 (3.526 g, 20.136 mmol)를 THF (50 mL)에 용해시켰다.　　에틸마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 3.0 M, 7.38 mL, 22.1 mmol)를 신속히 첨가하였다.　　30분 동안 교반하였다.　　반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (100 mL)에 부었다.　　EtOAc (3 × 50 mL)로 추출하였다.　　합해진 유기 추출물을 포화 NaCl 수용액 (75 mL)으로 세척하였다.　　유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고; 여과하고; 여액을 수집하고; 여액을 감압하에 농축하였다.　 잔류물을 30분에 걸쳐 EtOAc/헥산 (5% 내지 50%)의 구배로 용리시키는 플래시 크로마토그래피 (아날로직스® 40 g, 40 mL/분에서)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.01 g, 49% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00030
제조 58
1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]프로판-1-온
1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]프로판-1-올 (2.010 g, 9.796 mmol)을 DCM (40 mL)에 용해시켰다.　　3,3,3-트리아세톡시-3-아이오도프탈리드 (4.712 g, 10.776 mmol)를 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. DCM (100 mL)으로 희석하였다.　　0.5 N NaOH (100 mL)로 세척하였다.　　유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고; 여과하고; 여액을 수집하고; 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (1.910 g, 96% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00031
제조 59
1-[4-(디플루오로메틸)페닐]에탄온
4-아세틸벤즈알데히드 (1.270 mL, 8.956 mmol)를 DCM (20 mL)에 용해시켰다.　　(3.963 g, 17.913 mmol)를 첨가하고, 5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액 (250 mL)에 서서히 부었다.　　기체 발생이 완료될 때까지 (~2시간) 혼합물을 교반하였다.　　DCM (2 × 100 mL)으로 추출하였다.　　유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고; 여과하고; 여액을 수집하고; 여액을 감압하에 농축하였다.　　잔류물을 30분에 걸쳐 헥산 내지 20% EtOAc/헥산의 구배로 용리시키는 플래시 크로마토그래피 (아날로직스® 40 g, 40 mL/분에서)에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명 오일 (0.714 g, 47% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00032
제조 60
1-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-1-온
1-브로모-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (2.00 g, 8.367 mmol) 및 THF (17 mL)의 용액을 -71℃로 냉각한 다음, n-부틸 리튬 (헥산 중 2.5 M, 9.204 mmol, 3.681 mL)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 -71℃에서 15분 동안 교반하였다. N-메톡시-N-메틸프로판아미드 (0.980 g, 8.367 mmol)를 온도를 -65℃ 미만으로 유지하면서 혼합물에 3 내지 4분에 걸쳐 적가하였다.　　용액을 15 내지 20분 동안 -71℃에서 계속해서 교반한 다음; 용액을 실온으로 가온하였다. 실온에서 40분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다.　　수성 층을 Et2O로 추출하였다.　　합해진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 혼합물을 황산나트륨 상에서 건조시키고; 여과하고; 여액을 수집하고; 여액을 감압하게 농축하였다.　 잔류물을 0 내지 40% DCM/펜탄의 구배로 용리시키는 플래시 크로마토그래피 (40 g 레디셉® 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (1.490 g, 82% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00033
적절한 아릴 브로마이드를 사용하여 본질적으로 제조 60의 방법에 의해 표 6에서의 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00034
제조 64
2-브로모-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-1-온
p-트리플루오로메틸프로피오페논 (5.130 g, 25.120 mmol)을 브로민화수소 (30.00 mL) 및 아세트산 (20 mL)에 용해시켰다.　　아세트산 (25 mL) 중 브로민 (1.23 mL, 23.864 mmol)을 30분에 걸쳐 첨가하였다.　　반응 혼합물을 48시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물 (1 L) 및 EtOAc (250 mL)로 희석하였다.　 기체 발생을 첨가 사이에 중단시키면서 고체 탄산나트륨을 조금씩 첨가하여 pH를 ~7로 조정하였다.　　생성 혼합물을 EtOAc (2 × 250 mL)로 추출하였다.　　유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고; 여액을 수집하고; 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물을 투명 오일 (7.140 g, 100% 조 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00035
적절한 케톤을 사용하여 본질적으로 제조 64의 방법에 의해 표 7에서의 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00036
대안적 제조 70
2-브로모-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-1-온
p-트리플루오로메틸프로피오페논 (75 g, 360 mmol, 1.0 당량)을 아세트산 (375 mL)에 첨가하였다.　　아세트산 (375 mL) 중 브로민 (18.1 mL, 352 mmol, 0.98 당량)을 45분에 걸쳐 적가하는 방식으로 첨가하였다.　　첨가 완료 후, 혼합물을 내부 온도 40℃로 가온하고, 90분 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 감압하에 제거하고, 잔류물을 Et2O (300 mL)에 용해시켰다. 격렬한 기체 발생에 대해 조심하면서 포화 중탄산나트륨 수용액 (4 × 200 mL)으로 처리하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고; 여액을 수집하고; 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하고, 이는 방치시 고화되었다 (93 g, 92.0% 수율).
Figure pct00037
제조 71
2-브로모-1-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-1-온
1-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-1-온　(0.805 g, 3.723 mmol), N-브로모숙신이미드 (0.662 g, 3.723 mmol), SCX-2® (1 mmol/g; 0.298 g, 0.298 mmol), 및 Et2O (11 mL)를 교반 막대가 장착된 갖춘 스크류 캡(screw cap) 바이알에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. N-브로모숙신이미드 (0.663 g, 3.723 mmol)를 첨가하고 2시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. N-브로모숙신이미드 (0.663 g, 3.723 mmol)를 더 첨가하고, 추가의 2시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. 반응물을 여과하고, 고체를 충분한 Et2O로 세척하였다.　　여액을 수집하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 생성 혼합물을 밤새 냉동고에 두었다. 생성 물질을 0 내지 30% DCM/펜탄의 구배로 용리하면서 플래시 크로마토그래피 (120 레디셉® 실리카겔 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (0.820 g, 75% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00038
적절한 케톤을 사용하여 본질적으로 제조 71의 방법에 의해 표 8에서의 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00039
제조 82
N-[5-[6-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-4-메틸-1H-이미다졸-2-일]아세트아미드
2-브로모-1-[6-(디플루오로메틸)-3-피리딜]프로판-1-온 (0.500 g, 1.89 mmol) 및 아세틸 구아니딘 (0.514 g, 5.68 mmol)을 DMF (12 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 50℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc (3× 20 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고; 여과하고; 여액을 수집하고; 여액을 감압하에 농축하였다. 생성 잔류물을 40:1 비의 DCM/MeOH로 용리시키는 플래시 크로마토그래피 (실리카겔)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.229 g, 46% 수율)로서 수득하였다. LCMS (m/z) 267 (M+1).
제조 83
2-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리미딘
2-브로모-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-1-온 (500 g, 1.78 mol, 1 당량), IPA (5 L), 2-아미노피리미딘 (205 g, 2.13 mol, 1.2 당량), 및 중탄산나트륨 (298.8 g, 3.55 mol, 2 당량)의 혼합물을 18시간 동안 80℃에서 열적으로 제어된 반응기에서 교반하였다. 현탁액을 냉각하고, 진공중에 농축하였다. 생성 혼합물을 DCM (5 L)로 희석하고, 염수 (2 L)로 세척하였다. 염수 세척액을 DCM (2.5 L)으로 재추출하고; 유기 추출물 모두를 합하고; MgSO4 상에서 건조시키고; 여과하고; 여액을 수집하고; 여액을 감압하에 농축하여 적색 검을 얻었다. 생성된 적색 검을 Et2O (1.5 L)에서 슬러리화하고; 여과하고; 고체를 수집하였다. 고체를 45분 동안 공기 건조시켜 생성물을 미세한 회백색 고체 (108 g, 22% 수율)로서 수득하였다. ES/MS (m/z) 278 (M+1).
대안적 제조 83
2-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리미딘
2-브로모-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-1-온 (7.120 g, 25.332 mmol), 및 2-아미노피리미딘 (5.464 g, 55.729 mmol)을 EtOH (40 mL)에 용해시켰다.　　혼합물을 환류 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축하였다.　　잔류물을 EtOAc (750 mL)에 용해시켰다.　　연속하여 유기 추출물을 포화 NaS2O3 수용액 (250 mL), 포화 NaHCO3 수용액 (250 mL), 및 포화 NaCl 수용액 (350 mL)으로 세척하였다.　　오렌지색 잔류물을 헵탄/EtOAc으로부터 결정화하였다. 표제 화합물을 백색 고체 (3.290 g, 46.85% 수율)로서 수집하였다.
Figure pct00040
적절한 α-브로모 케톤 또는 α-클로로 케톤을 사용하여 본질적으로 제조 83의 방법에 의해 표 9에서의 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00041
제조 90
2-메틸-3-(p-톨릴)이미다조[1,2-a]피리미딘
3-(4-브로모페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리미딘 (1.00 g, 3.470 mmol) 및 DMF (17 mL)를 50 mL 스크류 캡 바이알 (교반 막대가 갖춰짐)에 첨가하였다. 용액을 3분 동안 질소로 탈기하였다. 테트라메틸스타난 (1.91 mL, 13.88 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.36 g, 520.57 μmol)를 바이알에 첨가하고, 바이알을 폐쇄하였다.　　혼합물을 오일조에서 2시간 동안 130℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 과량의 물로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 염수로 세척하였다.　 유기 추출물을 탄산칼륨 상에서 건조시키고; 여과하고; 여액을 수집하고; 여액을 감압하에 농축하였다.　　조 혼합물을 50 내지 100% 헥산/EtOAc의 구배로 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.50 g, 64% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00042
제조 91
5-[6-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-4-메틸-1H-이미다졸-2-아민
N-[5-[6-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-4-메틸-1H-이미다졸-2-일]아세트아미드 (0.172 g, 0.65 mmol)를 MeOH (5 mL) 및 물 (5 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 60℃로 가열하였다. 염산 (12 N, 5 mL, 60 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 약 10 mL의 부피로 농축하였다. 수용액의 pH를 8로 조정하였다. 생성 용액을 EtOAc (2 × 20 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고; 여과하고; 여액을 수집하고; 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물을 황색 오일 (0.153 g, 100% 조 수율)로서 수득하였다. LCMS (m/z) 225 (M+1).
제조 92
[4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일]암모늄 포르메이트
2-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리미딘 (2.176 g, 7.849 mmol)을 EtOH (15.00 mL, 257.646 mmol)에 현탁시켰다.　　히드라진 수화물 (4.00 mL, 81.821 mmol)을 첨가하였다.　　마이크로웨이브 조사로 125℃로 가열하였다.　　30분 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다.　　잔류물을 EtOAc (75 mL)에 용해시키고; 유기 추출물을 물 (3 × 50 mL)로 세척한 다음; 포화 NaCl 수용액 (50 mL)으로 세척하였다.　 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고; 여과하고; 여액을 수집하고; 여액을 진공중에 농축하였다.　　35분에 걸쳐 5 내지 30% ACN/물의 구배로 용리시키는 역상 플래시 크로마토그래피 (아날로직스® 150 g, 40 mL/분에서)에 의해 정제하였다. 샘플 로딩시 물질이 침전하였다. 생성된 백색 물질을 샘플로부터 수집하고 이를 15분 동안 MeOH 중에서 환류시켰다. 규조토를 통해 MeOH 혼합물을 여과하고, 여액을 수집하고, 규조토를 MeOH로 세척하였다. 합해진 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (1.643 g, 72.9% 수율)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure pct00043
제조 93
4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-아민; 옥살산
2-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-A]피리미딘 (50 g, 0.180 mol), ACN (500 mL), 및 히드라진 일수화물 (20.1 g 0.628 mol)을 함께 25 내지 30℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 78 내지 82℃로 가열하고, 40 내지 48시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 HPLC에 의해 모니터하였다. 반응이 완료된 경우, 혼합물을 40 내지 45℃로 냉각하고; 100 mL의 잔류 부피로 농축하고; 잔류 수분을 톨루엔 (3 × 250 mL)과 함께 공비혼합물 증류에 의해 제거하였다. 반응 혼합물을 25 내지 30℃로 냉각하고; DCM (250 mL)을 첨가한 다음; 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 물 (500 mL)을 혼합물에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물 (4 × 500 mL)로 세척하였다. 유기층을 30 내지 40℃에서 감압하에 50 mL의 잔류 부피로 농축하여 조 염기를 수득하였다. 이 혼합물을 25 내지 30℃로 냉각하고, MeOH (100 mL)를 첨가하였다. MeOH (300 mL) 중 옥살산 이수화물 (45.5 g, 0.500 mol)의 용액을 60분에 걸쳐서 첨가하고, 혼합물을 25 내지 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 슬러리를 0 내지 5℃로 냉각하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고; 고체를 MeOH (100 mL)로 세척하고; 고체를 수집하고; 고체를 12시간 동안 45 내지 50℃에서 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (41.0 g, 78% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00044
제조 94
4-메틸-5-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-아민
2-브로모-1-(2,3-디클로로페닐)프로판-1-온 (0.214 g, 0.759 mmol), 2-아미노피리미딘 (0.123 g, 1.290 mmol) 및 ACN (1.5 mL)을 마이크로웨이브 용기 (교반 막대가 장착됨)에　첨가하였다. 마이크로웨이브 조사로 혼합물을 140℃로 가열하고, 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 히드라진 (0.23 mL, 4.554 mmol)을 첨가하였다.　　30분 동안 교반하면서 마이크로웨이브 조사로 혼합물을 100℃로 가열하였다.　　반응물을 물로 희석하고, 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다.　　유기 추출물을 물로 세척하고; 추출물을 수집하고; 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고; 여과하고; 여액을 수집하고; 여액을 감압하에 농축하였다.　　물질을 SCX-2® 칼럼 (10 g) 상에서　DCM으로 정제하였다. 칼럼을 DCM, DCM 중 40% MeOH, DCM 중 80% MeOH로 세정한 다음, 생성물을 MeOH 중 50% DCM / 7 M 암모니아로 용리시켰다. 암모니아 분획을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 75% 내지 100% EtOAc/헥산의 구배, 이어서 EtOAc 중 MeOH 중 1 내지 4% 7 M NH3의 구배로 용리시키는 2 mm 실리카겔 플레이트 상에서 방사상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 밝은 베이지색 발포체 (0.042 g, 23% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00045
적절한 α-브로모 케톤을 사용하여 본질적으로 제조 94의 방법에 의해 표 10에서의 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00046
제조 109
tert-부틸 N-[[6-(디플루오로메틸)-5-[[4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일]카르바모일]-3-피리딜]메틸]카르바메이트
[4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일]암모늄 포르메이트 (0.205 g, 0.714 mmol) 및 5-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-카르복실산 (0.283 g, 0.749 mmol)을 DCM (5 mL)에 용해시켰다.　　DIPEA (0.50 mL, 2.855 mmol), 이어서 BOP (0.350 g, 0.792 mmol)를 첨가하였다.　　혼합물을 60℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (0.150 g, 0.339 mmol)를 첨가하였다.　　혼합물을 2시간 동안 교반하였다.　　반응 혼합물을 물 (15 mL)에 부었다.　　EtOAc (3 × 15 mL)로 추출하고, 연속하여, 합해진 유기물을 포화 염화나트륨 수용액 (4 × 15 mL) 및 포화 중탄산나트륨 수용액 (15 mL)으로 세척하였다.　　유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고; 여과하고; 여액을 수집하고; 여액을 감압하에 농축하였다. 30분에 걸쳐 잔류물을 5 내지 75% ACN/물의 구배로 용리시키는 역상 플래시 크로마토그래피 (아날로직스® 55 g, 40 mL/분에서)에 의해 정제하였다. 단지 물만 남고 생성물이 현탁 고체가 될 때까지 적절한 분획을 감압하에 농축하였다.　　포화 NaHCO3 수용액 (50 mL)을 첨가하고, EtOAc (2 × 30 mL)로 추출하여 표제 화합물 (0.212 g, 56%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z) 526 (M+1) 524 (M-1).
제조 110
5-(아미노메틸)-2-(디플루오로메틸)-N-[4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일]피리딘-3-카르복스아미드
염산 (10 mL, 40.0 mmol, 1,4 디옥산 중 4 M)을 tert-부틸 N-[[6-(디플루오로메틸)-5-[[4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일]카르바모일]-3-피리딜]메틸]카르바메이트 (0.212 g, 0.403 mmol)에 첨가하고 밤새 교반하였다. 물로 희석하고, Et2O로 추출하였다.　　포화 중탄산나트륨 수용액으로 pH를 ~ 8로 조정하였다.　　EtOAc (3 × 30 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고; 여과하고; 여액을 수집하고; 여액을 감압하에 농축하였다. 30분에 걸쳐 2 내지 55% ACN/물의 구배로 용리시키는 역상 플래시 크로마토그래피 (아날로직스® 40 g, 40 mL/분에서)에 의해 정제하였다. 모든 ACN이 제거되고 단지 물만 남을 때까지 적절한 분획을 감압하에 농축하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액 (30 mL)을 첨가하고, EtOAc (3 × 20 mL)로 추출하였다.　　유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고; 여과하고; 여액을 수집하고; 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물을 담황색 고체 (0.098 g, 57% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00047
실시예 1
2-(디플루오로메틸)-5-{[(2-메틸프로파노일)아미노]메틸}-N-{4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00048
열적으로 제어된 반응기에서 4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-아민 (395 g, 1.63 mol, 1 당량), 2-(디플루오로메틸)-5-{[(2-메틸프로파노일)아미노]메틸}피리딘-3-카르복실산 (445.8 g, 1.63 mol, 1 당량), DMF (3.16 L), DIPEA (856 ml, 4.91 mol, 3 당량) 및 TBTU (630 g, 1.965 mol, 1.2 당량)의 혼합물을 18시간 동안 내부 온도 75℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각하고; EtOAc (2.5 L)로 희석하고; 물 (3 × 5 L) 및 염수 (2 × 2.5 L)로 세척하였다. 합해진 수성상을 EtOAc (2.5 L)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 농축 건조시켜 황색 반-고체를 수득하였다. 이 고체를 3시간 동안 Et2O (2.5 L)로 슬러리화하고; 고체를 여과에 의해 수집하고; 16시간 동안 공기 건조시킨 다음 추가의 48시간 동안 50℃에서 진공중에 건조시켜 표제 생성물을 미세한 자유 유동성 백색 고체 (568 g, 66% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00049
대안적 절차 A, 실시예 1
2-(디플루오로메틸)-5-{[(2-메틸프로파노일)아미노]메틸}피리딘-3-카르복실산 (230 g, 0.845 mol, 1 당량), 4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-아민 (280.6 g, 0.845 mol, 1 당량), 및 4-메틸모르폴린 (427.8 g, 4.22 mol, 5 당량)을 EtOAc, (2.5 L)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 15 내지 25℃에서 교반하였다. 온도를 ≤ 40℃로 유지하면서 프로필포스폰산 무수물 (T3P®) (EtOAc 중 50% w/w, 1.884 kg, 2.95 mol, 3.5 당량)을 17분 걸쳐 첨가하였다. 첨가 용기를EtOAc (415 mL)로 세정하고, 세정액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 15 내지 25℃에서 교반한 다음, 밤새 65 내지 75℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 15 내지 25℃로 냉각하고, EtOAc (3　L)로 희석하였다. 반응 혼합물을 물, (2 × 2 L)로 세척하였다. 연속하여 유기 상을 1 N HCl (2 × 2 L), 염수 (2 L), 10% Na2CO3 수용액 (2 × 2 L), 및 탈이온수 (2 × 2 L)로 세척하였다. 고체가 관찰될 때까지 (약 4 L, 62% 부피 제거됨) 유기층을 65℃에서 진공하에 농축하였다. 무수 EtOH (3　L)를 첨가하고, 용액을 약 3 L로 재농축하였다. 무수 EtOH (1 L)를 첨가하고, 슬러리를 30분 동안 65 내지 75℃에서 그 다음 대략 63시간 동안 15 내지 25℃에서 교반하였다. ≥ 2 h 동안 교반하면서 슬러리를 -15 내지 -5℃로 냉각하였다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 고체를 냉 무수 EtOH (-10℃, 420 mL)로 세정하였다. 생성 고체를 이틀 밤 동안 50℃에서 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (268 g, 64% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00050
대안적 절차 B, 실시예 1
[4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일]암모늄 포르메이트 (1.011 g, 1.00 당량, 3.520 mmol), 및 2-(디플루오로메틸)-5-[(2-메틸프로파노일아미노)메틸]피리딘-3-카르복실산 (1.497 g, 1.25 당량, 4.400 mmol)을 DMF (25.00 mL, 323.313 mmol)에 용해시켰다.　　DIPEA (2.46 mL, 14.079 mmol), 이어서 BOP (2.065 g, 4.576 mmol)를 첨가하였다.　　60℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)에 부었다.　　혼합물을 EtOAc (3 × 75 mL)로 추출하였다.　　합해진 유기 추출물을 포화 NaCl 수용액 (4 × 100 mL), 이어서 포화 NaHCO3 수용액 (100 mL)으로 세척하였다.　　유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고; 여과하고; 여액을 수집하고; 여액을 진공중에 농축하였다.　　40분에 걸쳐 DCM 내지 MeOH/DCM 중 8% 7 N NH3의 구배로 용리시키는 플래시 크로마토그래피 (아날로직스® 80 g, 55 mL/분에서)에 의해 정제하였다. 1.592 g의 물질을 수집하였다.　　EtOAc/MeOH/헵탄으로부터 결정화하였다. 헥산으로 세척하면서 고체 생성물을 여과하여 진공하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (1.298 g, 74.43% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00051
적절한 2-아미노이미다졸 (또는 그의 염) 및 산을 사용하여 본질적으로 실시예 1의 대안적 절차 B에 의해 표 11에서의 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
실시예 26
2-(디플루오로메틸)-5-{[(2-메틸프로파노일)아미노]메틸}-N-{4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}피리딘-3-카르복스아미드·수소 포스페이트 염
Figure pct00059
250 mL 환저 플라스크를 5.58 g의 2-(디플루오로메틸)-5-{[(2-메틸프로파노일)아미노]메틸}-N-{4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}피리딘-3-카르복스아미드 및 85% 인산 (800 μL)으로 충전하였다. 이 혼합물에, 아세토니트릴 (40 mL)을 20분의 과정에 걸쳐 첨가하여 루즈한(loose) 슬러리를 생성하였다. 슬러리를 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 고체를 수시간 동안 100℃에서 감압하에 건조시켜 포스페이트 염 (5.6359 g, 92%)을 생성하였다.
XRD 분광기 분석
결정질 고체의 XRD 패턴을 35 kV 및 50 mA에서 작동하는, CuKα 공급원 (λ=1.54060 Å) 및 반텍(Vantec) 검출기가 장착된, 브루커(Bruker) D4 인데버(Endeavor) X-선 분말 회절계 상에서 얻었다. 샘플을 2θ로 0.0087°의 단계 크기 및 0.5초/단계의 스캔 속도로, 및 0.6 mm 발산(divergence), 5.28 mm 고정된 항-스캐터(fixed anti-scatter), 및 9.5 mm 검출기 슬릿으로, 2θ로 4 내지 40°로 스캔하였다. 건조 분말을 석영 샘플 홀더에 패킹하고 유리 슬라이드를 사용하여 평활면을 얻었다. 2θ로 ±0.2의 피크 위치 가변성은 명시된 결정 형태의 명백한 확인을 저해함이 없이 가능한 변동을 감안할 것이다. 주위 온도 및 상대 습도에서 수집된 결정 형태 회절 패턴을 8.85 및 26.77도 2-세타에서 NIST 675 표준 피크를 기준으로 조정하였다.
실시예 26에 따라 제조된 2-(디플루오로메틸)-5-{[(2-메틸프로파노일)아미노]메틸}-N-{4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}피리딘-3-카르복스아미드·수소 포스페이트 염의 샘플은 CuKa 방사선을 사용하고 회절 피크 (2-세타 값)를 갖는 XRD 패턴을 특징으로 한다. 구체적으로 패턴은 4.85에서의 피크를 0.2도의 회절각을 허용하면서 9.77, 16.68, 17.93, 19.15, 22.27 및 24.84로 이루어진 군으로부터 선택된 피크 중 하나 이상과 조합하여 함유한다. 2-세타로 주요 피크의 목록을 표 12에서 하기에 제공하였다.
Figure pct00060
실시예 26
대안적 절차
2-(디플루오로메틸)-5-{[(2-메틸프로파노일)아미노]메틸}-N-{4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}피리딘-3-카르복스아미드 (250 g, 0.505 mol, 1 당량)를 ACN, (5 L)에 첨가하였다. 탈이온수, (1 L) 중 85% H3PO4, (110.7 g, 0.960 mol H3PO4, 1.90 당량)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 내지 70℃로 가열한 다음, 1.2 ㎛ 필터 캡슐을 통해 15 L 반응기 내로 여과했다. 생성 슬러리를 55 내지 65℃로 가열하고 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 그 후 슬러리를 5℃로 냉각하고 반응 온도를 5℃로 유지하면서 약 2시간 동안 교반하였다. 고체를 수집하고, 고체를 냉 ACN (0 내지 10℃, 2 × 475 mL) 및 냉 탈이온수 (0 내지 10℃, 2 × 475　mL)로 세정하였다. 습윤 고체 (354 g)를 반응기로 돌려보내고, 고체를 2 h 동안 주위 온도에서 탈이온수 (2.5 L)로 슬러리화하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 고체를 여액 (3회), 이어서 탈이온수 (1.25 L)로 세정하였다. 회백색 고체를 질소 기류로 110℃에서 감압하에 건조시켜 표제 화합물을 담황색 고체 (237 g, 79% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00061
실시예 27
5-(아세트아미도메틸)-2-(디플루오로메틸)-N-[4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00062
5-(아미노메틸)-2-(디플루오로메틸)-N-[4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일]피리딘-3-카르복스아미드 (0.047 g, 0.110 mmol)를 DCM (3 mL)에 용해시켰다.　　트리에틸아민 (0.038 mL, 0.276 mmol), 이어서 아세틸 클로라이드 (9.830 μL, 0.138 mmol)를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (15 mL) 용액에 붓고, EtOAc (2 × 10 mL)로 추출하였다.　　유기 추출물을 합하고; 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고; 여과하고; 여액을 수집하고; 여액을 감압하에 농축 건조시켜 표제 화합물 (0.039 g, 75% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z) 468 (M+1).
실시예 28
2-(디플루오로메틸)-N-[4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일]-5-[(프로파노일아미노)메틸]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00063
적절한 아민 및 산 클로라이드를 사용하여 본질적으로 실시예 27의 방법에 의해 제조하였다. ES/MS (m/z) 482 (M+1)
생물학적 검정
인간 mPGES-1 효소 억제 검정
인간 mPGES-1 (인비트로겐(Invitrogen)™ (카탈로그 번호 97002RG, 클론 ID 6374722))을 pcDNA3.1로 서브클로닝하고 일시적으로 293E 세포에서 발현시켰다. 마이크로솜을 공개된 방법 (문헌 [Oullet et al., Purification and characterization of recombinant microsomal prostaglandin E synthase-1, Protein Expression and Purification, 26 pp 489-495 (2002)]; 및 [Thoren et al., Human Microsomal Prostanglandin E Synthase-1, J. Biol Chem. 278(25) pp 22199-22209 (2003)])을 기반으로 세포 펠릿으로부터 제조하였다. 간단히 말하면, 펠릿을 균질화 완충제 (15 mM 트리스(Tris)-HCl, pH 8.0; 0.25 M 수크로스; 0.1 mM EDTA; 1 mM 글루타티온)에 도입하고 얼음 위에서 5 × 30초 초음파처리하였다. 균질액을 4℃에서 10분 동안 5000 × g에서 원심분리하였다. 상청액 분획을 경사분리하고; 베크만 퀵-시일(Beckman Quick-Seal)® 관에 로딩하고; 4℃에서 90분 동안 150,000 × g에서 원심분리하였다. 상청액 분획을 경사분리에 의해 폐기하고; 펠릿을 검정 완충제 (10 mM 인산나트륨 (pH 7.0), 10% 글리세롤, 및 2.5 mM 글루타티온). 완전 프로테아제 억제제 칵테일(Complete Protease Inhibitor Cocktail) (로슈(Roche))에 재현탁시켰다. 단백질 농도는 피어스 쿠마시 플러스(Pierce Coomassie Plus)™ 시약을 사용하여 측정하였다.
효소 검정용으로, 마이크로솜을 검정 완충제 내로 희석하고 7 μL/웰을 384 웰 플레이트에 첨가하였다. 화합물 희석 플레이트 (넝크(Nunc) 카탈로그 번호 249944)를 멀티메크(Multimek)™ 상에서 발생시키고, 1 μL/웰을 검정 플레이트에 첨가하였다. 프로스타글란딘 H2 (PGH2)를 검정 완충제 내로 사용 직전에 희석하고 7 μL/웰을 첨가하였다. 최종 농도는 4.4 ㎍/mL 마이크로솜 및 1.69 μM PGH2이었다. 실온에서 2.5분 인큐베이션한 후, 2.5 μL/웰의, 0.5 N HCl 중 1 mg/mL의 SnCl2를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 5 μL의 반응물을 384 웰 플레이트에 옮기고 내부 표준물로서 중수소화 PGE2를 함유하는 아세토니트릴 (45 μL)을 멀티드롭(Multidrop)으로 첨가하고; 플레이트를 -20℃에서 저장하였다. 플레이트를 표준 LC/MS 분석 (바이오시우스 라이프사이언시즈(Biocius Lifesciences), 메사추세츠주 01880 웨이크필드)을 이용하여 PGE2에 대해 분석하였다. 데이터를 사용하여 IC50 (μM)을 계산하였다. 결과는 실시예 1 (2-(디플루오로메틸)-5-{[(2-메틸프로파노일)아미노]메틸}-N-{4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}피리딘-3-카르복스아미드)가 인간 mPGES-1을 IC50 (μM) 값 0.000944 ±0.00059 μM (평균 ± 표준 편차; n = 10/22)로 억제하는 것으로 나타났다. 예시된 화합물은 100 nM 미만의 IC50을 나타냈다. 따라서 예시된 화합물은 단리된 효소 제제에서 mPGES-1 효소의 강력한 억제제이다.
에이코사노이드 선택성을 측정하기 위한 세포 기반 검정
인간 상피 폐 암종 세포주 A549를 ATCC (CCL-185)로부터 구입하고 카이간(Kaighn's) F12 ("F12K") + 10% 소 태아 혈청, (FBS) (플레이팅 배지), 및 5% CO2에서 유지하였다. 세포를 주 2회 1:3으로 계대시켰다.
본 검정용으로, 세포를 인산 완충 식염수 (PBS)로 1회, 이어서 트립신/EDTA로 1회 세척함으로써 플라스크로부터 방출시켰다. 37℃에서 3 내지 5분 후, 세포를 10 mL의 플레이팅 배지에서 현탁시키고, 5분 동안 25℃에서 2,000 rpm으로 원심분리하였다. 상청액을 흡인하고, 세포 펠릿을 10 mL F12K에 재현탁시켰다. 세포수를 혈구계 상에서 PBS 및 트립판 블루에 희석시킨, 분취액의 세포를 계수함으로써 측정하였다. 세포를 처리 이전 24시간에 96 웰 팔콘(Falcon) 플레이트에 40,000/웰로 플레이팅하였다. 화합물을 스크린 메이츠(Screen Mates) 관 중 최종 농도의 100 ×로 DMSO에 희석하였다. 세포로부터 배지를 제거하고, 새로운 배지 (90 μL/웰)를 세포에 첨가하였다. 화합물을 1 μL/웰, n=2로 첨가하여, 각각 7개의 농도를 얻었다. 세포를 37℃, 5% CO2에서 30분 동안 예비처리하였다. 프로스타글란딘 E2 생성을 플레이팅 배지에서 10 × 최종으로 희석된 재조합 인간 인터류킨 1β (rhIL-1β)의 첨가에 의해 유도하였다. 10 μL/웰 분취액을 첨가하여 최종 rhIL-1β 농도 0.1 내지 0.2 ng/mL를 얻었다. 처리 기간은 대략 18시간이었다. 컨디셔닝된 배지를 v형-바닥의 폴리프로필렌 플레이트로 제거하였다. 무혈청 F12K를 세포 (50 μL/웰)에 셀타이터(CellTiter)96 시약 (프로메가(Promega)™ (10 μL/웰)과 함께 첨가하였다. 플레이트를 30 내지 45분 동안 실온에서 인큐베이션한 다음, A490에서 플레이트 판독기 상에서 판독하여 생존 능력을 측정하였다. 대조군 웰에 10 μL/웰 10% 트리톤 X-100을 공급하여 독성 대조군으로서 역할을 하도록 했다.
컨디셔닝된 배지를 제조업자의 프로토콜 (카이만(Cayman))에 따라서 특이적 효소 면역 검정 (EIA)에 의해 PGE2 및 PGI2의 수준에 대해 분석하였다. 간단히 말하면, 컨디셔닝된 배지 (1 μL)를 포획 항체로 코팅되고 제조업자에 의해 공급된 EIA 완충제 (49 μL)를 함유하는 96 웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 트레이서를 EIA 완충제로 희석하고, 첨가하였다 (50 μL/웰). 검출 항체를 EIA 완충제로 희석하고 첨가하였다 (50 μL/웰). 플레이트를 접착성 밀봉 필름으로 피복하고, 100 rpm으로 오비탈 셰이커(orbital shaker) 상에서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 세척 완충제를 밀리포어(Millipore) 정제수 내로 희석하고, 플레이트를 플레이트 세척기를 사용하여 5 × 350 μL/웰로 세척하였다. 기질 (엘만 (Ellman's) 시약)을 밀리포어 정제수에 희석하고 첨가하였다 (200 μL/웰). 100 rpm으로 오비탈 셰이커 상에서 실온에서 대략 45분 후, 플레이트를 플레이트 판독기 상에서 A412에서 판독하였다. PGE2의 표준 곡선을 사용하여 미지의 것들을 교정하였다. 실시예 1 (2-(디플루오로메틸)-5-{[(2-메틸프로파노일)아미노]메틸}-N-{4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}피리딘-3-카르복스아미드)는 다른 프로스타노이드의 합성에 영향을 미치지 않으면서 IC50 0.0121 ±0.0061 μM (평균 ± 표준 편차; n = 4)로 PGE2 형성을 억제하였다. 따라서 예시된 화합물은 다른 프로스타노이드의 합성을 억제하지 않으면서 PGE2 합성을 선택적으로 억제하는 것으로 나타났다.
인간 전혈 분석
혈액을 정상 지원자 기증자로부터 나트륨 헤파린 진공 채혈관으로 수집하였다. 기증자는 기증 2주 내에 NSAID, 아스피린, 셀레브렉스(Celebrex), 또는 글루코코르티코이드를 섭취하지 않았다. 모든 관/기증자를 250 mL 코닝(Corning) 원뿔형 원심분리관 내로 모으고 436.5 μL/웰을 딥(deep) 웰 폴리프로필렌 플레이트에 분배하였다. 화합물을 DMSO에 100 × 최종으로 희석하고 이중 또는 삼중으로 4.5 μL/웰을 첨가하여 7 포인트 곡선을 얻었다. 혈액을 가습된 분위기에서 37℃, 5% CO2에서, 실리콘 캡 매트로 느슨하게 덮어, 30분 동안 예비처리한 후 1 mg/mL 소 혈청 알부민 (BSA)/PBS 중 9 μL/웰의, 5 mg/mL의 리포폴리사카라이드 (LPS)의 용액 (시그마(Sigma) 0111:B4)을 첨가하여 최종 LPS 농도 100 ㎍/mL를 얻었다. 플레이트를 대략 100 rpm으로 오비탈 셰이커 상에서, 가습된 분위기에서 37℃, 5% CO2에서 느슨하게 덮어, 20 내지 24시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 실리콘 캡 매트로 단단히 밀봉하고 대략 1시간 동안 얼음 상에서 칠링하였다. 그 다음 플레이트를 에펜도르프(Eppendorf) 5810R 원심분리기에서 1800 × g, 10분, 4℃로 원심분리하였다. 멸균 여과된 팁(tip)으로 레인인(Rainin) L200을 사용하여 세포층으로부터 혈장을 제거하고 v형-바닥 폴리프로필렌 플레이트에 옮겼다. 100 μL를 코스타르(Costar) 클러스터(cluster) 관 블럭에 정량적으로 옮기고 400 μL/웰의 메탄올 종결 시약(stop reagent) 및 내부 표준물, d-4PGE2, d-4PGF2 α, 및 d-4TX2 β를 첨가하였다. 샘플을 5분 동안 볼텍싱하고 1시간 이상 동안 -20℃에 두었다. 샘플을 에펜도르프 5810R에서 4000 rpm으로 10분 동안 원심분리하였다.
고체상 추출을, 진공 매니폴드 상에서 워터스(Waters) HLB 30 mg/베드(bed) 96 웰 플레이트를 사용하여 수행하였다: 1) 매트릭스를 메탄올 (1 mL), 이어서 물 중 1% 포름산 (1 mL)으로 세척하고; 2) 400 μL 샘플을 물 (900 μL) 중 0.1% 포름산과 함께 적용하고 5분 동안 결합시키고; 3) 매트릭스를 물 (600 μL) 중 0.1% 포름산, 이어서 80/20 물/메탄올 (600 μL)로 세척하고; 4) 생성물을 2 내지 500 μL 부피의 에틸 아세테이트로 용리하고; 5) 샘플을 질소하에 건조시키고 0.1% 포름산 (50 μL)과 75/25 물/아세토니트릴에서 재구성하였다. 생성물을 LC/MS/MS에 의해 분석하였다. 화합물 2-(디플루오로메틸)-5-{[(2-메틸프로파노일)아미노]메틸}-N-{4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 1)는 PGF2 α 및 TXB2 생성을 억제하지 않으면서 IC50 0.012 ± 0.0.008 μM (기하 평균 ± 표준 편차; n = 11)로 PGE2 생성을 선택적으로 억제하였다.
생체내 모델에서 모노아이오도아세테이트 (MIA)
MIA 주입시 대략 200 내지 250 g 체중의 수컷 던킨 하틀리(Dunkin Hartley) 기니아 피그를 사용하여 MIA 모델에서 통증을 측정하였다. 기니아 피그를 어린이 풀장에서 그룹 하우징시키고 일정 온도에서 및 12시간 명/12시간 암 주기에서 유지하였다. 연구 전날, 기니아 피그를 케이지당 2 마리 동물로 표준 케이징으로 옮겼다. 데이터 수집 동안을 제외하고는 항상 동물에게 사료와 물을 자유롭게 공급하였다. 모든 실험은 일라이 릴리 동물 실험 윤리 위원회 (Eli Lilly Institutional Animal Care and Use Committee)에 의해 승인된 프로토콜에 따라서 수행하였다.
표준 MIA 모델에서 각각의 기니아 피그의 오른쪽 무릎에 식염수 (50 μl) 중 MIA (0.3 mg)를 주입하고 왼쪽 무릎에 식염수 (50 μl)를 주입하였다. 인캐패시턴스 시험(incapacitance testing)을 사용하여 MIA 주입 후 9일에 통증을 측정하였다. 인캐패시턴스 시험은 MIA와 식염수 주입된 무릎 간의 뒷발 중량 부하의 차이를 측정하는 것이고, 각각의 값은 1초에 걸쳐 각각 측정된 3개의 별도의 측정치의 평균을 나타낸다.
본 연구용으로, 기니아 피그에게, 비히클 (식염수 중 10% 크레모포어(Cremophor)® EL (CAS 61791-12-6)) 또는 실시예 1 (10 또는 50 mg/kg)을 투여하였다. 기니아 피그의 제4 군에게 또한 비스테로이드계 항염증제 디클로페낙 (비히클 식염수, 30 mg/kg)을 투여하였고, 이는 이전에 모델에서 효능을 나타냈기 때문에, 본 연구에서 양성 대조군으로서 작용하였다. 모든 투여는 용량 부피 5 ml/kg으로 피하이었고 군 크기는 n=6이었다. 용량 군을 무작위로 각각의 동물에게 배당하였고, 각각의 기니아 피크에 대해 10분의 시차를 두고 투여하였다. 투여 4시간 후, 인캐피시턴스 시험을 사용하여 통증을 측정하였다. 결과를 염수와 MIA 주입된 무릎 간의 중량 부하의 평균 차이로서 표 13에 보고하고 통계상 비교는 비히클 처리 및 화합물 처리 동물 간에서 이루어져 실시예 1의 화합물이 모델에서 무릎 통증에 미치는 영향을 평가하였다.
Figure pct00064
일원 분산분석(one way analysis of variance); p<0.05 (던넷 검정(Dunnett's test)에 의함) (비히클과의 비교용)에 의해 데이터를 평가하고, 본페로니(Bonferroni) 조정을 군 간의 비교용으로 사용하였다.
실시예 1의 화합물과 디클로페낙의 용량 둘 다는 비히클에 비해 통증을 상당히 감소시켰고, 실시예 1의 50 mg/kg 군은 10 mg/kg 군 및 디클로페낙 군과 상당히 상이하였다.
본 발명의 예시된 화합물은 예컨대 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co. Easton Pa. 1990]에 수록된 허용된 실무에 따라서 제약 조성물로 용이하게 제제화할 수 있다.
바람직한 제약 조성물을 경구 투여용 정제 또는 캡슐로서 제제화할 수 있다. 정제 또는 캡슐은 본 발명의 화합물을 유효량으로 포함한다. 제약 조성물을 골관절염 통증을 치료하는데 유효한 양으로 환자에게 투여한다. 환자를 치료하는데 유효한 적절한 양 또는 용량은 의료인에 의해 결정될 수 있다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00065

    상기 식에서,
    R1은 -C1 - 4알킬로부터 선택되고;
    R2는 Cl 또는 -CHF2이고;
    R3은 H 또는 -CH3이고;
    R4는 H, F, Cl, -CH3 , -CHF2, 및 -CF3으로부터 선택되고;
    R5는 H, F, Cl, 및 -CH3으로부터 선택되고;
    R6은 H, F, Cl, 및 -CH3으로부터 선택되고;
    X 및 A 중 하나는 N이고, X 및 A 중 다른 하나는 CH이고;
    단, A가 N인 경우, R4는 F 또는 Cl이 아니고, X가 N인 경우, R2는 Cl이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 -CH(CH3)2 또는 -C(CH3)3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 -CH(CH3)2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 -CH3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H, F, 및 Cl로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H, -CH3 , -CHF2, 및 -CF3으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, A가 N인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 F, Cl, -CHF2, 및 -CF3으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 Cl, -CHF2, 및 -CF3으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -CF3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 Cl인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -CHF2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제12항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, X가 N인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00066
  17. 제16항에 있어서, 염이 수소 포스페이트 염인 화합물.
  18. a) 2θ로 4.85°, 20.37°, 및 22.27° +/- 0.2°; 또는
    b) 2θ로 4.85°, 11.00°, 17.93°, 20.37°, 22.27°, 및 24.85° +/- 0.2°; 또는
    c) 2θ로 4.85°, 11.00°, 12.22°, 12.67°, 17.93°, 20.37°, 22.27°, 23.51°, 및 24.85° +/- 0.2°에서의 피크를 포함하는, CuKα 공급원 (λ=1.54056 Å)으로부터 수득된 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태의 2-(디플루오로메틸)-5-{[(2-메틸프로파노일)아미노]메틸}-N-{4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}피리딘-3-카르복스아미드·수소 포스페이트 염인 화합물.
  19. 실질적으로 순수한 제18항에 따른 결정질 형태의 2-(디플루오로메틸)-5-{[(2-메틸프로파노일)아미노]메틸}-N-{4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}피리딘-3-카르복스아미드·수소 포스페이트 염을 포함하는 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 80% w/w 초과의 결정질 2-(디플루오로메틸)-5-{[(2-메틸프로파노일)아미노]메틸}-N-{4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}피리딘-3-카르복스아미드·수소 포스페이트 염을 포함하는 조성물.
  21. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  22. 실질적으로 순수한 제18항 또는 제19항에 따른 결정질 형태의 2-(디플루오로메틸)-5-{[(2-메틸프로파노일)아미노]메틸}-N-{4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}피리딘-3-카르복스아미드·수소 포스페이트 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  23. 관절염과 관련된 통증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 관절염과 관련된 통증의 치료를 필요로 하는 환자의 치료 방법.
  24. 의약으로서 사용하기 위한 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 치료법에 사용하기 위한 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  26. 관절염과 관련된 통증의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  27. 관절염과 관련된 통증을 치료하는 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
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