KR100438339B1 - 신규카르복실산유도체,그의제조방법및용도 - Google Patents

신규카르복실산유도체,그의제조방법및용도 Download PDF

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빌헬름 암베르크
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스테판 뮐러
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Abstract

카르복실산 유도체는 R 내지 R6, X, Y 및 Z가 명세서에서 설명된 의미인 화학식Ⅰ에 해당한다. 이들의 제조 방법도 또한 개시된다. 이러한 신규 화합물들은 질병을 제어하는 데 유용하다.

Description

신규 카르복실산 유도체, 그의 제조 방법 및 용도
본 발명은 신규 카르복실산 유도체, 그의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
엔도텔린(endothelin)은 21 개의 아미노산으로 이루어진 펩티드이고 혈관 내피에서 합성되고 방출된다. 엔도텔린은 ET-1, ET-2 및 ET-3의 다른 세가지 구조로 존재한다. 이하의 명세서에서 "엔도텔린" 또는 "ET" 는 엔도텔린의 어느 하나 또는 모든 이성질체를 의미한다. 엔도텔린은 효능있는 혈관 수축제이고 혈관 긴장에도 잠재적 효능이 있다. 이러한 혈관 수축은 엔도텔린이 그의 수용체에 결합함으로써 나타나는 것으로 공지되어 있다 (Nature,332, (1988) 411-415; FEBS Letters,231, (1988) 440-444 및 Biochem. Biophys. Res. Commun.,154, (1988) 868-875).
엔도텔린의 증가된 또는 비정상적 방출은 말초, 신장 및 뇌 혈관의 영구 수축을 초래하여 질병을 유발할 수 있다. 고혈압, 급성 심근 경색, 폐 고혈압, 레이노 증상, 아테롬성 동맥 경화증 환자에서 혈장에서의 엔도텔린의 농도가 증가되어 있고 천식증 환자에서는 늘 증가 상태인 것이 보고되었다(Japan J. Hypertension,12, (1989) 79, J. Vascular Med. Biology2, (1990) 207, J. Am. Med. Association 264, (1990) 2868).
그러므로, 엔도텔린이 수용체에 결합하는 것을 특이적으로 억제하는 물질은 전술한 엔도텔린의 다양한 생리학적 효과를 길항하게 되고 따라서 가치있는 약물이될 것이다.
본 발명자들은 일정한 카르복실산 유도체가 엔도텔린 수용체의 양호한 저해제임을 발견하였다.
본 발명은 화학식 (I)의 카르복실산 유도체에 관한 것이다.
Figure pct00001
상기식에서,
R은 포르밀, 테트라졸, 니트릴, -COOH기 또는 COOH로 가수분해될 수 있는 라디칼이고, 다른 치환체들은 하기 의미를 갖는다:
R 2 는 수소, 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오이다;
X는 질소 또는 CR14이고, 여기서 R14는 수소 또는 C1-5-알킬이거나, 또는 CR3와 함께 5- 또는 6원 알킬렌 또는 알케닐렌 고리를 형성하며, 이 고리는 하나 또는 두 개의 C1-4-알킬기로 치환될 수 있고 각각의 경우에 메틸렌기가 산소, 황, -NH 또는 -NC1-4-알킬로 대체될 수 있다;
R 3 은 수소, 히드록실, NH2,NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, -NH-O-C1-4-알킬, C1-C4-알킬티오이거나 또는 CR3가 위에서 나타낸 CR14에 연결되어 5- 또는 6원 고리를 형성한다;
R 4 및 R 5 (서로 동일하거나 다를 수 있다)는
페닐 또는 나프틸로서, 하나 이상의 하기 라디칼, 즉, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, 아미노, C1-C4-알킬아미노 또는 C1-C4-디알킬아미노 라디칼로 치환될 수 있는 것, 또는
페닐 또는 나프틸로서, 직접 결합, 메틸렌, 에틸렌 또는 에테닐렌기, 산소 또는 황 원자 또는 SO2-, NH- 또는 N-알킬기를 통하여 오르토 위치에 함께 연결된 것, 또는
C3-C7-시클로알킬기이다;
R 6 는 수소, C1-C8-알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐 또는 C3-C8-시클로알킬로서, 이들 라디칼 각각 하기 라디칼로 1회 이상 치환될 수 있는 것: 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알콕시, C3-C6-알케닐옥시, C3-C6-알키닐옥시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C3-8-알킬카르보닐알킬, C1-C4-알킬아미노, 디-C1-C4-알킬아미노, 페닐, 또는, 페닐 또는 페녹시로서 1회 이상, 예를 들면, 1 내지 3회 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 치환된 것; 또는,
페닐 또는 나프틸로서, 이들 각각 하나 이상의 하기 라디칼에 의해 치환될 수 있는 것: 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬아미노, C1-C4-디알킬아미노, 디옥소메틸렌 또는 디옥소에틸렌; 또는,
5- 또는 6-원 헤테로방향족 잔기로서, 1 내지 3 개의 질소 원자 및(또는) 하나의 황 또는 산소 원자를 포함하고, 1 내지 4 개의 할로겐 원자 및(또는) 1 개 또는 2 개의 하기 라디칼을 포함할 수 있다: C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오, 페닐, 페녹시 또는 폐닐카르보닐 (페닐 라디칼은 차례로 1 내지 5 개의 할로겐 원자 및(또는) 1 내지 3 개의 하기 라디칼, 즉, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 및(또는) C1-C4-알킬티오를 포함할 수 있음);
단, R6는 Z가 단일 결합이 아닐 때에만 수소일 수 있다;
Y는 황 또는 산소 또는 단일 결합이다;
Z는 황 또는 산소 또는 단일 결합이다.
상기 화합물, 및 하기 화합물 IV 및 VI와 같은 제조 단계의 중간 생성물은하나 이상의 비대칭 치환 탄소 원자를 포함할 수 있다. 이러한 화합물은 순수한 거울상 이성질체 또는 순수한 부분 입체 이성질체 또는 이들의 혼합물의 형태일 수 있다. 순수한 거울상 이성질체 화합물을 활성 물질로서 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 약물 생산, 특히 엔도텔린 수용체 저해제의 생산을 위한 위에서 언급한 카르복실산 유도체의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 순수한 거울상 이성질체 형태의 화학식 IV의 화합물의 제조법에 관한 것이다. 두 개의 페닐 치환체를 이용한 올레핀의 거울상 선택적인 에폭시화는 공지되어있다 (J. Org. Chem.59, 1994, 4378-4380). 본 발명자들은 놀랍게도, 이 계열의 에스테르기도 높은 광학 순도로 에폭시화될 수 있다는 것을 발견하였다.
Z가 황 또는 산소인 본 발명에 따른 화합물의 제조는 하기 화학식 IV의 에폭사이드로부터 출발하며, IV의 에폭사이드는 통상적인 방법, 예를 들면, 문헌 [J. March, Advanced Organic Chemistry, 2nd ed., 1983, p.862-750]에서 설명한 바와 같이 하기 화학식 II의 케톤 또는 하기 화학식 III의 올레핀으로부터 시작된다.
Figure pct00002
하기 화학식 VI의 카르복실산 유도체는 화학식 IV의 에폭사이드(예, R =ROOR10)를 R6및 Z가 청구항 1에서 언급된 의미인 화학식 V의 알코올 또는 티올과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure pct00003
이와 같은 반응을 진행시키기 위하여, 화학식 V의 화합물과 화학식 IV의 화합물을 약 1:1 내지 1:7, 바람직하게는 1 내지 3 몰 당량의 몰 비로 혼합하여, 50 내지 200 ℃까지, 바람직하게는 80 - 150 ℃까지 가열한다.
이 반응은 희석제의 존재하에 행할 수 있다. 반응물에 대하여 불활성인 모든 용매가 희석제로서 사용될 수 있다.
이러한 용매 또는 희석제의 예로는 물, 헥산, 시클로헥산, 석유 에테르, 나프타, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 염화 메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 에틸 클로라이드 및 트리클로로에틸렌과 같은 각 경우에 염소화 될 수 있는 지방족, 지환족 및 방향족 탄화수소, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 메틸 3차 부틸 에테르, 프로필렌 옥사이드, 디옥산 및 테트라히드로푸란같은 에테르, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소프로필 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤과 같은 케톤, 아세토니트릴 및 프로피오니트릴 같은 니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 및 에틸렌 글리콜과 같은 알코올, 에틸 아세테이트 및 아밀 아세테이트 같은 에스테르, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸-피롤리돈 같은 아미드, 디메틸 술폭사이드 및 술폴란 같은 술폭사이드 및 술폰, 피리딘 같은 염기, 1,3-디메틸이미다졸리딘-2-온 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 같은 고리 우레아가 있다.
이러한 반응은 바람직하게는 0 ℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점의 온도 범위에서 행한다.
촉매가 존재하면 더 좋은 효과를 얻을 수 있다. 적합한 촉매는 강한 유기 및 무기산, 및 루이스 산이다. 이들의 예로는, 특히 황산, 염산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 삼불화붕소 에테레이트 및 티타늄(IV) 알코올레이트가 있다.
R4및 R5가 시클로알킬인 화학식 VI의 화합물은 R4및 R5가 페닐, 나프틸, 또는 위에서 설명한 바와 같이 치환된 페닐 또는 나프틸인 화학식 VI의 화합물을 핵 수소 첨가함으로써 제조될 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 화학식 IV의 순수한 거울상 이성질체 화합물로부터 시작하여 위에서 설명한 방법으로 화학식 V의 화합물과 반응시킴으로써 순수한 거울상 이성질체 형태로 얻을 수 있다.
브루신, 스트리크닌, 퀴닌, 퀴니딘, 킨코니딘, 킨코닌, 요임빈, 모르핀, 데히드로아비에틸아민, 에페드린 (-), (+), 데옥시에페드린 (+), (-), 트레오-2-아미노-1-(p-니트로페닐)-1,3-프로판디올 (+), (-), 트레오-2-(N,N-디메틸아미노)-1-(p-니트로페닐)-1,3-프로판디올 (+), (-), 트레오-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올 (+), (-), α-메틸벤질아민 (+), (-), α-(1-나프틸)에틸아민 (+), (-), α-(2-나프틸)에틸아민 (+), (-), 아미노메틸피난, N,N-디메틸-1-페닐에틸아민, N-메틸-1-페틸에틸아민, 4-니트로페닐에틸아민, 슈도에페드린, 노레페드린, 노르슈도에페드린, 아미노산 유도체, 펩티드 유도체와 같은 거울상 이성질체적으로 순수한 적합한 염기를 사용하여 화학식 VI의 라세미 또는 부분 입체 이성질체의 고전적인 라세메이트 분해를 행함으로써 화학식 IV의 화합물의 순수한 거울상 이성질체를 얻는 것도 또한 가능하다.
Y가 산소이고 나머지 치환체가 화학식 I에서와 동일한 의미인, 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어, 치환체가 위에서 언급한 의미인 화학식 VI의 카르복실산 유도체를 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure pct00004
상기 식에서 R15는 할로겐 또는 R16-SO2-이고, R16은 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 또는 페닐일 수 있다. 이 반응은 실온 내지 용매의 비점까지의 온도에서 위에서 언급한 불활성 희석제중 하나에서, 적합한 염기, 즉, 중간 생성물 VI를 탈양자화 시키는 염기의 첨가로 일어나는 것이 바람직하다.
화학식 VII의 화합물은 공지되어 있어서, 이들의 일부는 구입할 수 있거나, 또는 통상적으로 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
염기로서는 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 또는 수소화 칼슘과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수소화물 알칼리 금속 탄산염 같은 탄산염, 예를 들면, 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨 수화물 같은 알칼리 금속 또는 알칼린 토류 금속 수소화물, 부틸리튬 같은 유기금속 화합물, 또는 리튬 디이소프로필아미드 같은 알칼리 금속 아미드를 사용할 수 있다.
Y가 황이고 나머지 치환체는 일반 화학식 I에서와 동일한 의미인 본 발명에 따른 화합물은 예를 들면, 화학식 VI의 화합물로부터 공지된 방법으로 얻을 수 있고, 치환체가 위에서 언급한 의미인 하기 일반 화학식 VIII의 카르복실산 유도체를 R2, R3및 X가 화학식 I에서와 같은 의미인 하기 일반 화학식 IX의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure pct00005
이 반응은 위에서 언급한 불활성 희석제중 하나에서 실온 내지 용매의 비점의 온도에서 적합한 염기, 즉, 중간 생성물 IX을 탈양자화시키는 염기의 첨가로 일어나는 것이 바람직하다.
염기로서는, 위에서 언급한 것들 외에도 트리에틸아민, 피리딘, 이미다졸 또는 디아자비시클로운데칸과 같은 유기 염기를 사용할 수 있다.
하기 화학식 VIa 의 카르복실산 유도체(화학식 VI의 Z = 직접 결합)는 화학식 IV의 에폭사이드를 하기 화학식 XI의 구리산염과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure pct00006
구리산염은 문헌 [Tetrahedron Letters23, (1982) 3755]에서 설명하는 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 대응하는 카르복실산 즉, R이 COOH인 화학식 I의 화합물로 부터 시작하여 처음에는 이들을 할로겐화물, 무수물 또는 이미다졸리드와 같은 활성 형태로 통상적인 방법으로 전환한 후, 후자를 적당한 히드록시 화합물 HOR10과 반응시킴으로써 또한 제조할 수 있다. 이러한 반응은 일반 용매에서 가능하고 위에서 언급한 적합한 염기의 첨가가 종종 요구된다. 이 두가지 단계는, 예를 들면, 카르보디이미드 같은 탈수제 존재 하에서 카르복실산이 히드록시 화합물에 작용하도록 함으로써 간단히 할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 대응하는 카르복실산의 염, 즉 화학식 I에서 R이 COR1이고 R1은 OM이며, M은 알칼리 금속 양이온 또는 알칼린 토류 금속 양이온의 등가물인 화합물로부터 제조할 수 있다. 이러한 염은 화학식 R1-A의 화합물과 반응시킬 수 있으며, 여기서 A는 통상적인 핵구축 이탈기, 예를 들면, 염소, 프롬, 요오드 같은 할로겐, 또는 톨루엔술포닐 및 메틸술포닐 같은 할로겐, 알킬 또는 할로알킬로 치환되거나 치환되지 않은 아릴술포닐 또는 알킬술포닐 또는 다른 등가의 이탈기이다. 반응성 치환체 A를 포함한 화학식 R1-A의 화합물은 공지되어 있거나 통상적인 전문가의 지식으로 쉽게 얻을 수 있다. 이러한 반응은 통상적인 용매에서 행해질 수 있고 위에서 언급한 적당한 염기의 첨가로 유리하게 일어날 수 있다.
화학식 I의 라디칼 R이 의미하는 바는 매우 다양한데, 예를 들면, R은 다음 화학식의 기이다.
Figure pct00007
상기식에서, R1은 하기 의미를 갖는다:
a) 수소;
b) 숙시닐이미독시;
c) 질소 원자에 의해 연결된 5원 헤테로방향족 잔기, 예를 들어, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 트리아졸릴이 있고, 이들은 1 개 또는 2 개의 할로겐 원자, 특히 불소 및 염소 및(또는) 1 개 또는 2 개의 하기 라디칼들을 가질 수 있다:
C1-C4-알킬, 예를 들여, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-프로필, 1-부틸, 2-부틸;
C1-C4-할로알킬, 특히 C1-C2-할로알킬, 예를 들어 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 트리클로로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸 및 펜타플루오로에틸;
C1-C4-할로알콕시, 특히 C1-C2-할로알콕시, 예를 들어 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로디플루오로메톡시, 1-플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로-1,1,2-트리플루오로에톡시 및 펜타플루오로에톡시, 특히 트리플루오로메톡시;
C1-C4-알콕시, 예를 들어 메톡시, 에폭시, 프록시, 1-메틸에톡시, 부톡시, 1-메틸프로폭시, 2-메틸프로폭시, 1,1-디메틸에톡시, 특히 메톡시, 에톡시, 1-메틸에톡시;
C1-C4-알킬티오, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 1-메틸에틸티오, 부틸티오, 1-메틸프로필티오, 2-메틸프로필티오, 1,1-디메틸에틸티오, 특히 메틸티오 및 에틸티오;
d) R1는 또한 하기 화학식의 라디칼이다.
Figure pct00008
상기 식에서, m은 0 또는 1 이고, R7및 R8은 서로 동일하거나 다를 수 있으며, 하기 의미를 갖는다:
수소;
C1-C8-알킬, 특히 위에서 언급한 것과 같은 C1-C4-알킬;
C3-C6-알케닐, 예를 들어 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-3-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-4-펜테닐, 4-메틸-4-펜테닐, 1,1-디메틸-2-부테닐, 1,1-디메틸-3-부테닐, 1,2-디메틸-2-부테닐, 1,2-디메틸-3-부테닐, 1,3-디메틸-2-부테닐, 1,3-디메틸-3-부테닐, 2,2-디메틸-3-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-3-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-에틸-2-부테닐, 2-에틸-3-부테닐, 1,1,2-트리메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로페닐 및 1-에틸-2-메틸-2-프로페닐, 특히 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐 및 3-메틸-2-펜테닐;
C3-C6-알키닐, 예를 들어 2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 1-메틸-2-부티닐, 1,1-디메틸-2-프로피닐, 1-에틸-2-프로피닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 1-메틸-2-펜티닐, 1-메틸-2-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-4-펜티닐, 3-메틸-4-펜티닐, 4-메틸-2-펜티닐, 1,1-디메틸-2-부티닐, 1,1-디메틸-3-부티닐, 1,2-디메틸-3-부티닐, 2,2-디메틸-3-부티닐, 1-에틸-2-부티닐, 1-에틸-3-부티닐, 2-에틸-3-부티닐 및 1-에틸-1-메틸-2-프로피닐, 바람직하게는 2-프로피닐, 2-푸티닐, 1-메틸-2-프로피닐 및 1-메틸-2-부티닐, 특히 2-프로필;
C3-C8시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸, 시클로옥틸이 있고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 알케닐 및 알키닐기 각각이 1 개 내지 5 개의 할로겐 원자 특히 불소 또는 염소 및(또는) 1개 또는 2 개의 하기 기들을 갖는다:
위에서 언급한 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시, C3-C6-알케닐옥시, C3-C6-알케닐티오, C3-C6-알키닐옥시, C3-C6-알키닐티오기(여기서 이들 라디칼에 존재하는 알케닐 및 알키닐 성분은 바람직하게는 위에서 언급한 의미를 갖는다):
C1-C4-알킬카르보닐, 예를 들어 특히, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 1-메틸에틸카르보닐, 부틸카르보닐, 1-메틸프로필카르보닐, 2-메틸프로필카르보닐, 1,1-디메틸에틸카르보닐;
C1-C4-알콕시카르보닐, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로필옥시카르보닐, 1-메틸에톡시카르보닐, 부틸옥시카르보닐, 1-메틸프로필옥시카르보닐, 2-메틸프로필옥시카르보닐, 1,1-디메틸에톡시카르보닐;
C3-C6-알케닐카르보닐, C3-C6-알키닐카르보닐, C3-C6-알케닐옥시카르보닐, 및C3-C6-알키닐옥시카르보닐로서, 여기서 알케닐 및 알키닐 라디칼은 바람직하게는 위에서 자세히 정의된 바와 같다;
할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오로 1회 이상, 예를 들면, 1 회 내지 3 회 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 예를 들어 2-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-브로모페닐, 2-메틸페닐, 3-니트로페닐, 4-시아노페닐, 2-프리플루오로메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-트리플루오로에톡시페닐, 2-메틸티오페닐, 2,4-디클로로페닐, 2-메톡시-3-메틸페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2-니트로-5-시아노페닐, 2,6-디플루오로페닐;
디-C1-C4-알킬아미노, 예를 들어 특히, 디메틸아미노, 디프로필아미노, N-프로필-N-메틸아미노, N-프로필-N-에틸아미노, 디이소프로필아미노, N-이소프로필-N-메틸아미노, N-이소프로필-N-에틸아미노, N-이소프로필-N-프로필아미노.
R7및 R8은 또한 하나 이상, 예를 들어 1 개 내지 3 개의 하기 라디칼로 치환될 수 있는 페닐이다: 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오로서 특히 위에서 언급한 것;
또는 R7및 R8은 함께 C4-C7-알킬렌 사슬을 형성하며, 이 사슬은 고리를 형성하거나, 치환되지 않거나, 예를 들어 C1-C4-알킬로 치환된 것이고, 산소, 황 또는 질소로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 예를 들어 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -CH2-S-(CH2)3-, -(CH2)2-O-(CH2)3-, -NH-(CH2)3-, -CH2-NH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-(CH2)3-가 있다.
e) R1은 또한 다음의 기이다.
Figure pct00009
상기 식에서 k는 0, 1 또는 2이고, p는 1, 2, 3 또는 4이며, R9는 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐 또는 치환되지 않거나 치환된 페닐로서, 특히 위에서 언급한 바와 같은 것이다.
f) R1은 또한 라디칼 OR10인데, 여기서 R10은
수소, 리튬, 나트륨, 칼륨 같은 알칼리 금속의 양이온, 또는 칼슘, 마그네슘 및 바륨 같은 알칼리 토류 금속의 양이온 또는 3차 C1-C4-알킬암모늄 또는 암모늄 이온 같은 환경적으로 상용할 수 있는 유기 암모늄 이온; 또는,
1개 내지 3 개의 C1-C4-알킬기를 함유할 수 있는 위에서 언급된 바와 같은 C3-C8-시클로알킬; 또는,
C1-C8-알킬, 예를 들어, 특히, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3,-디메틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1-에틸-2-메틸프로필로서, 1 개 내지 5 개의 할로겐 원자, 특히 불소 및 염소 및(또는) 하기의 라디칼 중 하나를 함유할 수 있다:
C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 시아노, C1-C4-알킬카르보닐, C3-C8-시클로알킬, C1-C4-알콕시카르보닐, 페닐, 페녹시 또는 페닐카르보닐로서, 여기서 방향족 라디칼은 각각의 경우 차례로 1 개 내지 5 개의 할로겐 원자 및(또는) 1개 내지 3 개의 하기 라디칼, 즉, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및(또는) C1-C4-알킬티오 라디칼로서 특히 위에서 언급한 바와 같은 것을 함유할 수 있다;
위에서 언급한 바와 같은 C1-C8-알킬로서, 1 개 내지 5 개의 할로겐 원자, 특히 불소 및(또는) 염소를 함유할 수 있고, 하기 라디칼 중 하나를 가진다: 1 개 내지 3 개의 질소 원자를 함유하는 5 원 헤테로방향족 잔기 또는 질소 원자 및 산소 또는 황 원자를 함유하는 5원 헤테로방향족 잔기로서 1 개 내지 4 개의 할로겐 원자 및(또는) 1 개 또는 2개의 하기 라디칼을 포함할 수 있다:
니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, 페닐, C1-C4-할로알콕시 및(또는) C1-C4-알킬티오, 특히 언급할 수 있는 것으로, 1-피라졸릴, 3-메틸-1-피라졸릴, 4-메틸-1-피라졸릴, 3,5-디메틸-1-피라졸릴, 3-페닐-1-피라졸릴, 4-페닐-1-피라졸릴, 4-클로로-1-피라졸릴, 4-브로모-1-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 1-벤즈이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸-1-일, 3-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일, 5-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일, 1-벤조트리아졸릴, 3-이소프로필-5-이속사졸릴, 3-메틸-5-이속사졸릴, 2-옥속사졸릴, 2-티아졸릴, 2-이미다졸릴, 3-에닐-5-이속사졸릴, 3-페닐-5-이속사졸릴, 3-tert.-부틸-5-이속사졸릴;
C2-C6-알킬기로서, 제 2의 위치에 하기 라디칼, 즉, C1-C4-알콕시이미노, C3-C6-알키닐옥시이미노, C3-C6-할로알케닐옥시이미노 또는 벤질옥시이미노 라디칼 중 하나를 가지는 것;
C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐기로서, 이들 기들이 차례로 1 개 내지 5 개의 할로겐 원자를 포함할 수 있다;
R10은 또한 1 개 내지 5 개의 할로겐 원자 및(또는) 1 개 내지 3 개의 하기 라디칼을 가질 수 있는 페닐 라디칼이다: 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및(또는) C1-C4-알킬티오 라디칼로서 특히 위에서 언급한 것;
5 원 헤테로방향족 잔기로서, 질소 원자를 통하여 연결된 1 개 내지 3 개의 질소 원자를 함유하고 1 개 또는 2 개의 할로겐 원자 및(또는) 1 개 또는 2 개의하기 라디칼을 포함할 수 있다: C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, 페닐, C1-C4-할로알콕시 및(또는) C1-C4-알킬티오. 특히 언급할 수 있는 것으로, 1-피라졸릴, 3-메틸-1-피라졸릴, 4-메틸-1-피라졸릴, 3,5-디메틸-1-피라졸릴, 3-페닐-1-피라졸릴, 4-페닐-1-피라졸릴, 4-클로로-1-피라졸릴, 4-브로모-1-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 1-벤즈이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸-1-일, 3-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일, 5-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일, 1-벤조트리아졸릴, 3,4-디클로로-1-이미다졸릴;
R10은 또한 다음 식의 기이다.
Figure pct00010
상기 식에서, R11및 R12는 동일하거나 다를 수 있으며, 하기 라디칼들 중 하나이다:
C1-C8-알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬로서, 이 라디칼들은 C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오 및(또는) 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐 라디칼, 특히 위에서 언급된 것을 포함할 수 있다;
페닐로서, 1개 이상, 예를 들어 1 개 내지 3 개의 하기 라디칼로 치환될 수 있다: 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오 라디칼, 특히 위에서 언급된 것;
또는 R11및 R12가 함께 C3-C12-알킬렌 사슬을 형성하며, 이 사슬은 1 개 내지 3 개의 C1-C4-알킬기를 포함할 수 있고, 특히 R7및 R8에서 언급된 바와 같이 산소, 황, 질소로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자를 포함할 수 있다.
g) R1은 또한 하기 식의 라디칼이다.
Figure pct00011
상기 식에서 R13은
C1-C4-알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬로서, 특히 위에서 언급된 것이며, 이 라디칼들은 위에서 언급된 바와 같이 C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 및(또는) 페닐 라디칼을 포함할 수 있다;
치환되지 않거나 치환된 페닐로서, 특히 위에서 언급된 것이다.
h) R1은 하기 식의 라디칼이다.
Figure pct00012
상기 식에서 R13은 위에서 언급한 의미를 갖는다.
R은 또한 테트라졸 또는 니트릴 일 수 있다.
생물학적인 효과 측면에서, 순수한 거울상 이성질체 및 순수한 부분 입체이성질체 또는 이들의 혼합물로서 바람직한 화학식 I의 카르복실산 유도체는 치환체가 하기 의미를 갖는 것들이다:
R 2 는 R1에서 자세히 언급된 수소, 히드록시, N(C1-C4-알킬)2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오기 및 할로겐 원자, 특히 염소, 메틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시이다;
X는질소 또는 CR14이며, 여기서 R14는 수소 또는 알킬이거나 또는, CR14은 CR3와 함께 4 내지 5 원 알킬렌 또는 알케닐렌 고리를 형성하고, 이 고리에서 각각의 경우, 메틸렌기가 산소 또는 황으로 치환될 수 있다. 예를 들어, -CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH=CH-CH2-O-, 특히 수소, -CH2-CH2-O-, -CH(CH3)-CH(CH3)-O-, -C(CH3)=C(CH3)-O-, -CH=C(CH3)-O- 또는 -C(CH3)=C(CH3)-S;
R 3 은 R1에서 언급된 수소, 히드록실, N(C1-C4-알킬)2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오기 및 할로겐 원자, 특히 염소, 메틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시이거나 위에서 언급된 R14에 연결되어 5- 또는 6 원 고리를 형성하고;
R 4 및 R 5 는 페닐 또는 나프틸로서, 1 개 이상, 예를 들면, 1 개 내지 3 개의 하기 라디칼로 치환될 수 있는 것: 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 메르캅토, 아미노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬아미노, 디- C1-C4-알킬아미노, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐; 또는,
페닐 또는 나프틸로서, 오르토 위치에서 직접 결합, 메틸렌, 에틸렌 또는 에테닐렌기, 산소 또는 황 원자 또는 SO2, NH 또는 N-알킬기에 의해 함께 연결되어 있는 것; 또는,
C3-C7-시클로알킬이다;
R 6 은 C1-C8-알킬,C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐 또는 C3-C8-시클로알킬, 특히 위에서 언급된 것으로서, 이 라디칼들이 각각의 경우에 하기 라디칼로 1 회 이상 치환될 수 있다: 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, C1-C4-알콕시, C3-C6-알케닐옥시, C3-C6-알키닐옥시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬카르보닐, 히드록시카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알킬아미노, 디-C1-C4-알킬아미노 또는 치환되지 않거나 치환된 페닐 또는 페녹시, 특히 위에서 언급된 것; 또는,
페닐 또는 나프틸로서, 1 개 이상의 하기 라디칼로 치환될 수 있는 것: 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시,C1-C4-할로알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬아미노 또는 C1-C4-디알킬아미노 라디칼, 특히 R7및 R4에서 언급된 것;
5 또는 6 원 헤테로 방향족 잔기로서, 1 개 내지 3 개의 질소 원자 및(또는) 1개의 황 또는 산소 원자를 포함하고 1 개 내지 4개의 할로겐 원자 및(또는) 1 개 또는 2 개의 하기 라디칼을 포함할 수 있다: C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오, 페닐, 페녹시 또는 페닐카르보닐 (페닐 라디칼은 차례로 1 개 내지 5 개의 할로겐 원자 및(또는) 1 개 내지 3 개의 하기 라디칼을 가진다: C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 및(또는) C1-C4-알킬티오, 특히 R4의 경우에 언급된 것);
Y가 황, 산소 또는 단일 결합이고;
Z가 황, 산소, -SO-, -SO2-, 또는 단일 결합인 것들이다.
순수한 거울상 이성질체 및 순수한 부분 입체 이성질체 또는 이들의 혼합물로서 화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 치환체가 하기 의미를 갖는 것들이다:
R 2 는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시이다;
X는질소 또는 CR14이며, 여기서 R14는 수소 또는 알킬이거나 또는 CR14은 CR3와 함께 4- 또는 5 원 알킬렌 또는 알케닐렌 고리, 예를 들어 -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-를 형성하며, 각각의 경우 -CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH=CH-CH2-O-와 같이 메틸렌기가 산소 또는 황으로 치환될 수 있는 것. 특히 수소, -CH2-CH2-O-, -CH(CH3)-CH(CH3)-O-, -C(CH3)=C(CH3)-O-, -CH=C(CH3)-O- 또는 -C(CH3)=C(CH3)-S;
R 3 은 R1에서 언급된 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오기이거나, 또는 위에서 언급된 R14에 연결되어 5- 또는 6 원 고리를 형성한다;
R 4 및R 5 은 동일하거나 다른 페닐로서, 1 개 이상, 예를 들면, 1 개 내지 3 개의 하기 라디칼, 즉, 할로겐, 니트로, 히드록시, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오 라디칼로 치환될 수 있는 것; 또는,
R4및 R5은 페닐기로서, 오르토 위치에서 직접 결합, 메틸렌, 에틸렌 또는 에테닐렌기, 산소 또는 황 원자 또는 SO2, NH 또는 N-알킬기에 의해 함께 연결되어 있는 것; 또는,
R4및 R5은 C3-C7-시클로알킬이다;
R 6 은 C1-C8-알킬,C3-C6-알케닐 또는 C3-C8-시클로알킬로서, 이 라디칼들은 각각의 경우에, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알콕시, C3-C6-알케닐옥시,C1-C4-알킬티오로 1 회 이상 치환될 수 있다; 또는,
페닐 또는 나프틸로서, 1 개 이상의 하기 라디칼로 치환될 수 있다: 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬아미노, 또는 C1-C4-디알킬아미노; 또는,
5 또는 6 원 헤테로 방향족 잔기로서, 질소 원자 및(또는) 황 또는 산소 원자를 포함하고 1 개 내지 4개의 할로겐 원자 및(또는) 1 개 또는 2 개의 하기 라디칼을 포함할 수 있다: C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 페닐, 페녹시 또는 페닐카르보닐 (페닐 라디칼은 차례로 1 개 내지 5 개의 할로겐 원자 및(또는) 1 개 내지 3 개의 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, 및(또는) C1-C4-알킬티오를 포함할 수 있음);
Y는 황, 산소 또는 단일 결합이다;
Z는 황, 산소, -SO-, -SO2-, 또는 단일 결합인 것들이다.
본 발명의 화합물은, 고혈압, 폐고혈압, 심근 경색, 협심증 폐병, 급성 신장 장애, 신장 기증 부전, 대뇌 혈관 경련, 대뇌 허혈증, 지망막하염 출혈, 편두통, 천식, 동맥 경화, 내독소 쇼크, 내독소 유발 장기 장애, 혈관내 응고, 혈관 형성술(angioplasty)후의 재협착, 양성 전립선 비후증, 또는 허혈증 또는 중독에 의한 고혈압 또는 신장 장애의 치료에 신규한 치료 가능성을 제공한다.
본 발명 화합물은 다음의 시험에서 양호한 효과를 나타낼 수 있다.
수용체 결합 분석
클로닝된 인간 ETA수용체-발현 CHO 세포 및 ETA수용체와 비교했을 때60% 이상의 ETB가 존재하는 기니아 피그 대뇌 막이 결합 분석에 사용되었다.
ETA수용체-발현 CHO 세포는, 10 % 우태아 혈청, 1 % 글루타민, 100 U/㎖ 페니실린 및 0.2 % 스트렙토마이신(Gibco BRL, Gaithersburg, MD, USA)을 포함하는 F12배지에서 배양하였다. 48 시간 후에 세포를 PBS로 세척한 후, 0.05% 트립신-함유 PBS를 첨가하여 5 분 동안 배양하였다. F12배지를 중성화한 후, 300 x g에서 원심분리하여 세포를 모았다. 침전물을 용해(lysis) 완충제(5 mM Tris-HCl, pH 7.4의 10 % 글리세롤)로 짧게 세척한후 용해 완충제의 107세포/㎖ 농도에서 30 분간 4 ℃에서 배양하여 세포를 용해시켰다. 막을 20,000 x g에서 10 분간 원심분리하고, 침전물은 액체 질소에 보관하였다.
1000 x g에서 10 분 동안의 구배 원심분리 및 20,000 x g에서 10 분동안 반복적인 상등액 원심분리 및 포터-엘베젬(Potter-Elvejhem) 균질화기로 기니아 피그 대뇌를 균질화하였다.
결합 분석
ETA및ETB수용체 결합 분석을 위하여, 분석 혼합물당 50 ㎍의 단백질의 농도로 배양용 완충제(50 mM Tris-HCl, pH 7.4인 5 mM MnCl2, 40 ㎍/㎖ 바시트라신 및 0.2% BSA)에 막을 현탁하고 시험 물질의 존재 및 부재하에서 25 pM [125 I]-ET1(ETA수용체 분석) 또는 25 pM [125 I]-RZ3(ETB수용체 분석)와 함께 25 ℃에 방치하였다. 비특이적 결합은 10-7M ET1을 사용하여 측정하였다. 30 분 후에, 스카트론(Skatron) 세포 수집기(Skatron, 노르웨이 라이어 소재)의 GF/B 유리 섬유 필터(Whatman, 영국 소재)로 여과함으로써 유리 및 결합 방사리간드를 분리하고 필터는 빙냉된 pH 7.4의 0.2% BSA가 포함된 트리스-HCl 완충제로 세척하였다. 필터에 모인 방사능은 팩카드(Packard) 2200 CA 액체 섬광 계수기로 측정하였다.
엔도텔린 수용체(아유형 A) 길항제 탐구용 시험관내 기능 분석 시스템
이러한 분석 시스템은 엔도텔린 수용체에 대한 기능성, 세포 근거 분석이다. 임의의 세포가 엔도텔린 I(ET1)에 의하여 자극을 받을 때, 세포 내부 칼슘 농도가 증가하는 것이 관찰된다. 이러한 증가는 칼슘-민감 염료로 염색한 손상되지 않은 세포를 사용하여 측정할 수 있다.
내생 엔도텔린 수용체 아유형 A가 관찰되는, 쥐로부터 분리한 1-섬유아세포를 형광 염료인 푸라 2-안(Fura 2-an)으로 다음과 같이 염색하였다: 항트립신화한 후, 세포를 완충제 A(120 mM NaCl, 5 mM KCl, 1.5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 25 mM HEPES, 10 mM 포도당, pH 7.4)에 2 x 106/㎖의 농도가 되도록 재현탁하하고 푸라 2-안 (2 μM), 플루로닉스(Pluronics) F-127 (0.04%) 및 DMSO (0.2%)와 함께 온도가37 ℃인 어두운 곳에 30 분 동안 방치하였다. 세포는 완충제 A로 2 회 세척하고 2 x 106/㎖의 농도로 재현탁하였다.
2 x 105세포 /㎖의 형광 시그날은 Ex/Em 380/510과 함께 30 ℃에서 연속적으로 기록되었다. 3 분간 방치후에, 시험 물질 및 세포에 대한 ET1 형광 최대 변화를 측정하였다. ET1에 대한 세포의 반응은 앞의 시험 물질을 첨가하지 않고 대조구로 사용되었고 100%에 해당 하는 것으로 하였다.
ET 길항제의 생체내 시험
중량이 250 내지 300 g인 수컷 SD 쥐를 아모바르비탈로 마취하고, 인공적으로 환기, 미주신경절단 및 뇌척수천자를 하였다. 경동맥의 동맥 및 경정맥에 카테타이즈(cathetize)하였다.
대조군 동물에서는, 1 ㎍/㎏ ET1을 정맥으로 투여하게되면 혈압이 현저히 증가하여 오랜 기간 증가 상태가 지속되었다.
ET1을 투여하기 5 분전에 시험 화합물(1 ㎖/㎏)을 시험 동물에 정맥 주사하였다. ET-길항적인 성질을 측정하기 위하여, 시험 동물에서의 혈압 상승을 대조 동물의 경우와 비교하였다.
생쥐의 엔도텔린-1-유도 돌연사
본 시험의 원리는 생쥐에 있어서 엔도텔린에 의해 심장 혈관의 수축으로 유도되는 것으로 보이는 돌연심장사를 엔도텔린 수용체 길항제로 전처리함으로써 억제하는 것이다. 체중(㎏)당 5㎖ 부피로의 엔도텔린 10 nmol/㎏의 정맥 주사는 수분 이내에 동물의 죽음을 초래한다.
소군 동물의 각각의 경우에 치사 엔도텔린-1-용량을 조사하였다. 시험 물질을 정맥으로 투여하는 경우에, 참고군에서 치명적이었던 엔도텔린-1-주사는 보통 그로부터 5 분후에 행하였다. 다른 투여 방법으로 투여 전 시간을 수 시간까지 증가시켰다.
생존률을 기록하고, 24 시간 이상 동안의 시험 동물 50%의 엔도텔린-유도 심장사를 예방하는 효용량(ED 50)을 결정하였다.
혈관에 대한 엔도텔린 수용체 길항제의 기능 시험
2 g의 초기 장력을 가하고 pH 7.3 내지 7.4인 37 ℃의 크렙스-헨셀레이트(Krebs-Henseleit)용액에서 1 시간 동안의 이완 과정 후에, 토끼 대동맥 조각은 먼저 K+로 수축이 유도되었다. 세척한 후, 엔도텔린 용량-효과 플랏을 최대까지 작성하였다.
엔도텔린 용량-효과 플랏이 시작되기 15 분 전에 동일한 혈관의 다른 조제물에 잠정적인 엔도텔린 길항제를 투여하였다. 엔도텔린의 효과를 K+-유도 수축의 a%로 눈금을 정하였다. 유효한 엔도텔린 길항제는 엔도텔린 용량-효과 플랏의 오른쪽으로의 이동을 초래한다.
본 발명에 따른 화합물은 경구 또는 비경구(피하, 정맥, 근육내, 복강조직내)의 통상적인 방법으로 투여될 수 있다. 비인두 공간으로 증기 또는 스프레이로도 투여할 수 있다.
용량은 환자의 나이, 증상 및 체중 및 투여 방법에 따라 다르다. 활성 물질의 매일 용량은, 일반적으로, 경구 투여시 체중의 약 0.5 내지 50 ㎎/㎏ 및 비경구 투여시 체중의 약 0.1 내지 10 ㎎/㎏이다.
신규 화합물은 통상적인 고체 또는 액체 제약 형태, 예를 들면, 코팅 되지 않거나, (필름으로) 코팅된 정제, 캡슐, 분말, 과립, 좌제, 용액, 연고, 크림 또는 스프레이로 사용할 수 있다. 이들은 통상적인 방법으로 생산된다. 활성 물질은 이러한 목적을 위해, 정제 결합제, 충전제, 방부제, 정제 붕해제, 유동 조절제, 가소제, 습윤제, 분산제, 유화제, 용매, 서방제, 항산화제 및(또는) 추진용 기체 (H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991을 참조)와 같은 통상적인 제약 보조물로 가공된다. 이러한 방법으로 얻은 투여 형태는 보통 0.1 내지 90 중량%의 활성 물질을 포함한다.
합성 실시예
실시예 1
메틸 2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피오네이트
메틸 3,3-디페닐-2,3-에폭시프로피오네이트 5 g(19.6 mmol)을 무수 메탄올 50 ㎖에 용해시키고, 0 ℃에서 삼불화붕소 에테레이트 0.1 ㎖을 첨가하였다. 이 혼합물은 0 ℃에서 2 시간동안 교반하고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매는 증류시켜 제거하고, 잔류물은 에틸 아세테이트에 녹여, 중탄산 나트륨 용액 및 물로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 증류에 의해 용매를 제거한 후에, 연노란색의 오일 5.5 g(88%)이 남았다.
실시예 2
메틸 2-히드록시-3-페녹시-3,3-디페닐프로피오네이트
메틸 3,3-디페닐-2,3-에폭시프로피오네이트 5 g(19.6 mmol) 및 페놀 5.6 g(60 mmol)을 100 ℃에서 6 시간 동안 함께 가열하였다. 고진공에서 증류하여 과량의 페놀을 제거하고 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 및 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 4.9 g(77%)의 연노란색의 오일로 정제하였다.
실시예 3
메틸 2-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-3-메톡시-3,3-디페닐프로피오네이트
메틸 2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피오네이트 2.86 g(10 mmol)을 디메틸포름아미드 40 ㎖에 용해시키고 수소화 나트륨 0.3 g(12 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후 4,6-디메톡시-2-메틸술포닐피리미딘 2.2 g(10 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 24 시간 동안 교반한 후에, 물 10 ㎖로 조심스레 가수분해시키고, 아세트산으로 pH 5로 맞추고, 용매는 고진공 증류를 통하여 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 100 ㎖에 용해시키고, 물로 세척한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매는 증류하여 제거하였다. 잔류물은 에테르 10 ㎖에 혼합하고, 생성 침전물은 흡인여과하였다. 건조시킨 후에 3.48 g(82%)의 흰 분말이 남았다. 융점 81 ℃.
실시예 4
2-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-3-메톡시-3,3-디페닐프로피오네이트
메틸-2-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산 2.12 g(5 mmol)을 디옥산 50 ㎖에 용해시키고, 1N KOH 용액 10 ㎖을 첨가하고, 이 혼합물을 100 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 물 300 ㎖로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하여 반응하지 않은 에스테르를 제거하였다. 수층은 묽은 염산으로 pH 1-2로 맞추고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 황산 마그네슘으로 건조시킨 후에, 증류하여 용매를 제거하고 잔류물은 에테르/헥산 혼합물과 혼합하고, 생성된 침전물은 흡인 여과하였다. 건조 시킨 후에, 흰 분말 1.85 g(90%)이 남았다.
융점 167 ℃
실시예 5
2-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐옥시)-3-메톡시-3,3-디페닐 나트륨 프로피오네이트
2-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐옥시)-3-메톡시-3,3-디페닐 프로피온산 1.68 g(4 mmol)을 1N NaOH 4㎖ + 물 100 ㎖에 용해시켰다. 용액은 동결 건조하고, 사용된 카르복실산의 나트륨염을 정량적으로 얻었다.
메틸 2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피오네이트 10 g(34.9 mmol)을 메탄올 50 ㎖ 및 빙초산 50 ㎖에 각각 용해시키고, 디옥산에 용해되어 있는 RuO(OH)2 1 ㎖을 첨가하고, 100 ℃, 100 바의 오토클레이브에서 H2로 30 시간 동안 수소 첨가 하였다. 촉매는 여과하여 제거하고, 혼합물은 농축한후, 에테르와 혼합하고 NaCl용액으로 세척한후, 유기층은 건조시키고 농축하였다. 메틸 3,3-디시클로헥실-2-히드록시-3-메톡시프로피오네이트 10.1 g을 오일로 얻었다.
실시예 7
메틸 2-[(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일)티오]-3-메톡시-3,3-디페닐프로피오네이트
메틸 2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피오네이트 7.16 g(25 mmol)을 디클로로메탄 50 ㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 3 g(30 mmol)을 첨가하고 교반하면서 메탄 술포닐 클로라이드 3.2 g(28 mmol)을 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 저압에서 농축하였다. 잔류물은 DMF에 용해시키고, 0 ℃에서 4,6-디메톡시피리미딘-2-티올 12.9 g(75 mmol) 및 중탄산 나트륨 8.4 g(100 mmol)이 용해된 DMF 100㎖에 적가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반하고 60 ℃에서 2 시간 동안 더 교반한 후, 이 혼합물을 얼음물 1ℓ에 부어 넣고 생성된 침전물은 흡인 여과하여 제거하였다. 건조시켜 흰 분말 3.19 g(29%)을 얻었다.
실시예 8
메틸 2-히드록시-3,3-디페닐부티레이트
무수 에테르 10 ㎖ 및 1.6 노말 메틸리튬 용액 8.14 ㎖(13 mmol)에 시안화 구리(I) 635 ㎎(7 mmol)를 용해시켜 제조한 구리산염 용액에 무수 에테르 10 ㎖에 용해되어 있는 메틸 3,3-디페닐-2,3-에폭시프로피오네이트 1.5 g(5.9 mmol)를 적가하고 -78 ℃까지 냉각시켰다. -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 실온까지 온도를높였다. 이어서 에테르 100 ㎖ 및 물 100 ㎖로 희석하고, 에테르 층은 희석된 시트르산 및 중탄산 나트륨 용액으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 조생성물은 실리카 겔 크로마토그래피 및 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 정제하여 연노란 색의 오일 250 ㎎(16%)이 생성되었다.
실시예 9
2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산
벤조페논 91.11 g(0.5 mol) 및 나트륨 메톡사이드 45.92 g(0.85 mol)을 메틸 3차 부틸에테르(MTB) 150 ㎖에 실온에서 현탁하였다. -10℃로 냉각한 후, -10 ℃의 수조에서 계속 냉각시키는 동안에 내부 온도는 40 ℃로 증가하는 양태로 메틸 클로로아세테이트 92.74 g(0.85 mol)을 첨가하였다. 냉각하지 않고 자체 온도에서 1 시간 동안 이 혼합물을 교반하였다. 물 250 ㎖을 첨가하고 짧게 교반한 후, 수층을 분리하여 제거하였다. MTB 층은 희석된 염화 나트륨 용액 250 ㎖로 세척하였다. 용매를 메탄올(250 ㎖)로 바꾼 후에, 메탄올 10 ㎖에 p-톨루엔술폰산 1 g이 용해되어 있는 용액을 실온에서 첨가하였다. 혼합물은 자체 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 가열하여 환류시켰다. 메탄올을 증류시켜 제거하는 동안에, 10% 농도의 수산화 나트륨 용액 400 g을 적가하고, 총 60 ㎖의 물을 첨가하였다. 바닥 온도가 97 ℃에 도달할 때까지 메탄올을 증류하였다. 55 ℃로 냉각 시킨 후, MTB 190 ㎖을 첨가하고 이 혼합물은 약 77 ㎖의 진한 염산으로 pH 2가 되도록 산성화 하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 수층은 분리 제거하고, 유기층은 MtB 60 ㎖을 증류하여 제거함으로써 농축하였다. 생성물은 헵탄 500 ㎕를 첨가하여 결정화하고, 실온까지 천천히 냉각하였다. 조결정 고체는 흡인 여과를 통해 제거하고, 헵탄으로 세척한 후 40 ℃의 진공 오븐에서 일정한 중량이 될 때까지 건조시켰다.
수율: 108.9 g(80%), HPLC > 99.5 면적%
실시예 10
S-2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산(L-프롤린 메틸 에스테르에 의한 라세메이트 분해)
30 % 농도의 메탄올 나트륨 메타놀레이트 용액 148.8 g(0.826 mol)을 57% 농도의 메탄올 L-프롤린 메틸 에스테르 염산염 용액 240 g(0.826 mol)에 실온에서 적가하고, MTB의 2.4 ℓ 및 2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산 225 g(0.826 mol)을 첨가하였다. MTB 2.4 ℓ를 적가하면서 동시에 MTB/메탄올의 혼합물 2680 ㎖을 증류를 통해 제거한 후, 이 혼합물은 실온까지 천천히 냉각시키고, 결정(R-2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산 x L-프롤린 메틸 에스테르)은 흡인 여과를 통해 제거하고, 고체는 MTB 150 ㎖로 세척하였다. 여액은 MTB 1.5 ℓ를 증류하여 제거함으로써 농축하고, 물 1.0 ℓ를 첨가하였다. 실온에서 진한 염산으로 pH 1.2로 맞추고, 교반 후에 상이 분리된 다음, 수층을 분리하여 제거하고, MTB 0.4 ℓ로 추출하였다. 합한 유기층은 물 0.4 ℓ로 추출하였다. MTB이 제거된 잔류물질은 환류 상태에서 톨루엔 650 ㎖에 용해시키고, 씨딩하고 천천히 냉각시켜서 생성물을 결정화하였다. 흡인 여과하고 톨루엔으로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜서 S-2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산(라세메이트에 근거한 수율 35%) 78.7 g이 생성된다.
키랄(Chiral) HPLC : 100% 순수
HPLC : 99.8%
실시예 11
S-2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산((S)-1-(4-니트로페닐)에틸아민에 의한 라세메이트 분해)
(S)-1-(4-니트로페닐)에틸아민 30.5 g(0.184 몰)을 환류하는 아세톤 750 ㎖ 및 MTB 750 ㎖에 용해되어 있는 2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산 100 g(0.368 몰)에 첨가한 후, 이 혼합물을 씨딩하고, 환류하는 가운데 1 시간동안 끓인후, 실온까지 천천히 냉각시켜 결졍화 하였다. 결정(S-2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산 x (S)-1-(4-니트로페닐)에틸아민)을 흡인 여과하여 제거하고 MTB로 세척하였다. 잔류 물질은 물 500 ㎖ 및 MTB 350 ㎖에 현탁시키고 실온에서 농축 염산으로 pH 1.2로 맞추고, 교반한 후, 상이 분리되면, 수층을 분리하여 제거하고, MTB 150 ㎖로 추출하였다. 합한 유기층을 물 100 ㎕로 추출하였다. MTB 370 ㎖을 증류하여 제거하고, 환류 하에 n-헵탄 390 ㎖을 첨가하고, 생성물이 결정을 형성하는 동안에 혼합물을 실온까지 천천히 냉각하였다. 흡인 여과, n-헵탄에 의한 세척 및 진공 오븐에서의 건조를 통하여 S-2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산 35.0 g을 얻었다(라세메이트에 근거한 수율 35%).
키랄 HPLC: 100% 순수
HPLC : 99.8%
실시예 12
벤질 3-메톡시-2-(4-메톡시-6,7-히드로-5H-시클로펜타피리미딘-2-일옥시)-3,3-디페닐프로피오네이트
3-메톡시-3,3-디페닐-2-히드록시프로피온산 24.48 g(90 mmol)을 DMF 150 ㎖에 용해시키고, 탄산 칼륨 13.9 g(99 mmol)을 첨가하였다. 이 현탁액을 실온에서 30 분간 교반하였다. 그 다음에 벤질 브로마이드 10.7 ㎖(90 mmol)을 5 분 동안 적가하고, 이 혼합물을 1 시간 동안 교반하였는데, 그 동안에 온도는 32 ℃로 증가하였다.
이어서 이 혼합물에 K2CO324.84 g(180 mmol) 및 2-메탄술포닐-4-메톡시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리딘 20.52 g (90 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물은 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다.
마무리 작업으로, 플라스크 내용물을 약 600 ㎖의 H2O로 희석하고, 농축 HCl로 조심스럽게 산성화한 후, 에틸 아세테이트 250 ㎖을 첨가하였다. 순수 생성물 31.4 g이 침전하였고, 여과하여 제거하였다.
에틸 아세테이트 층을 모액으로부터 분리하고, 수층은 에틸 아세테이트로 다시 추출하고 합한 유기층은 농축하였다. 유성 잔류물(19 g)은 크로마토그래피(시클로헥산/에틸 아세테이트 = 9/1)로 정제하여 순수 생성물 10.5 g을 얻었다.
총 수율: 41.9 g(82.2 mmol) ≒ 91 %
융점: 143 - 147 ℃
MS: MH+= 511
실시예 13
3-메톡시-2-(4-메톡시-(6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-2-일-옥시)-3,3-디페닐프로피온산
벤질 3-메톡시-2-(4-메톡시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-2-일옥시)-3,3-디페닐프로피오네이트 40 g(78.4 mmol)를 에틸 아세테이트/메탄올(4:1) 400 ㎖에 용해시키고, 약 500 mg의 활성 탄소의 팔라듐(10%)을 첨가한 후, 이 혼합물이 수소를 더 이상 흡입하지 않을 때까지 수소 대기에 노출시켰다. 촉매는 여과하여 제거하고, 용액은 증발시키고, 잔류물은 에테르로 결정화하였다.
실시예 14
에틸 2S-3,3-디페닐옥시란-2-카르복실레이트
에틸 3,3-디페닐아크릴리트 2.57 g(10.2 mmol) 및 4-페닐피리딘 N-옥사이드 464 ㎎을 염화 메틸렌 24 ㎖에 용해시키고, (5,5)-(+)-N,N'-비스(3,5-tert-부틸살리실리덴)-1,2-시클로헥산디아미노망간(III) 클로라이드를 첨가하였다. 얼음에서 냉각시키는 동안, 12% 농도의 하이포아염소산 나트륨 용액 432 ㎎ (6.5 몰%) 용액 6.4 ㎖을 첨가하고, 얼음에서 30 분 동안 및 실온에서 밤새도록 냉각하는 동안에 혼합물을 교반하였다. 용액을 물 200 ㎖로 희석하고 에테르로 추출한후, 건조하고 증발시켰다. 무색 오일 2.85 g을 얻었다. NPLC(시클로헥산:에틸 아세테이트 = 9:1)로 정제하여 약 8:1 비율의 S 배열 거울상 이성질체의 오일 1.12 g을 얻었다.
1H-NMR [CDCl3]
δ = 1.0 (t. 3H); 3.9 (m, 3H); 7.3 (m, 10H)
실시예 15
2-메틸술포닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-4-올
메틸 시클로펜타논-2-카르복실레이트 46.9 g(330 mmol) 및 5-메틸이소티오우레아 술페이트 53.5 g(192 mmol)을 메탄올 396 ㎖에 용해되어 있는 KOH 29.6 g(528 mmol)에 연속적으로 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한 후, 1 N 염산으로 산성화하고, 물로 희석하였다. 분리되는 결정은 흡인 여과를 통하여 제거하고, 건조하였다. 20 g의 결정을 얻었다.
실시예 16
술파닐 4-클로로-2-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘
오염화인 255 ㎖을 20 g(110 mmol)에 첨가하고, 이 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 오염화인을 증류하여 제거하고, 잔류물에 얼음을 첨가하고, 분리된 결정은 흡인 여과를 통해 제거하였다. 갈색을 띠는 고체 18.5 g을 얻었다.
실시예 17
4-메톡시-2-메틸술포닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘
4-클로로-2-메틸술포닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘 18.05 g(90 mmol)을 메탄올 200 ㎖에 용해시켰다. 45 ℃에서, 나트륨 메톡사이드 16.7 g(30% 농도의 메탄올 용액)을 적가하고, 이 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 증발 시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 묽은 염산으로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트 추출물을 증발시켰다. 오일 15.5 g이 남았다.
1H-NMR [DMSO]
δ = 2.1 (오중항, 2H); 2.5 (s. 3H);
2.8 (dt, 4H); 3.9 (s, 3H) ppm
실시예 18
2-메틸술포닐-4-메톡시-6,7-디히드로-5H-시클로펜토피리미딘
4-메톡시-2-메틸술포닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘 15 g(76.2 mmol)을 빙초산/염화 메틸렌 (1:1) 160 ㎖에 용해시키고, 텅스텐산염 나트륨 1.3 g을 가하였다. 35 ℃에서, 30% 농도의 H2O2용액 17.5 ㎖(170 ㎖)을 적가하였다. 이 혼합물을 물 500 ㎖ 및 염화 메틸렌 100 ㎖로 희석하고, 유기층은 분리하여 제거한 후, 건조하고 증발시켰다. 오일 14 g이 남았고 에테르로 결정화하였다.
1H-NMR [CDCl3]
δ = 2.2 (오중항, 2H); 3.0 (dt., 4H);
3.3 (s, 3H); 4.1 (s, 3H) ppm
실시예 19
1-벤젠술포닐-3-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐옥시)-4-메톡시-4,4-디페닐-2-부타논)
페닐 메탄 술폰 0.37 g(2.4 mmol)을 무수 THF 10㎖에 용해시키고, -70℃에서, 부틸리튬 2 당량 (2.94 ㎖; 1.6 몰 헥산 용액)을 적가하였다. -70 ℃에서 1 시간이 지난 후, THF 5 ㎖에 용해 되어 있는 메틸 2-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐옥시)-3-메톡시-3,3-디페닐프로피오네이트 1 g(2.4 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -70 ℃에서 1 시간 동안 더 교반하고, -10 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온까지 온도를 높였다.
마무리 작업으로, 약 10 ㎖의 포화 NH4Cl 용액을 적가하고, 에틸 아세테이트로 완전히 추출한 후, 합한 유기층은 포화 N-Cl 용액으로 Na2SO4로 건조하였다. 건조 및 농축 후에 얻은 잔류물은 실리카 겔 (n-헵탄/에틸 아세테이트 15% → 30%) 및 이어서 RP 실리카 겔 MPLC로 정제하였다; 흰 색의 무정형 분말 0.3 g의 생성물을 얻었다.
실시예 20
3,3-디페닐옥시람-2-카르보니트릴
나트륨 메톡사이드 3.1 g(54.9 mmol)을 건조 THF 20 ㎖에 현탁한 후, -10℃에서 벤조페논 5 g(27.4 mmol) 및 클로로아세토니트릴 4.2 g(54.9 mmol)을 적가하였다.
반응 혼합물은 -10 ℃에서 약 2 시간 동안 교반하였고, 물에 부어 넣고 에틸 아세테이트로 수 회 추출하였다. 합한 유기층은 Na2SO4로 건조시키고, 농축시킨 후, 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (n-헵텐/에틸 아세테이트)로 정제하였다.
수율: 1.2 g (20%)
1H-NMR [CDCl3]
δ = 3.9 (s, 1H); 7.4-7.5 (m, 10 H) ppm
실시예 21
2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피오니트릴
3,3-디페닐옥시란-2-카르보니트릴 6.5 (29.4 mmol)을 메탄올 60 ㎖에 용해시키고, 0 ℃에서, 삼불화붕소 에테레이트 약 2 ㎖에 첨가하였다. 이 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새도록 더 교반하였다. 마무리 작업으로, 디에틸 에테르로 희석하고 포화 NaCl 용액으로 세척한 후, 유기층은 Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 잔류물은 흰 색의 무정형 분말 7.3 g으로 이루져 있고 다음 반응에 직접적으로 사용되었다.
1H-NMR [CDCl3]
δ = 2.95 (넓은 s, OH); 3.15 (s, 3 H)
5.3 (s, 1H), 7.3-7.5 (m, 10) ppm
실시예 22
2-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐옥시)-3-메톡시-3,3-디페닐프로피오니트릴
2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피오니트릴 7.3 g(28.8 mmol)을 DMF 90 ㎖에 용해시키고, K2CO34 g(28.8 mol) 및 2-메탄술포닐-4,6-디메톡시피리미딘 6.3 g(28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 약 12 시간 동안 교반하고, 물에 부어 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층은 H2O로 다시 세척하고, 건조 및 농축하였다. 이러한 방법으로 얻은 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(n-헵판/에틸 아세테이트)로 정제하였다.
수율: 흰색의 무정형 분말 6.9 g
FAB-MS: 392(M+H+)
1H-NMR [CDCl3],
δ = 3.3 (s, 3H); 4.95 (s, 6H), 5.85 (s, 1H);
6.3 (s, 1H); 7.3-7.5 (m, 10H) ppm
실시예 23
5-[2-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐옥시)-3-메톡시-3,3-디페닐)-프로필]-1H-테트라졸
니트릴 0.5 g(1.3 mmol)을 톨루엔 10 ㎖에 용해시키고, NaN385 ㎎(1.3 mmol) 및 Bu3SnCl 460 ㎎(1.4 mmol)을 이어서 첨가하고, 이 혼합물을 약 40 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후에 에틸 아세테이트로 희석하고 10% 액체 KF 수용액 및 NaCl 용액으로 세척하였다. MgSO4로 건조 및 농축한 후에 실리카 겔 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 노란 색의 오일 1.0 g이 남았다.
분류 농축으로 1H-테트라졸 60 ㎎ 및 1-메틸테트라졸 110 ㎎이 각각 생성되었는데, 이들은 모두 무정형의 흰색 분말이다.
5-[2-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐옥시)-3-메톡시-3,3-디페닐)-프로필]-1H-테트라졸
전자스프레이-MS: 435 (M+H+)
1H-NMR (CDCl3):
δ (ppm) 3.28 (s, 3H) 3.85 (s, 6H), 5.75(s, 1H), 7.25-7.40
(m, 10H), 7.50 (s, 1H).
5-[2-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐옥시)-3-메톡시-3,3-디페닐)-프로필]-1-메틸테트라졸
전자스프레이-MS: 471 (M+H+)
1H-NMR (CDCl3):
δ (ppm) 3.0 (s, 3H) 3.35 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 5.75 (s, 1H)
7.30-7.40 (m, 11H).
실시예 24
2-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐옥시)-3-메틸술피닐-3,3-디페닐프로피온산
2-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐옥시)-3-메틸술포닐-3,3-디페닐프로피온 산을 0 ℃의 빙초산 15 ㎖에 넣고 30% 농도의 H2O2294 ㎕를 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, 물에 부어 넣고, CH2Cl2로 추출한 후, 디오황산 나트륨 용액 및 소금물로 세척하였다. 건조시킨 후에, 1 g의 물질이 흰 색의 거품으로 분리되었다.
실시예 25
2-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐옥시)-3-메틸술포닐-3,3-디페닐프로피온산
2-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐옥시)-3-메틸술포닐-3,3-디페닐프로피온 산 0.6 g (1.45 mmol)을 빙초산 15 ㎖에 실온에서 도입시키고, 30% 농도의 H2O2294 ㎕을 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, 50 ℃에서 3 시간 동안 가열하고 물에 부어 넣은 후 티오황산 나트륨 및 소금물로 세척하였다. 건조시켜, 흰색의 고체 400 ㎎을 분리하였다.
표 1 에 정리된 화합물들은 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
실시예 35
아래에 열거한 화합물에대한 위에서 설명한 결합 분석으로 수용체 결합 데이터를 측정하였다.
결과는 아래 표 2 에 나타내었다.
표 2
수용체 결합 데이터 (Ki값)
Figure pct00024

Claims (9)

  1. 하기 화학식 (I)의 카르복실산 유도체:
    Figure pct00025
    상기식에서,
    R은 테트라졸릴 또는 -COOH기이고, 다른 치환체들은 하기 의미를 갖는다:
    R 2 는 수소, 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오이다;
    X는 질소 또는 CR14이고, 여기서 R14는 수소 또는 C1-5-알킬이거나, 또는 CR14는 CR3와 함께 5- 또는 6원 알킬렌 또는 알케닐렌 고리를 형성하며, 이 고리는 하나 또는 두 개의 C1-4-알킬기로 치환될 수 있고 각각의 경우에 메틸렌기가 산소, 황, -NH 또는 -NC1-4-알킬로 대체될 수 있다;
    R 3 은 수소, 히드록실, NH2,NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, -NH-O-C1-4-알킬, C1-C4-알킬티오이거나 또는 CR3가 위에서 나타낸 CR14에 연결되어 5- 또는 6원 고리를 형성한다;
    R4및 R5는 페닐 또는 나프틸로서, 하나 이상의 하기 라디칼, 즉, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, 아미노, C1-C4-알킬아미노 또는 C1-C4-디알킬아미노 로 치환될 수 있는 것 또는
    페닐 또는 나프틸로서, 직접 결합, 메틸렌, 에틸렌 또는 에테닐렌기, 산소 또는 황 원자 또는 SO2-, NH- 또는 N-알킬기를 통하여 오르토 위치에 함께 연결된 것, 또는
    C3-C7-시클로알킬기로서,
    R4는 R5와 동일한 의미를 갖는다;
    R 6 는 수소, C1-C8-알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐 또는 C3-C8-시클로알킬로서, 이들 라디칼 각각은 하기 라디칼로 1회 이상 치환될 수 있는 것: 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알콕시, C3-C6-알케닐옥시, C3-C6-알키닐옥시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C3-8-알킬카르보닐알킬, C1-C4-알킬아미노, 디-C1-C4-알킬아미노, 페닐, 또는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오로 1회이상 치환될 수 있는 페닐 또는 페녹시; 또는,
    페닐 또는 나프틸로서, 이들 각각은 하나 이상의 하기 라디칼에 의해 치환될 수 있는 것: 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬아미노, C1-C4-디알킬아미노, 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시; 또는,
    5- 또는 6-원 헤테로방향족 잔기로서, 1 내지 3 개의 질소 원자 및(또는) 하나의 황 또는 산소 원자를 포함하고, 1 내지 4 개의 할로겐 원자 및(또는) 1 개 또는 2 개의 하기 라디칼을 포함할 수 있다: C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오, 페닐, 페녹시 또는 폐닐카르보닐 (페닐 라디칼은 차례로 1 내지 5 개의 할로겐 원자 및(또는) 1 내지 3 개의 하기 라디칼, 즉, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 및(또는) C1-C4-알킬티오를 포함할 수 있음);
    Y는 황 또는 산소이다;
    Z는 황, 산소, -SO-, -SO2-이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R2및 R3는 동일하고 -C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이고,
    X는 =N 또는 CH이고,
    R4및 R5는 각각 페닐이고,
    R6는 C1-C8-알킬로서, 하기 라디칼로 1회 이상 치환될 수 있으며: 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알콕시, C3-C6-알케닐옥시, C3-C6-알키닐옥시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C3-8-알킬카르보닐알킬, C1-C4-알킬아미노, 디-C1-C4-알킬아미노, 페닐, 또는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오로 1회 이상 치환될 수 있는 페닐 또는 페녹시;
    Y는 O이고,
    Z는 O인 카르복실산 유도체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R이 COOH이고, R2및 R3가 CH3이고, X가 C-H이고, Y가 O이고, R4및 R5가 페닐이고, Z가 O이고, R6가 CH3인 카르복실산 유도체.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R이 COOH이고, R2및 R3가 O-CH3이고, X가 CH이고, Y가 O이고, R4및 R5가 페닐이고, Z가 O이고, R6가 CH3인 카르복실산 유도체.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 순수한 거울상 이성질체 형태인 카르복실산 유도체.
  6. 제1항 또는 제2항에 기재된 카르복실산 유도체를 포함하는, 고혈압, 폐고혈압, 심근 경색, 협심증 폐병, 급성 신장 장애, 신장 기증 부전, 대뇌 혈관 경련, 대뇌 허혈증, 지망막하염 출혈, 편두통, 천식, 동맥 경화, 내독소 쇼크, 내독소 유발 장기 장애, 혈관내 응고, 혈관 형성술(angioplasty)후의 재협착, 양성 전립선 비후증, 또는 허혈증 또는 중독에 의한 고혈압 또는 신장 장애, 만성신부전, 폐질환, 뇌혈관질환, 만성심부전을 치료하기 위한 약물.
  7. 제6항에 있어서, 협심증 폐병 또는 혈관 형성술후의 재협착을 치료하기 위한 약물.
  8. 제6항에 있어서, 고혈압 또는 심근 경색을 치료하기 위한 약물.
  9. 제6항에 있어서, 경구 투여용인 약물.
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