UA45985C2 - Похідні карбонових кислот - Google Patents

Похідні карбонових кислот Download PDF

Info

Publication number
UA45985C2
UA45985C2 UA97052223A UA97052223A UA45985C2 UA 45985 C2 UA45985 C2 UA 45985C2 UA 97052223 A UA97052223 A UA 97052223A UA 97052223 A UA97052223 A UA 97052223A UA 45985 C2 UA45985 C2 UA 45985C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
carbon atoms
group
alkyl
haloalkyl
halogen
Prior art date
Application number
UA97052223A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Хартмут РІХЕРС
Дагмар КЛІНГЕ
Вільхельм Амберг
Андреас КЛІНГ
Штефан Мюллєр
Ернст Бауманн
Эрнст Бауманн
Йоахім Райнхаймер
Йоахим Райнхаймер
Уве Йозеф Фогельбахер
Вольфганг ВЕРНЕТ
Ліліане УНГЕР
Лилиане УНГЕР
Манфред РАШАК
Original Assignee
Басф Акцієнгезельшафт
Басф Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6530833&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA45985(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Басф Акцієнгезельшафт, Басф Акциенгезельшафт filed Critical Басф Акцієнгезельшафт
Publication of UA45985C2 publication Critical patent/UA45985C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/20—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with no nitrogen atoms directly attached to a ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/30—Only oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C07D251/52—Two nitrogen atoms with an oxygen or sulfur atom attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Описано похідні карбонових кислот формули (І) із властивостями інгібіторів ендотеліну, що можуть застосовуватись як лікувальні засоби. Значення R to R6, X, Y та наведеної формули розкрито в описі винаходу.

Description

Опис винаходу
Настоящее изобретение относится к новьім производньїм карбоновьїх кислот, их получению и применению. 2 Зндотелии представляет собой пептид, построенньй из 21 аминокислоть!, которьій синтезируется и вьіделяется сосудистьїм зндотелом. Зндотелии существует в трех изомерньїх формах : ЕТ-1, ЕТ-2 и ЕТ-3. В последующем понятие "зндотелии" или "ЕТ" будет обозначать одну или все изомернье формьї зндотелина.
Зндотелии является потенциальньмм вазоконстриктором и оказьшает сильньй зффект на тонус сосудов.
Известно, что зта вазоконстрикция вьізьівается связьіванием зндотелина со своим рецептором (Маїйшге, 332, 411 10-15 1988; РЕВЗ5 І еЦегв, 231, 440 - 444, 1988 и Віоспет. Віорпуз. Кев5. Соттип., 154, 868 - 875, 1988).
Повьішенное или ненормальное вьіделение зндотелина вьізьівает устойчивую контрактуру в периферийньх, ренальньїх и церебральньїх кровяньїх сосудах, которая может привести к заболеваниям. Как сообщается в литературе, повьішенное содержание зндотелина в плазме бьло обнаружено у больньїх гипертонией, острь!м инфарктом миокарда, легочной гипертонией, с синдромом Рейно, атеросклерозом и в дьїхательньїх путях 72 астматиков. (Чарап 9. Нурегпепзіоп, 12, 79 (1989), У. МазКшШаг Меа. Віоюду 2, 207 (1990), У. Ат. Меа.
Аззосіаноп 264, 2868 (1990)).
Вследствие зтого, соединения, которне специфически ингибируют связьівание зндотелина с рецептором, должнь! бьіли бьї также антагонизировать вьішеприведеннье физиологические зффекть! зндотелина и являться позтому ценньіми фармацевтическими препаратами.
Теперь бьло найдено, что определеннье производнье карбоновьїх кислот являются хорошими ингибиторами рецепторов зндотелина.
Обьектом изобретения являются производнье карбоновьїх кислот формульі І 2 с 4
В М - о 6 | / іх
Ксеня нс У - їх І - ю в? | М
В д3 Фо (22) в которой ю
К оозначает формильную группу, тетразол, нитрил, карбоксильную группу или гиролизуемьй до карбоксильной группьї остаток и остальнье заместители имеют следующее значение : «
В2 водород, гидроксигруппа, аминогруппа, моно- и диалкиламиногруппа с 1-4атомами углерода в алкильной части, галоген, алкил с 1-4 атомами углерода, галогеналкил с 1-4 атомами углерода, алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода, галогеналкоксигруппа с 1-4 атомами углерода или алкилтиогруппа с 1 - 4 атомами углерода; «
Х азот или радикал СК", где ВК" означаєт водород или алкил с 1 - 5 атомами углерода или СЕК"! вместе с - 70 свз образует 5- или б--ленное алкиленовое или алкениленовое кольцо, которое может бить замещено одной с или двумя алкильнь/ми группами с 1 - 4 атомами углерода и в котором каждая метиленовая группа может бьіть з заменена кислородом, серой, иминогруппой или алкилиминогруппой с 1 - 4 атомами углерода;
ВЗ водород, гидроксигруппа, аминогруппа, моно- или диалкиламиногруппа с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части, галоген, алкил с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкил с 1 - 4 атомами углерода, ї» алкоксигруппа с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкоксигруппа с 1 - 4 атомами углерода, аминоалкоксигруппа с 1 - 4 атомами углерода, алкилтиогруппа с 1 - 4 атомами углерода или СЕЗ вместе с СВ", как указано вьіше, о соединень в 5- или б--ленное кольцо;
Те) В" и 25 могут бьіть одинаковьми или различньми и означать: фенил или нафтил, которье могут бьіть одно- или многократно замещеньі следующими остатками : галоген, со нитро, циано, гидрокси, алкил с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкил с 1 - 4 атомами углерода, алкокси с 1 - с 4 атомами углерода, галоген алкокси с 1 - 4 атомами углерода, фенокси, алкилтио с 1 - 4 атомами углерода, амино, алкиламино или диалкиламино с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части; или фенил или нафтил, которне в орто-положении соединень друг с другом прямой связью, метиленовой, Зтиленовой или зтениленовой группой, атомом кислорода или серьі или сульфонилом, иминогруппой или алкилиминогруппой, или циклоалкил с З - 7 атомами углерода; і) до водород, алкил с 1 - 8 атомами углерода, алкенил с З - б атомами углерода, алкинил с З - б атомами ко углерода или циклоалкил с З - 8 атомами углерода, причем каждьй из зтих остатков может бьіть одно- или многократно замещен следующими группами: галоген, нитро, циано, алкокси с 1 - 4 атомами углерода, 60 алкенилокси с З - б атомами углерода, алкинилокси с З - б атомами углерода, алкилтио с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкокси с 1 - 4 атомами углерода, алкилкарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части, алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксичасти, алкилкарбонилалкил с З - 8 атомами углерода, алкиламино с 1 - 4 атомами углерода, диалкиламино с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части, незамещенньй фенил или одно- или многократно, например, одно- трехкратно галогеном, нитрогруппой, 65 цианогруппой, алкилом с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкилом с 1 - 4 атомами углерода, алкоксигруппой с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкоксигруппой с 1 - 4 атомами углерода или алкилтиогруппой группой замещенньій фенил или фенокси; фенил или нафтил, каждьй из которьїх может бьїть замещен одним или несколькими остатками: галоген, нитро, циано, гидрокси, амино, алкил с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкил с 1 - 4 атомами углерода, алкокси вс 1 - 4 атомами углерода, галогеналкокси с 1 - 4 атомами углерода, фенокси, алкилтио с 1 - 4 атомами углерода, алкиламино с 1 - 4 атомами углерода, диалкиламино с 1 - 4 атомами углерода, диоксометилен или диоксозтилен; пяти- или шести-ч-ленньй гетероцикл, содержащий от одного до трех атомов азота и/или один атом серь! или кислорода, и которьій может бьіть замещен одним - четьірьмя атомами галогена и/или одним или двумя 7/0 спедующими остатками: алкил с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкил с 1 - 4 атомами углерода, алкокси с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкокси с 1 - 4 атомами углерода, алкилтио с 1 - 4 атомами углерода, фенил, фенокси или феноксикарбонил, причем фенильньсе остатки, в свою очередь, могут бьіть замещень от одного до пятью атомами галогена и/или одним - тремя следующими остатками: алкил с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкил с 1 - 4 атомами углерода, алкокси с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкокси с 1 - 4 атомами /5 углерода и/или алкилтио с 1 - 4 атомами углерода; при условий, что КЗ может бьіть водородом только в том случаєе, если 7 не является простой связью; у означаєт серу или кислород или простую связь; 7 означает серу или кислород или простую связь.
Соединения формуль І, а также промежуточнье продуктьї для их получения, например, соединения формуль ІМ и Мі, могут иметь один или несколько асимметрически замещенньх атомов углерода. Такие соединения могут находиться, как в виде чистьїх знантиомеров или чистьїх диастереомеров, так и в виде их смеси. Предпочтительньм является применение знантиомерно чистьїх соединений в качестве активного вещества.
Далее, обьектом изобретения является применение вьішеуказанньїх производньїх карбоновьїх кислот для с получения лекарственньх средств, в частности для получения ингибиторов рецепторов зндотелина. о
Другим обьектом изобретения является получение соединений формуль! ІМ в виде чистого знантиомера.
Знантиоселективное зпоксидирование олефина, дваждьі замещенного фенилом, известно (у). Огд. Спет. 1994, 59, 4378 - 4380). Неожиданно бьіло найдено, что сложнозфирнье группьі в зтой системе также разрешают зпоксидирование с вьісокой оптической чистотой. юю
Получение соединений согласно изобретению, в которьїх 7 является серой или кислородом, происходит из зпоксидов формуль! ІМ, которне получают общеизвестньм способом, например, как описано в 9. Магсй, 09
Адуапсед Огдапіс Спетівзігу, 2 изд. 1983, с. 862 и 750, которне получают из кетонов ІІ или олефинов ІІІ: Ге) в" ви м «
Со
В й й
КЕ -ї х - Кк а с 2 в / в. В ТУ "- т- синя і-й в! й о ІІЇ (ее) 50 Производнье карбоновьїх кислот формуль! МІ могут бьіть полученьі! тем, что зпоксидьі общей формуль ІМ сп (например, с В-ВООВ У) вводят в взаймодействиє с спиртами или тиолами общей формуль М, в которой БО и 7 имеют указанное в пункте 1 формуль изобретения значение. в!
ГФ! 6
ІМ - вВббн ЙВЗЖЖЗЖ-ШВв п-2-с-Ш8КК--- сн -ШоОН МІ їй І. 1 о У ва
Для зтого нагревают соединения общей формульй ІМ с соединениями формульй М, при молярном соотношений от около 1:1 до 1:7, предпочтительно 1-3 мольньїх зквивалентов, при температуре от 507 до 2007С, предпочтительно от 80" до 15070.
Реакция может протекать также в присутствий разбавителя. Для зтой цели могут применяться все инертнье 65 по отношению к используемь!м реагентам растворители.
Примерами таких растворителей или разбавителей являются вода, алифатические, алициклические и ароматические углеводородь, которье могут бьть хлорированньми, например, гексан, циклогексан, петролейньій зфир, лигроин, бензол, толуол, ксилол, метиленхлорид, хлороформ, четьіреххлористьй углерод, зтилхлорид и трихлорзтилен, простье зфирь), например, диизопропиловьій зфир, дибутиловьій зфир, Метил-трет. бутиловьій зфир, пропиленоксид, диоксан и тетрагидрофуран, кетонь, например, ацетон, метилзозтилкетон, метилизопропилкетон и метилизобутилкетон, нитрильі, например, ацетонитрил и пропионитрил, спирть!ї, например, метанол, зтанол, изопропанол, бутанол или зтиленгликоль, сложнье зфирьї, например, зтилацетат и амилацетат, амидь кислот, например, диметилформамид, диметилацетамид и
М-метилпирролидон, сульфоксидьї и сульфонь), например, диметилсульфоксид и сульфолан, основания, /о например, пиридин, циклические мочевиньї, такие как 1,3-диметилимидазолидин-2-он и 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2( 1 Н)-пиримидинон.
Реакцию проводят предпочтительно в интервале температур от 0"С до температурь! кипения растворителя или смеси растворителей.
Присутствие катализатора реакции является предпочтительньм. В качестве катализатора могут /5 применяться сильнье органические и неорганические кислотьї, а таюке кислоть! Льюиса. Например, среди прочих применяются серная кислота, соляная кислота, трифторуксусная кислота, п-толуол-сульфокислота, зфират трехфтористого бора и алкоголят титана (ІМ).
Соєдинения формуль! Мі, у которьіх Б 7 и 2? означают циклоалкил, могут бьіть также получень,, если соєдинения формуль! МІ, у которьіх Б" и В? означают фенил, нафтил или замещенньє, как описано вьіше, фенил или нафтил, подвергать гидрированию в кольце.
Соединения формульї МІ могут бьіть получень! в виде чистьїх знантиомеров, исходя из чистьїх знантиомеров формуль! ІМ путем их взаймодействия описанньім способом с соединениями формуль М.
Кроме того, знантиомерно чистье соединения о формульй МІ получают, если рацемические или диастереомернье соединения формуль! МІ подвергают классическому расщеплению рацематовссподходящими СМ знантиомерно чистьіми основаниями, например, бруцином, стрихнином, квинином, квинидином, хинхонидином, о хинхонином, иохимбином, морфином, дегидроабизтиламином, зфедрином (-), (8, диоксизфедрином (т), (-), трео-2-амино-1-(п-нитрофенил)-1,3-пропандиолом (У, (У, трео-2-( М,М-диметил-амино)- 1 - (п-нитрофенил)--1,3-пропандиолом (У, (У, трео-2-амино-1 -фенил -1,3-пропандиолом (У, (У, о-метил-бензиламином (3, (-), о-(1--афтил)зтиламином (ж), (-), о-(2-нафтил)-зтиламином (8), (-), М аминометилпенаном, М,М-диметил-1-фенилзтиламином, М-метил-1 -фенилотиламином, со 4-нитрофенилзтиламином, псевдозфедрином, норзфедрином, норпсевдозфедрином, производньми аминокислот, пептидньіми производньми. (2)
Соединения согласно изобретению, у которьїх У означаеєт кислород и остальнье заместители имеют ю указанное для формульй ! значение, могут бьіть полученьі, например, таким образом, что производнье 3о карбоновой кислотьї общей формуль! МІ, в которой заместители имеют указанное значение, вводят в реакцию с « соединениями формульі МІЇ, в? « я- т с
Ів / іх
І» ло вт- Хот н- ї й і-й УТІ о в которой К!? означает галоген или К/9-505- причем КЗ может бьть алкилом с 1 - 4 атома углерода, о 20 галогеналкилом с 1 - 4 атомами углерода или фенилом. Реакция происходит, предпочтительно, в одном из вьшеназванньхх инертном растворителе при добавлений подходящего основания, т.е. основания, которое сл способствует депротонизации промежуточного продукта формуль! МІ, в области температур от комнатной до температурь! кипения растворителя.
Соединения формуль МІ являются отчасти известньми товарньми продуктами или могут бьіть получень 25 известньм способом.
ГФ) Основаниями могут служить гидрид щелочного или щелочноземельного металла, такой как гидрид натрия, гидрид калия или гидрид кальция, карбонат щелочного металла, например, карбонат натрия или калия, о гидроокись щелочного или щелочноземельного металла, например, гидроокись натрия или калия, металлорганическое соединение, например, бутиллития или амид щелочного металла, например, 60 литийизопропиламид.
Соединения согласно изобретению, у которьїх у означает серу и остальнье заместители имеют указанное для формульї І значение, могут бьіть получень,, например, таким образом, что производнье карбоновой кислоть общей формуль! МІ, которне известньім образом получаются из соединений общей формуль!і МІ и у которьх заместители имеют вьішеуказанное значение, вводят в реакцию с соединениями общей формуль ІХ, в которой 65 В2, ВЗ и Х имеют значение, указанное для формуль! І.
д?
Кк 5) - й | й
В-нйнснесн- 0508 я 5 ХО І
І ХМ й 70 кі в М
В 3
УТІЇ ІХ
Реакция предпочтительно проходит в одном из вьшеназванньх инертном разбавителе с добавлением подходящего основания, т.е. основания, способствующего депротонизации промежуточного продукта ІХ, при температуре от комнатной до температурь! кипения растворителя.
В качестве основания, кроме вьішеназванньїх, могут служить также органические основания, например, тризтиламин, пиридин, имидизол или диаз абициклоундекан.
Производнье карбоновой кислотьі формуль! Міа (7 в формуле МІ означает прямую связь) могут бьть полученьї путем взаймодействия зпоксидов формуль! ІМ с купратами формуль ХІ: в 6 в | см
ТМ Кк В,сСЧ(СМ)Ціз нн Е с Сл СН-- ОН о в? ь
ІС) то ХІ Уа со
Купрать! получают, как описано в Теїггапеадгоп І еЦеге 23, 3755 (1982). Ге!
Соединения формуль І! могут бьїть также полученьі, исходя из соответствующих карбоновьїх кислот, т.е. соединений формуль! І, у которьїх К означает карбоксильную группу, путем перевода их сначала в активную о з5 форму, например, галогенид кислоть, ангидрид или имидазолид, которье затем подвергают взайимодействию с «г соответствующим гидроксильньім соединением НЦКІТО. Зто взаймодействие опроводят в обьІчньх растворителях и часто при добавке оснований, указанньїх вьіше. Зти обе операции могут бьіть также упрощень тем, что карбоновьіми кислотами действуют на гидроксильное соединение в присутствий водоотщепляющего средства, например, карбодиимида. «
Кроме того, соединения формуль ! могут бьть полученьі таким образом, что исходят из солей в с соответствующих карбоновьїх кислот, т.е. соединений формуль! !, у которьїх К означаєт группу СОКІ и К1 означает ОМ, опричем М может бьть катионом щелочного металла или зквивалентом катиона ;» щелочноземельного металла. Зти соли можно вводить в реакцию со многими соединениями формуль! К1-А, причем А означает нуклеофильную отходящую группу, например, галоген, такой как хлор, бром, иод, или
ВОоЗзМОжЖнНо замещенньй галогеном, алкилом или галогеналкилом арил- или алкилсульфонил, например, їх толуолсульфонил и метилсульфонил, или другую зквивалентную отходящую группу. Соегдинения формуль! К!-А с реакционноспособньм заместителем А являются известньми или легко могут бьіть полученьі известнь!ми о способами. Зто взаймодействие проводят в обьічньїх растворителях и предпочтительно с добавкой основания, со причем могут применяться все приведеннье вьіше основания.
Остаток К в формуле І может широко вариироваться. Например, К может означать группу 9 о сл І сві 25 в которой В! имеет следующее значение:
ГФ) а) водород; юю б) сукцинилимидоксигруппа; в) присоединенньй Через атом азота пятичленньй гетероцикл, например, пироллил, пиразолил, имидазолил или триазолил, имеющий от одного до двух атомов галогена, в частности, фтор и хлор, и/или от одного до двух 60 следующих остатков: алкил с 1 - 4 атомами углерода, например, метил, зтил, 1-пропил, 2-про-пил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-пропил, 1-бутил, 2-бутил; галогеналкил с 1-4 атомами углерода, в частности, галогеналкил с 1 - 2 атомами углерода, например, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлордифторметил, дихлорфторметил, трихлорметил, 1-фторзтил, бо 2-фторзтил, 2,2-дифторзтил, 2,2,2-трифторзтил, 2-хлор-2,2-дифторзтил, 2,2-дихлор-2-фторзтил,
2,2,2-трихлоротил и пентафторзтил; галогеналкокси с 1 - 4 атомами углерода, в частности, галогеналкокси с 1 - 2 атомами углерода, например, дифторметокси, трифторметокси, хлордифторметокси, 1-фторзтокси, 2-фторзтокси, 2,2-дифторзтокси, 1,1,2,2-тетрафторотокси, 2,2,2-трифторотокси, 2-хлор-1,1,2-трифтор-зтокси и пентафторзтокси, в частности, трифторметокси; алкокси с 1 - 4 атомами углерода, например, метокси, зтокси, пропокси, 1-метилензтокси, бутокси, 1-метилпропокси, 2-метилпропокси, 1,1-диметилозтокси, в частности, метокси, зтокси, 1-метилзтокси; алкилтио с 1 - 4 атомами углерода, например, метилтио, зтилтио, про-пилтио, 1-метилатилтио, бутилтио, 70 1-метилпропилтио, 2-метилпропил-тио, 1,1 -диметилотилтио, в частности, метилтио или зтилтио; г) В! означаєт далее остаток в 7 шт (0) М /
Х д? в котором т означаєт 0 или 1 и БК"! и КЗ могут бьіть одинаковьми или различньми и имеют следующее значение: водород; алкил с 1 - 8 атомами углерода, в частности, алкил с 1-4 атомами углерода; алкенил с 3 - б атомами углерода, например, 2-пропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-2-пропенил, сч 29 2-метил-2-пропенил, 2-пентенил, З-пентенил, 4-пентенил, 1-метил-2-бутенил, 2-метил-2-бутенил, Ге)
З-метил-2-бутенил, 1-метил-3З-бутенил, 2-метил-З-бутенил, З-метил-З-бутенил, 1,1-диметил-2-пропенил, 1,2-диметил-2-пропенил, 1-зтил-2-пропенил, 2-гексенил, З-гексенил, д4-гексенил, Б-гексенил, 1-метил-2-пентенил, 2-метил-2-пентенил, З-метил-2-пентенил, 4-метил-2-пентенил, З-метил-З-пентенил, 4-метил-З-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 2-метил-4-пентенил, З-метил-4-пентенил, 4-метил-4-пентенил, 1,1 о -диметил-2-бутенил, 1,1 -диметил-З-бутенил, 1,2-диметил-2-бутенил, 1,2-диметил-З-бутенил, (ее) 1,3-диметил-2-бутенил, 1,3-диметил-З-бутенил, 2,2-диметил-З-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил, 2,3-диметил-3-бутенил, 1-зтил-2-бутенил, 1-зтил-З-бутенил, 2-зтил-2-бутенил, 2-зтил-З-бутенил, Ф 1,1,2-триметил-2-пропенил, 1 -зтил-1 -метил-2-пропенил и 1-зтил-2-метил-2-пропенил, в частности, 2-пропенил, ІС о) 2-бутенил, З-метил-2-бутенил и З-метил-2-пентенил; алкинил с 3 - б атомами углерода, например, 2-пропинил, 2-бутинил, З-бутинил, 1-метил-2-пропинил, З 2-пентинил, З-пентинил, 4-пентинил, 1-метил-3-бутинил, 2-метил-З-бутинил, 1-метил-2-бутинил, 1,1-диметил-2-пропинил, 1-зтил-2-пропинил, 2-гексинил, З-гексинил, 4-гексинил, Б-гексинил,
І-метил-2-пентинил, 1-метил-З-пентинил, 1-метил-4-пентинил, 2-метил-З3-пентинил, 2-метил 4 пентинил, « дю З-метил-4-пентинил, 4-метил-2-пентинил, 1,1 -диметил-2-бутинил, 1,1 -диметил-3-бутинил, з 1,2-диметил-З-бутинил, 2,2-диметил-З-бутинил, 1-зтил-2-бутинил, 1-зтил-З-бутинил, 2-зтил-2-бутинил и с 1-зтил-1-метил-2-пропинил, предпочтительно, 2-пропинил, 2-бутинил, 1-метил-2-пропинил и 1-метил-2-бутинил, :з» в частности, 2-пропинил; циклоалкил с З - 8 атомами углерода, например, циклопропил, циклобу-тил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил, причем каждая из зтих алкильньїх, циклоалкильньх, алкенильньїх или алкинильньмх їз 395 групп может иметь от одного до пяти атомов галогена, в частности, фтора или хлора, и/или от одной до двух следующих групп: 1 алкил с 1 - 4 атомами углерода, алкокси с 1 - 4 атомами углерода, алкилтио с 1 - 4 атомами углерода, со галогеналкокси с 1 - 4 атомами углерода, алкенилокси с З - б атомами углерода, алкенилтио с З - б атомами углерода, алкинилокси с З - б атомами углерода, причем имеющиеся в зтих остатках алкенильнье и (ее) 50 алкинильнье составляющие предпочтительно соответствуют указанньіїм вьіше значениям; сп алкилкарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части, в частности, метилкарбонил, зтилкарбонил, пропилкарбонил, 1-метилзозтилкарбонил, бутилкарбонил, 1-метилпропилкарбонил, 2-метилпропилкарбонил, 1,1-диметилотилкарбонил; алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части, например, метоксикарбонил, зтоксикарбонил, пропоксикарбонил, 1-метилотоксикарбонил, бутилоксикарбонил, 1 -метилпропилоксикарбонил,
ГФ) 2-метилпропилоксикарбонил, 1,1 -диметилотоксикарбонил; 7 алкенилкарбонил с З - 6 атомами углерода в алкенильной части, алкинилкарбонил с З - б атомами углерода в алкинильюй части, алкенилоксикарбонил с 3 - б атомами углерода в алкенильной части и алкинилоксикарбонил с З - б атомами углерода в алкинильной части, причем алкенильнье и алкинильнье бо остатки имеют предпочтительно значения, указанньсе для них вьіше; фенил, которьій может бьіть одно- многократно, например, от одного до трех раз, замещен галогеном, нитрогруппой, цианогруппой, алкилом с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкилом с 1 - 4 атомами углерода, алкоксигруппой с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкокси с 1 - 4 атомами углерода или алкилтиогруппой с 1 - 4 атомами углерода, например, 2-фторфенил, З-хлорфенил, 4-бромфенил, 2-метилфенил, З-нитрофенил, бо 4-цианофенил, 2-трифторметилфенил, З-метоксифенил, 4-трифторзтокси-фенил, 2-метилтиофенил,
2,4-дихлорфенил, 2-метокси-З-метилфенил, 2,4-диметоксифенил, 2-нитро-5-цианофенил, 2,6-дифторфенил; диалкиламино с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части, в частности, диметиламино, дипропиламино,
М-пропил-М-метиламино, М-пропил-М-зтиламино, диизопропиламино, М-изопропил-М-метиламино,
М-изопропил-М-зтиламино, М-изопропил-М-пропиламино; далеє, В' и З означают фенил, которьій может бьіть замещен одним или несколькими, например, одним - тремя следующими остатками: галоген, нитро, циано, алкил с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкил с 1 - 4 атомами углерода, алкокси с 1 - 4 атомами углерода или алкилтио с 1 - 4 атомами углерода, как в частности указано вьіше; или
В и ВЗ вместе образуют закрьтую в кольцо, желательно замещенную, например, алкилом с 1 - 4 атомами углерода, алкиленовую цепь с 4 - 7 атомами углерода, которая может содержать гетероатом, вьібранньй из группьі: кислород, сера или азот, например, -(СНьо)д-, -(СНо)в-, -(«СНо)в-, -(СН»о);-, -(«СНо)»-О-(СН»о)»-, -Снь-5-(СН»)з-, -««СН2)»-О-(СН»)з-, -МН-(СН»)з-, -СНо-МН-(СНо)»-, -СНо-СН - СН-СН»о-, -СН - СН-А(СН»о)з; д) В! означаєт далее группу (0) у
І, в которой К означаєт 0,1 или 2, р означает 1,2, З3и4 и
ВЕ? имеет следующие значения: с алкил с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкил с 1 - 4 атомами углерода, алкенил с З - б атомами углерода, алкинил с З - б атомами углерода или возможно замещенньй, как в частности указано вьіше, фенил; о е) Е! означаєт далее остаток ОВ З, где ВЗ имеет следующие значения: водород, катион щелочного металла, такого как литий, натрий, калий, или катион щелочноземельного металла, такого как кальций, магний или барий, или безвредньй для окружающей средьі йон оганического ю аммония, такой как четвертичньйй алкил аммония с 1 - 4 атомами углерода, или ион аммония; циклоалкил с З - 8 атомами углерода, как указано вьіше, которьій может бьїть замещен одной - тремя со алкильньми группами с 1 - 4 атомами углерода; Ге»! алкил с 1 - 8 атомами углерода, в частности, метил, зтил, пропил, 1-метил-зтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилотил, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, З-метилбутил, 1,2-диметилпропил, о 1,1-диме-тилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-зтилпропил, гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, З-метилпентил, «Її 1-метилпентил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил,
З,3-диметилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1 -зтилбутил, 2-зтилбутил, 1-зтил-2-метилпропил, которье могут иметь от одного до пяти атомов галогена, в частности фтора или хлора « и/или один из следующих остатков: алкокси с 1 - 4 атомами углерода, алкилтио с 1 - 4 атомами углерода, циано, алкилкарбонил с 1-4 атомами (ЩО с углерода, циклоалкил с З - 8 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода, фенил, фенокси или й фенилкарбонил, причем ароматические остатки, в свою очередь, могут иметь от одного до пяти атомов и"? галогена и/или от одного до трех следующих остатков: нитро, циано, алкил с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкил с 1 - 4 атомами углерода, алкокси с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкокси с 1 - 4 атомами 5 углерода и/или алкилтил с 1 - 4 атомами углерода, как в частности зто указано вьіше; «» алкильную группу с 1 - 8 атомами углерода, как зто указано вьіше, которая может иметь от одного до пяти атомов галогена, в частности, фтора и/или хлора, или один из следующих остатков: 5-ч-ленньій гетероцикл, і-й содержащий от одного до трех атомов азота, или 5--ленньій гетероцикл, содержащий один атом азота и один (се) атом кислорода или серьі, и которьій может иметь от одного до четьірех атомов галогена и/или от одного до двух следующих остатка: бо нитро, циано, алкил с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкил с 1 - 4 атомами углерода, алкокси с 1 - 4 с атомами углерода, фенил, галогеналкокси с 1 - 4 атомами углерода и/или алкилтио с 1 - 4 атомами углерода, в частности следует назвать: 1-пиразолил, З-метил-1-пиразолил, 4-метил-1-пиразолил, З,5-диметил-1-пиразолил,
З-фенил-1-пиразолил, 4-фенил-1- пиразолил, 4-хлор-1-пиразолил, 4-бром-1-пиразолил, 1-имидазолил, 1-бензимидазолил, 1,2,4-триазол-1 -ил, З-метил-1,2,4-триазол-1 -ил, 5-метил-1,2,4-триазол-1 -ил, 1-безтриазолил, З-изопропилизоксазол-5-ил, З-метилизоксазол-5-ил, оксазол-2-ил, тиазол-2-ил, имидазол-2-ил, іФ) З-зтилизоксазол-5-ил, З-фенилизоксазол-5-ил, З-трет.- бутилизоксазол; ко алкильную группу с 2 - б атомами углерода, которая в положениий 2 имеет один из следующих остатков: алкоксиимино с 1 - 4 атомами углерода, алкинилоксиимино с З - 6 атомами углерода, галогеналкенилоксиимино бо с 3 - 6 атомами углерода или бензилоксиимино; алкенильную или алкинильную группу, содержащие от З до 6 атомов углерода, каждая из которьх, в свою очередь, может иметь от одного до пяти атомов галогена;
ВО далее означаєт фенильньй остаток, которьій может иметь от одного до пяти атомов галогена и/или от одного до трех следующих остатков: нитро, циано, алкил с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкил с 1 - 4 атомами 65 углерода, алкокси с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкокси с 1 - 4 атомами углерода и/или алкилтио с 1 - 4 атомами углерода, как в частности указано вьіше;
присоединенньій через атом азота 5--ленньій гетероароматический цикл, содержащий от одного до трех атомов азота, и которьій может иметь от одного до двух атомов галогена и/или один или два следующие остатки: алкил с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкил с 1 - 4 атомами углерода, алкокси с 1 - 4 атомами
Углерода, фенил, галогеналкокси с 1 - 4 атомами углерода и/или алкилтио с 1 - 4 атомами углерода. В частности следует назвать: 1-пиразолил, З-метил-1-пиразолил, 4-метил-1-пиразолил, З,5-диметил-1-пиразолил,
З-фенил-1-пиразолил, 4-фенил-1-пиразолил, 4-хлор-1-пиразолил, 4-бром-1-пиразолил, 1-имидазолил, 1-бензимидазолил, 1,2,4-триазол-1-ил, З3-метил-1,2,4-триазол-1-ил, 5-метил-1,2,4-триазол-1-ил, 1-бентриазолил,
З,4-дихлор-имидазол-1 -ил; 70 ВО означаєт также группу
В 11
За 12 т 11 12 где Ки К/- могут бьіть одинаковне или различньсе и означают: алкил с 1 - 8 атомами углерода, алкенил с
З - 6 атомами углерода, алкинил с З - 6 атомами углерода, циклоалкил с З - 8 атомами углерода, причем зти остатки могут бьіть замещеньі алкоксигруппой с 1 - 4 атомами углерода, алкилтиогруппой с 1 - 4 атомами углерода и/или возможно замещенньім фенильньїм остатком, как в частности бьіло указано вьіше; фенил, которьій может иметь один или несколько, например, от одного до трех следующих остатков: галоген, нитро, циано, алкил с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкил с 1 - 4 атомами углерода, алкокси с 1 - 4 атомами углерода, галоген алкокси с 1 - 4 атомами углерода или алкилтио с 1 - 4 атомами углерода, причем зти остатки, в частности, соответствуют вьішеуказанньм; или
В" и 272 вместе образуют алкиленовую цепь с З - 12 атомами углерода, которая может иметь от одной до с трех алкильньх групп с 1 - 4 атомами углерода и гетероатом, вьібранньй из группь! кислород, сера и азот, как, в о частности указано для В" и В8; ж) В! означает также остаток
І в) в (ее) пото МІН, пня Б пня Д,
Ге)
І в) о «І где ВЗ означаєт: алкил с 1 - 4 атомами углерода, алкенил с З - б атомами углерода, алкинил с З - б атомами углерода, циклоалкил с З - 8 атомами углерода, как, в частности, указано вьіше, причем зти остатки могут бьіть замещень « алкоксигруппой с 1 - 4 атомами углерода, алкилтиогруппой с 1 - 4 атомами углерода и/или фенильньм остатком, З как указано вьіше; с фенил, возможно замещенньїй, как, в частности, указано вьіше; "» 3) В! означаєт остаток п 1 (се) Ї (ее) 13 где К 7 имеет указанное вьіше значение; сл К может означать также тетразол или нитрил.
С учетом биологической активности предпочтительньіми являются производнье карбоновьїх кислот общей формульі І, как в виде чистьїх знантиомеров или диастереомеров, так и в виде их смеси, в которьїх заместители 29 имеют следующее значение:
ГФ) В2 водород, гидрокси, диалкиламин с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части, названньє, в частности для 7 В алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкильная группа с 1 - 4 атомами углерода, алкоксигруппа с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкоксигруппа с 1 - 4, алкилтиогруппа с 1 - 4 атомами углерода во и атоми! галогена, в частности, хлор, метил, метокси, зтокси, дифторметокси, трифторметокси;
Х азот или СВ", где
В означаєт водород или алкил или СВ" вместе с СКЗ образуют 4- Б-членноє алкиленовоє или алкениловое кольцо, в котором каждая метиленовая группа может бьіть заменена кислородом или серой, например, -СНо-СНь-О-, -СН - СН-О-, -«СНО-СНо-СНоЬ-О-, -СН - СН-СНО-О-, в частности, водород, -СНо-СНо-О-, 65 -СнН(СНаз)-СН(СНЗз)-О-, - С(СНз) - С(СНз)-0-, -СН - С(СНУІ)-О- или -С(СНуз) - С(СНУз)-5;
ВЗ означаєт названнье для ЮК! водород, гидрокси, диалкиламиногруппу с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части, алкильную группу 1 - 4 атомами углерода, алкоксильную группу с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкоксигруппу с 1 - 4 атомами углерода, алкилтиогруппу с 1 - 4 атомами углерода или атомь! галогена, в частности хлор, метил, метокси, зтокси, дифторметокси, трифторметокси или вместе с ВК", как указано вьіше, соединено в 5- или б--ленное кольцо;
В и 2? означают фенил или нафтил, которьіе могут бьіть замещень одним или несколькими, например, одним-тремя следующими остатками: галоген, нитро, гидрокси, циано, меркапто, амино, алкил с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкил с 1 - 4 атомами углерода, алкокси с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкокси с 1 - 4 атомами углерода, алкилтио с 1 - 4 атомами углерода, алкиламино с 1 - 4 атомами углерода, диалкиламино с 1 - 70 4 атомами углерода в алкильной части, алкилкарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части, алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода или
В и 2? означают фенил или нафтил, которне в орто-положений соєдинень друг с другом прямой связью, метиленовой, зтиленовой или зтениленовой группой, атомом кислорода или серьі или сульфонилом, МН- или
М-алкильной группой, или являются циклоалкилом с З - 7 атомами углерода; 25 означаєт алкил с 1 - 8 атомами углерода, алкенил с З - б атомами углерода, алкинил с З - б атомами углерода или циклоалкил с З - 8 атомами углерода, как зто в частности указано вьіше, причем каждьй из зтих остатков может бьіть одно- многократно замещен галогеном, гидрокси, нитро, циано, алкокси с 1 - 4 атомами углерода, алкенилокси с З - б атомами углерода, алкинилокси с З - 6 атомами углерода, алкилтио с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкокси с 1 - 4 атомами углерода, алкилкарбонилом с 1 - 4 атомами углерода, гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом с 1 - 4 атомами углерода, алкиламино с 1 - 4 атомами углерода, диалкиламино с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части или возможно замещенньм фенилом или фенокси, как в частности указано вьіше; фенил или нафтил, которьій может бьіть замещен одним или несколькими остатками: галоген, нитро, циано, гидрокси, амино, алкил с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкил с 1 - 4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами ЄМ углерода, галогеналкокси с 1 - 4 атомами углерода, фенокси, алкилтио с 1 - 4 атомами углерода, алкиламино с о 1 - 4 атомами углерода или диалкиламино с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части, как зто указано в частности для В и 7; пяти- или шестичленнеє гетероароматическое кольцо, содержащее от одного до трех атомов азота и/или атом серьі или кислорода и от одного до четьірех атомов галогена и/или один или два следующих остатка: о
З0 алкил с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкил с 1 - 4 атомами углерода, алкокси с 1 - 4 атомами углерода, ее) галогеналкокси с 1 - 4 атомами углерода, алкилтио с 1 - 4 атомами углерода, фенил, фенокси или фенилкарбонил, причем фенильньсе остатки, в свою очередь, могут иметь от одного до пяти атомов галогена и/ о или от одного до трех следующих остатков: алкил с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкил с 1 - 4 атомами 0 углерода, алкокси с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкокси с 1 - 4 атомами углерода и/или алкилтио с 1 - 4 атомами углерода, как в частности указано для В"; З у означаєт серу, кислород или простую связь; 7 означаєт серу, кислород, тионильную группу, сульфонильную группу или простую связь.
Особенно предпочтительньми являются соединения формульі І, как в виде чистьїх знантиомеров или чистьїх « 20 диастереомеров, так и в виде их смеси, у которьїх заместители имеют следующее значение: з с В2 алкил с 1 - 4 атомами углерода, . Х азот или СВ", где ,» В означаєт водород или алкил или СВ" вместе с СКЗ образуют 4- Б-членноє алкиленовоє или алкениловое кольцо, например, -СНі-СНо-СНо-, -СН - СН-СНо-, в котором каждая метиленовая группа может бьть заменена кислородом или серой, например, -СНО-СНЬ-О-, -СН - СН-О-, -СНО.-СНоО-СНо-О-, -СН -
Сг» СН-СН»о-О-, в частности, водород, -СНо-СНь-О-, -СН(СНяз)-СН(СНУ)-О-, - Ф(СНі):С(СНУІ)-О-, -СН - С(СНУ)-О- или сл -ФК«(СНаз)-С(СНУ)-5;
ВЗ означаєт названнье для Б! алкильнье группь! с 1 - 4 атомами углерода, алкоксильнье группь с 1 - 4 со атомами углерода, алкилтиогруппь с 1 - 4 атомами углерода или вместе с Б? соєдинено в 5- или б-ч-ленноє о 20 кольцо;
В" и 2? являются одинаковьми или различньми и означают фенил, которьій может бьіть замещен одним сл или несколькими остатками: галоген, нитро, гидрокси, алкил с 1 - 4 атомами углерода, алкокси с 1 - 4 атомами углерода, алкилтио с 1 - 4 атомами углерода или
В" и 2? являются фенильньми группами, которне в орто-положений связань друг с другом прямой связью, 99 метиленовой, зтиленовой или зтениленовой группой, атомом кислорода или серьі или сульфонильной группой,
ГФ) группой МН- или М-алкильной группой, или
Ге В" и В? являются циклоалкилом с З - 7 атомами углерода; 29 означаєт алкил с 1 - 8 атомами углерода, алкенил с З - 6 атомами углерода или циклоалкил с З - 8 бо атомами углерода, причем каждьй их зтих остатков может бьть однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, нитро, циано, алкокси с 1 - 4 атомами углерода, алкенилокси с З - б атомами углерода, алкилтио с 1 - 4 атомами углерода; фенил или нафтил, которьій может иметь один или несколько следующих заместителей: галоген, нитро, циано, амино, алкил с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкил с 1 - 4 атомами углерода, алкокси с 1 - 4 атомами б5 углерода, галогеналкокси с 1 - 4 атомами углерода, фенокси, алкилтио с 1 - 4 атомами углерода, алкиламино с 1 - 4 атомами углерода или диалкиламино с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части;
пяти- или шестичленнеє гетероароматическое кольцо, содержащее атом азота и/или серьі или кислорода и имеющее от одного до четьірех атомов галогена и/или один или два следующих остатка: алкил с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкил с 1 - 4 атомами углерода, алкокси с 1 - 4 атомами углерода, алкилтио с 1 - 4 атомами углерода, фенил, фенокси или фенилкарбонил, причем фенильнье остатки, в свою очередь, могут иметь от одного до пяти атомов галогена и/или от одного до трех следующих остатка: алкил с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкил с 1 - 4 атомами углерода, алкокси с 1 - 4 атомами углерода и/или алкилтио с 1 - 4 атомами углерода; у означаеєт серу, кислород или простую связь; 70 7 означает серу, кислород, тионильную группу, сульфонильную группу или простую связь.
Соединения согласно настоящего изобретения предлагают нове возможности для лечения гипертонии, легочной о гипертонии, инфаркта миокарда, стенокардии, острой почечной недостаточности, почечной недостаточности, спазмов сосудов головного мозга, церебральной ишемии, субарахноидальньїх кровоизлияний, мигреней, астмьі, атеросклероза, зндотоксического шока, вьїізванной зндоксином недостаточности органов, 75 Внутрисосудистой коагуляции, повторньїх стенозов после ангиопластии, гиперплазии доброкачественной простатьї, ишемической и вьізванной интоксикацией недостаточности почек или гипертонии.
Хорошая активность соединений показьівается на следующих опьтах:
Изучение связьввания рецептора
Для изучения связьшания применяют клонированнье клетки яичников китайского хомячка (СНО), зкспримирующие ЕТАд-рецептор, и мембрань! мозжечка морской свинки с » 6095 ЕТв- рецепторов по сравнению с
ЕТд-рецепторами.
Получение препарата мембран
Клетки СНО, зкспримирующие ЕТ А-рецептор, культивируют в среде Е45о с 1095 телячьей змбриональной сьівороткой, 195 глутамином, 100 Е/мл пеницилина и 0,295 стрептомицином (Гибко БРЛ, Гайтерсбург, МД, США). с Спустя 48 часов клетки промьівают забуференньім фосфатом физиологическим раствором (ЗФР) и инкубируют 5 минут в ЗФР, содержащем 0,0595 трипсина. После зтого нейтрализуют средой Ріо и клетки центрифугируют о при ускорении 3009. Для лизиса клеток осадок бьістро промьівают буфером (5мММ Трис-НСЇ, рН - 7,4 с 1095 глицерином) и после зтого инкубируют при концентрации клеток 1077/мл лизисного буфера в течение 30 минут при 4"С. Мембраньї центрифугируют при ускорений 20.000 д в течение 10 минут и осадок помещают в жидкий азот. Мозжечки морских свинок гомогенизируют в гомогенизаторе Поттера-Зльвейхема и препарат вьіделяют с помощью дифференциального центрифугирования в течение 10 минут при ускорениий 10009 и повторного 09 центрифугирования надосадочной жидкости в течение 10 минут при ускорений 20.0009. Ге)
Испьітание на связьівание
Для испьтания на связьівание ЕТ д - и ЕТв -рецепторов суспендируют мембраньі в инкубационном буфере о (50ММ Трис-НСЇ, рН 7.4 с 5мМ Мпсьз, 40мкг/мл бацитрацина и 0,295 бьічьего сьіворотного альбумина) при «Ж концентрации 5Омкг протеина на испьітуемую загрузку и инкубируют при 257С с 25пМ (125/)-ЕТ. ( испиітание на
ЕТд-рецептор) или с 25пМ (125 У|Ї-К273 ( испьтание на ЕТв-рецептор) в присутствий или в отсутствие испьітуемого вещества. Неспецифическое связьівание определяют с 1077 М ЕТ. Спустя 30 минут свободньй и « связанньій радиолиганд разделяют фильтрацией через фильтр со стекловолокном (фирмь! Ватман, Англия) в сборнике клеток (фирмь! Скатрон, Лиер, Норвегия) и фильтр промьшают охлажденньм льдом буфером - с Трис-НСІ с орН о7,4, содержащим 0,295 бьічьего сьівороточного альбумина. Радиоактивность собранного с ч фильтра остатка определяют количественно с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика Пакард 2200 я СА.
Функциональная система испьїтания іп міго для поиска антагонистов рецептора зндотелина (подтип А)
Зта система является функциональньім, базирующимся на клетках испьітанием для рецептора зндотелина. т. Определенньсе клетки, если они стимулировань! зндотелином 1 (ЕТ.), показьівают повьішение внутриклеточной сл концентрации кальция. Зто повьішение может бьть измерено в интактньїх клетках, которье нагружень красителями с повьішенной чувствительностью к кальцию. Вьіделеннье у крьіс 1-фибробласть, у которьх бьл се) определен зндогенньій рецептор зндотелина (подтип А), нагружают следующим образом флюоресцентньм со 50 КкКрасителем фура-2-ан: после обработки трипсином клетки повторно суспендируют в буфере А (120мММ хлористьій натрий, 5мММ хлористьій калий, 1,5мММ хлористьій магний, їМмМ хлористьій кальций, 25ММ НЕРЕЗБ, сл 10мМ глюкоза, рН 7,4) до плотности 2 х 10б/мл и инкубируют 30 минут при 377С в темноте с фура-2-ан (2 мкм), плурониксом Е-127 (0,0495) и 0,295 -ньім диметилсульфоксидом. После зтого клетки дваждь промьвают буфером А и повторно суспендируют до плотности 2 х 10б/мл. Постоянно регистрируют при 307С сигнал 59 флюоресценции клеток с плотностью 2 х 10б/мл при соотношений зкстинции к змиссии равньім 380 : 510. К
ГФ) клеткам добавляют испьтуемое соединение и после инкубирования с ЕТ 5 в течение З минут определяют з максимальное изменение флюоресценции. Ответ клеток на ЕТ. без предварительного добавления испьітуемого соединения служит контролем и означает 100905.
Испьітание ЕТ-антагонистов іп мімо 60 Самцов крьс ЗО весом 250-300г наркотизируют амобарбиталом, вводят искусственное дфьфькхание, ваготомизируют и извлекают спинной мозг. Вставляют катетрь! в Агіегіа сагоїїз и Мепа |шдшагів. У контрольньх животньїх внутривенное введение 1мкг/кг ЕТ. приводит к значительному повьішению кровяного давления, которое держится длительное время. За 5 минут до введения ЕТ у испьітуемь!м животньїм вводят внутривенно исследуемое соединение (мл/кг). Для определения ЕТ-антагонистических свойств сравнивают повьішение бо давления у испьітуемьхх животньх и у контрольньїх животньх.
Гибель мьішей вследствие внезапной остановки сердца, наведенной зндотелином-1
Принцип испьттания состоит в ингибирований вьізванной зндотелином внезапной остановки сердца у мьішей, вероятно обусловленной сужением сосудов сердца, путем предварительной обработки антагонистами Децептора зндотелина. После внутривенной иньекции 1Онмоль/кг зндотелина в обьеме БбБмл/кг веса тела животное погибает через несколько минут. Летальную дозу зндотелина-ї определяют на небольшой группе животньїх. Если испьітуемое соединение вводят внутривенно, то обьічно спустя 5 минут следует летальная иньекция зндотелина-ї в сравнительной группе животньїх. При других способах введения зто время предварительного введения соединения удлиняется, иногда до нескольких часов. 70 Регистрируют степень вьїживания и зффективнье дозьі, которнме защищают 50956 животньїх в течение 24 часов и более от внезапной остановки сердца, вьізванной зндотелином (ЕО 50).
Функциональное испьітание сосудов на антагонисть! рецепторов зндотелина.
На сегментах аорть! кролика после предварительного напряжения в 29 и релаксации в течение одного часа в растворе Кребса-Хенселайта при 377С и рН - 7,3 - 7,5 сначала снимают К"-контрактуру. После промьївки строят 75 Кривую доз активности зндотелина до максимального значения. Потенциальнье антагонисть! зндотелина наносят на другие препарать! из той же аорть! за 15 минут до начального значения на кривой доз активности зндотелина. Зффектьі от зндотелина расчитьшвшают в 95 К"- контрактурь. В случає активньх антагонистов зндотелина происходит сдвиг вправо кривой доз активности.
Соединения по изобретению могут вводиться обьічньм образом орально или парентерально (подкожно, внутривенно, внутримьішечно, внутрибрюшинно). Можно вводить их также через носовую полость с парами или азрозолями.
Дозировка зависит от возраста, состояния и веса пациента, а также от вида введения. Обьічно дневная доза активного вещества составляет от 0,5 до 50мг/кг веса тела при оральном введений и от 0,1 до 1Омг/кг веса тела при парентеральном введений. с
Нове соединения могут применяться в виде обьічньїх галеновьїх твердьїх или жидких форм, например, в о виде таблеток, покрьїтьїх оболочкой таблеток, капсул, порошков, гранул, драже, свечей, растворов, мазей, кремов или азрозолей. Зти формь )изготавливают обьчньм способом. Активнье вещества могут перерабатьвваться вместе с обьічньмми в фармацевтике вспомогательньми средствами, например, связующими, наполнителями, консервантами, разрьїхлителями, средствами для регулирования текучести, Ів) пластификаторами, смачивающими средствами, диспергаторами, змульгаторами, растворителями, средствами, замедляющими вьіделение активного вещества, антиокислителями и/или рабочими газами (см. Н. ЗискКег и др.: со
Рпагтагеціізспе Тесппоіодіє, изд. Тием, Штутгарт, 1991). Ге)
Полученнье таким образом фармацевтические формь! содержат обьічно активное вещество в количестве от 0,1 до 9Овес.9б. о
Примерь получения. «І
Пример 1.
Метиловьй зфир 2-гидрокси-3-метокси-3,3-дифенилпропионовой кислоть!
Растворяют 5г (19,бммолей) метилового зфира 3,3-дифенил-2,3-зпоксипропионовой кислоть! в 5БОмл « абсолютного метанола и смешивают при 0"С с О0,їмл зфирата трехфтористого бора. Перемешивают 2 часа при 0"Сбб и следующие 12 часов при комнатной температуре. Растворитель отгоняют, остаток поглощают - с зтилацетатом, промьівают раствором кислого углекислого натрия и водой и сушат над сульфатом магния. и После отгонки растворителя остаеєтся 5,5г ( 8895 ) светло-желтого масла. "» Пример 2.
Метиловьй зфир 2-гидрокси-3-фенокси-3.3-дифенилпропионовой кислоть!
Нагревают вместе 5г ( 19,бммолей) метилового зфира 3,3-дифенил-2,3-зпоксипропионовой кислоть! и 5,6бг т» (боОммолей) фенола в течение б часов при 1007С. После отгонки избьточного фенола в глубоком вакууме и сл хроматографической очистки остатка на силикагеле с помощью смеси гексан/зтилацетат получают 4,9г (77905) светло-желтого масла. (Се) Пример З бо 50 Метиловьй зфир 2-(4,6-диметокси-пиримидин-2-илокси)-3-метокси-3,3-дифенилпропионовой кислоть
Растворяют 2,86г (1ІОммолей) метилового зфира 2-гидрокси-3-метокси-3,3-дифенилпропионовой кислоть! в сл 40мл диметилформамида и смешивают с 0,Зг (12ммолей) гидрида натрия. Перемешивают 1 час и затем прибавляют 2,2г (ІОммолей) 4,6-диметокси-2-метилсульфонилпиримидина. После перемешивания в течение 12 часов при комнатной температуре осторожно гидролизуют с 1О0мл водьі, устанавливают уксусной кислотой значение рН - 5 и отгоняют растворитель в глубоком вакууме. Остаток поглощают 100 мл зтилацетата, промьшвают водой, сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель. Остаток смешивают с 10мл о зтилового зфира и отсасьувают полученньій осадок. После сушки остается З, 48г (8295) белого порошка. Т. пл. іме) 8176.
Пример 4 60 2-(4,6-диметокси-пиримидин-2-илоксиУЗ-метокси-3,3-дифенилпропионовая кислота
Растворяют 2,12г (бБммолей) 2-(4,6-диметокси-3,3-дифенилпропионовой кислотьі в 5БОмл диоксана, смешивают с 10мл раствора 1 н калиевой щелочи и перемешивают З часа при 100"С. Раствор разбавляют 300 мл водьї и зкстрагируют для удаления непрореагировавшего сложного зфира зтилацетата. Затем с помощью разбавленной соляной кислотьі устанавливают значение рН водной фазь равное 1 - 2 и зкстрагируют 65 зтилацететом. После сушки над сульфатом магния и отгонки растворителя смешивают остаток со смесью зтиловьій зфир/гексан и отсасьввают оставшийся остаток. После сушки остается 1,85г (9095) белого порошка. Т.
пл. 16776.
Пример 5 2-(4,6-диметокси-пиримидин-2-илокси)-3-метокси-3,3-дифенилпропионат натрия
Растворяют 1,68г (4ммоля) 2-(4,6-диметокси-пиримидин-2-илокси)-3-метокси-3,3-дифенилпропионовой кислоть! в 4мл 1 н натриевой щелочи и 100мл водьі. Раствор подвергают сушке вьиімораживанием и получают количественно натриевую соль введенной карбоновой кислоть.
Пример 6
Метиловьй зфир 3,3-диІшклогексил-2-гидрокси-3-метоксипропионовой кислоть! 70 Растворяют 10г (34,О0ммолей) метилового зфира 2-гидрокси-3-метокси-3,3-дифенилпропионовой кислоть! в
БОмл метанола и 5Омл ледяной уксусной кислотьії, смешивают с 1мл гидрата оксида рутения (ІМ) в диоксане и гидрируют водородом в автоклаве при 1О0атм и 1007С. Катализатор отфильтровьввают, остаток сгущают, смешивают с зтиловьім зфиром, промьіївают раствором поваренной соли, сушат органическую фазу и сгущают.
Получают 10,1г целевого продукта в виде масла.
Пример 7
Метиловьй зфир 2-Ї (4,6-диметокси-пиримидин-2-ил)тио|-3-метокси-3,3-дифенилпропионовой кислоть
Растворяют 7,16г (25ммолей) метилового зфира 2-гидрокси-3-метокси-3,3-дифенилпропионовой кислоть! в
Б5Омл дихлорметана, прибавляют Зг (ЗОммолей) тризтиламина и прикальвшают при перемешиваний 3.2г (28ммолей) хлорида метансульфокислотьі. Перемешивают 2 часа при комнатной температуре, промьівают 2о Водой, сушат над сульфатом магния и сгущают в вакууме. Остаток поглоцдают в диметилформамиде и прикальвшают к суспензии 12,9г (75ммолей) 4,б-диметокси-пиримидин-2-тиола и 8,4г (100ммолей) кислого углекислого натрия в 100мл диметилфомамида. После перемешивания в течение 2 часов при комнатной темепературе и следующих 2 часов при 60"С вьіливают в 1л ледяной водьі и отсасьввают образовавшийся осадок. После сушки остается З,19г (2995) белого порошка. с
Пример 8
Метиловьй зфир 2-гидрокси-3,3-дифенилмасляной кислоть! і)
Растворяют 1,5г (559ммолей) метилового зфира 3,3-дифенил-2,3-зпоксипропионовой кислоть! в 1Омл абсолютного зфира, прикальввают к охлажденному до -78"С раствору купрата, полученного из 635мг (7 ммолей) цианида меди (І), растворенного в 1їОмл абсолютного зтилового зфира, и 8,14мл (1Зммолей) 1,6 н раствора ю зо Метиллития. Перемешивают 1 час при -78"С и дают раствору нагреться до комнатной температурьі. Затем разбавляют 100мл зтилового зфира и 100мл водьі, зфирную фазу промьівают разбавленной лимонной кислотой со и раствором кислого углекислого натрия и сушат над сульфатом магния. Сьрой продукт подвергают б хроматографической очистке на силикагеле смесью циклогексан / зтилацетат и получают 25О0мг (1695) светло-желтого масла. о
Пример 9 «Е 2-гидрокси-3-метокси-3,3-дифенилпропионовая кислота
Суспендируют 91,11г (0,бмоля) бензофенона и 45,92г (0,8бмоля) метилата натрия в 150Омл метил-трет.бутилового зфира (МТБ) при комнатной температуре. После охлаждения до -107С прибавляют 92,24г (0,85моля) метилового зфира хлоруксусной кислоть! таким образом, чтобьї внутренняя температура « поднялась до 40"С, причем затем опять охлаждают с помощью бани до -10"С. Затем перемешивают еще час з с без охлаждения при собственной температуре. После добавления 250мл водьі и короткого перемешивания отделяют водную фазу. МТБ-фазу промьівают 250мл разбавленного раствора хлорида натрия. После замень ;» растворителя на метанол (250мл) прибавляют раствор 1г п-толуолсульфокислотьі в 1Омл метанола при комнатной температуре. Перемешивают час при собственной температуре и затем кипятят с обратньм Холодильником. При отгонке метанола прикальівают 400г 1096-ной натриевой щелочи и затем добавляют бОмл їх водьі. Метанол отгоняют до тех пор, пока температура зумпфа не достигнет 977"С. После охлаждения до 5570 смешивают с 190мл МТБ и подкисляют 77мл концентрированной соляной кислоть до рН - 2. После охлаждения о до комнатной температурьї отделяют водную фазу и концентрируют органическую фазу отгонкой бОмл МБ. со Добавкой 500мл гептана и медленньім охлаждением до комнатной температурь! вьиікристаллизовьввают продукт. Крупнокристаллический твердьй продукт отсасьвают, промьівают гептаном и сушат в вакуумном сушильном со шкафу при 40"С до постоянного веса. Вьіход 108г (8095), очистка с помощью ВОЖХ » 99,595 по площади. сп Пример 10 8-2-гидрокси-3-метокси-3,3-дифенилпропионовая кислота ( расщепление рацемата с І-ролинметиловьм зфиром
К 240г 5796-ного метанольного раствора гидрохлорида І -пролинметилового зфира (0,82бмоля) прикапьівают при комнатной температуре 148,8г 3095-ного метанольного раствора метанолята натрия ( 0,82бмоль), 24 лМТБ
Ф) и 225г (0,82бмоля) 2-гидрокси-3-метокси-3,3-дифенилпропионовой кислотьі. После отгонки 2680мл смеси ка метанол-МТБ и одновременного прикальшания 2,4л МТБ медленно охлаждают до комнатной температурь, кристалль (К-2-гидрокси-3-метокси-3,3-дифенилпропионовая кислота у, І-пролинметиловьй зфир) отсасьвают бо Ми твердое вещество промьівают 150мл МТБ. Фильтрат сгущают отгонкой 1,5л МТБ и смешивают с 1,0л водні.
При комнатной температуре концентрированной соляной кислотой устанавливают значение рН - 1,2, после перемешиваний и разделений фаз отделяют водную фазу и зкстрагируют с 04л МТБ. Обьединеннье органические фазь! зкстрагируют с О,4л водьі. После удаления МТБ остаток растворяют при кипячений в ббОмл толуола и после затравки и медленного охлаждения вьікристаллизовьівают продукт. После фильтрации, б5 промьІвки толуолом и сушки в вакуумном сушильном шкафу получают 78,7г 8-2-гидрокси-3-метокси-3,3-дифенилпропионовой кислоть! (вьіїход 3595, считая на рацемат). Разделение на хиральньїх фазах с помощью ВЗОЖХ :10096-ное ВОЖХ: 99,890
Пример 11 5-2-гидрокси-3-метокси-3,3-дифенилпропионовая кислота (расщепление рацемата с (5У1-(4-нитрофенил)зтиламином)
Смешивают 100г (0,368моля) 2-гидрокси-3-метокси-3,3-дифенилпропионовой кислотьі в 750мл ацетона и 75Омл МТБ при кипячении с обратньм холодильником с З30,5г (0,184моля) (8)-1-(4-нитрофенил)зтиламина, затравливают, кипятят с обратньім холодильником час и медленно охлаждают с кристаллизацией до комнатной температурні. Кристалль! (5-2-гидрокси-Зметокси-3,3-дифенилпропионовая кислота х (5)-1-(4- 7/0 нитрофеншфтиламин) отфильтровьівают и промьівают МТБ. После суспендирования остатка в 500мл водь и
З5Омл МТБ устанавливают при комнатной температуре концентрированной соляной кислотой значение рН - 12, после перемешивания и разделения фаз отделяют водную фазу и зкстрагируют с 150мл МТБ.
Обьединеннье органические фазьі зкстрагируют с 100мл водьі. После отгонки 370мл МТБ смешивают при нагреваний с обратньімм холодильником с З90мл н-гептана и медленно охлаждают до комнатной температурь! с 7/5 Кристаллизацией продукта. После фильтрации, промьівки н-гептаном и сушки в вакуумном сушильном шкафу получают З35,0г 8-2-гидрокси-3-метокси-3,3-дифенилпропионовой кислоть! (вьїход 3595, считая на рацемат).
Разделение на хиральньїх фазах с помощью ВЗОЖХ : 10095-ное ВЗОЖХУ: 99,890
Пример 12
Бензиловьй зфир
З-метокси-2-(4-метокси-6,7-дигидро-5Н-циклопентапиримидин-2-илокси)-3,3-дифенил-пропионовой кислоть
Растворяют 24,48г (9Оммолей) З3-метокси-3,3-дифенил-2-гидроксипропионовой кислотьі в 150мл диметилформамида и смешивают с 13,7г (дООуУммолей) карбоната калия. Суспензию перемешивают ЗОминут при комнатной температуре. Затем прикальвшают за бминут 10,7мл (д9Оммолей) бензилбромида и продолжают перемешивать еще час, при зтом температура поднимается до 3276. сч
К зтой смеси добавляют последовательно 24,84г (14б0ммолей) карбоната калия и 20,52г (9ФОммолей) 2-метансульфонил-4-метокси-6,7-дигидро-5Н-циклопентапиридина и перемешивают З часа при 80"7С. і)
Для обработки разбавляют содержимое колбьі около бООмл водь), оосторожно подкисляют концентрированной соляной кислотой и прибавляют 250мл уксусного зфира. Вьіпадает 31,4г кислого продукта, которьій отфильтровьівают. Из маточника вьіделяют сложнозфирную фазу, водную фазу еще раз зкстрагируют му зо Зтилацетатом и сгущают обьединеннье органические фазьі. Маслянистьй остаток (19г) чистят хроматографически (циклогексан/зтилацетат - 9/1) и получают со дополнительно еще 10,5г кислого продукта. Ге!
Общий виьход: 41,9г (82,2 ммоль) » 9195
Т.пл.: 143 - 147"С Масс-спектр: МН" - 511 о
Пример 13 ч;Е
З-метокси-2-(4-метокси-(6,7-дигидро-5Н-циклопентапиримидин-2-илокси)-3.3-дифенилпропионовая кислота
Растворяют 4ог (78,4ммоль) бензилового зфира
З-метокси-2-(4-метокси-6,7-дигидро-5Н-циклопентапиримидин-2-илокси)-3,3-дифенил-пропионовой кКислоть! в « 400мл смеси зтилацетат / метанол ( 4 : 1), смешивают с около 500мг палладия на активированном угле (10905) и обрабатьвают водородом до прекращения поглощения газа. Катализатор отфильтровьвают, раствор - с упаривают и остаток перекристаллизовьівают из зтилового зфира. ц Пример 14 ,» Зтиловьій зфир 25-3,3-дифенил-оксиран-2-карбоновой кислоть
Растворяют 2,57г (10,2ммолей) зтилового зфиса 3,З-дифенил-акриловой кислоть! и /464мг 4-фенилпиридин-К-оксида в 24мл метиленхлорида и смешивают с 432мг (б, мол.9о) хлорида т. (5,5)-(493)-М,М7-бис(3,5-ди-трет.-бутилсалицилид)-1,2-циклогександиамино-марганца (ІП). При охлаждений льдом сл прибавляют б.4мл 1290-ного раствора гипохлорида натрия, перемешивают 30 минут при охлаждениий льдоми в течение ночи при комнатной температуре. Реакционньій раствор разбавляют водой до 200мл, зкстрагируют (Се) зтиловьім зфиром, сушат и упаривают. Получают 2,85г бесцветного масла. После очистки с помоцью ВЗЖХ со 50 (циклогексан : зтилацетат - 9 : 1) получают 1,12г масла с соотношением знантиомеров около 8 : 1 в пользу зЗ-конфигурации. сл Н-ЯМР (дейтер. хлороформ), 5 - 1,0 (т, ЗН); 3,9 (м, ЗН); 7,3 (м, ОН)
Пример 15 оо 2-метилсульфонил-б,7-дигидро-5Н-циклопентапиримидин-4-ол о К 29,6г (528ммолей) калиевой щелочи в 39бмл метанола прибавляют последовательно 46,9г (З3ЗОммолей) метилового зфира циклопентанон-2-карбоновой кислоть и 53,5г (192ммоля) сульфата 5-метилизотиомочевинь о и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Ревакционную смесь подкисляют 1 н соляной кислотой и разбавляют водой. Вьіпавшие кристалльі отфильтровьівают и сушат. Получают 20г кристаллов. 60 Пример 16 4-хлоро-2-метилсульфонил-6Л-дигидро-5Н-циклопентапиримидин
К 20г (110ммолей) 2-метилсульфонил-6,7-дигидро-52Н-циклопентапиримидина прибавляют 255мл хлорокиси фосфора и перемешивают З часа при 80"С. Хлорокись фосфора отгоняют, остаток разлагают льдом и отсасьввают вьіпавшие кристалльі. Получают 18,5г коричневатого твердого вещества. 65 Пример 17 4-метокси-2-метилсульфанил-б,7-дигидро-5Н-циклопентапиримидин
Растворяют 18,05г (дФОммолей) 4-хлоро-2-метилсульфанил-6б,7-дигидро-5Н-циклопентапиримидина в 200мл метанола. При 45"С прикальшают 16,/г метилата натрия ( в виде ЗОУо-ного раствора в метаноле) и перемешивают 2 часа. Реакционньій раствор упаривают, поглощают в зтилацетате, подкисляют разбавленной боляной кислотой и зтилацетатньй зкстракт упаривают. Остается 15,6г масла.
Н-ЯМР ( диметилсульфоксид) 8 2,1 ( квинтет, 2Н); 2,5 ( с, ЗН); 2,8 (дт, 4Н); 3,9 (с, ЗН ) ч/млн
Пример 18 70 2-метилсульфонил-4-метокси-6,7-дигидро-5Н-циклопентапиримидин
Растворяют 15г (76,2ммолей) 4-метокси-2-метилсульфонил-б,7-дигидро-5Н-циклопентапиримидина в 1б0мл смеси ледяная уксусная кислота /метиленхлорид (1: 1) и смешивают с 1,3г вольфрамата натрия. При З35'С прикальшают 17,5мл (170ммолей) З09о-ного раствора перекиси водорода. Затем разбавляют 500мл водь и 100мл метиленхлорида, органическую фазу отделяют, сушат и упаривают. Остаєтся 14г масла, которое 7/5 Вьікристаллизовьвают из зтилового зфира.
Н-ЯМР (дейтер. хлороформ), 9 2,2 ( квинтет, 2Н); 3,0 ( дт, 4Н ); 3,3 ( с, ЗН); 4,1 ( с, ЗН )ч/млн
Пример 19 1-бензолсульфонил-3-(4,6-диметоксипиримидин-2-илокси)-4-метокси-4,4-дифенил-бутан-2-он
Растворяют 0,37г (2,4ммоля) фенилметансульфона в 1Омл сухого тетрагидрофурана, затем прикальівают при -707С 2 зквивалента бутиллития (2,94мл, 1,6 молярньй раствор в гексане). Через час при -707С прикальзвают 1г (2,4ммоля) метилового зфира 2-(4,6-диметоксипиримидин-2-илокси)-3-метокси-3,3-дифенилпропиновой кислотьі, растворенного в бБмл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают 1 час при -707С, 1 час при -10"С и затем нагреваютдо су
Комнатной температурь!.
Для обработки прикальвают около 17Омл насьищенного раствора хлористого аммония, тщательно о зкстрагируют зтилацетатом, обьединеннье органические фазьі промьівают насьіщенньім раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом натрия. После сушки и концентрирования очищают полученньій остаток хроматографией на силикагеле ( н-гептан / зтилацетат 1595 -» 3090) и затем с помощью ВЗЖУХ на силикагеле марки КР (ацетонитрил / вода жї- трифторацетат) В качестве продукта получают 0,Зг белого аморфного порошка. со
Пример 20 (Ге) 3,3-дифенил-оксиран-2-карбонитрил
ІФ) З,1г (54,0ммоля) метилата натрия в 20мл сухого тетрагидрофурана, затем прикальзвают при що успендируют р У. р рофур р р -107Сб смесь из 5г (27,4ммолей)бензофенона и 4,2г (54, 9ммоля) хлорацетонитрила. Реакционную смесь чІ продолжают перемешивать 2 часа при -107"С, затем вьливают на воду и многократно зкстрагируют зтилацетатом. Обьединеннье органические фазь! сушат над сульфатом натрия, сгущают и полученньйй остаток очищают хроматографией на силикагеле (н-гептан / зтилацетат). «
Вьіход: 1,2г (2090)
Н-ЯМР (дейтер. хлороформ) - с 8 3,9 (с, 1Н ); 7,4-7,5 ( м, 10 Н )ч/млн и Пример 21 є» 2-гидрокси-3-метокси-3,3-дифенил-пропионитрил
Растворяют 6,5г (29,4ммолей) 3,3-дифенил-оксиран-пропионитрила в бОмл метанола и смешивают при 0С с 2мл раствора бортрифторида с зтиловьім зфиром. Реакционную смесь снова перемешивают 1 час при 0"С, т. затем продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение ночи. Для обработки разбавляют сл дизтиловьім зфиром, промьівают насьищщенньм раствором хлористого натрия, органические фазьі сушат над сульфатом натрия и сгущают. В качестве остатка получают 7,Зг белого аморфного порошка, которьій может (се) непосредственно использоваться для дальнейших реакций. со 50 Н-ЯМР ( дейтер. хлороформ ), 8 - 2,95 ( шс, ОН); 3,15 (с, ЗН); 5,3 ( с, 1Н У; 7,3-7,5( м, 10 Н ) ч/млн сл Пример 22 2-(4,6-диметокси-пиримидин 2-илокси) 3- метокси-3,3-дифенил-пропионитрид
Растворяют 7,Зг (28,8ммолей) 2-гидрокси-3-метокси-3,3-дифенилпропиони-трила в УОмл диметилформамида
Фо и смешивают с 4г (28,8ммолей) карбоната калия и б,Зг (28,8ммоль)
Ге! 2-метансульфонил-4,6-диметокси-пиримидина. Смесь перемешивают около 12 часов при комнатной температуре, затем вьіливают на воду и зкстрагируют зтилацетатом. Обьединеннье органические фазь! снова ко промьівают водой, сушат и сгущают. Полученньїй остаток очищают затем на силикагеле ( н-гептан / зтилацетат ). 60 Вьход: 6,9 г белого аморфного порошка.
Масс-спектр ( метод бомбардировки бьістриіми атомами) : (М я Н"7)
Н-ЯМР ( дейтер. хлороформ ), 5-3,3(с,ЗН); 4,95 с, 6Н), 5,85 с, 1Н); 6,3 ( с, 1Н ); 7,3-7,5 ( т, ЮЗ10ОН ) ч/млн
Пример 23 бо 5-(2-(4,6-диметокси-пиримидин-2-илоксиУЗ-метокси-3,3-дифенил)-пропил1-1Н-тетразол
Растворяют 0,5г (1,3ммоля) нитрила полученного вьіше соединения в 1Омл толуола, последовательно прибавляют 85мг (1,3ммоля) азида натрия и 46бОмг (1,4ммоля) трибутилоловохлорида и затем смесь нагревают около 40 часов с обратньім холодильником. После охлаждения разбавляют зтилацетатом, промьтвают 1095-ньІмМ ВодньМм раствором фтористого калия и раствором хлористого натрия. После сушки над сульфатом магния и сгущения остается 1,0г желтого масла, которое очищают на силикагеле ( н-гептан / зтилацетат). После сгущения фракций получают бОмг производного 1Н-тетразола и 11Омг производного 1-метил-тетразола, оба в виде бельх аморфньх твердьх веществ. 5-(2-(4,6-диметокси-пиримидин-2-илокси)-3-метокси-3,3-дифенил)-пропил|-1Н-тетразол 70 Масс-спектр (ионизация злектрораспьілением) : 435 ( МАН")
Н-ЯМР ( дейтер. хлороформ): 5-328(с,З3Н);3,85( с, 6Н); 5,75 ( с, 1Н ); 7,25-7,40 ( м, 1ОН ); 7,50 ( с, 1Н)ч/млн. 5-(2- (4,6-диметокси-пиримидин-2-илокси) -3 -метокси- 3,3 -дифенилУпропил/|-!-метилтетразол
Масс-спектр (ионизация злектрораспьілением): 471 ( МАН")
Н-ЯМР ( дейтер. хлороформ): 5 - 3,00 с, ЗН У; 3,35 (с, ЗН ); 3,80 ( с, 6Н); 5,75 (с, 1Н ); 7,30-7.40 ( м, 1Ш)
Пример 24 2-(4,6-диметокси-пиримидин-2-илоксиУЗ-метидсульфинил-3,3-дифенил-пропионовая кислота
Вносят 1,2г (2,9ммолей) 2-(4,6-диметокси-пиримидин-2-илокси)-3-метил-сульфанил-3,3-дифенил-пропионовой кислоть! в 15мл ледяной уксусной кислоть! при 07С и прикальшвают 294мкл З3095-ной перекиси водорода. Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, вьіливают на воду, зкстрагируют дихлорметаном и промьвают растворами тиосульфата натрия и поваренной соли. После сушки вьіделяют 1 г вещества в виде белой пень.
Пример 25 с 2-(4,6-диметокси-пиримидин-2-илоксиУЗ-метилсульфинил-3,3-дифенил-пропионовая кислота о
Вносят 0,6бг (1,45моля) 2-(4,6-диметокси-пиримидин-2-илокси)-3-метил-сульфинил-3,3-дифенил-пропионовой кислотьі в 15мл ледяной уксусной кислотьі при комнатной температуре и прикальвшают 294мкл З095-ной перекиси водорода. Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем нагревают еще З часа при 50"С, вьіливают на воду, зкстрагируют дихлорметаном и промьівают растворами тиосульфата натрия и іт) поваренной соли. После сушки вьіделяют 400 мг твердого белого вещества. со
Аналогично получают приведенньсе в таблице 1 соединения.
Таблица І о Ме ві уУ-я д2 ою вб-2-ї--сн н- ще у -0 х « хх ві 700 де Є 16 (94Е |тше ч 0 Та омела | жстя 000 фоме оме рсо Ор р о) с рон 777771 50717177» доме фоме | ро Ме й з фон 777771 5» 0 |сниснвсюь 0 фоме їоме бно юр » ер 77117077 ре роме фоме|сно ОО рам 5 фон 777771 07011110 южютлеоння 00 фоме ЩФоме /|бнб рр п. а45. МБ їн 75 77711111 мя ФОме Зоме (Сн 05 Ме 15 7 фон 777070 50000000 |Сниснизогенеть, оме Зоме фсно Юр фон 7/7 707010 |свеснивозснсьи оме Фоме бно 0 і-й я фон о» 01 сністозснсь фоме оме |сснсии фо ле) 77707 7» |Сниснузонсщену» ом |оме сс» |0|6 | 5 7 іс, лі сн; -5 фен 7777701 750 |Снуснизозснєю» |бме ф|нйосьієн 6) / се 22 0 (ре фо 07070 5... | ки ом |оме | 000 6)о з Томе0Ї 57777777 77170111 Щ0оме фоме |сн 0 бо | 9 -:: сл мін 7 »к77771771717171 71717111 ов (ов сн юю Го.
Ф) іме) 60 б5 че Є 00 ТС 7/ |Є 7777111 Є хо 80 М тис з рон 00 фофнии//0/ | нбуль Ом Цоме Їсн// 0 пе фен 77» 77777771 июбужа 00 фоме Томе |сно 80/09 фЕтіон 7 | "7777717 17и1017707рове ро остсьс юю | -:: вон 000» 0000 | пегбти о / 0 фОме Тфоме СН 0ОЮ | ХМБК ( не оно 0 |» 11 | пнклопропняо/ 0 ТОМе ДОМе ЇСНн 10 | ( зо он 7771» пиклопаиняо/ 0 1оМе Цоме сно бю | (З моні» 177110 | шою 00 ОМ ДОМе ОСНО тю Моно» 1 фбноєстьст 06 фоБ6 сн бро | щ-К( -3 ово» зсюмснсниснист, Ібме Зоме ЇСно 00 ЛЗ мон | 6777777 фностьст 00 фоме |оме оф Ор! 5 фон» 77 фоююЄнок фоме Зоме, Д/|Сн// о ре оно | 16111111 | пиклопропнлметидено ОМе ОМ СНО фОо 15 / т ДЦ фон, 0» 07777770 0оме фоме зн рю | 330 пз фон 37777770 мені фоме (ме, |сно о Ї юн 6111111 жен фоме ЦФоме |сно // фофо (6 оон 70». | 77711717 фоме | оснбностьс юр зі фоме | о» 77777717" 77771107 фоме фоме ною го да іон, 7770/1711 фаяюпропнирния З ГОМе Т0Ме їсно 00 | КрКх з Тон 0000» ДфЯмекляйення ТОМ Юоме ЇС 0 фо | ЗПШІ я рон 0611010 фжменабаення/ (бме (ом ОН Обю 35 оно 711111 ханження//0 фоМе 0оме/|сн// бо р-ефон 777 | 57771711 бменюеня 0 |ОМме Ц|оме сно (бю | сч ре ее 16771117 1 1 |1х МЕ Ітає | 0 з, рон 000 фени 00 | зхюрфняяо 0 Фоме фоме бно Об воно 01111111 | збронфенняї / 0 Юбме 0оме ДСН 0/0 00 рон 00111111 | сфорфння/// фоме фоме сн 0ю | | о рю дон» 11111111 роме фо |снб//// фо ЇЇ фреон 77777171 | метання оме Щфоме сб 309 | 77 | со ан 11111111 фЗюпвоїннмо 0 Гоме Збме осно ої з оно 00777100 олидвокснфанні фОМе фоМе ОЇСНО 00 я он 7770/1100 | Залиметокоюфння ТОМ ЩДОме Сб 00 Її 1 ю 5 он 07001101 Злиоксометиленфеннії МОМ ОЇОМе Г/ЇСН Об ! зб звер 77771777 раблрнистоксвфення Щ|ОМе Зоме сно бо | 7 іон 77771111 Лроме фоме о|сно бю в фон 11111111 фихлорбеняня 0 Томе Томе (сно о рон 77711111 ДФ Зоромбеняняи 0 Зоме |0ме |СН бо | ЇЇ « оон 77011711 рефорбння 0 Гоме Шбме | 0 9 | (КК зо Мін 77077777 бжанлваюняо 0000 Фоме Юоме | 00 101060 | 0010 с а фон» (оме | оснснє 0Ю | КЗ . зон фтжеєсня 00000 ЮОМе Юоме сно (оо | БХ о рон 70717771 бююпропнибення З оме оме СН б | р іон 77777717 фнитропропнабсюзня ІОМе бМе ІС бо | / яв фе дон 77777771 оМезпропнибення ЗОМе Щфоме |б 00/00 бо | (« т. он | 77777777» 1111006 фо5 сн юю | ( сл фон 77177171 фе Мезпропилосими о Доме Цбме |сно (06 (се) о 20 сл
(Ф, ко
60 бо я З 3166 7770200071607070770071к 16 хо БЕ теє пз ої 00 яко |Завиоссснстннснснни|ОМе ом фено 0001016 то Ц|ено 0000 фефюрієння 00 фмти 00000 Фоме фомеорейо 000160 Ген рек я в 231752, б То |сй-З8306рю7 3333 те оно 00 фено 2027 1 2207 Доме ом (с 16-37 те фено 000 (боб | 7553 бе Том (сн (6677 та 32315777 бе |в сн р тез |он- 3 фемефни 7 ря 077777 бе (ом Кен (0733 ю Ще 1515 0 | осв 00 5 теє фон 330 фасванно 00 | кер 070 ме Том |ебо0 356 р те 732331 515-762 | оснсюєве бр; теле 0 фемогюо 0 рати Томео ре 16/33 сет 52551 и 702 | бснсє 0р6 | 5 з 67333 рн | я ве ож |в (юро7 33 їз фено 000 феяеьних 00 же 7707001 Зоме Зоме фено 00 16р60 реве рннх сет 33533215 ож Що | 385 5 Щ фон о 0/0 реож 0 1573177 |бе |оме |сн о рр | 3 в 32320425 15 ож ож | 5050 (ер 733 з Є |ено | алюсекн |» 5 | |оме | 31662, тло фено 00000 ожлюеконстяжньня| 20071711 фоме Зоме | (6077333 св фен 3000 Тесвено 0 | 7-37 бе |ом 1 1616717 сен 3337 (еко 57307777 Щоме До |ен З р6р671 7 тобЧое 72521 5-15 бе ов Те 65 о оф » Ме 76 07070016702020202020707131е0 16 (| (ЩЕ Гбеє о па ео 3 ее о 252770 як 7777777 обме |нноме|сн о (6рю 733 тя |оно 0000 феженкофеня 0 |нтяроняк 00101010 0оме ось ен (16|67 1 пе фено 77 Те 00007111 7771 Доме 15 |еб7 3 36167333 пет 2151 ее ев | 2 5 5 96 56 | 033 0ю зо | |ен- 00 люютеююфния ее 7777771 ре ре 6671 пан 252525 5 Я тя 77727277 Щоме | оснюєнє 667 1-3 п | 7777 фен 5 ом | 70 оснсньс 6|6 |ббик о | оо ето 232331 565 | оснснусвиє 0 | Б ее Л Лф7ИШ200175 7 ом5 | оомсбсесне 0) фр | 0ю з (Ще 24212755 ом | зоснисеює 667 73) пе 32321271 е7 о ооосниєне юр | 7777 ее 23232321 5315 |м6 | обснуснс 66 | 55 тів 23273172 17 освє бю 773 ви - ее 5 дю « ю Ще 27100 ме сливи С СС2ВИ ПИ НА те фено 3 ее 77 22 2 2 З о снеснесниє Торо равтя рез со овен 2 2ЗЇ047503020 7777 а | освсюєснус оф Фбтяеко З з» бе 3-25 | | сбксьсьськ 067) 5 еівн 32327175 5 Щом5 | стсьсьсьс певно 35523215 5 | | (ен 016671 я (ери З, 75222222 в (18 1еб 5 З 36671 то ін ЛУфр А ИШЗ8И ре ж ЗМ єси 366-17-17 1 се) оо 50 сл о іме) бо б5 не Ц ре 6771010 І1Є (Є | МЕ Тршеє жея 00000000 0оме ме сно бю | (М сфе 00000 |ликлокняо | 00000000 фоме фоме (сно 00 016 (Біб 07071 57777771 х....... Що | сесьсьс 06 | (К плоено | н-еко 111 оси; |6сй Ін 58 фон 00001 53330303 оси; ост о |сно (05 ЦЯ пуб 17» 511111. |бсв |бс |сно 0/0 р855 | Кх оно 00117530 5. Ост ось фс 000 016 | (БЖ тю ДЕеростю 0 |сфтюрфжни | я 00011100 осн; ос | 00006 п )осн 00 | хорди 00 | 20001010 осв |ос5в | 016 | (Ж я |енен; 0 |зоромано | 50000000 16 (с фе 56 | КЗКх пз уосньося |фнио 00 феяжо 00000000 рос |с5 о фсно 00 616 рйєроно 7707 50001000 лено фость (осв | 000 03 тв (Бз|ось 00175000 | лолрота 00000 0осю5 |с5 | 0 06 пйефост 00100000 отв 00000 ось | фено 000 (56 итфомсви 0 ометнжфення | мете 000000 рос фос5 сно 000 00 | (КБ п-сиефонсну | метжоюення 10000000 фосн; фосб о існо 00 спе фом-бсьн | КОсіяо |» 0 ост фбс5 збо 0000016 го ДЩЕйе|онщен: |Фете 000000 | іфннлуопинзнх Осн; ф0с5 | 0000005 | 3 пр уомссюсн: | отндрокаюення | жен 0000 рос фс | 000 006 ппз|онвоюен; | зсвирни 00| 7010110111001000 0ось | 60000 юю рмзфннфних | лиметишеминофеня | 50000 росв ос; сно 0015106
Мсєфоєть 00000000 |ірефторотя 0000 сво |сн5 | 66773331 се ре де 11111617 1 б |х БЕ іежє | 0
М-созфоненяє | жен бяях 00000000 ра (а 0 |сн3 0ю пзєожеви | 50000000 | Зжетжеотяа (осв | сосвсн ЗО | КБ аронії 0/0 | 75000711 |фян 00 ось | осно 6 | щш -е|бно 711 50077710 177777 сь | ою | (: з фер 7777» 00010717171717117500010107 б св | в 6 | 1 осо юн 71750711» 0177 | |в | сно В бврфрено 017» (5 ось ост | си 55 ірон 71175 7500777 ба | лен о | 001 юю
Іі 77701» 01 1 ось его юю 7 зе Гая 7777-0171 ось |ось | сн 06 пзроно 0 фсню 11175001 (й ос | сн бю |! 77 оно 17» 00011100 |блнаюлио 00000 фс фо | сно 6 | 777 ізтфосн 000 |обторіснні 00 | фени 0ост фон; | сн (бо | | « п-ізефосьво | зх 00500000 рост фо | Мо бо | К( зо Д|еіе|ожени | брюк 01750110 165 (65 |.) сн0 бо |З с по |вснисн бе |ефтрфния 000 фось |с5 | с бо | 777) ча фон 77017501 хюріян 000 0ось фос5 | сно 65 | 77 ' се). 0000 17501110 фаеренфкято 0000 Зось |с5 | сно бю п фосів 0000 50010010 |етаюте 0 фось || сно 5о |. я5 ЦЕ ронени ситим | фння фось |осв | сно 000 2» пв)оноюєног | Зметожабфни | 05000000 фось (фосто | сно 00 Г77С сл м)бно 177171 фах фитя 07700000 Щбсь | ссесвсве бю (Се) о 50 сл о ко бо б5 ее 252530 Ще 23300 2 2З- ре 16 103 Р тає тіи|оя 333 |еакеени 77 | шк 777 Щовв осв рос 66 ревек парт 3,5 15.05 | сьсюеює 007 Ц|е|мізотль |їмодюнк | ось |ось | сн (6677733 тіюіость ре 000000 |Знянншювіо 00 рос | 0 сосвев 06717773 пос 3331 1 сжижютю ось |б52 1 678561 оф; 371» |ниюши ось осв | (юр 17333 прізвКенссюєнь: | отндвокнфннх рф 37773070 1625 |сво З|о-но 6рюо7| 3 тю |вяфнняоюв |зсвафжеак 331 37 ба а 1677 дянстиюнтюфняи | 25. ба |осв | с 57,7 пяре реак 1 я Я тіт|осьгє | 57 5 бе |ост яр 3233151 ее 7 с 65) з яю 3 17515 осв осв | ск 0р67 77 тію|осль 377177» олиюнетаянниофня: | сб 17 016717 ті фомеви о 331» | Мнложажни 1а 17531 се юрю7,733 тлефонсюви 12 |етефоржтижнни ост | сне 167 таз|ннзотьни |» | зокаюта 0 фось |б5 16000 185831 ю (Ван 715 ее 3 |вь |в рн 3 (0рюр17 тло 000 роя 01011 57771бов зос5 1еб583о)ро7 7 пере 32333101 6а6 | сбсееюж рт трон 7 фе 70077737 чення» зн бр ше 323221 5-15 Ібсь |ось (ен о ре ос 2 (7 155 16 3355 ж І | ЩЕ реє | о таєфек Тени ее бе ов ре ря паю|ено фетр ре 77733 |ове |оме | 3616 13333 яр 772 1-1 ож | сесесьс 06) зтлф)но ее мб Томе | сесеснє ою Івре со плтз|оно 300 аекисвьни (е 7777 оме ро остстснє 0|60 фізваві век сер 53232173 16307 ож | ож Ін 605 М | Фо тер 52520217 5 8-5 ом5 | снснвює 667173 пте|бно ок 00000 (остео 0 оме | осьсвснс ф6|67| 333330 зв те 533» | 7 Ц|нма |ме | рю ре сто 75323331 б |ом | 00 (ю6рю | 3 тіе|оно 3000 аеро 01 (ее 77 27 2772 ер (еб (6167 33333 ілво|мнябєінни но 77111777 ом фоме 1607300 16|167 | 333 тифнатое | 5 3 м |вме |оме |н/ (661555 плез|сньзокфне |» ом |оме |н (6рю 551 З 9 |не|сьє | 5 | 5 ом | |в (697,73 сСоояЯеає 20253733 6 7 ож ом еб 16157; 777 і» 000 (віє | 5-3 6 ом ож |в 73160753 і Ківе|ннзбкіни |» | |бме |оме сн 0)о фе пл |мосетеетяр я 77777117 Щоме |оме | З (рорю | 3 5 (ав 715 | Ще | сне 010 пп) то фено 00 | сеио 0 (| 7777117 оме | оснсвє 00 |нолн рю с: Гево|ено 33 мист | 77777 оме Зоме Тей7 33316167 Теля 7 зе 16 хо 00/00 ДДЕ теє
МН сс сс СНИ СА САНИ СІ СА осла со сон 33 |на ре |оме фе фено 00607 феюрих ся (ян 330 |некени ре 77773737 ре | оснюювє бро фл» пня фоно 0 | пфторіння///|Ме 7 |Ме | остснсе оо (бло |і о ко бо б5
Таблина
Е:
Її ся- у--(. їх вланиня
Кк ще Ше с со»
А че А |ІЄ 77777777 (б Є Їх Метт тю М Тон | свя |мтн 0 0бмМе 0 фоме/|сно фор рея 5юо|і тв 16 фоні 77777 р» 77777777 фоме,/// фоме/// |Їс3//// Юр! т рон імсну |» 7777 оМе 00 фоме Об бю! |«' (ше фоно| свяь 000 яючшршея 0 0ОМе 0 фоме 0 |сно (6003719 ме ФА 17777717 11 |ІЄ 7 Їх Тр ттє 9 -
Ме ТОН | сви Гпзопропианияо/ 00 ЇОМе о фОМе о Їбн8//// ОО о
Мо Тон) У | бязш 0 ТоМе /// Їоме/// фсн///ОЮЮр Б мо фон о|снсно д/з фоМе //фоме///з|сн///// Юр п-2 фон їснсн о |Снисьсю 0 фоме ///фоме о фсн///// ОЮ| З із ОН ІСНАСНО о Іщшеаюпропилетнино 0 ГОМе /// ФОМе о ф|Сно/// Ю;ф рЗНФ (є фон |снесно Зо |менюо//// 0 фоМе | 0 осСвсс бю! -: | см дз фон |снесне | яне 0 фоМе | осн 0 ОЮЮр о | о пі фон о|Снесю || 0 фОМе 0 фсвснксьс ОО пет фон | сьо Ї » 77777777 фоМе 0 |бтьснсвє Юр
Пример 35
Согласно описанному вьіше опьіту по связьиванию бьіли измерень! данньіе по связьіванию рецепторов для т) приведенньїх ниже соединений. Результать! представлень в таблице 2. со
Таблица 2
Данньсе по связьіванию рецептора ( значения К,) (2)
І в)

Claims (1)

Формула винаходу «г
1. Производнье карбоновьїх кислот формульі (І) в2 в которой « - с 4 і В М 2» | Їх б / з В-й- С- сН-У Х т» 1 5 М- то Ї КЕ (ее) з сл Кк (І) з К означаєт формильную группу, тетразол, нитрил, карбоксильную группу или гидролизуемьй до го карбоксильной группьї остаток, и остальнье заместители имеют следующее значение: Ф! В2- водород, гидроксигруппа, аминогруппа, моно- и диалкиламиногруппа с 1-4 атомами углерода в юю алкильной части, галоген, алкил с 1-4 атомами углерода, галогеналкил с 1-4 атомами углерода, алкоксигруппа с 1-44 атомами углерода, галогеналкоксигруппа с 1-4 атомами углерода или алкилтиогруппа с 1 -4 атомами углерода; 60 До азот или радикал СЕ", где В"? означает водород или алкил с 1-5 атомами углерода или СВ" вместе с СВ "З образует 5- или б--ленноеє алкиленовое или алкениленовое кольцо, которое может бьіть замещено одной или двумя алкильньіми группами с 1-4 атомами углерода и в котором каждая метиленовая группа может бьїть заменена кислородом, серой, иминогруппой или алкилиминогруппой с 1-4 атомами углерода; бо ВЗ - водород, гидроксигруппа, аминогруппа, моно- или диалкиламиногруппа с 1-4 атомами углерода в алкильной части, галоген, алкил с 1-4 атомами углерода, галогеналкил с 1-4 атомами углерода, алкоксигруппа с
1-44 атомами углерода, галогеналкоксигруппа с 1-4 атомами углерода, аминоалкоксигруппа с 1-4 атомами углерода, алкилтиогруппа с 1-4 атомами углерода или СЕЗ вместе с СВЕ"", как указано вьіше, соединень в 5- или 6б--ленное кольцо; В" и 25 могут бьіть одинаковьми или различньми и означать: фенил или нафтил, которье могут бьіть одно- или многократно замещеньі! следующими остатками: галоген, нитро, циано, гидрокси, алкил с 1-4 атомами углерода, галогеналкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода, галогеналкокси с 1-4 атомами углерода, фенокси, алкилтио с 1-4 атомами углерода, амино, алкиламино или диалкиламино с 1-4 атомами углерода в алкильной части; или фенил или нафтил, которье в орто-положениий соединень! друг с другом прямой связью, метиленовой, зтиленовой или зтениленовой группой, атомом кислорода или серьі или сульфонилом, иминогруппой или алкилиминогруппой, или циклоалкил с 3-7 атомами углерода; Во - водород, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 3-6 атомами углерода, алкинил с 3-6 атомами углерода или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, причем каждьй из зтих остатков может бьіть одно- или многократно замещен следующими группами: галоген, нитро, циано, алкокси с 1-4 атомами углерода, алкенилокси с 3-6 атомами углерода, алкинилокси с 3-6 атомами »углерода, алкилтио с 1-4 атомами »углерода, галогеналкокси с 1-4 атомами углерода, алкилкарбонил с 1-4 атомами углерода в алкильной части, алкоксикарбонил с 1-4 атомами углерода в алкоксичасти, алкилкарбонилалкил с 3-8 атомами углерода, алкиламино с 1-4 атомами углерода, диалкиламино с 1-4 атомами углерода в алкильной части, незамещенньй фенил или одно- или многократно, например, одно-трехкратно галогеном, нитрогруппой, цианогруппой, алкилом с 1-4 атомами углерода, галогеналкилом с 1-4 атомами углерода, алкоксигруппой с 1-4 атомами углерода, галогеналкоксигруппой с 1-4 атомами углерода или алкилтиогруппой, замещенньій фенил или фенокси; се фенил или нафтил, каждьй из которьїх может бьїть замещен одним или несколькими остатками: галоген, о нитро, циано, гидрокси, амино, алкил с 1-4 атомами углерода, галогеналкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода, галогеналкокси с 1-4 атомами углерода, фенокси, алкилтио с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-4 атомами углерода, диалкиламино с 1-4 атомами углерода, диоксометилен или диоксозтилен; пяти- или шестичленньїй гетероцикл, содержащий от одного до трех атомов азота и/или один атом серьі или Іс) кислорода, и которьій может бьть замещен одним - четьірьмя атомами галогена и/или одним или двумя со следующими остатками: алкил с 1-4 атомами углерода, галогеналкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода, галогеналкокси с 1-4 атомами углерода, алкилтио с 1-4 атомами углерода, фенил, фенокси /-Ф) или феноксикарбонил, причем фенильнье остатки, в свою очередь, могут бьіть замещеньї от одного до пяти ю атомами галогена и/или одним - тремя следующими остатками: алкил с 1-4 атомами углерода, галогеналкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода, галогеналкокси с 1-4 атомами углерода и/или алкилтио (Ж с 1-4 атомами углерода; при условии, что 2? может бьть водородом только в том случає, если г не является простой связью; ї означаєт серу или кислород, или простую связь; « - с ї означаєт серу или кислород, или простую связь. . а т» 1 (се)
(ее) сл ко бо б5
UA97052223A 1994-10-14 1995-10-07 Похідні карбонових кислот UA45985C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4436851 1994-10-14
DE19533023A DE19533023B4 (de) 1994-10-14 1995-09-07 Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
PCT/EP1995/003963 WO1996011914A1 (de) 1994-10-14 1995-10-07 Neue carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA45985C2 true UA45985C2 (uk) 2002-05-15

Family

ID=6530833

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA97052223A UA45985C2 (uk) 1994-10-14 1995-10-07 Похідні карбонових кислот

Country Status (32)

Country Link
US (15) USRE42462E1 (uk)
EP (2) EP0785926B1 (uk)
JP (6) JP3957748B2 (uk)
KR (1) KR100438339B1 (uk)
CN (3) CN1293059C (uk)
AT (2) ATE204568T1 (uk)
BR (1) BR9509338A (uk)
CA (1) CA2201785C (uk)
CZ (1) CZ294603B6 (uk)
DE (4) DE19533023B4 (uk)
DK (1) DK0785926T3 (uk)
ES (2) ES2162942T3 (uk)
FI (1) FI120492B (uk)
FR (1) FR08C0041I2 (uk)
GR (1) GR3036931T3 (uk)
HK (2) HK1066541A1 (uk)
HR (2) HRP950517B1 (uk)
HU (1) HU220621B1 (uk)
IL (1) IL115560A (uk)
LU (1) LU91487I2 (uk)
MX (1) MX9702658A (uk)
NL (1) NL300361I2 (uk)
NO (2) NO308846B1 (uk)
NZ (1) NZ294849A (uk)
PL (1) PL186850B1 (uk)
PT (1) PT785926E (uk)
RU (1) RU2180335C2 (uk)
SI (1) SI9520110A (uk)
TW (1) TW577880B (uk)
UA (1) UA45985C2 (uk)
WO (1) WO1996011914A1 (uk)
ZA (1) ZA958642B (uk)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19533023B4 (de) 1994-10-14 2007-05-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19536891A1 (de) * 1995-10-04 1997-04-10 Basf Ag Neue Aminosäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19614534A1 (de) * 1996-04-12 1997-10-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19614533A1 (de) * 1996-04-12 1997-10-16 Basf Ag Neue alpha-Hydroxysäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19636046A1 (de) * 1996-09-05 1998-03-12 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten
CA2275256A1 (en) 1996-12-18 1998-06-25 Basf Aktiengesellschaft Heterocyclic carboxylic acid derivatives, the production and use thereof as endothelin receptor antagonists
US6030975A (en) * 1997-03-14 2000-02-29 Basf Aktiengesellschaft Carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer
JP2001514254A (ja) * 1997-09-04 2001-09-11 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト 新規カルボン酸誘導体、その製造及び混合ｅｔａ／ｅｔｂエンドセリン受容体拮抗薬としてのその使用
ATE257706T1 (de) * 1997-09-26 2004-01-15 Abbott Gmbh & Co Kg Endothelin antagonist und renin-angiotensin system hemmer als kombinationspräparate
DE19743142A1 (de) * 1997-09-30 1999-04-01 Knoll Ag Pharmazeutische Kombinationspräparate
DE19743143A1 (de) * 1997-09-30 1999-04-01 Knoll Ag Pharmazeutische Kombinationspräparate
DE19743681A1 (de) * 1997-10-02 1999-04-08 Knoll Ag Methode zur Verhinderung der Transplantatabstoßung
SK4592000A3 (en) * 1997-10-31 2000-12-11 Basf Ag Novel carboxylic acid derivatives which carry amide side chains, production of said carboxylic acid derivatives and their use as endothelin receptor antagonists
DE19750529A1 (de) * 1997-11-14 1999-05-20 Basf Ag Neue heterocyclisch substituierte alpha-Hydroxycarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten
DE19806438A1 (de) * 1998-02-17 1999-08-19 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate mit 5-substituiertem Pyrimidinring, ihre Herstellung und Verwendung
DE19809635A1 (de) * 1998-03-06 1999-09-09 Basf Ag Verfahren zur Darstellung von Endothelinrezeptorantagonisten vom Sulfanyltyp
DE19850301A1 (de) 1998-10-30 2000-05-04 Basf Ag Verfahren zur Racematspaltung von 2-Hydroxypropionsäuren
US7566452B1 (en) 1999-05-04 2009-07-28 New York University Cancer treatment with endothelin receptor antagonists
DE10002393A1 (de) 2000-01-20 2001-07-26 Basf Ag Verfahren zur enantioselektiven Herstellung von 3,3-Diphenyl-2,3-epoxypropionsäureestern
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
DE10064797A1 (de) * 2000-12-22 2002-06-27 Knoll Ag Orale und parenterale pharmazeutische Formulierung, umfassend eine niedermolekulare Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon
WO2002064573A1 (de) * 2001-02-14 2002-08-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Neue carbonsäurederivate mit alkylsubstituierten triazinen, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptorantagonisten
DE60120104T2 (de) 2001-03-20 2006-09-21 Schwarz Pharma Ag Neue Verwendung von Peptidverbindungen bei der Behandlung von nicht-neuropathischem Entzündungsschmerz
EP1243263B1 (en) 2001-03-21 2002-11-27 Schwarz Pharma Ag Novel use of a peptide class of compound for treating allodynia or other different types of chronic or phantom pain
US6772708B2 (en) * 2001-10-30 2004-08-10 The Procter And Gamble Company Wetness indicator having improved colorant retention
DE10259382A1 (de) * 2002-12-18 2004-07-01 Abbott Gmbh & Co. Kg 3-Substituierte 3,4-Dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
US20040204422A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-14 Abbott Gmbh & Co. Kg. N-[(Piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
SG153831A1 (en) 2004-03-17 2009-07-29 Novartis Ag Use of renin inhibitors in therapy
WO2005099740A1 (en) 2004-04-16 2005-10-27 Schwarz Pharma Ag Use of peptidic compounds for the prophylaxis and treatment of chronic headache
EP1604656A1 (en) 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
BRPI0514721A (pt) 2004-08-27 2008-06-24 Sanol Arznei Schwarz Gmbh uso de compostos de peptìdeos para tratar dor de cáncer ósseo, dor induzida por quimioterapia e nucleosìdeo
DE102005025161A1 (de) * 2005-06-01 2006-12-07 Phenion Gmbh & Co. Kg Derivate des Pyrimidins und Triazins und deren Verwendung
US8067621B2 (en) * 2006-01-20 2011-11-29 Schering Corporation Benzenesulfonyl-chromane, thiochromane, tetrahydronaphthalene and related gamma secretase inhibitors
BRPI0709950A2 (pt) * 2006-04-13 2011-08-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd uso de bosentan na preparação de um medicamento para o tratamento de fibrose pulmonar idiopática em estágio precoce e uso de antagonista do receptor endotelin
TWI397417B (zh) 2006-06-15 2013-06-01 Ucb Pharma Gmbh 具有協同抗驚厥功效之醫藥組成物
JP2010512414A (ja) 2006-12-12 2010-04-22 ギリード・コロラド・インコーポレーテッド 肺高血圧を処置するための組成物
EP2118073A2 (en) 2007-02-02 2009-11-18 Concert Pharmaceuticals Inc. Selective endothelin type-a antagonists
JP2010535210A (ja) * 2007-07-31 2010-11-18 ギリード・コロラド・インコーポレーテッド アンブリセンタンの代謝産物および誘導体
US20090069353A1 (en) * 2007-09-12 2009-03-12 Protia, Llc Deuterium-enriched ambrisentan
DE102008037324A1 (de) 2008-08-11 2010-02-18 Ratiopharm Gmbh Pharmazeutische Formulierung zur pulmonalen Blutdrucksenkung
WO2010070658A2 (en) * 2008-11-05 2010-06-24 Msn Laboratories Limited Improved process for the preparation of endothelin receptor antagonists
WO2010091877A2 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Ratiopharm Gmbh Process for producing ambrisentan
DE202009009917U1 (de) 2009-07-21 2010-02-11 Ratiopharm Gmbh Ambrisentan in spezifischer kristalliner Form
WO2011004402A2 (en) 2009-07-10 2011-01-13 Cadila Healthcare Limited Improved process for the preparation of ambrisentan and novel intermediates thereof
WO2011022694A2 (en) * 2009-08-20 2011-02-24 University Of Tennessee Research Foundation, The Furanopyrimidine cannabinoid compounds and related methods of use
IN2012DN05028A (uk) 2009-12-07 2015-10-23 Univ Johns Hopkins
EP2509941B1 (en) * 2009-12-07 2019-01-23 The Johns Hopkins University N-acylated hydroxylamine derivatives and o-acylated hydroxylamine derivatives
KR20130054250A (ko) 2010-03-15 2013-05-24 낫코 파마 리미티드 매우 순수한 암브리센탄의 제조를 위한 방법
US20130184490A1 (en) * 2010-08-04 2013-07-18 Natco Pharma Limited Process to prepare s-2-hydroxy-3-methoxy-3,3-diphenyl propionic acid
NZ610012A (en) 2010-10-15 2015-05-29 Gilead Sciences Inc Compositions and methods of treating pulmonary hypertension
EP2476670A1 (en) 2011-01-07 2012-07-18 Zentiva, K.S. Stable solid salts of ambrisentan
CN102276536B (zh) 2011-06-10 2015-04-29 中国科学院化学研究所 一种光学纯的(+)-安倍生坦和光学纯的(+)-达芦生坦的制备方法
CN103012280B (zh) * 2011-09-22 2015-04-29 江苏康缘药业股份有限公司 一种制备安立生坦的方法
KR101855506B1 (ko) 2011-10-13 2018-05-08 주식회사 동진쎄미켐 방향족 고리 함유 고분자 및 이를 포함하는 레지스트 하층막 조성물
WO2013057468A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 Cipla Limited Process for the preparation of an endothelin receptor antagonist
PL2867214T3 (pl) 2012-06-29 2017-02-28 Kern Pharma, S.L. Sposób wytwarzania pochodnych kwasów karboksylowych i ich związków pośrednich
CN103524424A (zh) * 2012-07-04 2014-01-22 天津药物研究院 一种安立生坦的晶型vi及其制备方法和应用
CN103524425A (zh) * 2012-07-04 2014-01-22 天津药物研究院 一种安立生坦的晶型v及其制备方法和应用
CN104098462B (zh) * 2013-04-12 2017-11-17 江苏豪森药业集团有限公司 2‑羟基‑3‑甲氧基‑3,3‑二苯基丙酸消旋物的拆分方法
CN104592129B (zh) * 2013-10-30 2019-04-16 武汉启瑞药业有限公司 一种改进的制备安立生坦的方法
CN103709106A (zh) * 2013-12-06 2014-04-09 石家庄博策生物科技有限公司 一种立体选择性制备安立生坦的方法
CN104744231A (zh) * 2013-12-26 2015-07-01 天津药物研究院 一种拆分2-羟基丙酸消旋体的方法
CN105801404B (zh) * 2014-12-31 2019-01-08 辽宁远大诺康生物制药有限公司 一种s-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸及其制备方法
CN106699626B (zh) * 2015-11-13 2019-08-16 辽宁远大诺康生物制药有限公司 一种2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸盐消旋体的制备方法
EP3235496A1 (en) 2016-04-19 2017-10-25 Noorik Biopharmaceuticals AG Treatment of acute renal failure
CN109705042B (zh) * 2017-10-26 2021-12-21 正大天晴药业集团股份有限公司 一种安立生坦的制备方法
WO2024092240A1 (en) 2022-10-28 2024-05-02 Chinook Therapeutics, Inc. Treatment of iga nephropathy using an endothelin receptor antagonist and an april binding antibody

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE403578C (de) 1924-10-02 Walter Beige Verfahren zum Innen-Emaillieren von Roehren
JPS5729445B2 (uk) 1974-06-25 1982-06-23
GB8912700D0 (en) 1989-06-02 1989-07-19 Shell Int Research Herbicidal compounds
JP2771604B2 (ja) * 1988-06-20 1998-07-02 クミアイ化学工業株式会社 除草剤及びその有効成分となる新規なアルカン酸誘導体
DE68914197T2 (de) * 1988-06-20 1994-11-10 Kumiai Chemical Industry Co Alkansäurederivate und herbizide Mittel.
JPH0331266A (ja) 1989-06-27 1991-02-12 Nissan Chem Ind Ltd ピリミジン誘導体及び除草剤
US5270289A (en) 1989-07-19 1993-12-14 Schering Aktiengesellschaft Herbicidal dimethoxy pyrimidinyloxy-fluorinated acids and salts
IL94999A (en) 1989-07-19 1994-10-07 Schering Ag History of Acid (A-pyrimidinyloxy) Theo (and A-triazinyloxy) Theo (carboxylic, and herbicides containing them)
FR2650365B1 (fr) 1989-07-28 1991-11-22 Caillau Ets Raccord rapide
JPH03240777A (ja) 1990-02-20 1991-10-28 Ube Ind Ltd 脂肪酸誘導体、その製造法及び除草剤
DE4029648A1 (de) 1990-09-19 1992-03-26 Hoechst Ag 4-anilino-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung als fungizide
JPH05125058A (ja) * 1990-10-19 1993-05-21 Ube Ind Ltd ３−アルコキシアルカン酸化合物、その中間体、その製造法及び除草剤
CA2053603A1 (en) 1990-10-19 1992-04-20 Katsumasa Harada 3-alkoxyalkanoic acid derivative, process for preparing the same and herbicide using the same
DE4035758A1 (de) 1990-11-08 1992-05-14 Schering Ag Substituierte (alpha)-pyrimidinyloxy(thio)- und (alpha)-triazinyloxy(thio)-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mittel mit herbizider, fungizider und pflanzenwachstumsregulierender wirkung
JP2730021B2 (ja) 1991-05-31 1998-03-25 宇部興産株式会社 ３−ベンジルオキシアルカン酸誘導体、その製造法及び除草剤
EP0517215B1 (en) * 1991-06-07 1998-09-02 Ube Industries, Ltd. Pyrimidine or triazine derivative, process for preparing the same and herbicide using the same
JP2730022B2 (ja) * 1991-06-07 1998-03-25 宇部興産株式会社 ３−アルコキシブチリルイミダゾール誘導体、その製造法及び除草剤
DE4123469A1 (de) 1991-07-16 1993-01-21 Basf Ag Herbizide mittel, die n-dichloracetyl-diazacycloalkane als antagonistische verbindungen enthalten
WO1993012094A1 (de) * 1991-12-10 1993-06-24 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Pyrimidinyl- oder triazinyl-oxy-(oder -thio)-aldehydderivate, und verwendung als herbizide oder pflanzenwachstumsregulatoren
DE4142570A1 (de) 1991-12-21 1993-06-24 Basf Ag Glykolaldehyd- und milchsaeurederivate, deren herstellung und verwendung
DE4201875A1 (de) 1992-01-24 1993-07-29 Basf Ag Thiocarbonsaeurederivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung
US5376620A (en) 1992-04-17 1994-12-27 Ube Industries, Ltd. Sulfonamide derivative, process for preparing the same and herbicide using the same
WO1993025540A1 (en) * 1992-06-17 1993-12-23 Ciba-Geigy Ag Pyrimidinyl-and triazinyl compounds with herbicidal activity
US5541148A (en) 1992-07-08 1996-07-30 Ciba-Geigy Corporation Selective safened herbicidal composition comprising 2-ethoxycarbonyl-3-(4,6-dimethoxypyrimidine-2-yl) oxy-pyridine and an acylsulfamoylphenyl-urea safener
EP0671880A1 (en) 1992-07-08 1995-09-20 Ciba-Geigy Ag Selective herbicidal composition
JP2985992B2 (ja) 1992-07-21 1999-12-06 宇部興産株式会社 ３−アルコキシ−ｎ−シクロアルキルスルホニルアルカン酸アミド誘導体、その製造法及び除草剤
DE4313413A1 (de) 1993-04-23 1994-10-27 Basf Ag 3-(Het)aryloxy(thio)-Carbonsäurederivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
DE4313412A1 (de) * 1993-04-23 1994-10-27 Basf Ag 3-(Het)aryl-Carbonsäurederivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
EP0627472B1 (en) * 1993-06-03 2000-03-08 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Curable composition
DE4335950A1 (de) 1993-10-21 1995-04-27 Basf Ag Derivate von 3-Hydroxycarbonsäuren, deren Herstellung und Verwendung
DE4411225A1 (de) * 1994-03-31 1995-10-05 Basf Ag Verwendung von Carbonsäurederivaten als Arzneimittel
WO1996000219A1 (en) 1994-06-27 1996-01-04 Ciba-Geigy Ag Pyrimidinyl- and triazinyl-oxy and thio-3-haloalkyl-propionic acid derivatives as herbicides
DE19533023B4 (de) 1994-10-14 2007-05-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
ES2148578T3 (es) 1994-10-21 2000-10-16 Glaxo Wellcome Inc Soporte de medicamento para un inhalador de polvo seco y procedimiento de fabricacion del mismo.
US6030975A (en) 1997-03-14 2000-02-29 Basf Aktiengesellschaft Carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer
ATE257706T1 (de) 1997-09-26 2004-01-15 Abbott Gmbh & Co Kg Endothelin antagonist und renin-angiotensin system hemmer als kombinationspräparate
DE19743143A1 (de) 1997-09-30 1999-04-01 Knoll Ag Pharmazeutische Kombinationspräparate
DE19754082A1 (de) 1997-12-05 1999-06-10 Knoll Ag Methode zur Bekämpfung der Fettleibigkeit
DE19850301A1 (de) 1998-10-30 2000-05-04 Basf Ag Verfahren zur Racematspaltung von 2-Hydroxypropionsäuren
DE10002393A1 (de) 2000-01-20 2001-07-26 Basf Ag Verfahren zur enantioselektiven Herstellung von 3,3-Diphenyl-2,3-epoxypropionsäureestern
EP1946502B2 (en) 2006-07-12 2017-09-13 Huawei Technologies Co., Ltd. Method for controlling congestion
JP2010535210A (ja) 2007-07-31 2010-11-18 ギリード・コロラド・インコーポレーテッド アンブリセンタンの代謝産物および誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
JP4787184B2 (ja) 2011-10-05
CN1923820A (zh) 2007-03-07
NZ294849A (en) 1999-04-29
ZA958642B (en) 1997-04-14
NO2008015I1 (no) 2008-11-03
CN1293059C (zh) 2007-01-03
JP2007137892A (ja) 2007-06-07
HK1104293A1 (en) 2008-01-11
ES2162942T3 (es) 2002-01-16
NL300361I1 (nl) 2008-12-01
US5969134A (en) 1999-10-19
NO2008015I2 (no) 2012-03-05
CZ113297A3 (cs) 1998-03-18
US7109205B2 (en) 2006-09-19
AU3804595A (en) 1996-05-06
HRP20040364B1 (en) 2006-09-30
TW577880B (en) 2004-03-01
JP5700378B2 (ja) 2015-04-15
CN1513844A (zh) 2004-07-21
JP4512106B2 (ja) 2010-07-28
DE19533023B4 (de) 2007-05-16
US7119097B2 (en) 2006-10-10
PL319655A1 (en) 1997-08-18
US20060160808A1 (en) 2006-07-20
US20020052495A1 (en) 2002-05-02
PL186850B1 (pl) 2004-03-31
US20060276474A1 (en) 2006-12-07
EP0785926B1 (de) 2001-08-22
ATE204568T1 (de) 2001-09-15
EP0785926A1 (de) 1997-07-30
JP2012111772A (ja) 2012-06-14
JP2007126488A (ja) 2007-05-24
ATE277911T1 (de) 2004-10-15
CN1923820B (zh) 2010-04-21
NL300361I2 (nl) 2009-02-02
NO971675D0 (no) 1997-04-11
CN1142918C (zh) 2004-03-24
US20100076188A1 (en) 2010-03-25
CA2201785A1 (en) 1996-04-25
US8349843B2 (en) 2013-01-08
EP1110952A1 (de) 2001-06-27
ES2226996T3 (es) 2005-04-01
CA2201785C (en) 2006-08-29
JP2007169295A (ja) 2007-07-05
US20060276645A1 (en) 2006-12-07
GR3036931T3 (en) 2002-01-31
IL115560A0 (en) 1996-01-19
US20110178294A1 (en) 2011-07-21
DE122008000049I1 (de) 2009-01-29
US20040092742A1 (en) 2004-05-13
HRP950517A2 (en) 1997-10-31
CN1160396A (zh) 1997-09-24
FR08C0041I2 (uk) 2009-12-18
JPH10507190A (ja) 1998-07-14
HRP20040364A2 (en) 2005-06-30
US7601730B2 (en) 2009-10-13
US7863445B2 (en) 2011-01-04
HK1066541A1 (en) 2005-03-24
US6197958B1 (en) 2001-03-06
US20120088911A1 (en) 2012-04-12
MX9702658A (es) 1997-06-28
JP2007137893A (ja) 2007-06-07
EP1110952B9 (de) 2004-12-15
FI971529A (fi) 1997-04-11
LU91487I2 (fr) 2008-12-15
FI971529A0 (fi) 1997-04-11
FR08C0041I1 (uk) 2008-11-28
USRE42462E1 (en) 2011-06-14
IL115560A (en) 2003-02-12
AU688611B2 (en) 1998-03-12
DE59510949D1 (de) 2004-11-04
US20130317044A1 (en) 2013-11-28
WO1996011914A1 (de) 1996-04-25
DE19533023A1 (de) 1996-04-18
RU2180335C2 (ru) 2002-03-10
JP3957748B2 (ja) 2007-08-15
BR9509338A (pt) 1997-11-04
PT785926E (pt) 2002-02-28
NO308846B1 (no) 2000-11-06
EP1110952B1 (de) 2004-09-29
DK0785926T3 (da) 2001-10-08
FI120492B (fi) 2009-11-13
US5932730A (en) 1999-08-03
KR100438339B1 (ko) 2004-08-25
US7582647B2 (en) 2009-09-01
KR970707103A (ko) 1997-12-01
US6600043B2 (en) 2003-07-29
JP5160797B2 (ja) 2013-03-13
SI9520110A (en) 1997-12-31
US20070203338A1 (en) 2007-08-30
HU220621B1 (hu) 2002-03-28
USRE42477E1 (en) 2011-06-21
HUT77443A (hu) 1998-04-28
DE59509541D1 (de) 2001-09-27
JP4512105B2 (ja) 2010-07-28
HRP950517B1 (en) 2004-06-30
NO971675L (no) 1997-06-10
CZ294603B6 (cs) 2005-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA45985C2 (uk) Похідні карбонових кислот
US5840722A (en) Use of carboxylic acid derivatives as drugs
US6610691B1 (en) Carboxylic acid derivatives, their production and use
SK125299A3 (en) Novel carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer
RU2175315C2 (ru) Производные карбоновой кислоты
DE19933164A1 (de) Neue Carbonsäurederivate mit 5,6 substituiertem Pyrimidinring, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin Rezeptorantagonisten
JP2002505324A (ja) 不斉に置換された新規のカルボン酸誘導体、その製造方法ならびに混合ｅｔａ／ｅｔｂ受容体アンタゴニストとしての使用
KR20020006049A (ko) 아릴 치환된 질소 헤테로사이클을 포함하는 신규카르복실산 유도체, 그의 제조 방법 및 엔도텔린 수용체길항제로서의 그의 용도
CZ324199A3 (cs) Léčivo k zabránění růstu solidního tumoru u člověka a způsob jeho výroby
MXPA98008197A (en) Derivatives of novel carboxylic acids, its preparation and its