JP2007137892A - 新規カルボン酸誘導体、その製造及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Nature,332,(1988)411−415 FEBS Letters,231,(1988)440−444 Biochem. Biophys. Res. Commun.,154,(1988)868−875 Japan J. Hypertension,12,(1989)79 J. Vascular Med. Biology 2,(1990)207 J. Am Med. Association 264,(1990)2868 J. Org. Chem. 59,1994,4378−4380 J. March, Advanced Organic Chemistry,第2版,1983,第862頁及び第750頁 Tetrahedron Letters 23,(1982)3755 H.Suckeら.:Pharmazeutische Technologie,Thieme−Verlag,シュツトガルト,1991
R2 水素、水酸基、NH2、NH(C1〜4−アルキル)、N(C1〜4−アルキル)2、ハロゲン、C1〜4−アルキル、C1〜4−ハロアルキル、C1〜4−アルコキシ、C1〜4−ハロアルコキシ又はC1〜4−アルキルチオ;
X 窒素又はCR14、ここで、R14は水素又はC1〜5−アルキル、又はCR14はCR3と一緒になって、1又は2個のC1〜4−アルキル基で置換されていてもよい5−又は6−員のアルキレン又はアルケニレン環であり、その際、各場合にメチレン基は酸素、イオウ、−NH又は−N・C1〜4−アルキルで置換されていてよい;
R3 水素、水酸基、NH2、NH(C1〜4−アルキル)、N(C1〜4−アルキル)2、ハロゲン、C1〜4−アルキル、C1〜4−ハロアルキル、C1〜4−アルコキシ、C1〜4−ハロアルコキシ、−NH−O−C1〜4−アルキル、C1〜4−アルキルチオを表わすか又はCR3は上記で示したようにCR14に結合して5−又は6−員環を与える;
R4及びR5(同一又は異なるものでよい):
1又は複数の以下の基で置換されていてよいフェニル又はナフチル:ハロゲン、ニトロ、シアノ、水酸基、C1〜4−アルキル、C1〜4−ハロアルキル、C1〜4−アルコキシ、C1〜4−ハロアルコキシ、フェノキシ、C1〜4−アルキルチオ、アミノ、C1〜4−アルキルアミノ又はC1〜4−ジアルキルアミノ;又は
オルト位において、直接結合、メチレン、エチレン又はエテニレン基、酸素又はイオウ原子又はSO2−、NH−又はN−アルキル基を介して互いに結合しているフェニル又はナフチル又はC3〜7−シクロアルキル;
R6 水素、C1〜8−アルキル、C3〜6−アルケニル、C3〜6−アルキニル又はC3〜8−シクロアルキル、ここでこれらの基はそれぞれ1又は複数の次のものにより置換されていてよい:ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜4−アルコキシ、C3〜6−アルケニルオキシ、C3〜6−アルキニルオキシ、C1〜4−アルキルチオ、C1〜4−ハロアルコキシ、C1〜4−アルキルカルボニル、C1〜4−アルコキシカルボニル、C3〜8−アルキルカルボニルアルキル、C1〜4−アルキルアミノ、ジ−C1〜4−アルキルアミノ、フェニル又は1又は複数個、例えば1〜3個のハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜4−アルキル、C1〜4−ハロアルキル、C1〜4−アルコキシ、C1〜4−ハロアルコキシ又はC1〜4−アルキルチオで置換されているフェニル又はフェノキシ;
フェニル又はナフチル、ここで各々は1又は複数個の以下の基で置換されていてもよい:ハロゲン、ニトロ、シアノ、水酸基、アミノ、C1〜4−アルキル、C1〜4−ハロアルキル、C1〜4−アルコキシ、C1〜4−ハロアルコキシ、フェノキシ、C1〜4−アルキルチオ、C1〜4−アルキルアミノ、C1〜4−ジアルキルアミノ、ジオキソメチレン又はジオキソエチレン;
1〜4個のハロゲン原子及び/又は1又は2個の以下の基を有していてよい1〜3個の窒素原子及び/又は1個のイオウ又は酸素原子を含有する5−又は6−員の複素芳香環基:C1〜4−アルキル、C1〜4−ハロアルキル、C1〜4−アルコキシ、C1〜4−ハロアルコキシ、C1〜4−アルキルチオ、フェニル、フェノキシ又はフェニルカルボニル、さらにフェニル基については1〜5個のハロゲン原子及び/又は1〜3個の以下の基を有していてよく:C1〜4−アルキル、C1〜4−ハロアルキル、C1〜4−アルコキシ、C1〜4−ハロアルコキシ及び/又はC1〜4−アルキルチオ;
但し、Zが単結合でない場合にのみ、R6は水素となり得るという条件を有する;
Y イオウ又は酸素又は単結合;
Z イオウ又は酸素又は単結合。
a) 水素;
b) スクシニルイミドキシ基;
c) ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル及びトリアゾリルのような、窒素原子により結合する5員の複素芳香族基であり、これらは、1又は2個のハロゲン原子、特にフッ素及び塩素及び/又は1又は2個の以下の基を有していてよい:
メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、2−メチル−2−プロピル、2−メチル−1−プロピル、1−ブチル、2−ブチル;
フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、トリクロロメチル、1−フルオロエチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル、2,2−ジクロロ−2−フルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチル及びペンタフルオロエチルのようなC1〜4−ハロアルキル、特にC1〜2−ハロアルキル;
ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、1−フルオロエトキシ、2−フルオロエトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、2−クロロ−1,1,2−トリフルオロエトキシ及びペンタフルオロエトキシ、特にトリフルオロメトキシのようなC1〜4−ハロアルコキシ、特にC1〜2−ハロアルコキシ;
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1−メチルエトキシ、ブトキシ、1−メチルプロポキシ、2−メチルプロポキシ、1,1−ジメチルエトキシ、特にメトキシ、エトキシ、1−メチルエトキシのようなC1〜4−アルコキシ;
メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、1−メチルエチルチオ、ブチルチオ、1−メチルプロピルチオ、2−メチルプロピルチオ、1,1−ジメチルエチルチオ、特にメチルチオ及びエチルチオのようなC1〜4−アルキルチオ;
d) R1はさらに基
水素、
C1〜8−アルキル、特にC1〜4−アルキル;
2−プロペニル、2−ブテニル、3−ブテニル、1−メチル−2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、2−プロテニル、3−プロテニル、4−ペンテニル、1−メチル−2−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−メチル−3−ブテニル、2−メチル−3−ブテニル、3−メチル−3−ブテニル、1,1−ジメチル−2−プロペニル、1,2−ジメチル−2−プロペニル、1−エチル−2−プロペニル、3−ヘキセニル、2−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニル、1−メチル−2−ペンテニル、2−メチル−2−ペンテニル、3−メチル−2−ペンテニル、4−メチル−2−ペンテニル、3−メチル−3−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−メチル−4−ペンテニル、2−メチル−4−ペンテニル、3−メチル−4−ペンテニル、4−メチル−4−ペンテニル、1,1−ジメチル−2−ブテニル、1,1−ジメチル−3−ブテニル、1,2−ジメチル−2−ブテニル、1,2−ジメチル−3−ブテニル、1,3−ジメチル−2−ブテニル、1,3−ジメチル−3−ブテニル、2,2−ジメチル−3−ブテニル、2,3−ジメチル−2−ブテニル、2,3−ジメチル−3−ブテニル、1−エチル−2−ブテニル、1−エチル−3−ブテニル、2−エチル−2−ブテニル、2−エチル−3−ブテニル、1,1,2−トリメチル−2−プロペニル、1−エチル−1−メチル−2−プロペニル及び1−エチル−2−メチル−2−プロペニル、特に2−プロペニル、2−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル及び3−メチル−2−ペンテニルのようなC3〜6−アルケニル;
2−プロピニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−メチル−2−プロピニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−メチル−3−ブチニル、2−メチル−3−ブチニル、1−メチル−2−ブチニル、1,1−ジメチル−2−プロピニル、1−エチル−2−プロピニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、1−メチル−2−ペンチニル、1−メチル−2−ペンチニル、1−メチル−3−ペンチニル、1−メチル−4−ペンチニル、2−メチル−3−ペンチニル、2−メチル−4−ペンチニル、3−メチル−4−ペンチニル、4−メチル−2−ペンチニル、1,1−ジメチル−2−ブチニル、1,1−ジメチル−3−ブチニル、1,2−ジメチル−3−ブチニル、2,2−ジメチル−3−ブチニル、1−エチル−2−ブチニル、1−エチル−3−ブチニル、2−エチル−3−ブチニル及び1−エチル−1−メチル−2−プロピニル、好適には2−プロピニル、2−ブチニル、1−メチル−2−プロピニル及び1−メチル−2−ブチニル、特に2−プロピニルのようなC3〜6−アルキニル;
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルのようなC3〜8−シクロアルキル、ここでこれらのアルキル、シクロアルキル、アルケニル及びアルキニル基はそれぞれ1〜5個のハロゲン原子、特にフッ素又は塩素及び/又は1又は2個の以下の基を有していてよい:
C1〜4−アルキル、C1〜4−アルコキシ、C1〜4−アルキルチオ、上述のようなC1〜4−ハロアルコキシ、C3〜6−アルケニルオキシ、C3〜6−アルケニルチオ、C3〜6−アルキニルオキシ、C3〜6−アルキニルチオ、ここでこれらの基中に存在するアルケニル及びアルキニルは好適には上述の意味を有する;
特に、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、1−メチルエチルカルボニル、ブチルカルボニル、1−メチルプロピルカルボニル、2−メチルプロピルカルボニル、1,1−ジメチルエチルカルボニルのようなC1〜4−アルキルカルボニル;
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、1−メチルエトキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、1−メチルプロピルオキシカルボニル、2−メチルプロピルオキシカルボニル、1,1−ジメチルエトキシカルボニルのようなC1〜4−アルコキシカルボニル;
C3〜6−アルケニルカルボニル、C3〜6−アルキニルカルボニル、C3〜6−アルケニルオキシカルボニル及びC3〜6−アルキニルオキシカルボニル、ここでアルケニル及びアルキニル基は好適には上記で詳細に定義したとおりである;
フェニル、これは非置換又は1又は複数個、例えば1から3個のハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜4−アルキル、C1〜4−ハロアルキル、C1〜4−アルコキシ、C1〜4−ハロアルコキシ又はC1〜4−アルキルチオにより置換されたもの、例えば、2−フルオロフェニル、3−クロロフェニル、4−ブロモフェニル、2−メチルフェニル、3−ニトロフェニル、4−シアノフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、3−メトキシフェニル、4−トリフルオロエトキシフェニル、2−メチルチオフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2−メトキシ−3−メチルフェニル、2,4−ジメトキシフェニル、2−ニトロ−5−シアノフェニル、2,6−ジフルオロフェニル;
特に、ジメチルアミノ、ジプロピルアミノ、N−プロピル−N−メチルアミノ、N−プロピル−N−エチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N−イソプロピル−N−メチルアミノ、N−イソプロピル−N−エチルアミノ、N−イソプロピル−N−プロピルアミノのようなジ−C1〜4−アルキルアミノ;
R7及びR8は、さらに、1又は複数の、例えば1〜3個の次の基により置換されていてよいフェニル:ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜4−アルキル、C1〜4−ハロアルキル、C1〜4−アルコキシ、C1〜4−ハロアルコキシ又は特に上述のようなC1〜4−アルキルチオ;
又はR7及びR8は一緒になって、環を形成するために閉環し、これは非置換又は例えばC−原子数1〜4のアルキルで置換されており、そして酸素、イオウ又は窒素から選ばれる複素原子を含有していてよく、例えば −(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)6−、−(CH2)7−、−(CH2)2−O−(CH2)2−、−CH2−S−(CH2)3−、−(CH2)2−O−(CH2)3−、−NH−(CH2)3−、−CH2−NH−(CH2)2−、−CH2−CH=CH−CH2−、−CH=CH−(CH2)3−である;
e) R1は、さらに
水素、リチウム、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属カチオン又はカルシウム、マグネシウム及びバリウムのようなアルカリ土類金属又は第三級C1〜4−アルキルアンモニウムのような環境的に許容し得る有機アンモニウムイオン又はアンモニウムイオン;
1〜3個のC1〜4−アルキル基を有していてもよい、上述のようなC3〜8−シクロアルキル;
特に、メチル、エチル、プロピル、1−メチルエチル、ブチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチル、ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、1,2−ジメチルプロピル、1,1−ジメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、1,1,2−トリメチルプロピル、1,2,2−トリメチルプロピル、1−エチルブチル、2−エチルブチル、1−エチル−2−メチルプロピルのようなC1〜8−アルキルであって、1〜5個のハロゲン原子、特にフッ素及び塩素及び/又は以下の基を1個有してもよいもの:
C1〜4−アルコキシ、C1〜4−アルキルチオ、シアノ、C1〜4−アルキルカルボニル、C3〜8−シクロアルキル、C1〜4−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ又はフェノキシカルボニル、ここでこの芳香族基はそれぞれ1〜5個のハロゲン原子及び/又は1〜3個の以下の基を有することができる:特に、上述のようにニトロ、シアノ、C1〜4−アルキル、C1〜4−ハロアルキル、C1〜4−アルコキシ、C1〜4−ハロアルコキシ及び/又はC1〜4−アルキルチオ;
上述のようなC1〜8−アルキル、これは1〜5個のハロゲン原子、特にフッ素及び/又は塩素を有していてよく、次の基の1つを有していてよい:1〜3個の窒素原子を含有する5員の複素芳香基、又は窒素原子及び酸素原子又はイオウ原子を含有する5員の複素芳香基、これらは1〜4個のハロゲン原子及び/又は1又は2個の以下の基を有することができる:
ニトロ、シアノ、C1〜4−アルキル、C1〜4−ハロアルキル、C1〜4−アルコキシ、フェニル、C1〜4−ハロアルコキシ及び/又はC1〜4−アルキルチオ。
2の位置に以下の基の1つを有するC2〜6−アルキル基:C1〜4−アルコキシイミノ、C3〜6−アルキニルオキシイミノ、C3〜6−ハロアルケニルオキシイミノ又はベンジルオキシイミノ;
C3〜6−アルケニル又はC3〜6−アルキニル基、これらの基は1〜5個のハロゲン原子を有していてよい;
R10はさらに1〜5個のハロゲン原子及び/又は1〜3個の以下の基を有していてよいフェニル基:
特に上記したとおりのニトロ、シアノ、C1〜4−アルキル、C1〜4−ハロアルキル、C1〜4−アルコキシ、C1〜4−ハロアルコキシ及び/又はC1〜4−アルキルチオ;
窒素原子を介して結合し、1〜3個の窒素原子を有し、そして1又は2個のハロゲン及び/又は1又は2個の以下の基を有していてよい5−員の複素芳香族基:C1〜4−アルキル、C1〜4−ハロアルキル、C1〜4−アルコキシ、フェニル、C1〜4−ハロアルコキシ及び/又はC1〜4−アルキルチオ。
1−ピラゾリル、3−メチル−1−ピラゾリル、4−メチル−1−ピラゾリル、3,5−ジメチル−1−ピラゾリル、3−フェニル−1−ピラゾリル、4−フェニル−1−ピラゾリル、4−クロロ−1−ピラゾリル、4−ブロモ−1−ピラゾリル、1−イミダゾリル、1−ベンズイミダゾリル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル、5−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル、1−ベンゾトリアゾリル、3,4−ジクロロ−1−イミダゾリル;
R10はさらに
ここでR11及びR12は、同一又は異なって、次のものである:
C1〜8−アルキル、C3〜6−アルケニル、C3〜6−アルキニル、C3〜8−シクロアルキル、この際これらの基はC1〜4−アルコキシ、C1〜4−アルキルチオ及び/又は未置換の又は特に上述のとおりに置換されたフェニル基を有していてよい;
1又は複数の、例えば1〜3個の以下の基で置換されていてよいフェニル:ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜4−アルキル、C1〜4−ハロアルキル、C1〜4−アルコキシ、C1〜4−ハロアルコキシ又はC1〜4−アルキルチオ、ここで、これらの基は、特に上述のものである:
又はR11及びR12は一緒になって、1〜3個のC1〜4−アルキル基を有していてよく、酸素、イオウ及び窒素の群からの1個の複素原子を含有する、特にR7及びR8に対して述べたように、C3〜12−アルキレンを形成する。
(式中、R13は次のものである:
特に上記したようなC1〜4−アルキル、C3〜6−アルケニル、C3〜6−アルキニル、C3〜8−シクロアルキルであり、これらの基は上記したとおりのC1〜4−アルコキシ、C1〜4−アルキルチオ及び/又はフェニル基を有していてよい;
特に上記したとおりの、未置換の又は置換されたフェニル)、
h) R1は基
ここでR13は上述の意味を有する。
テトラゾール又はニトリル。
R2 水素、水酸基、N(C1〜4−アルキル、C1〜4−ハロアルコキシ、C1〜4−アルキルチオ基及びR1に対して詳細に記述したハロゲン原子、特に塩素、メチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ;
X 窒素又はCR14、ここで、
R14 は水素又はアルキルであるか、又はCR14はCR3と一緒になって、−CH2−CH2−O−、−CH=CH−O−、−CH2−CH2−CH2−O−、−CH=CH−CH2O−のような4−又は5員のアルキレン又はアルケニレン環を形成し、それぞれの場合、メチレン基は酸素又はイオウにより置換されていてよく、−CH2−CH2−O−、−CH=CH−O−、−CH2−CH2−CH2−O−、−CH=CH−CH2O−、特には水素、−CH2−CH2−O−、−CH(CH3)−CH(CH3)−O−、−C(CH3)=C(CH3)−O−、−CH=C(CH3)−O−又は−C(CH3)=C(CH3)−Sである;
R3 水素、水酸基、N(C1〜4−アルキル)2、C1〜4−アルキル、C1〜4−ハロアルキル、C1〜4−アルコキシ、C1〜4−ハロアルコキシ、C1〜4−アルキルチオ基及びR1に対して言及したハロゲン原子、特に塩素、メチル、メトキシ、エトキシ、ジフルロメトキシ、トリフルオロメトキシであり、又は上述のようにR14に結合して5−又は6−員環を与える;
R4及びR5は1又は複数の、例えば1〜3個の以下の基で置換されていてもよいフェニル又はナフチルである:ハロゲン、ニトロ、シアノ、水酸基、メルカプト、アミノ、C1〜4−アルキル、C1〜4−ハロアルキル、C1〜4−アルコキシ、C1〜4−ハロアルコキシ、C1〜4−アルキルチオ、C1〜4−アルキルアミノ、ジ−C1〜4−アルキルアミノ、C1〜4−アルキルカルボニル、C1〜4−アルコキシカルボニル;オルト位において直接結合、メチレン、エチレン又はエテニレン基、酸素又はイオウ原子又はSO2、NH又はN−アルキル基により互いに結合しているフェニル又はナフチル、又はC3〜7−シクロアルキル;
R6 特に上記したとおりのC1〜8−アルキル、C3〜6−アルケニル、C3〜6−アルキニル又はC3〜8−シクロアルキル、ここで、これらの基はそれぞれ、以下のもの1又は複数個により置換されていてよい:
ハロゲン、水酸基、ニトロ、シアノ、C1〜4−アルコキシ、C3〜6−アルケニルオキシ、C3〜6−アルキニルオキシ、C1〜4−アルキルチオ、C1〜4−ハロアルコキシ、C1〜4−アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、C1〜4−アルコキシカルボニル、C1〜4−アルキルアミノ、ジ−C1〜4−アルキルアミノ又は特に上記したとおりの非置換の又は置換されたフェニル又はフェノキシ;
以下の基の1又は複数個により置換されていてよいフェニル又はナフチル:ハロゲン、ニトロ、シアノ、水酸基、特にR7及びR4に対して述べたようなアミノ、C1〜4−アルキル、C1〜4−ハロアルキル、C1〜4−アルコキシ、C1〜4−ハロアルコキシ、フェノキシ、C1〜4−アルキルチオ、C1〜4−アルキルアミノ又はC1〜4−ジアルキルアミノ;
1〜3個の窒素原子及び/又は1個のイオウ又は酸素原子を有し、そして1〜4個のハロゲン原子及び/又は1又は2個の以下の基を有していてよい5−員又は6−員の複素芳香族基:
C1〜4−アルキル、C1〜4−ハロアルキル、C1〜4−アルコキシ、C1〜4−ハロアルコキシ、C1〜4−アルキルチオ、フェニル、フェノキシ又はフェニルカルボニル、ここでフェニル基はさらに1〜5個のハロゲン原子及び/又は1〜3個の以下の基を有していてよく:特にR4に対して述べたとおりのC1〜4−アルキル、C1〜4−ハロアルキル、C1〜4−アルコキシ、C1〜4−ハロアルコキシ及び/又はC1〜4−アルキルチオ;
Y イオウ、酸素又は単結合;
Z イオウ、酸素、−SO−、−SO2−又は単結合。
X 窒素又はCR14、ここで、
R14 水素又はアルキルであり、又はCR14は CR3と一緒になって、−CH2−CH2−CH2−、−CH=CH−CH2−のような4−又は5−員のアルキレン又はアルケニレン環を形成し、この際、メチレン基が酸素又はイオウにより置換されていてよい−CH2−CH2−O−、−CH=CH−O−、−CH2−CH2−CH2−O−、−CH=CH−CH2O−のようなもの、特に水素、−CH2−CH2−O−、−CH(CH3)−CH(CH3)−O−、−C(CH3)=C(CH3)−O−、−CH=C(CH3)−O−又は−C(CH3)=C(CH3)−S;
R3 R1に対して言及されたC1〜4−アルキル、C1〜4−アルコキシ、C1〜4−アルキルチオ基、又は上述のようにR14に結合して5−又は6−員の環を形成するもの;
R4及びR5 (同一又は異なるもので)1又は複数の、例えば1〜3個の以下の基で置換していてよいフェニル:ハロゲン、ニトロ、水酸基、C1〜4−アルキル、C1〜4−アルコキシ、C1〜4−アルキルチオ又は
R4及びR5はオルト位において直接結合、メチレン、エチレン又はエテニレン基、酸素又はイオウ原子又はSO2、NH又はN−アルキル基を介して互いに結合しているフェニル基;又は
R4及びR5はC3〜7−シクロアルキルである;
R6 C1〜8−アルキル、C3〜6−アルケニル又はC3〜8−シクロアルキル、ここでこれらの基はそれぞれ1又は複数個の次のものにより置換されていてもよい:ハロゲン、水酸基、ニトロ、シアノ、C1〜4−アルコキシ、C3〜6−アルケニルオキシ、C1〜4−アルキルチオ;1又は複数の以下の基により置換されていてよいフェニル又はナフチル:ハロゲン、ニトロ、シアノ、水酸基、アミノ、C1〜4−アルキル、C1〜4−ハロアルキル、C1〜4−アルコキシ、C1〜4−ハロアルコキシ、フェノキシ、C1〜4−アルキルチオ、C1〜4−アルキルアミノ又はC1〜4−ジアルキルアミノ;
窒素原子及び/又はイオウ又は酸素原子を有し、1〜4個のハロゲン原子及び/又は1又は2個の以下の基を有していてよい5−員又は6−員の複素芳香族基:C1〜4−アルキル、C1〜4−ハロアルキル、C1〜4−アルコキシ、C1〜4−アルキルチオ、フェニル、フェノキシ又はフェニルカルボニル、ここでフェニル基はさらに1〜5個のハロゲン原子及び/又は1〜3個の以下の基を有していてよい:C1〜4−アルキル、C1〜4−ハロアルキル、C1〜4−アルコキシ及び/又はC1〜4−アルキルチオ;
Y イオウ、酸素又は単結合;
Z イオウ、酸素、−SO−、−SO2−又は単結合。
受容体結合試験
クローン化されたヒトETA受容体−発現CHO細胞及びETA受容体に比較して>60%ETB受容体を有するモルモットの小脳膜を結合試験のために使用した。
「膜調製」
ETA受容体−発現CHO細胞を、10%の胎児牛血清、1%のグルタミン、100U/mlのペニシリン及び0.2%のストレプトマイシンを含有するF12媒体(Gibco BRL,ガイセルベルグ,MD,米国)中で増殖させた。48時間後に、この細胞をPBSで洗い、0.05%のトリプシン−含有PBSと共に5分間インキュベートした。次いで、F12媒体で中和し、300×gで遠心分離して細胞を集めた。この細胞を溶解させるために、ペレットをすばやく溶解緩衝液(5mMのトリス−塩酸、10%グリセロールでpH7.4にした)で洗い、次いで、107細胞/ml溶解緩衝液の濃度で4℃にて30分間インキュベートした。この膜を20000×gで10分間遠心分離し、このペレットを液体窒素中に保存した。
結合アッセイ
ETA及びETB受容体の結合アッセイのために、この膜をアッセイ混合物当たり50μgのタンパク質濃度でインキュベーション緩衝液(50mMのトリス−HCl、5mMのMnCl2、40μg/mlのバシトラシン及び0.2%BSAを含有し、pH7.4)中に懸濁させ、25pM[125I]−ET1(ETA受容体アッセイ)又は25pM[125I]−RZ3(ETB受容体アッセイ)とともに25℃で試験物質の存在下又は非存在下にインキュベートした。10-7M ET1を使用して、非特異的結合を測定した。30分後に、スカットロン細胞収集器(Skatron,Lier,ノールウェー)上で、GF/Bガラスファイバー(Whatman,英国)を通して、遊離の及び結合した放射性リガンドを濾過により分離させ、このフィルターを0.2%BSAでpH7.4にした氷冷トリス−HCl緩衝液で洗った。フィルター上に集められた放射能を、パッカード2200CA液体シンチレーションカウンターを用いて、定量した。
このアッセイシステムは、エンドテリン受容体に関する機能的、細胞ベースのアッセイである。或る種の細胞は、エンドテリン1(ET1)で刺激されると、細胞内カルシウム濃度の上昇を示す。この上昇は、カルシウム感受性の染料を負荷した無傷の細胞内で測定することができる。
ET拮抗薬のインビボでの試験
250〜300gの重量の雄SDラットをアモバルビトールで麻酔し、人工的に呼吸させ、迷走神経を切断し、そして脊髄を切断した。頸動脈及び頸静脈にカテーテルをとり付けた。
マウスにおけるエンドテリン−1−誘引性の突然死
この試験の原理は、エンドテリン受容体拮抗薬を予め投与することによる、恐らくは冠血管の収縮により引き起こされるマウスにおけるエンドテリンによりもたらされる突然の心臓死の抑制である。5ml/体重kgの容量でエンドテリン10nモル/kgを静注すると、2〜3分内に動物を死に至る。
ウサギの大動脈の切片を、当初の引っ張り力2gでクレブス−ヘンゼライト溶液中37℃及びpH7.3〜7.4にて1時間弛緩させた後に、初めにK+で収縮をおこさせる。洗った後で、エンドテリンの用量−作用プロットを最大まで作成する。
実施例1
メチル 2−ヒドロキシ−3−メトキシ−3,3−ジフェニルプロピオネート
メチル 3,3−ジフェニル−2,3−エポキシプロピオネート5g(19.6ミリモル)を無水メタノール50mlに溶解させ、0℃で三弗化硼素エーテレート0.1mlを添加した。この混合物を0℃で2時間、さらに室温で12時間撹拌した。溶媒を留去し、残分を酢酸エチル中に入れ、重炭酸ナトリウム及び水で洗い、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させた。蒸留により溶媒を除去した後に、淡黄色の油状物5.5g(88%)が残った。
メチル 2−ヒドロキシ−3−フェノキシ−3,3−ジフェニルプロピオネート
メチル 3,3−ジフェニル−2,3−エポキシプロピオネート5g(19.6ミリモル)及びフェノール5.6g(60ミリモル)を一緒に100℃で6時間加熱した。高度真空下に蒸留により過剰のフェノールを除去し、残分をシリカゲル上でヘキサン/酢酸エチル混合物でクロマトグラフィーにより精製すると淡黄色の油状物4.9g(77%)が得られた。
メチル 2−(4,6−ジメトキシ−ピリミジン−2−イルオキシ)−3−メトキシ−3,3−ジフェニルプロピオネート
メチル 2−ヒドロキシ−3−メトキシ−3,3−ジフェニルプロピオネート 2.86g(10ミリモル)をジメチルホルムアミド40mlに溶解させ、次に水素化ナトリウム0.3g(12ミリモル)を添加した。この混合物を1時間撹拌し、次に4,6−ジメトキシ−2−メチルスルホニルピリミジン2.2g(10ミリモル)を添加した。室温で24時間撹拌した後に、10mlの水で注意深く加水分解を行い、酢酸でpHを5に調節し、高真空下の蒸留により溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル100ml中に入れ、水で洗い、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を留去した。残留物をエーテル10mlと混合し、そして生じた沈澱を吸引濾取した。乾燥後、白色粉末 3.48g(82%)が残留した。融点81℃。
2−(4,6−ジメトキシ−ピリミジン−2−イルオキシ)−3−メトキシ−3,3−ジフェニル−プロピオン酸
メチル 2−(4,6−ジメトキシ−ピリミジン−2−イルオキシ)−3−メトキシ−3,3−ジフェニルプロピオネート 2.12g(5ミリモル)をジオキサン50ml中に溶解させ、1N水酸化カリウム溶液10mlを添加し、そしてこの混合物を100℃で3時間撹拌した。この溶液を水300mlで希釈し、未反応のエステルを除去するために酢酸エチルで抽出した。次いで、この水層を希塩酸でpH1〜2に調節し、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、蒸留して溶媒を除去し、この残分をエーテル/ヘキサン混合物と混合し、そして生じた沈澱を吸引濾過した。乾燥後、白色粉末1.85g(90%)が残留した。融点167℃。
2−(4,6−ジメトキシ−2−ピリミジニルオキシ)−3−メトキシ−3,3−ジフェニルナトリウムプロピオネート
2−(4,6−ジメトキシ−2−ピリミジニルオキシ)−3−メトキシ−3,3−ジフェニルプロピオン酸 1.68g(4ミリモル)を1N NaOH 4ml及び水100ml中に溶解させた。この溶液を凍結乾燥させ、そして使用したカルボン酸のナトリウム塩が定量的に得られた。
メチル 2−[(4,6−ジメトキシ−ピリミジン−2−イル)チオ]−3−メトキシ−3,3−ジフェニルプロピオネート
メチル 2−ヒドロキシ−3−メトキシ−3,3−ジフェニルプロピオネート 7.16g(25ミリモル)をジクロロメタン50ml中に溶解させ、トリエチルアミン3g(30ミリモル)を添加し、そしてメタンスルホニルクロリド3.2g(28ミリモル)を撹拌時滴加した。この混合物を室温で2時間撹拌し、水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮させた。残分をDMF中に入れ、0℃で4,6−ジメトキシピリミジン−2−チオール12.9g(75ミリモル)及び重炭酸ナトリウム8.4g(100ミリモル)を含むDMF100mlの懸濁液に滴加した。室温で2時間、さらに60℃で2時間撹拌した後、この混合物を1lの氷水中に注ぎ、そして生じた沈澱を吸引濾過した。乾燥させると、白色粉末 3.19g(29%)が残留した。
メチル 2−ヒドロキシ−3,3−ジフェニルブチレート
無水エーテル10ml中に溶かされたメチル 3,3−ジフェニル−2,3−エポキシプロピオネート1.5g(5.9ミリモル)を無水エーテル溶液10ml中に溶かされた銅(I)シアニド635mg(7ミリモル)及び1.6Nメチルリチウム溶液8.14ml(13ミリモル)から製造され、−78℃に冷却された銅酸塩溶液に滴加した。この溶液を−78℃で1時間撹拌し、室温まで暖めた。続いてエーテル100ml及び水100mlで希釈し、エーテル相を希クエン酸及び重炭酸ナトリウム溶液で洗い、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させた。この粗生成物をシリカゲル上、シクロヘキサン/酢酸エチル混合物を用いるクロマトグラフィーで精製すると、淡黄色の油状物250mg(16%)が得られた。
2−ヒドロキシ−3−メトキシ−3,3−ジフェニルプロピオン酸
ベンゾフェノン91.11g(0.5モル)及びナトリウムメトキシド45.92g(0.85モル)を室温でメチルt−ブチルエーテル(MTB)150ml中に懸濁させた。−10℃に冷却後、メチルクロロアセテート92.24g(0.85モル)を、外部を−10℃の浴中で冷却される間に内部温度が40℃に上昇するようにして、添加した。次に、この混合物を冷却せずに自然発生温度で1時間撹拌した。水250mlを添加し、しばらく撹拌した後、水相を分離した。MTB相を希食塩水溶液250mlで洗った。溶媒をメタノール(250ml)に変えた後で、室温にてメタノール10ml中のp−トルエンスルホン酸1gの溶液を添加した。この混合物を自然発生温度で1時間撹拌し、次いで加熱還流させた。メタノールを留去させながら、10%濃度の水酸化ナトリウム溶液400gを滴加し、最後に水60mlを加えた。このメタノールを、底部温度が97℃になる迄、留出させた。55℃に冷却後、MTB190mlを添加し、濃塩酸約77mlでこの混合物をpH2に酸性化した。室温に冷却後、水相を留去し、有機相をMTB60mlを留出して濃縮させた。この生成物はヘプタン500mlを添加して結晶化させ、徐々に室温まで冷却させた。粗結晶状の固体を吸引濾過して、ヘプタンで洗い、真空オーブン中40℃で一定重量になる迄乾燥させた。
収率:108.9g(80%)、HPLC>99.5%エリア。
S−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−3,3−ジフェニルプロピオン酸(L−プロリンメチルエステルを用いるラセミ体分割)
30%濃度のナトリウムメタノレートのメタノール溶液148.8g(0.826モル)を室温で57%濃度のL−プロリンメチルエステル塩酸のメタノール溶液240g(0.826モル)に滴加し、そして2.4lのMTB及び225g(0.826モル)の2−ヒドロキシ−3−メトキシ−3,3−ジフェニルプロピオン酸を添加した。室温で2.4lのMTBを滴加しながら、同時にMTB/メタノール混合物2680mlを留去させた後、この混合物を室温でゆっくりと冷却し、結晶(R−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−3,3−ジフェニルプロピオン酸×L−プロリンメチルエステル)を吸引濾過し、この固体をMTB150mlで洗った。これからMTB1.5l留去させてこの濾液を濃縮し、そして水1.0lを添加した。室温で濃塩酸を添加してpHを1.2に調節し、撹拌及び相分離の後に水相を分離し、MTB0.4lで抽出した。この有機相を合体させたものを水0.4lで抽出した。MTBをストリッピングした後で残分を還流下にトルエン650ml中に溶解させ、そして種を与えて生成物を結晶化させ、ゆっくりと冷却させた。濾液を吸引濾過し、トルエンで洗い、真空オーブンで乾燥させると、S−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−3,3−ジフェニルプロピオン酸78.7gが得られた(収率ラセミ体に基づいて35%)。
キラル HPLC:100%純度
HPLC:99.8%。
S−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−3,3−ジフェニルプロピオン酸((S)−1−(4−ニトロフェニル)エチルアミンでラセミ体分割)
還流時に(S)−1−(4−ニトロフェニル)エチルアミン30.5g(0.184モル)をアセトン750mlとMTB750ml中の2−ヒドロキシ−3−メトキシ−3,3−ジフェニルプロピオン酸100g(0.368モル)に添加し、混合物を還流しながら1時間沸騰させ、そしてゆっくりと室温まで冷却して結晶化させた。結晶(S−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−3,3−ジフェニルプロピオン酸×(S)−1−(4−ニトロフェニル)エチルアミン)を吸引濾過し、MTBで洗った。この残分を水500ml及びMTB350ml中に懸濁させ、次いで室温で濃塩酸でpHを1.2に調節し、撹拌及び相分離の後に、水相を分離させ、MTB150mlで抽出した。集めた有機相を水100mlで抽出した。MTB370mlを留去させ、次いで、n−ヘプタン390mlを還流下に添加し、そしてこの混合物をゆっくりと室温まで冷却させながら、生成物を結晶化させた。吸引濾過、n−ヘプタンでの洗浄及び真空オーブン中での乾燥により、S−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−3,3−ジフェニルプロピオン酸35.0gが得られた(ラセミ体に基づいて35%の収率)。
キラルなHPLC:100%純度
HPLC:99.8%。
ベンジル 3−メトキシ−2−(4−メトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリミジン−2−イルオキシ)−3,3−ジフェニルプロピオネート
3−メトキシ−3,3−ジフェニル−2−ヒドロキシプロピオン酸 24.48g(90ミリモル)をDMF150ml中に溶解させ、そして炭酸カリウム13.7g(99ミリモル)を添加した。この懸濁物を室温で30分間撹拌した。次に、臭化ベンジル10.7ml(90ミリモル)を5分かけて滴加し、この混合物を1時間撹拌すると、この間に温度は32℃に上昇した。
合計収率:41.9g(82.2ミリモル) 91%
融点 143−147℃
MS: MH+=511。
3−メトキシ−2−(4−メトキシ−(6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリミジン−2−イルオキシ)−3,3−ジフェニルプロピオン酸
ベンジル 3−メトキシ−2−(4−メトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリミジン−2−イルオキシ)−3,3−ジフェニルプロピオネート40g(78.4ミリモル)を400mlの酢酸エチル/メタノール(4:1)中に溶解させ、パラジウム/活性炭(10%)約500mgを添加し、そしてこの混合物をもはや気体がとり込まれなくなる迄水素気体にさらした。触媒を濾過し、溶液を蒸発させ、そして残分をエーテルから結晶化させた。
エチル 2S−3,3−ジフェニルオキシラン−2−カルボキシレート
エチル 3,3−ジフェニルアクリレート2.57g(10.2ミリモル)及び4−フェニルピリジンN−オキシド464mgを塩化メチレン24ml中に溶解させ、(5,5)−(+)−N,N′−ビス(3,5−ジ−t−ブチルサリチリデン)−1,2−シクロヘキサンジアミノマンガネーズ(III)クロリド432mg(6.5モル%)を添加した。氷で冷却しつつ、12%濃度の次亜塩素酸ナトリウム溶液を添加し、この混合物を氷で冷却しながら30分間、そして室温で1晩撹拌した。この溶液を水で希釈して200mlにし、エーテルで抽出し、乾燥し、そして蒸発させた。無色の油状物2.85gが得られた。NPLC(シクロヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製すると、S−配置に富み、鏡像体比が約8:1の油状物1.12gが得られた。
1H−NMR[CDCl3]、
δ=1.0(t,3H);3.9(m,3H);7.3(m,10H)。
2−メチルスルホニル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリミジン−4−オル
KOH 29.6g(528ミリモル)を含むメタノール396mlに、メチル シクロペンタノン−2−カルボキシレート46.9g(330ミリモル)及び5−メチルイソチオ尿素スルフェート53.5g(192ミリモル)を順次添加し、混合物を室温で1晩撹拌し、1N塩酸で酸性化し、水で希釈した。析出した結晶を吸引濾過し、そして乾燥させた。結晶20gが得られた。
スルフェニル 4−クロロ−2−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリミジン
オキシ塩化リン255mlを2−メチルスルホニル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリミジン−4−オール20g(110ミリモル)に添加し、この混合物を80℃で3時間撹拌した。オキシ塩化リンを蒸発して除き、この残分に氷を添加し、そして析出した結晶を吸引濾過した。褐色の固体18.5gが得られた。
4−メトキシ−2−メチルスルホニル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリミジン
4−クロロ−2−メチルスルホニル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリミジン 18.05g(90ミリモル)をメタノール200ml中に溶解させた。45℃でナトリウムメトキシド(メタノール中30%濃度の溶液として)16.7gを滴加し、そしてこの混合物を2時間撹拌した。この溶液を蒸発させ、酢酸エチル中に入れ、そして希塩酸で酸性化し、さらに酢酸エチル抽出物を蒸発させた。油状物15.5gが残留した。
1H−NMR[DMSO]、
δ=2.1(クインテット,2H);2.5(s,3H);2.8(dt,4H);3.9(s,3H)ppm。
2−メチルスルホニル−4−メトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリミジン
4−メトキシ−2−メチルスルホニル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリミジン 15g(76.2ミリモル)を氷酢酸/塩化メチレン(1:1)160ml中に溶解させ、1.3gのタングステン酸ナトリウム1.3gを添加した。35℃で30%濃度のH2O2 溶液17.5ml(170ml)を滴下して添加した。この混合物を、次に水500ml及び塩化メチレン100mlで希釈し、この有機相を分離し、乾燥及び蒸発させた。油状物14gが残留し、エーテルから結晶させた。
1H−NMR[CDCl3]、
δ=2.2(クインテット,2H);3.0(dt,4H);3.3(s,3H);4.1(s,3H)ppm。
1−ベンゼンスルホニル−3−(4,6−ジメトキシ−2−ピリミジニルオキシ)−4−メトキシ−4,4−ジフェニル−2−ブタノン
フェニルメタンスルホン0.37g(2.4ミリモル)を乾燥THF10mlに溶解させ、次に、−70℃で2規定のブチルリチウム(2.94ml;1.6モルのヘキサン溶液)を滴加した。−70℃で1時間の後、THF5ml中のメチル 2−(4,6−ジメトキシ−2−ピリミジニルオキシ)−3−メトキシ−3,3−ジフェニルプロピノネート1g(2.4ミリモル)を滴加した。次に反応混合物を−70℃で1時間撹拌し、さらに−10℃で1時間撹拌した後、室温に加温した。精製のため、約10mlの飽和NH4Cl溶液を滴加し、酢酸エチルで抽出を行い、集めた有機相を飽和NaCl−溶液で振出し、引続きNa2SO4上で乾燥させた。乾燥及び濃縮後に得られた残分をシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製し(n−ヘプタン/酢酸エチル15%→30%)、次いで、RPシリカゲル上でMPLC(アセトニトリル/H2O+TFA)精製を行った;白色の非晶質の粉末0.3gが生成物として得られた。
3,3−ジフェニルオキシラム−2−カルボニトリル
ナトリウムメトキシド3.1g(54.9ミリモル)を乾燥THF20ml中に懸濁し、次に、−10℃でベンゾフェノン5g(27.4ミリモル)とクロロアセトニトリル4.2g(54.9ミリモル)の混合物を滴加した。
収率:1.2g(20%)
1H−NMR[CDCl3]、
δ=3.9(s,1H);7.4−7.5(m,10H)ppm。
2−ヒドロキシ−3−メトキシ−3,3−ジフェニルプロピオニトリル
6.5g(29.4ミリモル)の3,3−ジフェニルオキシラン−2−カルボニトリルをメタノール60mlに溶解させ、0℃で三弗化硼素エーテル錯化合物溶液約2mlを添加した。この混合物を0℃で1時間更に撹拌し、次に室温で1晩撹拌した。精製のため、酢酸エチルで希釈し、飽和NaCl溶液で洗い、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。この残留物は白色の無定形の粉末7.3gを含み、これはそのまま次の反応に使用された。
1H−NMR[CDCl3]、
δ=2.95(ブロード s,3H)、3.15(s,3H)、5.3(s,1H)、7.3−7.5(m,10H)ppm。
2−(4,6−ジメトキシ−2−ピリミジニルオキシ)−3−メトキシ−3,3−ジフェニルプロピオニトリル
2−ヒドロキシ−3−メトキシ−3,3−ジフェニルプロピオニトリル7.3g(28.8ミリモル)をDMF90ml中に溶解させ、K2CO3 4g(28.8ミリモル)及び2−メタンスルホニル−4,6−ジメトキシピリミジン6.3g(28ミリモル)を添加した。この混合物を室温で約12時間撹拌し、次に水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。集めた有機相を、再びH2Oで洗い、乾燥させ、そして濃縮させた。こうして得られた残分を、次いで、シリカゲル上(n−ヘプタン/酢酸エチル)クロマトグラフィーにより精製した。
収率:白色の無定形の粉末6.9g
FAB−MS:392(M+H+)
1H−NMR[CDCl3]、
δ=3.3(s,3H);4.95(s,6H);5.85(s,1H);6.3(s,1H);7.3−7.5(m,10H)ppm。
5−[2−(4,6−ジメトキシ−2−ピリミジン−2−イルオキシ)−3−メトキシ−3,3−ジフェニル)−プロピル]−1H−テトラゾール
トルエン10ml中にニトリル0.5g(1.3ミリモル)を溶解させ、順次NaN3 85mg(1.3ミリモル)及びBu3SnCl 460mg(1.4ミリモル)を添加し、次いでこの混合物を40時間還流させた。冷却後、酢酸エチルで希釈し、10%のKF水溶液で洗い、次いでNaCl溶液で洗った。MgSO4上で乾燥した後、濃縮すると、黄色の油状物1.0gが残り、これをシリカゲル上(n−ヘプタン/酢酸エチル)でクロマトグラフィーにより精製した。
エレクトロスプレーMS:435(M+H+)
1H−NMR(CDCl3):
δ(ppm)3.28(s,3H)、3.85(s,6H)、5.75(s,1H)、7.25〜7.40(m,10H)、7.50(s,1H)。
エレクトロスプレーMS;471(M+H+)
1H−NMR(CDCl3):
δ(ppm)3.0(s,3H)、3.35(s,3H)、3.80(s,6H)、5.75(s,1H)、7.30−7.40(m,11H)。
2−(4,6−ジメトキシ−2−ピリミジニルオキシ)−3−メチルスルフィニル−3,3−ジフェニルプロピオン酸
2−(4,6−ジメトキシ−2−ピリミジニルオキシ)−3−メチルスルホニル−3,3−ジフェニルプロピオン酸1.2g(2.9ミリモル) を0℃で氷酢酸15ml中に導入し、30%濃度のH2O2 294μlを滴加した。この混合物を室温で1晩撹拌し、水中に注ぎ、CH2Cl2で抽出し、チオ硫酸ナトリウム及び塩水で洗った。乾燥後、1gの物質が白色の泡状物として分離された。
2−(4,6−ジメトキシ−2−ピリミジニルオキシ)−3−メチルスルホニル−3,3−ジフェニルプロピオン酸
2−(4,6−ジメトキシ−2−ピリミジニルオキシ)−3−メチルスルホニル−3,3−ジフェニルプロピオン酸0.6g(1.45ミリモル)を室温で氷酢酸15ml中に導入し、30%濃度のH2O2 294μlを滴加した。この混合物を室温で1晩撹拌し、さらに50℃で3時間加熱し、水中に注ぎ、チオ硫酸ナトリウム溶液及び塩水で洗った。乾燥後、白色固体として400mgが分離された。
受容体結合データを、以下に記載する化合物について上述の結合アッセイにより測定した。結果を第2表に示す。
Claims (23)
- 式I:
Zは酸素、イオウ、−SO−、−SO2−及び単結合からなる群から選択されており;
RはCOR1であり、ここでR1は水素、ヒドロキシ及びC1〜4−アルコキシからなる群から選択されており;
R2はC1〜4−アルキルであり;
R3はC1〜4−アルキルであり;
R4及びR5は独立してフェニル及びナフチルからなる群から選択されており、前記フェニル及びナフチルは1以上の次の群から選択されている基により置換されていてよい:ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、C1〜4−アルキル、C1〜4−ハロアルキル、C1〜4−アルコキシ、C1〜4−ハロアルコキシ、フェノキシ、C1〜4−アルキルチオ、アミノ、C1〜4−アルキルアミノ及びC1〜4−ジアルキルアミノ;及び
R6は水素及びC1〜8−アルキルからなる群から選択されている]で示される化合物又はその薬剤学的に認容性の塩。 - 前記化合物が光学活性な鏡像体である、請求項1記載の化合物。
- 前記化合物がS鏡像体である、請求項2記載の化合物。
- 前記化合物がS鏡像体の純粋な形態である、請求項3記載の化合物。
- 前記化合物がR鏡像体である、請求項2記載の化合物。
- 前記化合物がR鏡像体の純粋な形態である、請求項5記載の化合物。
- 前記塩が光学活性な鏡像体である、請求項1記載の塩。
- 前記塩がS鏡像体である、請求項7記載の塩。
- 前記塩がS鏡像体の純粋な形態である、請求項8記載の塩。
- 前記塩がR鏡像体である、請求項7記載の塩。
- 前記塩がR鏡像体の純粋な形態である、請求項10記載の塩。
- Yが酸素及びイオウからなる群から選択されており;
Zが酸素及びイオウからなる群から選択されており;
RはCOR1であり、ここでR1は基OR10であり、ここでR10は水素であり;
R4はフェニルであり、これは1以上の次の群から選択されている基により置換されていてよい:ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、C1〜4−アルキル、C1〜4−ハロアルキル、C1〜4−アルコキシ、C1〜4−ハロアルコキシ、フェノキシ、C1〜4−アルキルチオ、アミノ、C1〜4−アルキルアミノ及びC1〜4−ジアルキルアミノ;及び
R5はフェニルであり、これは1以上の次の群から選択されている基により置換されていてよい:ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、C1〜4−アルキル、C1〜4−ハロアルキル、C1〜4−アルコキシ、C1〜4−ハロアルコキシ、フェノキシ、C1〜4−アルキルチオ、アミノ、C1〜4−アルキルアミノ及びC1〜4−ジアルキルアミノ;及び
R6はC1〜8−アルキルである、請求項1記載の化合物又は薬剤学的に認容性の塩。 - R10が水素、アルカリ金属のカチオン、アルカリ土類金属のカチオン及び環境的に許容し得る有機アンモニウムイオンからなる群から選択されている、請求項12記載の化合物又は薬剤学的に認容性の塩。
- Yが酸素であり、かつ
Zが酸素である、請求項13記載の化合物。 - Yが酸素であり、かつ
Zが酸素である、請求項13記載の塩。 - R4が置換されていないフェニルであり、かつ
R5が置換されていないフェニルである、請求項14記載の化合物。 - R4が置換されていないフェニルであり、かつ
R5が置換されていないフェニルである、請求項15記載の塩。 - R6がメチルである、請求項16記載の化合物。
- R6がメチルである、請求項17記載の塩。
- R2がメチルであり、かつ
R3がメチルである、請求項18記載の化合物。 - R2がメチルであり、かつ
R3がメチルである、請求項19記載の塩。
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