PL186850B1 - Nowe pochodne kwasów karboksylowych - Google Patents

Nowe pochodne kwasów karboksylowych

Info

Publication number
PL186850B1
PL186850B1 PL95319655A PL31965595A PL186850B1 PL 186850 B1 PL186850 B1 PL 186850B1 PL 95319655 A PL95319655 A PL 95319655A PL 31965595 A PL31965595 A PL 31965595A PL 186850 B1 PL186850 B1 PL 186850B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
phenyl
alkyl
groups
alkoxy
Prior art date
Application number
PL95319655A
Other languages
English (en)
Other versions
PL319655A1 (en
Inventor
Hartmut Riechers
Dagmar Klinge
Wilhelm Amberg
Andreas Kling
Stefan Müller
Ernst Baumann
Joachim Rheinheimer
Uwe Josef Vogelbacher
Wolfgang Wernet
Liliane Unger
Manfred Raschack
Original Assignee
Abbott Gmbh & Co Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6530833&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL186850(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbott Gmbh & Co Kg filed Critical Abbott Gmbh & Co Kg
Publication of PL319655A1 publication Critical patent/PL319655A1/xx
Publication of PL186850B1 publication Critical patent/PL186850B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/20—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with no nitrogen atoms directly attached to a ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/30—Only oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C07D251/52—Two nitrogen atoms with an oxygen or sulfur atom attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

1 . Nowe pochodne kwasów karboksylowych o wzorze 1 w którym R oznacza grupe -COOH, grupe -COO(C1C4 )alkil, grupe -COONa, grupe -COCH2SO2 CH3 , -CONHSO2 ,CH3 , -CONHSO2C 6H5 , -COObenzyl, R2 oznacza grupy takie jak (C1C4)-alkil, CF3 , (C1 -C4 )-alkoksy, X oznacza atom azotu albo grupe CR1 4 , w której R oznacza atom wodoru lub grupe metylowa albo X razem z podstawnikiem R3 tworzy ugrupowanie -OCH2 CH2 C=, -CH2 CH2 CH2 C=, -CH2 CH2 CH2 CH2 C=, -OC (CH3 ) =CH-C=, -N (CH3 - CH=CH)C=, ' R3 oznacza grupy takie jak (C1C4 )-alkil, (C1C4 )-alkoksy albo podstawnik R3 polaczony jest z X, tworzac ugru- powania jak podano wyzej, R4 oznacza grupe fenylowa lub grupe fenylowa monopodstawiona przez chlorowiec, (C1 -C4 )-alkil lub (C1 -C4 )- alkoksyl. R5 oznacza grupe fenylowa lub grupe fenylowa monopodstawiona przez chlorowiec, (C1C4 )-alkil, (C1 -C4 )- alkoksyl lub R4 i R5 oznaczaja grupy fenylowe, które w pozycji orto polaczone sa ze soba poprzez bezposrednie wiaza- nie lub poprzez grupe etylenowa R6 oznacza atom wodoru, grupe (C1 -C4 )-alkilowa, (C1C4 )-chlorowcoalkil, fenyl, cyklopropy lornety len, grupe SCH3 , grupe - CH3 -S-CH2 CH2, -CH 2CH 2CN, - CH2 CH2 OCH3 , grupe benzylowa Y oznacza atom tlenu, Z oznacza atom siarki lub tlenu. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem omawianego wynalazku są nowe pochodne kwasów karboksylowych.
Endotelina jest peptydem zbudowanym z 21 aminokwasów, który jest syntetyzowany i uwalniany przez naczyniowy śródbłonek. Endotelina występuje w trzech iz.oformach, a mianowicie ET-1, ET-2 i ET-3. W dalszym ciągu „endotelina” lub „El”’ oznacza jedną albo wszystkie izoformy endoteliny. Endotelina jest potężnym czynnikiem zwężającym naczynia i ma silny wpływ na napięcie naczyń. Wiadomo, że zwężenie naczyń jest wynikiem wiązania endoteliny do jej receptora (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 i Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).
Podwyższone albo nieprawidłowe uwalnianie endoteliny powoduje utrzymujący się skurcz naczyń w obwodowych, nerkowych i mózgowych naczyniach, który może prowadzić do powstania chorób. Jak donoszą w literaturze, podwyższony poziom endoteliny w osoczu stwierdzono u pacjentów z nadciśnieniem, ostrym zawałem mięśnia sercowego, płucnym nadciśnieniem, syndromem Raynaud'a, miażdżycą naczyń oraz w drogach oddechowych astmatyków (Japan J. Hypertension, 12, 79 (1989), J.Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am Med. Association 264,2868 (1990)).
Zatem substancje hamujące charakterystycznie wiązanie endoteliny do receptora powinny przeciwstawiać się również wyżej wymienionym różnym fizjologicznym skutkom endoteliny i z tego względu stanowią cenne środki lecznicze.
Obecnie stwierdzono, że określone pochodne kwasów karboksylowych są dobrymi inhibitorami receptorów endoteliny.
Przedmiotem wynalazku są pochodne kwasów karboksylowych o wzorze 1
R2
w którym
R oznacza grupę -COOH, grupę -COO(Ci-C4)-alkil, grupę -COONa, grupę -COCH2SO2CH3, -CONHSO2CH3, -CONHSO2C6H5, -COObenzyl, r2 oznacza grupy takie jak (C1-C4)-alkik CF3, (Cj-Cji-aikoksy,
X oznacza atom azotu albo grupę CR, w której R i4 oznacza atom wodoru lub grupę metylową albo X razem z podstawnikiem
R3 tworzy ugrupowanie -OCH2CH2C=, -CH2CH2CH2C=, -CH2CH2CH2CH2C=, -OC(CH3)= CH-C=, -N(CH3-CH=CH)C=, 1 1 1
R3 oznacza grupy takie jak (C1-C4)-alkil, (CrC4)-alkoksy albo podstawnik R3 połączony jest z X, tworząc ugrupowania jak podano wyżej, r4 oznacza grupę fenylową lub grupę fenylową monopodstawioną przez chlorowiec, (C1-C4)-alkil lub (CrC4)-alkoksyl,
R5 oznacza grupę fenylową lub grupę fenylową monopodstawioną przez chlorowiec, (C1 -C4)-alkil, (C 1-C4)-alkoksyl lub R4 i R5 oznaczają grupy fenylowe, które w pozycji orto połączone są ze sobą poprzez bezpośrednie wiązanie lub poprzez grupę etylenową,
R6 oznacza atom wodoru, grupę (C1-C6)-alkilową, (C1-C4)-chlorawcoalkil, fenyl, cyklopropylometylen, grupę SCH3, grupę CH3-S-CH2CH2-, -CH2CH2CN, -CH2CH2OCH3, -CH2CH= CHCH2CH3, grupę benzylową,
Y oznacza atom tlenu,
Z oznacza atom siarki lub tlenu.
Przedmiotem wynalazku są również nowe pochodne o wzorze 1, w którym R oznacza grupę tetrazołową albo πίπ-Ίο^'Ί.r2 oznacza grupy takie jak hydroksy, -NH2, -NH[(C1-C4)-alkU] albo -N(C1 -C4-alkH)2,
X oznacza atom azotu albo grupę CR14, w której R14 oznacza atom wodoru lub grupę metylową albo
X razem z podstawnikiem R3 tworzy ugrupowanie -OCH2CH2C=, CH2CH2CH2C=, -CH2CH2CH2CH2C=, -OC(CH3)=CH-C= -N (CH3-CH=CH)C=, ‘ 1
R3 oznacza grupy takie jak-NH2,*-NH-(Ci-C4)~alkil, -N[(CrC4)-alkil]2,
R4 i R5 oznaczają grupę cykloheksylową,
R6 oznacza atom wodoru,
Y oznacza atom tlenu,
Z oznacza grupę -SO2.
Związki oraz również półprodukty do ich wytwarzania, jak na przykład związki o wzorze 4 i 6, mogą posiadać jeden albo więcej asymetrycznych podstawionych atomów węgla.
Takie związki mogą występować jako czyste enancjomery lub czyste diastereoizomery albo jako ich mieszanina.
Jako substancje czynną korzystnie stosuje się enancjomerycznie czysty związek.
Związki stanowiące przedmiot wynalazku stosowane są do wytwarzania środków leczniczych, zwłaszcza do wytwarzania inhibitorów receptorów endoteliny.
Związki o wzorze 4 stanowiące wyjściowe związki epoksydowe otrzymywane są w enancjomerycznie czystej odmianie. Z J. Org. Chem. 1994, 59, 4378-4380 znane jest enancjoselektywne epoksydowanie olefin podstawionych dwukrotnie grupą fenylową. Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że również grupy estrowe pozwalają w tych układach na epoksydowanie z wysoką czystością optyczną.
W celu wytworzenia związków według wynalazku, w których Z oznacza atom siarki albo tlenu, wychodzi się z epoksydów o wzorze 4, które otrzymuje się ogólnie znanym sposobem, np. opisanym w J. March, Advanced Organie Chemistry, 2. wydanie, 1983, strona 862 i 750, z ketonów o wzorze 2 albo olefin o wzorze 3.
R .
wzór 2
r4
R5
wzór 4 wzór 3
Pochodne kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym 6 można wytwarzać w ten sposób, że epoksydy o wzorze ogólnym 4 (np. z R = COOR °) poddaje się reakcji z alkoholami albo tiolami o wzorze ogólnym 5, w którym R6 i Z mają znaczenie wymienione w zastrzeżeniu 1.
wzór 4 + R6ZH wzór 5
CH
I
R
OH wzór 6
186 850
W tym celu związki o wzorze ogólnym 4 i związki o wzorze 5 w stosunku molowym wynoszącym około 1:1 do 1:7, korzystnie 1:3 równoważników molowych, ogrzewa się w temperaturze wynoszącej 50 - 200°C, korzystnie 80 - 150°C.
Reakcję można prowadzić również w obecności rozcieńczalnika, przy czym można tu stosować wszystkie rozpuszczalniki obojętne wobec stosowanych reagentów.
Przykłady takich rozpuszczalników lub rozcieńczalników stanowią wodą alifatyczne, alicykliczne i aromatyczne węglowodory, które każdorazowo ewentualnie mogą być chlorowane, jak na przykład heksan, cykloheksan, eter naftowy, ligroiną benzen, toluen, ksylen, chlorek metylenu, chloroform, tetrachlorek węglą chlorek etylu i trichloroetylen, etery, jak na przykład eter diizopropylowy, eter dibutylowy, eter metylowo-tert-butylowy, tlenek propylenu, dioksan i tetrahydrofuran, ketony, jak na przykład aceton, keton metylowo-etylowy, keton metylowo-izopropylowy i keton metylowo-izobutyłowy, nitryle, jak na przykład acetonitryl i propionitryl, alkohole, jak na przykład metanol, etanol, izopropanol, butanol i glikol etylenowy, estry, jak na przykład octan etylu i octan amyłu, amidy kwasowe, jak na przykład dimetyloformamid, dimetyloacetamid i N-metylopirolidon, sulfotlenki i sulfony, jak na przykład dimetylosulfotlenek i sulfolan, zasady, jak na przykład pirydyną cykliczne moczniki, jak 1,3-dimetyloimidazolidyn-2-on i 1,3-dimetylo-3,4,5,6,-tetrahydro-2(lH)-pirymidynon.
Reakcję przeprowadza się przy tym korzystnie w zakresie temperatur między 0°C i temperaturą wrzenia rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników.
Korzystna może być obecność katalizatora reakcji, przy tym jako katalizatory w rachubę wchodzą organiczne i nieorganiczne mocne kwasy oraz kwasy Lewiss'a. Przykładami są tu między innymi kwas siarkowy, solny, trifluorooctowy, kwas p-toluenosulfonowy, eterat trifluorku boru i alkoholany tytanu (IV).
Związki o wzorze 6, w którym R4 i R5 oznaczają grupę cykloalkilową można wytwarzać również w ten sposób, że związki o wzorze 6, w którym R4 i R5 oznaczają grupę fenylową naftylową albo, jak wyżej opisano, podstawioną grupę fenylową albo naftylową poddaje się uwodornieniu pierścienia.
Związki o wzorze 6 można otrzymać w enancjomerycznie czystej odmianie tak, że wychodzi się z enancjomerycznie czystych związków o wzorze 4 i w opisany sposób poddaje się je reakcji ze związkami o wzorze 5.
Poza tym enancjomerycznie czyste związki o wzorze 6 można otrzymać także z racemicznymi lub diastereoizomerycznymi związkami o wzorze 6, przeprowadzając klasyczne rozdzielenie racematu za pomocą odpowiednich enancjomerycznie czystych zasad, takich jak np. brucyną strychniną chininą chinidyną cynchonidyna, cynchoniną johimbiną morfoliną dehydroabietyloaminą efedryna (-), (+), dezoksyefedryna (+), (-), treo-2-amino-l-(p-nitrofenylo)-l,3-propanodiol (+), (-), treo-2-(NŃ-dimetyloamino)-l-(p-nitrofenylo)-l,3-propanodiol (+), (-), treo-2-amino-l-fenylo-l,3-propanodiol (+), (-), a-metylo-benzyloamina (+), (-), a-(l-naftylo)-etyloamina (+), (-), a-(2-naftylo) etyloamina (+), (-), aminometylopinan, Ν,Ν-dimetylo-l-fenyloetyloaminą N-metylo-1-fenyloetyloaminą 4-nitrofenyłoetyloaminą pseudoefedryną norfedryną norpseudoefedryną pochodne aminokwasów, pochodne peptydów.
Związki według wynalazku, w których Y oznacza atom tlenu, a pozostałe podstawniki mają znaczenie podane dla wzoru ogólnego 1, można wytwarzać na przykład w ten sposób, że pochodne kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym 6, w którym podstawniki mają podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkami o wzorze ogólnym 7 wzór 6+
wzór 7 ► wzór 1
186 850 w którym R15 oznacza atom chlorowca albo grupę R16-SO2, przy czym R16 może oznaczać grupę C1 Cą-alkilową, C1-c4-cWorowcoahdlową algo grapę yenylową.Reakcję erzeprowadza się korzystnie w jednym z wyżej wymienionych obojętnych rozcieńczalników przy dodaniu odpowiedniej zasady, to znaczy zasady, która powoduje deprotonowanie półproduktu o wzorze 6, w zakresie temperatur od temperatury pnkcaowea do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.
Związki o wzorze 7 są znane, częściowo dostępne w handlu albo można je wytwarzać w ogólnie znany sposób.
Jako zasadę można stosować wodorek metalu alkalicznego albo metalu ziem alkalicznych, jak wodorek sodu, wodorek potasu albo wodorek wapnia, węglan, jak węglan metalu alkalicznego, na przykład węglan sodu albo potasu, wodorotlenek metalu alkalicznego albo metalu ziem alkalicznych, jak wodorotlenek sodu lub potasu, związek metaloorganiczny, jak butylolit albo amidek metalu alkalicznego, jak diizcprcpylcamidek litu.
Związki o wzorze 1 można wytwarzać również w ten sposób, że wychodzi się z odpowiednich kwasów karboksylowych, to znaczy związków o wzorze 1, w którym R oznacza grupę COOH i te najpierw w zwykły sposób przeprowadza się w aktywną postać, jak halogenek kwasowy, bezwodnik kwasowy albo imidazolid i ten następnie poddaje się reakcji z odpowiednim związkiem hydroksylowym HOR10. Tę reakcję można przeprowadzać w zwykłych rozpuszczalnikach i często wymaga ona dodatku zasady, przy czym w rachubę wchodzą wyżej wymienione. Te obydwa etapy można przykładowo także uprościć w ten sposób, że kwasem karboksylowym działa się na związek hydroksylowy w obecności środka odwadniającego, jak karbndiimidu.
Poza tym związki o wzorze 1 można wytwarzać również w ten sposób, że wychodzi się z soli odpowiednich kwasów karboksylowych, to znaczy ze związków o wzorze 1, w którym R oznacza grupę CORi a Ri oznacza OM, przy czym M może oznaczać kation metalu alkalicznego albo równoważnik kationu metalu ziem alkalicznych. Sole te można poddać reakcji z wieloma związkami o wzorze Ri-A, przy czym A oznacza zwykłą. nuklecfugitywną grupę odszczepialną, na przykład atom ch-ornwea, jak chloru, bromu, jodu albo ewentualnie podstawioną przez ohlcrcwieo, grupę alkilową albo przez grupę ehlcrowcoalkilową grupę arylclub a-kilcsu-Ponylnwo, jak na przykład tcluenosulpcnyl i metylosulponyl albo inną równoważną grupę cdszezepialno. Związki o wzorze Ri-A z reaktywnymi podstawnikami A są znane albo można je łatwo otrzymywać za pomocą cgó-nej wiedzy zawodowej. Tę reakcję można przeprowadzić w zwykłych rozpuszczalnikach i korzystnie przy dodaniu zasady, przy czym w rachubę wchodzą wyżej wymienione.
Rodnik R we wzorze 1 jest zmienny w szerokim zakresie.
R oznacza grupę tetrazclcwo lub nitrylową lub grupę o wzorze O
II
C-R1 w którym
a) R1 oznacza grupę OR10, w którym R10 oznacza atom wodoru, kation sodu, (CrCąjalkil, benzyl
b) R1 oznacza poza tym grupę o wzorze
O
II ,3
-NH-S-R15
II o
w którym R13 oznacza grupy takie jak grupa metylowa lub fenylowa,
186 850
c) R1 oznacza grupę o wzorze
O
H „
CH2-S-R
II o
i w którym R oznacza grupę metylową.
Pod względem działania biologicznego korzystne są pochodne kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym 1, zarówno jako czyste enancjomery lub czyste diastereoizomery albo jako ich mieszanina, w którym podstawniki mają następujące znaczenie, a mianowicie:
R2 oznacza grupę hydroksylową, -N[(Ci-C4)-alkil]2, (Ci-C4)-alkil, CF3, (Ci-C4>alkoksy,
X oznacza atom azotu albo grupę CR , przy czym
R14 oznacza atom wodoru lub grupę metylową albo X razem z podstawnikiem R3 tworzy ugrupowanie -OCH2CH2C=, -CH2CH2CH2C=, -CH2CH2CH2CH2C=, -OC(CH3)=CH-C=, -N(CH3-CH=CH)O, 11 1 '
R3 oznacza grupy takie jak (Ci-C4)-alkil, (Ci-C4)-alkoksyl albo R3 połączony jest z X tworząc ugrupowanie wyżej wymienione,
R4 i R5 oznaczają grupy fenylowe, które ewentualnie są podstawione przez jedną z grup takich jak chlorowiec, (Ci-C4)-alkiI lub (Ci-C4)-alkoksyl lub R4 i R5 oznaczają grupy fenylowe, które w pozycji orto są połączone ze sobą poprzez bezpośrednie wiązanie lub poprzez grupę etylenową,
R6 oznacza grupę (Ci-C4)-alkilową, (Ci-C4)-chlorowcoalkil, fenyl, cyklopropylometylen, grupę -SCH3 grupę CH3-S-CH2CH2-, -CH2CH2CN, -CH2CH2OCH3, -CH2CH=CHCH2CH3, grupę benzylową,
Y oznacza atom tlenu,
Z oznacza atom siarki lub tlenu.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze 1, zarówno jako czyste enancjomery lub czyste diastereoizomery albo jako ich mieszanina, w którym podstawniki mają następujące znaczenie:
R2 oznacza grupę (Ci-C4)-alkilowąi (Ci-C4)-alkoksylową,
X oznacza atom azotu albo grupę CR , przy czym
R14 oznacza atom wodoru albo grupę metylową albo X razem z podstawnikiem R3 tworzy ugrupowanie takie jak -OCH2CH2C=, -CH2CH2CH2C=, -CH2CH2CH2CH2C=, -OC (CH3) =CH-C=, -N(CH3-CH=CH)C>, ‘ 1 1 k3 oznacza grupę (Ci-C4)-alkilową, (Ci-C4)-alkoksylową albo jest połączony z X, tworząc grupy jak wyżej podano,
R'* i R5 oznaczają grupę fenylową, która ewentualnie jest podstawiona przez jedną z grup takich jak chlorowiec, (Ci-C4)-alkil, (Ci-C4)-alkoksyl albo
R4 i R5 oznaczają grupy fenylowe, które w pozycji orto połączone są ze sobą poprzez bezpośrednie wiązanie lub poprzez grupę etylenową,
R4 i R5 oznaczają grupę cykloheksylową,
R6 oznacza grupę (Ci-Cć)-alkilową (Ci-C4)-chlorowcoalkil, fenyl, cyklopropylometylen, grupę -SCH3, grupę CH3-S-CH2CH2-, -CH2CH2CN, -CH2CH2OCH3, -CH2CH=CHCH2CH3, -CH2CH2CN, -CH2CH2OCH3, CH2CH=CHCH2CH3, grupę benzylową,
Y oznacza atom tlenu
Z oznacza atom siarki lub atom tlenu lub grupę -SO2-.
Związki według omawianego wynalazku przedstawiają nowe terapeutyczne właściwości przydatne w leczeniu: nadciśnienia, płucnego nadciśnienia, zawału mięśnia sercowego, dusznicy bolesnej, ostrej niewydolności nerek, niewydolności nerek, skurczów naczyń mózgowych, niedokrwienia mózgu, krwotoków podpajęczynówkowych, migreny, astmy, miażdżycy naczyń, endotoksycznego wstrząsu, indukowanej endotoksyną niewydolności narządu, we8
186 850 wnątrznaczyniowego krzepnięcia, ponownego zwężenia naczyń po chirurgii plastycznej, niezłośliwego przerostu gruczołu krokowego, niedokrwiennej oraz spowodowanej zatruciem niewydolności nerek lub nadciśnienia.
Dobre działanie związków można wykazać w następujących doświadczeniach:
Badania wiązania receptorów
Do badań wiązania użyto komórek CHO ekspresjonujących klonowany ludzki receptor ETa oraz błon móżdżku świnki morskiej o > 60% receptorów ETB w porównaniu z ETA.
Preparowanie błon
Komórki CHO ekspresjonujące receptor ETA rozmnożono w środowisku F12 z 10% płodowej surowicy cielęcej, 1% glutaminy, 100 E/ml penicyliny i 0,2% streptomycyny (Gibco BRL, Gaithersburg, MD, USA). Po 48 godzinach komórki przemyto przy użyciu PBS i inkubowano w ciągu 5 minut z PBS zawierającym 0,05% trypsyny. Następnie zobojętniono za pomocą środowiska F12 i zebrano komórki przez odwirowanie przy 300 x g. W celu rozpuszczenia komórek przemyto paletkę krótko buforem rozpuszczającym (5 mM Tris-HCl, pH 7,4 z 10% gliceryny), a potem inkubowano przez 30 minut w temperaturze 4°C w stężeniu wynoszącym 107 komórek/ml buforu rozpuszczającego. Błony odwirowano przy 20,000 x g w ciągu 10 minut i paletkę przechowywano w ciekłym azocie.
Móżdżki świnek morskich homogenizowano w homogenizatorze Potter-Elvejhem i uzyskano w wyniku różnicowego odwirowywania w ciągu 10 minut przy 1,000 x g oraz powtórnego odwirowania nadsączu przez 10 minut przy 20,000 x g.
Testy wiązania
Do testu wiązania receptora ETA i ETB przeprowadzono błony w stan zawiesiny w buforze inkubacyjnym (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 z 5 mM MnCb, 40 (pg/ml bacytracyny i 0,2% BSA) w stężeniu wynoszącym 50 pg białka na testowy wsad i inkubowano w temperaturze 25°C z 25 pM [125J]-ETi (test receptora ETA) albo 25 pM [125J]-RZ3 (test receptora ETB) w obecności i podczas nieobecności badanej substancji. Niespecyficzne wiązanie oznaczono z 107 M ET(. Po upływie 30 minut wolny i związany radioligand rozdzielono drogą filtracji przez filtr z włókna szklanego GF/B (Whatman, Anglia) na zbieraczu komórek Skatron (Skatron, Lier, Norwegia) i filtr przemyto lodowato zimnym buforem Tris-HCl, pH 7,4 z 0,2% BSA. Zebraną na filtrach radioaktywność oznaczono ilościowo za pomocą cieczowego licznika scyntylacyjnego Packard 2200 CA.
Funkcjonalny układ testowy in vitro do poszukiwania antagonistów receptora endoteliny (podtyp A)
Ten układ testowy jest funkcjonalnym, bazującym na komórkach testem dla receptorów endoteliny. Określone komórki, gdy są stymulowane endoteliną 1 (ET1), wykazują wzrost stężenia wewnątrzkomórkowego wapnia. Ten wzrost można zmierzyć w nie uszkodzonych komórkach, które załadowano barwnikami czułymi na wapń.
Wyodrębnione u szczurów fibroblasty-1, w przypadku których oznaczono wewnątrzpochodny receptor endoteliny podtyp A, załadowano barwnikiem fluorescencyjnym Fura 2-an jak następuje: po trypsynizacji komórki przeprowadzono ponownie w stan zawiesiny w buforze A (120 mM NaCl, 5 mM KCl, 1,5 mM MgCl2, ImM CaCl2, 25 mM HEPES, 10 mM glukozy, pH 7,4) aż do gęstości 2 x 106/ml i inkubowano przez 30 minut w temperaturze 37°C w ciemni z Fura 2-am (2μΜ), Pluronics F-127 (0,04%) i DMSO (0,2%). Potem komórki przemyto 2-krotnie buforem A i ponownie przeprowadzono w stan zawiesiny do 2 x 106/ml.
Sygnał fluorescencyjny 2 χ 105 komórek na ml przy Ex/Em 380/510 rejestrowano w sposób ciągły w temperaturze 30°C. Do komórek dodano badane substancje i po inkubacji trwającej 3 minuty z ET1 oznaczono maksymalną zmianę fluorescencji. Odpowiedź komórek na ET1 bez uprzedniego dodania badanej substancji służyła jako kontrola i przyjęto ją za 100%.
Testowanie antagonistów ET in vivo
Samce szczurów SD o ciężarze 250 - 300 g uśpiono amobarbitalem, zastosowano sztuczne oddychanie i poddano je wagotomii i despinalizacji. Cewnikowano tętnicę i żyłę szyjną.
U zwierząt kontrolnych dożylna dawka wynosząca 1 pg/kg ET1 prowadzi do wyraźnego wzrostu ciśnienia tętniczego, który utrzymywał się przez dłuższy okres.
186 850
Zwierzętom testowym na 5 minut przed podaniem ET1 wstrzyknięto i.v. badane związki (1 ml/kg). Dla oznaczenia antagonistycznych właściwości wobec ET porównano wzrost ciśnienia tętniczego u zwierząt testowych i zwierząt kontrolnych.
Indukowana endotelin^-1 „nagła śmierć” u mysz
Zasada testu polega na hamowaniu powodowanej przez endctelinę nagłej śmierci sercowej u mysz, która przypuszczalnie warunkowana jest zwężeniem naczyń wieńcowych, przez uprzednie potraktowanie antagonistami receptora endoteliny. Po dożylnym wstrzyknięciu endoteliny w ilości 10 um^i/kg w objętości 5 ml/kg ciężaru ciała w ciągu kilku minut dochodzi do śmierci zwierząt.
Śmiertelną dawkę endoteliny-1 bada się każdorazowo na małym kolektywie zwierząt. Jeżeli badaną substancję stosuje się dożylnie, najczęściej 5 minut potem następuje w kolektywie referencyjnym śmiertelne wstrzyknięcie endoteliny-1. W przypadku innych sposobów stosowania przedłużają się czasy wstępnej dawki, ewentualnie do kilku godzin.
Dokumentuje się stopień przeżycia i ustala efektywne dawki, które chronią 50% zwierząt przez 24 godziny albo dłużej przed śmiercią sercową powodowaną przez endotelinę (ED 50).
Funkcjonalny test naczyniowy dla antagonistów receptorów endoteliny
Na segmentach aorty królika po wstępnym napięciu wynoszącym 2 g i czasie relaksacji wynoszącym 1 godzinę w roztworze Krebs'a-Henseleit'a o temperaturze 37°C i wartości pH
7,3 - 7,4 wywołuje się najpierw przykurcz K+. Po wymyciu ustala się aż do maksimum krzywą endoteilna-dawka działania.
Potencjalni antagoniści endoteliny na innych preparatach takiego samego naczynia są podawani 15 minut przed początkiem krzywej endotelina-dawka działania. Efekty endoteliny oblicza się w % przykurczu K+. W przypadku skutecznych antagonistów endoteliny dochodzi do przesunięcia na prawo krzywej endotelina-dawka działania.
Zgodne z wynalazkiem związki można podawać w zwykły sposób doustnie albo pozajelitowo (podskórnie, dożylnie, domięśniowo, śródotrzewnowo). Stosowanie można prowadzić również za pomocą par albo aerozoli przez nosogardziel.
Dawkowanie zalezy od wieku, stanu i ciężaru pacjenta oraz od sposobu stosowania. Z reguły dzienna dawka substancji czynnej wynosi około 0,5 - 50 mg/kg ciężaru ciała w przypadku podawania doustnego, a około 0,1 -10 mg/kg ciężaru ciała przy podawaniu dożylnym.
Nowe związki można stosować w używanych zwykle galenowych postaciach stosowania, stałych albo ciekłych, np. jako tabletki, tabletki powlekane, kapsułki, proszki, granulaty, drażetki, czopki, roztwory, maści, kremy albo aerozole. Wytwarza się je w zwykły sposób. Przy tym substancje czynne można przerabiać ze zwykłymi galenowymi środkami pomocniczymi, takimi jak środki wiążące do tabletek, napełniacze, środki konserwujące, środki rozkruszające do tabletek, środki regulujące płynięcie, zmiękczacze, środki zwilżające, dyspergatory, emulgatory, rozpuszczalniki, środki opóźniające, przeciwutleniacze i/albo propelenty aerozolowe (porównaj H. Sucker i inni: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Tak otrzymane postacie stosowania zawierają substancję czynną normalnie w ilości wynoszącej 0,1 - 90% wagowych.
Przykłady syntezy
Przykład I
Ester metylowy kwasu 2-hydroksy-3-metoksy-3,3-difenylopropionnwego g (19,6 mmoli) estru metylowego kwasu 3,3-difenylo-2,3-epoksypropionowego rozpuszczono w 50 ml absolutnego metanolu i w temperaturze 0°C dodano 0,1 ml eteratu trifluorku boru. Mieszano przez 2 godziny w temperaturze 0°C i przez dalsze 12 godzin w temperaturze pokojowej. Oddestylowano rozpuszczalnik, pozostałość rozprowadzono w octanie etylu, przemyto roztworem wodorowęglanu sodu oraz wodą i wysuszono nad siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostało 5,5 g (88%) słabo żółtego oleju.
Przykład II
Ester metylowy kwasu 2-hydroksy-3-fenoksy-3,3-difenylopropionowego g (19,6 mmoli) estru metylowego kwasu 3,3-difenylo-2,3-epcksypropionowego i 5,6 g (60 mmoli) fenolu ogrzewano razem przez 6 godzin w temperaturze 100°C. Po oddestylowaniu nadmiaru fenolu w wysokiej próżni i chromatograficznym oczyszczeniu pozostałości na
186 850 żelu krzemionkowym mieszaninami heksan/octan etylu otrzymano 4,9 g (77%) słabo żółtego oleju.
Przykład III
Ester metylowy kwasu 2-(4,6-dimetoksy-pirymidyn-2-yloksy)-3-metoksy-3,3-difenylopropionowego
2,86 g (10 mmoli) estru metylowego kwasu 2-hydroksy-3-metoksy-3,3-difenylopropionowego rozpuszczono w 40 ml dimetyloformamidu i zadano 0,3 g (12 mmoli) wodorku sodu. Mieszano przez godzinę i potem dodano 2,2 g (10 mmoli) 4,6-dimetoksy-2-metylosulfonylopirymidyny. Mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, po czym hydrolizowano ostrożnie przy użyciu 10 ml wody, kwasem octowym nastawiono wartość pH 5 i oddestylowano rozpuszczalnik w wysokiej próżni. Pozostałość rozprowadzono w 100 ml octanu etylu, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i oddestylowano rozpuszczalnik. Do pozostałości dodano 10 ml eteru i powstały osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po wysuszeniu pozostało 3,48 g (82%) białego proszku o temperaturze topnienia 81°C.
Przykład IV
Kwas 2-(4,6-dimetoksy-pirymidyn-2-yloksy)-3 -metoksy-3,3 -difenylopropionowy
2,12 g (5 mmoli) estru metylowego kwasu 2-(4,6-dimetoksy-pirymidyn-2-yloksy)-3-metoksy-3,3-difenyIopropionowego rozpuszczono w 50 ml dioksanu, dodano 10 ml IN roztworu KOH i mieszano przez 3 godziny w temperaturze 100°C.
Roztwór rozcieńczono 300 ml wody i ekstrahowano octanem etylu w celu usunięcia nie przereagowanego estru. Następnie fazę wodną nastawiono rozcieńczonym kwasem solnym na pH I - 2 i ekstrahowano octanem etylu. Otrzymaną po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostałość zadano mieszaniną eter/heksan i utworzony osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po wysuszeniu otrzymano 1,85 g (90%) białego proszku o temperaturze topnienia 167°C.
Przykład V
2-(4,6-dimetoksy-pirymidyn-2-yloksy)-3-metoksy-3,3-difenylopropionian sodu
1,68 g (4 mmole) kwasu 2-(4,6-dimetoksy-pirymidyn-2-yloksy)-3-metoksy-3,3-difenylopropionowego rozpuszczono w 4 ml IN NaOH + 100 ml wody. Roztwór poddano liofilizacji i otrzymano z ilościową wydajnością sól sodową użytego kwasu karboksylowego.
Przykład VI g (34,9 mmoli) estru metylowego kwasu 2-hydroksy-3-metoksy-3,3-difenylopropionowego rozpuszczono w mieszaninie złożonej z 50 ml metanolu i 50 ml lodowatego kwasu octowego, dodano 1 ml RuO(OH)2 w dioksanie i uwodorniano w autoklawie wodorem przez 30 godzin pod ciśnieniem 100 barów (10 MPa) w temperaturze 100°C. Odsączono katalizator, całość zatężono, zadano eterem, przemyto roztworem NaCl, fazę organiczną wysuszono i zatężono. Otrzymano 10,1 g estru metylowego kwasu 3,3-dicykloheksylo-2-hydroksy-3-metoksypropionowego w postaci oleju.
Przykład VH
Ester metylowy kwasu 2-[(4,6-dimetoksy-pirymidyn-2-ylo)tio]-3-metoksy-3,3-difenylopropionowego
7,16 g (25 mmoli) estru metylowego kwasu 2-hydroksy-3-metoksy-3,3-difenylopropionowego rozpuszczono w 50 mł dichlorometanu, dodano 3 g (30 mmoli) trietyloaminy i podczas mieszania wkroplono 3,2 g (28 mmoli) chlorku kwasu metanosulfonowego. Mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozprowadzono w DMF w temperaturze 0°C wkroplono do zawiesiny 12,9 g (75 mmoli) 4,6-dimetoksy-pirymidyno2-tiolu i 8,4 g (100 mmoli) wodorowęglanu sodu w 100 ml DMF. Mieszano całość przez godziny w temperaturze pokojowej i przez dalsze 2 godziny w temperaturze 60°C, po czym wylano na 1 litr wody z lodem i powstały osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po wysuszeniu otrzymano 3,19 g (29%) białego proszku.
Przykład VIII
Ester metylowy kwasu 2-hydroksy-3,3-difenylomasłowego
186 850
1,5 g (5,9 mmoli) estru metylowego kwasu 3,3-difenylo-2,3-epoksypropionowego, rozpuszczonego w 10 ml absolutnego eteru, wkroplono do oziębionego do temperatury -78°C roztworu miedzianu, wytworzonego z 635 mg (7 mmoli) cyjanku miedzi (I) - rozpuszczonego w 10 ml absolutnego eteru - i8,14ml(13 mmoli) 1,6 N roztworu metylolitu. Mieszano przez godzinę w temperaturze -78°C i potem pozostawiono roztwór do ogrzania do temperatury pokojowej. Następnie rozcieńczono stosując 100 ml eteru i 100 ml wody, fazę eterową przemyto rozcieńczonym kwasem cytrynowym oraz roztworem wodorowęglanu sodu i wysuszono nad siarczanem magnezu. Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym mieszaninami cykloheksan/octan etylu i tak otrzymano 250 mg (16%) jasnożółtego oleju.
Przykład IX
Kwas 2-hydroksy-3-metoksy-3,3-difenylopropionowy
91,11 g (0,5 mola) benzofenonu i 45,92 g (0,85 mola) metanolami sodu przeprowadzono w temperaturze pokojowej w stan zawiesiny w 150 ml eteru metylowo-tert-butylowego (MTB). Po oziębieniu do temperatury -10°C dodano 92,24 g (0,85 mola) estru metylowego kwasu chlorooctowego tak, żeby temperatura wewnętrzna wzrosła do 40°C, przy czym dalej chłodzono łaźnią o temperaturze -10°C. Następnie mieszano jeszcze przez godzinę bez chłodzenia przy własnej temperaturze. Po dodaniu 250 ml wody i mieszaniu przez krótki czas oddzielono fazę wodną. Fazę MTB przemyto za pomocą 250 ml rozcieńczonego roztworu chlorku sodu. Po wymianie rozpuszczalnika na metanol (250 ml) dodano w temperaturze pokojowej roztwór 1 g kwasu p-toluenosulfonowego w 10 ml metanolu. Mieszano dalej przez godzinę przy własnej temperaturze i potem ogrzano do orosienia. Podczas oddestylowywania metanolu wkroplono 400 g 10% ługu sodowego i następnie dodano 60 mi wody. Metanol oddestylowywano tak długo, aż temperatura na dnie kolby destylacyjnej osiągnęła 97°C. Po ochłodzeniu do temperatury 55°C dodano 190 mł MTB i zakwaszono do pH 2 stosując około 77 ml stężonego HCl. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej oddzielono fazę wodną, a fazę organiczną zatężono przez oddestylowanie 60 ml MTB. Przez dodanie 500 ml heptanu i powolne ochłodzenie do temperatury pokojowej wykrystalizował produkt. Grubokrystaliczną substancje stałą odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto heptanem i wysuszono do stałego ciężaru w próżniowej suszarce szafkowej w temperaturze 40°C.
Wydajność: 108,9 g (80%), HPLC > 99,5% powierzchniowych.
Przykład X
Kwas S-2-hydroksy-3-metoksy-3,3-difenylopropionowy (rozdzielenie racematu za pomocą estru metylowego L-proliny)
Do 240 g 57% metanolowego roztworu chlorowodorku estru metylowego L-proliny (0,826 mola) wkroplono w temperaturze pokojowej 148,8 g 30% metanolowego roztworu metanolami sodu (0,826 mola), dodano 2,4 1 MTB i 225 g (0,826 mola) kwasu 2-hydroksy-3metoksy-3,3-difenylopropionowego. Po oddestylowaniu 2680 ml mieszaniny MTB-metanol i jednoczesnym wkropleniu 2,4 1 MTB ochłodzono powoli do temperatury pokojowej, wykrystalizowaną substancję (kwas R-2-hydroksy-3-metoksy-3,3-difenylopropionowy x ester metylowy L-proliny) odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i stałą substancję przemyto stosując 150 ml MTB. Przesącz zatężono przez oddestylowanie 1,5 l MTB i zadano 1,0 1 wody. Nastawiono pH w temperaturze pokojowej stężonym kwasem solnym na 1,2, po wymieszaniu i rozdzieleniu faz oddzielono fazę wodną i ekstrahowano ją dodatkowo stosując 0,4 1 MTB. Połączone fazy organiczne ekstrahowano za pomocą 0,4 1 wody. Po odciągnięciu MTB pozostałość rozpuszczono w 650 ml toluenu przy orosieniu i produkt krystalizował w wyniku zaszczepienia i powolnego ochładzania. Po odsączeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyciu toluenem i wysuszeniu w próżniowej suszarce szafkowej otrzymano 78,7 g kwasu S-2-hydroksy-3-metoksy-3,3-difenyłopropionowego (wydajność: 35% w odniesieniu do racematu).
Chiralna HPLC: 100% HPLC: 99,8%
Przykład XI
Kwas S-2-hydroksy-3-metoksy-3,3-difenyłopropionowy (rozdzielenie racematu za pomocą (S)-1 -(4-nitrofeny lo)-etyloaminy)
186 850
100 g (0,368 mola) kwasu 2-hydroksy-3-metoksy-3,3-difenylopropionowego w 750 ml acetonu i 750 ml MTB zadano przy orosieniu 30,5 g (0,184 mola) (S)-1-(4-nitrofenylo)etyloaminy, zaszczepiono, utrzymywano przez godzinę w stanie wrzenia przy orosieniu i podczas krystalizacji chłodzono powoli do temperatury pokojowej. Produkt krystalizacji (kwas S-2-hydroksy-3-metoksy-3,3-diienylopropionowy x (S)-1-(4-nitrofenylo)etyloamina) odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto za pomocą MTB. Pozostałość przeprowadzono w stan zawiesiny w 500 ml wody i 350 ml MTB i w temperaturze pokojowej nastawiono pH 1,2 przy użyciu stężonego kwasu solnego, po wymieszaniu i rozdzieleniu faz wodną fazę oddzielono i ekstrahowano dodatkowo stosując 150 ml MTB. Połączone fazy organiczne ekstrahowano przy użyciu 100 ml wody. Po oddestylowaniu 370 ml MTB dodano przy orosieniu 390 ml n-heptanu i podczas krystalizacji produktu chłodzono powoli do temperatury pokojowej. Po odsączeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyciu n-heptanem i wysuszeniu w próżniowej suszarce szafkowej otrzymano 35,0 g kwasu S-2-hydroksy-3-metoksy-3,3difenylopropioniowego (wydajność 35% w stosunku do racematu). Chiralna HPLC: 100% HPLC: 99,8%
Przykład XII
Ester benzylowy kwasu 3-metoksy-2-(4-metoksy-6,7-dihydro-5H-cyklopentapirymidyn-2-yloksy)-3,3 -difenylopropionowego
24,48 g (90 mmoli; kwasu 3-metoksy-3,3-difenylo-2-hydroksypropionowego rozpuszczono w 150 ml DMF i dodano 13,7 g (99 mmoli) węglanu potasu. Zawiesinę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie wkroplono w ciągu 5 minut 10,7 ml (90 mmoli) bromku benzylu i mieszano dalej przez godzinę, przy czym temperatura wzrosła do 32°C. Do zestawu dodano kolejno 24,84 g (180 mmoli) K2CO3 oraz 20,52 g (90 mmoli) 2metanosulfonylo-4-metoksy-6,7-dihydro-5H-cyklopentapirydyny i mieszano przez 3 godziny w temperaturze 80°C. W celu przerobu zawartość kolby rozcieńczono stosując około 600 ml wody, zakwaszono ostrożnie stężonym HCl i dodano 250 ml octanu etylu. Wytrąciło się 31,4 g czystego produktu, który odsączono.
Z ługu macierzystego oddzielono fazę octanu etylu, fazę wodną jeszcze raz ekstrahowano octanem etylu i połączone fazy organiczne zatężono. Oleistą pozostałość (19 g) oczyszczono chromatograficznie (cykloheksan/octan etylu = 9/1) i otrzymano dalsze 10,5 g czystego produktu.
Całkowita wydajność: 41,9 g (82,2 mmoli) s 91%
Temperatura topnienia: 143 - 147°C MS: MH+ =511
Przykład XlII
Kwas 3-metoksy-2-(4-metoksy-(6,7-dihydro-5H-cyklopentapiiymidyn-2-yloksy)-3,3-difenylopropionowy g (78,4 mmoli) estru benzylowego kwasu 3-metoksy-2-(4~metoksy-6,7-dihydro-5Hcyklopen^apirymidyn-2-yloksy)-3,3-difenylopropionowego rozpuszczono w 400 ml mieszaniny octan etylumetanol (4:1), dodano około 500 mg palladu na aktywnym węglu (10%) i poddano działaniu atmosfery wodoru tak długo, aż już nie następowało pochłanianie gazu. Odsączono katalizator, roztwór zatężono i pozostałość wykrystalizowała z eteru.
Przykład XIV
Ester etylowy kwasu 2-S-3,3-difenylo-oksirano-2-karboksylowego
2,57 g (10,2 mmoli) estru etylowego kwasu 3,3-difenyloakrylowego i 464 mg N-tlenku
4-fenylopirydyny rozpuszczono w 24 ml chlorku metylenu i dodano 432 mg (6,5% molowych) (5,5)-(+)-N,N'-bis(3,5-di-tert-butylo-salicylideno)-l,2-cykloheksanodiamino-chlorek manganu (III). Podczas chłodzenia lodem dodano 6,4 ml 12% roztworu podchlorynu sodu, mieszano przez 30 minut przy chłodzeniu lodem i przez noc w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny rozcieńczono wodą do 200 ml, ekstrahowano eterem, wysuszono i zatężono. Otrzymano 2,85 g bezbarwnego oleju. Po oczyszczeniu za pomocą HPLC (cykloheksan:octan etylu = 9:1) otrzymano 1,12 g oleju o stosunku enancjomerów wynoszącym około 8:1 na korzyść konfiguracji S.
1 H-NMR [CDCl3]· δ = 1,0 (tr, 3H); 3,9 (m, 3H); 7,3 (m, 10H)
186 850
Przykład XV
2-metylosulfonylo-6,7-dihydro-5H-cyklopentapirymidyn-4-ol
Do 29,6 g (528 mmoli) KOH w 396 ml metanolu dodano kolejno 46,9 g (330 mmoli) estru metylowego kwasu cyklopentanono-2-karboksylowego oraz 53,5 g (192 mmoli) siarczanu 5-metyloizotiomocznika i mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono IN kwasem solnym i rozcieńczono wodą. Wytrącone kryształy odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono. Otrzymano 20 g kryształów.
Przykład XVI
4-chloro-2-metylosułfonylo-6,7-dihydro-5H-cyklopentapirymidyna
Do 20 g (110 mmoli) 2-metylosulfonylo-6,7-dihydro-5H-cyklopentapirymidyn-4-olu dodano 255 ml tlenochlorku fosforu i mieszano przez 3 godziny w temperaturze 80°C. Odparowano tlenochlorek fosforu, pozostałość rozłozono lodem i wytrącone kryształy odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 18,5 g brunatnawej substancji stałej.
Przykład XVII
4-metoksy-2-metylosulfonylo-6,7-dihydro-5H-cyklopentapirymidyna
18,05 g (90 mumii) 4-chloro-h-metylosutfonylo-6,7-dihy7ro-5H-cyklopentapirnmdyny rozpuszczono w 200 ml metanolu. W temperaturze 45°C wkroplono 16,7 g metanolanu sodu (jako 30% roztwór w metanolu) i mieszano dalej przez 2 godziny. Roztwór reakcyjny zatężono, rozprowadzono w octanie etylu, zakwaszono rozcieńczonym kwasem solnym i zatężono ekstrakt octanu etylu. Pozostało 15,5 g oleju.
lHNMR [DMSO]: δ = 2,1 (kwintet, 2H); 2,5 (s, 3H); 2,8 (dtr, 4H); 3,9 (s, 3H) ppm
Przykład XVIII
2-metfloyulfonflo-4-metokyy-6,7-dihydror5H-cfk-opentapirfmidfna g (76,2 mmoli) 4-metckyy-2rmetylosulfony-Cr6,7-di5fdro-5H-cfklnpentapirymidfnf rozpuszczono w 160 ml mieszaniny lodowaty kwas nctowf/ch-orek metylenu (1:1) i dodano
1,3 g wollhamianu sodu. W 35°C wkroplono 17,:5 iril (170 ml) 30% roztworu
H2O2. Następnie rozcieńczono mieszaninę reakcyjną przy użyciu 500 ml wody i 100 ml chlorku metylenu, oddzielono fazę organiczną, wysuszono ją i zatężono. Pozostało 14 g oleju, który wykrystalizował z eteru.
'H-NMR [CDCI3]; δ = 2,2 (kwintet, 2H); 3,0 (dtr, 4H); 3,3 (s, 3H); 4,1 (s, 3H) ppm
Przykład XIX
1-tenzenosulfonf->3-(4,,>r0metoksyp^ymidfn-2-yloksy)-4-metoksy-4,-4-difenylobutαn-2ron
0,37 g (2,4 mmoli) fenflometanosulfonu rozpuszczono w 10 ml suchego THF, po czym w temperaturze -70°C wkrnplono 2 równoważniki butylolitu (2,94 ml; 1,6 molowy roztwór w heksanie). Po godzinie w temperaturze -70°C wkyop-onn 1 g (2,4 mmoli) estru metylowego kwasu 2-(4,6-dimetoksypiry:md^n-2-ylo]lk;y)-3-metoksy-3,3-difenylopropionowego, rozpuszczonego w 5 ml THF. Całość mieszano dalej przez godzinę w temperaturze -70°C, przez godzinę w temperaturze -10°C i potem ogrzano do temperatury pokojowej.
W celu przerobu wkroplono około 10 ml nasyconego roztworu NH4CI, ekstrahowano dokładnie octanem etylu, połączone fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl wysuszono nad Na2SO4. Otrzymaną po wysuszeniu i zatężeniu pozostałość oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym (n-heptan/octan etylu 15% —> 30%) i następnie HPLC na żelu krzemionkowym RP (acetonitryl/H2O + TFA). Jako produkt otrzymano 0,3 g białego, bezpostaciowego proszku.
Przykład XX
3,3rdifenylo-okyiranor2-karbonityyl
3,1 g (54,9 mmoli) metanolanu sodu przeprowadzono w stan zawiesiny w 20 ml suchego THF i następnie w temperaturze -10°C wkroplono mieszaninę złożoną z 5 g (27,4 mmoli) benzofenonu i 4,2 g (54,9 mmoli) ch-nroacetonitrflu. Całość mieszano dalej przez około godziny w temperaturze -10°C, po czym wylano na wodę i ekstrahowano kilkakrotnie octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono nad Na2SO.4, zatężono i otrzymaną pozostałość cczfsz-zono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (n-heptan/octan etylu). Wydajność: 1,2 g (20%)
1H-NMR [CDCI3]: δ = 3,9 (i, 1 Hi; 7,4-7,5)γπ, Ufy ppn
186 850
Przykład XXI
2-hydroksy-3-metoksy-3.3-difenylopropionitryl
6,5 g (29,4 mmoli) 3,3-difenylo-oksirano-2-karbonitrylu rozpuszczono w 60 ml metanolu i w temperaturze 0°C dodano około 2 ml roztworu eteratu trifluorku boru. Całość mieszano dalej przez godzinę w temperaturze 0°C, a potem w temperaturze pokojowej przez noc. W celu przerobu rozcieńczono eterem dietylowym, przemyto nasyconym roztworem NaCl, fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i zatężono. Jako pozostałość otrzymano 7,3 g białego, bezpostaciowego proszku, który użyto wprost do dalszych reakcji.
‘H-NMR [CDCh]: δ = 2,95 (szeroki s, OH); 3,15 (s, 3H); 5,3 (s, 1H); 7,3-7,5 (m, 10) ppm
Przykład XXII
2-(4,6-dimetoksy-piiymidyn-2-yloksy)-3 -metoksy-3,3 -difenylopropionitryl
7,3 g (28,8 mmoli) o-hydrohsyr3-rnetoksy-3,3-difenylopropioritrylu rozpurzczono w 90 ml DMF i dodano 4 g (28,8 mmoli) KjCO-, oraz 6,3 g (28,8 mmoli) 2-metanzsu-fznylzt t4,6-dimetzksy-rirsmiyyny. Całość mieszano przez około l2 godzin w temperaturze pokojowej, następnie wylano na wodę i ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne ponownie przemyto wodą, wysuszono i zatężono. Tak otrzymaną pozostałość oczyszczono potem za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (n-heptan/octan etylu). Wydajność:
6,9 g białego, bezpostaciowego proszku FAB-MS: 392 (M+H+) lH-NMR[CDCh]: δ = 3,3 (s, 3H); 4,95 (s, 6H); 5,85 (s, 1H); 6,3 (s, 1H); 7,3-7,5 (m, 10H) ppm
Przykład XXIII
5-[2t(4,6-dimetok.sytpirymiys'n-2-sloksy)-3-metoksy-0,3-difenylopropyio]-1Httetracol
0,5 g (1,3 mmoli) nitrylu rozpuszczono w 10 ml toluenu, dodano kolejno 85 ml (1,3 mmoli) NaN oraz 460 mg (1,4 mmoli) Bu;SnCl i następnie mieszaninę ogrzewano przez około 40 godzin w temperaturze orosienia. Po ochłodzeniu rozcieńczono octanem etylu, przemyto 10% wodnym roztworem KF i roztworem NaCl. Po wysuszeniu nad MgSO4 i zatężeniu pozostał 1,0 g żółtego oleju, który oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (n-hertan/octan etylu).
Po zatężeniu frakcji otrzymano 60 mg -H-tetracolo i 110 mg 1 tmetylotetraco-o - każdorazowo w postaci bezpostaciowej, białej substancji stałej.
5t[2-(4,6tdimetoksy-piIymidynt2tyloksy)t3tmetzksy-0,3 tdifenyloprorylo] -1 Httetraco„elektrospray” -MS: 435 (M+H+) ‘H-NMR [CDC-3]: δ = 3,28 (s, 3H); 3,85 (s, 6H); 5,75 (s, 1H); 7,25-7,40 (m, 10H);
7,50 (s, 1H) ppm
5t[2t(4,6tyimetoksy-rirsmidsn-2-yloks)-3-metofcy-3,3-difenylopropylo]-1tmetylotetracol „elektrospray”-MS: 471 (M+H+) ‘H-NMR [CDC-3]: δ = 3,0 (s, 3H); 3,35 (s, 3H), 3,80 (s, 6H) ; 5,75 (s, 1H); 7,30-7,40 (m, 11H) ppm
Przykład XXIV
Kwas 2t(4,6-yimetok.sy-pirymiyynt2-yloksy)-3-meLylosulf'insΊoto,o-yi0enylorrzpionowy
1,2 g (2,9 mmoli) kwasu 2-(4,uydtmetodsy-pOynstdi^s-S-dlsksy)-3-ms)ylosιdfsnylooz,rtdi0enylopΓopionzwe8Z umieszczono w 15 ml lodowatego kwasu octowego o temperaturze 0°C i wkroplono 294 pl 30% H2O2. Mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, wylano na wodę, ekstrahowano chlorkiem metylenu i przemyto roztworem tiosiarczanu sodu i roztworem soli kuchennej. Po wysuszeniu wyodrębniono 1 g substancji w postaci białej piany.
Przykład XXV
Kwas 2-(4,6t-yimetzksy-pirymidsn-2tyloksy)t3-metyloso-0onylot0,0tyi0enyloprorionowy
0,6 g (1,45 mmoli) kwasu 2t(4,6-dimetoksy-pirymidyn-2tyloksy)tO-metylosulOonylzt t0,0-di0enyloprorionowego umieszczono w 15 ml lodowatego kwasu octowego w temperaturze pokojowej i wkOplono 294 pl 30% H2O2. Mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, ogrzewano przez dalsze 3 godziny w temperaturze 50°C, wylano na wodę i przemyto roztworem tiosiarczanu sodu oraz roztworem soli kuchennej. Po wysuszeniu wyodrębniono 400 mg w postaci białej substancji stałej.
186 850
Analogicznie można wytwarzać związki przedstawione w tabeli I i Π.
Tabela I
R4 R6-Z-ΙΕ5
Nr R1 r4,r5 R6 R2 R3 X Y z T.t. /°c/
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
1-1 OMe fenyl metyl OMe OMe CH O 0 81
1-2 OH fenyl metyl OMe OMe CH O O 167
1-3 OH fenyl ch2-ch2-s-ch3 OMe OMe CH O 0
1-4 OH fenyl etyl OMe OMe CH O 0 81(r.)
1-5 OH fenyl izopropyl OMe OMe CH O 0 182
1-6 OH fenyl metyl OMe OMe CH O s 168
1-12 OH fenyl n-propyl OMe OMe CH O o 174
1-23 OH fenyl (CHjhCH-CHrCHj-CHz OMe OMe CH O o 173
1-26 OH fenyl cyklopropylometylen OMe OMe CH O o 115
1-29 OH fenyl fenyl OMe OMe CH 0 0 136
1-47 OH fenyl benzyl OMe OMe CH 0 0
1-60 OH 4-F-fenyl metyl OMe OMe CH 0 0 163-165 (r.)
1-72- OH 2-F-fenyl metyl OMe OMe CH O 0 193-194 (r.)
1-87 OH fenyl metyl OMe O-CH2CH2-C O o 126 (r.)
1-89 OH fenyl metyl OMe N(CH,-CH=CH)-C= o 0 118
1-96 OH fenyl metyl OMe ch2ch2-ch2-c o 0 149-151 (r.)
1-97 OH fenyl metyl metyl ch2ch2-ch2-c o o 157 (r.)
1-103 OH fenyl metyl OMe Me CH o o
1-107 OH fenyl metyl OCH3 och3 CH o s 134
1-147 OH 4-fluorofe- nyl metyl OCH3 och3 CH 0 0 168 (r.)
1-172 OH 4-F-fenyl Me OMe ch2ch2-ch2-c o 0 142-143 191°C
186 850
c.d. tabeli 1
1 2 3 4 5 6 7 8 9
1-173 OH 3-MeO- fenyl Me OMe CH2-CH2-CH2-C O O 158-161 (r.)
1-177 OH fenyl Me NMe2 NMe2 N O o 181
1-186 NH- -so2- -fenyl fenyl Me OMe OMe CH O o 167
1-188 ONa fenyl Me OMe -O-CH2-CH2-C- o o 122-139 (r.)
1-189 OH o-F-fenyl Me OMe -o-ch2-ch2-c- 0 o 140-144 (r.)
1-190 OH m-Me- -fenyl Me OMe OMe CH 0 0 169-177
1-191 OH m-Me- -fenyl Me OMe -O-CH2-CH2-C- o 0 119-135 (r.)
1-192 OH p-F-fenyl Me OMe Me CH 0 o 137-140 (r.)
T.L - temperatura topnienia (r.) - rozkład
Tabela II
Nr. R1 A R6 R2 R3 X Y Z T.t.(°C)
Π-1 OH wiązanie metyl OMe OMe CH 0 0 96-98
II-3 OH CH2-CH2 metyl OMe OMe CH O 0
II-8 OH wiązanie izopropyl OMe OMe CH 0 0 137-139
11-17 OH wiązanie metyl OMe CH2CH2CH2-C 0 0 147
T.t. - temperatura topnienia
Przykład XXXV
Według opisanego wyżej testu wiązania zmierzono dane wiązania receptorów dla niżej przedstawionych związków.
Wyniki podano w tabeli ΙΠ
T a b e 1 a III Dane wiązania receptorów
Związek ETa [nM] ETb [nM]
1 2 3
1-2 6 34
1-29 86 180
186 850
c.d. tabeli III
- 2 3
I-5 tt -60
I-4 7 2500
I-87 - 57
I-89 86 9300
I--03 0,4 29
I--07 3 485
I--2 !9 -700
I-26 23 2000
I-23 209 H00
I-47 -50 -500
I-60 33 970
I-96 0,6 56
II-3 -07 7300
II-1 28 2300
186 850
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz

Claims (2)

1. Nowe pochodne kwasów karboksylowych o wzorze 1
R2
R
I
C — CH- Y l· I
R
W ff x
w którym
R oznacza grupę -COOH, grupę -COO(Ci-C4)alkil, grupę -COONą grupę -COCKSOoCHi, -CONHSO2CH3, -CONHSO2C6H5, -COObnnzyl,
R2 oznacza grupy takie jak (Ci-C4)-alkil, CF3, (Ci-Có-alkoksy,
X oznacza atom azotu albo grupę CR, w której RM oznacza atom wodoru lub grupę metylową albo X razem z podstawnikiem
R3 tworzy ugrupowanie -OCH2CH2C=, -CH2CH2CH2C=, -CH2CH2CH2CH2C=, -OC (CH3) =CH-C=, -N (CH3-CH=CH>C=, 1
R3 oznacza grupy takie jak (Ci-C4)^lkil, (Ci-C4)-alkoksy albo podstawnik R3 połączony jest z X, tworząc ugrupowania jak podano wyżej,
R4 oznacza grupę fenylową lub grupę fenylową monopodstawioną przez chlorowiec, (Ci-C4)-alkil lub (Ci-CUj-alkoksyl,
R5 oznacza grupę fenylową lub grupę fenylową, monopodstawioną przez chlorowiec, (Ci-CĄ-alkil, (Ci-C4)-alkoksyl lub R4 i R5 oznaczają grupy fenylowe, które w pozycji orto połączone są ze sobą poprzez bezpośrednie wiązanie lub poprzez grupę etylenową,
R6 oznacza atom wodoru, grupę (Ci-Cij-alkilową (Ci-C4)-chlorowcoalkil, fenyl, cyklopropylometylen, grupę SCH3, grupę CH3-S-CH2CH2-, -CH2CH2CN, -CH2CH2OCH3, ~CH2CH=CHCH2CH3, grupę benzylową, Y oznacza atom tlenu, Z oznacza atom siarki lub tlenu.
2. Pochodne kwasów karboksylowych o wzorze 1
R2 w którym R oznacza grupę tetrra.olowąalbo nitrylową,
R2 oznacza grupy takie jak hydroksy,-NH2, -NH[(Ci-C,f)-alkil] albo -N(Ci-C4-alkil)2,
X oznacza atom azotu albo grupę CRM, w której Rw oznacza atom wodoru lub grupę metylową albo X razem z podstawnikiem R3 tworzy ugrupowanie -OCH2CH2C=, -CH2CH2CH2ę=, -CH2CH2CH2CH2C=, OC(CH3)=CH-C=, -N(CH3-CH=CH)C=, r3 oznacza grupy takie jak -NH2, -NH[(Ci-C4)-alkil], -N^Ci-C-O-adkil^,
R4 i r5 oznaczają grupę cykloheksylową,
R6 oznacza atom wodoru,
Y oznacza atom tlenu,
Z oznacza grupę -SO2.
PL95319655A 1994-10-14 1997-03-27 Nowe pochodne kwasów karboksylowych PL186850B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4436851 1994-10-14
DE19533023A DE19533023B4 (de) 1994-10-14 1995-09-07 Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
PCT/EP1995/003963 WO1996011914A1 (de) 1994-10-14 1995-10-07 Neue carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL319655A1 PL319655A1 (en) 1997-08-18
PL186850B1 true PL186850B1 (pl) 2004-03-31

Family

ID=6530833

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95319655A PL186850B1 (pl) 1994-10-14 1997-03-27 Nowe pochodne kwasów karboksylowych

Country Status (31)

Country Link
US (15) US5932730A (pl)
EP (2) EP0785926B1 (pl)
JP (6) JP3957748B2 (pl)
KR (1) KR100438339B1 (pl)
CN (3) CN1923820B (pl)
AT (2) ATE277911T1 (pl)
BR (1) BR9509338A (pl)
CA (1) CA2201785C (pl)
CZ (1) CZ294603B6 (pl)
DE (4) DE19533023B4 (pl)
DK (1) DK0785926T3 (pl)
ES (2) ES2162942T3 (pl)
FI (1) FI120492B (pl)
FR (1) FR08C0041I2 (pl)
GR (1) GR3036931T3 (pl)
HR (2) HRP950517B1 (pl)
HU (1) HU220621B1 (pl)
IL (1) IL115560A (pl)
LU (1) LU91487I2 (pl)
MX (1) MX9702658A (pl)
NL (1) NL300361I2 (pl)
NO (2) NO308846B1 (pl)
NZ (1) NZ294849A (pl)
PL (1) PL186850B1 (pl)
PT (1) PT785926E (pl)
RU (1) RU2180335C2 (pl)
SI (1) SI9520110A (pl)
TW (1) TW577880B (pl)
UA (1) UA45985C2 (pl)
WO (1) WO1996011914A1 (pl)
ZA (1) ZA958642B (pl)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19533023B4 (de) * 1994-10-14 2007-05-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19536891A1 (de) * 1995-10-04 1997-04-10 Basf Ag Neue Aminosäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19614533A1 (de) * 1996-04-12 1997-10-16 Basf Ag Neue alpha-Hydroxysäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19614534A1 (de) * 1996-04-12 1997-10-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19636046A1 (de) * 1996-09-05 1998-03-12 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten
US6448248B1 (en) * 1996-12-18 2002-09-10 Abbott Laboratories Heterocyclic carboxylic acid derivatives, the production and use thereof as endothelin receptor antagonists
US6030975A (en) * 1997-03-14 2000-02-29 Basf Aktiengesellschaft Carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer
EP1009741A1 (de) * 1997-09-04 2000-06-21 Basf Aktiengesellschaft Neue carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung als gemischte et a?/et b?-endothelin-rezeptorantagonisten
KR100623121B1 (ko) * 1997-09-26 2006-09-12 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 엔도텔린 길항제와 레닌-앤지오텐신 시스템 억제제의 조합제제
DE19743143A1 (de) * 1997-09-30 1999-04-01 Knoll Ag Pharmazeutische Kombinationspräparate
DE19743142A1 (de) * 1997-09-30 1999-04-01 Knoll Ag Pharmazeutische Kombinationspräparate
DE19743681A1 (de) * 1997-10-02 1999-04-08 Knoll Ag Methode zur Verhinderung der Transplantatabstoßung
CN1278251A (zh) * 1997-10-31 2000-12-27 Basf公司 新的带酰胺侧链的羧酸衍生物及其制备方法和作为内皮素受体拮抗剂的用途
DE19750529A1 (de) * 1997-11-14 1999-05-20 Basf Ag Neue heterocyclisch substituierte alpha-Hydroxycarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten
DE19806438A1 (de) * 1998-02-17 1999-08-19 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate mit 5-substituiertem Pyrimidinring, ihre Herstellung und Verwendung
DE19809635A1 (de) 1998-03-06 1999-09-09 Basf Ag Verfahren zur Darstellung von Endothelinrezeptorantagonisten vom Sulfanyltyp
DE19850301A1 (de) * 1998-10-30 2000-05-04 Basf Ag Verfahren zur Racematspaltung von 2-Hydroxypropionsäuren
US7566452B1 (en) 1999-05-04 2009-07-28 New York University Cancer treatment with endothelin receptor antagonists
DE10002393A1 (de) 2000-01-20 2001-07-26 Basf Ag Verfahren zur enantioselektiven Herstellung von 3,3-Diphenyl-2,3-epoxypropionsäureestern
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
DE10064797A1 (de) * 2000-12-22 2002-06-27 Knoll Ag Orale und parenterale pharmazeutische Formulierung, umfassend eine niedermolekulare Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon
WO2002064573A1 (de) * 2001-02-14 2002-08-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Neue carbonsäurederivate mit alkylsubstituierten triazinen, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptorantagonisten
PT1243262E (pt) 2001-03-20 2006-10-31 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Nova utilizacao de uma classe de compostos peptideos para o tratamento da dor inflamatoria nao neuropatica
EP1243263B1 (en) 2001-03-21 2002-11-27 Schwarz Pharma Ag Novel use of a peptide class of compound for treating allodynia or other different types of chronic or phantom pain
US6772708B2 (en) * 2001-10-30 2004-08-10 The Procter And Gamble Company Wetness indicator having improved colorant retention
DE10259382A1 (de) * 2002-12-18 2004-07-01 Abbott Gmbh & Co. Kg 3-Substituierte 3,4-Dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
US20040204422A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-14 Abbott Gmbh & Co. Kg. N-[(Piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
US20080161321A1 (en) 2004-03-17 2008-07-03 David Louis Feldman Use of Renin Inhibitors in Therapy
CA2562937A1 (en) 2004-04-16 2005-10-27 Schwarz Pharma Ag Use of peptidic compounds for the prophylaxis and treatment of chronic headache
EP1604656A1 (en) 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
DE602005021970D1 (de) 2004-08-27 2010-08-05 Ucb Pharma Gmbh Verwendung von peptidverbindungen zur behandlung von schmerzen durch knochenkrebs, chemotherapie- und nucleosid-bedingten schmerzen
DE102005025161A1 (de) * 2005-06-01 2006-12-07 Phenion Gmbh & Co. Kg Derivate des Pyrimidins und Triazins und deren Verwendung
MX2008009414A (es) * 2006-01-20 2008-10-01 Schering Corp Arilsulfonas carbociclicas y heterociclicas como inhibidores de gamma secretasa.
MX2008013034A (es) * 2006-04-13 2008-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Antagonistas del receptor de endotelina para etapas tempranas de fibrosis pulmonar idiopatica.
CN102846601B (zh) 2006-06-15 2015-04-29 优时比制药有限公司 具有协同抗惊厥作用的药物组合物
HUE025355T2 (en) 2006-12-12 2016-02-29 Gilead Sciences Inc Composition for treating pulmonary hypertension
EP2118073A2 (en) * 2007-02-02 2009-11-18 Concert Pharmaceuticals Inc. Selective endothelin type-a antagonists
CA2695259C (en) * 2007-07-31 2016-05-24 Gilead Colorado, Inc. Metabolites and derivatives of ambrisentan
US20090069353A1 (en) * 2007-09-12 2009-03-12 Protia, Llc Deuterium-enriched ambrisentan
DE102008037324A1 (de) 2008-08-11 2010-02-18 Ratiopharm Gmbh Pharmazeutische Formulierung zur pulmonalen Blutdrucksenkung
EP2350024A4 (en) * 2008-11-05 2012-03-21 Msn Lab Ltd IMPROVED METHOD FOR THE PRODUCTION OF ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS
DE202009009917U1 (de) 2009-07-21 2010-02-11 Ratiopharm Gmbh Ambrisentan in spezifischer kristalliner Form
WO2010091877A2 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Ratiopharm Gmbh Process for producing ambrisentan
WO2011004402A2 (en) 2009-07-10 2011-01-13 Cadila Healthcare Limited Improved process for the preparation of ambrisentan and novel intermediates thereof
WO2011022694A2 (en) * 2009-08-20 2011-02-24 University Of Tennessee Research Foundation, The Furanopyrimidine cannabinoid compounds and related methods of use
CN102753520B (zh) * 2009-12-07 2016-06-08 约翰斯霍普金斯大学 N-酰氧基磺酰胺和n-羟基-n-酰基磺酰胺衍生物
WO2011071947A2 (en) 2009-12-07 2011-06-16 Johns Hopkins University Bis-acylated hydroxylamine derivatives
EP2547663A1 (en) 2010-03-15 2013-01-23 Natco Pharma Limited A process for the preparation of highly pure ambrisentan
US20130184490A1 (en) * 2010-08-04 2013-07-18 Natco Pharma Limited Process to prepare s-2-hydroxy-3-methoxy-3,3-diphenyl propionic acid
KR20150002876A (ko) 2010-10-15 2015-01-07 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 폐 고혈압 치료의 조성물 및 방법
EP2476670A1 (en) 2011-01-07 2012-07-18 Zentiva, K.S. Stable solid salts of ambrisentan
CN102276536B (zh) 2011-06-10 2015-04-29 中国科学院化学研究所 一种光学纯的(+)-安倍生坦和光学纯的(+)-达芦生坦的制备方法
CN103012280B (zh) * 2011-09-22 2015-04-29 江苏康缘药业股份有限公司 一种制备安立生坦的方法
KR101855506B1 (ko) 2011-10-13 2018-05-08 주식회사 동진쎄미켐 방향족 고리 함유 고분자 및 이를 포함하는 레지스트 하층막 조성물
JP2015502916A (ja) 2011-10-19 2015-01-29 シプラ・リミテッド エンドセリン受容体拮抗薬の調製法
WO2014001511A1 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Kern Pharma, S.L. Preparation process of carboxylic acid derivatives and intermediates thereof
CN103524425A (zh) * 2012-07-04 2014-01-22 天津药物研究院 一种安立生坦的晶型v及其制备方法和应用
CN103524424A (zh) * 2012-07-04 2014-01-22 天津药物研究院 一种安立生坦的晶型vi及其制备方法和应用
CN104098462B (zh) * 2013-04-12 2017-11-17 江苏豪森药业集团有限公司 2‑羟基‑3‑甲氧基‑3,3‑二苯基丙酸消旋物的拆分方法
CN104592129B (zh) * 2013-10-30 2019-04-16 武汉启瑞药业有限公司 一种改进的制备安立生坦的方法
CN103709106A (zh) * 2013-12-06 2014-04-09 石家庄博策生物科技有限公司 一种立体选择性制备安立生坦的方法
CN104744231A (zh) * 2013-12-26 2015-07-01 天津药物研究院 一种拆分2-羟基丙酸消旋体的方法
CN105801404B (zh) * 2014-12-31 2019-01-08 辽宁远大诺康生物制药有限公司 一种s-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸及其制备方法
CN106699626B (zh) * 2015-11-13 2019-08-16 辽宁远大诺康生物制药有限公司 一种2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸盐消旋体的制备方法
EP3235496A1 (en) 2016-04-19 2017-10-25 Noorik Biopharmaceuticals AG Treatment of acute renal failure
CN109705042B (zh) * 2017-10-26 2021-12-21 正大天晴药业集团股份有限公司 一种安立生坦的制备方法
CN120302971A (zh) 2022-10-28 2025-07-11 奇努克治疗公司 使用内皮素受体拮抗剂和april结合抗体治疗iga肾病

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE403578C (de) 1924-10-02 Walter Beige Verfahren zum Innen-Emaillieren von Roehren
JPS5729445B2 (pl) 1974-06-25 1982-06-23
GB8912700D0 (en) 1989-06-02 1989-07-19 Shell Int Research Herbicidal compounds
DE68914197T2 (de) 1988-06-20 1994-11-10 Ihara Chemical Ind Co Alkansäurederivate und herbizide Mittel.
JP2771604B2 (ja) * 1988-06-20 1998-07-02 クミアイ化学工業株式会社 除草剤及びその有効成分となる新規なアルカン酸誘導体
JPH0331266A (ja) 1989-06-27 1991-02-12 Nissan Chem Ind Ltd ピリミジン誘導体及び除草剤
US5270289A (en) 1989-07-19 1993-12-14 Schering Aktiengesellschaft Herbicidal dimethoxy pyrimidinyloxy-fluorinated acids and salts
IL94999A (en) 1989-07-19 1994-10-07 Schering Ag alpha-pyrimidinyloxy (thio)- and alpha-triazinylo xy (thio) carboxylic acid derivatives and herbici dal compositions containing the same
FR2650365B1 (fr) 1989-07-28 1991-11-22 Caillau Ets Raccord rapide
JPH03240777A (ja) 1990-02-20 1991-10-28 Ube Ind Ltd 脂肪酸誘導体、その製造法及び除草剤
DE4029648A1 (de) 1990-09-19 1992-03-26 Hoechst Ag 4-anilino-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung als fungizide
CA2053603A1 (en) * 1990-10-19 1992-04-20 Katsumasa Harada 3-alkoxyalkanoic acid derivative, process for preparing the same and herbicide using the same
JPH05125058A (ja) * 1990-10-19 1993-05-21 Ube Ind Ltd ３−アルコキシアルカン酸化合物、その中間体、その製造法及び除草剤
DE4035758A1 (de) 1990-11-08 1992-05-14 Schering Ag Substituierte (alpha)-pyrimidinyloxy(thio)- und (alpha)-triazinyloxy(thio)-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mittel mit herbizider, fungizider und pflanzenwachstumsregulierender wirkung
JP2730021B2 (ja) 1991-05-31 1998-03-25 宇部興産株式会社 ３−ベンジルオキシアルカン酸誘導体、その製造法及び除草剤
JP2730022B2 (ja) * 1991-06-07 1998-03-25 宇部興産株式会社 ３−アルコキシブチリルイミダゾール誘導体、その製造法及び除草剤
EP0517215B1 (en) 1991-06-07 1998-09-02 Ube Industries, Ltd. Pyrimidine or triazine derivative, process for preparing the same and herbicide using the same
DE4123469A1 (de) 1991-07-16 1993-01-21 Basf Ag Herbizide mittel, die n-dichloracetyl-diazacycloalkane als antagonistische verbindungen enthalten
WO1993012094A1 (de) * 1991-12-10 1993-06-24 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Pyrimidinyl- oder triazinyl-oxy-(oder -thio)-aldehydderivate, und verwendung als herbizide oder pflanzenwachstumsregulatoren
DE4142570A1 (de) 1991-12-21 1993-06-24 Basf Ag Glykolaldehyd- und milchsaeurederivate, deren herstellung und verwendung
DE4201875A1 (de) 1992-01-24 1993-07-29 Basf Ag Thiocarbonsaeurederivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung
US5376620A (en) 1992-04-17 1994-12-27 Ube Industries, Ltd. Sulfonamide derivative, process for preparing the same and herbicide using the same
WO1993025540A1 (en) * 1992-06-17 1993-12-23 Ciba-Geigy Ag Pyrimidinyl-and triazinyl compounds with herbicidal activity
US5541148A (en) 1992-07-08 1996-07-30 Ciba-Geigy Corporation Selective safened herbicidal composition comprising 2-ethoxycarbonyl-3-(4,6-dimethoxypyrimidine-2-yl) oxy-pyridine and an acylsulfamoylphenyl-urea safener
AU4562093A (en) 1992-07-08 1994-01-31 Ciba-Geigy Ag Selective herbicidal composition
JP2985992B2 (ja) 1992-07-21 1999-12-06 宇部興産株式会社 ３−アルコキシ−ｎ−シクロアルキルスルホニルアルカン酸アミド誘導体、その製造法及び除草剤
DE4313412A1 (de) 1993-04-23 1994-10-27 Basf Ag 3-(Het)aryl-Carbonsäurederivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
DE4313413A1 (de) 1993-04-23 1994-10-27 Basf Ag 3-(Het)aryloxy(thio)-Carbonsäurederivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
DE69423258T2 (de) * 1993-06-03 2000-07-13 Kanegafuchi Kagaku Kogyo K.K., Osaka Härtbare Zusammensetzung
DE4335950A1 (de) 1993-10-21 1995-04-27 Basf Ag Derivate von 3-Hydroxycarbonsäuren, deren Herstellung und Verwendung
DE4411225A1 (de) 1994-03-31 1995-10-05 Basf Ag Verwendung von Carbonsäurederivaten als Arzneimittel
WO1996000219A1 (en) 1994-06-27 1996-01-04 Ciba-Geigy Ag Pyrimidinyl- and triazinyl-oxy and thio-3-haloalkyl-propionic acid derivatives as herbicides
DE19533023B4 (de) 1994-10-14 2007-05-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
ATE192660T1 (de) 1994-10-21 2000-05-15 Glaxo Wellcome Inc Arzneimittelträger für trockenpulverinhalator und verfahren zur herstellung desselben
US6030975A (en) 1997-03-14 2000-02-29 Basf Aktiengesellschaft Carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer
KR100623121B1 (ko) 1997-09-26 2006-09-12 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 엔도텔린 길항제와 레닌-앤지오텐신 시스템 억제제의 조합제제
DE19743143A1 (de) 1997-09-30 1999-04-01 Knoll Ag Pharmazeutische Kombinationspräparate
DE19754082A1 (de) 1997-12-05 1999-06-10 Knoll Ag Methode zur Bekämpfung der Fettleibigkeit
DE19850301A1 (de) 1998-10-30 2000-05-04 Basf Ag Verfahren zur Racematspaltung von 2-Hydroxypropionsäuren
DE10002393A1 (de) 2000-01-20 2001-07-26 Basf Ag Verfahren zur enantioselektiven Herstellung von 3,3-Diphenyl-2,3-epoxypropionsäureestern
CN101491028A (zh) 2006-07-12 2009-07-22 华为技术有限公司 用于控制拥塞的方法
CA2695259C (en) 2007-07-31 2016-05-24 Gilead Colorado, Inc. Metabolites and derivatives of ambrisentan

Also Published As

Publication number Publication date
FR08C0041I2 (pl) 2009-12-18
LU91487I2 (fr) 2008-12-15
ATE277911T1 (de) 2004-10-15
SI9520110A (en) 1997-12-31
US20070203338A1 (en) 2007-08-30
ES2162942T3 (es) 2002-01-16
US20040092742A1 (en) 2004-05-13
JP2007137892A (ja) 2007-06-07
CN1923820A (zh) 2007-03-07
JP5700378B2 (ja) 2015-04-15
HRP20040364A2 (en) 2005-06-30
IL115560A (en) 2003-02-12
HU220621B1 (hu) 2002-03-28
NO971675L (no) 1997-06-10
EP0785926B1 (de) 2001-08-22
NO971675D0 (no) 1997-04-11
FI971529L (fi) 1997-04-11
HUT77443A (hu) 1998-04-28
US20110178294A1 (en) 2011-07-21
DE19533023A1 (de) 1996-04-18
JP2007137893A (ja) 2007-06-07
EP0785926A1 (de) 1997-07-30
US6600043B2 (en) 2003-07-29
NO2008015I2 (no) 2012-03-05
KR970707103A (ko) 1997-12-01
CN1160396A (zh) 1997-09-24
US20020052495A1 (en) 2002-05-02
AU688611B2 (en) 1998-03-12
UA45985C2 (uk) 2002-05-15
US7119097B2 (en) 2006-10-10
JP4512105B2 (ja) 2010-07-28
CN1513844A (zh) 2004-07-21
DE19533023B4 (de) 2007-05-16
CN1142918C (zh) 2004-03-24
DE59510949D1 (de) 2004-11-04
US7109205B2 (en) 2006-09-19
US5969134A (en) 1999-10-19
NO308846B1 (no) 2000-11-06
HRP950517B1 (en) 2004-06-30
KR100438339B1 (ko) 2004-08-25
HRP20040364B1 (en) 2006-09-30
EP1110952B1 (de) 2004-09-29
CA2201785A1 (en) 1996-04-25
FR08C0041I1 (pl) 2008-11-28
US20060276474A1 (en) 2006-12-07
FI120492B (fi) 2009-11-13
WO1996011914A1 (de) 1996-04-25
US7863445B2 (en) 2011-01-04
DE122008000049I1 (de) 2009-01-29
JP3957748B2 (ja) 2007-08-15
HK1104293A1 (zh) 2008-01-11
US6197958B1 (en) 2001-03-06
US20100076188A1 (en) 2010-03-25
CZ294603B6 (cs) 2005-02-16
JP2007169295A (ja) 2007-07-05
JP2007126488A (ja) 2007-05-24
NL300361I2 (nl) 2009-02-02
JP2012111772A (ja) 2012-06-14
MX9702658A (es) 1997-06-28
JPH10507190A (ja) 1998-07-14
TW577880B (en) 2004-03-01
CZ113297A3 (cs) 1998-03-18
US5932730A (en) 1999-08-03
JP4512106B2 (ja) 2010-07-28
NZ294849A (en) 1999-04-29
US20060160808A1 (en) 2006-07-20
USRE42462E1 (en) 2011-06-14
USRE42477E1 (en) 2011-06-21
CN1293059C (zh) 2007-01-03
CA2201785C (en) 2006-08-29
IL115560A0 (en) 1996-01-19
JP5160797B2 (ja) 2013-03-13
US20120088911A1 (en) 2012-04-12
PT785926E (pt) 2002-02-28
ZA958642B (en) 1997-04-14
DK0785926T3 (da) 2001-10-08
ES2226996T3 (es) 2005-04-01
CN1923820B (zh) 2010-04-21
HK1066541A1 (en) 2005-03-24
NO2008015I1 (no) 2008-11-03
NL300361I1 (nl) 2008-12-01
US20130317044A1 (en) 2013-11-28
US20060276645A1 (en) 2006-12-07
AU3804595A (en) 1996-05-06
US7582647B2 (en) 2009-09-01
RU2180335C2 (ru) 2002-03-10
BR9509338A (pt) 1997-11-04
GR3036931T3 (en) 2002-01-31
PL319655A1 (en) 1997-08-18
DE59509541D1 (de) 2001-09-27
EP1110952A1 (de) 2001-06-27
EP1110952B9 (de) 2004-12-15
FI971529A0 (fi) 1997-04-11
US8349843B2 (en) 2013-01-08
JP4787184B2 (ja) 2011-10-05
US7601730B2 (en) 2009-10-13
ATE204568T1 (de) 2001-09-15
HRP950517A2 (en) 1997-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL186850B1 (pl) Nowe pochodne kwasów karboksylowych
CA1288431C (en) N9-cyclopentyl-substituted adenine derivatives
JPH0670021B2 (ja) 医薬品としてのスルホンアミドの使用および新規スルホンアミド
SK43098A3 (en) Amino acid derivatives, the preparation and use
ES2365011T3 (es) Nuevas moléculas bioactivas.
NO310497B1 (no) Pyrimidin- eller triazin-karboksylsyrederivater, hvilke kan anvendes som legemidler
SK134498A3 (en) Novel 'alpha'-hydroxylic acid derivatives, their production and use
CA2250764A1 (en) Novel carboxylic acid derivatives, their production and use
JP2001521927A (ja) アミド側鎖を有する新規のカルボン酸誘導体、その製造およびエンドセリン受容体アンタゴニストとしての使用
HU212611B (en) Process for the preparation of 2-substituted 4,6-dialkoxy-pyrimidine derivatives
CA1323876C (en) Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
SK11512000A3 (sk) 5-substituované deriváty pyrimidín-2-yloxy karboxylových kyselín, ich príprava a ich využitie ako antagonistov endotelínu
JP3136609B2 (ja) Ｎ−シアノイミノ複素環式化合物
JP3481984B2 (ja) ピリドピリミジン誘導体、その製造方法および用途
SK4932000A3 (en) Heterocyclically substituted alpha-hydroxycarboxlic acid derivatives, method for producing the same and their use as endothelin receptor antagonists
AU765345B2 (en) Novel carboxylic acid derivatives comprising aryl-substituted nitrogen heterocycles, their production and their use as endothelin receptor antagonists
JPH0971570A (ja) ピリミジン誘導体及びこれを含有する医薬
KR20010041537A (ko) 신규 비대칭치환 카르복실산 유도체, 그의 제조 및 혼합ｅｔａ/ｅｔｂ-수용체 길항제로서의 그의 용도
CA2340167A1 (en) New carboxylic acid derivatives carrying keto side-chains, their production and their use as endothelin-receptor antagonists
HK1104293B (en) New carboxylic acid derivatives, their preparation and their use
CZ20002963A3 (cs) Nové deriváty karboxylové kyseliny, obsahující 5- substituovaný pyrimidinový kruh, jejich příprava a použiti