KR20080111137A - 초기 단계 특발성 폐 섬유증을 위한 엔도텔린 수용체 대항제 - Google Patents

초기 단계 특발성 폐 섬유증을 위한 엔도텔린 수용체 대항제 Download PDF

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욘 가트필트
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Abstract

본 발명은 초기 단계 특발성 폐 섬유증의 치료용 약제 제조를 위한 엔도텔린 수용체 대항제의 용도에 관한 것이다.
특발성 폐 섬유증, 엔도텔린 수용체 대항제

Description

초기 단계 특발성 폐 섬유증을 위한 엔도텔린 수용체 대항제 {ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS FOR EARLY STAGE IDIOPATHIC PULMONARY FIBROSIS}
본 발명은 초기 단계 특발성 폐 섬유증 (이하 초기 단계 IPF 또는 초기 IPF)의 치료를 위한 엔도텔린 수용체 대항제 (이하 ERA)의 용도에 관한 것이다.
잠복성 섬유화 폐포염으로도 알려져 있는 특발성 폐섬유증 (IPF)은, 세포간 폐 질환 (ILD)의 범위에 속하는 분명한 임상 질병이다. IPF는, 외과적 폐 생검 상 통상적인 간질 폐렴 (UIP)의 조직학적 패턴의 존재로 특징 지어지는 진행성 질환이다. IPF는 실질 섬유증을 일으키는 만성 염증성 질환으로 여겨져 왔다. 그러나, 최근의 근거는 진행성 세포외 기질 축적, 감소된 섬유모세포-근육모세포 세포 사멸, 지속적 상피 세포 자멸사 및 비정상적 재-상피화로 인한 비정상적 상처 치료의 매카니즘을 제시한다. 폐의 세포간 영역에서의 진행성 섬유증 조직 침착은 감소된 폐 탄성 및 가스 교환을 일으킨다.
증상의 개시는 통상적으로 단계적이며 환자는 마른 기침, 먼저 운동 시 및 그 후 휴식 시의 숨참을 호소하게 된다. 청색증, 폐 심장증 및 말초 부종이 상기 질환의 말기에 관찰될 수 있다.
외과적 폐 생검 하, UIP의 조직학적 출현이 나타나고, IPF의 명확한 진단에 는 하기가 필요하다 (American Thoracic Society. Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment. International consensus statement. American Thoracic Society (ATS) and the European Respiratory Society (ERS). Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:646~64):
1) ILD의 다른 원인의 배제,
2) 폐 용량의 제한 및/또는 약화된 가스 교환 또는 감소된 일산화탄소 확산능 (DLCO)의 근거를 포함하는, 비정상적 폐 기능의 연구,
3) 전통적인 단순흉부촬영 또는 고해상 전산단층촬영 (HRCT) 스캔에서의 비정상성.
외과적 폐 생검 없이 IPF를 진단하기 위한 기준은 모든 임상 및 방사선적 특징 사이의 상관 관계를 필요로 한다.
LeadDiscovery (2006)에 따르면, 특발성 폐 섬유증 (이하 IPF)은 현재의 요법이 거의 효과적이지 않은, 파괴적이고 가차없는 진행성 및 치명적 질환이다.
IPF의 발병률 및 발생 범위에 대한 정확한 수는 보고된 바 없다. 발병률은 100,000 당 3 내지 6 케이스로 생각되나, 100,000 당 13 내지 20 케이스만큼 높을 수 있다. 발병률은 나이 많은 성인 (환자의 2/3가 60세 초과임) 및 남성에서 더 높다. 생검-확진 IPF의 진단 후 평균 생존은 3년 미만이다.
IPF 환자의 생존 또는 삶의 질을 개선시키기 위한 요법은 나타난 바 없다. 현재의 치료는 여전히 IPF가 섬유증에 의한 폐의 동시 재형성을 갖는 염증성 과정이라는 과거의 추정을 기준으로 한다. 따라서, 이는 코르티코스테로이드, 면 역 억제제/세포독성제 (예를 들어 아자티오프린, 시클로포스파미드) 또는 이 둘의 조합을 포함하는 항염증성 요법을 포함한다. 그러나, 현재의 요법의 경계적 혜택 및 심각한 부작용으로 인해, IPF의 발병기전에 대한 새로운 통찰과 함께 신규한 치료적 접근이 매우 필요하다. 항섬유증 요법은 기질 침착을 감소시키거나 또는 콜라겐 분해를 증가시키는데 목적이 있으며, 콜키신, D-페니실라민, 인터페론 감마 및 피르페니돈을 포함하는 많은 작용제가 현재 연구 중에 있다. 폐 이식은 일부 IPF 환자에 대한 실행 가능한 선택 사항으로서 떠오르고 있다.
신경 호르몬 엔도텔린-1 (ET-1)은 내피에서 방출되는 21-아미노산 펩티드 계에 속하며, 알려진 가장 효과적인 혈관수축제이다. ET-1은 또한 섬유증, 세포 증식 및 재형성을 촉진하며, 염증 촉진성이다. ET-1은 콜라겐 합성을 자극하거나 세포간 콜라겐 생성이 감소되도록 섬유모세포의 대사 작용을 바꿈으로써 기질 생성 및 교체를 조절할 수 있다. 파라크린 폐 ET 시스템의 활성은 폐 섬유증의 동물 모델에서 확인된다. ET-1은 또한 인간에서의 IPF에 연결된다. IPF 환자에서, ET-1은 대조군 및 비특이적 섬유증 환자와 비교하여 기도 상피 및 II형 폐포 세포에서 증가한다. 따라서 ET-1은 IPF의 발병기전에서 주요 역할을 한다.
일반 전산 단층 촬영 (CT) 뿐 아니라 고해상 전산 단층 촬영 (HRCT)은, 오늘날까지 폐 기능 시험과 함께 질환의 정도를 평가하고 진행 단계를 상술하기 위한 최고의 비침습 도구이다. 전형적으로, 질환의 시작 단계에서의 IPF는 주로 약간의 벌집 (honeycomb) 또는 벌집 없이 CT 스캔 간유리 음영 상 나타난다. 간유리 음영은 조직학적으로 반성 폐포 중격 섬유증, 세포간 염증과 대식세포로 채워 진 공기 공간에 상응한다. 이후 단계에서, 간유리는 보다 복잡한 불투명체 및 벌집에 의해 대체된다. 벌집 모양은 기부 기도와 연결되는 세기관지가 팽창된 폐의 파괴에 상응한다. 벌집 상해는 천천히 확장되는 경향이 있다 (King Jr. TE. Idiopathic interstitial pneumonias in Interstitial Lung Disease fourth edition pages 701~786 Schwartz, King editors 2003 BC Decker Inc Hamilton-London).
벌집은, 5씩 증가로 0 내지 5 또는 0 내지 100의 비율의 엽 수준 또는 영역에서 HRCT에서 반정량될 수 있다 (Lynch DA 등, Am J Respir Crit Care Med 2005 172 488~493; Akira M, 등, Idiopathic pulmonary fibrosis: progression of honeycombing at thin-section CT Radiology 1993 189: 687~691).
초기 단계의 IPF는 HRCT 또는 CT 스캔 상 벌집이 없거나 약간 존재하는 것 뿐 아니라, 하나 또는 둘 모두의 폐에 간유리가 존재하는 것으로 가장 잘 특징지어지나, 이러한 특성에 한정되는 것은 아니다. 초기 단계의 IPF는, 질환 진단시 벌집이 없거나 적게 있는 IPF로서 보다 정확히 정의될 수 있다. 드문 경우, HRCT에서 간유리 음영 및/또는 벌집 및/또는 그물화가 나타나지 않는다. 그러나, 초기 IPF는 또한 자기 공명 영상, 기관지-폐포 세척, 조직학적 평가를 위한 폐 생검 (예를 들어 외과적 생검, 경기관지 생검 또는 종격 내시경을 통해)과 같은 다른 통상적인 진단 도구로 진단될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
추가적으로, 초기 IPF는 또한 심장-폐 운동 시험에 의해 진단될 수 있다.
HRCT 스캔 상 벌집이 적거나 없더라도, 벌집은 조직학적 절편에서 여전히 보 일 수 있다.
"벌집이 적다" 또는 "벌집이 약간 있다"라는 용어는 벌집이 전체 폐 영역의 25% 미만으로 존재하는 것을 의미한다. 추가적인 구현예에서, "벌집이 적다" 또는 "벌집이 약간 있다"라는 용어는 벌집이 전체 폐 영역의 10% 미만으로 존재하는 것을 의미한다.
LeadDiscovery (2006)에 따르면, 초기 단계 IPF 환자를 진단하는 것은 큰 도전으로 남아 있다.
보센탄 (Tracleer
Figure 112008078594926-PCT00001
)은 PAH (미국에서는 클래스 III 및 IV, 유럽에서는 클래스 III)용 경구 치료제이다. 보센탄은 엔도텔린 ETA 및 ETB 수용체 모두에 친화성을 갖는 이중 엔도텔린 수용체 대항제이기 때문에, ET-1의 해로운 효과를 방지한다. 보센탄은 ETB 수용체 (Ki = 38-730　nM)보다 ETA 수용체에 대해 약간 더 높은 친화성 (Ki = 4.1-43 nM)을 갖는 ET-1의 ETA 및 ETB 수용체로의 결합과 경쟁한다.
임상 연구 (BUILD-1)에서, 특발성 폐 섬유증 (IPF)을 앓는 환자에서의 보센탄의 효능이 2003년에 평가되었다. 상기 연구는 운동 능력의 1차 종점에서는 효과를 나타내지 않았다. 그러나, 보센탄은 사망 또는 질환 악화에 관련된 2차 종점에서는 효과를 나타내어, IPF에서의 III상 사망률/질병률 연구에 대한 강한 근거를 제공한다.
미국 흉부 협회 (American Thoracic Society: ATS) 회의 (23.05.2006)에 제 시된 BUILD-1 연구의 충분한 분석은 IPF의 증거로서 폐 생검을 받은 환자 (n=99)에서의 보센탄의 치료 효과를 평가하는 것을 포함한다. 폐 생검으로 증명된 IPF에서의 BUILD-1 발견은 예기치 않은 것이었으며, 이러한 표시에서의 보센탄의 임상적 평가를 추가로 정당화한다. 생검으로 증명된 IPF (BUILD-3 연구) 환자에서의 III상 사망률 및 질병률 연구는 2006년 말기에 시작되었고, 현재에도 진행 중이다.
WO 2004/105684는 IPF를 위한 NAC, SAPK 및 보센탄의 조합된 사용을 기재한다. 그러나, 초기 단계 IPF는 상기 공보에 언급되지 않는다.
WO 2005/110478은 IPF를 위한 피르페니돈 또는 피르페니돈 유사체 및 보센탄의 조합을 기재한다. 추가적으로, WO 2005/110478은 IPF를 위한 IFN-감마 및 보센탄의 조합된 사용을 기재한다. 그러나, 초기 단계 IPF는 상기 공보에 언급되지 않는다.
놀랍게도, 보센탄의 효능이 초기 단계 IPF 환자에게만 제한되어 있음을 발견하였다. 따라서, 보센탄은 초기 단계 IPF의 치료에 유용하다. 초기 단계 IPF의 치료에 다른 ERA가 또한 유용함을 설명하는 추가적인 시험이 수행된다.
본 발명은 초기 단계 특발성 폐 섬유증의 치료용 약제 제조를 위한 엔도텔린 수용체 대항제, 또는 엔도텔린 수용체 대항제 및 피르페니돈 또는 인터페론-감마를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다 .
본 발명의 추가적인 구현예는 엔도텔린 수용체 대항제가 이중 엔도텔린 수용체 대항제 또는 혼합 엔도텔린 수용체 대항제인 상술한 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가적인 구현예는 엔도텔린 수용체 대항제가 ETA 수용체에 선택적으로 결합하는 선택적 엔도텔린 수용체 대항제인 상술한 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가적인 구현예는 엔도텔린 수용체 대항제가 ETB 수용체에 선택적으로 결합하는 선택적 엔도텔린 수용체 대항제인 상술한 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가적인 구현예는 엔도텔린 수용체 대항제가 표 1에서 선택되는 상술한 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가적인 구현예는 엔도텔린 수용체 대항제가 다루센탄, 암브리센탄, 아트라센탄, 시탁스센탄, 아보센탄, TBC-3711, 테조센탄, 클라조센탄, 프로필-설팜산 {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-아미드 및 보센탄에서 선택되는 상술한 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가적인 구현예는 엔도텔린 수용체 대항제가 다루센탄, 암브리센탄, 시탁스센탄, 아보센탄, TBC-3711, 프로필-설팜산 {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-아미드 및 보센탄에서 선택되는 상술한 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가적인 구현예는 엔도텔린 수용체 대항제가 보센탄인 상술한 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가적인 구현예는 HRCT 또는 CT 스캔 상 벌집이 없거나 최소인 상술한 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가적인 구현예는 HRCT 또는 CT 스캔 상 벌집이 전체 폐 영역의 25% 미만으로 존재하는 상술한 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가적인 구현예는 HRCT 또는 CT 스캔 상 벌집이 전체 폐 영역의 10% 미만으로 존재하는 상술한 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가적인 구현예는 간유리 음영이 폐 영역의 0 초과 내지 80%의 임의 백분율일 수 있는 상술한 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가적인 구현예는 더 낮은 출발 투여량이 있거나 또는 없이, 보센탄이 125 mg의 일일 투여량으로 환자에게 주어지는 상술한 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가적인 구현예는 더 낮은 출발 투여량이 있거나 또는 없이, 보센탄이 250 mg의 일일 투여량으로 환자에게 주어지는 상술한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 초기 단계 IPF의 치료용 약제 제조를 위한, 엔도텔린 수용체 대항제 단독 또는 인터페론-감마 (예를 들어 인터페론 감마-1b) 또는 피르페니돈과 조합된 엔도텔린 수용체 대항제의 용도에 관한 것이다.
피르페니돈 및 인터페론-감마 (예를 들어 인터페론 감마-1b)는 시중 공급자에게 구입할 수 있거나, 또는 당업계의 방법에 따라 합성할 수 있다.
초기 단계의 IPF는 HRCT 또는 CT 스캔 상 벌집이 없거나 또는 최소인 질환의 단계로서 상술될 수 있다. 본 발명의 구현예에서 상기 벌집은 전체 폐 영역의 10% 미만으로 존재한다. 바람직한 구현예에서, 0 내지 100% 비율로 표현하는 경우 벌집은 전체 폐 영역의 8% 미만, 또는 5% 미만, 또는 3% 미만, 또는 2% 미만으로 존재한다. 가장 바람직하게는. 벌집은 전체 폐 영역의 1% 미만으로 존재한다. 추가적인 구현예에서, 1 내지 5의 점수로 표현하는 경우 벌집은 3점 미만, 바람직하게는 2점 미만, 가장 바람직하게는 1점 미만으로 존재한다.
추가적인 특징은 하나 또는 둘 모두의 폐 영역에서의 간유리 음영의 존재이나, 이러한 특징에 한정되지는 않는다. 초기 IPF에서의 간유리 함량은 폐 영역의 0 초과 내지 80%의 임의 백분율, 바람직하게는 2% 초과 내지 80% 이하일 수 있다 (Akira M, 등 Idiopathic pulmonary fibrosis: progression of honeycombing at thin-section CT Radiology 1993 189: 687~691).
ATS/ERS 공통 지침에 표현된 임상적/방사선적 특징에 의해서도 IPF를 매우 확실히 진단할 수 없는 경우, 초기 단계 IPF를 배제하거나 확진하기 위해 전형적으로 폐 생검을 수행한다 (참고 문헌: American Thoracic Society. Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment. International consensus statement. American Thoracic Society (ATS) 및 the European Respiratory Society (ERS). Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:646~64).
엔도텔린 수용체 대항제 ( ERA ):
엔도텔린 수용체 대항제는, 상기 정의한 것과 같이 광범위한 구조를 포함하고, 단독으로 또는 조합으로 유용하며 본 발명의 방법에 포함된다. 본 발명에서 사용할 수 있는 엔도텔린 수용체 대항제의 비한정적인 예는, 하기 개시한 것과 같은 엔도텔린 수용체 대항제를 포함한다. 하기 확인된 엔도텔린 수용체 대항제 참고 문헌은 본원에 그 전문이 포함된다.
엔도텔린-1은 효과적인 내인성 혈관수축제 및 민무늬근 미토겐이며, 폐 동맥 고혈압 및 폐 섬유증을 갖는 환자의 폐 조직 및 혈장에서 과다발현된다. 엔도텔린 수용체의 두 클래스가 존재한다: 혈관 직경을 조절하는데 크게 상이한 역할을 하는 ETA 수용체 및 ETB 수용체. 만성 병리학적 상황에서, ET-1의 병리학적 효과는 ETA 및 ETB 수용체를 통해 조절될 수 있다.
두 가지 형의 ERA가 발달된다: ETA 및 ETB 수용체를 차단하는 이중 ERA, 및 ETA 수용체만을 차단하는 선택적 ERA.
이중 엔도텔린 수용체 대항제 (또한 혼합 엔도텔린 수용체 대항제로도 불림)는 ETA 및 ETB 수용체 모두를 차단한다. 보센탄 (Tracleer
Figure 112008078594926-PCT00002
)은 처음으로 FDA 승인된 ERA이다 (US 5,292, 740 또는 US 5,883,254 참조; 본원에 전문이 참고 문헌으로서 포함됨).
선택적 ERA는 ETB 수용체보다는 ETA 수용체에 결합한다. 현재는, 시탁스센탄, 아트라센탄, 아보센탄, 암브리센탄 (BSF 208075) 및 TBC3711와 같은 선택적 ERA가 임상 시험 중에 있다.
암브리센탄의 합성이 US 5,932,730 및 US 5,969,134에 기재된다.
프로필-설팜산 {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-아미드의 합성이 WO 2002/53557에 기재된다.
표 1
엔도텔린 수용체 대항제
화합물 및 화합물 클래스 참고 문헌/제조사
보센탄
Figure 112008078594926-PCT00003
시탁스센탄
Figure 112008078594926-PCT00004
다루센탄
Figure 112008078594926-PCT00005
Figure 112008078594926-PCT00006
Figure 112008078594926-PCT00007
Figure 112008078594926-PCT00008
Figure 112008078594926-PCT00009
Figure 112008078594926-PCT00010
Figure 112008078594926-PCT00011
BSF-208075; 암브리센탄
Figure 112008078594926-PCT00012
Figure 112008078594926-PCT00013
Figure 112008078594926-PCT00014
Figure 112008078594926-PCT00015
Figure 112008078594926-PCT00016
Figure 112008078594926-PCT00017
엔라센탄
Figure 112008078594926-PCT00018
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엔도텔린 수용체 대항제
화합물 및 화합물 클래스 참고 문헌/제조사
Figure 112008078594926-PCT00039
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Figure 112008078594926-PCT00080
엔도텔린 수용체 대항제
화합물 및 화합물 클래스 참고 문헌/제조사
Figure 112008078594926-PCT00081
Figure 112008078594926-PCT00082
설피속사졸 (4-아미노-N- (3,4-디메틸-5-이속사졸릴) 벤젠설폰아미드)
Figure 112008078594926-PCT00083
설폰아미드 유도체
Figure 112008078594926-PCT00084
3-설파모일-피라졸 유도체
Figure 112008078594926-PCT00085
바이페닐 이속사졸 설폰아미드 화합물
Figure 112008078594926-PCT00086
4-헤테로시클릴-설폰아미딜- 6-메톡시-5-(2-메톡시페녹시)-2-피리딜-피리미딘 유도체 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00087
3-아크릴아미노-프로피온산 및 3-설포닐아미노-프로피온 산 유도체
Figure 112008078594926-PCT00088
페닐설폰아미드 유도체 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00089
피롤 유도체 및 이의 산 및 알칼리 염
Figure 112008078594926-PCT00090
푸라논 및 티오페논 유도체
Figure 112008078594926-PCT00091
피리미딜 설폰아미드 유도체
Figure 112008078594926-PCT00092
피리미딜 설폰아미드 유도체
Figure 112008078594926-PCT00093
벤조티아진 유도체, 이의 산 첨가 및 염기 염
Figure 112008078594926-PCT00094
페닐 이속사졸 설폰아미드 유도체, 이의 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 염
Figure 112008078594926-PCT00095
5-(2,2-디플루오로-1,3- 벤조디옥솔-5-일)시클로펜테노피리딘 유도체 및 (5S, 6R, 7R)-6-카르복시-5-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-7-(2-(3-하이드록시-2-메틸프로필)-4-메톡시페닐)-2-N- 이소프로필아미노시클로펜텐 (1,2-b)피리딘을 포함하는 5-벤조디옥솔릴-시클로펜테노피리딘 유도체
Figure 112008078594926-PCT00096
엔도텔린 수용체 대항제
화합물 및 화합물 클래스 참고 문헌/제조사
(R-(R*,S*))-감마-((3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-1-옥소-2-(((트리시클로(3.3.1.13,7)데스-2-일옥시)카르보닐)아미노) 프로필)아미노)-벤젠펜타논산을 포함하는 아미노 산 유도체 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00097
l3,14-디하이드로-l5-케토-16,l6-디플루오로-18S-메틸프로스타그란딘 E1을 포함하는 15-케토프로스타그란딘 E 화합물, 단 알파 결합된 8C 또는 그 이상의 주쇄를 포함하지 않음
Figure 112008078594926-PCT00098
Figure 112008078594926-PCT00099
피리딜-티아졸 유도체
Figure 112008078594926-PCT00100
피롤리딘 및 피페리딘 유도체, 이의 유사체 및 염
Figure 112008078594926-PCT00101
피롤리딘 카르복실산 유도체, 이의 염 및 입체이성질체
Figure 112008078594926-PCT00102
화학식 (I)의 바이페닐 유도체, 이의광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 염
Figure 112008078594926-PCT00103
화학식 (I)의 화합물 S-19777
Figure 112008078594926-PCT00104
화학식 (I)의 설폰아미드 유도체 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00105
8개 이상의 골격 C의 알파-사슬을 갖는 프로스타논산 유도체
Figure 112008078594926-PCT00106
아미노알콕시 또는 설포-알콕시푸란-2-온 또는 티오펜-2-온, 모든 화학식 (I) 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00107
아미노알콕시 5-하이드록시푸란-2-온, 이의 아미노알킬아미노 및 알킬-설폰산 유사체, 모든 화학식 (I), 이의 호변이성 개방-사슬 케토-산 형태 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00108
피롤리딘 유도체
Figure 112008078594926-PCT00109
화학식 (I)의 페닐알라닌 유도체
Figure 112008078594926-PCT00110
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2'-(하이드록시메틸) (1,1'-바이페닐)-2-설폰아미드를 포함하는, 화학식 (I)의 N-이속사졸릴-바이페닐설폰아미드 유도체 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00111
엔도텔린 수용체 대항제
화합물 및 화합물 클래스 참고 문헌/제조사
화학식 (I)의 3-아릴 (또는 시클로알킬) 5H-푸란-2-온, 및 이의 염, 용매화물 및 수화물
Figure 112008078594926-PCT00112
화학식 (I)의 N-이속사졸릴-4'-헤테로시클릴(알킬)-1,1'-바이페닐-2-설폰아미드 및 이의 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 염
Figure 112008078594926-PCT00113
카르복실기 또는 에스테르, 및 음이온을 형성할 수 있는 카르복실 이외의 기 또는 이로 전환가능한 기를 포함하는 티에노(2,3-d) 피리미딘 유도체 (I)
Figure 112008078594926-PCT00114
화학식 (I)의 2(5H)-푸라논 유도체 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00115
화학식 (I)의 헤테로시클릭 피리딘 설폰아미드 유도체 및 이의 N 산화물, 염 및 전구 약물
Figure 112008078594926-PCT00116
화학식 (I)의 디하이드로피리딘 카르복실산 무수물 유도체 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00117
화학식 (I)의 N-피리미디닐-설폰아미드 유도체 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00118
화학식 (I)의 아로일아미도아실 디-C-치환된 글리신 유도체 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00119
화학식 (I)의 벤조티아진 이산화물 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00120
화학식 (I)의 N-이속사졸릴-4'-치환-l,l'-바이페닐-2-설폰아미드 유도체, 및 이의 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 염
Figure 112008078594926-PCT00121
화학식 (I)의 4-옥소-2-부테논산 유도체 및 화학식 (II)의 3-하이드록시-2(5H)-푸라논 유도체, 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00122
화학식 (I)의 아자-아미노산
Figure 112008078594926-PCT00123
화학식 (I)의 설폰아미드 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00124
화학식 (I)의 아릴 화합물 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00125
화학식 (I)의 페녹시페닐아세트산 유도체 및 유사체 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00126
엔도텔린 수용체 대항제
화합물 및 화합물 클래스 참고 문헌/제조사
화학식 (I)의 3-(및 5-) 벤젠-설폰아미도-이속사졸 유도체 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00127
화학식 (I)의 엔도텔린 대항제 및 이의 염, 에스테르 및 전구 약물
Figure 112008078594926-PCT00128
화학식 (I)의 페녹시페닐아세트산 유도체 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00129
화학식 (I)의 N-이속사졸릴-4;-헤테로아르(알크)일-바이페닐-2-설폰아미드 유도체 및 이의 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 염
Figure 112008078594926-PCT00130
화학식 (I)의 피롤리딘 및 피페리딘 유도체 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00131
화학식 (I)의 펩티드 유도체 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00132
화학식 (I)의 포르피린 또는 이의 금속 착물 또는 염
Figure 112008078594926-PCT00133
화학식 (I)의 트리아진 또는 피리미딘 유도체
Figure 112008078594926-PCT00134
화학식 (I)의 바이시클릭 피페라지논 유도체 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00135
4-tert-부틸-N-(5-(4-메틸페닐)-6-(2-(5-(3-티에닐)피리미딘-2-일옥시)에톡시)피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드를 포함하는, 화학식 (I)의 벤젠설폰아미드 유도체 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00136
화학식 (I)의 RES-1214
Figure 112008078594926-PCT00137
화학식 (I)의 바이시클릭 피리미딘 또는 1,4-디아제핀 유도체 및 이의 산 첨가 염
Figure 112008078594926-PCT00138
Figure 112008078594926-PCT00139
화학식 (I)의 5,11-디하이드로-11-옥소-디벤조(b,e) 디아제핀 유도체
Figure 112008078594926-PCT00140
화학식 (I)의 디아릴- 및 아릴옥시 화합물, 이의 염, N-산화물 및 전구 약물
Figure 112008078594926-PCT00141
화학식 (I)의 시클로부탄 고리를 혼입하는 비-펩티드성 화합물 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00142
화학식 (I)의 아미노 산 유도체 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00143
화학식 (I)의 치환된 2(5H) 푸라논, 2(5H) 티오페논 및 2(5H) 피롤온 유도체 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00144
엔도텔린 수용체 대항제
화합물 및 화합물 클래스 참고 문헌/제조사
화학식 (I)의 시클로펜텐 유도체 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00145
화학식 (I)의 시클로펜탄 유도체 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00146
화학식 (I)의 티에노피리미딘 유도체 또는 이의 염 중 하나
Figure 112008078594926-PCT00147
화학식 (I)의 헤테로방향족 고리-융합 시클로펜텐 유도체 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00148
화학식 (I)의 펜알킬 치환 페닐 화합물 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00149
화학식 (I)의 페녹시페닐아세트산 유도체로 치환된 벤즈이미다졸리논 화합물 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00150
화학식 (I)의 트리테르펜 유도체 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00151
화학식 (I)의 N-아실-N-(아미노- 또는 하이드록시-알킬)-트리펩티드 유도체 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00152
화학식 (I)의 나프탈렌설폰아미도-이속사졸 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00153
화학식 (I)의 아미노산 포스폰산 유도체, 이의 광학 이성질체, 부분입체 이성질체, 에피머 및 염
Figure 112008078594926-PCT00154
화학식 (I)의 엔도텔린 대항제 또는 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00155
화학식 (I)에 대한 펩티드 유도체 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00156
화학식 (I)의 엔도텔린 대항제 또는 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00157
화학식 (I)의 화합물 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00158
화학식 (I)의 1,4-디하이드로-4-퀴놀리논 및 관련 화합물, 및 이의 이성질체 및 염
Figure 112008078594926-PCT00159
화학식 (I)의 시클릭 뎁시펩티드
Figure 112008078594926-PCT00160
화학식 (I)의 축합 티아디아졸 유도체 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00161
화합물 (I') 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00162
화학식 (I)의 정제된 시클릭 뎁시펩티드 엔도텔린 대항제
Figure 112008078594926-PCT00163
코친마이신 (IV) 및 (V)
Figure 112008078594926-PCT00164
엔도텔린 수용체 대항제
화합물 및 화합물 클래스 참고 문헌/제조사
펩티드 유도체 (I) 또는 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00165
시클릭 펩티드 (I) 또는 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00166
화학식 (I)의 펩티드 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00167
시클로-(D-Asp-Trp-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp) (Ia)를 포함하는 화학식 (I)의 시클릭 헥사펩티드 유도체 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00168
화학식 (I)의 인단 및 인덴 유도체 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00169
화학식 (I)의 시클릭 펩티드 유도체 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00170
화학식 (I)의 엔도텔린 (ET) 유사체 펩티드 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00171
화학식 (A)의 시클릭 뎁시펩티드
Figure 112008078594926-PCT00172
N-((2'-(((4,5-디메틸-3-이속사졸릴)아미노)설포닐)-4-(2-옥사졸릴) (1,1'-바이페닐)-2-일)메틸)-N,3,3-트리메틸부탄아미드 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00173
N-(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)-2'-((3,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리디닐)메틸)-4'-(2-옥사졸릴) (1,1'-바이페닐)-2-설폰아미드 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00174
화학식 (I)의 치환된 바이페닐 설폰아미드 화합물, 이의 광학 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염
Figure 112008078594926-PCT00175
제조 공정에서의 중간체를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00176
헤테로시클릴-치환 바이페닐설폰아미드
Figure 112008078594926-PCT00177
2-피리미디닐옥시-3,3-디페닐프로피온산 유도체의 결정성 나트륨 염
헤테로아릴 (바람직하게는 티에닐 메톡시) 부분으로 치환된 페닐 화합물 및 이의 유도체
Figure 112008078594926-PCT00179
1,3-벤조디옥솔 화합물
Figure 112008078594926-PCT00180
엔도텔린 수용체 대항제
화합물 및 화합물 클래스 참고 문헌/제조사
화학식 (I)의 바이페닐 설폰아미드
Figure 112008078594926-PCT00181
화합물 (I) 또는 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00182
s-트리아지닐- 또는 피리미디닐- 치환된 알카논산 유도체를 포함하는, 화학식 (I) 또는 (II)의 카르복실산
Figure 112008078594926-PCT00183
화학식 (I)의 엔도텔린 대항제
Figure 112008078594926-PCT00184
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-4'-(2-옥사졸릴)(1,1'-바이페닐)-2-설폰아미드 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00185
N-((2'-(((4,5-디메틸-3-이속사졸릴)아미노)설포닐)-4-(2-옥사졸릴) (1,1'-바이페닐)-2-일)메틸)-N,3,3-트리메틸 부탄아미드 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00186
(2R,3R,4S)-2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-(2-(N-프로필-N-펜탄설포닐아미노)에틸)-피롤리딘-3-카르복실산을 포함하는, 화학식 (I)의 피롤리딘 유도체 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00187
일반 구조적 화학식 I의 페녹시페닐아세트산 및 유도체
Figure 112008078594926-PCT00188
화학식 I의 화합물, 즉 N-(2- 피리딜)설폰아미드를 포함하는 신규한 피리딘 유도체, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염
Figure 112008078594926-PCT00189
화학식 I의 N-헤테로시클릭 설폰아미드, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 함유하는 약학 조성물
Figure 112008078594926-PCT00190
일반 구조적 화학식 I의 페녹시페닐아세트산 및 유도체
Figure 112008078594926-PCT00191
2-벤조-[1,3]디옥솔-5-일-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시벤질)-부트- 2-에논산을 포함하는, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염
Figure 112008078594926-PCT00192
일반 구조적 화학식 (I)의 페녹시페닐아세트산 및 유도체
Figure 112008078594926-PCT00193
N-헤테로시클릴 설폰아미드 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염
Figure 112008078594926-PCT00194
엔도텔린 수용체 대항제
화합물 및 화합물 클래스 참고 문헌/제조사
N-헤테로시클릴 설폰아미드를 포함하는, 화학식 I의 헤테로시클릭 화합물 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00195
화학식 I의 피리미딘
Figure 112008078594926-PCT00196
화학식 I의 비펩티드 화합물
Figure 112008078594926-PCT00197
화학식 I의 케토산 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염
Figure 112008078594926-PCT00198
1,2-디헤테로에틸렌 설폰아미드
Figure 112008078594926-PCT00199
화학식 (I)의 화합물 및 이의 염 또는 수화물
Figure 112008078594926-PCT00200
화학식 (I)의 펩티드 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00201
화학식 I의 치환된 피라진-2-일-설폰아미드 (-3-피리딜) 화합물, 염 및 이를 함유하는 약학 조성물
Figure 112008078594926-PCT00202
화학식 I의 4,5-디하이드로-(1H)-벤즈(g)인다졸-3-카르복실산 유도체 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00203
화학식 I의 비펩티드 엔도텔린 I 대항제
Figure 112008078594926-PCT00204
화학식 (I)의 카르복실산 유도체 및 이의 염, 광학 이성질체 및 부분입체 이성질체
Figure 112008078594926-PCT00205
화학식 (I)의 4'-헤테로시클릴(알킬)-N-이속사졸릴-바이페닐-2-일 설폰아미드, 및 이의 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 염
Figure 112008078594926-PCT00206
화학식 (I)의 바이페닐 설폰아미드
Figure 112008078594926-PCT00207
화학식 (I)의 엔도텔린 대항제
Figure 112008078594926-PCT00208
화학식 (I)의 엔도텔린 대항제
Figure 112008078594926-PCT00209
화학식 (I)의 피롤리딘 유도체 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00210
칸레노에이트 칼륨
Figure 112008078594926-PCT00211
칸레논
Figure 112008078594926-PCT00212
디시레논
Figure 112008078594926-PCT00213
멕스레노에이트 칼륨
Figure 112008078594926-PCT00214
엔도텔린 수용체 대항제
화합물 및 화합물 클래스 참고 문헌/제조사
프로레노에이트 칼륨
Figure 112008078594926-PCT00215
4-아미노-5-푸릴-2-일-4H- 1,2,4-트리아졸에티올 유도체
Figure 112008078594926-PCT00216
3-알킬티오-4-아릴이덴아미노-5-(2-푸릴)-1,2,4-트리아졸 유도체
Figure 112008078594926-PCT00217
BMS-346567
Figure 112008078594926-PCT00218
화학식 I의 알칸설폰아미드
Figure 112008078594926-PCT00219
화학식 I의 벤조-융합 헤테로사이클
Figure 112008078594926-PCT00220
(S*)-(4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-2-옥소-5-페닐-1-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]아세트산
Figure 112008078594926-PCT00221
(S*)-(3,5-디메톡시페녹시) [(1S*)-1-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일]아세트산
Figure 112008078594926-PCT00222
N-페닐이미다졸 유도체
Figure 112008078594926-PCT00223
화학식 I의 피리미딘-설파미드
Figure 112008078594926-PCT00224
화학식 I 및 II의 아릴알킬설폰아미드
Figure 112008078594926-PCT00225
화학식 I 및 II의 피리미디노-피리다진
Figure 112008078594926-PCT00226
화학식 I의 아릴에텐설폰산 피리미디닐아미드
Figure 112008078594926-PCT00227
화학식 I의 메르캅토피롤리딘 카르복사미드 관련 화합물
Figure 112008078594926-PCT00228
(2S,4R)-4-메르캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)피롤리딘-2-카르복실산 메틸(o-토틸카르바모일메틸)아미드
Figure 112008078594926-PCT00229
화학식 I의 N-아미노카르보닐-β-알라닌
Figure 112008078594926-PCT00230
화학식 I 및 II의 4-(4-피리미디닐옥시)-2-부틴-1-올 유도체
Figure 112008078594926-PCT00231
화학식 I의 피리미디닐옥시프로피오네이트
Figure 112008078594926-PCT00232
(S)-2-(4-메톡시-5-메틸피리미딘-2-일옥시)-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산
Figure 112008078594926-PCT00233
엔도텔린 수용체 대항제
화합물 및 화합물 클래스 참고 문헌/제조사
화학식 I 및 II의 2-피리미디닐옥시프로파노에이트 및 이의 유사체
Figure 112008078594926-PCT00234
화학식 I 및 II의 피롤리딘카르복실레이트
Figure 112008078594926-PCT00235
N-(피리딜피리미디닐) 헤테로시클리설폰아미드
Figure 112008078594926-PCT00236
화학식 I의 4-(헤테로시클릴설폰아미도)-5-(2-메톡시페녹시)-2-페닐 유도체
Figure 112008078594926-PCT00237
화학식 I의 피리딜피리미딘
Figure 112008078594926-PCT00238
모노아르기니닐 염
Figure 112008078594926-PCT00239
(E)-3-[1-n-부틸-5-[2-(2-카르복시페닐)메톡시-4-클로로페닐]-1H-피라졸-4-일]-2-[(5-메톡시-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)메틸]-프로프-2-에논산
Figure 112008078594926-PCT00240
화학식 I의 3-카르바모일알콕시-2-아릴옥시프로피오네이트 및 이의 유사체
Figure 112008078594926-PCT00241
화학식 I의 인돌 유도체
Figure 112008078594926-PCT00242
화학식 I의 α-하이드록시 산 유도체
Figure 112008078594926-PCT00243
화학식 I의 4-벤조디옥솔릴피롤리딘-3-카르복실레이트 및 이의 유사체
Figure 112008078594926-PCT00244
화학식 I의 이속사졸 및 이미다졸
Figure 112008078594926-PCT00245
화학식 I 및 II의 푸란 및 티오펜 유도체
Figure 112008078594926-PCT00246
화학식 I 및 II의 N-이속사졸릴티오펜설폰-아미드 및 이의 유사체
Figure 112008078594926-PCT00247
화학식 I 및 II의 N-이속사졸릴(헤테로)아렌설폰아미드
Figure 112008078594926-PCT00248
화학식 I의 N-(4-피리미디닐)설폰아미드
Figure 112008078594926-PCT00249
화학식 I의 아릴이미다졸릴프로페노에이트 및 관련 화합물
Figure 112008078594926-PCT00250
엔도텔린 수용체 대항제
화합물 및 화합물 클래스 참고 문헌/제조사
(E)-3-[s-부틸-1-[2-[N-(페닐설포닐)]카르복사미도-4-메톡시페닐]-1H-이미다졸-5-일]-2-[(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)메틸]-2-프로페논산 디칼륨 염
Figure 112008078594926-PCT00251
화학식 I 및 II의 피리미딘 및 트리아진 유도체
Figure 112008078594926-PCT00252
화학식 I의 인단 및 인덴 유도체
Figure 112008078594926-PCT00253
화학식 I의 헤테로방향족 고리-융합 시클로펜텐 유도체
Figure 112008078594926-PCT00254
(5RS,6SR,7RS)-6-카르복시-7-(4-메톡시페닐)-5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)시클로펜테노 [1,2-b]피리딘
Figure 112008078594926-PCT00255
화학식 I 및 II의 피리도[2,3-d]피리미딘
Figure 112008078594926-PCT00256
화학식 II의 피리도[2,3-d]피리미딘-3-아세트산
Figure 112008078594926-PCT00257
화학식 I의 4-헤테로시클릴-설폰아미딜-6-메톡시-5-(2-메톡시페녹시)-2-피리딜-피리미딘 유도체
Figure 112008078594926-PCT00258
화학식 I의 알파-하이드록시-카르복실산 유도체
Figure 112008078594926-PCT00259
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-3,3-디페닐부티르산
Figure 112008078594926-PCT00260
화학식 V의 2-포르밀아닐린 유도체
Figure 112008078594926-PCT00261
6a-{3-[2-(3-카르복시-아크릴로일아미노)-5-하이드록시페닐]-아크릴로일옥시메틸}-2,2,6b,9,9,12a-헥사메틸-10-옥소1,3,4,5,6,6a,7,8,8a,9,9,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로-2H-피센-4a-카르복실산 또는 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00262
화학식 I 또는 Ia의 알칸설폰아미드
Figure 112008078594926-PCT00263
에탄설폰산 {6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-파라-톨릴-피리미딘-4-일}-아민
Figure 112008078594926-PCT00264
화학식 I의 N-페닐 이미다졸 유도체 또는 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00265
엔도텔린 수용체 대항제
화합물 및 화합물 클래스 참고 문헌/제조사
(E)-3-[2-부틸-1-[2-(2-카르복시페닐)메톡시-4-메톡시]페닐-1H-이미다졸-5-일]-2-[(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)메틸]-2-프로페논산
Figure 112008078594926-PCT00266
화학식 I의 벤조 융합 헤테로사이클 유도체 및 이의 염
Figure 112008078594926-PCT00267
또한, 표 1에 하기의 ERA가 포함된다:
아트라센탄, 아보센탄, 테조센탄, 클라조센탄 및 프로필-설팜산 {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-아미드.
본 발명의 방법을 위한 엔도텔린 수용체 대항제의 투여량 및 투약 방법은 또한 환자의 나이, 체중, 성별 및 의료 상태, 병리학적 상태의 중증도, 투여 경로 및 빈도, 및 사용하는 특정 엔도텔린 수용체 대항제를 포함하는 다양한 인자에 의존하므로, 매우 다양할 수 있다. 환자에게 투여하는 일일 투여량은 약 0.001 내지 100 mg/kg 체중, 또는 약 0.005 내지 약 60 mg/kg 체중, 또는 약 0.01 내지 약 50 mg/kg 체중, 또는 약 0.015 내지 약 15 mg/kg 체중, 또는 약 0.05 내지 약 30 mg/kg 체중, 또는 약 0.075 내지 7.5 mg/kg 체중, 또는 약 0.1 내지 20 mg/kg 체중, 또는 약 0.15 내지 3 mg/kg 체중이 적절할 수 있다.
인간 환자에게 투여하는 엔도텔린 수용체 대항제의 양은 전형적으로 약 0.1 내지 2400 mg, 또는 약 0.5 내지 2000 mg, 또는 약 0.75 내지 1000 mg, 또는 약 1 mg 내지 1000 mg, 또는 약 1.0 내지 600 mg, 또는 약 5 mg 내지 500 mg, 또는 약 5.0 내지 300 mg, 또는 약 10 mg 내지 200 mg, 또는 약 10.0 내지 100 mg의 범위이다. 일일 투여량은 1일 당 1 내지 6 투여량으로 투여될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 약 62.5 mg으로 1일 2회 또는 125 mg으로 1일 2회의 환자에 대한 일일 투여량으로 성인 환자에게 투여한다.
엔도텔린 수용체 대항제 및 이의 약학적으로 사용 가능한 염을 약제로서 사용할 수 있다 (예를 들어 약학 제조물의 형태로). 약학 제조물은 내부적으로, 예컨대 경구 (예를 들어 정제, 코팅 정제, 당과, 경질 및 연질 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로), 흡입, 비강 (예를 들어 코 분무액의 형태로) 또는 직장 (예를 들어 좌약의 형태로)으로 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투여는 또한 비경구, 예컨대 근육 내 또는 정맥 주사 (예를 들어 주사 용액의 형태로)로 수행될 수 있다.
엔도텔린 수용체 대항제 및 이의 약학적으로 사용 가능한 염은 정제, 코팅 정제, 당과 및 경질 캡슐의 생산을 위한 약학적으로 불활성인, 무기 또는 유기 보강제로 가공될 수 있다. 락토오스, 옥수수 녹말 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염 등은, 예를 들어 정제, 당과 및 경질 캡슐에 대한 보강제로서 사용될 수 있다.
연질 캡슐에 대해 적합한 보강제는, 예를 들어, 채소유, 왁스, 지방, 반고체 물질 및 액체 폴리올 등이다. 용액 및 시럽 생산에 대해 적합한 보강제는, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로오스, 불활성 당, 글루코오스 등이다.
주사 용액에 대해 적합한 보강제는, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 채소유이다.
좌약에 대해 적합한 보강제는, 예를 들어 천연 또는 경화유, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올이다.
또한, 약학 제조물은 보존제, 가용제, 점도-증가 물질, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 조미제, 삼투압 변화용 염, 완충액, 차폐제 또는 항산화제를 포함할 수 있다. 이는 또한 다른 치료상 유익한 물질을 포함할 수 있다.
실험적 부분 / 생물학:
보센탄의 발견으로, 상술한 다른 엔도텔린 수용체 대항제까지 추정할 수 있는데, 이는 엔도텔린-1 (ET-1)이 섬유증의 발전에 중심적인 역할을 하는 것으로 나타나므로, ET-1의 작용을 표적하고 저해하는데 사용하는 약물이 초기 섬유증을 치료하는데 효과적일 것이기 때문이다.
실제로, 전신 수준에서, ET-1을 과다발현하는 유전자 도입 마우스는 섬유증의 표현형 (폐 및 신장)을 발전시킨다. 이러한 섬유증은 ET-1 작용의 직접적인 결과인데, 혈압 내 관련된 증가가 없기 때문이다 (1, 2). 또한 세포적이고 생화학적 수준에서, 엔도텔린은 섬유증의 중심적인 조정자이다 (3). ET-1은 섬유모세포의 주화성 및 증식을 유도하고, 다양한 세포외 기질 단백질 (라미닌, 콜라겐 및 피브로넥틴과 같은)의 합성 및 생성을 증가시키면서 콜라게나제 활성을 저해한다. ET-1은 또한 다른 섬유증 촉진 인자 예컨대 결합 조직 성장 인자 및 형질 전환 성장 인자 베타 (TGF-β)의 발현을 유도한다. ET-1은 또한 염증 촉진 효과기, 핵 인자-카파 B (NF-κB)를 증가시킨다. 섬유증의 랫트 폐 모델에서 (블레오마이신 유도된), 콜라겐 함량의 증가 전에 ET-1 수준의 증가가 있었는데, 이는 발달 섬유증 병변 내에서의 이의 국지화와 함께 블레오마이신-유도 폐 섬유증의 발병기전에서의 초기 단계에서 ET-1에 대한 섬유증 촉진 역할의 추가적인 근거를 제공한다 (20).
보센탄은, ET-1의 섬유증 촉진 특성에 대항함으로써 섬유증의 개시를 방해한다 (3). 세포 배양에서의 보센탄은 콜라겐 합성을 감소시키고, 콜라게나제 발현을 증가시키고, 세포외 기질 침착을 저해하며 (4) NF-κB 발현을 감소시킨다 (5). 따라서 생체 내 (in vivo) 보센탄은 섬유증의 다양한 동물 모델에서 효과적인 항섬유증제이다 (6~11).
ET-1이 섬유증에서 중심적 역할을 하기 때문에, 보센탄의 발견으로 엔도텔린 수용체의 모든 다른 대항제까지 추정할 수 있다. 예를 들어, 세포 배양에서, 보센탄 및 또 다른 엔도텔린 수용체 대항제, PD 156707은, 인간 섬유모세포에서 ET-1에 의해 유도되는 섬유모세포 증식을 약화시켰고 (12), 기질 메탈로프로테아제-1 (콜라게나제) 생성을 증가시켰고 (4), 콜라겐 기질을 수축시키는 능력을 감소시켰다 (13). 또 다른 엔도텔린 수용체 대항제, BQ-123은, 랫트 혈관 사이 세포에서 앤지오텐신 II 또는 ET-1에 의해 유도되는 피브로넥틴 합성을 감소시켰다 (14). 또 다른 대항제, PED-3512-PI는, 랫트 심장 섬유모세포에서 ET-3 및 ET-1에 의해 유도되는 콜라게나제 활성을 증가시켰다 (15).
섬유증의 생체 내 모델에서, 엔도텔린 수용체 대항제 FR139317은 당뇨병 랫트 신장에서 콜라겐, 라미닌 및 TGF-β mRNA의 발현을 약화시켰다 (16). 다루센탄은 노르에피네프린-유도 대동맥 재형성 및 섬유증에서 콜라겐의 축적을 감소시켰다 (17). 다른 엔도텔린 수용체 대항제는 심부전 및 고혈압 모델에서 심장 섬유증을 감소시켰다 (18, 19).
보센탄 및 다른 엔도텔린 수용체 대항제의 항섬유증 특성의 평가를 위한 실험적 설정
마우스 배아 섬유모세포 세포주 Swiss 3T3 (Deutsche Sammlung fur Mikroorganismen und Zellen, DSMZ ACC 173) 상에서 실험을 실행하였다. 세포를 무혈청 배지 또는 0.5% 혈청 함유 배지에서 24시간 동안 굶긴 후, 운반체, 또는 증가하는 농도의 대항제 또는 피르페니돈과 조합한 대항제의 존재 하에, 최대 효능의 약 50% 또는 바람직하게는 80%를 제공하는 농도의 엔도텔린-1로 24시간 인큐베이션하였다.
MTS 시약을 사용하여 섬유모세포 증식을 평가함으로써 잠재적 세포 독성 효과를 배제하였다 (21). 3H-프롤린 혼입을 측정함으로써 섬유모세포에 의한 콜라겐 신-합성을 평가하였다 (22).
상술한 실험적 방법에 따라 몇몇 엔도텔린 수용체 대항제를 시험하였다.
실험적 결과:
Swiss 3T3 마우스 배아 섬유모세포를 사용한 초기 섬유증의 이러한 세포 배 양 모델에서, 콜라겐 신-합성에서의 ET-1의 농도 의존적 효과를 측정하였고, 0.24 nM의 EC50 (최대 효과의 50%를 제공하는 ET-1의 농도)을 수득하였다. 1 nM (EC80)의 ET-1 농도를 사용하여, ET-1-유도 콜라겐 신-합성에서의 대항적 활성에 대해 하기 언급한 엔도텔린 수용체 대항제를 분석하였다. 도 1은 시험한 화합물의 선택에 대한 대표적 투여량-반응 곡선을 나타낸다. 7개의 시험한 엔도텔린 수용체 대항제에 대한 요약을 표 2에 나타냈다.
모든 시험한 대항제가 59 nM 내지 369 nM 범위의 IC50 값으로 ET-1-유도 콜라겐 신-합성을 기저선 값으로 완전히 대항시키는 것으로 결론내려졌다.
표 2
3T3 섬유모세포 (n>=2)에서 ET-1-유도 콜라겐 신-합성에서의 상이한 ERA의 IC50 값
화합물 IC 50 ( nM )
보센탄 214
화합물 1 114
암브리센탄 79
다루센탄 221
TBC3711 59
시탁스센탄 369
아보센탄 330
화합물 1 = 프로필-설팜산 {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-아미드
이후, ET-1-유도 콜라겐 신-합성의 대항화에서 피르페니돈 (Sigma P-2116) 및 보센탄의 조합을 시험하였다. 여기서, 운반체, 보센탄 (1 μM), 피르페니돈 (1 mM) 또는 보센탄 및 피르페니돈의 조합으로 24시간 동안 섬유모세포를 시험한 후, 콜라겐 신-합성을 측정하였다. 도 2는 ET-1-유도 콜라겐 신-합성에서의 상 이한 화합물 조합의 효과를 나타낸다.
상기 결과는 1 μM 보센탄 단독으로는 ET-1-유도 콜라겐 합성을 기저선까지 역전시키는 반면 피르페니돈 단독으로는 콜라겐 신-합성에 55 % 저해 효과를 가진다는 것을 나타냈다. 두 화합물의 조합은 기저선 합성 값의 33% 미만까지 떨어지도록 하는, 콜라겐 신-합성에 대한 부가적인 효과를 가졌다.
임상적 근거
BUILD 1 연구는 다심성이고, 무작위적이고, 이중 맹검적이며 위약 (placebo) 조절된, IPF 환자에서의 II/III상 연구였다. 이러한 연구의 목적은, 6분 보행 시험 (6MWT) 거리로 평가되었듯이 보센탄이 IPF 환자의 운동 능력을 개선시킨다는 것을 설명하는 것이었다. 상기 연구의 두 번째 목적은, 보센탄이 사망 또는 치료 실패에 이르는 시간을 지연시켜 폐 기능 시험 (PFT), 호흡곤란 및 삶의 질을 개선시키고, 이는 안전하며 이러한 환자 집단에서 잘 용인된다는 것을 설명하는 것이었다. 치료 실패는 PFT의 악화 또는 IPF의 급성 대상 부전의 발생으로서 정의되었다. PFT 악화는 하기 3개의 기준 중 2개로서 정의되었다:
Figure 112008078594926-PCT00268
강제 폐활량 (FVC)에서, 기저선으로부터 10% 이상 감소
Figure 112008078594926-PCT00269
일산화탄소에 대한 확산능 (DLCO)에서, 기저선으로부터 15% 이상 감소
Figure 112008078594926-PCT00270
휴지시 O2 포화 (혈액 가스)에서, 기저선으로부터 4% 이상 감소, 또는
폐포 모세관 O2 기울기 (A-a　PO2)에서, 기저선으로부터 8　mmHg 이상 증가
주된 포함 기준: 외과적 폐 생검을 통해, 또는 ATS/ERS 공통 기준 (상기를 참조)에 따라 수행하지 않은 경우, IPF 진단 지속 시간은 3년 미만으로 증명되었다. 주된 포함 기준은 예측 값의 50% 이상인 FVC 및 예측 값의 30% 이상인 DLCO이 나타나는 것이었다.
총 158명의 환자가 보센탄 (n = 74) 또는 위약 (n = 84)으로의 치료에 배분되었다. 전반적으로, 무작위한 154명의 환자가 연구 약물의 한번 이상의 투여량을 받았고 1차 종점에 대해 하나 이상의 유효한 후 기저선 값을 가졌다 (보센탄에서 n= 71, 위약에서 n = 83). 스크리닝 기간 (4주 이하) 후, 바람직한 환자에 대해 보센탄 또는 위약 (1:1)에 무작위하게, 경구 보센탄 62.5　mg　b.i.d. 또는 일치하는 위약으로 출발하였고, 4주에서 상-적정 (up-titration)하여, 인내도의 이유로 하-적정 (down-titration) 하지 않는 한, 남은 치료 기간 동안 목표로 하는 투여량을 얻었다 (125 mg b.i.d. 또는 일치하는 위약). 계획된 치료 기간 1은 12 개월이었다. 기간 1의 끝까지 (12 개월) 및 연구의 끝까지, 즉 마지막 환자가 마지막으로 방문할 때까지 일정 간격으로 환자를 평가하였다. 매 방문마다 6MWT 및 폐 기능 시험을 평가하였다.
치료한 모든 환자 집단은, 연구 약물의 한번 이상의 투여량을 받았고 1차 종점에 대해 하나 이상의 유효한 후 기저선 값을 가진, 무작위한 154명의 환자를 포함하였다 (보센탄에서 n = 71, 위약에서 n = 83). 상기 치료군은 일반적으로 인구 통계 및 기저선 질환 특징에 대해 잘 일치하였다.
보센탄이 기간 1의 끝에 6MWT의 1차 종점에서 개선을 나타내지 않았음에도 불구하고, BUILD-1은 임상적 악화 방지에서의 보센탄의 효능에 대해 명백하고 임상 적으로 관련된 경향을 나타냈다. 가장 중요한 임상적 발견은, 예비 정의한 2차 종점인 기간 1의 끝에서의 사망 또는 치료 실패 (PFT의 악화 또는 급성 호흡 대상 부전)로 정의된 PFT 점수 상의 치료 효과에 대한 경향이었다 (0.62의 상대 위험도 비율, p = 0.0784에 상응하는 위약군에서의 36.1%와 비교하여 보센탄군에서는 22.5%임). PFT 점수는 주로 FVC 및 DLCO의 변화에 의해 조정된다.
사후 부분 모집단 (Post hoc subpopulation) 분석을 수행하여 어떤 집단이 PFT 점수 상에서 가장 우수한 치료 효과를 나타내는지 측정하였다. 나이, 성별, 위치 장소, 기저선 보행 시험 또는 폐 기능 시험으로 보센탄의 임의의 특정 치료 효과가 예측되지는 않았다. 놀랍게도, 표 3에서 볼 수 있듯이, IPF 진단을 내리기 위해 외과적 폐 생검을 했던 99명의 환자가 0.32의 상대 위험도 비율로 극적인 통계적으로 유의한 치료 효과를 나타내었다 (95% 신뢰 구간 (CI) 0.14~0.74).
표 3
Figure 112008078594926-PCT00271
반대로, 외과적 폐 생검 (SLB)없이 진단 받은 58명의 환자는 치료 효과가 나타나지 않았다 (1.36의 상대 위험도 비율, 95% CI 0.70~2.65). 이러한 관찰이 단순히 우연한 발견으로 인한 것인지는, 환자의 2 소집단의 기저선 특징을 비교함으로써만 판단할 수 있었다.
표 4에서 볼 수 있듯이, 유일하게 명백한 차이점은 비-SLB 환자가 SLB 환자보다 나이가 많다는 것이었다. 한 집단이 다른 집단에 비해 더 진행된 질환을 가졌는지 제시해주는 폐 기능 시험의 매개 변수는 없었다.
표 4
Figure 112008078594926-PCT00272
표 5에서 볼 수 있듯이, 유일하게 명백한 차이점은 비-SLB 환자가 SLB 환자보다 나이가 많다는 것이었다. 두 집단 사이에서의 폐 기능 시험은 균형이 잘 유지되었다.
표 5
Figure 112008078594926-PCT00273
유일하게 남아 있는 논리적 설명은, 이러한 2 집단이 기록에서 이들의 HRCT에서는 상이했다는 것이다. 모든 활용 가능한 CT의 중앙 판독을 수행하기 전, 하기의 가설을 세웠다.
SLB 환자가 왜 SLB를 하지 않은 환자보다 더 우수한 치료 효과를 가지는지에 대한 하기 3개의 가능한 설명을 시험하였다:
Figure 112008078594926-PCT00274
외과적 폐 생검을 한 환자는 벌집이 약간 있거나 없다.
Figure 112008078594926-PCT00275
외과적 폐 생검을 한 환자는 덜 광범위한 섬유증을 가져서, 확실한 CT 진 단을 내리기가 더 어렵다.
Figure 112008078594926-PCT00276
외과적 폐 생검을 한 환자는 다른 환자보다 실제적으로 더 간유리 비정상성을 갖는다.
이러한 점을 유념하여, 하기의 가설을 공식화하였다:
- IPF에서 벌집을 만드는 정도는 치료에 대한 무반응의 예측 지표이다.
- 간유리 비정상성의 정도는 치료에 대한 반응의 예측 지표이다.
집단 배분을 보지 못했던 한 명의 방사선학자가 분석을 실행하였다. 각 환자 CT는 벌집 뿐 아니라 각 폐의 3개 영역 즉 상부, 중간 및 하부 영역으로부터의 간유리에 대해 점수를 매겼다. HC 및 간유리에 대한 증가량은 약 상위 5%로 반올림하였다.
도 3은 BUILD-1 환자로부터 유효한 143 HRCT 스캔의 방사선적 발견을 요약하였다. IPF의 진단을 내리기 위한 SLB의 필요성과 관계없이, 간유리의 존재 또는 벌집의 부재는 보센탄으로의 치료 효과 뿐 아니라 비정상성의 주된 분포 (늑막 하 대 확산 또는 축성 말초 신경 대 기타)의 강한 예측 지표라는 예비-명시된 가설이 확인되었다.
이후, 벌집 형성 (HC) 대 치료 효과의 점수를 주시하였다. 도 4는 SLB의 필요성 또는 BUILD 1 연구에 들어가는 것과 관계없이, HC 점수가 치료 효과 (상대 위험도)와 상관 관계가 있음을 나타내었다. 기저선 HRCT 상의 간유리 양에 대한 동일한 반대 관찰을 수행하였다. 도면은, HC 점수가 전체 폐 영역의 0 내지 10%이고/이거나 간유리가 환자 기록에 존재하는 경우의 환자에서 보센탄의 최대 치 료 효과를 얻는다는 것을 제안한다. 도면은 또한 HC 점수가 전체 폐 영역의 25% 이하이고/이거나 간유리가 환자 기록에 나타난 경우의 환자에서 보센탄의 최대 치료 효과를 얻는다는 것을 제안한다. 이러한 치료 효과는 또한 배경 IPF 요법 예컨대 인터페론 감마 1b, 피르페니돈, 이마티니브, 종양 괴사 인자 알파 차단제 예컨대 에타네르셉트, 및 N-아세틸 시스테인을 파악하여 수득할 수 있다.
결론적으로, BUILD 1 데이터의 분석은 이중 엔도텔린 수용체 대항제 보센탄이 HRCT 폐 스캔 상 벌집이 적거나 없는 초기 질환의 IPF 환자의 임상적 악화를 방지하는데 주로 효과적이라는 것을 설명한다.
참고 문헌:
Figure 112008078594926-PCT00277
Figure 112008078594926-PCT00278
Figure 112008078594926-PCT00279
Figure 112008078594926-PCT00280
Figure 112008078594926-PCT00281

Claims (14)

  1. 초기 단계 특발성 폐 섬유증의 치료용 약제 제조를 위한, 엔도텔린 수용체 대항제, 또는 엔도텔린 수용체 대항제 및 피르페니돈 또는 인터페론-감마를 포함하는 약학 조성물의 용도.
  2. 제 1 항에 있어서, 엔도텔린 수용체 대항제가 이중 엔도텔린 수용체 대항제 또는 혼합 엔도텔린 수용체 대항제인 용도.
  3. 제 1 항에 있어서, 엔도텔린 수용체 대항제가 ETA 수용체에 선택적으로 결합하는 선택적 엔도텔린 수용체 대항제인 용도.
  4. 제 1 항에 있어서, 엔도텔린 수용체 대항제가 ETB 수용체에 선택적으로 결합하는 선택적 엔도텔린 수용체 대항제인 용도.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 엔도텔린 수용체 대항제가 표 1에서 선택되는 용도.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 엔도텔린 수용체 대항제가 다루센탄, 암브리센탄, 아트라센탄, 시탁스센탄, 아보센탄, TBC-3711, 테조센탄, 클라조센탄, 프로필-설팜산 {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-아미드 및 보센탄에서 선택되는 용도.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 엔도텔린 수용체 대항제가 다루센탄, 암브리센탄, 시탁스센탄, 아보센탄, TBC-3711, 프로필-설팜산 {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-아미드 및 보센탄에서 선택되는 용도.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 엔도텔린 수용체 대항제가 보센탄인 용도.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, HRCT 또는 CT 스캔 상에서 벌집이 없거나 또는 최소로 존재하는 용도.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, HRCT 또는 CT 스캔 상에서 벌집이 전체 폐 영역의 25% 미만으로 존재하는 용도.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, HRCT 또는 CT 스캔 상에서 벌집이 전체 폐 영역의 10% 미만으로 존재하는 용도.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 간유리 음영이 폐 영역의 0 초과 내지 80%의 백분율일 수 있는 용도.
  13. 제 8 항에 있어서, 더 낮은 출발 투여량이 있거나 또는 없이, 보센탄이 125 mg의 일일 투여량으로 환자에게 주어지는 용도.
  14. 제 8 항에 있어서, 더 낮은 출발 투여량이 있거나 또는 없이, 보센탄이 250 mg의 일일 투여량으로 환자에게 주어지는 용도.
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