KR20140022048A - 선택된 환자에서의 피르페니돈 및 항-섬유성 치료제 - Google Patents

선택된 환자에서의 피르페니돈 및 항-섬유성 치료제 Download PDF

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KR20140022048A
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pirfenidone
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윌리암슨 지글러 브래드포드
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인터뮨, 인크.
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Abstract

본 발명은 피르페니돈 및/또는 다른 작용제에 의해 폐 섬유증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

선택된 환자에서의 피르페니돈 및 항-섬유성 치료제{PIRFENIDONE AND ANTI-FIBROTIC THERAPY IN SELECTED PATIENTS}
관련 출원과의 상호참조
2011년 5월 25일 출원된 미국 가특허 출원 제61/489,936호; 2011년 5월 26일 출원된 출원 제61/490,057호; 2011년 8월 12일 출원된 출원 제61/523,047호; 및 2011년 8월 18일 출원된 출원 제61/524,961호의 우선권을 주장하며, 이들 기초출원의 개시내용은 본 명세서에 전문이 참조로서 포함된다.
본 발명의 기술분야
본 발명은 선택된 환자 집단을 수반하는 피르페니돈(pirfenidone) 및 항-섬유성 치료제를 투여하는 개선된 방법에 관한 것이다.
피르페니돈은 화학명칭이 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈인 185.23 달톤의 분자량을 지니는 소분자이다. 피르페니돈은 항-섬유성 특성을 가지며, 다양한 섬유성 질환에 걸린 환자에 대해 치료적 이점이 연구되었다. 이것은 일본에서 상표명 피레스파(등록상표) 하에 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis: IPF)의 치료용으로 승인되었다. 이것은 유럽에서 상표명 에스비리에트(등록상표) 하에 IPE의 치료용으로 승인되었다.
본 명세서에 개시된 발명은 피르페니돈이 더 큰 규모의 상대적 이점을 제공하는 특발성 폐 섬유증(IPF)이 있는 환자 집단의 확인에 기반한다.
일부 양태에서, 본 발명은 폐 섬유증을 지니는 환자(예를 들어, IPE를 지니는 환자)에게 피르페니돈 치료제를 투여하는 방법을 제공하되, 상기 환자는 다음의 기준 중 하나 이상을 갖는 것으로 선택되거나 또는 진단되거나 또는 확인된다: (1) 1초간 노력성 호기량(forced expiratory volume in one second: FEV1) 대 노력성 폐활량(forced vital capacity volume: FVC)의 비 또는 FEV1/FVC는 0.80 초과임, (2) 예측된 FVC의 백분율(%FVC)은 90% 이하, 예를 들어 50% 내지 90% 범위임, 50%와 90%를 모두 포함, 및 (3) IPF의 진단 이후의 시간은 적어도 6개월 내지 48개월임. 용어 "선택하는", "진단하는" 및 "확인하는"은 환자에 대해 동의어로 사용된다.
본 발명의 관련된 양태는 본 명세서에 기재된 선택된 환자 집단에서 폐 섬유증을 치료하는 것에 사용을 위한 피르페니돈을 제공한다. 유사하게, 본 발명의 추가 관련된 양태는 본 명세서에 기재된 선택된 환자 집단에서 폐 섬유증을 치료하기 위한 의약의 제조에서 피르페니돈의 용도를 제공한다. 치료 방법에 대해 본 명세서에 기재된 양태 또는 실시형태 또는 실시예 중 어떤 것은 폐 섬유증을 치료하는데 사용하기 위한 피르페니돈, 또는 폐 섬유증을 치료하기 위한 의약의 제조에서 피르페니돈의 용도를 제공하는 본 발명의 양태에 적용된다.
추가적인 또는 대안의 양태에서, 본 발명은 폐 섬유증이 있는 환자(예를 들어, IPF가 있는 환자)에게 작용제(agent)를 투여하는 방법을 제공하되, 상기 환자는 다음의 기준 중 하나 이상을 갖도록 선택되거나 또는 진단되거나 또는 확인되고: (1) 1초간 노력성 호기량(FEV1) 대 노력성 폐활량(FVC)의 비, 또는 FEV1/FVC는 0.80 초과임, (2) 예측된 FVC의 백분율(%FVC)은 90% 이하임, 예를 들어 50% 내지 90%의 범위, 50%와 90%를 모두 포함, 및/또는 (3) IPF의 진단 이후 시간은 적어도 6개월 내지 48개월임, 작용제는 스테로이드(프레드니솔론을 포함하지만 이것으로 제한되지 않음), 세포독성제(아자티오프린 및 사이클로포스파마이드를 포함하지만 이들로 제한되지 않음), 바독솔론, LPA 길항물질(antagonist)(AM152를 포함하지만 이것으로 제한되지 않음); 토리셀(Torisel)(템시롤리무스); PI3K 억제제; 펜트락신(펜트락신-2(PTX-2 또는 PRM-151)를 포함하지만 이들로 제한되지 않음); MEK 억제제(ARRY-162 및 ARRY-300을 포함하지만 이들로 제한되지 않음); p38 억제제; PAI-1 억제제(티플락티닌(Tiplaxtinin)을 포함하지만 이것으로 제한되지 않음); 하나 이상의 TGF-β 아이소폼을 표적화하는 항체, TGF-β 수용체 키나제 TGFBR1(ALK5) 및 TGFBR2의 억제제 및 수용체 후 신호전달 경로(post-receptor signaling pathway)의 조절제를 포함하는, 전환 성장인자-베타(transforming growth factor-beta: TGF-β)의 활성을 감소시키는 작용제(pan TGF-β 중화 항체, 예컨대 GC-1008(젠자임(Genzyme)/메들뮨(Medlmmune)); 항-TGF-β2 mAb, 예컨대 레르델리무맙(lerdelimumab)(CAT-152; 트라바이오(Trabio), 캠브릿지 안티바디(Cambridge Antibody)); 항-TGF-β1 항체, 예컨대 메텔리무맙(metelimumab)(CAT-192, 캠브릿지 안티바디(Cambridge Antibody)); 소분자 TGF-βR1 억제제, 예컨대 LY-2157299(일라이 릴리(Eli Lilly)); ACU-HTR-028(옵코 헬스(Opko Health))를 포함하지만 이것으로 제한되지 않음); 케모카인 수용체 신호전달의 조절제; 엔도텔린 수용체 A와 B를 둘 다 표적화하는 억제제를 포함하는 엔도텔린 수용체 길항물질 및 엔도텔린 수용체 A를 선택적으로 표적화하는 것(암브리센탄; 아보센탄; 보센탄; 클라조센탄; 다루센탄; BQ-153; FR-139317, L-744453; 마시텐탄; PD-145065; PD-156252; PD163610; PS-433540; S-0139; 시탁센탄 나트륨; TBC-3711; 지보텐탄을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님); 결합조직 성장인자(connective tissue growth factor: CTGF)의 활성을 감소시키는 작용제(FG-3019(피브로겐(FibroGen))를 포함하지만 이것으로 제한되지 않음), 및 또한 다른 CTGF-중화 항체, 예컨대 FG-3019를 포함; 매트릭스 메탈로프로테이나제(matrix metalloproteinase: MMP) 억제제(MMPI-12, PUP-1 및 티가포타이드 트라이플루테이트, 및 독시사이클린, 마리마스타트 및 시페마스타트를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님); 로티닙, 게피티닙, BMS-690514, 세툭시맙, EGF 수용체를 표적화하는 항체, EGF 수용체 키나제의 억제제 및 수용체 후 신호전달 경로의 조절제를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌, 표피 성장 인자 수용체(epidermal growth factor receptor: EGFR)의 활성을 감소시키는 작용제; 혈소판 유래 성장 인자(platelet derived growth factor:PDGF)의 활성을 감소시키는 작용제(이마티닙 메실레이트(Imatinib mesylate)(노바티스(Novartis))를 포함하지만 이것으로 제한되지 않음) 및 또한 PDGF 중화 항체, PDGF 수용체(PDGFR)를 표적화하는 항체, PDGFR 키나제 활성의 억제제 및 수용체 후 신호전달 경로를 포함; 혈관내피세포 성장인자(vascular endotheIIal growth factor: VEGF)의 활성을 감소시키는 작용제(이하에 제한되는 것은 아니지만, 악시티닙, 베바시주맙, BIBF-1120, CDP-791, CT-322, IMC-18F1, PTC-299, 및 라무시루맙을 포함) 및 또한 VEGF-중화 항체, VEGF 수용체 1(VEGF receptor 1: VEGFR1, Flt-1) 및 VEGF 수용체 2(VEGFR2, KDR)를 표적화하는 항체, VEGFR1의 가용성 형태(sFlt) 및 VEGF를 중화시키는 이들의 유도체, 및 VEGF 수용체 키나제 활성의 억제제를 포함; 다수의 수용체 키나제의 억제제, 예컨대 혈관내피세포 성장인자, 섬유아세포 성장인자 및 혈소판 유래 성장 인자에 대한 수용체 키나제를 억제하는 BIBF-1120; 인테그린 기능을 방해하는 작용제(STX-100 및 IMGN-388을 포함하지만 이들로 제한되지 않음) 및 또한 인테그린 표적화된 항체를 포함; IL-4의 전-섬유성 활성을 방해하는 작용제(AER-001, AMG-317, APG-201 및 sIL-4Rα를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님) 및 IL-13의 전-섬유성 활성을 방해하는 작용제(AER-001, AMG-317, 안류킨주맙, CAT-354, 신트레데킨 베수도톡스, MK-6105, QAX-576, SB-313, SL-102 및 TNX-650을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님) 및 또한 사이토카인에 대한 중화 항체, IL-4 수용체 또는 IL-13 수용체를 표적화하는 항체, IL-4 수용체의 가용성 형태 또는 IL-4와 IL-13에 결합되고 중화시키는 것으로 보고된 이들의 유도체, 모든 또는 부분적인 IL-13 및 독소, 특히 슈도모나스(pseudomonas) 내독소를 포함하는 키메라 단백질, JAK-STAT 키나제 경로를 통한 신호전달을 포함; mTor의 억제제를 포함하는 상피세포의 중간엽 세포로의 전이를 방해하는 작용제(AP-23573 또는 라파마이신을 포함하지만 이들로 제한되지 않음); 테트라티오몰리브데이트와 같이 구리의 수준을 감소시키는 작용제; N-아세틸 시스테인 및 테트라티오몰리브데이트를 포함하는 산화적 스트레스를 감소시키는 작용제; 및 인터페론 감마로부터 선택된다. 또한 포스포다이에스터라제 4(phosphodiesterase 4: PDE4)의 억제제(로플루밀라스트(Roflumilast)를 포함하지만 이것으로 제한되지 않음); 포스포다이에스터라제 5(PDE5)의 억제제(미로데나필, PF-4480682, 실데나필 시트레이트, SLx-2101, 타달라필, 유데나필, UK-369003, 발데나필 및 자프리나스트를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님); 또는 사이클로옥시게나제 및 5-리폭세게나제 억제제를 포함하는 아라키돈산 경로의 변형제(질류톤(Zileuton)을 포함하지만, 제한되지 않음)가 고려된다. 추가로 프롤릴 가수분해효소 억제제(1016548, CG-0089, FG-2216, FG-4497, FG-5615, FG-6513, 피브로스타틴 A(타케다(Takeda)), 루피로닐, P-1894B 및 사피로닐을 포함) 및 페록시좀 증식인자-활성화 수용체(peroxisome proliferator-activated receptor: PPAR)-감마 작용물질(agonist)(피오글리타존 및 로시글리타존을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님)을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌, 조직 리모델링 또는 섬유증을 감소시키는 화합물이 고려된다. 개시된 방법은 바로 위에 개시된 바와 같은 작용제 및/또는 BG-12, 케모카인 활성 조절제(CNTO 888, CCL2를 표적화하는 항체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않음), Lys1 옥시다제 억제제(AB0024/GS-6624, 인간 리실 옥시다제-유사 2를 표적화하는 항체를 포함하지만 이들로 제한되지 않음), NOX4 억제제(GKT137831, 선택적 NOX 1/4 억제제를 포함하지만 이들로 제한되지 않음), 안지오텐신 II 수용체 길항물질(로르사르탄을 포함하지만, 제한되지 않음), 억제제 또는 Wnt-베타 카테닌 신호전달제(ICG-001을 포함하지만, 제한되지 않음); JNK 억제제(CC930을 포함하지만, 제한되지 않음); IL-4/IL-13 항체/가용성 수용체(SAR156597을 포함하지만, 제한되지 않음), 및 중수소화된 피르페니돈(예를 들어, WO09/035598에 기재된 바와 같고, 피르페니돈에서 수소 원자를 대체하는 1 내지 14개의 중수소 원자를 가짐)으로부터 선택된 작용제를 포함할 수 있다.
도 1A 내지 1D는 IPF가 있는 826명의 환자에서, 환자가 %FVC(도 1A), %DLco(도 1B), IPF 진단 이후의 시간(도 1C) 및 FEV1/FVC 비(도 1D)에 따라 분리될 때, 효능 결과에 대한 효과에 대해 비활성인 상이한 약물인 인터페론 감마-1b를 수반하는 임상 시험으로부터 FVC 진행의 분석을 도시한 도면.
도 2A 내지 B는 연구 1 및 연구 2로부터 피르페니돈-처리된 그룹 대 위약-처리된 그룹에서 FVC의 평균 변화에 대한 데이터의 재분석을 도시한 도면. 도 2A는 본래의 치료하는 의도 분석 기준(Intention To Treat criteria)을 사용하여 선택된 환자 집단에 대한 결과를 나타낸다. 도 2B는 실시예 2에서 기재하는 신규 기준을 사용하여 선택된 환자 집단에 대한 결과를 나타낸다.
도 3A 내지 B는 연구 1(도 3A) 및 연구 2(도 3B)로 분리된 도 2B로부터의 데이터를 도시한 도면.
도 4A 내지 B는 연구 1 및 연구 2로부터 피르페니돈-처리된 그룹 대 위약-처리된 그룹에서 6분 보행 거리(6 minute walk distance: 6MWD)의 평균 변화에 대한 데이터의 재분석을 도시한 도면. 도 4A는 기준을 처리하기 위한 본래의 치료하는 의도 분석 기준을 사용하여 선택된 환자 집단에 대한 결과를 나타낸다. 도 4B는 실시예 2에 기재된 신규 기준을 사용하여 선택된 환자 집단에 대한 결과를 나타낸다.
도 5A 내지 B는 연구 1(도 5A) 및 연구 2(도 5B)로 분리된 도 4B로부터의 데이터를 도시한 도면.
IPF 환자에서 피르페니돈의 용도에 관한 선행 특허 출원은 WO-2007/064738, WO-2007/038315, WO-2008/077068, WO-2010/056294, PCT/US2010/058935 및 PCT/US2010/058943을 포함하며, 이들 각각은 전문이 본 명세서에 참조로서 포함된다.
본 발명은 일반적으로 피르페니돈 치료제가 필요한 환자에게 피르페니돈을 투여하는 방법 및 개선된 용도, 및 피르페니돈 의약, 용기, 포장 및 키트를 제조하거나 또는 포장하는 방법에 관한 것이다. 임의의 양태 또는 실시형태에서, 환자는 폐 섬유증, 예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF)을 가질 수 있으며, 의약은 폐 섬유증 또는 IPF의 치료를 위한 것이다.
1년의 기간에 걸쳐 FVC 감소 및 질병 진행을 더 경험할 가능성이 있는 IPE 환자의 선택된 그룹이 확인되었다. FVC와 같은 호흡 변수에서 더 큰 비율의 감소에 의해 반영되는 바와 같이 더 큰 비율의 진행은 더 큰 상대적 규모의 피르페니돈 처리 효과와 상관관계가 있다.
실시예에 기재된 데이터는 기준을 충족시키지 않는 환자와 비교하여, 특정 시점에 10% 이상의 %FVC 감소를 지니는 환자의 비율 또는 기준으로부터 %FVC 변화에 의해 측정되는 바와 같이, 다음의 기준에 의해 IPF 환자가 더 큰 FVC 감소를 경험한다는 것을 나타낸다. 실시예는 다음의 기준에 의한 환자가 또한 기준을 충족시키지 않는 환자와 비교하여 FVC 감소 정도를 완화시키는 것에 대해 더 큰 관찰된 피르페니돈 치료 효과를 나타낸다는 것을 보여준다.
(a) %FVC 50% - 90%
(b) FEV1/FVC 비 >0.80
(c) IPF 진단 이후의 시간 > 0.5 년 및 < 48 개월
본 발명은 (a) (i) 약 90% 이하의 예측된 노력성 폐활량의 백분율(%FVC), 또는 (ii) 약 0.80 이상의 1초간 노력성 호기량(FEV1) 대 노력성 폐활량(FVC)의 비, 또는 둘 다를 나타내는 환자를 선택하는 단계, 및 (b) 치료적 유효량의 피르페니돈을 투여하는 단계를 포함하는, 폐 섬유증, 선택적으로 IPF를 치료하는 방법을 제공한다.
관련된 양태에서, 본 발명은 (i) 약 90% 이하의 예측된 노력성 폐활량의 백분율(%FVC) 또는 (ii) 약 0.80 이상의 1초간 노력성 호기량(FEV1) 대 노력성 폐활량(FVC)의 비, 또는 둘 다를 나타내는 환자에서 폐 섬유증을 치료하는 것에서 사용하기 위한 피르페니돈을 제공한다.
추가 관련 양태에서, 본 발명은 (i) 약 90% 이하의 예측된 노력성 폐활량의 백분율(%FVC) 또는 (ii) 약 0.80 이상의 1초간 노력성 호기량(FEV1) 대 노력성 폐활량(FVC) 비, 또는 둘 다를 나타내는 환자에서 폐 섬유증을 치료하기 위한 의약의 제조에서 피르페니돈의 용도를 제공한다.
선택적으로, 일부 또는 임의의 이들 실시형태에서, %FVC는 약 50% 내지 약 90%의 범위에 있다. 일부 또는 임의의 실시형태에서, 환자는 적어도 6개월, 및 선택적으로 48개월 미만 동안 폐 섬유증, 선택적으로 IPF로 진단되었다. 일부 또는 임의의 실시형태에서, 선택적으로 환자는 또한 약 90% 이하, 예를 들어, 30% 내지 90%, 또는 30% 내지 60%, 종말점을 모두 포함하는 범위의 확산능의 백분율(%DLco)을 나타내도록 선택된다. 일부 또는 임의의 실시형태에서, FEV1/FVC 비는 0.9 초과이다. 일부 또는 임의의 실시형태에서, %FVC는 80%, 70% 또는 60% 미만이다. 일부 또는 임의의 실시형태에서, %Dlco는 90%, 80%, 70%, 60% 또는 50% 미만, 또는 40% 미만이다. 대부분의 경우에, 환자는 고해상도 전산화 단층촬영(High Resolution Computed Tomography: HRCT) 스캔을 통해, 선택적으로 수술적 폐 생검을 통한 확인에 의해 IPF로 진단된다.
개시된 선택 환자 집단에 대해 개시된 방법으로 투여된 작용제
본 명세서에 기재된 사용에 따라 선택된 환자 집단에 투여된 작용제는 스테로이드(프레드니솔론을 포함하지만 이것으로 제한되지 않음), 세포독성제(아자티오프린 및 사이클로포스파마이드를 포함하지만 이들로 제한되지 않음), 바독솔론, LPA 길항물질, 예를 들어 LPA1(AM152를 포함하지만 이것으로 제한되지 않음); 토리셀(Torisel)(템시롤리무스); PI3K 억제제; 펜트락신(펜트락신-2(PTX-2 또는 PRM-151)를 포함하지만 이것으로 제한되지 않음); MEK 억제제(ARRY-162 및 ARRY-300을 포함하지만 이들로 제한되지 않음); p38 억제제; PAI-1 억제제(티플락티닌(Tiplaxtinin)을 포함하지만 이것으로 제한되지 않음); 하나 이상의 TGF-β 아이소폼을 표적화하는 항체, TGF-β 수용체 키나제 TGFBR1(ALK5) 및 TGFBR2의 억제제 및 수용체 후 신호전달 경로의 조절제를 포함하는, 전환 성장인자-베타(TGF-β)의 활성을 감소시키는 작용제(pan TGF-β 중화 항체, 예컨대 GC-1008(젠자임(Genzyme)/메들뮨(Medlmmune)); 항-TGF-β2 mAb, 예컨대 레르델리무맙(lerdelimumab)(CAT-152; 트라바이오(Trabio), 캠브릿지 안티바디(Cambridge Antibody)); 항-TGF-β1 항체, 예컨대 메텔리무맙(CAT-192, 캠브릿지 안티바디(Cambridge Antibody)); 소분자 TGF-βR1 억제제, 예컨대 LY-2157299(일라이 릴리(Eli Lilly)); ACU-HTR-028(옵코 헬스(Opko Health))를 포함하지만 이들로 제한되지 않음); 케모카인 수용체 신호전달의 조절제; 엔도텔린 수용체 A와 B를 둘 다 표적화하는 억제제를 포함하는 엔도텔린 수용체 길항물질 및 엔도텔린 수용체 A를 선택적으로 표적화하는 것(암브리센탄; 아보센탄; 보센탄; 클라조센탄; 다루센탄; BQ-153; FR-139317, L-744453; 마시텐탄; PD-145065; PD-156252; PD163610; PS-433540; S-0139; 시탁센탄 나트륨; TBC-3711; 지보텐탄을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님); 결합조직 성장인자(CTGF)의 활성을 감소시키는 작용제(FG-3019(피브로겐(FibroGen))를 포함하지만 이것으로 제한되지 않음), 및 또한 다른 CTGF-중화 항체, 예컨대 FG-3019를 포함; 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP) 억제제(MMPI-12, PUP-1 및 티가포타이드 트라이플루테이트, 및 독시사이클린, 마리마스타트 및 시페마스타트를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님); 엘로티닙, 게피티닙, BMS-690514, 세툭시맙, EGF 수용체를 표적화하는 항체, EGF 수용체 키나제의 억제제 및 수용체 후 신호전달 경로의 조절제를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌, 표피 성장 인자 수용체(EGFR)의 활성을 감소시키는 작용제; 혈소판 유래 성장 인자(PDGF)의 활성을 감소시키는 작용제(이마티닙 메실레이트(노바티스(Novartis))를 포함하지만 이것으로 제한되지 않음) 및 또한 PDGF 중화 항체, PDGF 수용체(PDGFR)를 표적화하는 항체, PDGFR 키나제 활성의 억제제 및 수용체 후 신호전달 경로를 포함; 혈관내피세포 성장인자(VEGF)의 활성을 감소시키는 작용제(악시티닙, 베바시주맙, BIBF-1120, CDP-791, CT-322, IMC-18F1, PTC-299 및 라무시루맙을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님) 및 또한 VEGF-중화 항체, VEGF 수용체 1(VEGFR1, Flt-1) 및 VEGF 수용체 2(VEGFR2, KDR)를 표적화하는 항체, VEGFR1의 가용성 형태(sFlt) 및 VEGF를 중화시키는 이들의 유도체, 및 VEGF 수용체 키나제 활성의 억제제를 포함; 다수의 수용체 키나제의 억제제, 예컨대 혈관내피세포 성장인자, 섬유아세포 성장인자 및 혈소판 유래 성장 인자에 대한 수용체 키나제를 억제하는 BIBF-1120; 인테그린 기능을 방해하는 작용제(STX-100 및 IMGN-388을 포함하지만 이들로 제한되지 않음) 및 또한 인테그린 표적화된 항체를 포함; IL-4의 전-섬유성 활성을 방해하는 작용제(AER-001, AMG-317, APG-201 및 sIL-4Rα를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님) 및 IL-13의 전-섬유성 활성을 방해하는 작용제(AER-001, AMG-317, 안류킨주맙, CAT-354, 신트레데킨 베수도톡스, MK-6105, QAX-576, SB-313, SL-102 및 TNX-650을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님) 및 또한 사이토카인에 대한 중화 항체, IL-4 수용체 또는 IL-13 수용체를 표적화하는 항체, IL-4 수용체의 가용성 형태 또는 IL-4와 IL-13에 결합되고 중화시키는 것으로 보고된 이들의 유도체, 모든 또는 부분적인 IL-13 및 독소, 특히 슈도모나스 내독소를 포함하는 키메라 단백질, JAK-STAT 키나제 경로를 통한 신호전달을 포함; mTor의 억제제를 포함하는 상피세포의 중간엽 세포로의 전이를 방해하는 작용제(AP-23573 또는 라파마이신을 포함하지만 이들로 제한되지 않음); 테트라티오몰리브데이트와 같이 구리의 수준을 감소시키는 작용제; N-아세틸 시스테인 및 테트라티오몰리브데이트를 포함하는 산화적 스트레스를 감소시키는 작용제; 및 인터페론 감마로부터 선택된다. 또한 포스포다이에스터라제 4(PDE4)의 억제제(로플루밀라스트를 포함하지만 이것으로 제한되지 않음); 포스포다이에스터라제 5(PDE5)의 억제제(미로데나필, PF-4480682, 실데나필 시트레이트, SLx-2101, 타달라필, 유데나필, UK-369003, 발데나필 및 자프리나스트를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님); 또는 사이클로옥시게나제 및 5-리폭세게나제 억제제를 포함하는 아라키돈산 경로의 변형제(질류톤(Zileuton)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음)가 고려된다. 추가로 프롤릴 가수분해효소 억제제(1016548, CG-0089, FG-2216, FG-4497, FG-5615, FG-6513, 피브로스타틴 A(타케다(Takeda)), 루피로닐, P-1894B 및 사피로닐을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님) 및 페록시좀 증식인자-활성화 수용체(PPAR)-감마 작용물질(피오글리타존 및 로시글리타존을 포함하지만 이들로 제한되지 않음)을 포함하는, 조직 리모델링 또는 섬유증을 감소시키는 화합물이 고려된다. 개시된 방법은 바로 위에 개시된 바와 같은 작용제 및/또는 BG-12, 케모카인 활성 조절제(CNTO 888, CCL2를 표적화하는 항체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않음), Lys1 옥시다제 억제제(AB0024/GS-6624, 인간 리실 옥시다제-유사 2를 표적화하는 항체를 포함하지만 이들로 제한되지 않음), NOX4 억제제(GKT137831, 선택적 NOX 1/4 억제제를 포함하지만 이들로 제한되지 않음), 안지오텐시스 II 수용체 길항물질(로르사르탄을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않음), LPA1/LPA3 길항물질(SAR-100842를 포함하지만, 제한되지 않음) 및 중수소화된 피르페니돈(예를 들어, WO09/035598에 기재된 바와 같고, 피르페니돈에서 수소 원자를 대체하는 1 내지 14개의 중수소 원자를 가짐) 중 하나 이상일 수 있다.
예를 들어 LPA1 수용체 길항물질에 대해, 작용제는
Figure pct00001
이거나
또는 (4'-{3-메틸-4-[1-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-에톡시카보닐아미노]-아이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-아세트산(화합물 1); (4'-{3-메틸-4-[1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에톡시카보닐아미노]-아이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-아세트산(화합물 2); (4'-{4-[1-(2,4-다이클로로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-3-메틸-아이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-아세트산(화합물 3); (4'-{4-[1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-3-메틸-아이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-아세트산(화합물 4); (4'-{4-[1-(3-브로모-페닐)-에톡시카보닐아미노]-3-메틸-아이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-아세트산(화합물 5); (4'-{4-[1-(2-메톡시-페닐)-에톡시카보닐아미노]-3-메틸-아이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-아세트산(화합물 6); (4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-3-메틸-아이속사졸-5-일}-6-메톡시-바이페닐-3-일)-아세트산(화합물 7); 4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-3-메틸-아이속사졸-5-일}-바이페닐-4-카복실산(화합물 8); 4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-3-메틸-아이속사졸-5-일}-바이페닐-2-카복실산(화합물 9); 4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-3-메틸-아이속사졸-5-일}-바이페닐-2-일)-아세트산(화합물 10); 4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-3-메틸-아이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-아세트산(화합물 11); 4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-3-메틸-아이속사졸-5-일}-바이페닐-3-일)-아세트산(화합물 12); 3-(4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-3-메틸-아이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-프로피온산(화합물 13); (4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-3-메틸-아이속사졸-5-일}-6-플루오로-바이페닐-3-일)-아세트산(화합물 14); (4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-3-메틸-아이속사졸-5-일}-4-플루오로-바이페닐-3-일)-아세트산(화합물 15); (4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-3-메틸-아이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-아세트산 메틸 에스터(화합물 16); 2-(4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-3-메틸-아이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-프로피온산 에틸 에스터(화합물 17); 2-(4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-3-메틸-아이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-프로피온산(화합물 18); 2-(4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-3-메틸-아이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-2-메틸-프로피온산(화합물 19); 2-(4'-{4-[1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-3-메틸-아이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-프로피온산(화합물 20); 4-(4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-3-메틸-아이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-뷰티르산(화합물 21); 4'-{4-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-3-메틸-아이속사졸-5-일}-바이페닐-3-카복실산(화합물 22); (4'-{4-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-3-메틸-아이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-아세트산(화합물 23); (4'-{4-(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-3-메틸-아이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-아세트산(화합물 24); (4'-{4-(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-3-메틸-아이속사졸-5-일}-2'-메틸-바이페닐-4-일)-아세트산(화합물 25); 2-(4'-{4-[1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-3-메틸-아이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-2-메틸-프로피온산(화합물 26); (4'-{4-(R)-1-(2-클로로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-3-메틸-아이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-아세트산(화합물 27); 2-(4'-{4-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-3-메틸-아이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-2-메틸-프로피온산(화합물 28); 2-(4'-{4-[(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-3-메틸-아이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-2-메틸-프로피온산(화합물 29); 2-(4'-{4-[(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-3-메틸-아이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-프로피온산(화합물 30); 2-(4'-{4-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-3-메틸-아이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-프로피온산(화합물 31); (4'-{4-[1-(2,6-다이클로로-페닐)-에톡시카보닐아미노)-3-메틸-아이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-아세트산(화합물 32); 2-(4'-{4-[(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-3-메틸-아이속사졸-5-일}-2'-메틸-바이페닐-4-일)-프로피온산(화합물 33); (4'-{4-[(S)-1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-3-메틸-아이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-아세트산(화합물 34); (4'-{4-[(S)-1-(2-클로로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-3-메틸-아이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-아세트산(화합물 35); {4'-[4-(2-클로로-벤질옥시카보닐아미노)-3-메틸-아이속사졸-5-일]-바이페닐-4-일}-아세트산(화합물 36); {4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-아이속사졸-5-일]-바이페닐-4-일}-아세트산(화합물 37); (4'-{4-[1-(2,3-다이플루오로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-3-메틸-아이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-아세트산(화합물 38); (4'-{4-[1-(2,4-다이플루오로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-3-메틸-아이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-아세트산(화합물 39); (4'-{4-[1-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-에톡시카보닐아미노]-3-메틸-아이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-아세트산(화합물 40); (4'-{4-[1-(2,5-다이플루오로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-3-메틸-아이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-아세트산(화합물 41); (4'-{4-[1-(2,6-다이플루오로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-3-메틸-아이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-아세트산(화합물 42); {4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-아이속사졸-5-일]-바이페닐-3-일}-아세트산(화합물 43); 4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-아이속사졸-5-일]-바이페닐-4-카복실산(화합물 44); {4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-아이속사졸-5-일]-바이페닐-2-일}-아세트산(화합물 45); {4'-[3-메틸-4-((R)-1-o-톨릴-에톡시카보닐아미노)-아이속사졸-5-일]-바이페닐-4-일}-아세트산(화합물 46); 2-(4'-{4-[(R,R)-1-(2-클로로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-3-메틸-아이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-프로피온산(화합물 47); 2-(4'-{4-[(R,S)-1-(2-클로로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-3-메틸-아이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-프로피온산(화합물 48); (3'-클로로-4'-{4-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-3-메틸-아이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-아세트산(화합물 49); 2-(4'-{4-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-3-메틸-아이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-뷰티르산(화합물 50); (2'-클로로-4'-{4-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-3-메틸-아이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일}-아세트산(화합물 51); (4'-{4-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-3-메틸-아이속사졸-5-일}-2'-플루오로-바이페닐-4-일)-아세트산(화합물 52); 4'-{4-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-3-메틸-아이속사졸-5-일}-바이페닐-4-카복실산(화합물 53); 4'-{4-[(R)-1-(3,5-다이브로모-페닐)-에톡시카보닐아미노]-3-메틸-아이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-아세트산(화합물 56); {4'-[3-메틸-4-((S)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-아이속사졸-5-일]-바이페닐-4-일}-아세트산(화합물 57); (4'-{4-[(R)-1-(3-하이드록시-페닐)-에톡시카보닐아미노]-3-메틸-아이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-아세트산(화합물 58); {4'-[3-메틸-4-(1-페닐-에톡시카보닐아미노)-아이속사졸-5-일]-바이페닐-4-일}-아세트산(화합물 59); [5-(4'-사이아노메틸-바이페닐-4-일)-3-메틸-아이속사졸-4-일]-카밤산(R)-1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스터(화합물 61); [5-(4'-사이아노메틸-바이페닐-4-일)-3-메틸-아이속사졸-4-일]-카밤산(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에틸 에스터(화합물 62); {3-메틸-5-[4'-(2H-테트라졸-5-일메틸)-바이페닐-4-일]-아이속사졸-4-일}-카밤산(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에틸 에스터(화합물 63); {3-메틸-5-[4'-(2H-테트라졸-5-일메틸)-바이페닐-4-일]-아이속사졸-4-일}-카밤산(R)-1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스터(화합물 64); [5-(4'-카밤이미도일메틸-바이페닐-4-일)-3-메틸-아이속사졸-4-일]-카밤산(R)-1-(2-플루오로)페닐)-에틸 에스터(화합물 65); {5-[4'-(2-아세틸아미노-2-이미노-에틸)-바이페닐-4-일]-3-메틸-아이속사졸-4-일}-카밤산 (R)-1-(2-플루오로-페닐)-에틸 에스터(화합물 66); 및 2-(2-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-아이속사졸-5-일]-바이페닐-4-일}-아세틸아미노)-에탄설폰산 중 하나 이상일 수 있다.
특히, LPA1 수용체 길항물질은 WO 2011/041462호에 개시되어 있는 바와 같은 화학식 (I), (Ia), (II), (Ila), (III), (IIIa), (IV) 및 (V) 중 어느 하나의 구조; WO 2010/68775에 개시되어 있는 바와 같은 화학식 (I), (II) 및 (III) 중 어느 하나의 구조; 미국특허 제2010/311799호에 개시되어 있는 바와 같은 화학식 (I)의 구조; WO 2010/141761호에 개시되어 있는 바와 같은 화학식 (I)의 구조; WO 2010/141768호에 개시되어 있는 바와 같은 화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (IV) 중 어느 하나의 구조; 미국특허 제2010/152257호에 개시되어 있는 바와 같은 화학식 (I)의 구조; WO 10/77882에 개시되어 있는 바와 같은 화학식 (I), (II) 및 (III) 중 어느 하나의 구조; WO 10/77883호에 개시되어 있는 바와 같은 화학식 (I)의 구조; 미국특허 제2011/0082164호에 개시되어 있는 바와 같은 화학식 (I)의 구조; WO 11/041461호에 개시되어 있는 바와 같은 화학식 (I) 및 (II) 중 어느 하나의 구조; 미국특허 제2011/0082181호에 개시되어 있는 바와 같은 화합물 1 내지 79 또는 화학식 (I) 중 어느 하나의 구조; WO 2011/041694호에 개시되어 있는 바와 같은 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) 및 (VI) 중 어느 하나의 구조; WO 11/041729에 개시되어 있는 바와 같은 화학식 (I)의 구조; WO 11/017350호에 개시되어 있는 바와 같은 화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V) 중 어느 하나의 구조를 가질 수 있으며, 이들 각각은 전문이 참조로서 포함된다. 이들 및 관련된 LPA1 수용체 길항물질, 및 이들의 합성 방법은 대체로 다음의 특허 공보에서 개시된다: WO 2010/68775호; 미국특허 제2010/311799호; WO 2010/141761호; WO 2010/141768호; 미국특허 제2010/152257호; WO 2010/77883호; WO 2010/77882호, 미국특허 제2011/82164호; WO 2011/41461호; WO 2011/41462호; 미국특허 제2011/82181호; WO 2011/41694호; WO 2011/41729호; WO 2011/17350호, 이들 각각은 전문이 참조로서 포함된다.
고려되는 추가적인 LPA1 수용체 길항물질은 미국특허 제6,964,975호 및 미국특허 공개 제2003/114505호에 개시된 바와 같은, 화학식 (1), (2) 및 (5)의 화합물, 및 특히 화합물 101 내지 169를 포함하며, 이들 각각은 전문이 참조로서 포함된다. 이 패밀리로부터의 구체적 화합물은
Figure pct00002
이다.
고려되는 또 다른 LPA 수용체 길항물질은 미국특허 제7,517,996호에 개시된 화합물, 및 특히 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물을 포함하며, 이는 본 명세서에 전문이 참조로서 포함된다.
고려되는 또 다른 LPA 수용체 길항물질은 미국특허 제7,288,558호에 개시된 화합물, 및 특히 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물을 포함하며, 이는 전문이 참조로서 포함된다.
또한 PG D2 조절제, 예컨대 미국특허 제2011/0098302호에 개시된 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) 및 (IX) 중 어느 하나의 구조 또는 미국특허 제2011/0098352호에 개시되어 있는 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물인 작용제가 고려되며, 이들은 본 명세서에 전문이 참조로서 포함된다.
또한 다음의 작용제 또는 작용제의 분류가 고려된다: 하나 이상의 산화질소(예를 들어, 흡입 산화질소), 비타민 E와 펜톡시필린 조합물(예를 들어, 퍼시픽 쎄라퓨틱스(Pacific Therapeutics)제의 PTL-202), PXS25, 데사티닙(다중 키나제 억제제), PI3K/mTor 이중 억제제(예를 들어, BAY806946, XL765, GDC0980, GSK2126458, BEZ235, BGT226, PF04691502, PK1587 및/또는 SF1126), PI3K 억제제(예를 들어, XL147, GDC0941, BKM120, PX866, ZSTK474, BYL719(PI3K 알파), AMG319(PI3K 델타), CAL101(PI3K 델타) 및/또는 GDC0032), 5-HT2A/B 수용체 길항물질(예를 들어, 테르구라이드), 텔로머라제 활성제(예를 들어, TAT 153), 케모카인 활성의 조절제(예를 들어, 환원제)(예를 들어, CNTO 888, CCL2를 표적화하는 항체), 라이신 옥시다제 억제제(예를 들어, AB0024/GS-6624, 인간 Lys1 옥시다제-유사 2를 표적화하는 인간화된 mAb), NOX4 억제제(예를 들어, GKT137831, 선택적 Nox 1/4 억제제), 안지오텐신 II 수용체 길항물질(예를 들어, 로르사르탄), 항 ανβ6 인테그린 작용제 및 펜트락신(예를 들어, 혈청 아밀로이드 P, PTX-2 또는 PRM-151).
또한 피르페니돈 유사체, 예컨대 WO 10/085805호에 개시되어 있는 바와 같은 화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물인 작용제가 고려되며, 이것의 개시내용은 전문이 본 명세서에 참조로서 포함된다. WO 10/085805에 개시된 피르페니돈 유사체 화합물의 합성은 미국특허 공개 제2007/0049624호(WO 05/0047256호의 미국 국내단계), 국제특허출원 WO 03/068230호, WO 08/003141호, WO 08/157786호에서 또는 미국특허 제5,962,478호; 제6,300,349호; 제6,090,822호; 제6,114,353호; 재발행 특허 제40,155호; 제6,956,044호; 또는 제5,310,562에 추가로 기재되며, 이들 각각은 전문이 참조로서 포함된다.
WO 10/085805호에 개시된 피르페니돈 유사체는 화학식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 구조를 가지며:
Figure pct00003
상기 식에서 A는 N 또는 CR2이고; B는 N 또는 CR4이며; E는 N 또는 CX4이고; G는 N 또는 CX3이며; J는 N 또는 CX2이고; K는 N 또는 CX1이며; 파선은 단일 또는 이중 결합이고, R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3, X4, X5, Y1, Y2, Y3 및 Y4는 H, 중수소, C1-C10 알킬, C1-C10 중수소화된 알킬, 치환된 C1-C10 알킬, C1-C10 알케닐, 치환된 C1-C10 알케닐, C1-C10 티오알킬, C1-C10 알콕시, 치환된 C1-C10 알콕시, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로겐, 하이드록실, C1-C10 알콕시알킬, 치환된 C1-C10 알콕시알킬, C1-C10 카복시, 치환된 C1-C10 카복시, C1-C10 알콕시카보닐, 치환된 C1-C10 알콕시카보닐, CO-우로나이드, CO-모노사카라이드, CO-올리고사카라이드 및 CO-폴리사카라이드로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; X6 및 X7은 수소, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 알킬레닐아릴, 알킬레닐헤테로아릴, 알킬레닐헤테로사이클로알킬, 알킬레닐사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 X6 및 X7은 함께 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며; Ar은 피리디닐 또는 페닐이고; Z는 O 또는 S이다. 일부 실시형태에서, A는 N 또는 CR2이고; B는 N 또는 CR4이며; E는 N, N+X4 또는 CX4이고; G는 N, N+X3 또는 CX3이며; J는 N, N+X2 또는 CX2이고; K는 N, N+X1 또는 CX1이며; 파선은 단일 또는 이중 결합이고, R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3, X4, X5, Y1, Y2, Y3 및 Y4는 H, 중수소, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C10 중수소화된 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C10 알케닐, 선택적으로 치환된 C1-C10 티오알킬, 선택적으로 치환된 C1-C10 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아미도, 선택적으로 치환된 설포닐, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 설폰아미도, 선택적으로 치환된 설폭실, 사이아노, 나이트로, 할로겐, 하이드록실, SO2H2, 선택적으로 치환된 C1-C10 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 C1-C10 카복시, 선택적으로 치환된 C1-C10 알콕시카보닐, CO-우로나이드, CO-모노사카라이드, CO-올리고사카라이드 및 CO-폴리사카라이드로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; X6 및 X7은 수소, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알킬레닐아릴, 선택적으로 치환된 알킬레닐헤테로아릴, 선택적으로 치환된 알킬레닐헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알킬레닐사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 X6 및 X7은 함께 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; Ar은 선택적으로 치환된 피리디닐 또는 선택적으로 치환된 페닐이며; Z는 O 또는 S이다.
본 명세서에 개시된 방법에 투여된 피르페니돈은 중수소화될 수 있다. 피르페니돈은 피르페니돈의 중수소화된 형태의 혼합물, 단일 중수소화된 형태 또는 중수소화된 형태(또는 형태들)와 비-중수소화된 피르페니돈의 혼합물일 수 있다. 고려된 중수소화된 피르페니돈은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 중수소 원자를 지니는 피르페니돈을 포함한다. 피르페니돈의 페닐 고리는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 중수소 원자에 의해 중수소화될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 피르페니돈의 메틸은 1, 2 또는 3 중수소 원자에 의해 중수소화될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 피리돈 고리 수소는 1, 2, 3 또는 4개의 중수소 원자로 치환될 수 있다. 다수의 상이한 중수소화된 피르페니돈 형태 및 다양한 중수소화된 피르페니돈 형태를 합성하는 방법은 WO 09/035598호에 개시되며, 이것의 개시내용은 본 명세서에 전문이 참조로서 포함된다.
앞서 언급한 작용제의 하나 이상의 조합물이 또한 고려된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "치료적 유효량"은 확인된 질병 또는 질환을 치료하거나, 개선시키거나 또는 예방하거나, 또는 검출가능한 치료적, 예방적 또는 억제적 효과를 나타내기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다. 효과는, 예를 들어 임상적 질환의 개선 또는 증상의 감소에 의해 검출될 수 있다. 피험체에 대한 정확한 유효량은 피험체의 체중, 크기 및 건강상태; 질환의 특성 및 정도; 및 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제의 조합물에 의존할 것이다. 약물이 미국 식품 의약국(U.S. Food and Drug Administration: FDA) 또는 대응되는 외국 의약청에 의해 승인된 경우, "치료적 유효량"은 선택적으로 확인된 질병 또는 질환의 치료를 위해 FDA 또는 그것의 대응되는 외국 의약구에 의해 승인된 투약량을 지칭한다.
임의의 양태 또는 실시형태에서, 투여되는 치료적 유효량의 피르페니돈은 1일 당 적어도 약 1800㎎, 또는 1일 당 약 2400㎎ 또는 약 2403㎎의 전체 매일의 투약량일 수 있으며, 선택적으로 식품과 함께 1일 당 3회로 분할된 용량으로 투여된다. 임의의 실시형태의 양태에서, 전체 매일의 투약량은 1일 당 약 1200 내지 약 4000㎎, 또는 1일 당 약 1600 내지 약 3600㎎일 수 있다. 본 발명의 임의의 양태에서, 매일의 투약량은 1일 3회, 또는 1일 2회 분할된 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 대안적으로 1일 1회 단일 용량으로 투여된다. 본 발명의 임의의 양태에서, 피르페니돈은 식품과 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 1일 당 2400㎎ 또는 2403㎎ 피르페니돈의 매일의 투약량은 다음과 같이 투여될 수 있다: 식품과 함께 3회 섭취되는 801㎎.
피르페니돈은 1일 당 약 50 내지 약 2400㎎의 총량으로 투약될 수 있다. 투약량은 1일에 2 또는 3회 투약으로 나누어질 수 있다. 개시된 방법을 위해 고려되는 전체 매일의 치료적 양의 구체적 양은 약 50㎎, 약 100㎎, 약 150㎎, 약 200㎎, 약 250㎎, 약 267㎎, 약 300㎎, 약 350㎎, 약 400㎎, 약 450㎎, 약 500㎎, 약 534㎎, 약 550㎎, 약 600㎎, 약 650㎎, 약 700㎎, 약 750㎎, 약 800㎎, 약 850㎎, 약 900㎎, 약 950㎎, 약 1000㎎, 약 1050㎎, 약 1068㎎, 약 1100㎎, 약 1150㎎, 약 1200㎎, 약 1250㎎, 약 1300㎎, 약 1335㎎, 약 1350㎎, 약 1400㎎, 약 1450㎎, 약 1500㎎, 약 1550㎎, 약 1600㎎, 약 1650㎎, 약 1700㎎, 약 1750㎎, 약 1800㎎, 약 1850㎎, 약 1869㎎, 약 1900㎎, 약 1950㎎, 약 2000㎎, 약 2050㎎, 약 2100㎎, 약 2136㎎, 약 2150㎎, 약 2200㎎, 약 2250㎎, 약 2300㎎, 약 2350㎎ 및 약 2400㎎을 포함한다.
피르페니돈의 투약량은 대안적으로 ㎎/㎏으로 측정되는 용량으로서 투여될 수 있다. 개시된 치료제의 고려된 ㎎/㎏ 용량은 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 40 ㎎/㎏을 포함한다. ㎎/㎏으로 구체적 용량 범위는 약 20 ㎎/㎏ 내지 약 40 ㎎/㎏ 또는 약 30 ㎎/㎏ 내지 약 40 ㎎/㎏을 포함한다.
본 명세서에 기재된 임의의 기준은 또한 일반적으로, 특발성 또는 보통의 급성 간질성 폐렴, 자가면역 폐질환, 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease: COPD), 염증성 폐 섬유증, 천식에 대해 2차적인 섬유증; 성인 호흡곤란 증후군; 폐 췌육증; 폐암에 대한 2차적인 섬유증, 이식편대 숙주반응에 대해 2차적인 섬유증; 인플루엔자 바이러스, 중증 급성 호흡기 증후군(Severe Acute Respiratory Syndrome: SARS)을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌, 바이러스 질병에 대해 2차적인 섬유증을 포함하는, 폐 섬유증 질병에 걸린 환자에게 적용될 수 있다.
다른 양태에서, 선택적으로 용기에서 피르페니돈을 포함하는 포장 또는 키트, 및 포장 삽입물, 포장 라벨, 설명서 또는 본 명세서에 기재된 환자 선택을 위한 임의의 기준을 포함하는 다른 라벨이 제공된다. 포장 삽입물, 포장 라벨, 설명서 또는 다른 라벨링은 피르페니돈을, 예를 들어 1일 당 적어도 약 1800㎎의 투약량, 또는 1일 당 약 2400㎎ 또는 약 2403㎎의 투약량으로 투여함으로써 IPF를 치료하기 위한 방향을 추가로 포함할 수 있다.
관련된 양태에서, 본 발명은 앞서 언급한 정보 또는 추천사항 중 어떤 것을 포함하는 포장 삽입물 또는 포장 라벨 또는 설명서와 함께 선택적으로 용기에서 피르페니돈을 포장하는 단계를 포함하는, 피르페니돈 의약을 제조하거나 또는 포장하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 병원, 의사 또는 환자에게 본 명세서에 개시된 키트 중 어떤 것을 제공하거나, 판매하거나 또는 전달하는 것을 포함하는, IPF를 치료하는 방법이 개시된다.
본 발명은 본 발명의 대표적인 실시형태를 상술하는 다음의 실시예에 따라 더 완전하게 이해될 것이다. 그러나 그것들은 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 개시내용을 통한 모든 인용은 본 명세서에 참조로서 명확하게 포함된다.
실시예
실시예 1
상당한 FVC 감소의 예측변수의 확인
폐 기능에서 경증 내지 중등증의 손상을 지니는 IPF 환자에서 피르페니돈의 안전성 및 효능을 평가하기 위해 본 명세서에서 연구 1 및 연구 2로서 지칭되는 2개의 다국적, 무작위, 이중맹검, 위약-통제된 3상 시험을 설계하고, 수행하였다. 두 시험 모두 북미, 유럽 및 호주의 환자를 등록하였고, 전체 779명의 환자 중 거의 75%는 북미에서 등록하였다.
연구 1은 전체 344명의 환자를 등록하였다. 환자를 1:1로 무작위화하여 전체 1일 용량 2403㎎ 피르페니돈 또는 위약을 투여하였다. 연구 2는 전체 435명의 환자를 등록하였고, 환자를 2:2:1로 무작위화하여 전체 1일 용량 2403㎎ 피르페니돈 또는 위약, 또는 전체 1일 용량 1197㎎ 피르페니돈을 각각 투여하였다. 전체 1일 용량의 피르페니돈을 1일 당 3회의 3회로 분할된 용량으로 투여하였다.
포함 기준은 다음을 포함하였다: (a) 연령 40 내지 80세의 연령; (b) ≥3 개월 지속기간 동안 IPF의 임상적 증상(운동 중 호흡곤란); (c) 48개월의 무작위화 내에서 IPF의 진단; (d) 분명하거나 또는 가능성 있는 UIP, 가능성 있는 UIP의 HRCT 기준을 보여주는 수술적 폐 생검이 충분하였다면, 보통 간질성 폐렴(usual interstitial pneumonia: UIP)의 확실한 방사선 진단을 보여주는 HRCT; (e) ≤ 50세의 연령이라면, 무작위의 48개월 이내에 분명하거나 또는 가능성 있는 UIP 또는 경기관지 생검 또는 기관지폐포 세척(bronchoalveolar lavage: BAL)(수행된다면)에 대한 대안의 진단의 특징이 없음을 나타내는 개방 또는 비디오 흉강경 수술(video assisted thoracoscopic surgical: VATS) 폐 생검; (f) ≥ 50세의 연령이라면, 무작위의 48개월 이내에 대안의 진단을 지지한 특징의 부재 및 다음 중 적어도 하나: 1) 분명하거나 또는 가능성 있는 UIP를 나타낸 개방 또는 VATS 폐 생검; 2) 대안의 진단이 없음을 나타내는 기관지 폐 생검; 3) 대안의 진단이 없음을 나타내는 BAL. 수술적 폐 생검 또는 HRCT 스캔이 애매하다면, 슬라이드 또는 HRCT 이미지를 제2 의견에 대한 심사관에 의해 평가하였다.
배제 기준은 다음을 포함한다: 기관지확장제 투여 후 FEV1/FVC < 0.7, 기관지확장제 반응, RV >120%, 폐 섬유증을 야기하는 것으로 알려진 상당한 환경적 노출의 이력 및 결합 조직 질병의 진단 또는 간질성 폐 질병(interstitial lung disease: ILD)의 다른 공지된 설명.
시험 둘 다의 등록을 2006년 4월 말에 프로그램으로 제1 환자의 무작위 후 13개월 미만에 완료하였다. 살아있고 폐 이식을 받지 않은 두 연구에서의 모든 환자의 구십칠 퍼센트(97%)는 제72주 연구 방문을 완료하였다.
두 시험의 1차 종말점은 비모수 순위척도 ANCOVA 분석으로 평가한 처리의 72주 후 예측된 노력성 폐활량(FVC)%가 변화되었다. 연구 동안 모니터링한 사전-구체화된 2차 종말점은 하기를 포함하였다: (a) 어떤 것이 먼저 생기든, 급성 IPF 악화, IPF-관련 사망, 폐 이식 또는 호흡기 입원에 대한 시간으로서 정의되는 IPF의 악화에 대한 시간; (b) 다음 중 하나의 첫 번째 발생에 대한 시간으로서 정의되는 무진행 생존율(Progression-free survival)(환자의 기준과 비교됨): (1) 예측된 FVC 백분율의 10% 절대 감소, 또는 (2) 예측된 Hb-보정 DL(CO)의 15% 절대 감소, 또는 (3) 사망(FVC 또는 DL(CO)의 경우에, 감소는 적어도 6주 별도로 2회 연속적 방문에서 확인되어야 함); (c) 예측된 FVC 백분에서 기준으로부터 제72주까지 절대 변화의 범주형 평가; (d) 유니버시티 오브 캘리포니아에 의한 샌디에고 호흡곤란 설문지(University of California at San Diego Shortness-of-Breath Questionnaire: UCSD SOBQ)에서 측정된 호흡곤란에서 기준으로부터 제72주까지의 변화; (e) 예측된 Hb-보정 DL(CO) 백분율에서 기준으로부터 제72주까지의 변화; (f) 6-분 보행 시험 동안 관찰한 맥박 산소측정기(SpO2)에 의한 최저 산소 포화도에서 기준으로부터 제72주까지의 변화; (g) 6-분 보행 시험(6MWT)에서 보행한 거리의 기준으로부터 제72주까지의 변화.
연구를 완료한 후, 데이터의 과거 다변수 모델은 제72주에 더 큰 FVC 감소의 예측변수 및 피르페니돈 처리와 통계적 상호작용을 갖는 변수를 확인하였다(이들 변수의 수준이 상이할 때 피르페니돈 처리 효과의 규모는 상이함). 더 큰 FVC 감소 및 p-값을 지니는 이 선택된 환자 집단을 확인하는 변수를 이하의 표 1에 제시한다.
Figure pct00004
826명의 환자를 수반하는 선행 시험에서, 폐 기능에서 경증 내지 중등증의 손상을 지니는 IPF 환자에서 악티이뮨(Actimmune)(등록상표)의 안전성 및 효능을 평가하기 위해 설계된 2003 내지 2007년에 수행한 무작위, 이중-맹검, 위약-통제된 3상 연구의 부분으로서 FVC의 진행에 대한 데이터를 수집하였다. 이 데이터를 또한 더 큰 FVC 감소의 예측변수에 대해 회고적으로 분석하였다. 이 시험 및 다른 시험이 악티이뮨(Actimmune)이 이들 결과에 대한 효과를 가지지 않는 것으로 증명되었기 때문에, 이들 분석은 위약과 활성의(즉, 악티이뮨(Actimmune)) 처리군 둘 다를 기반으로 하였다. 분석 결과를 도 1A 내지 1D에 제시한다. %FVC(도 1A), %DLco(도 1B), IPF 진단 이후의 시간(도 1C) 및 FEV1/FVC 비(도 1D)의 각각에 따른 환자를 선택하여 기준으로부터 더 큰 FVC 감소를 나타낸 각각의 환자 집단을 만들었다.
FVC 감소의 예측변수는 일반적으로 이 826명-환자 연구, 연구 1, 연구 2, 및 연구 1 및 2에 대해 풀링된 집단에 걸쳐 일치되었다.
실시예 2
선택된 기준에 의한 환자 집단에서 피르페니돈 처리 효과
실시예 1에서 연구 1 및 연구 2로부터의 데이터의 과거 분석은 더 큰 FVC 감소를 지니는 환자 집단이 또한 더 크게 관찰된 피르페니돈 처리 효과를 나타낸다는 것을 보여주었다. 독립적 종말점 및 연구에 걸쳐서 피르페니돈 처리 효과의 일치되는 증가는 이들 관찰이 적어도 방향적으로 정확하다는 것을 시사한다.
본래의 치료하는 의도 분석(IIT) 기준 대신 다음의 신규 기준에 따라 환자를 선택하여, 연구 1 및 연구 2로부터의 데이터를 재-분석하였다:
(a) %FVC 50% - 90%
(b) FEV1/FVC 비 >0.80
(c) IPF 진단 이후의 시간 > 0.5년 및 < 48개월
ITT 기준을 사용하여 선택한 본래의 환자 집단에 대해, 연구 1 및 2로부터 피르페니돈-처리 대 위약 처리된 그룹에서 FVC의 평균 변화를 도 2A에 나타낸다. 대신 환자 집단을 상기 신규 기준을 사용하여 선택할 때, 피르페니돈-처리 대 위약 처리된 그룹에서 FVC의 평균 변화를 도 2B에 나타낸다. 본래의 ITT 기준에 대해 동일한 데이터를 도 2A에 나타낸다. 피르페니돈-처리 대 위약 처리된 그룹에서 환자는 기준으로부터 평균 %FVC의 감소를 경험하였다. 본래의 ITT 기준이 사용되었을 때, 피르페니돈-처리 대 위약 처리된 그룹 사이에 기준 %FVC로부터 평균 변화의 차이는 제48주에 3.3%의 절대적 차이, p<0.001(41.6%의 상대적 차이로 해석), 및 제72주에 2.5%의 절대적 차이, p=0.005(22.8%의 상대적 차이로 해석)였다. 신규 기준을 사용할 때, 피르페니돈-처리 대 위약 처리된 그룹 사이의 기준 %FVC로부터 평균 변화의 차이는 제48주에 6.1%의 절대적 차이, p<0.001(63.3%의 상대적 차이로 해석) 및 제72주에 7.9%의 절대적 차이, p<0.001(57.0%의 상대적 차이로 해석)였다.
도 2B로부터의 데이터를 연구 1(도 3A) 및 연구 2(도 3B)로 추가로 분리시켰다.
ITT 기준을 사용하여 선택한 본래 환자 집단에 대해 연구 1 및 연구 2로부터 피르페니돈-처리 대 위약 처리된 그룹의 6분 보행 거리(6MWD)의 평균 변화를 도 4A에 나타낸다. 대신 환자 집단이 상기 신규 기준을 사용하여 선택할 때, 환자에 대해 피르페니돈-처리 대 위약 처리된 그룹에서 6MWD의 평균 변화를 도 4B에 나타낸다. 피르페니돈-처리와 위약-처리된 그룹 둘 다에서 환자는 기준으로부터 평균 6MWD에 감소를 경험하였다.
도 4B로부터의 데이터를 추가로 연구 1(도 5A) 및 연구 2(도 5B)로 분리시켰다.
제48주에 다양한 2차 종말점에 대한 데이터를 환자 집단을 선택하기 위해 상기 신규 기준을 사용하여 재분석하였다. 환자 집단을 선택하기 위해 신규 기준 또는 본래의 치료 의도(Intended To Treat: ITT) 기준을 사용할 때, 함께 풀링한 연구 1 및 연구 2로부터 피르페니돈-처리 대 위약-처리된 그룹에 대한 종말점에서 상대적 차이를 이하의 표 2에 나타낸다.
Figure pct00005
본 발명이 다양한 실시형태 및 실시예에 대해 기재되었지만, 변형 및 개선이 당업자에 의해 만들어진 것이 이해된다.
본 발명의 실시형태의 예는 하기를 포함한다:
1. (a) (i) 약 90% 이하의 예측된 노력성 폐활량의 백분율(%FVC), 또는 (ii) 약 0.80 이상의 1초간 노력성 호기량(FEV1) 대 노력성 폐활량(FVC)의 비, 또는 둘 다를 나타내는 환자를 선택하는 단계, 및 (b) 치료적 유효량의 피르페니돈을 투여하는 단계를 포함하는, 폐 섬유증, 선택적으로 IPF의 치료방법.
2. (i) 약 90% 이하의 예측된 노력성 폐활량의 백분율(%FVC) 또는 (ii) 약 0.80 이상의 1초간 노력성 호기량(FEV1) 대 노력성 폐활량(FVC)의 비, 또는 둘 다를 나타내는 환자에서 폐 섬유증을 치료하는데 사용하기 위한 피르페니돈.
3. (i) 약 90% 이하의 예측된 노력성 폐활량의 백분율(%FVC) 또는 (ii) 약 0.80 이상의 1초간 노력성 호기량(FEV1) 대 노력성 폐활량(FVC) 비, 또는 둘 다를 나타내는 환자에서 폐 섬유증을 치료하기 위한 의약의 제조에서 피르페니돈의 용도.
4. 예 1 내지 3 및 10 중 어느 하나에 있어서, %FVC는 약 50% 내지 약 90%의 범위에 있는 것인 방법, 피르페니돈 또는 용도.
5. 예 1 내지 4 및 10 중 어느 하나에 있어서, 환자는 적어도 6개월 및 선택적으로 48개월 미만 동안 폐 섬유증, 선택적으로 IPF로 진단된 것인 방법, 피르페니돈 또는 용도.
6. 예 1 내지 5 및 10 중 어느 하나에 있어서, 환자는 약 30% 내지 약 90% 범위의 확산능(%DLco)을 나타내는 것인, 방법, 피르페니돈 또는 용도.
7. 예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 피르페니돈은 적어도 약 1800㎎의 전체 매일의 투약량으로 투여되는 것인, 방법, 피르페니돈 또는 용도.
8. 예 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 피르페니돈은 약 2403㎎의 전체 매일의 투약량으로 투여되는 것인, 방법, 피르페니돈 또는 용도.
9. 예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 피르페니돈은 식품과 함께 1일 당 3회 환자에게 투여되는 것인, 방법, 피르페니돈 또는 용도.
9A. 예 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 피르페니돈은 본 명세서에 기재된 바와 같은 중수소화된 피르페니돈을 포함하는 것인, 방법, 피르페니돈 또는 용도.
10. (a) (i) 약 90% 이하의 예측된 노력성 폐활량의 백분율(%FVC), 또는 (ii) 약 0.80 이상의 1초간 노력성 호기량(FEV1) 대 노력성 폐활량(FVC)의 비, 또는 둘 다를 나타내는 환자를 선택하는 단계, 및 (b) 치료적 유효량의 작용제를 투여하는 단계를 포함하는, 폐 섬유증, 선택적으로 IPF의 치료방법으로서,
작용제는 스테로이드(프레드니솔론을 포함하지만 이것으로 제한되지 않음), 세포독성제(아자티오프린 및 사이클로포스파마이드를 포함하지만 이들로 제한되지 않음), 바독솔론, LPA 길항물질(AM152를 포함하지만 이것으로 제한되지 않음); 토리셀(Torisel)(템시롤리무스); PI3K 억제제; 펜트락신 또는 혈청 아밀로이드 P(펜트락신-2(PTX-2 또는 PRM-151)를 포함하지만 이들로 제한되지 않음); MEK 억제제(ARRY-162 및 ARRY-300을 포함하지만 이들로 제한되지 않음); p38 억제제; PAI-1 억제제(티플락티닌(Tiplaxtinin)을 포함하지만 이것으로 제한되지 않음); 하나 이상의 TGF-β 아이소폼을 표적화하는 항체, TGF-β 수용체 키나제 TGFBR1(ALK5) 및 TGFBR2의 억제제 및 수용체 후 신호전달 경로의 조절제를 포함하는, 전환 성장인자-베타(TGF-β)의 활성을 감소시키는 작용제(GC-1008(젠자임(Genzyme)/메들뮨(Medlmmune)); 레르델리무맙(CAT-152; 트라바이오(Trabio), 캠브릿지 안티바디(Cambridge Antibody)를 포함하지만, 제한되지 않음); 메텔리무맙(CAT-192, 캠브릿지 안티바디(Cambridge Antibody)); LY-2157299(일라이 릴리(Eli Lilly)); ACU-HTR-028(옵코 헬스(Opko Health))를 포함하지만 이것으로 제한되지 않음); 케모카인 수용체 신호전달의 조절제; 엔도텔린 수용체 A와 B를 둘 다 표적화하는 억제제를 포함하는 엔도텔린 수용체 길항물질 및 엔도텔린 수용체 A를 선택적으로 표적화하는 것(암브리센탄; 아보센탄; 보센탄; 클라조센탄; 다루센탄; BQ-153; FR-139317, L-744453; 마시텐탄; PD-145065; PD-156252; PD163610; PS-433540; S-0139; 시탁센탄 나트륨; TBC-3711; 지보텐탄을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님); 결합조직 성장인자(CTGF)의 활성을 감소시키는 작용제(FG-3019(피브로겐(FibroGen))를 포함하지만 이것으로 제한되지 않음), 및 다른 CTGF-중화 항체; 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP) 억제제(이하에 제한되는 것은 아니지만, MMPI-12, PUP-1 및 티가포타이드 트라이플루테이트, 및 독시사이클린, 마리마스타트 및 시페마스타트를 포함); 이하에 제한되는 것은 아니지만, 엘로티닙, 게피티닙, BMS-690514, 세툭시맙, EGF 수용체를 표적화하는 항체, EGF 수용체 키나제의 억제제 및 수용체 후 신호전달 경로의 조절제를 포함하는, 표피 성장 인자 수용체(EGFR)의 활성을 감소시키는 작용제; 혈소판 유래 성장 인자(PDGF)의 활성을 감소시키는 작용제(이마티닙 메실레이트(Imatinib mesylate)(노바티스(Novartis))를 포함하지만 이것으로 제한되지 않음) 및 또한 PDGF 중화 항체, PDGF 수용체(PDGFR)를 표적화하는 항체, PDGFR 키나제 활성의 억제제 및 수용체 후 신호전달 경로를 포함; 혈관내피세포 성장인자(VEGF)의 활성을 감소시키는 작용제(이하에 제한되는 것은 아니지만, 악시티닙, 베바시주맙, BIBF-1120, CDP-791, CT-322, IMC-18F1, PTC-299, 및 라무시루맙을 포함) 및 또한 VEGF-중화 항체, VEGF 수용체 1(VEGFR1, Flt-1) 및 VEGF 수용체 2(VEGFR2, KDR)를 표적화하는 항체, VEGFR1의 가용성 형태(sFlt) 및 VEGF를 중화시키는 이들의 유도체, 및 VEGF 수용체 키나제 활성의 억제제를 포함; 다수의 수용체 키나제의 억제제, 예컨대 혈관내피세포 성장인자, 섬유아세포 성장인자 및 혈소판 유래 성장 인자에 대한 수용체 키나제를 억제하는 BIBF-1120; 인테그린 기능을 방해하는 작용제(STX-100 및 IMGN-388을 포함하지만 이들로 제한되지 않음) 및 또한 인테그린 표적화된 항체를 포함; IL-4의 전-섬유성 활성을 방해하는 작용제(AER-001, AMG-317, APG-201 및 sIL-4Rα를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님) 및 IL-13의 전-섬유성 활성을 방해하는 작용제(AER-001, AMG-317, 안류킨주맙, CAT-354, 신트레데킨 베수도톡스, MK-6105, QAX-576, SB-313, SL-102 및 TNX-650을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님) 및 또한 사이토카인에 대한 중화 항체, IL-4 수용체 또는 IL-13 수용체를 표적화하는 항체, IL-4 수용체의 가용성 형태 또는 IL-4와 IL-13에 결합되고 중화시키는 것으로 보고된 이들의 유도체, 모든 또는 부분적인 IL-13 및 독소, 특히 슈도모나스(pseudomonas) 내독소를 포함하는 키메라 단백질, JAK-STAT 키나제 경로를 통한 신호전달을 포함; mTor의 억제제를 포함하는 상피세포의 중간엽 세포로의 전이를 방해하는 작용제(AP-23573 또는 라파마이신을 포함하지만 이들로 제한되지 않음); 테트라티오몰리브데이트와 같이 구리의 수준을 감소시키는 작용제; N-아세틸 시스테인 및 테트라티오몰리브데이트를 포함하는 산화적 스트레스를 감소시키는 작용제; 및 인터페론 감마로부터 선택되며, 또한 포스포다이에스터라제 4(PDE4)의 억제제(로플루밀라스트를 포함하지만 이것으로 제한되지 않음); 포스포다이에스터라제 5(PDE5)의 억제제(이하에 제한되는 것은 아니지만, 미로데나필, PF-4480682, 실데나필 시트레이트, SLx-2101, 타달라필, 유데나필, UK-369003, 발데나필 및 자프리나스트를 포함); 또는 사이클로옥시게나제 및 5-리폭세게나제 억제제를 포함하는 아라키돈산 경로의 변형제(질류톤(Zileuton)을 포함하지만, 제한되지 않음)가 고려된다. 추가로 프롤릴 가수분해효소 억제제(이하에 제한되는 것은 아니지만, 1016548, CG-0089, FG-2216, FG-4497, FG-5615, FG-6513, 피브로스타틴 A(타케다(Takeda)), 루피로닐, P-1894B 및 사피로닐을 포함) 및 페록시좀 증식인자-활성화 수용체(PPAR)-감마 작용물질(피오글리타존 및 로시글리타존을 포함하지만 이들로 제한되지 않음) 및 이들의 조합물의 작용제가 고려되는 치료방법.
10A. (a) (i) 약 90% 이하의 예측된 노력성 폐활량의 백분율(%FVC), 또는 (ii) 약 0.80 이상의 1초간 노력성 호기량(FEV1) 대 노력성 폐활량(FVC)의 비, 또는 둘 다를 나타내는 환자를 선택하는 단계, 및 (b) 치료적 유효량의 작용제를 투여하는 단계를 포함하는, 폐 섬유증, 선택적으로 IPF의 치료방법으로서,
작용제는 BG-12, 케모카인 활성 조절제(CNTO 888, CCL2를 표적화하는 항체를 포함하지만, 제한되지 않음), Lys1 옥시다제 억제제(AB0024/GS-6624, 인간 리실 옥시다제-유사 2를 표적화하는 항체를 포함하지만 이들로 제한되지 않음), NOX4 억제제(GKT137831, 선택적 NOX 1/4 억제제를 포함하지만 이들로 제한되지 않음), 안지오텐시스 II 수용체 길항물질(로르사르탄을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않음), 억제제 또는 Wnt-베타 카테닌 신호전달제(ICG-001을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음); JNK 억제제(CC930을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않음); IL-4/IL-13 항체/가용성 수용체(SAR156597을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않음), LPA1/LPA3 길항물질(SAR-100842을 포함하지만 이것으로 제한되지 않음); PGD2 길항물질, 피르페니돈 유사체, 및 중수소화된 피르페니돈(예를 들어, WO09/035598에 기재된 바와 같고, 피르페니돈에서 수소 원자를 대체하는 1 내지 14개의 중수소 원자를 가짐)으로부터 선택된 작용제, 산화질소(예를 들어, 흡입 산화질소), 비타민 E와 펜톡시필린 조합물(예를 들어, 퍼시픽 쎄라퓨틱스(Pacific Therapeutics)제의 PTL-202), PXS25, 데사티닙(다중 키나제 억제제), PI3K/mTor 이중 억제제(예를 들어, BAY806946, XL765, GDC0980, GSK2126458, BEZ235, BGT226, PF04691502, PK1587 및/또는 SF1126), PI3K 억제제(예를 들어, XL147, GDC0941, BKM120, PX866, ZSTK474, BYL719(PI3K 알파), AMG319(PI3K 델타), CAL101(PI3K 델타) 및/또는 GDC0032), 5-HT2A/B 수용체 길항물질(예를 들어, 테르구라이드), 텔로머라제 활성제(예를 들어, TAT 153), 케모카인 활성의 조절제(예를 들어, 환원제)(예를 들어, CNTO 888, CCL2를 표적화하는 항체), 라이신 옥시다제 억제제(예를 들어, AB0024/GS-6624, 인간 Lys1 옥시다제-유사 2를 표적화하는 인간화된 mAb), NOX4 억제제(예를 들어, GKT137831, 선택적 Nox 1/4 억제제), 안지오텐신 II 수용체 길항물질(예를 들어, 로르사르탄), 항 ανβ6 인테그린 작용제 및 펜트락신(예를 들어, 혈청 아밀로이드 P, PTX-2 또는 PRM-151) 및 이들의 조합물의 군으로부터 선택된 것인 치료방법.
10B. (a) (i) 약 90% 이하의 예측된 노력성 폐활량의 백분율(%FVC) 또는 (ii) 약 0.80 이상의 1초간 노력성 호기량(FEV1) 대 노력성 폐활량(FVC)의 비, 또는 둘 다를 나타내는 환자를 선택하는 단계, 및 (b) 치료적 유효량의 작용제를 투여하는 단계를 포함하는, 폐 섬유증, 선택적으로 IPF의 치료방법으로서,
작용제는 본 명세서에 개시된 바와 같은 LPA1 수용체 길항물질인 것인 치료방법.
11. 예 10 또는 10A 또는 10B에 있어서, 피르페니돈을 투여하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
12. 예 11에 있어서, 피르페니돈은 본 명세서에 기재된 바와 같은 중수소화된 피르페니돈을 포함하는 것인 방법.

Claims (17)

  1. 폐 섬유증, 선택적으로 IPF의 치료방법으로서,
    (a) (i) 약 90% 이하의 예측된 노력성 폐활량(forced vital capacity volume)의 백분율(%FVC), 또는 (ii) 약 0.80 이상의 1초간 노력성 호기량(forced expiratory volume in one second: FEV1) 대 노력성 폐활량(FVC)의 비, 또는 둘 다를 나타내는 환자를 선택하는 단계, 및
    (b) 치료적 유효량의 피르페니돈(pirfenidone)을 투여하는 단계를 포함하는, 폐 섬유증, 선택적으로 IPF의 치료방법.
  2. (i) 약 90% 이하의 예측된 노력성 폐활량의 백분율(%FVC) 또는 (ii) 약 0.80 이상의 1초간 노력성 호기량(FEV1) 대 노력성 폐활량(FVC)의 비, 또는 둘 다를 나타내는 환자에서 폐 섬유증, 선택적으로 IPF를 치료하는 데 사용하기 위한 피르페니돈.
  3. (i) 약 90% 이하의 예측된 노력성 폐활량의 백분율(%FVC) 또는 (ii) 약 0.80 이상의 1초간 노력성 호기량(FEV1) 대 노력성 폐활량(FVC) 비, 또는 둘 다를 나타내는 환자에서 폐 섬유증, 선택적으로 IPF를 치료하기 위한 의약의 제조에서 피르페니돈의 용도.
  4. 폐 섬유증, 선택적으로 IPF의 치료방법으로서,
    (a) (i) 약 90% 이하의 예측된 노력성 폐활량의 백분율(%FVC), 또는 (ii) 약 0.80 이상의 1초간 노력성 호기량(FEV1) 대 노력성 폐활량(FVC)의 비, 또는 둘 다를 나타내는 환자를 선택하는 단계, 및
    (b) 치료적 유효량의 작용제(agent)를 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 작용제는 스테로이드, 세포독성제, 바독솔론, LPA 길항물질; 토리셀(Torisel)(템시롤리무스); PI3K 억제제; 펜트락신 또는 혈청 아밀로이드 P; MEK 억제제; p38 억제제; PAI-1 억제제; 전환 성장인자-베타(transforming growth factor-beta: TGF-β)의 활성을 감소시키는 작용제; 레르델리무맙(lerdelimumab); 메텔리무맙(metelimumab); 하나 이상의 TGF-β 아이소폼을 표적화하는 항체, TGF-β 수용체 키나제 TGFBR1 및 TGFBR2의 억제제; 수용체 후 신호전달 경로(post-receptor signaling pathway)의 조절제; 케모카인 수용체 신호전달의 조절제; 엔도텔린 수용체 길항물질; 결합조직 성장인자(connective tissue growth factor: CTGF)의 활성을 감소시키는 작용제; 매트릭스 메탈로프로테이나제(matrix metalloproteinase: MMP) 억제제; 표피 성장 인자 수용체(epidermal growth factor receptor: EGFR)의 활성을 감소시키는 작용제; EGF 수용체를 표적화하는 항체; EGF 수용체 키나제의 억제제, 수용체 후 신호전달 경로의 조절제; 혈소판 유래 성장 인자(platelet derived growth factor: PDGF)의 활성을 감소시키는 작용제; PDGF 중화 항체; PDGF 수용체(PDGFR)를 표적화하는 항체; PDGFR 키나제 활성의 억제제; 수용체 후 신호전달 경로의 억제제; 혈관내피세포 성장인자(vascular endothelial growth factor: VEGF)의 활성을 감소시키는 작용제; VEGF-중화 항체; VEGF 수용체 1(VEGF receptor 1: VEGFR1, Flt-1) 및 VEGF 수용체 2(VEGFR2, KDR)를 표적화하는 항체; VEGF 수용체 키나제 활성의 억제제; 인테그린 기능을 방해하는 작용제; 인테그린 표적화된 항체; IL-4의 전-섬유성 활성을 방해하는 작용제, IL-13의 전-섬유성 활성을 방해하는 작용제; IL-4 또는 IL-13에 대한 중화 항체, IL-4 수용체 또는 IL-13 수용체를 표적화하는 항체, 또는 둘 다; 모든 또는 부분적인 IL-13 및 독소, 특히 슈도모나스(pseudomonas) 내독소를 포함하는 키메라 단백질; 상피세포의 중간엽 세포로의 전이를 방해하는 작용제; mTor의 억제제; 구리의 수준을 감소시키는 작용제; 산화적 스트레스를 감소시키는 작용제; 인터페론 감마를 감소시키는 작용제; PDE4 억제제; PDE5 억제제; 아라키돈산 경로의 변형제; 사이클로옥시게나제 억제제; 5-리폭세게나제 억제제; 조직 리모델링 또는 섬유증을 감소시키는 작용제; 프롤릴 가수분해효소 억제제; 페록시좀 증식인자-활성화 수용체(peroxisome proliferator-activated receptor: PPAR)-감마 작용물질, 또는 이들의 조합물인 것인, 폐 섬유증, 선택적으로 IPF의 치료방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 작용제는 프레드니솔론, 아자티오프린, 사이클로포스파마이드, 바독솔론, AM152, 템시롤리무스, PTX-2, PRM-151; ARRY-162; ARRY-300; 티플락티닌; GC-1008; 레르델리무맙; CAT-152; 트라바이오(Trabio); 메텔리무맙; CAT-192; LY-2157299; ACU-HTR-028; ALK5; 암브리센탄; 아보센탄; 보센탄; 클라조센탄; 다루센탄; BQ-153; FR-139317, L-744453; 마시텐탄; PD-145065; PD-156252; PD163610;PS-433540; S-0139; 시탁센탄 나트륨; TBC-3711; 지보텐탄; FG-3019; MMPI-12, PUP-1; 티가포타이드 트라이플루테이트; 엘로티닙, 게피티닙, BMS-690514, 세툭시맙; 이마티닙 메실레이트(Imatinib mesylate); 악시티닙, 베바시주맙, BIBF-1120, CDP-791, CT-322, IMC-18F1, PTC-299, 라무시루맙; BIBF-1120; STX-100; IMGN-388; AER-001, AMG-317, APG-201, sIL-4Rα; 안류킨주맙, CAT-354, 신트레데킨 베수도톡스, MK-6105, QAX-576, SB-313, SL-102; AP-23573; 라파마이신; 테트라티오몰리브데이트; N-아세틸 시스테인; 로플루밀라스트; 미로데나필, PF-4480682, 실데나필 시트레이트, SLx-2101, 타달라필, 유데나필, UK-369003, 발데나필, 자프리나스트; 질류톤(Zileuton), 1016548, CG-0089, FG-2216, FG-4497, FG-5615, FG-6513, 피브로스타틴 A, 루피로닐, P-1894B, 사피로닐; 피오글리타존; 로시글리타존 또는 이들의 조합물인 것인, 폐 섬유증, 선택적으로 IPF의 치료방법.
  6. 폐 섬유증, 선택적으로 IPF의 치료방법으로서,
    (a) (i) 약 90% 이하의 예측된 노력성 폐활량의 백분율(%FVC), 또는 (ii) 약 0.80 이상의 1초간 노력성 호기량(FEV1) 대 노력성 폐활량(FVC)의 비, 또는 둘 다를 나타내는 환자를 선택하는 단계, 및
    (b) 치료적 유효량의 작용제를 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 작용제는 BG-12, 케모카인 활성 조절제, Lys1 옥시다제 억제제, NOX4 억제제; 안지오텐신 II 수용체 길항물질; 억제제 또는 Wnt-베타 카테닌 신호전달제; JNK 억제제; IL-4/IL-13 항체/가용성 수용체; LPA1/LPA3 길항물질; PG D2 길항물질, 피르페니돈 유사체, 중수소화된 피르페니돈, 산화질소, 비타민 E과 펜톡시필린 조합물, PXS25, 데사티닙, PI3K/mTor 이중 억제제, PI3K 억제제; 5-HT2A/B 수용체 길항물질; 텔로머라제 활성제; 케모카인 활성의 조절제; 항 ανβ6 인테그린 작용제, 펜트락신 또는 이들의 조합물인 것인, 폐 섬유증, 선택적으로 IPF의 치료방법.
  7. 폐 섬유증, 선택적으로 IPF의 치료 방법으로서,
    (a) (i) 약 90% 이하의 예측된 노력성 폐활량의 백분율(%FVC), 또는 (ii) 약 0.80 이상의 1초간 노력성 호기량(FEV1) 대 노력성 폐활량(FVC)의 비, 또는 둘 다를 나타내는 환자를 선택하는 단계, 및
    (b) 치료적 유효량의 작용제를 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 작용제는 LPA1 수용체 길항물질인 것인, 폐 섬유증, 선택적으로 IPF의 치료 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 LPA1 수용체 길항물질은
    Figure pct00006
    인 것인, 폐 섬유증, 선택적으로 IPF의 치료 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, %FVC는 약 50% 내지 약 90%의 범위에 있는 것인, 폐 섬유증, 선택적으로 IPF의 치료 방법, 피르페니돈 또는 용도.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 적어도 6개월 및 선택적으로 48개월 미만 동안 폐 섬유증, 선택적으로 IPF로 진단된 것인, 폐 섬유증, 선택적으로 IPF의 치료 방법, 피르페니돈 또는 용도.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 약 30% 내지 약 90% 범위의 확산능의 백분율(%DLco)을 나타내는 것인, 폐 섬유증, 선택적으로 IPF의 치료 방법, 피르페니돈 또는 용도.
  12. 제1항 내지 제3항 및 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피르페니돈은 적어도 약 1800㎎의 전체 매일의 투약량으로 투여되는 것인, 폐 섬유증, 선택적으로 IPF의 치료 방법, 피르페니돈 또는 용도.
  13. 제12항에 있어서, 상기 피르페니돈은 약 2403㎎의 전체 매일의 투약량으로 투여되는 것인, 폐 섬유증, 선택적으로 IPF의 치료 방법, 피르페니돈 또는 용도.
  14. 제1항 내지 제3항 및 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피르페니돈은 식품과 함께 1일 당 3회 상기 환자에게 투여되는 것인, 폐 섬유증, 선택적으로 IPF의 치료 방법, 피르페니돈 또는 용도.
  15. 제1항 내지 제3항 및 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피르페니돈은 중수소화된 피르페니돈을 포함하는 것인, 폐 섬유증, 선택적으로 IPF의 치료 방법, 피르페니돈 또는 용도.
  16. 제4항 내지 제6항 및 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 피르페니돈을 투여하는 단계를 더 포함하는 것인, 폐 섬유증, 선택적으로 IPF의 치료 방법
  17. 제16항에 있어서, 상기 피르페니돈은 중수소화된 피르페니돈을 포함하는 것인, 폐 섬유증, 선택적으로 IPF의 치료 방법.
KR1020137028921A 2011-05-25 2012-05-25 선택된 환자에서의 피르페니돈 및 항-섬유성 치료제 KR20140022048A (ko)

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