JP2014518880A - ピルフェニドン及び選択された患者における抗線維化療法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
2011年5月25日に出願された米国仮出願番号第61/489,936号明細書、2011年5月26日に出願された米国特許出願第61/490,057号明細書、2011年8月12日に出願された米国特許出願第61/523,047号明細書、及び2011年8月18日に出願された米国特許出願第61/524,961号明細書の利益を主張し、それぞれの開示はその全体が参照によって組み込まれる。
本発明は、ピルフェニドンを投与する改善された方法及び、選択された患者集団を含む抗線維化療法に関する。
本明細書中に開示する本発明は、ピルフェニドンがより大きな程度の相対的利益を提供する、特発性肺線維症(IPF)を有する患者集団の識別に基づく。
IPF患者におけるピルフェニドンの使用に関する先行する特許出願は、国際公開WO−2007/064738号明細書、国際公開WO−2007/038315号明細書、国際公開WO−2008/077068号明細書、国際公開WO−2010/056294号明細書、PCT/US2010/058935号明細書、及びPCT/US2010/058943号明細書を含み、それぞれは、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる。
(a)%FVC 50%〜90%
(b)FEV1/FVC比>0.80
(c)IPF診断からの時間>0.5年、且つ<48ヶ月
また、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)(ロフルミラストを含むがそれに限定されない)の阻害剤;ホスホジエステラーゼ5(PDE5)(ミロデナフィル、PF−4480682、シルデナフィルシトレート、SLx−2101、タダラフィル、ウデナフィル、UK−369003、バルデナフィル、及びザプリナストを含むがそれらに限定されない)の阻害剤;又は、シクロオキシゲナーゼ及び5−リポキセゲナーゼ阻害剤(ジレウトンを含むがそれに限定されない)を含む、アラキドン酸経路のモディファイアなどである薬剤も、企図されている。更に、プロリルヒドラーゼ阻害剤(1016548、CG−0089、FG−2216、FG−4497、FG−5615、FG−6513、フィブロスタチンA(Takeda)、ルフィロニル、P−1894B及びサフィロニルを含むがそれに限定されない)及び、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)−γ拮抗剤(ピオグリタゾン及びロシグリタゾンを含むがそれらに限定されない)を含む、組織リモデリングや線維症を低減する化合物も企図されている。薬剤はまた、BG−12、ケモカイン活性調節剤(CNTO888、CCL2を標的とする抗体を含むがそれらに限定されない)、リジン1オキシダーゼ阻害剤(AB0024/GS−6624、ヒトリシルオキシダーゼ様2を標的とする抗体を含むがそれらに限定されない)、NOX4阻害剤(GKT137831、選択性NOX1/4阻害剤を含むがそれらに限定されない)、アンジオテンシンII受容体拮抗剤(ロサルタンを含むがそれに限定されない)、LPA1/LPA3拮抗剤(SAR−100842を含むがそれに限定されない)及び重水素化ピルフェニドン(例えば、国際公開WO09/035598号明細書に記載され、ピルフェドン中における水素原子を置換する、1〜14個の重水素原子を有する)から選択された剤を投与することを含むことができる。
(4’−{3−メチル−4−[1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−酢酸(化合物1);(4’−{3−メチル−4−[1−(3−トリフルオロメチル−ゲニル)−エトキシカルボニルアミノ]−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−酢酸(化合物2);(4’−{4−[1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−作戦(化合物3);(4’−{4−[1−(2−フルオロ−フェニル)−エオトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビデニル−4−イル)−酢酸(化合物4);(4’−{4−[1−(3−ブロモ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−酢酸(化合物5);(4’−{4−[1−(2−メトキシ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビデニル−4−イル)−酢酸(化合物6);(4’−{4−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−6−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−酢酸(化合物7)、(4’−{4−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−カルボン酸(化合物8);(4’−{4−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−2−カルボン酸(化合物9);(4’−{4−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−2−イル)−酢酸(化合物10);(4’−{4−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−酢酸(化合物11);(4’−{4−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−3−イル)−酢酸(化合物12);3−(4’−{4−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸(化合物13);(4’−{4−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−6−フルオロ−ビフェニル−3−イル)−酢酸(化合物14);(4’−{4−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−4−フルオロ−ビフェニル−3−イル)−酢酸(化合物15);(4’−{4−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−酢酸メチルエステル(化合物16);2−(4’−{4−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸エチルエステル(化合物17);2−(4’−{4−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸(化合物18);2−(4’−{4−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−2−メチル−プロピオン酸(化合物19);2−(4’−{4−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸(化合物20);4−(4’−{4−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−酪酸(化合物21);4’−{4−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物22);(4’−{4−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−酢酸(化合物23);(4’−{4−[(R)−1−(2−フルオロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−酢酸(化合物24);(4’−{4−[(R)−1−(2−フルオロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸(化合物25);2−(4’−{4−[1−(2−フルオロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−2−メチル−プロピオン酸(化合物26);(4’−{4−[(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−酢酸(化合物27);2−(4’−{4−[(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−2−メチル−プロピオン酸(化合物28);2−(4’−{4−[(R)−1−(2−フルオロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−2−メチル−プロピオン酸(化合物29);2−(4’−{4−[(R)−1−(2−フルオロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸(化合物30);2−(4’−{4−[(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸(化合物31);(4’−{4−[1−(2,6−ジクロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−酢酸(化合物32);2−(4’−{4−[(R)−1−(2−フルオロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸(化合物33);(4’−{4−[(S)−1−(2−フルオロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−酢酸(化合物34);(4’−{4−[(S)−1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−酢酸(化合物35);(4’−{4−[(S)−1−(2−クロロ−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−メチル−イソキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−酢酸(化合物36);{4’−[3−メチル−4−((R)−1−フェニル−エトキシカルボニルアミノ)−イソキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−酢酸(化合物37);(4’−{4−[1−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−酢酸(化合物38);(4’−{4−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−酢酸(化合物39);(4’−{4−[1−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビデニル−4−イル)−酢酸(化合物40);(4’−{4−[1−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−酢酸(化合物41);(4’−{4−[1−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−酢酸(化合物42);(4’−[3−メチル−4−((R)−1−フェニル−エトキシカルボニルアミノ)−イソキサゾール−5−イル]−ビフェニル−3−イル)−酢酸(化合物43);4’−[3−メチル−4−((R)−1−フェニル−エトキシカルボニルアミノ)−イソキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−カルボン酸(化合物44);{4’−[3−メチル−4−((R)−1−フェニル−エトキシカルボニルアミノ)−イソキサゾール−5−イル]−ビフェニル−2−イル}−酢酸(化合物45);{4’−[3−メチル−4−((R)−1−o−トリル−エトキシカルボニルアミノ)−イソキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−酢酸(化合物46);2−(4’−{4’−[(R,R)−1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸(化合物47);2−(4’−{4−[(R,S)−1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸(化合物48);(3’−クロロ−4’−{4−[(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−酢酸(化合物49);2−(4’−{4−[(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−酪酸(化合物50);(2’−クロロ−4’−{4−[(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−酢酸(化合物51);(4’−{4−[(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−2’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−酢酸(化合物52);4’−{4−[(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−カルボン酸(化合物53);(4’−{4−[(R)−1−(3,5−ジブロモ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−酢酸(化合物56);{4’−[3−メチル−4−((S)−1−フェニル−エトキシカルボニルアミノ)−イソキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−酢酸(化合物57);(4’−{4−[(R)−1−(3−ヒドロキシ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−酢酸(化合物58);{4’−[3−メチル−4−(1−フェニル−エトキシカルボニルアミノ)−イソキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−酢酸(化合物59);[5−(4’−シアノメチル−ビフェニル−4−イル)−3−メチル−イソキサゾール−4−イル]−カルバミン酸(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−エチルエステル(化合物61);[5−(4’−シアノメチル−ビフェニル−4−イル)−3−メチル−イソキサゾール−4−イル]−カルバミン酸(R)−1−(2−フルオロ−フェニル)−エチルエステル(化合物62);{3−メチル−5−[4’−(2H−テトラゾール−5−イルメチル)−ビフェニル−4−イル]−イソキサゾール−4−イル}−カルバミン酸(R)−1−(2−フルオロ−フェニル)−エチルエステル(化合物63);{3−メチル−5−[4’−(2H−テトラゾール−5−イルメチル)−ビフェニル−4−イル]−イソキサゾール−4−イル}−カルバミン酸(R)−1−(2−ク
ロロ−フェニル)−エチルエステル(化合物64);[5−(4’−カーバムイミドイルメチル−ビフェニル−4−イル)−3−メチル−イソキサゾール−4−イル]−カルバミン酸(R)−1−(2−フルオロ−フェニル)−エチルエステル(化合物65);{5−[4’−(2−アセチルアミノ−2−イミノ−エチル)−ビフェニル−4−イル]−3−メチル−イソキサゾール−4−イル}−カルバミン酸(R)−1−(2−フルオロ−フェニル)−エチルエステル(化合物66);及び、2−(2−{4’−[3−メチル−4−((R)−1−フェニル−エトキシカルボニルアミノ)−イソキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−アセチルアミノ)−エタンスルホン酸、の内の一つ以上であり得る。
顕著なFVC低下の予測因子
選択された基準を用いた、患者集団におけるピルフェドン治療効果
(a)%FVC 50%〜90%
(b)FEV1/FVC比 > 0.80
(c)IPF診断からの時間>0.5年 且つ <48ヶ月
患者集団を選択するために使用する場合の、ともにプールされた研究1及び研究2からの、ピルフェニドン治療群対プラセボ治療群についてのエンドポイントにおける相対差を、以下の表2に示す。
1.(a)(i)約90%以下の予測された努力肺活量の割合(%FVC)、又は(ii)約0.80以上の努力肺活量(FVC)に対する一秒間の努力呼気容量(FEV1)比、又はその両方を示す患者を選択すること、及び、(b)治療有効量のピルフェニドンを投与することを含む、肺線維症、任意にIPFを治療する方法。
2.(i)約90%以下の予測された努力肺活量の割合(%FVC)、又は(ii)約0.80以上の努力肺活量(FVC)に対する一秒間の努力呼気容量(FEV1)比、又はその両方を示す患者における、肺線維症の治療使用するためのピルフェニドン。
3.(i)約90%以下の予測された努力肺活量の割合(%FVC)、又は(ii)約0.80以上の努力肺活量(FVC)に対する一秒間の努力呼気容量(FEV1)比、又はその両方を示す患者の肺線維症の治療のための薬剤の調製における、ピルフェニドンの使用。
4.%FVCが約50%〜約90%の範囲である、実施例1〜3及び10のいずれかの方法、ピルフェニドン又は使用。
5.患者が、少なくとも6ヶ月間、および必要に応じて48ヶ月未満の間、肺線維症、および任意でIPFの診断を受けている、実施例1〜4及び10のいずれかの方法、ピルフェニドン又は使用。
6.患者が、約30%〜約90%の範囲の肺拡散容量(%DLco)を示す、実施例1〜5及び10のいずれかの方法、ピルフェニドン又は使用。
7.ピルフェニドンが、少なくとも約1800mgの総日用量で投与される、実施例1〜6のいずれかの方法、ピルフェニドン又は使用。
8.ピルフェニドンが、少なくとも約2403mgの総日用量で投与される、実施例1〜7のいずれかの方法、ピルフェニドン又は使用。
9.ピルフェニドンが、食事とともに一日に三回患者へ投与される、実施例1〜8のいずれかの方法、ピルフェニドン又は使用。
9A.ピルフェニドンが、本明細書に記載の重水素化ピルフェニドンを含む、実施例1〜9のいずれかの方法、ピルフェニドン又は使用。
10.(a)(i)約90%以下の予測された努力肺活量の割合(%FVC)、又は(ii)約0.80以上の努力肺活量(FVC)に対する一秒間の努力呼気容量(FEV1)比、又はその両方を示す患者を選択すること、及び、(b)治療有効量の薬剤を投与することを含む、肺線維症、任意にIPFを治療する方法であって、
薬剤が、ステロイド(プレドニゾロンを含むがそれに限定されない)、細胞毒性剤(アザビオプリン及びシクロホスファミドを含むがそれらに限定されない)、LPA作動薬であるバルドキソロン、(AM152を含むがそれに限定されない)などの、Torisel(テムシロリムス)、PI3K阻害剤、ペンタキシン又は血清アミロイドP(ペンタキシン−2(PTX−2又はPRM−151)を含むがそれらに限定されない)、MEK阻害剤(ARRY−162及びARRY−300を含むがそれらに限定されない)、p38阻害剤、PAI−1阻害剤(Tiplaxtininを含むがそれに限定されない)、形質転換成長因子−ベータ(TGF−β)(GC−1008(Genzyme/MedImmune社)などの、パンTGF−β中和抗体を含むがそれに限定されない)、レルデリムマブ(CAT−152;Trabio,Cambridge Antibody)、メテリムマブ(CAT−192、Cambridge Antibody)LY−2157299(Eli Lilly)、一つ以上のTGF−βイソ型を標的とする抗体を含むACU−HTR−028(Opko Health社)、TGF−β受容体キナーゼTGFBR1(ALK5)及びTGFBR2の阻害剤、及び、受容体後シグナル伝達経路の調節剤、ケモカイン受容体シグナル伝達の調節剤、エンドセリン受容体A及びBの両方を標的とし、エンドセリン受容体A(アボセンタン、ボセンタン、クラゾセンタン、ダルセンタン、BQ−153;FR−139317、L−744453、マシセンタン、PD−145065、PD−156252、PD163610、PS−433540、S−0139、シタキセンタンナトリウム、TBC−3711、ジボセンタンを含むがそれらに限定されない)を選択的に標的とするエンドセリン受容体拮抗剤;結合組織成長因子(CTGF)の活性を低減する薬剤(FG−3019、FibroGen社)を含むがそれに限定されない)およびCTGF−中和抗体を含む薬剤;マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)阻害剤(MMPI−12、PUP−1及びチガポチドトリフルテートを含むがそれらに限定されない);エルロチニブ、ゲフィチニブ、BMS−690514、セツキシマブ、EGF受容体を標的とする抗体、EGF受容体キナーゼの阻害剤、及び受容体後シグナル伝達経路の調節剤の活性を低減する薬剤を含むがそれらに限定されない、上皮成長因子受容体の活性を低減する薬剤;血小板由来の成長因子(PDGF)(イマチニブメシレート(Novartis社)を含むがそれに限定されない)の活性を低減し、また、PDGF中和抗体、PDGF受容体(PGDFR)を標的とする抗体、PDGFRキナーゼ活性の阻害剤及び、受容体シグナル伝達経路を含む薬剤;血管内皮成長因子(VEGF)(アキシチニブ、ビバシズマブ、BIBF−1120、CDP−791、CT−322、IMC−18F1、PTC−299及びラムシルマブを含むがそれらに限定されない)の活性を低減し、また、VEGF−中和抗体、VEGF受容体1(VEGFR1、Flt−1)及びVEGF受容体2(VEGFR2、KDR)を標的とする抗体、可溶性形態のVEGFR1(sFlt)及び、VEGFを中和するそれらの誘導体及び、VEGF受容体キナーゼ活性の阻害剤を含む剤;血管内皮成長因子、線維芽細胞成長因子、及び血小板由来の成長因子についての受容体キナーゼを阻害するBIBF−1120などの複数の受容体キナーゼの阻害剤;インテグリン機能を阻害し(STX−100及びIMGN−388を含むがそれらに限定されない)、また、インテグリンを標的とする抗体含む薬剤;IL−4(AER−001、AMG−317、APG−201およびsIL−4Rαを含むがそれらに限定されない)およびIL−3(AER−001、AMG−317、アンルキンズマブ、CAT−354、シントレデキンベスドトックス、MK−6105、QAX−576、SB−313、SL−102及びTNX−650を含むがそれらに限定されない)の線維化活性に干渉する薬剤、また、いずれかのサイトカインに対する中和抗体、IL−4受容体又はIL−13受容体、可溶性形態のIL4受容体又は、IL−4及びIL−13の両方と結合し中和することが報告されているその誘導体、IL−13の全て又は一部及び特にシュードモナスエンドトキシンである毒性を含むキメラタンパク質(JAK−STATキナーゼ経路を介したシグナル伝達)を標的とする抗体を含む、薬剤;mTor(AP−23573又はラパマイシンを含むがそれらに限定されない)を含む上皮間葉転換を妨害する薬剤;テトラチオモリブデートなどの銅のレベルを低減する薬剤:N−アセチルシステイン及びテトラチオモリブデートを含む酸化的ストレスを低減する薬剤;及びインターフェロンγの内の一つ以上であり得る。また、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)(ロフルミラストを含むがそれに限定されない)の阻害剤;ホスホジエステラーゼ5(PDE5)(ミロデナフィル、PF−4480682、シルデナフィルシトレート、SLx−2101、タダラフィル、ウデナフィル、UK−369003、バルデナフィル、及びザプリナストを含むがそれらに限定されない)の阻害剤;又は、シクロオキシゲナーゼ及び5−リポキセゲナーゼ阻害剤(ジレウトンを含むがそれに限定されない)を含む、アラキドン酸経路のモディファイアなどである薬剤;プロリルヒドラーゼ阻害剤(1016548、CG−0089、FG−2216、FG−4497、FG−5615、FG−6513、フィブロスタチンA(Takeda)、ルフィロニル、P−1894B及びサフィロニルを含むがそれに限定されない)及び、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)−γ拮抗剤(ピオグリタゾン及びロシグリタゾンを含むがそれらに限定されない)を含む結合組織リモデリング又は線維化を低減する化合物、及びそれらの組合せから選択される。
10A. (a)(i)約90%以下の予測された努力肺活量の割合(%FVC)、又は(ii)約0.80以上の努力肺活量(FVC)に対する一秒間の努力呼気容量(FEV1)比、又はその両方を示す患者を選択すること、及び、(b)治療有効量の薬剤を投与することを含む、肺線維症、任意にIPFを治療する方法であって、
前記薬剤が、BG−12、ケモカイン活性調節剤(CNTO888、CCL2を標的とする抗体を含むがそれらに限定されない)、リジン1オキシダーゼ阻害剤(AB0024/GS−6624、ヒトリシルオキシダーゼ様2を標的とする抗体を含むがそれらに限定されない)、NOX4阻害剤(GKT137831、選択性NOX1/4阻害剤を含むがそれらに限定されない)、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト(ロサルタンを含むがそれに限定されない)、Wnt−ベータカテニンシグナル伝達剤(ICG−001を含むがそれに限定されない);JNK阻害剤(CC930を含むがそれに限定されない)、LPA1/LPA3拮抗剤(SAR−100842を含むがそれに限定されない);PG D2拮抗剤、ピルフェニドン類似体、及び重水素化ピルフェニドン(例えば、国際公開WO09/035598号明細書に記載され、ピルフェドン中における水素原子を置換する、1〜14個の重水素原子を有する)、窒素酸化物(例えば、吸入した窒素酸化物)、ビタミンE及びペントキシフィリンの組合せ(Pacific Therapeutics社の例えば、PTL−202)、PXS25、デサチニブ(複数のキナーゼ阻害剤)、PI3K/mTor 二重阻害剤(例えば、BAY806946、XL765、GDC0980、GSK2126458、BEZ235、BGT226、PF04691502、PK1587、及び/又はSF1126)、PI3K阻害剤(例えば、XL147、GDC0941、BKM120、PX866、ZSTK474、BYL719(PI3Kα)、AMG319(PI3Kδ)、CAL101(PI3Kδ)、及び/又は、GDC0032)、5−HT2A/B受容体拮抗剤(例えば、テルグリド)、テロメラーゼ活性化剤(例えばTAT153)、ケモカイン活性の調節剤(例えば、低減剤)(例えば、CNTO888、CCL2を標的とする抗体)、リジン1オキシダーゼ阻害剤(例えば、AB0024/GS−6624、ヒトリシルオキシダーゼ様2を標的とする、ヒト型化mAb)、NOX4阻害剤(例えば、GKT137831、選択的Nox1/4阻害剤)、アンジオテンシンII受容体拮抗剤(例えば、ロサルタン)、抗αvβ6インテグリン剤、及びペントラキシン(例えば、血清アミロイドP、PTX−2又はPRM−151)及びそれらの組合せから選択される。
10B.(a)(i)約90%以下の予測された努力肺活量の割合(%FVC)、又は(ii)約0.80以上の努力肺活量(FVC)に対する一秒間の努力呼気容量(FEV1)比、又はその両方を示す患者を選択すること、及び、(b)治療有効量の薬剤を投与することを含む、肺線維症、任意にIPFを治療する方法であって、
前記薬剤が、本明細書に記載のLPA1受容体拮抗剤である、方法。
11.ピルフェニドンを投与することを更に含む、実施例10又は10A又は10Bの方法。
12.ピルフェニドンが、本明細書に記載の重水素化ピルフェニドンを含む、実施例11の方法。
Claims (17)
- (a)(i)約90%以下の予測された努力肺活量の割合(%FVC)、又は(ii)約0.80以上の努力肺活量(FVC)に対する一秒間の努力呼気容量(FEV1)比、又はその両方を示す患者を選択すること、及び、
(b)治療有効量のピルフェニドンを投与することを含む、肺線維症、任意にIPFを治療する方法。 - (i)約90%以下の予測された努力肺活量の割合(%FVC)、又は(ii)約0.80以上の努力肺活量(FVC)に対する一秒間の努力呼気容量(FEV1)比、又はその両方を示す患者における、肺線維症、任意にIPFの治療で使用するためのピルフェニドン。
- i)約90%以下の予測された努力肺活量の割合(%FVC)、又は(ii)約0.80以上の努力肺活量(FVC)に対する一秒間の努力呼気容量(FEV1)比、又はその両方を示す患者における、肺線維症、任意にIPFの治療のための薬剤の調製におけるピルフェニドンの治療。
- (a)(i)約90%以下の予測された努力肺活量の割合(%FVC)、又は(ii)約0.80以上の努力肺活量(FVC)に対する一秒間の努力呼気容量(FEV1)比、又はその両方を示す患者を選択すること、及び、
(b)治療有効量の薬剤を投与することを含む、肺線維症、任意にIPFを治療する方法であって、
前記薬剤が、ステロイド、細胞毒性剤、バルドキソロン、LPA拮抗剤、Torisel(テムシロリムス)、PI3K阻害剤、ペンタキシン又は血清アミロイドP、MEK阻害剤、p38阻害剤、PAI−1阻害剤、形質転換成長因子−ベータ(TGF−β)活性を低減する薬剤、レルデリムマブ、メテリムマブ、一つ以上のTGF−βイソ型を標的とする抗体、TGF−β受容体キナーゼTGFBR1及びTGFBR2の阻害剤、受容体後シグナル伝達経路の調節剤、ケモカイン受容体シグナル伝達の調節剤、エンドセリン受容体拮抗剤、結合組織成長因子(CTGF)の活性を低減する薬剤;マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)阻害剤;表皮成長因子受容体(EGFR)の活性を低減する薬剤;EGF受容体を標的とする抗体;EGF受容体キナーゼの阻害剤、受容体後シグナル伝達経路の調節剤;血小板由来の成長因子(PDGF)の活性を低減する薬剤;PDGF中和抗体;PDGF受容体(PGDFR)を標的とする抗体;PDGFRキナーゼ活性の阻害剤;受容体後シグナル伝達経路の阻害剤;血管内皮成長因子(VEGF)の活性を低減する薬剤;VEGF−中和抗体;VEGF受容体1(VEGFR1、Flt−1)及びVEGF受容体2(VEGFR2、KDR)を標的とする抗体; VEGF受容体キナーゼ活性の阻害剤;複数の受容体キナーゼの阻害剤;インテグリン機能を妨げる薬剤;インテグリン標的抗体;IL−4の線維化活性を妨害する薬剤;IL−13の線維化活性を妨害する薬剤;IL−4又はIL−13への中和抗体、IL−4受容体又はIL−13受容体又はその両方を標的とする抗体;IL−13の全て又は一部及び特にシュードモナスエンドトキシンである毒性を含むキメラタンパク質;上皮間葉転換を妨害する薬剤;mTorの阻害剤;銅のレベルを低減する薬剤:酸化的ストレスを低減する薬剤;インターフェロンγを低減する薬剤;PDE4阻害剤;PDE5阻害剤;アラキドン酸経路のモディファイア;シクロオキシゲナーゼ阻害剤;5−リポキシゲナーゼ阻害剤;組織リモデリングや線維症を低減する剤;プロリルヒドラーゼ阻害剤;ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)−γ拮抗剤、又はこれらの組合せから選択される、
方法。 - 前記薬剤が、プレドニゾロン、アザチオプリン、シクロホスファミド、バルドキソロン、AM152、テムシロリムス、PTX−2、PRM−151;ARRY−162;ARRY−300;ティプラキシチニン;GC−1008;レルデリムマブ;CAT―152;トラビオ;メテリムマブ;CAT−192;LY−2157299;ACU−HTR−028;ALK5;アムブリセンタン;アボセンタン;ボセンタン;クラゾセンタン;ダルセンタン;BQ−153;FR−139317、L−744453;マシセンタン;PD−145065;PD−156252;PD163610;PS−433540;S−0139;シタキセンタンナトリウム;TBC−3711;ジボセンタン;FG−3019;MMPI−12;PUP−1;チガポチドトリフルテート;エルロチニブ;ゲヒチニブ;BMS−690514;セツキシマブ;イマチニブメシレート;アキシチニブ;ビバシズマブ;BIBF−1120、CDP−791、CT−322、IMC−18F1、PTC−299、ラムシルマブ;BIBF−1120;STX−100;IMGM−388;AER−001、AMG−317、APG−201、sIL−4Rα;アンルキンズマブ、CAT−354、シントレデキンベスドトックス、MK−6105、QAX−576、SB−313、SL−102;AP−23573;ラパマイシン;テトラチオモリブデート;N−アセチルシステイン;ロフルミラスト;ミロデナフィル、PF−4480682、シルデナフィルシトレート、SLx−2101、タダラフィル、ウデナフィル、UK−369003、バルデナフィル、ザプリナスト;ジレウトン、1016548、CG−0089、FG−2216、FG−4497、FG−5615、FG−6513、フィブロスタチンA、ルフィロニル、P−1894B、サフィロニル;ピオグリタゾン;ロジグリタゾン又はそれらの組合せ、から選択される、請求項4に記載の方法。
- (a)(i)約90%以下の予測された努力肺活量の割合(%FVC)、又は(ii)約0.80以上の努力肺活量(FVC)に対する一秒間の努力呼気容量(FEV1)比、又はその両方を示す患者を選択すること、及び、
(b)治療有効量の薬剤を投与することを含む、肺線維症、任意にIPFを治療する方法であって、
前記薬剤が、BG−12、ケモカイン活性調節剤、リジン1オキシダーゼ阻害剤、NOX4阻害剤、アンジオテンシンII受容体拮抗剤;阻害剤又はWnt−βカテニンシグナル伝達剤;JNK阻害剤;IL−4/IL−3抗体/可溶性受容体;LPA1/LPA3拮抗剤;PG D2拮抗剤、ピルフェニドン類似体、重水素化ピルフェニドン、窒素酸化物、ビタミンE及びペントキシフィリンの組み合わせ、PXS25、デサチニブ、PI3K/mTor二重阻害剤、PI3K阻害剤、5−HT2A/B受容体拮抗剤;テロメラーゼ活性剤;ケモカイン活性の調節剤;抗αvβ6インテグリン剤、ペントラキシン又はそれらの組合せ、である、方法。 - (a)(i)約90%以下の予測された努力肺活量の割合(%FVC)、又は(ii)約0.80以上の努力肺活量(FVC)に対する一秒間の努力呼気容量(FEV1)比、又はその両方を示す患者を選択すること、及び、
(b)治療有効量の薬剤を投与することを含む、肺線維症、任意にIPFを治療する方法であって、
前記薬剤が、LPA1受容体拮抗剤である、方法。 - 前記LPA1受容体拮抗剤が、
- 前記%FVCが約50%〜約90%の範囲である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法、ピルフェニドン又は使用。
- 前記患者が、少なくとも6ヶ月間、且つ、必要に応じて48ヶ月未満の間、肺線維症、任意にIPFと診断されている、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法、ピルフェニドン又は使用。
- 前記患者が、約30%〜約90%の範囲の肺拡散容量(%DLco)を示す、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法、ピルフェニドン又は使用。
- 前記ピルフェニドンが、少なくとも約1800mgの総日用量で投与される、請求項1〜3及び9〜11のいずれか一項に記載の方法、ピルフェニドン又は使用。
- 前記ピルフェニドンが、少なくとも約2403mgの総日用量で投与される、請求項12に記載の方法、ピルフェニドン又は使用。
- 前記ピルフェニドンが、食事とともに、前記患者へ一日に三回投与される、請求項1〜3及び9〜13のいずれか一項に記載の方法、ピルフェニドン又は使用。
- 前記ピルフェニドンが、重水素化ピルフェニドンを含む、請求項1〜3及び9〜14のいずれか一項に記載の方法、ピルフェニドン又は使用。
- ピルフェニドンを投与することを更に含む、請求項4〜6及び9〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ピルフェニドンが重水素化ピルフェニドンを含む、請求項16に記載の方法。
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