SU795467A3 - Способ получени производныхуРАцилА - Google Patents
Способ получени производныхуРАцилА Download PDFInfo
- Publication number
- SU795467A3 SU795467A3 SU772466666A SU2466666A SU795467A3 SU 795467 A3 SU795467 A3 SU 795467A3 SU 772466666 A SU772466666 A SU 772466666A SU 2466666 A SU2466666 A SU 2466666A SU 795467 A3 SU795467 A3 SU 795467A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- dioxopyrimidine
- group
- mixture
- wide
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical group O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- -1 R 2 group Chemical group 0.000 claims description 16
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 abstract description 8
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical class FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 38
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 38
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 38
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 37
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 27
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 26
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 25
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 22
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 17
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- SMBZJSVIKJMSFP-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyl hypofluorite Chemical compound FOC(F)(F)F SMBZJSVIKJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 12
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 8
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 6
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HAUXRJCZDHHADG-UHFFFAOYSA-N 2,4-dioxo-1h-pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1NC=C(C#N)C(=O)N1 HAUXRJCZDHHADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 5
- LNFWHIMRFZBBFO-UHFFFAOYSA-N methyl 2,4-dioxo-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CNC(=O)NC1=O LNFWHIMRFZBBFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 4
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- ZXYAAVBXHKCJJB-UHFFFAOYSA-N uracil-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CNC(=O)NC1=O ZXYAAVBXHKCJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 3
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 3
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 3
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N N-methyl urea Chemical compound CNC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N benzene;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.C1=CC=CC=C1 TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004334 fluoridation Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- DQXQVJIEYOFCFQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methyl-2,4-dioxo-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CNC(=O)N(C)C1=O DQXQVJIEYOFCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMZYDQKKDNXWKW-UHFFFAOYSA-N methyl 5-fluoro-4-methoxy-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound COC1NC(=O)NC(=O)C1(F)C(=O)OC CMZYDQKKDNXWKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWVSJSJIEJKNCO-UHFFFAOYSA-N (1,2-difluoro-2-fluorooxyethyl) hypofluorite Chemical compound FOC(F)C(F)OF TWVSJSJIEJKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAGYIXOINXAPHV-UHFFFAOYSA-N 1,5-difluoro-4-hydroxy-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1(F)C(O)NC(=O)N(F)C1=O UAGYIXOINXAPHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPWDGTGXUYRARH-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanol Chemical compound OCC(Cl)(Cl)Cl KPWDGTGXUYRARH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRMSQVBRUNSOJL-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3,3-pentafluoropropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)C(F)(F)F LRMSQVBRUNSOJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJDDYWYYTKNZPM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1,3-dioxane-4,6-dione Chemical compound NC1OC(=O)CC(=O)O1 DJDDYWYYTKNZPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZVAKZVDJIUFFFP-UHFFFAOYSA-N 2-chlorooxolane Chemical compound ClC1CCCO1 ZVAKZVDJIUFFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethanol Chemical compound OCCF GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTYAAGMCFICFRV-UHFFFAOYSA-N 4,6-dioxo-1H-pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound O=C1C(C(N=CN1)=O)C(=O)O HTYAAGMCFICFRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEQVSIAEGGWBSL-UHFFFAOYSA-N 5-(morpholine-4-carbonyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C=1NC(=O)NC(=O)C=1C(=O)N1CCOCC1 WEQVSIAEGGWBSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXDAAMARMYNDQO-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-4-hydroxy-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carbonitrile Chemical compound OC1NC(=O)NC(=O)C1(F)C#N TXDAAMARMYNDQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- GMLJCMXFMUEABC-UHFFFAOYSA-N [difluoro(fluorooxy)methyl] hypofluorite Chemical compound FOC(F)(F)OF GMLJCMXFMUEABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003140 astrocytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- MFJSWSRNZKXJAS-UHFFFAOYSA-N butan-2-yl 2,4-dioxo-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCC(C)OC(=O)C1=CNC(=O)NC1=O MFJSWSRNZKXJAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- MKNYHTGOVKPZMU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,4-dioxo-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CNC(=O)NC1=O MKNYHTGOVKPZMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKVICQBNKHTHLL-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-fluoro-4-hydroxy-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(F)C(O)NC(=O)NC1=O LKVICQBNKHTHLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAVROPQJUYSBDD-UHFFFAOYSA-N formyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CO SAVROPQJUYSBDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JUUPPQURHPYPOI-UHFFFAOYSA-N methyl 5-fluoro-4-hydroxy-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(F)C(O)NC(=O)NC1=O JUUPPQURHPYPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUJVMVJSXYNXOE-UHFFFAOYSA-N methyl 5-fluoro-6-hydroxy-2,4-dioxo-1-(oxolan-2-yl)-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C(=O)OC)(F)C(O)N1C1OCCC1 MUJVMVJSXYNXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFZZSDNLEJADAN-UHFFFAOYSA-N octadecyl 2,4-dioxo-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)C1=CNC(=O)NC1=O UFZZSDNLEJADAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- UJMWVICAENGCRF-UHFFFAOYSA-N oxygen difluoride Chemical group FOF UJMWVICAENGCRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJUCOZCPWRGIFR-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 5-fluoro-4-hydroxy-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1(F)C(O)NC(=O)NC1=O AJUCOZCPWRGIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/557—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. orotic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
- C07C273/1854—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas by reactions not involving the formation of the N-C(O)-N- moiety
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ УРАЦИЛА
Изобретение относитс к способу получени новых биологически активных производных урацила, которые могут найти применение в медицине. Опособ получени производных 6-о . си-5-галоидурацилов путем галоидировани соответствующих урацилов в воде , спиртах или алифатических -кислотах известен flj и C2J . Целью изобретени вл етс синтез новых производных урацила. Поставленна цель достигаетс описываемым способом получени производных урацила общей формулы (I) е , где У-алкоксикарбонильна группа, содержаща от 1 до 18 атомов углерода в алкильной цепи,или группа -CN, или группа -CONR Rg , где T и Rg одинаковы или различны и означгиот водород или алкил, содержащий 1-4 углерода, или R) и Rg вместе с атомом азота образуют морфолиновое кольцо; R - гидроксил, низша алкокси или низша ацилокси группа; R , - водород или низший алкил. Способ заключаетс в том, что соединение -формулы (II) Nгде У, Я/I и RJ имеют указанные ваше значени , подвергают фторированию в присутствии воды, низшего спирта или алифаткческой карбоновой кислоты. В св зи с тем, что соединени , описываемые формулой (I), содержат асимметричные атокол углерода в положени х 5 и 6, могут существовать два изомера, содержащие атом водорода в цис- или транс-конфигураций по отношению к атому фтора в положении 5, и по отношению к каждому изоме)у может существовать d или t форма оптических изомеров. Поэтому соединени , описываемые формулой (I), вклю .чают каждый из изомеров и смесь, состо щую , по меньшей мере, из двух видов изомеров.
Способ осуществл етс следующим образом.
Соединени формулы { Г) получают путем фторировани соединений формулы (11) в присутствии воды, спирта или карбоновой кислоты. Примерами спиртов, .используемых при этой, реакции , вл ютс алканолы или циклоалканолы , содержащие от 1 до 8 углеродных атомов, например метанол, этанол и пропанол, бутанол, пентанол, гексанол и октанол, а также их изомеры , циклопёнтанол, и циклогексанол И замещенньае ,aлкaj pлы, например, три фторэтанол, трихлорэтанол, этиленгликоль , триметиленгликоль, эпихлоргидрин , монометиловый эфир этиленгликол , монометиловый эфир диэтиленгликол и т.д.
В качестве карбоноовй кислоты, используемой при описываемой реакции, можно примен ть, Карбоновые кислоты, содержащие вплоть до 4 углеродных атомов, например., уксусна , кислота, пропионрва кислота, масл на кислота , Изомасл на кислота, циклопропанкарбонова кислота, циклобутанкарбонова кислота,и их соответствующие галоидзамещенные кислоты, например трифторуксусна кислота, пентафторпропионова кислота.
Вода, спирт или карбонова кислота могут вести себ , кроме того, и как растворители.
При этой реакции остаточна часть молекулы, -образующа с при удалении атома водорода из гидроксильной груп пы в молекуле воды, спирта или карбоновой кислоты, которые примен ютс при этой реакции, вводитс в соединение формулы (I) в качестве символа RJ .
В том случае, если реакци проводитс в присутствии смеси, состо щей из двух или более компонентов, представл ющих собой воду, спирт и карбоновую кислоту, может образовыватьс смесь соединений, описываемых формулой (I), содержащих различные остатки в качестве R.J или одно из возможных соединений, описываемых формулой (t), в качестве преобладающего продукта.
Эта реакци фторировани может быть проведена с применением агента фторировани . Примерами агента фторировани могут служить фторсульфогипофториты , такие как пентафторсульфогипофтор , фтор-низший алкил-гипофториты , содержащие от 1 до 6 углеродных атомов, такие как трифторметйлгипофторит , перфторпропилгипофторит , перфторизопропилгипофторит, перфтортрет-бутилгипофторит, монохлоргексафторпропилгипофторит и дерфтор-трет-пентилгипофторит и т.д., а также дифтороксисоединени , такие.
как 1,2-дифтороксидифторэтан и дифтороксидифторметан . Можно также использовать молекул рный фтор. В тех случа х, когда примен етс газообразный агент фторировани , такой,
5 как молекул рный фтор, его рекомендуетс разбавл ть инертным разом, таким как азот или аргон, до введени в реакционную систему. К числу предрочтительных агентов фторировани
относ тс газообразный фтор и трифторметилгипофторит . Агент- фторировани можно употребл ть в количестве от 1 до примерно 10 мол рных эквивалентов , предпочтительно примерно
от 1,2 до 2,5 мол рных эквивалентов из расчета на соединение формулы (II).
Реакционна температура может находитьс в интервале между примерно (-)78 и(+), предпочительно в интервале между примерно (-)20 и
0 ( + )30С, еще предпочтительнее, в интервале между примерно (+)14 и (+)30°С,
Соединение, описываемое формулой ( I ) и полученное вышеописанньом способом, может быть легко вьщелено из реакционной смеси обычным и известным методом. Так, например, соединение , описываемое формулой (I), может быть вьщелено путем отпаривани
Q растворител при пониженном давлении , а также добавлением восстановительного агента, например бисульфита натри , к реакционной смеси дл удалени окисленных побочных продуктов,
, нейтрализации смеси при помощи бикарбоната натри , карбоната кальци или карбоната магни , с отфильтровыванием дл удалени нерастворимых веществ и с удалением растворител из фильтрата путем отгонки при понижен0 номдавлении. Полученный таким способом продукт может быть подвергнут дальнейшей очистке одним из обычных методов, например, путем перекристаллизации , хроматографии на сили5 кагеле или окиси алюмини и т.д.
Исходное соединение, описываемое формулой (II), может быть легко получено известными методами.
Было, установлено, что соединение
Q описываемое формулой (III)
tt,.A.COOR, (inv
d
в .которой символ Rp представл ет собой низшую алкильную группу, включаемое вчисло используемых исходных ..материалов, может быть получено с очень высоким выходом при применении стадий силилировани соединени , описываемого формулой IV н-K V rtiikv в которой символ Rjj имеет значение, указанное выше, при помощи агента. силилировани , дл получени биссилильного соединени , описываемого формулой V 0&1(ОЛ5)з COORfi ( С%)з$10 в которой символ Rj имеет значение, указанное выше, с проведением реакции между соединением, описываемым формулой (V) и .;-хлортетрагидрофура ном или с 2,3-дигидрофураном, в при сутствии хлористого водорода. Низша алкильна группа, предста ленна символом К(, , может содержать бплоть до 4 углеродных атомов, например метильна группа, этильна , пропи ьна , изопропильна группа, а также сутильна группа и ее изомеры Указанна выше реакци силилирова ни может быть проведена обычным спо собом. Так, например, бис-силильное производное соединение, описываемое формулой (IV), может быть получено путем проведени реакции между соед нением (III) и хлоридом триметилсили ла в присутствии основани , например триэтиламина, пиридина, или с гексаметиллисилазаном в присутствии катализатора , например хлорида триметилсилила или сульфата аммони . Реакци между таким бисилильным производным и 2-хлортетрагидрофураном или с 2,3-дигидрофураном в присутствии хлористого водорода может быть проведена при температуре от (-)/С до (+)100°С, предпочтительно, с. (-)70 до (4-)40С, лучше при температуре , от (7)20 до (4-)ЗООс либо в присутствии, либо в отсутствии рас ворител , например в присутствии апротонного растворител , такого, как 1,2-диметоксиэтан, диметилформамид, хлористый метилен или ацетонитри 1. Соединение, описываемое формулой (III), может быть также получено при проведении реагкции между соединением , описываемым формулой (IV), и 2,3-дигидрофураном в закрытом реакци овном сосуде. В том случае, если один из исходных материалов , например 2,3-дигидро фуран, употребл етс в большом избытке , эта реакци не требует присутстви растворител . Однако, реакци обычно успешно протекает в присутствии растворител , во многих случа х , когда на каждый моль соединени , описываемого формулой ( tV) употребл етс эквивалентное количество или небольшой мол рный избыток 2,3-дигидрофурана. Растворителем предпочтительно вл етс растворитель с высокой пол рностью, что св зано с растворимостью, пиримидинового основани . Так, например, такими растворител ми служат амиды кислот, например, диметилформамид, диметилацетамид, формамид, или гексаметилфосфорамид, сложные зфиры, например метилформиат, этилформиат, и третичные амины, например тризтиламин, пиридин, а также подход щие смеси указанных растворителей . Реакционную температуру обычно выбирают в интервале между примерно и 200°С, предпочтительно, между примерно 130 и , хот она может быть более высокой или более низкой, чем указанный интервал. Несмотр tia то, что продолжительность реакции зависит от других условий, она обычно 1аходитс в интервале между пр.имерно 2 и 24 ч. Соединение, описываемое формулой (IV), может быть легко получено по методу, описанному в литературе. Соединени , описываемые формулой (I), обладают ценностью, так как они не только обладают мощной ингибирующей способностью против роста и размножени клеток опухоли, например, группы клеток УВ (культивированные клетки, полученные из карциномы человека или назофаринкса), группы клеток С-34 (клетки фибробласта поч-ки мыши) и группы клеток АС (клетки астроцитсэмы крысы) , но и оказывают продл ющее жизнь вли ние на мышей, больных лейкемией Р-388, Х- 121о) . Соединени , описываемые формулой (I), ингибируют рост и размножение различных опухолевых клеток у млекопитающих (таких, как крысы, мыши и люди ) и оказывают также продлевающее срок жизни вли ние на млекопитающих, больных лейкемией. Соединени , описываемые формулой (I), могут вводитьс орально или неорально, поскольку они представл тот собой или изготавливаютс в форме препаратов, содержащих фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель , которые готов тс обычными способами, в форме таких лекарственных препаратов,как таблетки, порошки , гранулы, безводные сиропы, капсулы, свечи и препараты дл инъекций . В зависимости от вида животного , заболевани и его симптомов, индивидуального соединени , способа введени и т.д. дозировка обычно выбираетс в интервале между примерно 25 и 800 мг/кг живого веса тела в день. Несмотр на то, что. верхний предел составл ет примерно 400 мг/кг веса тела, во многих случа х более предпочтительной вл етс доза примерно в 200 мг/кг веса тела и существуют случаи, когда желательно воспользоватьс более высокой или более низкой дозой. Соединени , описываемые формулой (I), проникают в кровь в достаточно высокой концентрации, котора поддерживаетс в течение продолжительного периода времени. Обычно с точки зрени фармакологических характеристик, включающих токсичность, соединени , описываемы формулой (I), вл ютс предпочтител ными в том случае, если символ у представл ет собой этерифицированну карбоксиальную группу, символ R пр ставл ет собой этерифицированную ги роксильную группу, символ Rj представл ет собой атом.водорода или гр - а символ RT, представл ет со бой атом водорода. Лучше, если символ У представл е собой этерифицированную карбоксильн группу, содержащую от 2 до 9 углеро ных атомов, символ R., представл ет собой этерифицированную гидроксильн группу, содержащую от 1 до 12 углер
Метиловый эфир 5-фтор-б-метокси-1 ,2,3,4,5,6-гексагидро-2 ,4-диоксипиримидин-5-карбоновой
кислоты
Этиловый эфир б-этокси-5-фтор-1 ,2, 3,4,5,б-гексагидро-2,4-диоксипиримидин-карбоновой кислоты
Ингибирующее вли ние на размножение опухолевых клеток.
Способ испытани : ингибирование размножени клеток КВ.
210 клеток суспендировали в 1 м.л минимсшьной существенной среды Игл ( MEM ) +.10% фетальной сыворотки теленка (МЕМ,, 10 FCS) и высевали в стекл нной чашке диаметром 1,8 см, прикрытой круглой крышкой диаметром 1,5 см.
На первые сутки после посева отбирали три пробы (на группу испытуемых клеток) и переносили в стекл нную чашку диаметром 4,5 см с 5 мл МЕМ, 10 FCS и с различной концентрацией испытуемого соединени . На четвертые сутки после посева определ ли число
160 143 130
клеток на крышку (3 пробы дл каждого уровн концентрации) при помощи счетчика .Коултера. Результаты выражали концентрацией лекарственного вещества , которое на четвертые сутки принималось за 100%.
Ингибирование индуцировани размножени клеток в клетках С34, инфиЬированных ВАУЗ.
1 «10 клеток суспендировали в 1 мл МЕМ (Игл ) +10% фетальной сыворотки теленка (МЕМ, 10 Fes) и высевали в стекл нную чашку диаметром ,1,8 см с круглой крышкой диаметром 1,5 см.
. На вторые сутки после посева производили инфицирование (, 120 мин инфекци подражани или вирусна инфекци (ъ случае последней, на клетных атомов, символ R представл ет ,0, О собой атом водорода или группу а символ R представл ет собой атом водорода; наиболее предпочтительным, однако, вл етс тот случай, когда символ X представл ет собой атом кислорода , символ У представл ет собой этерифицированную карбоксильную группу , содержащую от 2 до 5 углеродных атомов, символ R представл ет собой этерифицированную гидроксильную группу , содержащую от 1 до 8 углерод ых атомов, а оба символа R/j и Rj представл ют собой атомы водорода. Способ определени .продлевающего жизнь вли ни на лейкемию Р 388 у мышей. 0,1 мл разбавленной асцитиновой жидкости, содержащей 1105 клеток, был имплантирован мышам ВДР , весом от 18 до 25 г. Суспензию испытуемого соединени вводили интраперитониально , с посто нной скоростью по объему 0,1 мл/10 г веса тела. Подобное описание экспериментального метода приведено в 2} . Результаты регистрировались в соответствии с Т/С, вычисленными на основе средней продолжительности жизни подвергшихс лечению и контрольных животных. Результаты опытов приведены в табл. 1. Таблица
ку вводили 100-20.0 РРУ). После этой операции одну группу дл испытаний (|3 порции) отбирали и переносили в стекл нную чашку диаметром. 4,5 см с 5 мл MEM, 2 PCS . с каждой из испытуемых концентраций лекарственного вещества.
На шестые сутки после посева при помощи счетчика Коултера подсчитывали число клеток на пробу. Дл каждой экспериментальной группы подсчитывали разность дл всех членов между инфицированными вирусом клетками (У) и инфицированными пародией на вирус (М) .
Результаты выражали, как концентрацию лекарственного вещества,-дающую (У-М) величину в 50% (Efljj) по отношению к контрольной группе, не получавшей лекарственного вещества, которую принимали за 100%,
Пример 1. В400 мл воды суспендируют 15,04 г (80 ммоль) метил-1,1,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопириГ 1идин-5-карбоксилатмоногидрата и суспензию интенсивно перемешивают при комнатной температуре. Затем поток газообразного фтора, предварительно разбавленного азотом до соотношени фтора к азоту 1:3 по объему , пропускают через суспензию со скоростью примерно 45 мл в 1 мин(в . течение 6,6 ч, в продолжение которых реакционную систему охлаждают водой рем от времени с тем, чтобы температура реакции не превышала 28 С (-pai ход фтора 1,95 мол рных зквивален-. та). Затем, при охлаждении реакционной смеси добавл ют 15,6 г карбоната кальци , чтобы нейтрализовать фтористый водород. После добавлени 5,2 г бисульфита натри отфильтровывают нерастворимые вещества, а фильтрат концентрируют под пониженным давле- нием . Остаток высушивают в вакууме, получа 23,7 г порошка. К порошку добавл ют 500 мл ацетона и после удалени нерастворимых веществ фильтрованием ацетон отгон ют под пониженном
Ингибирование размножени клеток АС.
1«10 клеток АС (2 мл MEM Игл с 10% фетальной сыворотки теленка) высевали в чашку Фалькона, внутрен НИИ диаметр 3,5 см.
По прошествии 24 ч производили замену при помощи указанной выше среды дл культивировани , содержащей различные концентрации лекарственного вещества. Число клеток определ ли
0 на третьи сутки после замены среды. Фармакологический эффект определ ли как Eflgp(концентраци лекарственного вещества, обусловливающа 50% подсчитанных клеток дл группы, получавшей лекарственное вещество) по сравнению с группой, дл которой число клеток, считавшихс контрольными , принималось за 100%.
Результаты опытов приведены в
0 табл. 2,
Таблица
давлением. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (растворитель ацетон-хлороформ - 1:3 ио объему, чтобы получить 13,0 г метил-5-ФТОР-6-ОКСИ-1 ,2,3,4,5,6-гексагидро-4-диоксопиримидин-5-карбоксилат .
Т. пл. 171-1720С.
Спектр ЯМР (DMSO-dg)cr: 3,80 (ЗН, s).; 4,90 (1Н, т; после добавлени окиси дейтери d, Jnr (31Н,.-d, J 5H-j) ; 8,53 (IH, широка ).
Элементарный анализ:
Вычислено,%: С 34,96, Н 3,42, У1 13,59.
C.R-FNnOg.
Найдено,%: С 35,07, Н 3,41, tt 13,58.
Пример 2.В трубчатом реакторе из стойкого к давлению стекла емкостью 100 мл суспендируют 510 мг (3,0 ммОль) метил-1,2,3,4-тетрагидро-2 ,4-диоксопиримидин-5-карбоксиата в 20 мл воды и замораживают в ане из сухого льда и этанола. .К такой загрузке добавл ют 20 мл фтортрихлорометана .в вышеуказанной охлаждающей бане и раствор ют Там трифторметилгипофлюорит (примерно 400 мг).
После плотного закрывани реактора удал ют охлаждающую баню и реактор оставл ют до возвращени к комнатной температуре. Материал быстро реагирует и раствор етс в воде. После перемешивани реакционной смеси в течение ночи по вл ютс твердые вещества . Избыток трифторметилгипофлюорита удал ют посредством пропускани газообразного азота и после добавлени безводного ацетата натри (400 м раствор концентрируют досуха под пониженным давлением. Получненое твердое вещество промывают ацетоном. Ацетоновый раствор концентрируют под пониженным давлением, чтобы получить 700 мг метил-5-фтор-6-окси-1,2,3,4,5-6-геКсагидрб -2,4-диоксопиримидин- t-5-карбоксилат в виде желтого стекло видного твердого вещества.Идентичност этого соединени установили по спектру дерного магнитного резонанса. Продукт дает единственное .п тно на силикагелевой тонкослойной пластинке (хлороф.орм-метанол 6:1 по объему .
Пример З.В трубчатом реакторе из стойкого к давлению стекла емкостью 50 мл суспендируют 510 мг (3,0 ммоль) метил-1,2,3,4-тетрагидро-2 ,4-диоксопиримидин-5-карбокси-лата в 20 мл воды и суспензию замораживают в бане из cVxoro льда и этанола . После добавлени 20 мл трифторуксусной кислоты раствор ют примерно 290 мг трифторметилгипофлюорита. После плотного закрывани реактора реакционную смесь оставл ют дл самопроизвольного нагревани до комнатной температуры. С увеличением температуры реакци быстро протекает с образованием гомогенного раствора. Эту реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Газообразный азот пробулькивают через смесь, чтобы удалить избыток трифторметилгипофлюорита , после чего добавл ют бикарбонат натри (540 мг). Растворитель отгон ют ПОД пониженным давлением, при этом, получают бесцветный сиропообразный продукт... После добавлени 30 мл ацетона отфильтровывают нерастворимые вещества и раствор ацетоновый концентрируют под пониженным давлением , вьщел 1,15 г бледно-желтого сиропа. Результаты тонкослойной хроматографии на силикагеле и ЯМР подтверждают , что этот продукт. вл етс метил-5-фтор-б-акси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2 ,4-диоксопиримидин-5-карбоксилатом .
Пример 4. В трубчатом реакторе из стойкого к давлению стекла емкостью ЗОО мл смешивают 25 мл метанола с 50 мл фтортрихлорметана и смесь достаточно охлаждают в бане из сухого льда и этанола, в этой смеси раствор ют примерно 1,1 г трифторометилгипофлюорита , а затем суспендируют 1,36 г (8,0 ммоль) метил-1,24 ,З-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата , после чего добавл ют 80 мл метанола, предварительно достаточно охлажденного в.бане из сухого льда и этанола. После плотного закрывани реактора реакционную оставл ют дл самопроизвольного возвращени к комнатной температуре при непрерывном перемешивании. При повышении температуры исходный материал быстро реагирует с образованием гомогенного раствора. Раствор перемешивают в течение ночи, после чего газообразный азот пробулькивают через раствор дл удалени избыткатриЬторметилгипофлюорита . Затем растворитель отгон ют, получа при этом бе зюе твердое вещество, которое очищают хроматографией на силикагелевой
колонке растворитель: хлороформ, содержащий от 1 до 10 об.% метанола) чтобы получить 1,52 г метил-5-фтор-6-метокси-1 ,2,3,4,5,6-гексагидро-2 ,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата, а также 0,31 г непрореагировавшего исходного материала. Перекристаллизаци этого продукта из ацетона и ге сана дает 1,26 г бесцветных хлопьев.
Т.пл. 165-16бОс.
ЯМР-спектр (DMSO-D) S ;
3,38 (ЗН, S);3,85 {3H,S
4,77
(IH, dxd,
2Н,
нг
J 5Hj; после доHF 2Hj) ;
бавлени окиси дейтери d,J 8,77 (IH, широка ); 10,92 (Гн, широка ) .
Элементарный анализ:
Н 4,12,
С 38,19,
Вычислено,: 12,76, F 8,63, N
C7HpFN2,05,
Найдено,%: С 38,49, Н 4,06,
0 N 12,06, F 7,92.
5. В 200 мл воды сусПример пендируют 920 мл этил-1,2,3,4-тетрагидро-2 ,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата и при интенсивном перемешивании при комнатной температуре подают газовую смесь фтора (25 об.%) и азота , в ходе реакции исходный материал раствор етс с образованием гомогенного раствора. После подачи 2,6-мольэквивалентов указанной газовой смеси измерили спектр ультрафиолетового поглощени реакционной смеси. Когда отсутствие непрореагировавших исходных соединений было подтверждено спектром, реакцию остановили. После добавлени 1,10 г карбоната кальци , реакционную смесь перемешивали в течение некоторого времени, после чего отфильтровали нерастворимые вещества . Фильтрат сконцентрировали досуха под пониженным давлением, при этом получили белое твердое вещество . Этот продукт суспендировали в 50 мл ацетона и отфильтровали нерастворимые вещества. Растворимые в ацетоне вещества подвергли хроматографии на силикагелевой колонке (рас воритель хлороформ, содержащий 1,5 об.% метанолаJ, а затем сконцентрировали фракцию, содержащую ну ное соединение, под пониженным давлением , чтобы вьщелить белый твердый продукт. Перекристаллизаци из смеси метанола, хлороформа и гексан дает 561 мг бесцветных призматических кристаллов этил-5-фтор-6-окси-1 ,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата . Т. пл. 163-165С. ЯМР-спектр (DMSO-d(, )сГ : 1,22 (ЗН, t, J 7H:j) , 4,28 (2Н, q, J 7Н), 4,93 (1Н, dxd, J , после добавлени окиси дей тери , d, 6,3 (1Н, широ,ка ), 8,48 (iH, широка , 10,80 (1Н широка ). Элементарный анализ: Вычислено,%: С 38,19, Н 4,12, 12,73. . Найдено,%: С 37,90, Н 3,94, 12,87. Пример 6. В 200 мл воды су пендировали 1,54 г иэопропил-1,2,3, -тетригидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата и подавали 3 моль-экв валента газовой смеси газообразного фтора (25 об.%) и азота в суспензию чтобы осуществить фторирование. Реакционную смесь обработали способом по примеру 1 и продукт очищали хро- матографией на силикагелевой колонк Фракц-ию сконцентрировали под пониже ным давлением, выделив 1,44 г бело твердого вещества. Перекристаллизаци из ацетона и гексана дает 1,06 изопропил-5-фтор-6-окси-1,2,3,4,5,6 -гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата в виде бесцветных игл В. пл. 179-181°С. Спектр ЯМР (DMSO-d)cr : 1,22 (6Н, d, J бН-j) ; 4,92 (IH, m; после добавлени окиси дейтери , d. нр ЗН); 5,02 (1Н, т); 7,07 (1Н, d, J 5H); 8,52 (IH, широка ), 10,83 (IH, широка ). Элементарный анализ: Вычислено,%: С 41,03, Н 4,74, 11,96. Cъ,ftiiO Найдено,I; с 41,08, Н 4,52, 11,80. 7. В 150 мл воды Приме суспендировали 3,18 г п-бутил-1,2, 3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата и при интенсивном перемешивании подавали газовую смесь газообразного фтора (25 об.%) и ,... азота. Во врем этой процедуры исход ный материал растворилс , образовав гомогенный раствор. После подачи 4 моль-эквивалентов указанной газово смеси реакционную смесь обрабатывали аналогично тому, как описано в примере 1, чтобы выделить белое твердое вещество. Этот продукт смешивали с белым твердым веществом, полученным фторированием 2,12 г того же самого исходного материала, а затем очищали хроматографией на силикагелевой колонке. Нужную фракцию концентрировали под пониженным давлением, чтобы выделить 4,63 г белого твердого вещества . Перекристаллизаци твердого вещества из ацетона и хлороформа дает 3,08 г н-бутил-5-фтор-6-окси-1,2,3,4, 5,6-гексагидро-24,-диоксопиримидин-5-карбоксилата в виде бесцветных хлопьев . Т. пл. 162-163°С. Спектр ЯМР (DMSO-d) : 0,90 (ЗН, т) ; 1,1-1,9 (4Н, т) ; 4,22 {2Н, t, J 6Н.; ,90 (1Н, т; после добавлени окиси дейтери d; ЗН-Е) ; 7,07 (1Н, d, J 5Н) ; 8,53 (IH, широка ), 10,87 (1Н, широка ) . Элементарный анализ; Вычислено,: С 43,55, Н 5,28, N 11,29. C9H,/N,05. Найдено,%: С 43,26, Н 5,16, N 11,46. Пример 8. В ЗОО мл воды суспендируют 4,24 г втор-бутил-1,2,3,4-тетрагидро-2 ,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата и при непрерывном интенсивном перемешивании суспензии подают газообразный фтор,, предварительно разбавленный 3,3-кратным объемом азота, причем температуру реакции поддерживают 24-28С. Подают всего 1,8 моль-эквивалентов фтора в расчете на субстрат, посредством чего получают бесцветный прозрачный раствор . После добавлени 2,5 г бисульфита натри , а затем 7,5 г карбоната кальци отфильтровывают реакционную смесь, а фильтрат концентрируют досуха под пониженным давлением. После добавлени 300 мл ацетона и тщательного перемешивани , смесь отфильтровывают , а фильтрат концентрируют досуха под пониженным давлением, чтобы получить 4,59 г белого порошка . Берут 1,59 г этого порошка и хроматографируют на силикагелевой колонке (растворитель бензол-ацетон 2:1 по объему, чтобы вьщелить в виде белого кристаллического твердого вещества, втор-бутил-5-фтор-6-ок7 си-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилат . Т. пл. 183-184 С (с разложением) . Спектр ЯМР (DMSO-d)cf: 0,86 (ЗН, t, J 7H:j) ; 1,21(-ЗН, d, J 7Hj); 1,59 (2H, m, J 7Hi); 4,7-5,1 (2H, m); 7,16 (IH, широка ), 8,60 (IH, широка ), 10,89 (IH, ирока ). Элементарный анализ. Вычислено,%: С 43,55, Н 5,28, N 11,29. . Найдено,%: С 43,40, Н 5,26, N 11,19. Пример 9. В 200 мл воды с пендируют 1,77 г 2-хлорэтил-1,2,3, -тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата и при интенсивном перемешивании суспензии подают газ вую смесь фтора (25 об.%) и азота. После того как подали 4,2 моль-экв валента газовой смеси, расход исхо ного материала провер ют по спектру ультрафиолетового поглощени , а реакционный продукт выдел ют спосо бом, аналогичным тому, который опи сан в поимере 1. Продукт очищают хроматографией силикагелевой колонке, а затем пере кристаллизируют из смеси ацетона, хлороформа и гексана, чтобы получит 370 мл 2-хлорэтил-5-фтор-6-окси-1, 4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата в виде бесцветны призм. Т. пл. 180-182с. Спектр ЯМР (OMSO-da)cP; 3,83 {2Н, т) ; 4,52 (2Н, т) ; 4,9 ( 1Н, т; после добавлени окиси дейтери , d. JHP ЗН) ; 7,17 (1Н, d, J 5Н) ; 8,53 (1Н,широка 10,90 (in, широка ) . Элементарный анализ: Вычислено,%: С 33,02, Н 3,17, N 11,01. C HgClFN Os. Найдено,%: С 33,44, Н 3,05, N 11,11. Пример 10. ВЗ00 мл воды суспендируют 1,84 г метил-3-метил-1 ,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата и при интенсив ном перемешивании подают 3 моль-эквивалента газообразной смеси фтора (25 об.%) и азота. После этого фторировани реакционную смесь обрабатывают способом аналогичным тЬму что описан в примере 1, а полученно желтое твердое вещество очищают Хро матографией на силикагелевой колонке . Полученные фракции дают 1,27 г белого твердого в.ещества. При перекристаллизации из смеси ацетона, хлороформа и гексана получают метил-5-фтор-6- окси-3-метил-1,2,3,4,5 -гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилат в виде бесцветных -хлопьев . т. пл. 160-161С. Спектр ЯМР (OMSO-dt,)C/.3 ,07 (ЗН, S); 3,80 (ЗН, S); 4,95 (1Н, га; после добавлени окиси дей7 ,17 (1Н, d, тери , d, JHP ЗН J 5Н ; 8,85(1Н, широка ). Элементарный анализ: Вычислено,%: С 38,19, Н 4,12, N 12,73. Найдено,%: С 38,33, Н 4,04, N 12,84. Пример 11.в стекл нном реакторе на 5.00 мл, снабженном тефлоновой лопаточной мешалкой, впускным газовым патрубком из тефлона, термометром и выпускным газовым патрубком , присоединенным к ловушке га зообразного фтора, суспендируют 980 мг метил 1-(2-тетрагидрофурил)-1 ,2,3,4-тетрагидро-2,4,3-диоксоЬиримидин-5-карбоксилата в 200 мл роды, а также подают газовую смесь газообразного фтора (25 об.%) и азотЬ при комнатной температуре. В ходе такой обработки исходный материал раствор етс с образованием гомогенного раствора. После того, как подано 4 моль-эквивалента газовой смеси измер ют спектр ультрафиолетового поглощени , чтобы подтвердить отсу ствие исходного вещества. Реакци затем прекращаетс . Добавл ют 2,0 г карбоната кальци к реакционной смеси, чтобы нейтрализовать фтористый водород .- Затем после добавлени 20 мл 1М водного раствора бисульфита натри , полученный осадок отфильтровывают , а фильтрат концентрируют досуха под пониженным давлением, чтобы получить белую твердую массу. Этот продукт суспендируют в 50 мл ацетона и отфильтровывают нерастворимые вещества . Растворимые в ацетоне вещества хроматографируют на силикагелевой колонке (растворитель: хлороформ, включающий 1 об.% метанола и фракции, содержащие нужное соединение, концевтрируют под пониженным давлением, чтобы выделить белое твердое вещество. Перекристаллизаци из смеси ацетонахлороформа и гексана дает 485 мг метил-5-фтор-1- (2-тетрагидрофурил)-6-окси-1 ,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата в виде бесцветных .хлопьев. Т. пл. 1б5-170°С. Спектр ЯМР (DMSO-d)cr; 1,7-2,2 (4Н, т); 3,75 и 3,82 (5Н); 5,0-5,2 (1Н, т; после добавлени окиси дейтери , d , 3,5Н): 5,73 lH,m)- 7,28 и 7,33 (iH, исчезаетг при добавлении окиси дейтери ), 11,08 (1Н/ широка ). Элементарный анализ: Вычислено,: С 43,48, Н 4,74; N 10,14. С,,Об . Найдено, %: С 43,45, Н 4,65, N 10,02. Пример 12. В200 мл лед ной уксусной кислоты суспендируют 850 мг етйл-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксоиримидин-5-карбоксилата и при иненсивном перемешивании подают гаэовую смесь фтора (.1 Л об.%) и азота, причем реакционную температуру поддерживают 18,0-19,0С. В ходе этой реакции исходный материал раствор етс с образованием гомогенного раст вора. Эту реакционную смесь концентрируют под пониженньом давлением, что бы получить бледно-желтое стекловидное твердое вещество. Этот продукт подвергают хроматографии на силикагелевой колонке рас воритель бензол и ацетон .4:1 по объему} и фракции, обогащенные нужным соединением, концентрируют под пониженным далением, чтобы получить 1.00г метил-б-ацетокси-5-фтор.-. -1,2, 3,,6-гексагидро-2, 4-диоксОпиримидин-5-карбоксилата в виде бесцветных игл. Спектр ЯМР (DMSO - db)orj 2,08 (3H,S);3,83 (ЗН, S);6,23 (IH, dxd, , J 6Hi; после добавлени окиси дейтери d, 2Нд,) 9,10 (IH, широка );. 1.1,33 (IH, ши-рока ). Пример 13. Газовую смесь фтора (10 об.%) и азота, содержащую 2.1моль-эквивалентов фтора, подают в суспензию 1,07 г п-октил-1,2,3,4-тетрагидро-2 ,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата в 200 мл уксусной кислоты , при 20-25с в течение 4 ч. Полученную бесцветную прозрачную смесь сконцентрировали досуха под пониженным давлением, чтобы получить 1,44 г неочищенного п-октил-5-фтор-б-ацетокси-1 ,2,3,4,5,6-гексагидропиримидин-5-карбоксилата в виде белого твердого вещества. Спектр ЯМР (OMSO - d|,)cf, . 0,87-1,83 (15H,m); 2,-08 (ЗН, S); 4,28 (2Н, т); 6,19 (1Н, dxd, J 2Н после добавлени окиси дейтери , d, J 2ri,j) ; 9,1, 11,3 (кажда IH, широка ) . Пример 14. Газообразную смесь фтора (15 об.%) и азота, соде жащую 5 моль-эквивалентов фтора, по дают в суспензию 2,04 г стеарил-1 ,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата в 200 мл уксус ной кислоты.в течение 8,5 ч при Отфильтровывают нерастворимые вещес ва, чтобы вьвделить 89% непрореагиро вавшего исходного материала, а филь рат концентрируют под пониженным да лением. Остаток раствор ют в 10 мл этанола и нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Раствор тель отгон ют, а. остаток хроматогра фируют на силикагеле (растворитель хлороформ и этилацетат 1:1 по объ ему J, чтобы выделить 54 мг стеарил-5-фтор-б-окси-1 ,2,3,4,5,6-гексагид ро-2,4-ди6ксопиримидилин-5-карб.окси лат. , Т. пл. 104-106 С (перекристаллизован из смеси хлороформа и гексана Спектр ЯМР (DMSO - d, )сГ0 ,6-1,8 (38Н,т); 3,3-3,93 (2Н,т); 2,93-4,42 (2Н,т); 4,82 (lH,m; после добавлени окиси дейтери , d,. J 2H:j) ; 8,70, 10,83 (каждый IH, широка ). Элементарный анализ: Вычислено,%: С 62,34, Н 9,62, N 5,82. CrsH-l/NgO, с 62,52, Н 9., 45, Найдено,5 N 5,85. Пример 15. В200МЛ воды суспендируют 1,55 г 1,2,3,4,тетраГидро-2 ,4-диоксопиримидин-5-карб жсамида , а газообразный фтор, пред арительно разбавленный-З-кратным объемом азота, пробулькивают через суспензию. Поддержива температуру ре., акции при 23-3О С, добавили примерно 5 моль-эквивалентов фтора в расчете на субстрат (в течение примерно 4 ч и после удалени фильтрованием непрореагировавшего исходного материала добавили 2,5 г бисульфита натри и 9,0 г карбоната кальци . После тщательного перемешивани отфильтровали реакционную смесь, а фильтрат сконцентрировали под пониженным давлением . Концентрат растворили в 200 мл ацетона. Раствор сконцентрировали досуха и полученное твердое вещество перекристаллизовали из смеси растворителей ацетона и хлороформа , чтобы получить 0,74 г 5-фтор-6-ОКСИ-1 ,2,4,5,6-гексагидро-2,4- -диоксопиримидин-5-карбоксамид в виде кристаллического порошка. Т. пл. 188-189°С (с разложением). Спектр ЯМР (DMSO - d) (/: 4,86 (lH,m); 6,82 (IH, d, J 5H); 7,75 (IH, широка ); 7,93 (IH, широка ); 8,48 (IH, широка ); 10,63 (IH, широка ). Элементарный анали.з: Вычислено,%: С 31,42, Н 3,16, N 21,99. C5He,FN,0. Найдено,%: С 31,25, Н 3,21, N 22,09. Пример 16. При интенсивном перемешивании суспензии 1,89 г 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-{Я-метил}-карбоксиамида в 200 мл воды подают газообразный фтор, предварительно разбавленный 3-кратным объемом азота, причем реакционную температуру поддерживают 25-27с. Когда подано примерно 3,5 моль-эквивалента фтора, на моль субстрата (в течение примерно 3,5 ч) реакцоинна смесь становитс бесцветной и прозрачной . В это врем ее нейтрализуют карбонатом кальци (4,3 г) и отфильтровывают . . Фильтрат концентрируют досуха , а концентрат раствор ют в метаноле . Раствор концентрируют досуха и хроматографируют на силикагелевой колонке (растворитель бензол и ацетон 1:1 - 1:5), получа 0,73 г 5-фтор-б-окси-1 ,2,3,4/5,б-тексагидр -2 , 4-ДИОКСОПИРИМИДИН-5- (И-метил) -карбоксамид в виде белого порошка Т. пл. 193-194 50 (с разложением Спектр ЯМР (OMSO - Ь(э)с/ 2,63 (ЗН, d, J S); 4,86 (1Н, т; после добавлени окиси дей тери , d,,.J 2Н) ; 6,84 ;(1Н, широка 8,40 (2Н, широка ) 10,61 (1Н, широка ). Элементарный анализ: вычислено,%: С 35,13, Н 3,93, N 20,48. СьНдРМ О. Найдено,%: С 34,92, Н 3,93, N 20,51. Пример 17. В 50 мл воды ра вор ют 1,06 г 1,2,3,4-тетрагидро-2 -диоксопиримидин-5-{N,N-диэтил) -кар оксамида и при интенсивном перемеши вании добавл ют газообразный фтор, предварительно разбавленный 3-кратным объемом азота (реакционна тем пература 27-29с) . Когда подано 5 моль-эквивалентов фтора на 1 моЛь субстрата (в течение примерно 2,5 ч реакционную смесь пр мо концентриру ют досуха, а концентрат хроматографируют на силикагелевой колонке (ра воритель бензол и ацетон 2:1), по луча 0,17 г 5-фтор-6-окси-1,2,3,4 -гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5N-диэтил )-карбоксамида. Спектр ЯМР (DMSO - df, )о; 0,85-1,33 (6Н, т); 3,05-3,70 (4 т); 4,99 (1Н, широка , d, J 5Н после добавлени окиси дейтери , 5 широка ); 6,6-7,4 (1Н, широка ); 8,37 (1Н, широка ); 10,7 (1Н, широка ) . Пример 18. Газообразный фтор, предварительно разбавленный 3-кратным объемом азота барботируюТ в-смесь 1,57 г N - (1,2,3,4-тетрагид ро-2,4-диоксопиримидин-5-кapбoнил -морфолина и 150 мл воды при посто нном перемешивании, причем реакци онную температуру поддерживают 15-23 с. Когда подано примерно 3 моль-эквивалента фтора на 1 моль субстрата (в течение примерно 2,5 ч добавл ют 1, О г бисульфита натри и 5,О г карбоната кальци . Смесь фильтруют, а фильтрат концентрирую Остаток раствор ют в ацетоне и хро ма тографируют на силикагеле (растворитель: бензол- и ацетон 1,6) , получа 0,33 г Н-(5-фтор-6-окси-1 ,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксо пиримидин-5-карбонил)-морфолина в де белого порошка. Т. пл. 183-184 0 (с разложением Спектр ЯМР (DMSQ - d,). 3,60 (8Н, S) ; 5,03 (1Н, t, J 5 6,92 (IH, d, J - 5Ht); 8,40 (IH, ш рока ); 10,77 (IH, широка ). Элементарный анализ : Вычислено,%: С 41,38, Н 4,63, 16,09. CgH FNjOg. Найдено,%: С 41,20, Н 4,54, 16,23. Пример 19. В 200 мл уксусной кислоты раствор ют 1,06 F 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5- (М-трет-бутил)-карбоксамида и при интенсивном перемешивании подают газообразный фтор, предварительно разбавленный 9-ти кратным объемом азота. Когда подано 2 моль-эквивален-. та фтора на 1 моль субстрата (в течение примерно 2 ч), реакционную смесь концентрируют досуха. Остаток раствор ют в малом количестве ацетона, а затем добавл ют бензол. Полученный осадок выдел ют фильтрованием, получа 0,94 г 5-фтор-6-ацетокси-1,2,3, 4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5- (N-трет-бутил)-карбоксамид в виде белого порошка. Т. пл. 191-193°С (с разложением). Спектр ЯМР (ОМSO - d6) 1,29 (9Н, S) ;2,10 (3H,S) ; 6,14 (IH, широка , d, J бН-r) ; 8,19(1H, широка ,-S); 9,09 (IH, широка 11,01 (IH, широка ). Элементарный анализ: Вычислено,%: С 45,68, Н 5,58, 14,53. q,H,FN,,04 Найдено,%: С 44,92, Н 5,36, N14,89. Пример 20. В трубчатом реакторе из стекла стойкого к давлению , емкостью 100 мл суспендируют 1,10 г (8,0 ммолей ) 1,2,3,4-тетрагидро-2 ,4-диоксопиримидин-5-карбонитрила в 35 мл воды и суспензию замораживают в бане из сухого льда и этанола . К этой смеси добавл ют 35 мл фтортрихлорметана и в вышеуказанной охлаждающей бане раствор ют в смеси трифторметилгипофлюорит С примерно 1,2 г). После герметичного закрывани реактора смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 ч, при этом исходное соединение полностью вступает в реакцию и раствор етс . Избыток тригфторметилгипофлюорита удал ют посредством пропускани газообразного азота и после добавлени бикарбоната натри (690 мг) растворитель отгон ют под пониженным давлением. Посредством вышеуказанной процедуры получают 1,74 г коричневатого стекловидного твердого вещества . Два отдельных п тна про вл ютс при тонкослойной хроматографии на силикагеле. Ядерным магнитным резонансом соединение идентифицируетс как смесь (примерно 1:1) 5-фтор-6-окси-1 ,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксипиримидин-5-карбонитрила и Hjp5-дифтор-б-окси-1 ,2,3,4,5,6-гексагидро-2 ,4-диоксопиримидин-5-карбонитрила. Спектр ЯМР (DMSO - . 5,33 (IH, m; после добавлени ок си дейтери d, ) ; 7,7-8,2 (IH, широка С; 9,00 (IH, широка ); 10,3-11,0 (1/2H, широка , приписыва ема N 2,- Н) . Пример 21. В150МЛ воды суспендируют 2,05 г 1,2,3,4-тетрагидро-2 ,4-диоксопиримидин-5-карбонитрила и при интенсивном перемешивании подают газообразный фтор, предварительно разбавленный 3-кратным объемом газообразного азота Сре акционна смесь при 26-29°С, Когда подано примерно 4,5 моль-эквивалент фтора (в течение примерно 5 ч, реакционную смесь концентрируют досух а остаток хроматографируют на силик гелевой колонке (растворитель хлоро форм и метанол 13:1), чтобы получить 1,86 г 5-фтор-б-окси-1,2,3,-4,5 -гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбонитрила в виде белого кристал лического порошка. Т. пл. 158-1600С (с разложением) Спектр ЯМР (DMSO - dj,) 5; 5,35 (IH, m); 7,75 (IH, широка 9,00 (IH, широка ) , 11,40 (IH, широка ) . Элементарный анализ: Вычислено,%: С 34,69, Н 2,33, N 24,27. . Найдено,%: С 34,39, Н 2,27, N 24,16. Пример 22. В150 мл уксусной кислоты суспендируют 1,05 г 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5- (Ы ,М-диэтил)-карбоксамида с последующим пропусканием газообразно го фтора, предварительно разбавленно го 9-кратным объемом газообразного asova при комнатной температуре. Ког да уже подано 2,8 моль-эквивалентов фтора в расчете на субстрат (в тече ние 6,5 ч), реакционную смесь ьыпаривают досуха, под пониженным давлением , посредством чего получают блед но-желтый сиропообразный остаток. Этот остаток раствор ют в 50 мл воды и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем концентрируют досуха под пониженным давлением. Полученный в зкий продукт подвергают хроматографии на силикагелевой колонке (растворитель бензол и ацетон 2:1), выдел 0,3-9 г белого порошка. Порошок перекристаллизуют из этилацетата, получа 0,12 5-фтор-6-окси-1,2,3,4,5,6-гексагидро -2,4-диоксопиримидин-5-{М ,Я-диэтил}-карбоксамид , в виде белых микроскопических кристаллов. Т. пл. 190-192Ьс с разложением Спектр ЯМР (DMSO - dj,)cf: 0,9-1,4 (6H,ni); 3,1-3,8 (4Н, m); 5,04 (IH, t, J 5Н-г) ; 6,97 (IH, d, J 5H); 8,5 (IH, широка ); fO,76 (IH, широка ). . Элементарный анализ: Вычислено,%: С 43,72; Н 5,71; N 17,00, . Найдено,%: С 43,61, Н 5,57, :N 16,98. Пример 23 (сравнительный). В 750 мл безводного диметилформамида суспе дируют 156 г 1,2,3,4-тетрагидро-2 ,4-диоксопиримидин-5-карбоновой кислоты и к этой суспензии добавл ют при перемешивании 238 г хлористого тионила при температуре не превышающей 5О с в течение 1 ч и 10 мин. Затем полученную реакционную смесь нагревают при 45-50с в течение 1 ч и при 50-60с в течение еще 1 ч. Затем смесь оставл ют сто ть при комнатной температуре на ночь и полученный осадок выдел ют фильтрованием. Его промывают безводным диметилформамидом , а затем бензолом с последующей сушкой при 80С под пониженным давлением. Таким способом получают 210 г 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-к арбо нилхлориддиметилформамид полукислого хлористого комплекса, в виде белого порошка . Т. пл. ISO-C (с разложением). Элементарный анализ: Вычислено, %: С 36,14, Н 3,93, N 15,80. CgH oCINjO.j/aHCl . Найдено,%: С 36,04, Н 3,73, N 15,82. Спектр ЯМР (DMSO - dj,)cr: 2,7 (3H,S); 2,87 (3H,S);7,88 (IH, S); 8,18.(1H, широка );11,77-12,2 (IH, широка );13,4 (IH, широка ). Пример 24 (сравнительный). Синтез сложных эфиров 1,2 , 3,4-тетрагидро-2 ,4-диоксопиримидин-5-карбоновой кислоты. В 50-100 мл безводного толуола суспендируют 13,3 г 1,2,3,4-тетрагидро-2 ,4-диоксопиримидин-5-карбониллориддиметилформамид полукислого лористого комплекса с последующим обавлением 1,1 моль-эквивалентов оответствующего спирта или фенола. месь нагревают с обратным холодильиком в течение 20 мин. После охлажени осадок вьиел ют фильтрованием, рюмывают растворителем, таким-как олуол ацетон или простой эфир, ысушивают, получа сложный эфир 1, ,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримиин-5-карбоновой кислоты. Во многих луча х полученный таким образом проукт вл етс достаточно чистым, тобы его можно было использовать непосредственно в качестве исходного материала в последующей процедуре.
Вещества следующей общей формулы можно указань в качестве примеров новых сложных эфирюв, которые можно получить Bfcjmeуказанным способом:
н-Пропил Изопропил
Изобутил
Втор-бутил
н-Амил
н-Гексил
н-Гептил (полугидрат) . Диоксан 210-216
н-Октил
н-Стеарил
2-Хлороэтил
Пример 25 (сравнительный). В 20 мл толуола суспендируют 6,0 г 1,2,3,4 тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоновой кислоты с последующим добавлением 7 мл пиперидина. При перемешивании и при нагревании добавл ют по капл м 4-мл хлорокиси фосфора и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждени сливают толуол, а остаток кип т т с 50 мл воды. Полученный кристаллический осадок вьщел ют фильт рованием и Перекристаллизуют на 50 мл воды, получа 2,3 N-(1,2,3,4-тeтpaгидpo-2 ,4-диoкcoпиpимидин-5-кapбoнил) -пиперидина, в виде белых хлопьев.
Физико-химические данные приведев табл. 3.
Таблица 3
-231-232
243-244
(с разложением)
253-254
(с разложением)
255-226 228-229 196-199
224-226 206-207
245-246
(с разложением)
т. пл. (с разложением). .Примеры 26-28 (сравнительные ) . Способом, аналогичным тому, который описан выше, получают следующие соединени :
N- (1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбонил )-морфолин, т.пл. 306-307с (с разложением), белые микроскопические кристаллы
1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-4- (М,Н-диэтил)-карбоксамид, т.пл. 248-249с (с разложением) бледно-желтые призмы,
1,2,3,4-твтрагидро-2,4; -дйоксопиримидин-5- (N-фенил)-карбоксамид. т.пл. 359-ЗбООс (с разложением j бле но-желтый порошок. Пример 29 (сравнительный). Смесь 5 г 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-ди оксопиримидин-5-карбоксилата, 50 Мл ДМФ (диметилформамида) и 20 мл бензи амина нагревают при 130°С в течение 7ч, а затем реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением К остатку добавл ют воду и осадок твердого вещества фильтрованием,зат промывают этанолом, получа 2,2 г 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5- (N-бензил)-карбоксамид, в виде белых хлопьев. Т.пл. 321-322°С (с разложением). Пример 30 (сравнительный). В 7 г уксусной кислоты суспендируют 1,3 г 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксо пиримидин-5-карбонитрила с последующим добавлением 0,7 г трет-бутилового спирта и 1,0 г серной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной тем пературе в течение 2 дней. К белой с мутью реакционной смеси добавл ют 20 г лед ной воды и осадок вьщел ют фильтрованием, споласкивают водой. а затем высушивают, получа 1,2 г 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5- (м -трет-бутил)-карбоксамида в виде белого порошка. Т.пл. 310-311°С (с разложением). Пример 31 (сравнительный) . В стекл нный реакционный сосуд емкостью 200 мл загружают 15,3 г метил мочевины, 30,1 г муравьиноэтилового оЁ тоэфира и 27,1 г диметилмалоиата. Нагревают смесь при интенсивном перемешивании в масл ной бане при . N-метилмочевина раствор етс , дава гомогенный раствор. Спуст некоторое врем , выпадают бесцветные хлопь . Полученный этанол отгон ют перегонкой в течение примерно 50 мин После охлаждени кристаллы выдел ют фильтрованием, промывают их этанолом а затем гексаном. Спектр ЯМР этого продукта подттверждает , что он вл етс N,(N-6HC- метилкарбамоил )-формамидином. Выход 4,9 г. Спектр ЯМР (DMSO - d)(f; 2,67 (6Н, d, J 5HJ; 7,20 (2Н, широка ); 8,73 (1H,S); 9,80 (1Н, широка ). Из маточной жидкости получают дополнительную порцию бесцветных кристаллов . Эти кристаллы подвергают хроматографии на силикаг-елевой колонке , выдел 6,5 г бесцветных игл диметил- Н М-метилкарбамоил)-аминометиленмалоната . Спектр ЯМР (OMSO - dj,)f; 2,73 (3H,d, J 4,5Н:) ; 3,67 (3H,S); 3,72 (3H,S); 7,97 (IH, широка ); 8,50 (lH,d, J 12H- ); 10,37 (lH,d. J }2H). Пример 32 (сравнительный). В 120 мл метанола суспендируют 11,35 г диметил-К-(м -метилкарбамоилУ аминометиленмалоната с последующим добавлением 15 мл 28%-ного метанолового раствора метилата натри . Эту смесь перемешивают некоторое врем при комнатной температуре. После растворени исходного материала с образованием гомогенного раствора, смесь нагревают с обратным холодильником в течение 20 мин. В результате нагренани с обратным холодильником выпадает осадок. После охлаждени добавл ют 80 мл 1 н. сол ной кислоты , чтобы подкислить смесь, при этом осадок превращаетс в кристаллы . После охлаждени на льду вьщел ют фильтрованием кристаллы, промывают их водой, а затем ацетоном и высушивают на воздухе, получа 6,59 г метил-3 метил-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата в виде бесцветных игл. Перекристаллизаци из воды дает 4,28 г чистого материала в виде бесцветных хлопьев, т.пл. 262264°С . Пример 33. В400МП уксусной кислоты суспендируют 2,05 г 1,2,3,4-тетрагидро-2 ,4-диоксопиримидин-5-карбонитрила и при интенсивном перемешивании подают газовую смесь фтора и азота (15:35 по объему). Когда примерно 1,5 моль-эквивалентов фтора пототношению к субстрату подано, реакционную смесь выпаривают досуха. К остатку добавл ют этанол (70 млр и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем выпаривают досуха CHOfia. Полученный сироп подвергают хроматографии на сил«кагелевой колонке (растворитель бензол и ацетон .4:1 по объему), вьщел 1,54 г 5-ФТОР-6-ЭТОКСИ-1,2,3,4,5, :6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5- , -карбонитрила, в виде белых кристаллов . Т.пл. 196-1950С. Спектр ЯМР (OMSO - d(,)ol 1,07 (3H,t, J 7Нг); 3,64 (2Н, gxd, J 7Н и J 2H:j) ; 5,42 (IH, dxd, J 4Нг И J 2H| , 9,38 (IH, широка );11,59 (IH, широка ). Элементарный анализ: Вычислено,: С 41,80, Н 4,01, N 20,89. C-HoFNiOj . Найдено,%: С 41,44, Н 3,95, N 20,70. Пример 34. В трубчатом стекл нном реакторе,устойчивом к давлению, емкостью 100 мл суспендируют метил-1 ,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилат (510 мг, 3,0 ммоль в 20 мл воды, и суспензию заморажи-вают в бане из сухого льда и этанола. В замороженное твердое вещество вливают 20 мл фтортрихлорметана и при охлаждении в той же самой бане раствор ют трифторметилгипофлюорит (приблизительно 40 мг). После плотного закрывани реактора убирают охлажденную баню, чтобы дать смеси нагретьс до комнатной температуры. Исходный материал быстро реагирует и раствор етс в воде. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, при этом не остаетс нерастворенного твердого вещества. Избыток трифторметилгипофлюорита удал ют, пропуска газообраный азот .через раствор и добавл ют в раствор безводный ацетат натри (400 мг). Раствор концентрируют досуха под пониженным давлением и остаток промывают ацетоном. Ацетоновый раствор концентрируют под пониженным давлением, получа 700 мг метил-5-фтор-6-окси-1 ,2,3,4,5,6-гексагидро-2 ,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата , в виде желт.ого стекловидного твердого вещества. Продукт идентит фицируют с нужнЕ м соединением по .. спектру дерного магнитного резонанса . Его тонкослойна хроматограмма на силикагеле (хлороформ-метанол 6:1 по объему)дае.т единственное п тно.
Спектр ЯМР (ОМSO - d)cf:
3,80 (ЗН, S); 4,90 (1Н, т; после добавлени окиси дейтери , d, JHP - «Н) ; 7,13 (1И, d, J 5Н) ; ,8,53 (1Н, широка ); 10,85.(lil/ широка ).
Пример 35. В стекл нном трубчатом реакторе, устойчивом к давлению , емкостью 50 мл суспендируют метил-1,2,3,4-тетрагйдро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилат (510 мг, 3,0 ммоль) в 20 мл воды и суспензию замораживают в бане из сухого льда и этанола.
К замороженному твердому веществу добавл ют 20 мл трифторуксусной кислоты с последующим растворением трифторметилгипофлюорита (примерно 2.90 мг). Реактор плотно закрывают и суспензии дают возможность самопроизвольно нагреватьс до комнатной температуры. При повышении температуры протекает реакци , дава гомогенный раствор. Эту реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Избыток трифторметилгипофлюорита удал ют посредством пропускани газообразного азота через раствор, а затем после добавлени бикарбоната натри (540 мг) удал ют растворитель под пониженным давлением, при, этом остаетс бесцветный сироп. К этому сиропу добавл ют 30 мл ацетона и отфильтровывают нерастворимые вещества . Ацетоновый раствор концентрируют под пониженным давлением, выдел 1,15 г бледно-желтого сиропа. С помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле и спектра дерного магнитного резонанса этот продукт идентифицируют с метил-5-фтор-б-окси-1 ,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилатом .
Пример 36. В стекл нном трубчатом реакторе, устойчивом к давлению , емкостью 100 мл суспендируют 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбонитрил (1,10 г 3,0 лмoл в 35 мл воды и суспензию замораживают в смеси сухого льда и этанола. На это замороженное твердое вещество наливают 35 мл фтортрихлорметана и, при охлаждении в той же охлаждающей бане, раствор ют в нем трифторметилгипофлюорит (примерно 1,2 г). После плотного закрывани реактора содержимое перемешивайт при комнатной температуре в течение 0 ч, при этом не остаетс нерастворенного исходного материала. Избыток трифторметилгипофлюорита удал ют посредством пропускани газообразного азота через раствор. После добавлени бикарбоната натри (690 мг) растворитель выпаривают под пониженным давлением. К полученному коричневатому сиропу добавл ют ацетон и отфильтровывают pepacTBOpHNbiie вещества. Ацетоновый | аствор концентрируют под пониженным давлением, вьделив 1,74 г коричневатого стекловидного твердого вещества Тонкослойна хроматограмма этого твердого вещества на силикагеле (хлороформ-метанол 6:1 по объему) показывает два отдельных п тна, а с помощью его спектра дерного магнитного резонанса было найдено, что оно вл етс приблизительно 1:1 смесью 5-фтор-6-окси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2 ,4-диоксопиримидин-5-карбонитрила.
Спектр ЯМР (ОМSO - d ),
5,33 (IH, m, после добавлени окиси дейтери , d, ЗН.); 7,7-8,2 (IH, широка );9,90. (1Н, широка ); 10,3-11,0 (1/2Н, широка , приписываема N ) .
Пример 37. В цилиндрический реактор из пирексового стекла, диаметром 40 мм и высотой 300 мм, снабженный термометром, впускным тефлоновым патрубком и выпускным патрубком , идущим к ловушке, содержащей раствор йодистого кали , загружают 3,25 г (25 ммоль) метил-1,2,3,4-тетрагидро-2 ,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата и 250 мл воды. При охлаждении холодной водой перемешивают магнитным образом содержимое. К содержимому подают поток газообразного фтора , предварительно разбавленного азотом до соотношени фтора и азота, равного 1:9 (по объему), при скорости потока примерно 100 мл/мин в течение примерно 1,5 ч до тех пор, пока полностью не растворилс твердый исходный материал. Было израсходовано примерно 1,5 моль-эквивалентов газообразного фтора. После подачи- в течение некоторого времени газообразного азота в реакционную систему , реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением, а затем выпаривают в вакууме. Вышеуказанным способом получают 4,32 г неочищенного метил-5-фтор-6-окси-1 ,.2,3,4,5,6-гексагидро-2 ,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата в виде белого стекловидного вещества. Пример 38, В стекл нном трубчатом реакторе, устойчивом к давлению, емкостью 300 мл смешивают 25 мл метанола с 50 мл фтортрихлорметана . Смесь хорошо охладжают в ба не из сухого льда и этанола, В этой смеси раствор ют трифторметилгипофлюорит (примерно 1,1 г), а затем суспендируют метил-1,2,3,4-тетрагидро-2 ,4-диоксопиримидин-5-карбокс лат (1,36 г, 8,0 ммоль), с последую щим добавлением ВО мл метанола, пред варительно охлажденного в бане из су хого льда и этанола. После плотного .закрывани реактора реакционной сме си дают самопроизвольно нагретьс д комнатной температуры при перемешивании . При повышении температуры ис ходный материал быстро раствор етс образу гомогенный раствор. Раствор перемешивают в течение ночи. Затем газообразный азот барботируют в раст вор дл удалени избытка трифтормети гипофлюорита, а затем реакционную смесь выпаривают под пониженным давлением , получа белое твердое вещест во. Это твердое вещество хроматографируют на силикагелевой колонке (рас воритель хлороформ, содержащий 110 об.%(метанола), Раздел ют 1,52 г метил-5-фтор-6-метокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2 ,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата и 0,31 г непрореагировавшего исходного материала. Нужный продукт перекристаллизуют из ацетона и гексана, получа 1,26 г чистого соединени в виде бесцветных хлопьев Т. пл. 165-166°С. Спектр ЯМР (DMSO - db)(/; i,38 (3H,S) ,/3,85/ (3H,S) ;/t,77/ (1H, dxd, J(p 2H, J 5 N7., после добавлени окиси дейтери d , 2H:j) ;/8,77/(1Н, широка ,/10-,92/ (IH, широка ). Элементарный анализ: Вычислено, %: С 38,19; Н 4,12, N 12,7&; F 8,63. CyKpFN O. . Найдено,%: С 38,49; Н 4,08: N 12,50/ F 7,92. Приме р 39. В25мл1 и. сол ной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 1ч метил5-ФТОР-6-ОКСИ-1 ,2,3,4,5,6-гексагидро-2 ,4-диоксопиримидин-5-карбоксилат (1,20 г, 5,8 ммоль). Реакционную смесь обрабатывают активированным углем и выпаривают под пониженным давлением, при этом получают коричневатое твердое вещеево . Этот твердый продукт промывают ацетоном и высушивают, вьщел 695 м желтых призм. Кристаллы далее очищают посредством растворени их в . смеси 50 мл воды и 1 мл 1 и. сол ной кислоты с последующим пропусканием раствора через колонку активированного угл . Колонку хорошо промывают водой , и адсорбированный органический материал элюируют 350 мл смеси метанола, воды и бензола 25:6:3. Элюат выпаривают под пониженным давлением , получа 490 г белого порошка. При тонкослойной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол-6:1 этот порошок согласуетс с аутентичным образцом 5-фторурацила. На основании следующих физических посто нных этот продукт далее идентифицирован с 5-фторурацилом. рН 7, нм. Спектр ЯМР (OMSO - d(,)cP; 7,72 (1Н, dxd, J 6H:j, после до-, Давлени окиси дейтери , d, ); 10,82 (1Н, широка ); 11,47 (1Н, широка ) . Пример 40. В стекл нном трубчатом реакторе, устойчивом к давлению , суспендируют 1,2,3,4-тетрагидро-2 ,4-диоксопиримидин-5-карбо сс- амид (460 мг, 3 ммоль) в 20 мл воды. Суспензию замораживают в бане из сухого льда и этанола с последующим добавлением 20 мл фтортрихлорметана. При охлаждении в той же бане добавл ют трифторметилгипофлюорит (примерно 990 мг). После плотного закрывани реактора содержимое перемешивают при комнатной температуре в течение 160 ч. Избыток трифторметилгипофлюорита удал ют, пропуска газообразный азотчерез раствор, и после добавлени безводного ацетата натри (1,3 г) растворитель выпаривают под пониженным давлением. Полученное красное твердое вещество промывают смесью метанола и ацетона (1:10 по объему) и отфильтровывают нерастворимые вещества (часть исходного материала и некоторые органические соли ) . Фильтрат концентрируют под пониженным давлением, получа 1,55 г красного сиропа, который согласно спектру дерного магнитного резонанса , вл етс 3,5-дифтор-6-окси-1 ,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксамидом . Спектр ЯМР (SMSO - 1(,)сГ: 4,93 (1Н, т, после добавлени окиси дейтери , d, Jftf 2,5Н, -CF-CH-; 8,35, (1Н, широка , N-H). Никакого пика нельз приписать NJ-протону. Вышеуказанное красное сиропообразное вещество нагревают с обратным холодильником в концентрированной сол ной кислоте в течение 5 ч, затем довод т значение рН до 1 с помощью необходимого количества карбоната кали . Реакционную смесь обессаливают, пропуска через колонку с активированым углем. Органический материал, адсорбированный на угле, элюируют смесью растворителей из 300 мл мета нола и 100 мл бензола, а затем элюат выпаривают под пониженным давлением , получа 230 мл белого порошка . На основании его токнослойной хроматограммы на силикагеле и следую щих физических посто нных этот порошок идентифицировали с 5-фторурацилом . Ультрафиолетовый спектр: 267 нм. Спектр ЯМР (DMSO - db)-. 7,70 (1Н, dxd. J 5Н, и и„р бН. 10,68 (1Н, широка ) ;11,47 (1Н, широка ) . Т. пл. 282-283 с (бесцветные при лы, перекристаллизовано из воды) Элементарный анализ: Вычислено,%: С 36,93, Н 2,32; N 21,54; F 14,61. . Найдено,%: С 36,90; Н 2,24; N 21,46; F 14,37. Пример 41.-В 200 мл лед ной уксусной кислоты раствор ют 1,38 г метил-1-/2-тетрагидрофурил}-1,2,3,4-тетрагидро-2 ,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата и провод т фторирование при температуре 18-24°С, использу газовую смесь фтора (15 об.%) и азота. Когда подана газова смесь эквивалентна 2,2 моль фтора, отсутс вие какого-либо остаточного исходного материала подтвер йдают спектром ультрафиолетового поглощени . Затем растворитель отгон ют под пониженным давлением, получа бесцветный сироп метил-6-ацетокси-5-фтор-1-(2-тетрагидрофурил )-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2 ,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата Спектр ЯМР-{ОМ50 - d6)cf: 2,07 (4Н, т); 2,17 (3H,S); 3,92 (ЗН, и 2Н)Т5,90 (1Н, т);6,67 (1Н, d, 2Н);9,40 (1Н, широка ). Вышеуказанный сироп без последующей Очистки раствор ют в 200 мл.1 н водного раствора гидрата окиси натри и раствор оставл ют сто ть при комнатной температуре (примерно от 22 до ЗБ-С) в течение 1 ч. Затем при охлаждении льдом смесь нейтрализуют концентрированной сол ной кислотой и выход 5-фтор-1-(2-тетрагидрофурил )-урацила определ ют спектрофото метрически, который составл ет 62%. Раствор довод т до РН-4, добавл у сусную кислоту, и адсорбируют на колонке активированного угл (20 г) После промывки колонки водой (рН 6-7) адсорбированный материал элюир ют 1 л метанола. Метанольный раствор концентрируют под пониженным да лением, выдел 0,74 г белого твердого вещества. Это твердое вещество хроматографируют на колонке силикаг л (25 г растворител хлороформ и м танол - 20:1 по объему) и фракции, богатые нужным соединением, концент рируют иод :пониженнымдавлением, по луча 0,40 г 5-фтор-1-(2-тетрагидрофурил )-урацила, в виде белого твердого вещества. Спектр ЯМР (OMSO - d); 2,04 (4Н, т); 3,7-4,5 (2Н, т); 5,93 (1Н, т); 7,80 (lH,.d, ); 11,77 (1Н, широка ). Пример 42. В150МЛ лед ной уксусной.кислоты раствор ют. 0,94 г этил-1-(2-тетрагидрофурил)-1,2,3,4-тетраридро-2 ,4-диоксипиримидин-5-карбоксилата . Фторирование провод т при 18-24С с газовой смесью фтора /(15 об.%) и азота. Когда подано 2,0 моль-эквивалента Ьазовой смеси, измер ют спектр ультр&фиолетового поглощени , чтобы подтвердить , что реакци закончена. Растворитель выпаривают под пониженньом давлением. Полученный бесцветный сироп раствор ют в 150 мл 1 н. водного раствора гидрата окиси натри , и раствор оставл ют сто ть при комнатной температуре (примерно 22-25°С) в течение 1 ч. Затем при лед ном охлаждении реакционную смесь нейтрализуют концентрированной сол ной кислотой. Путем изменени спектра ультрафиолетового поглощени наход т, что продукт вл етс 5-фтор-1-(2-тетрагидрофурил ) -у рацилом. Выход на основании его коэффициента молекул рной экстинкции составл ет 59%. Ультрафиолетовый спектр: рН 7,0 270 нм s 270 нм П р и м е р43. 2,40 г (10 ммоль) метил-1-(2-тетрагидрофурил -1-2,3,4-тетрагидро-2-4-диоксопиримидин-5-карбоксилата фторируют 1,7 моль-эквивалентами фтора в 200 мл уксусной кислоты. Растворитель отгон ют под пониженным давлением. К полученному бесцветному сиропу добавл ют 200 мл 1 н. водного раствора гидрата окиси натри , чтобы провести гидролиз при температуре 22-35с в течение 1 ч. Реакцоинную смесь охлаждают льдом и нейтрализуют 7 мл концентрированной сол ной кислоты. Выход 5-фтор-1- (2-тетрагидрофурил)-урацила на основании результатов ультрафиолетового поглощени составл ет 62%. Реакционную смесь развод т до 1 л и обессаливают хроматографией на колонке активированного угл (40 г). Элюирование осуществл ют 3 л метанола . Метанол выпаривают под пониженным давлением, при этом получают 1,40 г белого твердого вещества.Этот твердый продукт раствор ют в 250 мл воды и очищают на колонке смолы XAD (210 м в виде суспензии в воде}. Побочный продукт - 5-фторурацил выходит из колонки (1,2 ммоль на основании УФ-спектра) в виде вытекающего потока. Адсорбированный нужный элйируют смесью этанола (17 об.%
Claims (1)
- Формула ’изобретения Способ получения производных общей, .формулы ( I) (П гдеRtалкоксикарбонильная держащая от 1 до 18 лерода в алкильной цепи,или группа -CN или группа -CONR^Rj где R^ и Rg одинаковы или различны и означают водород или алкил, содержащий 1-4 атома углерода, или R^ и R g вместе с атомом азота образуют морфолиновое кольцо; гидроксил, низшая алкокси или низшая ацилокси группа, R2 группа,соатомов угили группа;водород водород чающ оединение формулы (II) или низший алкил, и й с я тем, что со- имеют указанные выше где Y , значения/ подвергают фторированию в Присутствии воды, низшего спирта или низшей алифатической карбоновой кислоты.Приоритет по признакам: 31.03.76 при У - метоксикарбонильная группа, -CONH^ ~ или группа -CN, R^ - гидроксильная или низшая алкоксильная группа; и Rj - водород.27.10.76 при У - все значения, R 1 - гидроксил, или низшая алкоксиили низшая ацилоксигруппа; Rjt - водож или группа^ г - водород низший алкил.06.12.76 при У - алкоксикарбонильная группа; R< - ацетилоксигрупpa; R«2 - группам / )R3 “ водород.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3665376A JPS52118480A (en) | 1976-03-31 | 1976-03-31 | Synthesis of uracil derivatives |
| JP12993276A JPS5353672A (en) | 1976-10-27 | 1976-10-27 | Fluoropyrimidine deivatives |
| JP14679576A JPS5371086A (en) | 1976-12-06 | 1976-12-06 | Preparation of uracil derivs. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU795467A3 true SU795467A3 (ru) | 1981-01-07 |
Family
ID=27289176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU772466666A SU795467A3 (ru) | 1976-03-31 | 1977-03-31 | Способ получени производныхуРАцилА |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4329460A (ru) |
| CA (1) | CA1081226A (ru) |
| CH (1) | CH632748A5 (ru) |
| DD (2) | DD137353A5 (ru) |
| DE (1) | DE2714392A1 (ru) |
| DK (1) | DK142029B (ru) |
| ES (1) | ES469098A1 (ru) |
| FI (1) | FI770904A (ru) |
| FR (1) | FR2346337A1 (ru) |
| GB (1) | GB1546346A (ru) |
| GR (1) | GR68935B (ru) |
| NL (1) | NL7703541A (ru) |
| NO (1) | NO771124L (ru) |
| PH (1) | PH14553A (ru) |
| PL (1) | PL106917B1 (ru) |
| PT (1) | PT66374B (ru) |
| SE (1) | SE7703721L (ru) |
| SU (1) | SU795467A3 (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57179188A (en) * | 1981-04-28 | 1982-11-04 | Shionogi & Co Ltd | 5-fluorouracil derivative |
| DK167280B1 (da) * | 1985-03-20 | 1993-10-04 | Ciba Geigy Ag | 3-aryluracilderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, ukrudtsbekaempelsesmidler indeholdende disse derivater samt anvendelsen af derivaterne til ukrudtsbekaempelse |
| US4669081A (en) * | 1986-02-04 | 1987-05-26 | Raytheon Company | LSI fault insertion |
| US4816585A (en) * | 1987-03-05 | 1989-03-28 | Olin Corporation | Tetraalkylpiperidinyl substituted uracil derivatives and their use as ultraviolet light stabilizers |
| US4904714A (en) * | 1987-10-02 | 1990-02-27 | Olin Corporation | Synthetic resin composition and its method of use |
| US4920126A (en) * | 1988-05-10 | 1990-04-24 | Uniroyal Chemical Ltd/Uniroyal Chemical Ltee | Barbituric acid derivative and treatment of leukemia and tumors therewith |
| US5312919A (en) * | 1992-06-12 | 1994-05-17 | Baylor Research Institute | Photooxidation products and derivatives thereof of merocyanine-540, their preparation and uses |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3221010A (en) * | 1963-05-02 | 1965-11-30 | Hoffmann La Roche | 5,6-substituted dihydro-5-fluoropyrimidine nucleosides |
| US3277092A (en) * | 1963-05-02 | 1966-10-04 | Hoffmann La Roche | 5, 6-substituted dihydro-5-fluoropyrimidines |
| US3201387A (en) * | 1963-09-18 | 1965-08-17 | Heidelberger Charles | 5-trifluoromethyluracil, derivatives thereof, and processes for preparing the same |
| US3360523A (en) * | 1964-06-17 | 1967-12-26 | Du Pont | 3, 5, 6-substituted hydrouracils |
| US3406023A (en) * | 1966-10-31 | 1968-10-15 | Du Pont | Herbicidal method |
| US3954758A (en) * | 1970-05-27 | 1976-05-04 | Pcr, Inc. | Process for fluorinating uracil and derivatives thereof |
| CH553195A (de) * | 1971-03-19 | 1974-08-30 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung neuer 2,6-dichlor-benzaldoximo-(s-triazinyl-(6))-aether. |
| US3987045A (en) * | 1971-05-03 | 1976-10-19 | Basf Aktiengesellschaft | Disperse dyes based on isoindolene derivatives |
| US3954759A (en) * | 1972-07-13 | 1976-05-04 | Pcr, Inc. | Process for preparation of 6-substituted 5-fluorouracil derivatives |
| DE2401619C2 (de) * | 1974-01-14 | 1986-04-03 | Kailash Kumar Prof. Dr. 2359 Lentföhrden Gauri | Fungistatisch wirksame Uracilderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE2602175B2 (de) * | 1975-01-22 | 1978-05-03 | Asahi Kasei Kogyo K.K., Osaka (Japan) | 1 -Alkanoyl-5-fluor-uracilderivate und ihre Verwendung |
| US4071519A (en) * | 1975-11-05 | 1978-01-31 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | 1-Carbamoyl-5-fluorouracil derivatives |
| US4080455A (en) * | 1975-12-16 | 1978-03-21 | Taisho Pharmaceutical Company Limited | 5-Fluoropyrimidin-4-one compositions |
-
1977
- 1977-03-17 GR GR53014A patent/GR68935B/el unknown
- 1977-03-22 FI FI770904A patent/FI770904A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-03-24 CA CA274,676A patent/CA1081226A/en not_active Expired
- 1977-03-24 CH CH373577A patent/CH632748A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-03-25 GB GB12789/77A patent/GB1546346A/en not_active Expired
- 1977-03-29 FR FR7709280A patent/FR2346337A1/fr active Granted
- 1977-03-30 PT PT66374A patent/PT66374B/pt unknown
- 1977-03-30 DK DK141177AA patent/DK142029B/da not_active IP Right Cessation
- 1977-03-30 PL PL1977197045A patent/PL106917B1/pl unknown
- 1977-03-30 SE SE7703721A patent/SE7703721L/xx unknown
- 1977-03-30 NO NO771124A patent/NO771124L/no unknown
- 1977-03-31 DE DE19772714392 patent/DE2714392A1/de not_active Withdrawn
- 1977-03-31 NL NL7703541A patent/NL7703541A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-03-31 DD DD77206212A patent/DD137353A5/xx unknown
- 1977-03-31 SU SU772466666A patent/SU795467A3/ru active
- 1977-03-31 PH PH19603A patent/PH14553A/en unknown
- 1977-03-31 DD DD7700198177A patent/DD132790A5/xx unknown
-
1978
- 1978-04-01 ES ES469098A patent/ES469098A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-06-13 US US06/048,169 patent/US4329460A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE7703721L (sv) | 1977-10-01 |
| DK142029B (da) | 1980-08-11 |
| DD132790A5 (de) | 1978-11-01 |
| PL197045A1 (pl) | 1978-02-13 |
| NO771124L (no) | 1977-10-03 |
| DK142029C (ru) | 1981-01-05 |
| DD137353A5 (de) | 1979-08-29 |
| CH632748A5 (de) | 1982-10-29 |
| GR68935B (ru) | 1982-03-29 |
| FR2346337B1 (ru) | 1983-05-13 |
| DK141177A (ru) | 1977-10-01 |
| GB1546346A (en) | 1979-05-23 |
| PT66374B (en) | 1978-08-25 |
| PT66374A (en) | 1977-04-01 |
| FI770904A (ru) | 1977-10-01 |
| DE2714392A1 (de) | 1977-12-22 |
| PH14553A (en) | 1981-09-24 |
| US4329460A (en) | 1982-05-11 |
| CA1081226A (en) | 1980-07-08 |
| PL106917B1 (pl) | 1980-01-31 |
| FR2346337A1 (fr) | 1977-10-28 |
| ES469098A1 (es) | 1979-09-16 |
| NL7703541A (nl) | 1977-10-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2041213C1 (ru) | Способ получения бис(гидроксиметил)циклобутил пуринов или пиримидинов | |
| US8202990B2 (en) | Polo-like kinase inhibitors | |
| SK278474B6 (en) | Isoindolone derivatives, preparation method thereof and their use as intermediate products | |
| EP1650205B1 (en) | Cyclohexanecarboxylic acid compound | |
| CA2018875C (en) | Production of pyrrolopyrimidines and intermediates therefor | |
| WO2020156437A1 (zh) | Akt抑制剂 | |
| WO2021180072A1 (en) | Heterocyclic compounds for inhibiting tyk2 activities | |
| CA1047494A (en) | 6-styrylpyrazolo (3,4-d) pyrimidinones and pyrimidines | |
| IE58160B1 (en) | 3-Aminopyrazolo[3,4-d] pyrimidine derivatives and production thereof | |
| RU2034846C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ГРУППЫ ИМИДАЗО (1,2-b)-ПИРИДАЗИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ | |
| RU2127274C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ЗАМЕЩЕННЫХ ПИРРОЛО (2,3-α)ПИРИМИДИНОВ | |
| SU795467A3 (ru) | Способ получени производныхуРАцилА | |
| JPH0819121B2 (ja) | 抗腫瘍活性を増強するためのピリミジン誘導体 | |
| WO1988003142A2 (en) | 7-deazaguanines as immunomodulators | |
| CA2025830A1 (en) | Pyrrolopyrimidines, their production and use | |
| WO2021228223A1 (zh) | 氘代akt激酶抑制剂 | |
| NZ210254A (en) | Mitosane derivatives | |
| Lee et al. | Antitumor agents. 86. Synthesis and cytotoxicity of. alpha.-methylene-. gamma.-lactone-bearing purines | |
| CA2057635A1 (en) | Condensed heterocyclic compounds, their production and use | |
| US5236926A (en) | 9-substituted-8-halo or -8-hydroxy-9-deazaguanines as inhibitors or PNP for pharmaceutical compositions | |
| Okabe et al. | Syntheses of s-triazolo [4, 3-a] pyrimidine derivatives | |
| US6458792B1 (en) | Compounds | |
| JPH033675B2 (ru) | ||
| US4595530A (en) | Thiodeazapurine derivatives | |
| US4536504A (en) | Hexahydrodioxopyrimidines, their production and use |