NO771124L - Fremgangsm}te ved fremstilling av uracilderivater - Google Patents
Fremgangsm}te ved fremstilling av uracilderivaterInfo
- Publication number
- NO771124L NO771124L NO771124A NO771124A NO771124L NO 771124 L NO771124 L NO 771124L NO 771124 A NO771124 A NO 771124A NO 771124 A NO771124 A NO 771124A NO 771124 L NO771124 L NO 771124L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- fluoro
- hexahydro
- dioxopyrimidine
- carboxylate
- ethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 109
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 86
- -1 difluoro-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound 0.000 claims description 60
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 32
- LKVICQBNKHTHLL-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-fluoro-4-hydroxy-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(F)C(O)NC(=O)NC1=O LKVICQBNKHTHLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 26
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- JUUPPQURHPYPOI-UHFFFAOYSA-N methyl 5-fluoro-4-hydroxy-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(F)C(O)NC(=O)NC1=O JUUPPQURHPYPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- CMZYDQKKDNXWKW-UHFFFAOYSA-N methyl 5-fluoro-4-methoxy-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound COC1NC(=O)NC(=O)C1(F)C(=O)OC CMZYDQKKDNXWKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- TXDAAMARMYNDQO-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-4-hydroxy-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carbonitrile Chemical compound OC1NC(=O)NC(=O)C1(F)C#N TXDAAMARMYNDQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- MFRHIPNZBVHNHI-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(butylamino)-5-fluoro-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound CCCCNC1NC(=O)NC(=O)C1(F)C(=O)OCC MFRHIPNZBVHNHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QYIJQWZDUJULHZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-butoxy-5-fluoro-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound CCCCOC1NC(=O)NC(=O)C1(F)C(=O)OCC QYIJQWZDUJULHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZMORFPWKNBKXDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-ethoxy-5-fluoro-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound CCOC1NC(=O)NC(=O)C1(F)C(=O)OCC ZMORFPWKNBKXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LWJBHTCHFVBTLM-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-fluoro-4-octoxy-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound CCCCCCCCOC1NC(=O)NC(=O)C1(F)C(=O)OCC LWJBHTCHFVBTLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UDZQLSVHLCDXBG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-acetyloxy-5-fluoro-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(F)C(OC(C)=O)NC(=O)NC1=O UDZQLSVHLCDXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MUJVMVJSXYNXOE-UHFFFAOYSA-N methyl 5-fluoro-6-hydroxy-2,4-dioxo-1-(oxolan-2-yl)-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C(=O)OC)(F)C(O)N1C1OCCC1 MUJVMVJSXYNXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AJUCOZCPWRGIFR-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 5-fluoro-4-hydroxy-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1(F)C(O)NC(=O)NC1=O AJUCOZCPWRGIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RSNNXYLNQRDWQY-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl 5-fluoro-4-hydroxy-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound OC1NC(=O)NC(=O)C1(F)C(=O)OCCCl RSNNXYLNQRDWQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GKXFZYYVJZKXHK-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-5-fluoro-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxamide Chemical compound CCOC1NC(=O)NC(=O)C1(F)C(N)=O GKXFZYYVJZKXHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FRKGVMPQSQNPCA-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-4-hydroxy-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1(F)C(O)NC(=O)NC1=O FRKGVMPQSQNPCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XABIAHJPIBXQGW-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-6-hydroxy-5-(morpholine-4-carbonyl)-1,3-diazinane-2,4-dione Chemical compound OC1NC(=O)NC(=O)C1(F)C(=O)N1CCOCC1 XABIAHJPIBXQGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OWCXQWMIPWWOPH-UHFFFAOYSA-N butyl 5-fluoro-4-hydroxy-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1(F)C(O)NC(=O)NC1=O OWCXQWMIPWWOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UYIWQSSEOZIULH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2,2-dimethylpropoxy)-5-fluoro-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(F)C(OCC(C)(C)C)NC(=O)NC1=O UYIWQSSEOZIULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LCIFCESYFWZYHS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(benzylamino)-5-fluoro-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C(C(=O)OCC)(F)C1NCC1=CC=CC=C1 LCIFCESYFWZYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UHWWOURBQRAETC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-anilino-5-fluoro-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C(C(=O)OCC)(F)C1NC1=CC=CC=C1 UHWWOURBQRAETC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DAKGVCCXFKOHQB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-butan-2-yloxy-5-fluoro-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(F)C(OC(C)CC)NC(=O)NC1=O DAKGVCCXFKOHQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SIVQWATWCHERSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-cyclohexylsulfanyl-5-fluoro-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C(C(=O)OCC)(F)C1SC1CCCCC1 SIVQWATWCHERSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XLVATWFNLODVDQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-tert-butylsulfanyl-5-fluoro-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(F)C(SC(C)(C)C)NC(=O)NC1=O XLVATWFNLODVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KYXOFENPRAATBD-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-fluoro-2,4-dioxo-6-phenoxy-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C(C(=O)OCC)(F)C1OC1=CC=CC=C1 KYXOFENPRAATBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YXVLNOQVYQPWGT-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-fluoro-2,4-dioxo-6-phenylsulfanyl-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C(C(=O)OCC)(F)C1SC1=CC=CC=C1 YXVLNOQVYQPWGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JXUOHPWXGULPOD-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-fluoro-2,4-dioxo-6-piperidin-1-yl-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C(C(=O)OCC)(F)C1N1CCCCC1 JXUOHPWXGULPOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXTMNPPVWUWLGS-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-fluoro-2,4-dioxo-6-prop-2-ynoxy-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(F)C(OCC#C)NC(=O)NC1=O FXTMNPPVWUWLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKAHUIZPKIPDJV-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-fluoro-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(F)C(OC(C)(C)C)NC(=O)NC1=O WKAHUIZPKIPDJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PFAYNMDOJHRHFA-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-fluoro-4-methoxy-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(F)C(OC)NC(=O)NC1=O PFAYNMDOJHRHFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OHCKNLHJUAXTID-UHFFFAOYSA-N methyl 4-benzoyloxy-5-fluoro-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C(C(=O)OC)(F)C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 OHCKNLHJUAXTID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RZIASUFBLIFPTB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-butoxy-5-fluoro-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound CCCCOC1NC(=O)NC(=O)C1(F)C(=O)OC RZIASUFBLIFPTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- STTPGIRVAZQZPE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-butylsulfanyl-5-fluoro-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound CCCCSC1NC(=O)NC(=O)C1(F)C(=O)OC STTPGIRVAZQZPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LWHNMXJILHLHHJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-ethoxy-5-fluoro-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound CCOC1NC(=O)NC(=O)C1(F)C(=O)OC LWHNMXJILHLHHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IOJAMWBDIXBKQY-UHFFFAOYSA-N methyl 5-fluoro-2,4-dioxo-6-phenylmethoxy-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C(C(=O)OC)(F)C1OCC1=CC=CC=C1 IOJAMWBDIXBKQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ATPVHJAUAKINHW-UHFFFAOYSA-N methyl 5-fluoro-2,4-dioxo-6-phenylsulfanyl-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C(C(=O)OC)(F)C1SC1=CC=CC=C1 ATPVHJAUAKINHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WCXREEXHVQXJKH-UHFFFAOYSA-N methyl 5-fluoro-4-octoxy-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound CCCCCCCCOC1NC(=O)NC(=O)C1(F)C(=O)OC WCXREEXHVQXJKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZIKMUFBULPEOTD-UHFFFAOYSA-N methyl 6-acetyloxy-5-fluoro-2,4-dioxo-1-(oxolan-2-yl)-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C(=O)OC)(F)C(OC(C)=O)N1C1OCCC1 ZIKMUFBULPEOTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XDJVPQDRNIXAEX-UHFFFAOYSA-N octadecyl 4-ethoxy-5-fluoro-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)C1(F)C(OCC)NC(=O)NC1=O XDJVPQDRNIXAEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SLYSXMKRDKOISA-UHFFFAOYSA-N octyl 4-acetyloxy-5-fluoro-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)C1(F)C(OC(C)=O)NC(=O)NC1=O SLYSXMKRDKOISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VPNPBNCDECUBAK-UHFFFAOYSA-N octyl 5-fluoro-4-hydroxy-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)C1(F)C(O)NC(=O)NC1=O VPNPBNCDECUBAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CAJJLUCGAUXMTD-UHFFFAOYSA-N octyl 5-fluoro-4-octoxy-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound CCCCCCCCOC1NC(=O)NC(=O)C1(F)C(=O)OCCCCCCCC CAJJLUCGAUXMTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLVFGDYYISETNH-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 5-fluoro-2,4-dioxo-6-propan-2-yloxy-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound CC(C)OC1NC(=O)NC(=O)C1(F)C(=O)OC(C)C YLVFGDYYISETNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- JIEWFGXFAADPJW-UHFFFAOYSA-N (5-cyano-5-fluoro-2,6-dioxo-1,3-diazinan-4-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1NC(=O)NC(=O)C1(F)C#N JIEWFGXFAADPJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HTYAAGMCFICFRV-UHFFFAOYSA-N 4,6-dioxo-1H-pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound O=C1C(C(N=CN1)=O)C(=O)O HTYAAGMCFICFRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IFHZJMXHALLKJR-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-5-fluoro-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carbonitrile Chemical compound CCOC1NC(=O)NC(=O)C1(F)C#N IFHZJMXHALLKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BXLKWCBPTMCWIN-UHFFFAOYSA-N butyl 4-butoxy-5-fluoro-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound CCCCOC1NC(=O)NC(=O)C1(F)C(=O)OCCCC BXLKWCBPTMCWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims 1
- LAVPXHZXBLGZOM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(diethylamino)-5-fluoro-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(F)C(N(CC)CC)NC(=O)NC1=O LAVPXHZXBLGZOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HPFMOBVEJFCFAP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-acetyloxy-5-fluoro-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(F)C(OC(C)=O)NC(=O)NC1=O HPFMOBVEJFCFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JJKOQXPGWQIXGK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-benzylsulfanyl-5-fluoro-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C(C(=O)OCC)(F)C1SCC1=CC=CC=C1 JJKOQXPGWQIXGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YZRYUEOPVFCWAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-ethylsulfanyl-5-fluoro-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(F)C(SCC)NC(=O)NC1=O YZRYUEOPVFCWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MEWACMSHTGXDBO-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-fluoro-2,4-dioxo-6-phenylmethoxy-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C(C(=O)OCC)(F)C1OCC1=CC=CC=C1 MEWACMSHTGXDBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OXWAQXFQXQOWAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-fluoro-2,4-dioxo-6-propan-2-yloxy-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(F)C(OC(C)C)NC(=O)NC1=O OXWAQXFQXQOWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QYFIQVSQJNVSEB-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-fluoro-4-(2-methylpropoxy)-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(F)C(OCC(C)C)NC(=O)NC1=O QYFIQVSQJNVSEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BGBKBZNBXQWOHZ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-fluoro-2,4-dioxo-6-piperidin-1-yl-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C(C(=O)OC)(F)C1N1CCCCC1 BGBKBZNBXQWOHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LIESVEXYQBSERF-UHFFFAOYSA-N methyl 5-fluoro-4-hydroxy-1-methyl-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(F)C(O)NC(=O)N(C)C1=O LIESVEXYQBSERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 133
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 105
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 94
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 89
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 88
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 87
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 74
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 74
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 72
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 66
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 64
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 64
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 56
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 52
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 43
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 42
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 41
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 38
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 38
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 33
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 27
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 26
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 25
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 25
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 24
- PBQWMVZQUIWTIL-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)Cl.CCCCCC PBQWMVZQUIWTIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 23
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 20
- SMBZJSVIKJMSFP-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyl hypofluorite Chemical compound FOC(F)(F)F SMBZJSVIKJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 18
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 17
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 16
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 16
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 16
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 14
- TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N benzene;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.C1=CC=CC=C1 TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 12
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OSQPUMRCKZAIOZ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;ethanol Chemical compound CCO.O=C=O OSQPUMRCKZAIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 11
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 10
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 10
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LNFWHIMRFZBBFO-UHFFFAOYSA-N methyl 2,4-dioxo-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CNC(=O)NC1=O LNFWHIMRFZBBFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 8
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 7
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 6
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 6
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 6
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZCWVHOWKQQGEPP-UHFFFAOYSA-N methyl 2,4-dioxo-1-(oxolan-2-yl)pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C(=O)OC)=CN1C1OCCC1 ZCWVHOWKQQGEPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HAUXRJCZDHHADG-UHFFFAOYSA-N 2,4-dioxo-1h-pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1NC=C(C#N)C(=O)N1 HAUXRJCZDHHADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 5
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 5
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N N-methyl urea Chemical compound CNC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- 238000005732 thioetherification reaction Methods 0.000 description 4
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 4
- JZMIWYJRKUBQCS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dioxo-1h-pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CNC(=O)NC1=O JZMIWYJRKUBQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 3
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 3
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- MKNYHTGOVKPZMU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,4-dioxo-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CNC(=O)NC1=O MKNYHTGOVKPZMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- ZXYAAVBXHKCJJB-UHFFFAOYSA-N uracil-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CNC(=O)NC1=O ZXYAAVBXHKCJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- BRCRVHATMNEMGU-UHFFFAOYSA-N 1,5-difluoro-4-hydroxy-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carbonitrile Chemical compound OC1NC(=O)N(F)C(=O)C1(F)C#N BRCRVHATMNEMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVAKZVDJIUFFFP-UHFFFAOYSA-N 2-chlorooxolane Chemical compound ClC1CCCO1 ZVAKZVDJIUFFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- WEQVSIAEGGWBSL-UHFFFAOYSA-N 5-(morpholine-4-carbonyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C=1NC(=O)NC(=O)C=1C(=O)N1CCOCC1 WEQVSIAEGGWBSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFTBZKVVGZNMJR-UHFFFAOYSA-N 5-chlorouracil Chemical compound ClC1=CNC(=O)NC1=O ZFTBZKVVGZNMJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N aflatoxin B1 Chemical compound C=1([C@@H]2C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIHTYLUACNLTTQ-UHFFFAOYSA-N butan-2-yl 5-fluoro-4-hydroxy-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound CCC(C)OC(=O)C1(F)C(O)NC(=O)NC1=O HIHTYLUACNLTTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N butanethiol Chemical compound CCCCS WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRQQGMHWHAGKBH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,4-dioxo-1-(oxolan-2-yl)pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1OCCC1 DRQQGMHWHAGKBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- CMCKKFQZJQBAMF-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-4-hydroxy-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(Cl)C(O)NC(=O)NC1=O CMCKKFQZJQBAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N neopentyl alcohol Chemical compound CC(C)(C)CO KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TWVSJSJIEJKNCO-UHFFFAOYSA-N (1,2-difluoro-2-fluorooxyethyl) hypofluorite Chemical compound FOC(F)C(F)OF TWVSJSJIEJKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOZVPIUWEXCGFU-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-1,1,2,3,3,3-hexafluoropropyl) hypofluorite Chemical compound FOC(F)(F)C(F)(Cl)C(F)(F)F WOZVPIUWEXCGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N (2-chloroacetyl) 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OC(=O)CCl PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHGDVCPCZKZKR-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanol Chemical group OCC1=CC=C(Cl)C=C1 PTHGDVCPCZKZKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJMFNQDEYNKJPF-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-yl hypofluorite Chemical compound FOC(F)(C(F)(F)F)C(F)(F)F UJMFNQDEYNKJPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJPMYEOUBPIPHQ-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoroethane Chemical compound CC(F)(F)F UJPMYEOUBPIPHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMKWCCVQQCRXTM-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,3-heptafluoropropyl hypofluorite Chemical compound FOC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F UMKWCCVQQCRXTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYUPJHVGLFETDG-UHFFFAOYSA-N 1-phenylbutan-2-ol Chemical compound CCC(O)CC1=CC=CC=C1 LYUPJHVGLFETDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPWDGTGXUYRARH-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanol Chemical compound OCC(Cl)(Cl)Cl KPWDGTGXUYRARH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- LRMSQVBRUNSOJL-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3,3-pentafluoropropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)C(F)(F)F LRMSQVBRUNSOJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPICHSHYZZLJMY-UHFFFAOYSA-N 2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CNC(=O)NC1=O WPICHSHYZZLJMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCMPRUFAFLOKGI-UHFFFAOYSA-N 2,4-dioxo-1h-pyrimidine-5-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CNC(=O)NC1=O UCMPRUFAFLOKGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFCQDOVPMUSZMN-UHFFFAOYSA-N 2-Naphthalenethiol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S)=CC=C21 RFCQDOVPMUSZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULIKDJVNUXNQHS-UHFFFAOYSA-N 2-Propene-1-thiol Chemical compound SCC=C ULIKDJVNUXNQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APLNAFMUEHKRLM-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)N=CN2 APLNAFMUEHKRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKVCEKWBCRHBFX-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl 2,4-dioxo-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound ClCCOC(=O)C1=CNC(=O)NC1=O HKVCEKWBCRHBFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- WFISVDCXJUKGBU-UHFFFAOYSA-N 5-(piperidine-1-carbonyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C=1NC(=O)NC(=O)C=1C(=O)N1CCCCC1 WFISVDCXJUKGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005718 5-chloropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005727 5-fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 102100022749 Aminopeptidase N Human genes 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YGHAUSBDRXIFHX-UHFFFAOYSA-N C(C)N1C(NC(C(C1O)F)=O)=O Chemical compound C(C)N1C(NC(C(C1O)F)=O)=O YGHAUSBDRXIFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000757160 Homo sapiens Aminopeptidase N Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N Methoxyethane Chemical compound CCOC XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical class O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVPDKXBMFMQVIM-UHFFFAOYSA-N [F].ClC(Cl)Cl Chemical compound [F].ClC(Cl)Cl XVPDKXBMFMQVIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMLJCMXFMUEABC-UHFFFAOYSA-N [difluoro(fluorooxy)methyl] hypofluorite Chemical compound FOC(F)(F)OF GMLJCMXFMUEABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWAQXCQNWNJICI-UHFFFAOYSA-N benzene;chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl.C1=CC=CC=C1 OWAQXCQNWNJICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDCLFYBEVGPPAF-UHFFFAOYSA-N benzene;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.C1=CC=CC=C1 CDCLFYBEVGPPAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFJSWSRNZKXJAS-UHFFFAOYSA-N butan-2-yl 2,4-dioxo-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCC(C)OC(=O)C1=CNC(=O)NC1=O MFJSWSRNZKXJAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDLHWPASWYGIFB-UHFFFAOYSA-N butyl 2,4-dioxo-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CNC(=O)NC1=O ZDLHWPASWYGIFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGRBFQNXVKOGR-UHFFFAOYSA-N butyl hypochlorite Chemical group CCCCOCl GUGRBFQNXVKOGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- ONPSRCNNSZSSMH-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl.CCCCCC ONPSRCNNSZSSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCQHIHYTTLZESJ-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O.ClC(Cl)Cl XCQHIHYTTLZESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)Cl OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1 JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMKBCTPCXZNQKX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanethiol Chemical compound SC1CCCCC1 CMKBCTPCXZNQKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- VTXVGVNLYGSIAR-UHFFFAOYSA-N decane-1-thiol Chemical compound CCCCCCCCCCS VTXVGVNLYGSIAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000040 effect on leukemia Effects 0.000 description 1
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFBFSJRKJTWIDB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-decylsulfanyl-5-fluoro-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound CCCCCCCCCCSC1NC(=O)NC(=O)C1(F)C(=O)OCC AFBFSJRKJTWIDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBIACOBKZSNFHX-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-fluoro-4-octadecylsulfanyl-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCSC1NC(=O)NC(=O)C1(F)C(=O)OCC FBIACOBKZSNFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000004334 fluoridation Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- XJUJXVATKIRSAM-UHFFFAOYSA-N fluoro(phenyl)methanol Chemical compound OC(F)C1=CC=CC=C1 XJUJXVATKIRSAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CABDFQZZWFMZOD-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide;hydrochloride Chemical compound Cl.OO CABDFQZZWFMZOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMUWIFNDNXXSQA-UHFFFAOYSA-N hypofluorite Chemical compound F[O-] VMUWIFNDNXXSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical class FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNBQPLSYQNSBRM-UHFFFAOYSA-N methyl 2,4-bis(trimethylsilyloxy)pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=C(O[Si](C)(C)C)N=C1O[Si](C)(C)C UNBQPLSYQNSBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPOGIRBKYKHNNM-UHFFFAOYSA-N methyl 2,4-dioxo-1,3-bis(oxolan-2-yl)pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1N(C2OCCC2)C(=O)C(C(=O)OC)=CN1C1CCCO1 DPOGIRBKYKHNNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZPVSYRDDPOTGO-UHFFFAOYSA-N methyl 2,4-dioxo-1h-pyrimidine-5-carboxylate;hydrate Chemical compound O.COC(=O)C1=CNC(=O)NC1=O DZPVSYRDDPOTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQXQVJIEYOFCFQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methyl-2,4-dioxo-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CNC(=O)N(C)C1=O DQXQVJIEYOFCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLAKWDZFYKIDX-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-4-methoxy-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound COC1NC(=O)NC(=O)C1(Cl)C(=O)OC PQLAKWDZFYKIDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QJAOYSPHSNGHNC-UHFFFAOYSA-N octadecane-1-thiol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCS QJAOYSPHSNGHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFZZSDNLEJADAN-UHFFFAOYSA-N octadecyl 2,4-dioxo-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)C1=CNC(=O)NC1=O UFZZSDNLEJADAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEFSYBJBSHAHPU-UHFFFAOYSA-N octyl 2,4-dioxo-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)C1=CNC(=O)NC1=O XEFSYBJBSHAHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEWTTRXGBYSRW-UHFFFAOYSA-N octyl 4-acetyloxy-5-fluoro-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)C1(F)CNCNC1OC(C)=O JYEWTTRXGBYSRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLKJYRLGNKZENN-UHFFFAOYSA-N octyl 4-ethoxy-5-fluoro-2,6-dioxo-1,3-diazinane-5-carboxylate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)C1(F)C(OCC)NC(=O)NC1=O QLKJYRLGNKZENN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- UJMWVICAENGCRF-UHFFFAOYSA-N oxygen difluoride Chemical group FOF UJMWVICAENGCRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000552 p-cresyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSFNCRAZOCNDJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CC(C)=O YGSFNCRAZOCNDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AITJVHNPNLILEG-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2,4-dioxo-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CNC(=O)NC1=O AITJVHNPNLILEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004911 serous fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N tert-butylthiol Chemical compound CC(C)(C)S WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/557—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. orotic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
- C07C273/1854—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas by reactions not involving the formation of the N-C(O)-N- moiety
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Fremgangsmåte ved fremstilling av nye uracilderivater
Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser av
formelen:
hvor X er 0 eller NH, er hydroxyl eller mercaptogruppe som eventuelt kan være forethret eller forestret, eller en aminogruppe som eventuelt kan være substituert, R2og betegner henholdsvis H, lavere alkyl eller
og Y er en forestret
eller amidert carboxylgruppe, eller CN, såvel som en fremgangs-^-måte ved fremstilling av disse forbindelser. Forbindelsene av formel I er istand til å forlenge livet til dyr som har kreft og/eller har antiviral aktivitet for å angi et fåtall av deres anvendbare egenskaper.
Ennvidere angår oppfinnelsen en ny fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av den generelle formel:
hvor X, R2 og R^ har de tidligere angitte betydninger.
Forbindelsene av formel VIII innbefatter for eksempel 5-fluoruracil og 5-fluor-1-(2-tetrahydrofuryl)-uracil som begge er av verdi som carcinostatiske midler.
Et mål ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en ny forbindelse av formel I og fremgangsmåte for fremstilling av disse. Et annet mål ved oppfinnelsen er å tilveiebringe en ny fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av generell formel VIII.
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot forbindelsen av formel I som kan fremstilles for eksempel ved de etterfølgende beskrevne metoder. 1) En fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formelen:
hvor X er lik 0 eller NH, R1_ier en hydroxygruppe som eventuelt kan være forethret eller forestret, eller en aminogruppe som kan være substituert, R2 og R3 betegner henholdsvis H, lavere alkyl
eller
og Y er en forestret eller amidert carboxylgruppe eller CN, hvilken fremgangsmåte omfatter fluorering av eh forbindelse av formelen:
hvor alle symbolene har de tidligere angitte betydninger, i nærvær av vann, en .alkohol eller en carboxyisyre. 2) En fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av
formelen:
hvor X er 0 eller NH, Y er en forestret eller amidert carboxylgruppe eller CN,R^_j^ er en forethret hydroxyl- eller mercaptogruppe eller en aminogruppe som eventuelt kan være substituert, og R~og R. betegner henholdsvis H, lavere alkyl eller
hvilken fremgangsmåte omfatter underkastelse av en
forbindelse av formelen: ■_
hvor er en hydroxyl- eller mercaptogruppe som eventuelt kan være forethret eller forestret, og andre symboler har de ovenfor angitte betydninger, og forethring, thioforethering eller aminering. 3) En fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formelen:
hvor X er 0 eller NH, Y er en forestret eller amidert carboxylgruppe eller CN, R, . er en forestret hydroxylgruppe og R~og i-iv R^betegner henholdsvis H, lavere alkyl eller
hvilken fremgangsmåte omfatter forestring av en forbindelse av formelen:
hvor alle symboler har de ovenfor angitte betydninger.
Den forestrede carboxylgruppe Y kan være representert ved formelen COOY<1>hvor Y<1>for eksempel kan være eh acyklisk eller cyklisk alkylgruppe med 1-18 carbonatomer (for eksempel methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, .sek-butyl, cyclobutyl, pentyl, cyclopentyl, hexyl, cyclohexyl, heptyl, octyl, octadecyl, cyclopropylmethyl, 2-cyclopropylethyl, 2-methylcyclohexyl) eller alkenyl (f.eks. allyl). Disse alkylgrupper kan være substituert for eksempel ved halogen, alkoxy-(2-klorethyl, 2,2,2-trifluor-ethyl, 2-ethoxyethyl). Y' kan også være en aralkylgruppe med 7 til 8 carbonatomer (for eksempel benzyl, fenethyl) eller en aryl-gruppe med 6 til 8 carbonatomer (for eksempel fenyl, o-, m-, p-cresyl, o-, m-, p-klorfenyl, 2,3-, 2,4-, 3,5-dimethylfenyl).
Den amiderte carboxylgruppe Y kan for eksempel være en usubstituert amidogruppé eller en mono- eller di-substituert amidogruppe. Eksempelvis kan nevnes en carboxylgruppe amidert med et amin som er mono- eller di-substituert med for eksempel alkyl med 1 til 8 carbonatomer (f.eks..methyl, ethyl og propyl, butyl, pentyl, hexyl og octyl og isomere derav), alkyl slik som ovenfor angitt og substituert med hydroxyl, halogen eller cyclo-alkyl (f.eks. 2-hydroxyethyl, 2-klorethyl, cyclopropylmethyl etc). Det kan også nevnes en carboxylgruppe som er amidert med et amin som er mono- eller disubstituert med cycloalkyler (f.eks. cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl etc), aralkyl (f.eks. benzyl, fenethyl etc), aromatiske grupper med 6 til 8 carbonatomer (f.eks. fenyl, o-, m-, p-tolyl, o-, m-, p-methoxyfenyl, o-, m-, p-ethoxyfenyl, o-, m-, p-klorfenyl, o-, m-, p-fluorfenyl, o-,
mp, p-trifluormethylfenyl, 2,3-, 3,4-, 3,5-xylyl etc). Y kan ytterligere være en carboxylgruppe som er amidert med nitrogen-holdige heterocykliske aminer med 2 til 5 carbonatomer (f.eks. aziridin, azetidin, pyrrolidin, piperidin, morfolin, N'-methyl-piperazin etc.) . Som de f drethrede . hydroxylgrupper , R^_^j_' Rl-iii' ^an nevnes alkoxy eller cycloalkoxygruppen med 1 til 18 carbonatomer (f.eks. methoxy, ethoxy og propoxy, butoxy, pehtyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, decyloxy og octadecyl-oxy såvel som isomere derav, cyclopropylmethoxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, 2-methylcyclohexyloxy), substituert alkoxygruppe (f.eks. hydroxyethoxy, klorethoxy, methoxyetho-xy, ethoxyethoxy, trifluorethoxy), alkenyloxy (f.eks. allyloxy, cyclohexenyloxy) , alkynyloxy (f .eks., propargyloxy, 3-.
butynyloxy, 2-butynyloxy), aralkyloxy (f.eks. benzyloxy, p-klorbenzyloxy, p-fluorbenzyloxy, fenethyloxy), aryloxygruppe med. 6 til 8 carbonatomer (f.eks. fenoxy, o-, m-, p-tolyloxy, o-, m-, p-klorfenoxy, 2,3-, 2,4-, 3,5-dimethylfenoxy, p-, m-, p-methoxy-fenoxy, o-, m-, p-ethoxyfenoxy, p-fluorfenoxy, o-, m-, p-tri-fluormethylfenoxy) , etc. Som de forethrede mercaptogrupper R-^, R^_^^og R^_iii'kan nevnes de forethrede mercaptogrupper som svarer til de ovenfor angitte forethrede hydroxylgrupper såvel som 3-nafthylmercapto.
Som de forestrede hydroxylgrupper R-^, R^.^/R]_-iii og R^i , kan nevnes alifatiske acyloxygrupper med 1 til. 4 carbonatomer (f.eks. formyloxy, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, trifluoracetyloxy, trikloracetyloxy, dikloracetyl-oxy, monokloracetyloxy etc»)-» aromatiske acyloxygrupper (f.eks. benzoyloxy, p-methylbenzoyloxy, p-klorbenzoyloxy, p-methoxyben-zoyloxy etc), aromato-alifatiske acyloxygrupper (f.eks. fenyl-acetyloxy), og sulfonyloxygruppe (f.eks. p-toluensulfonyloxy, methansulfonyloxy).
Som eksempler på f orestrede mercaptogrupper , R-^.^^og R1_iii.kan nevnes acetylthio og benzoylthio.
De substituerte aminbgrupper R-^og R^_j_j_ er mono-eller di-substituerte aminogrupper hvor substituentene eksempli-fiseres ved alkylgrupper med 1 til 7 carbonatomer (f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl og butyl, pentyl og hexyl såvel som deres isomerer, cyclopropylmethyl, allyl, ethoxycarbonyl-methyl), aralkylgrupper (f.eks. benzyl, fenethyl), cycloalkyl-grupper (f.eks. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl), fenyl og fenylgrupper substituert med lavere alkylgrupper (f.eks. methyl, ethyl) eller lavere alkoxygrupper. De 4- til 6-ringede nitrogen-holdige heterocykliske grupper (f.eks. azetidino, pyrro-, lidino, piperidino, morfolino, piperazino) er også innbefattet i. kategorien for substituerte aminogrupper R^ og R^_^^- Som eksempler på de substituerte aminogrupper R.^ og.R^^ kan nevnes methylamino, ethylamino, propylamino, butylamino, pentylamino, hexylamino, allylamino, ethoxycarbonylamino, cyclopropylmethyl-amino, cyclobutylamino, cyclopentylamino, cyclohexylarriino, di-methylamino, diethylamino, di-n-propylamino, di-isopropylamino, benzylamino, fenethylamino, anilino, toluidino og anisidino.
De lavere alkylgrupper R2 og R^kan hver være methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl eller isobutyl. .Da forbindelsen med formeln I har asymmetriske carbonatomer ved 5- og 6-stillingene kan det foreligge to.isomerer som har et hydrogenatom i cis- eller trans-konfigurasjon i forhold til fluoratomet ved 5-stilling og for hver isomer.kan foreligge d- eller il-form av optiske isomerer. Derfor omfatter forbindelsen av formel I hver av isomerene og en blanding.av minst to typer av isomerer.
Fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen beskrives i detalj i det etterfølgende.
Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsen av formel III ved fluorering av forbindelsen av formel II: Forbindelsen av formel III fremstilles ved fluorering av forbindelsen av formel II i nærvær av vann, en alkohol eller en carboxylsyre. Som eksempler på alkoholer som er anvendbare i denne reaksjon kan nevnes alkanoler eller cycloalkanoler med 1. til 8 carbonatomer (for eksempel methanol, ethanol og propanol, butanol, pentanol, . hexanol og octanol såvel som isomere derav, cyclopentahol og cyclohexanol) og substituerte alkanoler (for eksempel trifluorethanol, triklorethanol, ethylenglycol, tri-methylenglycol, epiklorhydrin, ethylenglycolmonomethylehter, ethylenglycolmonoethylether, diethylenglycolmonomethylether, diethylenglycolmonoethylether etc).
Med hensyn til.carboxylsyren som er anvendbar ved denne reaksjon kan nevnes carboxylsyrer med opp til 4 carbonatomer (f.eks. eddiksyre, propionsyre, smørsyre, isosmørsyre, cyclopro-pancarboxylsyre, cyclobutancarboxylsyre) og deres tilsvarende halogen-substituerte carboxylsyrer (f.eks. trifluoreddiksyre, pentafluorpropionsyre).
Vannet, alkoholen eller den.anvendte carboxylsyre kan
også virke som løsningsmidlet.
Ved denne reaksjon innføres resten av molekylet som dannes ved fjerning av H fra OH-gruppen i vanrimolekylet, alkohol-molekylet eller carboxylsyremolekylet inn i forbindelsen av formel III som R, ..
l-i
Hvor denne fraksjon utføres i nærvær av en blanding av to eller flere av vann, alkohol og carboxylsyre, kan det dannes en blanding av forbindelsene av formel III;som bærer forskjellige rester som R.. eller en av de mulige forbindelser av formel III
l-i • .
som et dominerende produkt.
Denne fluoreringsreaksjon kan utføres ved hjelp av et
fluoreringsmiddel. Som eksempler på slike fluoreringsmidler kan nevnes fluorsulfurhypofluoriter slik som pentafluorsulfulfurhypo-fluorit, fluor-lavere alkylhypofluoriter med 1 til 6 carbonatomer slik som trifluormethylhypofluorit, perfluorpropylhypofluorit, perfluorisopropylhypofluorit, perfluor-tert.-butylhypofluorit, monoklorhexafluorpropylhypofluorit og perfluor-tert.--pentyl-hypofluoriter etc. og difluoroxyforbindelser slik som 1,2-di^fluoroxydifluorethan og difluoroxydifluormethan. Molekylært fluor kan også anvendes med held. Hvor et gassformig fluoreringsmiddel anvendes slik som molekylært fluor, fortynnes det
fortrinnsvis med en inert gass slik som nitrogen eller argon før den innføres i reaksjonssystemet. Blant foretrukne fluoreringsmidler kan nevnes fluorgass og trifluormethylhypofluorit. Fluoreringsmidlet kan anvendes i en mengde på 1 til 10 molar ekvivalenter, fortrinnsvis ca. 1,1 til 4 molar ekvivalenter, og helst 1,2 til 2,5 molarekvivalenter, basert på forbindelsen av formel
II.
Reaksjonstemperaturen kan være innen området fra -78° C til +4o° C, fortrinnsvis fra -20 til +30° C og helst innen området fra +14 til +30° C.
Forbindelsene av formel III som fremstilles på den ovenfor angitte måte kan lett skilles fra reaksjonsblandingen på kjent måte. Eksempelvis kan forbindelsen av formel III gjenvin-nes ved avdrivning av løsningsmidlet under redusert trykk; En alternativ prosedyre som er anvendbar i praksis i visse tilfeller omfatter tilsetning av et reduseringsmiddel (f.eks. NaHSO^) til reaksjonsblandingen for å fjerne det oxydative biprodukt, nøytralisering av reaksjonsblandingen med NaHCO^, CaCO^ eller MgCO^, filtrering for å fjerne uløselige bestanddeler og fjerning av løsningsmidlet fra filtratet ved destillasjon under redusert trykk. Det således erholdte produkt kan ytterligere renses ved hvilken som helst av de vanlig kjente metoder (f.eks. omkrystal lisering, kromatografering på silicagel eller aluminiumoxyd etc.).
5-fluor-pyrimidinderivater erholdes således, og ved en prosedyre lik den ovenfor angitte kan de tilsvarende 5-klor-pyrimidinderivater erholdes ved anvendelse av et kloreringsmiddel istedenfor fluoreringsmidlet.
Som kloreringsmiddel kan anvendes slike midler som molekylært klor, saltsyre-hydrogenperoxyd, hypoklorsyre, tertiær butylhypoklorit og andre alkylhypokloriter, nucleofile klorerings-midler slik som N-klorsuccinimid, eller en hvilken som helst av de reagenser som vil reagere med vann eller en alkohol under dannelse av en av disse midler i reaksjonsblandingen (in situ). Særlig foretrukne er reagenser omfattende en kombinasjon av molekylært klor med vann eller alkohol. I slike tilfeller kan klore-ringsreaksjonen lett utføres ved bobling av klorgass inn i en løsning eller dispersjon av forbindelsen av formel II i reaksjons-mediet inneholdende vann eller alkohol.
En annen del av foreliggende oppfinnelse er.rettet mot en fremgangsmåte for fremstilling av ehforbindelse av formelen: (hvor X er et medlem av gruppen bestående av 0 og NH, og R2er et medlem bestående av H, en lavere alkyl og ve(^ hvilken fremgangsmåte en forbindelse av formelen: hvor Y er et medlem av gruppen bestående av forestret carboxyl, en amidert carboxyl og N, er et medlem av gruppen bestående av hydroxyl og mercaptp, deres ethere og estere, og amino som eventuelt kan være substituert/R3 er et medlem av gruppen bestå-
ende av H og
og X og R~har de ovenfor angitte betyd-
ninger ,
behandles under hydrolytiske betingelser.
Således kan forbindelsen av formel VIII-i fremstilles ved behandling av forbindelsen av formel I med en syre eller base under milde betingelser.
De syrer som er anvendbare for dette formål innbefatter uorganiske syrer som saltsyre, hydrofluorsyre, svovelsyre, fos-forsyre, salpetersyre etc. eller sterke organiske syrer slik som trifluoreddiksyre, trifluormethansulfonsyre etc. Normalt løses forbindelsen av formel I i en vandig løsning av en slik syre.
Konsentrasjonen av. syren kan generelt velges fra området på ca. 0,05 til 10 normal, og fortrinnsvis fra 0,5 til 4 normal for fremstilling av forbindelsen av formel VIII-i hvor X er 0 og R2 er H, og fortrinnsvis fra 0:, 1 til 1 normal for fremstilling av forbindelsen av formel VIII-i hvor X er 0 og R2er
Reaksjonstemperaturen kan generelt velges fra området fra 0 til 110° C, fortrinnsvis fra 50 til 110° C for fremstilling av forbindelsen av formel VIII-i hvor X er 0 og R2 er H, og fortrinnsvis fra 0° C til 15° C for fremstilling av forbindelsen av formel VIII-i hvor X er O og R2er Selv om konsentrasjonen av syren i mediet fortrinnsvis er så lavt som ovenfor angitt, kan et relativt stort overskudd av syre anvendes i forhold til en forbindelse av formel I. For eksempel kan syren anvendes i området fra 10 til 1000 molarekvivalenter, og normalt fra 2,00 til 500 molarekvivalenter for fremstilling av forbindelsen av formel VIII-i hvor X er 0 og R2er
og normalt fra 10 til
100 molarekvivalenter for forbindelsen av formel VIII-i hvor X er 0 og R2er H, basert på forbindelsen av formel I.
Reaksjonsforløpet kan overvåkes ved bestemmelse av UV-spekteret og tynnskiktskromatogram av "reaksjonsblandingen.
Forbindelsene av formel VIII-i isoleres og renses ved anvendelse av passende konvensjonelle metoder slik som'nøytrali-sering, ekstraksjon, omkrystallisering eller kromatografi.
Den ovenfor angitte behandling under sure betingelser kan av og til være fordelaktig særlig med forbindelsene av formel I hvor Y er en forestret carboxylgruppe, R-, er en forethret
eller fri hydroxylgruppe, R2er hydrogen eller
og R^ er
hydrogen. Behandlingen under sure betingelser er spesielt fordelaktig for fremstilling av forbindelser av formel VIII-i hvor X er 0 og R2er H.
Som tidligere angitt kan forbindelsen av formel VIII-i også fremstilles ved behandling av forbindelsen av formel I under hydrolytiske betingelser med base. Som egnet base for dette formål kan nevnes en vandig løsning av et alkalihydroxyd eller alka-licarbonat slik som natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, natriumcar-bonat, kaliumcarbonat, ammoniakk, triethylamin etc. Selv om reaksjonen forløper tilfredsstillende ved romtemperatur i løpet av kort tid, er det tilfeller hvor reaksjonsblandingen kan oppvarmes til 50 til 70° C. Etter at reaksjonen er fullført, nøy-traliseres reaks jonsblandingen eller su.rgjøres om nødvendig, og den ønskede forbindelse isoleres ved ekstraksjon etterfulgt av fjerning av løsningsmidlet eller ved andre rutineprosedyrer slik som kromatografi på aktivert carbon eller egnede harpikser.
Behandlingen under basiske hydrolytiske betingelser er særlig fordelaktige for fremstilling av forbindelsene av formel
VIII-i hvor X. er 0 og R2er H eller
fra forbindelsen av formel I hvor X er O, Y er en forestret carboxylgruppe, R-^er en forethret hydroxylgruppe eller mercapto, eller mono- eller di-substituert aminogruppe, R2er H eller og R^er H. Behandlingen med en base er også fordelaktig for fremstilling av forbindelsen av formel VIII-i hvor X er 0 og R2 er fra forbindelsen av formel I hvor X er 0, Y er en forestret carboxylgruppe, R^ er en forestret hydroxylgruppe, R2er
og R3
er H.
Fremstillingen av forbindelser av formel VII ved forestring av forbindelser av formel VI: Denne forestringsreaksjon kan med fordel utføres ved en prosedyre som er kjent for forestring eller acylering av alko
holer eller fenoler.
Eksempelvis kan det anvendes en fremgangsmåte som omfatter omsetning av en forbindelse av formel.VI med et forestrings- eller acyleringsmiddel beregnet^på å innføre en forestret hydroxylgruppe svarende til R-^-iv i nærvær av en organisk båse (slik som en tertiær base, f.eks. pyridin, triethylamin, N-methylmorfolin, N,N-dimethylanilin etc). Som eksempler på slike forestrings- eller acyleringsmidler kan nevnes carboxylsyrehalo-genider (f.eks. klorid, bromid) og anhydrider svarende til R^-ivH. Nærmere bestemt kan nevnes acetylklorid, acetylbromid, n-propionylklorid, n-butyrylklorid, cyclobutancarbonylklorid, benzoylklorid, eddiksyreanhydrid, eddiksyre-maursyreahhydrid, n-propionsyreanhydrid, n-smørsyreanhydrid, trifluoreddiksyreanhyd-rid, monokloreddiksyreanhydrid, benzoesyreanhydrid, methansulfo-nylklorid, toluensulfonylklorid etc. Mengden av forestrings-.eller acyleringsmiddel kan velges eksempelvis, fra området på fra ; 1 til 10 molarekvivalenter. basert på forbindelsen av formel VI og fortrinnsvis fra 2 til 7 ekvivalenter på samme basis. Det finnes tilfeller hvor reaksjonen kan utføres med hell under is-avkjøling som den ene ytterlighet til ca. 120° C som den annen ytterlighet, fortrinnsvis vil temperaturen være innen området fra 5 til 80° C.
Forbindelsen av formel VII fremstilt på den ovenfor angitte måte kan isoleres ved kjente metoder. Ved en typisk iso-lerings- og renseprosedyre konsentreres reaksjonsblandingen under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet og etter vasking med et egnet løsningsmiddel slik som ether, omkrystalliseres residuet eller kromatograferes på en kolonne av silicagel.
Forbindelsen av formel VII erholdt på den ovenfor.an-: gitte måte kan omdannes til den opprinnelige utgangsforbindelse VI enten ved hydrolyse i et nøytralt eller svakt alkalisk vandig medium eller ved at den føres gjennom et skikt av fuktig aluminiumoxyd eller silicagel.
Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser av formel V ved forethring, thioforethring eller aminering av forbindelser av formel IV: Forbindelser av formel V kan. fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel. IV med en alkohol, thiol eller primært
eller sekundært amin som kan være representert ved Ri_iiH'
Denne reaksjon er generelt kjent som nucleofil substituerings- . reaksjon og det nucleofile reagens Ri_j^H kan være valgt fra et bredt område av forbindelser som bærer et aktivt hydrogenatom.
Som eksempler på alkoholer som kan anvendes i denne reaksjon kan nevnes alkoholer med 1 til 18 carbonatomer (f.eks. methanol, ethanol, 2,2,2-trifluorethanbl og propanol, butanol, amylalkohol, hexanol, cyclohexanol, octanol, decylalkohol, octa-decylalkohol såvel som deres isomerer), aralkylalkoholer med 7 til 8 carbonatomer (f.eks. benzylalkohol, fenethyl, alkohol, o-, m-, p-anisealkohol, o-, m-, p-klor- eller fluorbenzylalkohol, aromatiske alkoholer med 6 til 10 carbonatomer (f. eke;. , lenol, o-, m-, p-cresol, o-, m-, p-klorfenol, d- og 3-nafthol, al<v>enyl-alkohcler (f.eks. a.llylalkohol) alkynylalkoholer :(f.eks. propar-rryl^lkchol) , etc.
Som eksempler på thioler sem er anvendbare ved thio-, foret.hrirger., kar nevres de thioler soc: svarer til oe over.icr. angitte a lir oho ler-. Det er tilfeller hvori forethringen eller thioforethringen kan utføres med fordel i nærvær av en syrekata-lysator (f.eks. uorganisk og sterke organiske syrer, f.eks. hydrogenklorid, vannfritt hydrogenfluorid, konsentrert svovelsyre, methansulfonsyre, p-toluensulf.onsyre, trifluoreddiksyre etc, Lewis-syrer, f.eks. bortrifluorid, zinkklorid, titanklorid etc).
Forethringen og thioforethringen kan utføres i nærvær av et løsningsmiddel. Løsningsmidlet kan være alkohol eller thiol som anvendes som forethrings- eller thioforethringsreagens, selv om det kan gjøres bruk av mange andre løsningsmidler slik som halogenerte hydrocarboner (f.eks. diklprmethan,. kloroform, carbontetraklorid, tetraklorethan, triklorfluormethan), ethere
(f.eks. ethylether, dioxan, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan), aromatiske hydrocarboner (f.eks. benzen, toluén, xylen, klorben-zen), etc.
Det er tilfeller hvori denne forethring eller thioforethring kan utføres med fordel samtidig som biproduktet vann, alkohol eller lignende fjernes etter kjente metoder eller ved hjelp av azeotrop destillasjon, silicagel, molekylærsil,
Na2S0^eller MgSO^j. Det skal bemerkes at under forløpet av denne forethringsreaksjon hvor Y er en forestringscarboxylgruppe, kan en omestring finne sted ved Y og hvor Y er en cyanogruppe, kan denne omdannes til en forestret carboxylgruppe.
Som eksempler på primære eller sekundære aminer som er anvendbare ved amineringsreaksjonen kan nevnes de aminer som svarer til Ri_i^H« Selv om amineringsreaksjonen kan utføres på samme måte som forethringen og thiof orethringen, er Ri_-^j_j_ i ut~gangsforbindelsen IV fortrinnsvis en acyloxygru<p>pe. Selv om forethringen, thioforethringen og amineringsreaksjonen hver kan for-løpe tilfredsstillende ved romtemperatur, kan reaksjonene utføres under oppvarming til en temperatur som ikke overstiger 120° C.
Etter at reaksjonen er fullført kan den således frem-stilte , forbindelse av formel V isoleres og renses fra reaksjonsblandingen etter i og for seg kjente metoder. Eksempelvis kan løsningsmidlet destilleres fra under redusert trykk under dannelse av den ønskede forbindelse og den sistnevnte kan ytterligere renses ved omkrystallisering eller kromatografi.
Utgangsforbindelsen av formel II som anvendes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan lett fremstilles etter kjente metoder, for eksempel de metoder som er beskrevet i følgende publikasjoner, eller ved metoder som er analoge med disse.
1) C.V7. Whitehead, J. Am. Chem. Soc, 1±, 4267 (1952)
2) H, L. Wheeler, T.B. Johnson, CO. Johns. Am. Chem. J., 37, 392 (1907) 3) -V.G. Nemets, B.A. Ivin., Zhurnal Obshchei Khimii, 3_5, 1299
(1965)
4) J. Klosa, J. Pr. Chem., 26_, 43 (1964)
5) T.B. Johnson, Am. Chem. J. 4_2, 514 (1909)
6) M. Prystas, F. Sorm, Collect, Ozech, Chem. Comm. 31.'3990
(1966) 7) T.L.V. Ulbricht, T. Okuda, CC. Price, Org, Synth. Coll.
Vol. 4, 566 (1963).
Det er også funnet at en forbindelse av formelén:
hvor'R4 er en lavere alkylgruppe, hvilken forbindelse innbefattes innen utgangsmaterialene ifølge oppfinnelsen, kan fremstilles med meget høyt utbytte ved silylering av en forbindelse av formelen: hvor R4 er som ovenfor angitt med et silyleringsmiddel under dannelse av en bis-silylforbindelse med formelen:
hvor R4 er som ovenfor angitt hvoretter forbindelsen av formel XI omsettes med 2-klortetrahydrofuran eller med 2>3-dihydrofuran i nærvær av hydrogenklorid.
De lavere alkylgrupper som representert ved R^ kan være de med opp til 4 carbonatomer (f.eks. methyl, ethyl, propyl, isobutyl såvel som butyl og isomerer derav}.
Den ovenfor angitte silylering kan utføres på kjent måte. For eksempel kan en bis-silylforbindelse av forbindelse X fremstilles ved omsetning av forbindelse X med trimethylsilylklorid i nærvær av en base (f.eks. triethylamin, pyridin) eller med hexamethyldisilazan i nærvær.av en katalysator (f.eks. trimethylsilylklorid eller ammoniumsulfat).
Omsetningen av et slikt bis-silylderivat med 2-klor-tetrahydrof uran eller med 2,3-dihydrofuran i nærvær av hydrogenklorid kan utføres ved en temperatur innen området fra -78° C til +100° C, fortrinnsvis ved ca. -70° .til +40° og helst fra -20 til +30° C enten i nærvær eller fravær av et løsningsmiddel (f.eks. et aprotisk løsningsmiddel slik som 1,2-dimethoxyethan, dimethylformamid, methylenklorid eller acetonitril).
Forbindelsen av formel IX kan også fremstilles ved omsetning av forbindelsen av formel X med 2,3-dihydrofuran i et lukket reaksjonskar.
Hvor en av utgangsmaterialene, dvs. 2,3-dihydrofuran, anvendes i stort overskudd, krever ikke denne reaksjon nødvendig-vis anvendelse av et løsningsmiddel. imidlertid forløper reaksjonen normalt med fordel i nærvær av et løsningsmiddel i mange tilfeller hvor en ekvivalent eller et svakt moloverskudd av 2,3-dihydrofuran anvendes i forhold til hvert mol av forbindelse X. Løsningsmidlet er fortrinnsvis et med høy polaritet i lys av løselighetsfaktoren av pyrimidinbasen. Således kan syreamider (f.eks. dimethylformamid, dimethylacetamid, formamid eller hexa-methylfosforamid), estere (f.eks. methylformiat, ethylformiat) og tertiære aminer (f.eks. triethylamin, pyridin) såvel som egnede blandinger av slike løsningsmidler anvendes.
Reaksjonstemperaturen kan normalt velges innen området fra 120° C til 200° C, fortrinnsvis fra 130 til 190° C, selv om den kan være høyere eller lavere enn dette område.. Selv om reak-sjonstiden avhenger av andre betingelser vil den normalt variere fra 2 til 24 timer.
Forbindelsene av formel X kan lett fremstilles for eksempel ved den metode som ér beskrevet i Journal of the Ameri-can Chemical Society 7_4, 4267 (1952) eller eh fremgangsmåte som er analog med denne.
Forbindelsene.av formel I er verdifulle idet de ikke bare utviser kraftig inhiberende aktivitet overfor veksten og mangfoldiggjørelsen av tumorceller, for eksempel i KB-cellelin-jen (dyrkede celler avledet fra menneskelig kreft fra nesesvelg-gropen), G-34-cellelinje (fibroblastceller fra musnyrer) og AC-cellelinje (astrocytoma celler fra rotter), men også utviser en glimrende livsforlengende virkning på mus med leukemi (P-388, L-1210) . Forbindelsene av formel I inhiberer vekst og mangfol-diggjørelse av forskjellige tumorceller i pattedyr (slik som rotter, mus pg mennesker) og har en livsforlengende effekt på slike pattedyr som har leukemi. Forbindelsene av formel I kan hver administreres oralt eller ikke-oralt som de er eller formu-lert med en farmakologisk akseptabel bærer, eksipient eller for-tynner på kjent måte, i slike doseringsformer som pulvere, gra-nuler, tørr sirup, tabletter, kapsler, stikkpiller og injiser- bare løsninger. Avhengig av dyrearten, sykdommen og symptomene som skal behandles, vil den spesielle forbindelse, administre-ringsmetode, og doseringen normalt velges innen et område fra 25 til 800 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Selv om den øvre grense er ca. 400 mg/kg kroppsvekt er 200 mg/kg i mange tilfeller fordelaktig, mens det i enkelte tilfeller kan være ønskelig med høyere eller lavere dosenivåer.
Forbindelsene av formel I overføres i blodet i betyde-lig høy konsentrasjon, som kan opprettholdes i•lengre tid.
Fra et farmakologisk synspunkt innbefattet toksisitet er generelt forbindelsene av formel I foretrukne hvor X er O, Y
er en forestret carboxylgruppe, R, er en forethret hydroxylgruppe,
R2er H eller
og R^er H, og helst hvor X er 0, Y er en forestret carboxylgruppe med 2 til 9 carbonatomer, R1 er en forethret hydroxylgruppe med 1 til 12 carbonatomer, R~er H eller og R^er H, og helst hvor X er O, Y er en forestret carboxylgruppe med 2 til 5 carbonatomer, R^er en forethret hydroxylgruppe med 1 til 8 carbonatomer og både R2og R3er H. 1) Testprosedyre vedrørende den livsforlengende effekt over leukemia P 388 hos mus.
En tiendedels ml av fortynnet serøs væske inneholdende 1 x 10 5 celler ble inplantert i BDF^ mus som vekde 18 til 25 g.
En suspensjon av testforbindelsen ble injisert intraperit.onealt ved en konstant volumhastighet på 0,1 ml/10 g kroppsvekt. Som detaljert forsøksmetode ble anvendt metoden ifølge Protocols for reening Chemical Agents (Geran, R.I., Greenberg, N.H., MacDonald, M.M., Schumacher, A.M., og Abbott, B.J.: Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products against Animal Tumors and Ot-her Biological Systems. Cancer Chemotherapy Retp. , 3 (del 3) 7, 1972) .
Resultatene er angitt som T/C % verdi beregnet på basis av den midlere over.levelsestid for behandlede i forhold til kontrolldyr.
Testresultater:
2) Inhiberende virkninger på mangfoldiggjørelsen av tumorceller
Testprosedyre:
(1) Inhibering av KB cellemangfoldiggjørelse
2 x 10 4 celler ble suspendert i 1 ml Eagle's Minimal Essential Medium (MEM) + 10 % kalvefosterserum (MEM.10 Fes) og anbragt på en glasskive (d = 1,8 cm), inneholdende et rundt dekkglass (d = 1,5 cm).
På den første dag etter utsåing ble tre dekkblad (pr. testgruppe) tatt ut og overført til en enkel glasskive (d = 4,5 cm) inneholdende 5 ml (MEM-10 Fes med varierende konsentrasjon av forbindelsen. På den fjerde dag etter utsåing ble antall celler pr. dekkglass (3 glass for hvert.konsentrasjonsnivå) bestemt med en Coulter-téller. Resultatet ble uttrykt i den konsentrasjon av legemidlet som ga et celleantall på 50 % (EDj-q) hvor det midlere antall av celler i kontrollgruppen på den fjerde dag ble satt lik 100 %. (2) Inhibering av induksjon av cellemangfoldiggjørelse i BAV3-infiserte C34 celler
1 x 10^ celler ble suspendert i 1 ml Eagle's MEM +
10 % kalvefosterserum (MEM*10 Fes) og utsådd på en glasskive (d = 1,8 cm) inneholdende et rundt dekkglass (d = 1,5 cm).
På den annen dag etter utsåing ble infeksjonen foretatt (37° C, 120 min) ("mock"-infeksjon eller virusinfeksjon,
i det sistnevnte tilfelle er mangfoldiggjørelse av infeksjon pr. celle. = 100 - 200 PFU/celle). Etter denne operasjon ble en testgruppe (3 dekkglass) tatt ut og overført til en glasskive
(d = 4,5 cm) inneholdende 5 ml MEM-2Fcs inneholdende hver konsentrasjon av forbindelsen.
På den sjette dag etter utsåingen ble antallet celler pr. dekkglass bestemt med en Coulter-teller. For hver forsøks-, gruppe ble forskjellen mellom virusinfiserte celler (V) og "mock"-infiserte celler (M) beregnet. Resultatet ble uttrykt ved den konsentrasjon av legemidlet som ga en (V-M). verdi på 50 % (ED^o) hvor kontrollgruppen ble satt lik 100 %.
(3) Innføring av Ac-cellemangfoldiggjørelse
lx IO5 AC-celler (2 ml Eagle's MEM, med 10 % kalvefosterserum ble utsådd i en Falcon-skive (diameter 3,5 cm). I den 24nde time ble erstatning foretatt med den ovenfor angitte dyrkningsmedium inneholdende en varierende konsentrasjon av legemidlet. Antallet celler ble bestemt på den 3dje dag etter erstatningen av medium. Den farmakologiske effekt ble uttrykt i EDj-q (konsentrasjonen av legemidlet som ga et celleinnhold på 50% for den behandlede gruppe hvor antallet av celler i kontrollgruppen ble satt til 100 %.
Testresultater:
Eksempel 1
I 400 ml vann ble det suspendert 15,04 g (80 mmol) methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat-mono- hydrat og suspensjonen ble omrørt kraftig ved romtemperatur. Deretter ble en strøm av fluorgass som på forhånd var fortynnet med nitrogen til et flupr/nitrogén-forhold på 1:3 (V/V) ført gjennom suspensjonen med en hastighet på ca. 45 ml pr. minutt over et tidsrom på 6,6 timer, under hvilket tidsrom reaksjonssystemet ble avkjølt med vann fra tid til annen slik at reaksjpns-temperaturen ikke overskred 28° C. (fluorfprbruk = 1,95 molar ekvivalenter). Mens reaksjonsblandingen ble avkjølt ble 15,6 g calciumcarbonat deretter tilsatt for å nøytralisere, hydrogenfluorid. Etter tilsetning av 5,2 g natriumhydrogensulfit ble de
uløselige bestanddeler filtrert fra og filtratet ble konsentrert under r.edusert trykk. Residuet ble tørket i vakuum under dannelse av 23,7 g av et pulver. Til pulveret ble tilsatt 500 ml aceton og etter fjerning av de uløselige bestanddeler'ved filtrering, ble acetonet destillert fra under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silicagel (løsningsmiddel: aceton - kloroform 1:3 (V/V) under dannelse av 13,0 g methylr5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-car- . boxylat. Smeltepunkt 171 - 172° C.
NMR spektrum (DMSO-dg) 6: 3,80 (3H, s), 4,90 (1H, m; etter tilsetning av deuteriumoxyd d, JHF=4HZ), 7,13 (1H, d, J=5U^), 8,53 (1H, bred), 10,85 (1H, bred)-
Elementæranalyse for CgH^F^O,-
Beregnet: C 34,96, H 3,42, N 13,59
Funnet : C 35 , 07 , H 3 , 41, N 13 , 58
Eksempel 2
I en trykkfast rørformet glassreaktor med kapasitet på 100 ml ble 510 mg (3,o mmol) methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-pyrimidin-5-carboxylat suspendert i 20 ml vann og fryst i et tørris-ethanolbad. Til dette ble tilsatt 20 ml fluortriklormethan i det ovenfor angitte kjølebad, og ca. 400 mg trifluormethylhypofluorit ble oppløst deri. Etter lukking av reaktoren ble kjølebadet fjernet og reaktoren fikk anta romtemperatur.
.. Materialet reagerte raskt og ble oppløst i vannet. Etter at reaksjonsblandingen var omrørt over natten var.de faste bestanddeler forsvunnet. Overskudd trifluormethylhypofluorit ble fjernet ved passasje av nitrogengass og etterfølgende tilsetning, av
400 mg vannfritt natriumacetat hvoretter løsningen ble konsentrert til tørrhet: under redusert trykk. Det resulterende faste materiale ble vasket med aceton. Acetonløsningen ble konsentrert under redusert trykk under dannelse av 700 mg methyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat som et gult glassaktig fast materiale. Identiteten av denne forbindelse ble fastslått ved kjernemagnetisk resonansspektrum. Produktet gir en enkelt flekk på silicageltynnskikts-plate (kloroform-methanol 6:1 V/V).
Eksempel 3
I en trykkfast rørformet g.lassreaktor med kapasitet på 50 ml ble 510 mg (3,0 mmol) methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-pyrimidin-5-carbdxylat suspendert i 20.ml vann og suspensjonen ble fryst i et tørris-ethanolbad. Etter tilsetning av 20 ml trifluoreddiksyre, ble ca. 290 mg trifluormethylhypofluorit oppløst deri. Etter lukking av reaktoren fikk reaksjonsblandingen spontant anta romtemperatur. Med den økende temperatur.forløp reaksjonen raskt under dannelse av en homogen løsning. Denne reaksjonsblanding ble omrørt over natten. Nitrogengass ble boblet gjennom blandingen for å fjerne overskudd av trifluormethylhypofluorit, etterfulgt av tilsetning av 540 mg natriumbicarbonat. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, hvorpå et farveløst syrupaktig produkt ble erholdt. Etter tilsetning av 30 ml aceton ble de uløselige bestanddeler filtrert fra og aceton-løsningen ble konsentrert under redusert trykk under dannelse av 1,15 g av en lysegul syrup. Ved silicagel TLC og NMR ble dette produkt identifisert som methyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
Eksempel 4
I en trykkfast rørformet glassreaktor med en kapasitet på 300 ml.ble 25 ml methanol.blandet med 50 ml fluortriklormethan og blandingen ble tilstrekkelig avkjølt i et tørris-ethanolbad. I denne blanding ble oppløst ca. 1,1 g trifluor-methylhypof luorit og deretter 1,36 g (8,o mmol) methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2 , 4^dioxopyrimi.din-5-carboxylat suspendert, etterfulgt av tilsetning av 80 ml av methanolen som på forhånd var avkjølt tilstrekkelig i et tørris-ethanolbad. Etter at reaktoren var tett lukket fikk reaksjonsblandingen spontant anta romtemperatur under konstant omrøring. Med den økende temperatur reagerte utgangsmaterialet raskt under dannelse av en homogen løsning. Løs-ningen .ble omrørt over natten hvoretter nitrogengass ble boblet gjennom løsningen for å fjerne overskudd av trifluormethylhypofluorit . Løsningsmidlet ble deretter destillert .fra under dannelse av et hvitt fast materiale. Dette materiale ble renset ved kromatografi på en kolonne av silicagel (løsningsmiddel: kloroform inneholdende 1-10 V/V % methanol) under dannelse av 1,5 2 g methyl-5-fluor-6-methoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-cårboxylat såvel som 0,31 g uomsatt utgangsmateriale. Omkrystallisering av dette produkt fra aceton og hexan gå 1,2 6 g farve-løse flak.
Smeltepunkt : 165 - 166°
NMR'spektrum (DMSO-dg)' 6:
3,38 (3H, s) , 3,85 ,(3H, s) , 4,77 (1H, dxd, JHF=<2H>Z,<J=>5<H>Z<;>
etter tilsetning av deuteriumoxyd, d, JHF=2HZ), 8,77 (1H, bred), 10,92 (1H, bred) Elementæranalyse for C^HgF^<C>^
Beregnet: C 38,19, H 4,12, N 12,76, F 8,63
i
Funnet : C 38,49, H 4,06, N 12,50, F 7,92
Eksempel 5
I 200 ml vann ble suspendert 920 mg ethyl-1,2,3,4-tetra-hydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat og mens suspensjonen ble kraftig omrørt ved - romtemperatur ble en gassblanding av fluor (25 W %) og nitrogen innført. Under forløpet ble utgangsmaterialet løst under dannelse av en homogen løsning. Etter at 2,6 mol ekvivalenter av gassblandingen var blitt innført ble det ultrafiolette absorpsjonsspektrum til reaksjonsblandingen målt. Når fravær av uomsatt utgangsforbindelse ble fastslått ved spekteret, ble reaksjonen stoppet. Etter tilsetning av 1,10 g calciumcarbonat ble reaksjonsblandingen omrørt en stund, hvoretter de uløselige bestanddeler ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk hvorved et hvitt fast stoff ble erholdt. Dette produkt ble suspendert i 50 ml aceton og de uløselige bestanddeler ble filtrert fra. De aceton-løselige bestanddeler ble underkastet kolonnekromatografi på silicagel (løsningsmiddel: kloroform inneholdende 1,5 V/V % methanol) etterfulgt av konsentrering av den fraksjon som inne-holdt den ønskede forbindelse under redusert trykk under dannelse av et hvitt fast produkt. Omkrystallisering fra methanol-kloroform-hexan ga 561 mg av farveløse prismer av ethyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
Smeltepunkt: 163 - 165°
NMR spektrum (DMSO-dg) 6:
1,22 (3H, t, J=7HZ), 4,28 (2H, q, J=7HZ), 4,93 (1H, dxd,
JNH= 3HZ; etter tilsetning av deuteriumoxyd, d, JHF=3HZ),
6,3 (1H, bred), 8,48 (1H, .bred), 10,80 (1H, bred) Elementæranalyse for CyHgF^O,.
Beregnet: C 38,19, H 4,12, N 12,73.
Funnet : C 37,9.0, H 3,94, N 12,87
Eksempel 6
I. 200 ml vann ble suspendert 1,54. g isopropyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat og 3 molekvivalenter av en gassblanding av fluorgass (25 V/V%) og nitrogen ble inn-ført i suspensjonen for å bevirke fluorering. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet ved den prosedyre som er beskrevet i eksempel 1 og produktet ble renset ved kolonnekromatografi på silicagel. Fraksjonen ble konsentrert under redusert trykk under dannelse av 1,44 g av et hvitt fast materiale. Omkrystallisering av aceton og hexan ga 1,06 g isopropyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2 , 4-dioxop.yrimidin-5-carboxylat som farveløse nåler. Smeltepunkt: 179 - 181° C.
NMR spektrum (DMSO-dg) 5:
1,22 (6H, d, J- 6HZ), 4,92 (1H, m, etter tilsetning av deuteriumoxyd, d, JHF=3HZ), 5,02 (1H, m), 7,07 (1H, d, J= 5HZ), 8,62 (1H, bred), 10,82 (1H, bred)
Elementæranalyse for CgH-^F<N>^,-
Beregnet: C 41,03, H 4,73, N 11,96
Funnet : C 41,08, H 4,52, N 11,60
Eksempel 7
I 150 ml vann ble suspendert 3,18 g n-butyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat og under kraftig om-røring ble en gassblanding av fluorgass (25 V/V %) og nitrogen innført. Under denne prosedyre ble utgangsmaterialet løst under dannelse av en homogen løsning. Når 4 molekvivalenter av gassblandingen var blitt innført ble reaksjonsblandingen opparbeidet slik som beskrevet i eksempel 1 under dannelse av et hvitt fast materiale. Dette produkt ble kombinert med et hvitt fast produkt erholdt ved fluorering av 2,12 g av det samme utgangsmateriale og deretter renset ved kromatografi på silicagel. Denne ønskede fraksjon ble konsentrert under redusert trykk under dannelse av 4,63 g av et hvitt fast materiale. Omkrystallisering av det faste materiale fra aceton og kloroform ga 3,08 g n-butyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat som farveløse flak.
Smeltepunkt: 1.62 - 163° C.
NMR spektrum (DMSO-dg) 8:
0,90 (3H, m) , 1,1 - 1,9 (4H, m) , .4,22 ,(2H, t, J = 6HZ) , 4,90 (1H, m, etter tilsetning av deuteriuiftoxyd, d, JHp =
3HZ), 7,07 (1H, d, J=5HZ), 8,53 (1H, bred), 10,87 (lH,bred) Elementæranalyse for CgH13<FN>2<0>5
Beregnet: C 43 , 55 , H 5 , 28 , N 11,29
Funnet : C 43,26, H 5,16, N 11,46
Eksempel 8
I 300 ml vann ble suspendert 4,24 g sek.-butyl-1,2,3,4— tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat og mens suspensjonen ble kraftig omrørt, ble fluorgass som på forhånd var fortynnet med 3,3 ganger dets volum av nitrogen innført mens. reaksjonstemperaturen ble holdt ved 24 - 28° C. Totalt 1,8 molekvivalenter fluor basert på substratet ble innført, hvorved en farveløs klar løsning'ble erholdt. Etter tilsetning av 2,5 g natriumhydrogensulfit og deretter 7,5. g calciumcarbonat ble reaks jonsblandingen filtrert og filtratet konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Etter tilsetning av 300 ml aceton og grundig omrøring, ble blandingen filtrert og filtratet ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk under dannelse av 4,59 g av et hvitt pulver. En 1,59 g's porsjon av pulveret ble tatt og og kromatografert på en kolonne av silicagel (løsningsmiddel: benzen aceton - 2:1 V/V) under dannelse av et hvitt krystallinsk fast materiale på sek.-butyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyri-midin-5-carboxylat.
Smeltepunkt: 183 - 184° C (spaltning)
NMR spektrum (DMSO-dg) 6:
0,86 (3H, t, J=7HZ), 1,21 (3H, d, J=7HZ), 1,59 (2H, m, J=. 7HZ), 4,7 - 5,1 (2H, m), 7,16 (1H, bred), 8,60 (1H, bred), 10,89 (1H, bred)
Elementæranalyse for C9H^3N2°5
Beregnet: C 43,55, H 5,28, N 11,29
Funnet : C 43,40, H' 5,26, Nil,19.
Eksempel 9
I 200 ml vann ble suspendert 1,77 g 2-klorethyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbocylat og mens suspensjonen ble kraftig omrøtt, ble en gassblanding av fluor (25 V/V %) og nitrogen innført. Når 4,2 molarekvivalenter av gassblandingen var innført ble forbruket av utgangsmaterialet fastslått ved ultrafi<p>létt absorpsjonspekter og reaksjonsproduktet ble isolert som beskrevet i eksempel 1. Produktet ble renset ved kromatografi på en kolonne av silicagel og deretter omkrystallisert fra aceton-kloroform-hexari under dannelse av 370 mg 2-klorethyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat som farveløse prismer.
Smeltepunkt: 180 - 182° C.
NMR spektrum (DMSO-dg) 6:
3,83 (2H, m) , 4,52 (2H, m)., 4,97 (1H, m; etter tilsetning av deuteriumoxyd, d, JNp = 3HZ), 7,17 (1H, d, J = 5HZ), 8,53 (1H, bred), 10,90 (1H, bred)
Elementæranalyse for C^HgClF^O,.
Beregnet: C 33,02, H 3,17, N 11,01
Funnet : C 33,44, H 3,05, N 11,11
Eksempel 10
I 200 ml vann'ble suspendert 1,84. g methyl-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro^2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat og under kraftig omrøring ble 3 molarekvivalenter av en gassblanding av fluor (25 V/V %) og nitrogen innført. Etter denne fluorering ble
reaksjonsblandingen opparbeidet som beskrevet i eksempel 1 og
.det resulterende gule faste materiale ble renset ved kromatografi på en kolonne av silicagel. De resulterende fraksjoner ga 1,27 g av et hvitt fast materiale. Ved omkrystallisering fra aceton-
kloroform-hexan ble det erholdt methyl-5-fluor-6-hydroxy-3-methyl-1,2,3,4/5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat som farve-løse flak.
Smeltepunkt: 160 - 161° C
NMR spektrum (DMSO-dg) 6:
3,07 (3H, s) , 3,80 (3H, s) , 4,95 (1H, m', etter tilsetning av deuteriumoxyd, d, JRF= 3HZ), 7,17 (1H, d, :j. = 5HZ), 8,85
(1H, bred)
Elementæranalyse for C^HgF^Oj.
Beregnet: C 38,19, H 4,12, N 12,73
Funnet : C 38,33, H, 4,04, N 12,84
Eksempel 11
I en 500 ml glassreaktor utstyrt med .en Teflon-rører, et Teflon-gassinnløp, et termometer og et gassutløp tilkoblet til en fluorgassfelle, ble 980 mg methyl-1-(2-tetrahydrofuryl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat suspendert i 200 ml vann og en gassblanding av fluorgass (25 V/V %) og nitrogen ble innrørt ved romtemperatur. Under forløpet av denne behandling ble utgangsmaterialet oppløst under dannelse av en homogen løsning. Når 4 molar ekvivalenter av gassblandingen var inn-ført viste det ultrafiolette absorpsjonsspektrum av reaksjons-balndingen fravær av utgangsforbindelsen. Reaksjonen ble deretter avsluttet og 2,0 g calciumcarbonat tilsatt til reaksjonsblandingen for å nøytralisere hydrogenfluoridet. Etter tilsetning av 20 ml av en IM vandig løsning av natriumhydrogensulfit ble det resulterende bunnfall filtrert fra og filtratet ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk under dannelse av en hvit fast masse. Dette produkt ble suspendert i 50 ml aceton og de uløselige bestanddeler ble filtrert fra. De aceton-løselige bestanddeler ble. kromåtografert på en kolonne av silicagel (løsningsmiddel: kloroform inneholdende 1 V/V % methanol) og fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse ble konsentrert under redusert trykk under dannelse av et hvitt fast materiale. Omkrystallisering fra aceton-kloroform-hexan ga 485 mg methyl-5-fluor-1,(2-tetrahydro-furyl )-6-hydrox-l,2,3,4,4,5-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat. som farveløse flak.
Smeltepunkt: 165 - 170° C
NRM spektrum (DMSO-dg) 6:
1.7 - 2,2 (4H, m), 3,7 5 og 3,82 (5H), 5,0 - 5,2 (1H, m: etter tilsetning av deuteriumoxyd, d, JHF= 3,5 H'z), 5,73 (1H, m), 7,28 og 7,33 (1H, forsvinner 'ved tilsetning av deuteriumoxyd), 11,08 (1H, bred)
Elementæranalyse for C^QH^3FN206
Beregnet: C 43,48, H 4,74, N 10,14
Funnet : C 43,45, H 4,63, N 10,02
Eksempel 12
I 200 ml iseddik ble suspendert 850 mg methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, og under kraftig om-røring ble en gassblanding av fluor (10 V/V %) og nitrogen inn-ført mens reaksjonstemperaturen ble holdt ved 18 - 19° C. Under reaksjonsforløpet ble utgangsmaterialet løst under dannelse av en homogen løsning. Denne reaksjonsblanding ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk under dannelse av et lyst gult gass-aktig fast materiale. Dette produkt ble underkastet kolonnekromatografi på silicagel (løsningsmiddel: benzen-aceton = 4:1 (V/V)) og fraksjoner rike på den ønskede forbindelse ble konsentrert under redusert trykk under dannelse av 1,00 g methyl-6-acetoxy-5-fluor-21,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidino-5-carboxylat som farveløse nåler.
NMR spektrum (DMSO-dg) 6:
2.08 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,23 (1H, dxd, JRF = 2HZ, J<=>6HZ; etter tilsetning av deuteriumoxyd, d, JHp = 2HZ),
9,10 (1H, bred), 11,33 (1H, bred)
Eksempel 13
En gassblanding av fluor (10 V/V %) og nitrogen inneholdende 2,1 molar ekvivalenter fluor ble innført i en suspensjon av 1,07 g n-octyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat i 200 ml eddiksyre ved 20 - 25° C i løpet av 4 timer. Den resulterende farveløse klare blanding ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk under dannelse av,1,4 4 g urent n-octyl-5-fluor-6-acetoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydropyrimidin-5-carboxylat som et hvitt fast materiale.
NMR spektrum (DMSO-dg) 6:
0,67 - 1,83 (15 H, m), 2,08 (3H, s), 4,28 (2H, m), 6,19
(1H, dxd, J 5,5, 2H„ LS; etter tilsetning av deuteriumoxyd.,
d, J = 2HZ), 9,1, 11,3 (hver 1H, bred)
Eksempel 14
En gassblanding av fluor (15 V/V %) og. nitrogen inneholdende 5 molarekvivalenter fluor ble innført i en suspensjon av 2,04 g stearyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat i 200 ml eddiksyre ved 24° i løpet av 8,5 timer. De uløselige bestanddeler ble filtrert fra for å gjenvinne 89 % av uomsatt utgangsmateriale og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble løst i 10 ml ethanol og oppvarmet under tilbakeløpskjøling over natten. Løsningsmidlet ble destillert fra og residuet ble kromatografert på silicagel (løsningsmiddel: kloroform-ethylacetat = 1;1 (V/V)) under dannelse av 54 mg stea-ryl-5-fluor-6-ethoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
Smeltepunkt: 104 - 106° .(omkrystalliseft fra klorof orm-hexan) NMR spektrum (DMSO-dg) 5: 0,-6 - 1,8 (38 H, m) , 3,3 3,93 (2H, m) , 2,93 - 4,42 (2H, m), 4,82 (1H, m; etter tilsetning av deuteriumoxyd, d, J = 2HZ), 8,70, 10,83 (hver 1H, bred)
Elementæranalyse for C25H45FN2°5*1/2H2°
Beregnet: C 62,34, H 9,62, N 5,82
Funnet : C 62,52, H 9,45, N 5,85
Eksempel 15
I 200 ml vann ble suspendert 1,55 g. 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxamid, og fluorgass som på forhånd var fortynnet med 3 ganger dets volum med nitrogen ble boblet gjennom suspensjonen. Mens reaksjonstemperaturen ble holdt ved 27 - 30° -ble ca. 5 molarekvivalenter fluor basert på substratet inn-ført (over en 4 timers periode) og etter fjerning av dét uomsatte utgangsmateriale med filtrering ble 2,5 g natriumhydrogensulfit og 9,0 g calciumcarbonat tilsatt. Etter grundig omrøring ble reaksjonsblandingen filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Konsentratet ble oppløst i 200 ml aceton. Løs-ningen ble konsentrert til tørrhet og det resulterende faste ma-^teriale ble omkrystallisert fra en løsningsmiddelblanding av aceton og kloroform under dannelse av 0,74 g 5-fluor-6-hydroxy- 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxamid som et krystallinsk pulver.
Smeltepunkt: 188 - 189°C (spaltning)
NMR spektrum (DMSO-dg) 6:
4,86 (1H, m), 6,82 (1H, d, J = 5HZ), 7,75 (1H, bred), 7,93 (1H, bred), 8,48 (1H, bred), 10,63 (1H, bred) Elementæranalyse For gHgFN^04
Beregnet: 31,42, H 3,16, N 21,99
Funnet : C 31,25, H 3,21, N 22,09
Eksempel 16
Mens en'suspensjon av 1,69 g 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-(N-methyl)-carboxamid i 200 ml vann ble kraftig omrørt ble fluorgass som på forhånd var fortynnet med 3 ganger dets volum av nitrogen innført mens reaksjonstemperaturen ble holdt ved 2 5 - 2 7° C. Når ca. 3,5 molarekvivalenter av fluor var innført pr. mol av substratet (over ca. 3,5 timers periode), ble reaksjonsblandingen farveløs og klar. Ved dette tidspunkt ble den nøytralisert med calciumcarbonat (4,3 g) og filtrert. Filtratet ble konsentrert til tørrhet og konsentratet ble oppløst i methahol. Løsningen ble konsentrert til tørrhet og kromatografert på en kolonne av silicagel (løsningsmiddel: benzeri-aceton = 1:1 - 1:5) under dannelse av 0,73 g. 5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-(N-methyl)-carboxamid som et hvitt pulver.
Smeltepunkt: 193 - 194° C (spaltning),
NMR spektrum (DMSO-dg) 6:
2,63 (3H, d, J=5H l„ i; etter tilsetning av deuteriumoxyd,
s), 4,86 (1H, m; etter tilsetning av deuteriumoxyd, d, J=2EZ), 6,84 (1H, bred), 8,40 (2H, bred), 10,61 (1H, bred) Elementæranalyse for CgHgFN^O^
Beregnet: C 35,13, H 3,93, N 20,48
Funnet : C 34,92, H 3,98, N 20,51
Eksempel 17
I 50 ml vann ble løst 1,06 g 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-(N,N-diethyl)-carboxamid og under kraftig om-røring ble fluorgass som på forhånd var fortynnet med 3 ganger dets volum med nitrogen innført mens reaksjonstemperaturen ble holdt på 27 - 29° C. Når 5 molarekvivalenter fluor var innført pr. mol av substratet over en 2,5.timers periode ble reaksjonsblandingen direkte konsentrert til tørrhet og konsentratet ble kromatografert på en kolonne av silicagel (løsningsmiddel: benzen-aceton = 2:1) under dannelse av 0,17 g 5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-(N,N-diethyl)-carboxamid.
NMR spektrum (DMSO-dg) <5: 0,85 - 1,33 (6H, m), 3,05 - 3,70 (4H, m)., 4,99 (1H, bred d, J= 5HZ; etter tilsetning av deuteriumoxyd, s (bred)) , 6,6 - 7,4 (1H, bred), 8,37 (1H, bred), 10,7 (1H, bred).
Eksempel 18 /
Fluorgass som på forhånd var fortynnet med 3 ganger dets volum av nitrogen ble boblet inn i en blanding av 1,5? g N-(1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonyl)-morfolin og 150. ml vann under konstant omrøring og-med. en reaks jons temperatur som ble holdt ved 15 - 23° C. Når ca. 3 molarekvivalenter av fluor var blitt innført pr. mol av substratet (over ca. 2,5 timer), ble 1,0 g natriumhydrogensulfit og 5,0 g calciumcarbonat tilsatt. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert. Residuet ble løst i aceton og kromatografert på silicagel (løs-ningsmiddel: benzen-aceton = 1:1) under dannelse av 0,33 g N-(5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-car-bonyl)-morfolin som et hvitt pulver.
Smeltepunkt: 183 - 184° C (spaltning)
NMR spektrum (DMSO-dg) 6:
3,60 (8H, s) , 5,03 (1H, t, J=5HZ), 6,92 (1H, d, J=5HZ)., .
8,40 (1H, bred), 10,77 (1H, bred)
Elementæranalyse for CnH,„FNo0c
J 9 12 3 5
Beregnet: C 41,38, H 4,63, N 16,09
Funnet : C 41,20, H 4,54, N 16,23
Eksempel 19
I 200 ml eddiksyre ble løst 1,06 g 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-(N-tert.-butyl)-carboxamid, og under kraftig
omrøring ble fluorgass som på forhånd var fortynnet med 9 ganger dets volum av nitrogengass innført. Når 2 molarekvivalenter av fluor var innført pr. mol av substratet (over ca. 2 timer) ble
reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet. Residuet ble løst i en liten mengde av aceton, etterfulgt av tilsetning av benzen. Det resulterende bunnfall ble gjenvunnet ved filtrering under dannelse av 0,'94 g 5-f luor-6-acetoxy-l, 2 ,3 ,4 ,5 , 6-hexahydro-2 , 4-dioxopyrimidin-5-(N-tert.-butyl)-carboxamid som et hvitt pulver. Smeltepunkt: 191 - 193° C (spaltning).
NMR spektrum (DMSO-dg) 6:
1,29 (9H, s), 2,10 (3H, s), 6,14 (1H, bred d, J=6HZ), 8,19 (1H, bred- s), 9,09 (1H, bred), 11,01 (1H, bred) Elementæranalyse for cnHigFN3°4
Beregnet: C 45,68, H 5,58, N 14,53
Funnet. : C 44,92, H 5,36, N 14,89
Eksempel 20
I en trykkfast rørformet gassreaktor med en kapasitet på 100 ml ble 1,10 g (8,0 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-pyrimidin-5-carbonitril suspendert i 35 ml vann og suspensjonen ble fryst i et tørris-ethanolbad. Til dette ble tilsatt 35 ml fluortriklormethan og i det ovenfor angitte kjølebad ble 1,2 g trifluormethylhypofluorit løst i blandingen. Etter at reaktoren var hermetisk forseglet ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 40 timer hvorved utgangsforbindelsen ble fullstendig omsatt og oppløst. Overskudd av trifluormethylhypofluorit ble fjernet ved gjennombobling av nitrogengass etterfulgt av tilsetning av 690 mg natriumbicarbonat hvoretter løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Ved den ovenfor angitte prosedyre
bie det erholdt 1,74 g av et brunfarvet glassaktig fast materiale. To distinkte flekker fremkom på silicagel-tynnsjiktskromato-grammet. Ved kjernemagnetisk resonansspektrum ble den identifisert som en blanding (ca. 1:1) av 5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxop<y>rimidin-5-carbonitril og N 3,5-difluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonitril. NMR spektrum (DMSO-do,)6:'
5,33 (1H; m; etter tilsetning av deuteriumoxyd, d, rir = 3H„), 7,7 - 8,2 (1H, bred), 9,00 (1H, bred), 10,3 - 11,0
(1/2 H, bred, tilskrives N -H)
Eksempel 21
I 150 ml vann ble suspendert 2,05 g 1, 2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonitril og under kraftig omrøring ble fluorgass som på forhånd var fortynnet med 3 ganger dets volum av nitrogengass innført (reaksjonstemperatur 26 - 29° C) . Når ca. 4,5 molarekvivalenter av fluorgassen var innført (over ca. 5 timer) ble reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet og residuet kromatografert på en kolonne av silicagel (løsningsmiddel: kloroform-methanol = 13:1) under dannelse av 1,86 g 5-fluor-6-hydroxyl,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonitril som et
hvitt krystallinsk pulver.
Smeltepunkt: 158 - 160° C (s<p>altning)
NMR spektrum (DMSO-dg) 6
5,35 (lH,m), 7,75 (1H, bred), 9,00 (lH,.bred), 11,40
(1H, bred)
Elementæranalyse for C^H^FN^O^
Beregnet: C 34,69, H 2,33, N 24,27
Funnet : C 34,39, H 2,27, N 24,16
Eksempel 22
I 200 ml absolutt methanol ble løst 8,9 g (38,8 mmol) methyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimi-din-5-carboxylat og under isavkjøling ble tørr hydrogenklorid-gass ført inntil ca. 14 g hydrogenklorid var absorbert. Reaksjonsblandingen fikk stå ved 5° C over natten og ble deretter konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Det resulterende faste materiale ble kromatografert på en kolonne av silicagel (løsningsmiddel: aceton-kloroform = 1:4 (V/V)) under dannelse av 7,64 g farveløse krystaller.
Basert på dets tynnsjiktskromatogram og IR og NMR spektra ble dette produkt funnet å være identisk med en autentisk prøve av methyl-5-fluor-6-methoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
Eksempel 23
I 30 ml tørr dioxan ble løst 1,03 g methyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, etterfulgt av tilsetning av 1,0 g cyclohexanol. Deretter ble en tilstrekkelig mengde av hydrogenklorid innført og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet og en blanding av benzen-n-hexan ble tilsatt til konsentratet. Det resulterende bunnfall ble gjenvunnet ved filtrering og kromatografert på en kolonne av silicagel (løsningsmiddel: benzen-aceton = 3:1 V/V) under dannelse av -0,71'g methyl-5-f luor-6-cyclohexyloxy-l, 2 , 3 , 4 ,-5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
Smeltepunkt: 196 - 197° C,
NMR spektrum (DMSO-dg) 6:
0,9 - ,2,0 (10H, bred m) , 3,60 (1H, m) , 3,83 (3H, s) ,
4,97 (1H, dxd J=5HZ, J=2HZ), 8,8 (1H, bred), .11,00 (1H, bred) Elementæranalyse for ci2H17FN2°5
Beregnet: C 50,00, H 5,94, N 9,72
Funnet : C 49,94, H 5,83, N 9,78
Eksempel 24
I 10 ml tørr dioxan ble løst 0,52 g methyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat etterfulgt av tilsetning av 0,6 5 g n-octylalkohol-, 15 mg p-toluensulfonsyre og 0,5 g vannfritt magnesiumsulfat. Blandingen ble oppvarmet under omrøring og tilbakeløpskjøling i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert.
Til residuet ble tilsatt benzen og deretter hexan og det resulterende bunnfall ble gjenvunnet ved filtering. Filtratet ble kromatografert på en kolonne av silicagel (løsningsmiddel: benzen-aceton = 3:1) under dannelse av 0,65 g methyl-5-fluor-6-n-octyloxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat som et hvitt pulver. Smeltepunkt: 147 - 148° C
NMR spéktrum (DMSO-dg) 6:
0,9 (3H, bred), 1,3 (12H, bred s), 3,6 (2H, bred), 3,82
(3H, s) , 4,82 (1H, dxd, J=5HZ/ J<=>2Hz)f'sf-9 (1H, bred),
11,0 (1H, bred)
. Elementæranalyse for C14H^FN^
Beregnet: C 52,82, H 7,28, N 8,80
Funnet C 52,84, H 7,27, N 8,71
Eksempel 25
I 100 ml tørr methanol ble løst 2,20 g (10 mmol) ethyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, og under isavkjøling ble ca. 10 g tørr hydrogenklorid innført i løsningen. Løsningen fikk stå ved ca.. 5° C i 2 dager hvoretter den ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Til det resulterende faste materiale ble tilsatt 100 ml tørr methanol og et overskudd av tørr hydrogenklorid blé innført som ovenfor angitt. Reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur over natten og deretter konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på en kolonne av silicagel under dannelse av 2,0 g methyl-5-fluor-6-methoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
Eksempel 26
I 50 ml tørr n-butanol ble suspendert .1,03 g (5 mmol) methyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidi-no-5-carboxylat,.og ved romtemperatur ble tørr hydrogenklorid boblet gjennom suspensjonen inntil reaksjonstemperaturen nådde ca. 70° C. Reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur over natten hvoretter den ble konsentrert til tørrhet ved redusert trykk. Til residuet ble tilsatt 50 ml tørr n-butanol, og etter gjennombobling -av tørr hydrogenklorid på samme måte som ovenfor beskrevet, ble løsningen konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Til residuet ble tilsatt 30 ml n-hexan og bunnfallet ble gjenvunnet ved filtrering under dannelse av 1,40 g farveløst fåst materiale. Dette produkt ble kromatografert på en kolonne av silicagel (løsningsmiddel: aceton-kloroform = 1:5 (V/V)) under dannelse av 1,25 g n-butyl-5-f luor-6^n-butoxy-l, 2 ,'3 ,4 ,5 , 6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat. Smeltepunkt: 138 - 139° C (omkrystallisert fra kloroform-n-hexan) NMR spektrum (DMSO-dg). 6: 0,66 - 1,10 (6H, bred), 1,00 - 1,85 (8H, bred), 3,30 - 3,80 (2H, m), 4,24 (2H, t, J= 6HZ), 4,74 (1H, m), 8,77 (1H, bred), 10,90 (1H, bred) Elementæranalyse for C,^H-.FN-Or
J 13 21 2 5
Beregnet: C 51,31, H 6,96, N 9,21
Funnet : C 51,39, H 6,94, N 9,36
Eksempel 27
I 200 ml tørr ethanol ble løst 5,0 g (22,75 mmol) ethyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, og under isavkjøling ble ca. 10 g tørr hydrogenklorid innført. Løsningen fikk stå ved romtemperatur over natten og deretter konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silicagel (løsningsmiddel: aceton-kloroform = 1:4 (V/V)) under dannelse av 5,30 g ethyl-5-fluor-6-ethoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
Smeltepunkt: 179 - 181° C (omkrystallisert fra aceton-kloroform-n-hexan)
NMR spektrum (DMSO-dg) 6:
0,96 - 1,50 (6H, m) , 3,20 - 3,97 (2H, m) ,. 4,30 (2H, q,
J = 7HZ), 4,80 (lH,'dxd), 8,77 (1H, bred), 10,90 (1H, bred) Elementæranalyse for CgH-^F^^s
Beregnet: C 43,55, H 5,28, N 11,29
Funnet: C 43,37, H 5-, 21, N 11,13
Eksempel 28
I 100 ml tørr ethanol ble løst 4,12 g (20 mmol) methyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, og etter at ca. 12 g tørr. hydrogenklorid var innført,
ble løsningen oppvarmet til 70° C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk, og etter tilsetning av 100 ml tørr ethanol til residuet, ble ca. 10 g
tørr hydrogenklorid igjen innført. Blandingen fikk stå ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert til tørrhet under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silicagel som beskrevet i eksempel 27 under dannelse av 3,61 g ethyl-5-fluor-6-ethoxy-l,2,3,4,5,6-. hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
Eksempel 29
I 20 ml dimethoxyethan ble løst 3,30 g (15 mmol) ethyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat sammen med 1,74 g (30 mmol) allylalkohol og en katalytisk mengde av methansulfonsyre. Løsningen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time, hvoretter den ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset som beskrevet i eksempel 27 under dannelse av 2,40 g ethyl-5-fluor-6-allyloxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
Smeltepunkt: 153 - 154° C (omkrystallisert fra aceton-kloroform-n-hexan)
NMH spektrum CDMSO-d6) 6. :
1,20 (3H, t, J=7HZ), 3,94 - 4,57 (4H, m), 4,82 (1H, dxd),
4,90 - 6 ,25 (3H, m), 8,92 (1H, bred), 11,03 (1H, bred) Elementæranalyse for C-^qH^FN^Oj-
Beregnet: C 46,16, H 5,04, N 10,76
Funnet : C 45,91, H 4,99, N 10,61
Eksempel 30
En løsning av 3,30 g (15 mmol) ethyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 1,01 g (18 mmol) propargylalkohol, en katalytisk mengde av methansulfonsyre og 20 ml dimethoxyethan ble oppvarmet under tilbakeløpskjø-ling i 1 time. Reaksjonsblandingen ble renset som beskrevet i eksempel 27 under dannelse av 1,935 g ethyl-5-fluor-6-propargyloxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat. Smeltepunkt: 151 - 152° C (omkrystallisert fra aceton-kloroform-n-hexan)
NMR spektrum (DMSO-dg) 5:
1,17 (3H, t, J = 7HZ), 3,34 (1H, bred s), 4,0 - 4,6 (4H, m), 5,00 (1H, dxd), 8,91 (1H, bred), 11,07 (IH, bred) Elementæranalyse for cioHllFN2°5"V4H2°
Beregnet: C 45,96, H 4,43, N 10,84
Funnet : C 45,97, H 4,24, N 10,80
Eksempel 31
En løsning omfattende 4,40 g (20 mmol) ethyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 4,44 g (60 mmol) tertiær butanol., 300 mg methansulfonsyre og 30 ml dimethoxyethan ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble renset som beskrevet i eksempel 27 under dannelse av 1,50 g ethyl-5-fluor-6-tert.-butyloxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
Smeltepunkt: 231 - 232° C (omkrystallisert fra aceton-kloroform-n-hexan)
NMR spektrum (DMSO-dg) 6:
1,14 (9H, s), 1,16 (3H, t, J= 7HZ), 4,33 (3H, t, J = 7HZ), 4,97 (1H, dxd), 8,57 (1H, bred), 10,82 (1H, bred) Elementæranalyse for cnHi7FN2°5 ' 1/4H2°
Beregnet: C. 47,06,, H 6,10, N 9,98
Funnet : C 47,17, H 5,79, N 10,30
Eksempel 32
En løsning omfattende 3,30 g (15 mmol) ethyl-5-f l.uor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-diOxopyrimidin-5-carboxylat, 4,06 g (15 mmol) stearylalkohol, en katalytisk mengde methansul- , fonsyre og 3 0 ml dimethoxyethan ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble renset som beskrevet i eksempel 2 7 under dannelse av 4,55 g ethyl-5-fluor-6-n-octadecyloxy-l,2,3,4,-5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
Smeltepunkt: 114 - 115p C (omkrystallisert fra kloroform-n-h'exan) NMR spektrum (DMSO-dg) 6: 0,5 - 1,9 (38 H, bred), 3,54 (2H, bred), 4,24 (2H, q, J'= 7H„ Ci), 4,74 (1H, dxd), 8,82 (1H, bred), 10,93 (1H, bred) Elementæranalyse for C25H45FN2°5
Beregnet: C 63,53, H 9,60, N 5,93
Funnet : C 63,48, H 9,69, N 5,99
Eksempel 33
En løsning omfattende 4,40 g (20 mmol) ethyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 3,42 g (40 mmol) neopentylalkohol, 200 mg methansulfonsyre og 25 ml dimethoxyethan ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Reaksjonsproduktet ble renset som beskrevet i eksempel
27 under dannelse av 3,51 g ethyl-5-fluor-6-neopentyloxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat. Smeltepunkt: 199 - 200° C (omkrystallisert fra aceton-kloroform-n-hexan)
NMR-spektrum (DMSO-dg) 6: 0,80 (9H, s)., 1,20 (3H, t, J = 7HZ), 3,25 (2H, AB-type q) , 4,30 (2H, q, J = 7HZ), 4,80 (1H, dxd), 8,78 (1H, bred),
k0,96 (1H, bred)
Elementæranalyse for C,<nH,nFN>o0c
12 iyi D
Beregnet: C 49,65, H 6,60, N 9,65.
Funnet : C 49,66, H 6,54, H 9,64
Eksempel 34
En blanding av 4,5 g isopropyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 70 ml iso-propyalkohol, 0,5 g p-toluensulfonsyre og 5,0 g'vannfritt magnesiumsulfat ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling og omrøring i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Det resulterende hvite pulver ble renset ved kolonnekromatografi på silicagel (løsningsmiddel: benzen-aceton = 4:1) under dannelse av 2,8 g isopropyl-5-fluor-6-isopropyloxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat som et hvitt krystallinsk pulver.
Smeltepunkt: 231 - 232° C f spaltning)
NMR spektrum (DMSO-dg) &j
1,10 (6H, d, J = 7HZ), 1,23 (6H, d, J = 7HZ), 3,94 (1H, m, J=7HZ) , 4 ,80 - 5,35 (2H, m) ,- 9,85 (1H, bred), 10,95 (1H,
bred)
Elementæranalyse for C,-, H, _FN~Or
J 11 17 2 5
Beregnet: C 47,82, H 6,20, N 10,14
Funnet : C 47,75, H 6,19, N 9,95
Eksempel 35
I 50 ml dioxan ble løst 3,0 g sek-butyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, etterfulgt av tilsetning av 4,0 g sekundær butylalkohol, 0,3 g p-toluensulfonsyre og 4,0 g vannfritt magnesiumsulfat. Under om-røring ble blandingen oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 10 timer. Reaks jonsblandingen ble filtrert og konsentrert til -tørr-het under redusert trykk. Residuet ble deretter renset ved kolonnekromatografi på silicagel (løsningsmiddel: benzen-aceton = 4:1) under dannelse av 2,56 g sek-butyl-5-^-fluor-6-sek-butyl-oxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat som et hvitt pulver.
Smeltepunkt: 185 - 186° C
NMR spektrum (DMSO-dg) 6:
0,7 - 1,9 (16H, m), 3,78 (1H, m, J=6,5Hz), 4,8 - 5,3 (2H,
m) , 8,96 (1H, bred), 11,12 (1H, bred)
Elementæranalyse for.ci3H21FN2°5
Beregnet: C 51,31,.H 6,96, H 9,21
Funnet' : C 51,08, H 6,87, N 9,03
Eksempel 3 6
I n-octylalkohol ble suspendert 1,03 g methyl-5-fluor-6-hydroxy-l ,2,3,4,5, 6-hexahydro-2 , 4-dioxopyr imidin-^ 5-carboxy lat, etterfulgt av tilsetning av 130. mg p-toluensulf onsyre. Under om-røring ble reaksjonen utført ved 150° C i 3 timer, og deretter ble reaksjonsblandingen fordampet til tørrhet under redusert trykk,. Residuet ble kromatografert på silicagel (løsningsmiddel: benzen-aceton = 19:1). Det urene produkt ble omkrystallisert fra benzen-n-hexan under dannelse av 0,4 9 g n-octyl-5-fluor-6-n-octyloxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat som et hvitt voksaktig produkt.
Smeltepunkt: 86,5 - 87,5° C
NMR spektrum (CDC13) 6:
0,98 (6H, bred t, J=5HZ), 1,37 (24H, bred s), 3,72 (2H, bred), 4,32 (2H, t, J=6HZ), 5,00 (1H, m), 7,55 (1H, bred),
9,20 (1H, bred)
Elementæranalyse for C^<H>^<-yF>^O^
Beregnet: C 60,56, H 8,95, N 6,73
Funnet : C 60,81, H 9,01, N 6,61
Eksempel 3 7
I en trykkfast reaktor av rustfritt stål med en kapasitet på 50 ml ble fylt med 4,40 g (20 mmol) ethyl-5-fluor-6-hydr-oxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 1,50 g (24 mmol) ethylmercaptaan, en katalytisk mengde av methansulfonsyre og 20 ml dimethoxyethan, og i et oljebad ved 80 - 90° C ble innholdet omrørt ved hjelp av en magnetisk omrører. Innholdet ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble renset som. beskrevet i eksempel 27 under dannelse av 1,52 g ethyl-5-fluor-6-ethyithio-1, 2,3,4,5, 6-hexahydro-2 , 4-dioxopyrimidin-5-carboxyla.t. Smeltepunkt: 178 - 180° C (omkrystallisering fra aceton-kloroforra-n-hexan)
NMR spektrum (DMSO-dg) 6: 1,18 (3H, t, J=.7HZ) , 1,20 (3H, t, J=7HZ), 2,70 (2H, q,
J=7HZ), 4,27 (2H, q, J=7GHZ), 5,12 (1H, dxd; etter tilsetning av deuteriumoxyd, d, J=6HZ), 8,75 (1H, bred), 11,16
(1H, bred)
Elementæranalyse for CgH^^FN204S
Beregnet: C 40,90, H 4,96, N 10,60
Funnet : C 4.0,75, H 4,85, N 10,57
Eksempel 38
En løsning, omfattende 4,40 g (20 mmol) ethyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 3,60 g (40 mmol) tertiær butylmercaptan, en katalytisk mengde av methansulfonsyre og 40 ml dimethoxyethan ble oppvarmet under til-bakeløpsk jøling i 2 timer.' Reaks jonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet renset som beskrevet i eksempel 27 under dannelse av 2,86 g ethyl-5-fluor-6-tert.-butylthio-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbpxylat. Smeltepunkt: 211 - 212° C (omkrystallisert fra kloroform-n-hexan) NMR spektrum (DMSO-dg) 5: 1,22 (3H, t, J=7HZ), 1,30 (9H, s), 4,30 (2H, q, J=7HZ),
.5,04 (1H, q, JHF=12HZ, JRH=4HZ), 8,50 (1H, bred), 11,06
(1H, bred)
Elementæranalyse for. C^H^FN^^S
Beregnet: C 45,20, H 5,86, N 9,58
Funnet : C 45,04, H 5,77, N 9,60
Eksempel 3 9
I 20 ml dimethoxyethan ble.løst 3,30 g (15 mmol) ethyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat sammen med 2,09 g (18 mmol) cyclohexylmercaptan og en katalytisk mengde methansulfonsyre, og løsningen ble oppvarmet under tilbakeløpsk jøling i 1 time-. Reaks jonsproduktet ble renset som beskrevet i eksempel 27 under dannelse av 2,355. g ethyl-5-fluor-6-cyclohexylthio-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
Smeltepunkt: 168 - 170° C (omkrystallisert fra aceton-kloroform-n-hexan)
NMR spektrum (DMSO-dg) 6:
0,9 - 2,3 (13H, bred), 2,92 (1H, bred), 4,25 (2H, q, J= 7H„), 5,12 (1H>a: etter tilsetnina av deuteriumoxvd. d.
J=8HZ), 8,67 (1H, bred), 11,05 (1H, bred)
Elementæranalyse for C^HigFN204S
Beregnet: C 49,04, H 6,02, N 8,80
Funnet' : C 48,68, H 6,00, N 8,43
Eksempel 40
I 20 ml dimethoxyethan ble løst 3,30 g (15 mmol) ethyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5- carboxylat sammen med 2,88 g.(16,5 mmol) n-decylmercaptan og en katalytisk mengde av methansulfonsyre, og løsningen ble.kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Reaksjonsproduktet ble renset som beskrevet i eksempel 2 7 under dannelse av 3,37 g ethyl-5-fluor-6-n-decylthio-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat..-.'.' Smeltepunkt: 107 - 108° C (omkrystallisert fra aceton-kloroform-n-hexan)
NMR spektrum (DMSO-dr) 6:
0,80 - 1,95 (22H, bred), 2,80 (bred), 4,42 (2H, q, J=7HZ), 5,30 (1H, q), 8,90 (1H, bred), 11,25 (1H, bred) Elementæranalyse for C^<H>^F^O^S
Beregnet: C 54,23, H 7,76, N 7,44
Funnet : C 54,50, H 7,87, N 7,49
Eksempel 41
En løsning bestående av 3,30 g (15 mmol) ethyl-5-fluor-6- hydroxy-l ,2,3,4,5, 6-hexahydro-2., 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat,
4,30 g (15 mmol) n-octadecylmercaptan, en katalytisk mengde methansulfonsyre og 3 0 ml dimethoxyethan ble oppvarmet under til-bakeløpskjøling i 1 time.. Det således erholdte reaksjonsprodukt ble renset som beskrevet i eksempel 27 under dannelse av 3,30 g ethyl-5-fluor-6-n-octadecylthio-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxo-pyrimidin-5-carboxylat.
Smeltepunkt: 114 - 115° C (omkrystallisert fra kloroform-n-hexan) NMR spektrum (DMSO-dJ b 6: 0,6-2,0 (38H, bred), 2,65 (2H, bred), 4,22 (2H, q, J=. 7HZ), 5,04 (1H, q), 8,65 (1H, bred), 10,97 (1H, bred) Elementæranalyse for C25<H>45FN204S
Beregnet: C 61,44, H 9,28., N 5,74
Funnet : C 61,45, H 9,41, N 5,66
Eksempel 4 2
En løsning bestående av 2 ,06 g (10 mmol). methyl-5-fluor-6-hydroxy^l,2,3,4,5,6-hexahydro^2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 2,20 g (20 mmol) thiofenol, en katalytisk mengde methansulfonsyre og 20 ml dimethoxyethan ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Reaksjonsproduktet ble renset som beskrevet i eksempel
27 under dannelse av 2,57 g methyl-5-fluor-6-fenylthio-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat. Smeltepunkt: 173 - 176° C (omkrystallisert fra aceton-kloroform-n-hexan)
NMR spektrum (DMSO-dg) 6: 3,75 (3H, s), 5,38 (1H, t, J=3HZ),7,40 (5H, bred s), 8,83 (1H, bred), 11,11 (1H, bred)
Elementæranalyse for C^2H-l1FN2°4S
Beregnet: C 48,32., H 3,72, N 9,39
Funnet : C 48,16,' H 3,60) N 9,53
Eksempel 4 3
I 30 ml methanol ble løst 1,00 g methyl-6-acetoxy-5-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat og løsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling på et oljebad i 1 time. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles og ble konsentrert under redusert trykk til ca. 10 ml, etterfulgt av fortynning med 15 ml kloroform og 30 ml n-hexan under dannelse av 679 mg methyl-5-fluor-6-methoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat som farveløse nåler. I tillegg ga modervæskene 150 mg farveløse nåler. Totalt utbytte lik 829 mg.
Eksempel 4 4
I 50 ml ethanol ble løst 2,40 g n-octyl-6-acetoxy-5-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat og løsningen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 5 timer. Løs-ningsmidlet ble destillert fra under dannelse av 2,48 g residuum. Residuet ble omkrystallisert fra kloroform-n-hexan under dannelse av 1,93 g hvite nåler. Modervæsken ble kromatografert på silicagel (løsningsmiddel: kloroform-ethylacetat = 1:1 (V/V)) under dannelse av en annen mengde.på 0,26 g av et hvitt pulver. Denne prosedyre ga således totalt 2,19'g n-octyl-5-fluor-6-ethoxy-1,2,3,4,5, 6-hexahydro-2 ,.4-dioxo.pyrimidin-5-carboxylat.
Eksempel 4 5
I en blanding av 10 ml aceton og 2,0 ml vann ble løst 1,30 g n-octyl-6-acetoxy-5-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxo-pyrimidin-5-carboxylat, etterfulgt av tilsetning av 0,3 ml pyridin. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og deretter konsentrert til tørrhet under nedsatt trykk hvorved det ble erholdt 1,0 5 g av et hvitt fast materiale. Til dette faste materiale ble tilsatt 5 ml kloroform, og etter omrøring ble de uløse-lige bestanddeler fjernet ved filtrering og løst i aceton. De uløselige bestanddeler ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk hvorved det ble erholdt 0,85 g,residuum. Dette residuum ble kromatografert på silicagel (løstningsmiddel: benzen-aceton = 2:1 (V/)) under dannelse av 675 mg n-octyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-di-oxopyrimidin-5-carboxylat. Smeltepunkt: 157 - 158° C (omkrystallisert fra aceton-kloroform-hexan)
NMR spektrum (DMSO-dg)- 6:
0,67 - 1,83 (15H, m), 4,22 (2H, tilnærmet triplet, J=6HZ), 4,88 (1H, m; etter tilsetning av deuteriumoxyd, d, J=3HZ), 7,14 (1H, d, J=5HZ), 10,56 (hver 1H, bred)
Elementæranalyse for ci3H2iFN2°5'V4H2°
Beregnet: C 50,56, H 7,02, N 9,07
Funnet : C 50,29, H 6,77, N 8,82
Eksempel 4 6
I 10 ml aceton ble løst 300 mg methyl-6-acetoxy-5-f luor-1., 2,3,4,5, 6-hexahydro-2 , 4-dioxopyr imidin-5-carboxylat, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 200 mg piperidin. Reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur i 5 timer og løsnings-midlet ble fjérnet under redusert trykk, hvilket etterlot et gult glassaktig fast materiale. Dette faste materiale ble underkastet kolonnekromatografi på silicagel (løsningsmiddel: kloroform- . ethylacetat = 2:1 (V/V)) og fraksjoner som var rike på den ønskede .forbindelse ble konsentrert under redusert trykk under dannelse av et farveløst glassaktig fast materiale. Dette ble omkrystallisert fra aceton-n-hexan under dannelse av 162 mg methyl-. 5-f lupr-6^- (1-piperidino) -1,2,3,4,5, 6-hexaj^ydro-2 , 4-dioxopyrimidin-
5- carboxylat som farveløse nåler.
NMR spektrum (DMSO-dg) 6:
1,45 (6H, m), 2,60 (4H, m), 4,53 (1H, dxd, JHF=4HZ, J=5HZ;
etter tilsetning av deuteriumoxyd, d, JHF=4HZ), 8,23 (1H,
bred), 10,90 (1H, bred)
smeltepunkt' 142 - 144° C (omkrystallisert fra kloroform) Elementæranalyse for C-^H-^gFN^O^
Beregmet: C 48,35, H 5,90, N 15,38, F 6,95
Funnet :. C 48,29, H 5,29, H 5,67, N 15,64, F 7,01
Eksempel 47
I 5 ml aceton ble løst 0,618 g (3 mmol) methyl-5-fluor-6- hydroxy-l, 2,3,4,5, 6-hexahydro-2 , 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat,. og under isavkjøling og omrøring, ble 1 ml eddiksyreanhydrid og 1 ml pyridin tilsatt.. Blandingen ble omsatt ved samme temperatur over natten. De lavtkokende fraksjoner ble destillert av under redusert trykk og residuet ble ført gjennom en kolonne av.nøytral aluminiumoxyd (løsningsmiddel: aceton-benzen = 1:4 (V/V)) under dannelse av 0,63 g av et farveløst fast materiale. Basert på dettes NMR spekter ble dette produkt identifisert som methyl-6-acetoxy-5-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
Eksempel 48
I en blanding av 5 ml aceton og 1 ml pyridin ble løst 1,03 g (5 mmol) methyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, og under isavkjøling og omrøring ble 0,773 (5,5 mmol) benzoylklorid dråpevis tilsatt. Reaksjonen fikk finne sted ved romtemperatur over natten. De flyktige bestanddeler . ble des tillert fra under redusert trykk og residuet ble ført gjennom en kort kolonne av nøytralt aluminiumoxyd (løsningsmiddel: aceton-benzen = 1:4 (V/V)) under dannelse av 1,21 g methyl-6-benzoyloxy-5-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-di-oxopyrimidin-5-carboxylat.
NMR spektrum (DMSO-dg) 6:
.3,94 (3H, s), 6,48 (1H, m), 7,2 - 8,1 (5H, m), 9,20 (1H, bred), 11,37 (1H, bred)
Eksempel 4 9
I 400 ml eddiksyre ble suspendert 2,1 g 1, 2 , 3 , 4-tetra-hydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxamid, og under kraftig omrøring ble 1,5 molar ekvivalenter fluorgass som på forhånd var fortynnet med 9 ganger dens volum av nitrogengass, innført ved romtemperatur over en 6 timers periode. Reaks.jonsblandingen ble deretter konsentrert under dannelse av. et urent produkt av 6-acetoxy-5^fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxamid. NMR spektrum (DMSO-dg) 6:
2,10 (3H, s), 6,12 (1H, bred d, J=5HZ), 8,0 (1H, bred),
8,2 (1H, bred), 9,1 (1H, bred), 11,1 (1H, bred)
Denne urene 6-acetoxyforbindelse ble løst i 100 ml ethanol og løsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer og deretter avkjølt. Fraskilte krystaller ble, omsatt ved filtrering og filtratet konsentrert under dannelse av en annen mengde av krystaller som var oppsamlet ved filtrering. Begge krystallinske produkter ble kombinert og omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 1,7 g 5-fluor-6-ethoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxåmid som farveløse prismer.
Smeltepunkt: 224 - 226° C (spaltning)
NMR spektrum (DMSO-dg) 6:
0,90 - 1,32 (4,5 H, m), 3,30 - 3,88 (3H, m), 4,78 (1H, bred.d, J=4HZ), 7,84 (1H, bred), 8,06 (1H, bred),
8,75 (1H, bred), 10,55 (1H, bred)
Elementæranalyse for C7H1()FN304 ' l/2C2H5OH
Beregnet: C 39,67, H 5,41, N 17,35
Funnet : C 39,44, H 5,37, N 17,37
Eksempel 50
I. 15 ml dimethoxyethan ble løst 1,03 g (5 mmol) methyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat. Til denne løsning ble tilsatt 1,03 g (10 mmol) benzylalkohol og en katalytisk mengde av methansulfonsyre. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble
renset som beskrevet i eksempel 27 under dannelse av 0,80 g methyl-6-bénzyloxy-5-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimi-din-5-carboxylat.
Smeltepunkt: 173 - 174° C (omkrystallisert fra aceton-kloroform) NMR spektrum (DMSO-dg) 6: 4,68 (2H, s), 4,80 (3H, s), 4,98 (1H, dxd), 7,34 (5H, bred
s), 9,00 (1H, bred), 11,08 (1H, bred)
Elementæranalyse for C-^H-^F^O^
Beregnet: C 52,71, H 4,42, N 9,46
Funnet : C 52,50, H 4,28, N 9,35
Eksempel 51
I 150 ml eddiksyre ble suspendert 1,05 g 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-(N,N-diethyl)-carboxamid, etterfulgt av gjennombobling av fluorgass som på forhånd var fortynnet med 9 ganger dets volum av nitrogengass.ved romtemperatur. Når 2,8 molarekvivalenter av fluor var innført basert på substratet (over en periode på 6,5 timer) ble reaksjonsblandingen fordampet til tørrhet under redusert trykk, hvorved et lysegult syrups-aktig residuum ble erholdt. Dette residuum ble løst i 50 ml vann og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, etterfulgt av konsentrering til tørrhet under redusert trykk. Det resulterende viskøse produkt ble underkastet kolonnekromatografi på silicagel (løsningsmiddel: benzen-aceton = 2,1) under dannelse av 0,39 g av et hvitt pulver. Pulveret ble omkrystallisert fra ethylacetat under dannelse av 0,12 g 5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5, 6-hexahydro-2 , 4-dioxopyrimidin-5-.(N,N-diethyl) -carboxamid som hvite mikrofine krystaller.
Smeltepunkt: 190 - 192° C (spaltning)
NMR spektrum (DMSO-dg) 6:
0,9 - 1,4 (6H, m), 3,1 - 3,8 (4H, m), 5,04 (1H, t, J=5HZ>, 6,97 (1H, d, J=5HZ), 8,5 (1H, bred), 10,76 (1H, bred)
Elementæranalyse for CnH, .FN-,0.
J9 14 3 4
Beregnet: C 43,72, H 5,71, N 17,00
Funnet : C 43,61, H 5,57, N 16,98
Eksempel 52
I 10 ml ethanol inneholdende 20 % hydrogenklorid ble løst 0,30 g 5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxo-pyrimidin-5-carbonitril, etterfulgt av tilsetning av 1,0 g silicagel for kromatografi. Blandingen ble onurørt ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet til tørrhet under redusert trykk og underkastet kromatografi på silicagel (løs-ningsmiddel: kloroform-ethanol = 12:1) under dannelse av 0,27 g ethyl-5-fluor-6-ethoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5- carboxylat.
Eksempel 53
En løsning bestående av 3,.30 g (15 mmol) ethyl-5-fluor-6- hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 2,05 g (16,5 mmol) benzylmercaptan, en katalytisk mengde methansulfonsyre og 20 ml dimethoxyethan ble oppvarmet under tilbake-løpskjøling i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter renset
som beskrevet i eksempel 27 under dannelse av 2,23 g ethyl-6-benzylthio-5-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-diooxopyrimidin-5-carboxylat.
Smeltepunkt: 14 9 - 150° C (omkrystallisert fra kloroform-n-hexan) NMR spektrum (DMSO-dD,)<5: 1,16 (3H, t, J=7HZ), 3,96 (2H, s), 4,25 (2H, q, J=7HZ), 5,02 (1H, dxd, etter tilsetning av deuteriumoxyd, d, J„ H„ b
= 7HZ), 7,30 (5H, s), 8,25 (1H, bred), 11,18 (1H, bred) Elementæranalyse for C-^H-^F^O^S
Beregnet: C 51,53, H 4,63, N 8,58, F 5,82
Funnet : C 51,51, H 4,47,.N 8 , 73 , F 5 , 84
Eksempel 54
Et trykkfast reaksjonskar av rustfritt stål med en kapasitet på 50 ml ble fyllt med 3,30' g (15 mmol) ethyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 1,33 g (18 mmol) allylmercaptan, en katalytisk mengde methansulfonsyre og 20 ml dimethoxyethan og oppvarmet i et oljebad ved
80 - 90° C i 1 time, mens innholdet ble omrørt med magnstisk
rører. Innholdet ble konsentrert under redusert .trykk og residuet ble renset som beskrevet i eksempel 27 under dannelse av 1,28 g ethyl-6-allylthio-5-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyri-midin-5-carboxylat.
Smeltepunkt: 122 - 123° C (omkrystallisert fra kloroform-n-hexan) NMR spektrum (DMSO-dg) 6: 1,20 (3H, t, J=7HZ), 3,36 (2H, 2 topper), 4,30 (2H, q, J=7HZ) , 4,75 - 6,20 (4H, m), 8,77 (1H,. bred)
Elementæranalyse for cioHi3FN2°4S
Beregnet: C 43,47, H 4,74, N 10,14, F 6,88
Funnet : C 43,52, H 4,44, N 10,12, F 6,90
Eksempel. 55
En løsning bestående av 3,30 g (15 mmol) ethyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 2,40 (15 mmol) 2-nafthalenthiol, en katalytisk mengde methansulfonsyre og 25 ml dimethoxyethan ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 1 time og reaksjonsproduktet ble renset som beskrevet i eksempel 27 under dannelse av 1,71 g. ethyl-5-fluor-63-nafthylthio-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxo—yrimidin-5-carboxylat. Smeltepunkt: 198 - 201° C (omkrystallisert fra aceton-kloroform-n-hexan)
NMR spektrum (DMSO-dg) 6:
1,16 (3H, t, J=7HZ), 4,27 (2H, q,_J=7Hz), 5,55 (1H, t,
J=5H •, etter tilsetning av deuteriumoxyd, d, Jui:;,= 5H„),
iinr i
7,1 - 8,2 (7H, m), 8,90 (1H, bred), 11,18 (1H, bred) Elementæranalyse for C-j^H^FI^O^
Beregnet: C 56,35, H 4,41, N 7,73, F 5,24
Funnet : C 56,38, H 4,06, N 8,01, F 5,07
Eksempel 56
I 20 ml aceton ble løst 4,40 g ethyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxb-pyrimidin-5-carboxylat, etterfulgt av tilsetning av 2,5 ml eddiksyreanhydrid. Til blandingen ble ytterligere tilsatt dråpevis 2 ml pyridin og blandingen fikk stå ved romtemperatur- i 24 timer. Til den således erholdte farveløse reaksjonsblanding ble dråpevis tilsatt .5,9 ml piperidin, hvorved reaksjonen fant sted under utvikling av varme. Etter 5,5 timers henstand ved romtemperatur ble flyktige bestanddeler destillert fra under redusert trykk og det gule oljeaktige residuum ble løst i kloroform. -Løsningen ble underkastet kolon-nekromatograf i på silicagel (80 g, løsningsmiddel: kloroform). De fraksjoner som var rike på den ønskede forbindelse ble konsentrert under redusert trykk under, dannelse av 5,20 g av et hvitt fast materiale. Ved omkrystallisering fra kloroform-hexan ble det erholdt 3,0 g ethyl-5-f luor-6-piperidi,no-l, 2 , 3 , 4 , 5 , 6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat som farveløse nåler.
Smeltepunkt: 149 - 150° C
Elementæranalyse for C^2H18FN3°4
Beregnet: C 50,17, H 6,31, N 14,63
Funnet- : C 50,11, H 6,38, N 14,60
NMR spektrum (DMSO-dg) 6:
1,25 (3H, t, J=7HZ), 1,43 (6H, m), 2,57 (4H, m),.4,28 (2H,
q, J=7HZ), 4,52 (1H, dxd, JHF=4H2, J=6HZ; etter tilsetning av deuteriumoxyd, d, JRF=4HZ), 8,<3>0 (1H, bred), 10,93 (1H, bred)
Eksempel 57
I 20 ml aceton ble løst 4,40 g ethyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, etterfulgt av tilsetning av 2,5 ml eddiksyreanhydrid. Til blandingen ble ytterligere dråpevis tilsatt 2 ml pyridin og blandingen fikk stå ved romtemperatur i.24 timer. Til denne resulterende farveløse reaksjonsblanding ble dråpevis tilsatt 5,1 ml diethylamin, hvorved reaksjonen fant sted under utvikling av varme.. Etter 7,5 times henstand ved romtemperatur ble flyktige bestanddeler destillert fra under redusert trykk og det gule oljeaktige residuum ble løst i kloroform. Løsningen ble underkastet kolonnekromatografi på silicagel (70 g, løsningsmiddel: kloroform-méthanol =60:1 (V/V)) og fraksjonene rike på den ønskede forbindelse ble konsentrert under redusert trykk under dannelse av 4,10 g av ethyl-5-f luor-6-diethylamino-2., 3,4,5, 6-hexahydro-2 , 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat som et lyst gult fast materiale.
NMR spektrum (DMSO-dg) 6:
0,97 (6H, tx2, J=6HZ), 1,25 (3H, t, J=7HZ), 2,67 (4H, qx2, J=7HZ), 4,27 (2H, q, J=7HZ), 4,77 (1H, dxd, J=2HZ, JRF=
16H„; etter tilsetning av deuteriumoxyd, d, J„Tr,=16Hr7) ,
Lnrli
8,25 (1H, bred), 10,7 (1H, bred)
Eksempel 58
I 20 ml aceton ble løst 4,40 g ethyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, etterfulgt av tilsetning av 2,5 ml eddiksyreanhydrid. Til blandingen ble ytterligere dråpevis tilsatt 2 ml pyridin og blanidngen
fikk stå ved romtemperatur i 24 timer. Til den resulterende farveløse reaks jonsblanding ble tilsatt 5lj,'0 ml n-butylamin, hvor-
ved reaksjonen fant sted under utvikling av varme under dannelse av en brunfarget løsning. Denne løsning fikk stå ved romtemperatur i 4 timer hvoretter de flyktige bestanddeler ble destillert fra under redusert trykk. Det brune oljeaktige residuum ble løst i kloroform og underkastet kolonnekromatografi (70 g, løs-ningsmiddel: kloroform). De fraksjoner som er rike som den ønskede forbindelse ble konsentrert under redusert trykk under dannelse av et gulbrunt fast materiale som ble omkrystallisert fra kloroform-hexan under dannelse av.3,0 g ethyl-6-n-butylamino-5-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat som farveløse nåler.
Smeltepunkt: 112 - 113° C
NMR spektrum (DMSO-dg) 6:
0,87 (3H, m), 1,23 (3H, t, J=7HZ), 1,23 (4H, m), 2,25 (1H, m) , 2,53 (2H, m) , 4,28 .(2H, q, 7=7H"Z), 4,50 (1H, m; etter
tilsetning av deuteriumoxyd, d, J„„=9H„), 9,0 (2H, bred)
Hr ^
Elementæranalyse for ci2.H18FN3^4
Beregnet: C 47,99, H 6,59, N 15,27
Funnet C 47,59, H 6,63, N 15,18
Eksempel 59
I 20 ml aceton ble løst 4,40 g ethyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5, 6-hexahydro-2 , 4-dioxopyrimidin-.5-carboxylat, etterfulgt av tilsetning av 2,5 ml eddiksyreanhydrid. Til blandingen ble dråpevis tilsatt 2 ml pyridin og blandingen fikk stå ved romtemperatur i 24 timer. Til den resulterende farveløse reaksjonsblanding ble tils,att 5,5 ml benzylamin hvorved reaksjonen fant sted under utvikling av varme. Reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur i 3 timer, hvorved krystaller utskiltes. Krystallene ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med kloroform og omkrystallisert fra ethylacetat under dannelse av 4,1 g ethyl-6-benzylamino-5-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat som farveløse flak.
Smeltepunkt: 157 - 158° C
NMR spektrum (DMSO-dg) 6:
1,20 (3H, t, .J=7Hz), 3,03 (1H, m) , 3,87 (2H, m) , 4,23 (2H, q, J=7HZ), 4,52 (1H, m; etter tilsetning av deuterium-
oxyd, d, J„ =10K„), 7,28 (5H, m), 8,43 (1H, bred), 10,92
■ f
(lH, bred)
Elementæranalyse for ci4HigFN3°4
Beregnet: C 54,36, H 5,22, N 13,59
-Funnet : C 54,22, H 5,17, N 13,65
Eksempel 60
4,40 g ethyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat ble acetylert på lignende måte som beskrevet i eksempel 56, etterfulgt av tilsetning av 20 ml anilin pg 20 ml pyridin til reaksjonsblandingen. Blandingen fikk stå ved romtemperatur i 6 dager. Den gule reaksjonsblanding ble konsentrert under redusert trykk, hvorved et oljeaktig residuum ble erholdt. Residuet ble løst i kloroform og underkastet kolonnekromatografi på silicagel (30 g, løsningsmiddel: kloroform). Fraksjoner rike på den ønskede forbindelse ble,konsentrert under redusert trykk under dannelse av en gul olje som ble løst i aceton. Tilsetning av benzen og n-hexan til acetonløsningen ga 4,83 g farveløse nåler av ethyl-6-anilino-5-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
NMR spektrum (DMSO-dg) 6:
1,22 (3H, t,.J=7Hz), 4,28 (2H, q, J=7HZ), 5,33 (1H, dx3, J=4H„, 10H,,; etter tilsetning av deuteriumoxyd, d, J„„=
Lrir 10HZ), 6,5 - 7,4 (6H, m) , 8,48 (1H, bred) , 11,02 (1H, bred).
Eksempel 61
I 15 ml vann ble løst 30 ml methyl-5-fluor-1-(2-tetra-hydrofuryl)-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat og løsningen ble avkjølt i et is-vannbad. Til denne løsning ble tilsatt 1 ml trifluoreddiksyre og blandingen fikk stå i et kjøleskaå. Det dannede 5-fluor-1-(2-tetrahydrofuryl)uracil kan kvantitativt bestemmes spektrofotometrisk [X.^.^"'^ 272 mm maks
(e 9000)]
Etter 10 dager 29 %
Etter 14 dager 41 %
Etter 21 dager 58 %
Etter 31 dager 73 %
Etter 46 dager 84 %
Etter 4 6 dager ble reaksjonsblandingen nøytralisert med natriumbicarbonat og underkastet tynnskiktskroma^ografi (silicagel. løsningsmiddel: kloroform-methanol = 6/1 (V/V)). Kromatogrammet viste nærvær av et produkt som stemte overens med en autentisk prøve av "Futrafur".
Eksempel 62
I 10 ml vann ble løst 27 mg methyl-5-fluor-1-(2-tetra-hydrofuryl)-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, og under avkjøling i et is-vannbad, ble 4,5 ml IN saltsyre tilsatt. Løsningen fikk stå i kjøleskap. Det dannede "Futrafur" er kvantitativt bestemtbart spektrometrisk t^^g^s^
272 mm (e = 9000)]
Etter 7 dager 16 %
Etter 10 dager 28
Etter 16 dager 49 %
Etter 31 dager 69 %
Etter 31 dager ble reaks.jonsblandingen nøytralisert med natriumbicarbonat.og underkastet tynnskiktskromatografi på silicagel (løsningsmiddel: kloroform-metanol = 6/1 (V/V)). Kromatogrammet viste en enkelt flekk svarende til en autentisk prøve av "Fitrafur"..
Referanseeksempel 1
I 750 ml tørr dimethylformamid ble suspendert 156 g 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylsyre, og til denne suspensjon ble 238 g thionylklorid tilsatt under omrøring ved en temperatur som ikke oversteg 50° Ci løpet av 1 time og 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 45 - 50° C i .1 time og ved 50 - 60° C i ytterligere 1 time. Blandingen fikk stå ved romtemperatur over natten og det resulterende bunnfall ble gjenvunnet ved filtrering. Bunnfallet ble vasket med tørr di-methylf ormamid og deretter med benzen, etterfulgt av tørking ved 80° C og under redusert trykk. Ved denne prosedyre ble det erholdt 210 g 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonylklo-rid-dimethylformamid•hemi-hydrogenklorid-kompleks som et hvitt pulver.
Smeltepunkt: 180° C (spaltning)
Elementæranalyse for CgH10ClN3O4•1/2HC1
Beregnet: C 36,14, H 3,98, N 15,80
Funnet : C 36 ,04 , H 3,73, N 15,82 . V •"
NMR spektrum (DMSO-dg) <5:
2,7 (3H, s), 2,87 (3H, s), 7,88 (1H, s), 8,18 (1H, bred), 11,77 - 12,2 (1H, bred), 13,4 (1H, bred)
Referanseeksempel 2
Syntese av 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylsyreestere.
Generell prosedyre: I 50 - 100 ml tørr toluen ble suspendert .13,3 g 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonylklorid• dimethylformamid•hemi-hydrogeriklorid-kompleks, etterfulgt av tilsetning av 1,1 molarekvivalenter av den tilsvarende alkohol eller fenol. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 20 minutter. Etter avkjøling ble bunnfallet gjenvunnet ved filtrering, vasket med et løsningsmiddel slik som toluen, aceton eller ether og tørket under dannelse av et 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-di-oxopyrimidin-5-carboxylsyreester. I mange tilfeller er det således erholdte produkt rent nok for anvendelse direkte som et utgangsmateriale i den neste reaksjon.
Det etterfølgende kan angis som eksempler på nye estere som kan fremstilles på den ovenfor beskrevne måte.
Generell formel:
Referanseeksempel 3
I 20 ml toluen ble suspendert 6,0 g 1,2,3,4-tetra-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylsyré, etterfulgt av tilsetning av 7 ml<p>iperidin. Under omrøring og oppvarming ble 4 ml fosforoxyklorid dråpevis tilsatt og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Etter avkjøling ble toluenet dekantert fra og residuet ble kokt med 50 ml vann. Det resulterende krystallinske bunnfall ble gjenvunnet ved filtrering og omkrystallisert fra 50 ml vann under dannelse av 2,3 g N-(1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-pyrimidin-5-carbonyl)-piperidin som hvite flak. Smeltepunkt: 2 94 - 2 9 5° C (spaltning).
Referanseeksempler 4- 6
Ved å følge den ovenfor beskrevne metode ble følgende forbindelser erholdt.
N-(1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonyl)-morfolin, sm.p.: 306-307° C (spaltning), som hvite mikrofine krystaller.
1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-(N,N-diethyl)-carboxamid, sm.p.: 248 - 249° C (spaltning) som lyse gule prismer.
1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-(N-fenyl)-carboxamid, sm.p.: 259 - 260° C (spaltning) som lyst gult pulver.
Referanseeksempel 7
En blanding av.5 g methyl-1,2,3,4-tetråhydro-2,4-dioxo-<p>yrimidin-5-carboxylat, 50 ml DMF og 20 ml benzylamin ble oppvarmet til 130° C i 7 timer hvoretter reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Til residuet ble tilsatt vann og det faste bunnfall ble gjenvunnet ved filtrering og vasket med ethanol under dannelse av 2,2 g 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-(N-benzyl)-carboxamid som hvite flak.
Smeltepunkt: 321 - 322° C (spaltning).
Referanseeksempel 8
I 7 ml eddiksyre ble suspendert 1,3 g 1,2,3,4-tetrahyd-ro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonitril, etterfulgt av tilsetning av 0,7 g tertiær butylalkohol og 1,0 g svovelsyre. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 20 g isvann og bunnfallet ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og deretter tørket under dannelse av 1,2 g 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-(N-tert.-butyl)-carboxamid som et hvitt pulver.
Smeltepunkt: 310 - 311° C (spaltning).
Referanseeksempel 9
Et glass reaksjonskar méd en kapasitet på 200 ml ble fyllt med 15,3 g N-methylurea, 30,1 g ethylformiat ortho-ester og 27,1 g dimethylmalonat og oppvarmet i et oljebad ved 135° C under kraftig omrøring. N-methylurea ble oppløst under dannelse av en homogen løsning. Etter en stund utskiltes farveløse flak. Den dannede ethanol ble fraskilt ved destillasjon over et tidsrom på ca. 50 minutter. Etter avkjøling ble krystallene fjernet ved filtrering, vasket med ethanol og deretter med hexan.
Ved NMR-spekteret ble dette produkt funnet å være N,N'-bis-(methylcarbamoyl)-formamid. Utbytte: 4,9 g. NMR spektrum (DMSO-dg) 5: 2,67 (6H, d, J=5HZ) , 7,.20 (2H, bred), 8,73 (1H, s), 9,80
(1H, bred) .
En ytterligere mengde farveløse nåler ble erholdt fra modervæsken. Disse krystaller ble underkastet kolonnekromatografi på silicagel under dannelse av 6,5 g farveløse nåler av dimethyl-N-(N-methylcarbaraoyl)-aminomethylenmalonat.
NMR spektrum (DMSO-dg) 6:
2,73 (3H, d, J=4,5Hz), 3,67 (3H, s), 3,72 (3H, s), 7,97
(1H, bred), 8,50 (1H, d,.J=12Hz), 10,37 (1H, d, J=12HZ).
f
Referanseeksempel 10
I 120 ml methanol ble suspendert 11,35 g dimethyl-N-(N-methylcarbamoyl)-aminomethylenmalonat, etterfulgt av tilsetning av 15 ml av en 28 % 1ig methanolisk løsning av.natriummethoxyd. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur en stund.. Etter at utgangsmaterialet var løst under dannelse av en homogen løsning, ble blandingen oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 20 minutter. Under dette tidsrom utskiltes et bunnfall. Etter avkjøling ble 80 ml IN saltsyre tilsatt for å surgjøre blandingen, hvorved bunnfallet ble omdannet til krystaller. Etter isavkjøling ble krystallene fjernet ved filtrering, vasket med vann og deretter med aceton og tørket i luft under dannelse av 6,59 g methyl-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat som farveløse nåler. Omkrystallisering fra vann ga 4,28 g av rent materiale som farveløse flak,
smeltepunkt: 262 - 264° C.
Eksempel 63
I 50 ml dimethoxyethan ble løst 8,80 g ethyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, etterfulgt av tilsetning av 6,0 g 2,2,2-trifluorethanol og en katalytisk mengde methansulfonsyre. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1,5 time. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk og residuet ble behandlet som beskrevet i eksempel 27 under dannelse av 1,54 g ethyl-5-fluor-6-(2,2,2ptrifluorethyloxy)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimi-din-5-carboxylat som et hvitt pulver.
Smeltepunkt: 166 - 173° C
NMR spektrum (DMSO-dg) 6:
1,22 (3H, t, J=7HZ), 4,27 (2H, q, J=9HZ), 4,30 (2H, q, J=7HZ), 5,15 (1H, dxd, etter tilsetning av deuteriumoxyd, d, J=2HZ) , 8,35 (1H, bred), 10,53 (1H, bred).
Eksempel 64
I 20 ml IN vandig natriumhydroxydløsning ble løst 102,15 mg methyl-5-fluor-6-methoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat og løsningen fikk stå ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble surgjort med 1,9 ml konsentrert saltsyre og deretter nøytralisert med natriumhydrogen- carbonat. Utbyttet av 5-fluoruracil ble beregnet å være 89 % fra ultrafiolett absorpsjonsdata av reaksjonsblandingen. Ultrafiolett absorpsjonsspektrum:
, pH 1,0 ~ rn ™> ,pH 7,0 nm
X^ , ' 267 nm: X^ . ' 2 67 nm
maks maks
Reaksjonsblandingen ble surgjort med 1 ml konsentrert saltsyre og ført gjennom en kolonne av aktivert carbon. Kolonnen ble vasket med vann inntil vaskevannet var bare svakt sur.(pH 5,0) og eluert med methanol. Eluatet ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk-under dannelse av 47,8 mg 5-fluoruracil.
Referanseskesempel 65
I 10 ml IN vandig natriumhydroxydløsning ble løst 51,60 mg ethyl-5-f luor-6-piperidino-l, 2 , 3 , 4 , 5 ,.6-hexahydro-2 ,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat og løsningen fikk stå ved romtemperatur i 1 time. Løsningen ble deretter surgjort med 1,0 ml konsentrert saltsyre og deretter nøytralisert med natriumbicarbonat. Basert på ultrafiolett absorpsjonsspektrum av reaksjonsblandingen ble utbyttet av 5-fluoruracil beregnet til 97 %.
Eksempel 6 6
I 10 ml IN vandig natriumhydroxyd ble løst 4 9,05 mg ethyl-6-n-butylamino-5-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyri-midin-5-carboxylat og løsningen fikk stå ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble surgjort med 1,0 ml konsentrert
saltsyre og deretter, nøytralisert med natriumbicarbonat. Basert på ultrafiolett absorpsjonsspektrum av reaksjonsblandingen ble
utbyttet av 5-fluoruracil beregnet til 76 %.
Eksempel 67
En løsning av 10,30 g (50 mmol) methyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 4,6 g ethanol, 0,3 g methansulfonsyre og 50 ml dimethoxyethan ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Konsentratet ble underkastet kolonnekromatografi på silicagel (løsnings-middel: aceton-kloroform = 1:4 (V/V)) under dannelse av 8,0 g methyl-5-fluor-6-ethoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat. f.
Smeltepunkt: 185 - 187° C (omkrystallisert fra aceton-kloroform-hexan)
NMR spektrum (DMSO-dg) 6: 1,10 (3H, t, J=7HZ), 3,3 - 4,0 (2H, m), 3,78 (3H, s),
4,82 (1H, dxd, etter tilsetning av deuteriumoxyd, d, J=2HZ), 8,93 (1H, bred), 11,07 01H, bred)
Elementæranalyse for CgH^-^<FN>20^
Beregnet: C 41,03, H 4,73, N 11,96
Funnet : C 40,75, H 4,55, N 11,68
Eksempel 68 .
En løsning av 17,6 g (80 mmol) ethyl-5-fluor-6-hydrdxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 4,8 g methanol, methansulfonsyre og 100 ml 1,2-dimethoxyethan ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble renset som beskrevet i eksempel 67.under dannelse av 15,6 g ethyl-5-fluor-6-methoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
Smeltepunkt: 135 - 137 o C (omkrystallisert fra aceton-kloroform-hexan)
NMR spektrum (DMSO-dg) 6:
1,18 (3H, t, J=7HZ), 3,30 (3H, s), 4,25 (2H, q, J=7HZ),
4,70 (1H, dxd, etter tilsetning av deuteriumoxyd, d, J=2HZ), 8,95 (1H, bred), 11,02 (1H, bred)
Elementæranalyse for CgH^^<FN>2<0>^
Beregnet: C 41,03, H 4,73, N 11,96
Funnet : C 41,06, H 4,58, N 11,95
Eksempel 69
2,35 g eddiksyreanhydrid, 2,05 g pyridin og 10 ml aceton ble tilsatt til 4,40 g (.20 mmol) ethyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat. Blandingen fikk stå over natten ved romtemperatur og etter tilsetning av 10 ml isopropanol og 10 ml pyridin, ble blandingen oppvarmet
under tilbakeløpskjmøling i 1 time. Etter fradestillering av flyktige bestanddeler ble residuet renset som beskrevet i eksempel 67 under dannelse av 3,7 g ethyl-5-fluor-6-isopropoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-^-carboxylat.
Smeltepunkt: 216 - 218° C (omkrystallisert fra aceton-kloroform-hexan)
NMR spektrum . (DMSO-dg) 6:
1,07 (6H, d, J=6HZ), 1,16 (3H, t, J=7HZ), 3,82 (1H, q, J=6HZ), 4,25 (2H, q, J=7HZ), 4,83 (1H, dxd, etter tilsetning av deuteriumoxyd d, J=2HZ), 8,83 (1H, bred), 11,00
(1H, bred)
Elementæranalyse for cioHl5FN2°5
Beregnet: C 45,80, H 5,77, N 10,68
Funnet : C 45,79, H 5,74, N 10,72
Eksempel 70
En løsning av 6,18 g (30 mmol) methyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexåhydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 2,96 g butyalkohol, en katalytisk mengde av methansulfonsyre og .40 ml 1,2-dimethoxyethan ble oppvarmet under.tilbakeløpskjøling i 1,5 -timer. Reaksjonsblandingen ble renset som beskrevet i eksempel 67 under dannelse av 4,86 g methyl-5-fluor-6-butoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
Smeltepunkt: 140 - 141° C (omkrystallisert fra aceton-kloroform-hexan)
NMR spektrum (DMSO-dg) 6:
0,6 - 1,8 (7H, m), 3,56 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,82 (1H, dxd, etter tilsetning av deuteriumoxyd, d, J=2H"Z) , 8,80 (1H, bred), 10,97 (1H, bred)
Elementæranalyse for ^ioH15FN2^5
Beregnet: C 45,80, H 5,77, N 10,68
Funnet : C 45,83, H 5,59, N 10,57
Eksempel 71
I 50 ml aceton ble løst 9,90 g ethyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, og mens løsnkngen ble omrørt ble 5,2 ml eddiksyreanhydrid og 9,0 ml pyridin tilsatt og blandingen fikk stå oveir natten, og etter tilsetning av 10 ml butanol, ble blandingen destillert under atmosfære-trykk for å fjerne aceton fra reaks.jonsblandingen. Det ble erholdt et lysegult produkt som ble løst i benzen og underkastet kolonnekromatografi på silicagel (150 g, løsningsmiddel: kloroform-benzen = 6:1 (V/V)) under dannelse av et hvitt fast stoff fra de fraksjoner som var rike på den ønskede forbindelse. Det faste materiale ble omkrystallisert fra aceton-kloroform-hexan under dannelse av 4,88 g ethyl-5-fluor-6-butoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat ,som farveløse nåler.
Smeltepunkt: 141 - 142° C
NMR spektrum (DMSO-dg) 6:
0,87 (3H, m), 1,22 (3H, t, J=7HZ), 1,45 (4H, m), 3,60 (2H, m), 4,30 (2H, q, J=7HZ), 4,78 (1H, dxd, JHF=<2H>Z, J=5HZ, :etrer tilsetning av deuteriumoxyd, d, JHF=2H"Z) ,
8,87 (1H, bred), 10,98 (1H, bred)
Elementæranalyse for C^H^7FN20j-
Beregnet: C 47,82, H 6,20, N 10,14
Funnet : C 47,52, H 6,22, N 10,11
Eksempel 72
En løsning av 8,80 g (40 mmol) ethyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 4,44 g isobutylalkohol, 0,3 g methansulfonsyre og 20 ml 1,2-dimethoxyethan ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1,5 timer.
Reaksjonsblandingen. ble deretter renset, som beskrevet i eksempel 67 under dannelse av 6,44 g ethyl-5-fluor-6-isobutyxo-1,2,3,4,5, 6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat. Smeltepunkt: 187 - 188° C (omkrystallisert fra aceton-kloroform-hexan)
NMR spektrum (DMSO-dg) 6: 0,78 (6H, d, J=7HZ), 1,15 (3H, t, J=7HZ), 1,4 - 2,0 (1H,
m) , 3,30 (2H, d, J=7HZ), 4,25 (2H, q, J=7H"Z) , 4,77 (1H,
dxd, etter tilsetning av deuteriumoxyd, d, J=2HZ), 8,88
(1H, bred), 11,00 (1H, bred)
■Elementæranalyse for G]_iH^7FN2°5
Beregnet: C 47,82, H 6,20, N 10,14
Funnet : C 47,53, H 6,20, N 10,04
Eksemrael 73
En løsning av 8,80 g (40 mmol) ethyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 4,44 g sekundær butylalkohol, 0,3 g methansulfonsyre og 20 ml 1,2-di-, methoxyethan ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter renset som beskrevet i eksempel 67 under dannelse av 5,58 g ethyl-5-fluor-6-sek-butoxy-l,2,3,4,5, 6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
Smeltepunkt: 192 - 194° C (omkrystallisert fra aceton-kloroform-hexan)
NMR spektrum (DMSO-dg) 6:
0,5 - 1,6 (11H, m), 3,35 - 3,9.0 (1H, m) , 4,25 (2H, q, J=7HZ), 4,82 (1H, dxd, etter tilsetning av deuteriumoxyd,
d, J=2HZ),.8,83 (1H, bred), 11,00 (1H, bred) Elementæranalyse for C^H^FN-jO,-
Beregnet: C 47,82, H 6,20, N 10,14
Funnet : C 47,88, H 6,30, N 10,19
Eksempel 74
I en løsning av 4,40 g (20 mmol) ethyl-5-fluor-6-hydro-oxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 2,70 g benzylalkohol og 3 0 ml 1,2-dimethoxyethan, ble.tørr hydrogenklo-ridgass innført inntil ca. 3,4 g hydrogenklorid var absorbert. Blandingen fikk stå ved romtemperatur over natten, hvoretter, flyktige bestanddeler ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble renset som beskrevet i eksempel 67 under dannelse av 3,20 g ethyl-5-fluor-6-benzyloxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxo-pyr imidin-5 -ca rboxy lat .
Smeltepunkt:. 132 - 133° C (omkrystallisert fra aceton-kloroform-hexan)
NMR spektrum (DMSO-dg) 6:
1,18 (3H, t, J=7HZ) , 4,26 (2H, q, J=7H"Z) , 4,65 (2H, bred s), 4,97 (1H, dxd, etter tilsetning av deuteriumoxyd, d,
J=2HZ), 7,33 (5H, bred s), 9,05 (1H, bred), 11,10 (1H, bred) Elementæranalyse for C,.H,cFN„Oc
14 lb2.o
Beregnet: C 54,19, H 4,87, N 9,03
Funnet : C 54,19, H 4,84, N 9,08
Eksempel 75
2,35 g eddiksyreanhydrid, 3 g. pyridin og 10 ml aceton ble tilsatt til 4,40 g (2.0 mmol) ethyl-5-f luor-6-hydroxy-l, 2 , 3 , 4-5,6-hexahydro-2,4-dioxo-pyrimidin-5-carboxylatdg blandingen fikk stå ved romtemperatur over natten. Flyktige bestanddeler ble fordampet og residuet ble tilsatt. 2,82 g<*>fenol, 20 ml. pyridin og
10 ml 1,2-dimethoxyethan. Blandingen ble oppvarmet ved 90° C i
1 time, flyktige bestanddeler ble deretter destillert fra under
redusert trykk og residuet ble renset som beskrevet i eksempel 6 7 under dannelse av 2,0 g ethyl-5-fluor-6-fenoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylåt.
Smeltepunkt: 164 - 167° C (omkrystallisert fra aceton-kloroform-hexan)
NMR Spektrum (DMSO-d^) 6:
1,21 (3H, t, J=7HZ), 4,28 (2H, q, J=7HZ), 5,74 (1H, dxd, etter destillasjon av deuteriumoxyd, d, J=2HZ), 6,8 - 7,5 (5H, m), 9,30 (1H, bred), 11,33 (1H, bred)
Elementæranalyse for C, -,H, _FN~Or
J 13 13 2 5.
Beregnet: C 52,71, H 4,42, N 9,46
Funnet : C 52,14, H 4>30, N 9,87
Eksempel 76
En løsning av 8,24 g (40 mmol) methyl-5-fluor-6-hydroxy-1, 2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 4,5 g butylmercaptan, en katalytisk mengde methansulfonsyre og 25 ml 1,2-dimethoxyethan ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble renset som beskrevet i eksempel 67 under dannelse av 8,3 g methyl-5-fluor-6-butylthio-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
Smeltepunkt: 123 - 125° C (omkrystallisert fra aceton-kloroform-hexan)
NMR spektrum (DMSO-dg) 6:
0,80 (3H, t,J=7HZ), 1,0-1,8 (4H, m), 2,66 (2H, t, J=7HZ), 3,76 (3H, s), 5,08. (1H, dxd, etter tilsetning av deuteriumoxyd, d, J=7,5HZ), 8,75 (1H, bred), 11,13 (1H, bred)
Elementæranalyse for C-^qH-^F^O^
Beregnet: C 43,16, H 5,43, N 10,07
Funnet : C 43,21, H 5,24, N 10,02
Eksempel 77
2,35. g eddiksyreanhydrid,' 2,05 g pyridin og 10 ml aceton ble tilsatt 4,40 g (20 mmol) ethyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat. •
Blandingen fikk stå ved romtemperatur over natten,
og etter tilstning av 3,3 g thiofenol og 5 g pyridin, omsatt ved 60° C i 1,5 time. Flyktige bestanddeler ble destillert fra under redusert trykk og residuet ble renset som beskrevet i eksempel 67 under dannelse av 4,82 g ethyl-5-fluor-6-fenylthio-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat. Smeltepunkt: 164 - 166,5° C (omkrystallisert fra aceton-kloroform-hexan)
NMR spektrum (DMSO-dg) 6:
1,18 (3H, t, J=7HZ), 4,28 (2H, q, J=7GZ), 5,37 (1H, t,
etter tilsetning av deuteriumoxyd, d, JRF= 3H"Z), 7,40
(5H, bred), 8,87 (1H, bred), 11,13 (1H, bred) Elementæranalyse for C^H^F^O^S
Beregnet: C 49,99, H 4,20, N 8,97
Funnet : C 49 , 55 , H 3,98, N 9,09
. Eksempel 78
I 400 ml eddiksyre ble suspendert 2,05 g 1,2,3,4-tetra-hydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonitril og under kraftig omrøring ble en blandet gass av fluor og nitrogen (15:85 (V/V)) innført.: Når ca. 1,5 molarekvivalenter fluor i forhold til substratet var innført, ble reaksjonsblandingen fordampet til tørrhet. 70 ml ethanol ble tilsatt til residuet og blandingen ble oppvctrmét under tilbakeløpskjøling i t timer og deretter fordampet til tørrhet igjen. Den resulterende syrup ble underkastet kolonne-kromatograf i på silicagel (løsningsmiddel: benzen-aceton = 4:1 (V/V)) under dannelse av 1,54 g 5-flupr-6-ethoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonitril som hvite krystaller.
Smeltepunkt: 195 - 196° C
NMR spektrum (DMSO-dg) 6:
1,07 (3H, t, J=7HZ), 3,64 (2H, qxd, J=7H"Z og J=2HZ), 5,42 (1H, dxd, J=4H„ og J=2H„), 9,38 (1H, bred), 11,59 (1H,
bred)
Elementæranalyse for C^HgFN^O^
Beregnet: C 41,80, H 4,01, N 20,89
Funnet C 41,44, H 3,95, H 20,70
Eksempel 79
I 200 ml tørr dioxan ble løst 10,0 g ethyl-5-fluor-6-hydroxy-2,4-dioxo-l,2,3,4,5,6-hexahydropyrimidin-5-carboxylat. Til løsningen ble tilsatt 11,8 g octylalkohol, 0,3 g p-toluensulf onsyre og 3,0 g vannfritt magnesiumsulfat. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling under.omrøring. Reaksjdns-blandingen ble fordampet til tørrhet under redusert trykk. Til residuet ble tilsatt hexan og det resulterende bunnfall ble gjenvunnet ved filtrering. Filtratet ble kromatografert på en kolonne av silicagel (løsningsmiddel: kloroform-aceton 95:5 (V/V)) under dannelse av 8,4 g hvitt krystallinsk pulver. Pulveret ble omkrystallisert to ganger fra ethylacetat-hexan under dannelse av 6,37 g ethyl-5-fluor-6-octyloxy-2,4-dioxo-l,2,3,4,5,6-hexahydro-pyrimidin-5-carboxylat som et hvitt pulver.
Smeltepunkt: 123 - 124° C NMR spektrum (CDClg) 6: 0,88 - 1,17 (3H, m), 1,20 - 1,98 (15H, m), 3,60 - 3,93 (2H, m), 4,48 (2H, q, J=7HZ), 5,11 (1H, dxd, J=5HZ, J=2HZ, etter
tilsetning av deuteriumoxyd, d, J=2H"Z) , 7,82 (1H, bred), 9,38 (1H, bred) Elementæranalyse for Gi5H25<F>N2°5
Beregnet: C 54,21, H 7,58, N 8,43
Funnet : C 54,32, H 7,73, N 8,39
Eksempel 80
En blanding av 72,8 g ethyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4, 5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 53,0 g octylalkohol, 700 ml toluen og 7,0 g methansulfonsyre ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling på et oljebad holdt ved 140° C mens vann som ble dannet ved reaksjonen ble fjernet som en azeotrop fra reaksjonsblandingen. Oppvarmingen ble stoppet etter 1 time og reak-tanten fikk avkjøles hvoretter noe bunnfall ble filtrert fra. Filtratet ble kromatografert på en kolonne av silicagel (400 g, løsningsmiddel: kloroform-methanol = 100:1 (V/V)). Fra de fraksjoner som var,rike på den ønskede forbindelse ble det etter fordampning av løsningsmidlet erholdt 96,8 g urent ethyl-5-fluor-6-octyloxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat (en blanding av cis- og trans-forbindelse^ som et hvitt fast materiale. Det faste materiale ble omkrystallisert to ganger fra ethanol-hexan under dannelse av 40,2 g ethyl-5-fluor-t-6-octyloxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-r-5-carboxylat som farveløse nåler. Basert på tynnskiktskromatografisk analyse og NMR data ble dette produkt identifisert fullstendig med en prøve syntetisert etter en annen metode.
Smeltepunkt: 126 - 127° C
NMR spektrum (CDClg) 6:
0,90 (3H, m), 1,28 (15H, bred), 3,72 (2H, m), 4,38 (2H,
q, J<=>7HZ), 5,12 (1H, bred, etter tilsetning av deuteriumoxyd, d, JTT„ = 2H„), 8,22 (1H, bred), 9,90 (1H, bred)
tirL.
Elementæranalyse for C,CHOC<F>N-Oc
115 25 2 5
Beregnet: C 54,20, H 7,58, N 8,43
Funnet : C 54,40, H 7,79, N 8,43
Modervæsken fra omkrystallisasjonen ble kromatografert på en kolonne av silicagel (300 g, løsningsmiddel: kloroform-berizen = 4:1, deretter 7:1 (V/V) og deretter kloroform-methanol = 20:1 (V/V)) under dannelse av fraksjoner av r-5-t-6-forbindelser (10,7 g), en blanding av 4,3 g r-5-t-6- og r-5-c-6-forbindelser og 3,0 g r-5-c-6-forbindelse. Produktet fra den siste fraksjon ble omkrystallisert under dannelse av 0,5 g éthyl-5-fluor-c-6-octyloxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-r-5-carboxylat som farveløse prismer..
Smeltepunkt: 148 - 149° C NMR spektrum (CDC13) 6: 0,90 (3H, m), 1,28 (15H, bred), 3,73 (2H, m), 4,42 (2H,
q, J=7HZ), 5,13 (1H, bred, d, J=11HZ, etter tilsetning av deuteriumocyd, d, JRF= 11H"Z), 7,63 (1H, bred), 9,75
(1H, bred).
Elementæranalyse for C,cH„cFN„Oc
215 25 2 5
Beregnet: C 54,20, H 7,58, N 8,43
Funnet : C 54,43, H 8,19, N 8,45
Eksempel 81
11,2 g ethyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat, 4,2 g butanol, 2,7 g methansulfonsyre, 100 ml dioxan og 5,0 g molekylær sikt (3A) ble blandet
og blandingen ble oppvarmet under omrøring på et oljebad som ble holdt ved en temperatur på 60 og 70° C i 5,5 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles og uløselige materialer ble deretter filtrert fra. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og det gule oljeaktige residuum ble løst 400 ml kloroform. Løsnin-gen ble vasket med en vandig løsning av natriumbicarbonat for å fjerne syren. Kloroformløsningen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av 10,1 g fast materiale. Fra NMR spekteret og tynnskiktssilica-gelkromatografi ble det hvite faste materiale identifisert som ethyl-6-butoxy-5-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
Eksempel 82
I 40 ml aceton ble løst 4,4 g ethyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat. Til denne løsning ble tilsatt 2,4 ml eddiksyreanhydrid og 2,0 ml pyridin og løsningen fikk stå ved romtemperatur i 21,5 timer. Til den således erholdte løsning ble tilsatt 3,5 ml allylamin, hvorved reaksjonen fant sted under utvikling av varme under dannelse av en brunfarvet løsning. Etter 1 times henstand ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet under redusert trykk under dannelse av et brunt fast materiale som ble suspendert i kloroform og filtrert under dannelse av et fast materiale. Det faste materiale ble omkrystallisert fra aceton-hexan under dannelse av 2,2 g ethyl-6-allylamino-5-fluor-2,3,4,5,6,7-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat som farveløse nåler.
NMR spektrum (DMSO-dg) 6:
1,23 (3H, t, J=7HZ), 2,63 (1H, m), 3,30 (2H, m), 4,27
(2H, q, J=7H LJ), 4,47 (1H, m, etter tilsetning av deuteriumoxyd, d, JHF= 8HZ), 4,9 - 5,4 (2H, m), 5,6 6,2 (1H, m), 8,35 (1H, bred), 10,88 (1H, m)
Eksempel 83
I en trykkfast rørformet glassreaktor; med en kapasitet på 100 ml ble 510 mg (3,0 mmol) methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat suspendert i 20 ml vann og suspensjonen ble fryst i et tørris-ethanolbad. Til det fryste faste materiale ble. tilsatt 20 ml fluor tr iklormetha^n, og under avkjøling i samme kjølebad ble ca. 4 00 mg trifluormethylhypofluorit oppløst deri. Etter at reaktoren var tett lukket,.ble kjølebadet tatt bort og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Utgangsmaterialet reagerte øyeblikkelig og ble løst i vann.. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten hvorved ingen faste bestanddeler forble uoppløst. Overskudd trifluormethylhypoflorit ble fjernet ved gjennombobling av nitrogengass gjennom løsningen og 400 mg vannfritt natriumacetat ble tilsatt til løsningen.. Løs-ningen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk og residuet ble vasket med aceton. Acetonløsningen ble konsentrert under redusert trykk under dannelse av 700 mg methyl-5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat som et gult glassaktig fast materiale. Produktet ble identifisert med titelforbindelsen ved kjernemagnetisk resonansspektrum. Dets tynnskiktskromatogram på. silicagel (kloroform-methanol = 6:1 (V/V)) ga en enkelt flekk.
NMR spektrum (DMSO-dg) S:
3,80 (3H, s), 4,90 (1H, m, etter tilsetning av deuteriumoxyd, d, JRF=4HZ), 7,13 (1H, d, J=5HZ), 8,53 (1H, bred), 10,85 (1H, bred)
Eksempel 84
I en trykkfast rørformet glassreaktor med kapasitet på 50 ml ble 510 mg (3,0 mmol) methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-pyrimidin-5-carboxylat suspendert i 20 ml vann og suspensjonen ble fryst i et tørris-ethanolbad. Til det fryste faste materiale ble tilsatt 20 ml trifluoreddiksyre etterfulgt av oppløsning av ca. 290 mg trifluormethylhypofluorit. Reaktoren ble tett lukket og suspensjonen fikk o<p>pvarmes spontant til romtemperatur. Med den økende temperatur forløp reaksjonen under anvendelse av en homogen løsning. Denne reaksjonsblanding ble omrørt over natten. Overskudd av trifluormethylhypofluorit ble fjernet ved gjennombobling av nitrogengass gjennom løsningen og etter tilsetning av 540 mg natriumbicarbonat ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk.under dannelse av ehfarveløs syrup. Til denne syrup ble tilsatt 30 ml aceton og de uløselige bestanddeler ble filtrert fra. Acetonløsningen ble konsentrert under redusert trykk for å gjenvinne 1,15 g lys gul syrup. Ved tynnskiktskromatografi på silicagel og kjernemagnetisk resonanss<p>ektrum ble dette pro dukt identifisert som methyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidirt-5-carboxylat.
Eksempel 85
I en trykkfast rørformet glassreaktor med kapasitet på 100 ml ble 1,10 g (8,0 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimi-din-5-carbonitril suspendert i 35 ml vann og suspensjonen ble fryst i tørris-ethanol. Til dette fryste faste materiale ble tilsatt 35 ral fluortriklormethan, og under avkjøling i samme kjøle-bad ble 1,2 g trifluormethylhypofluorit oppløst deri. Etter at reaktoren ble tett lukket ble innholdet omrørt ved romtemperatur i.40 timer, hvorved intet utgangsmateriale ble uoppløst. Overskudd av trifluormethylhypofluorit ble fjernet ved gjennombobling av nitrogengass gjennom løsningen, og etter tilsetning av 690 mg natriumbicarbonat ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Til den resulterende brunfarvede syrup ble tilsatt aceton og de uløselige bestanddeler ble filtrert fra. Acetonløsningen ble konsentrert under redusert trykk under dannelse av 1,74 g av et brun-farvet glassaktig fast materiale. Tynnskiktskromatogrammet av dette faste materiale på silicagel (kloroform-metnanol = 6:1 (V/V)) viste to distinkte flekker og ved kjernemagnetisk resonansspektrum ble det funnet å være en tilnærmet 1:1 blanding av 5-fluor-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonitril og 3,5-difluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonitril.
NMR spektrum (DMSO-dg) 6:
5,33 (1H, m, etter tilsetning av deuteriumoxyd, d,'J„„=3H„),
rirå1, 1 - 8,2 (1H, bred), 9,00 (1H, bred), 10,3 - 11,0 (1/2H,..
bred, utpekt tilN<3->H)
Eksempel 86
En sylindrisk reaktor av PYREZ,glass, 40 mm i diameter og 300 mm høy, utstyrt med et termometer, teflongassinnløp og et gassutløp til en felle inneholdende kaliumjodidløsning ble fyllt med 3,25 g (25 mmol) methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimi-din-5-carboxylat og 250 ml vann under avkjøling med kaldt vann og under omrøring av innholdet. Til denne blanding ble innført en strøm av fluorgass som på forhånd var fortynnet med nitrogen til et fluor-til-nitrogen-forhold på 1:9 ( V/ V) ved en strømningshas- tighet på ca. 100 ml/miriutt og over et tidsrom på 1 1/2 time inntil det faste utgangsmateriale var fullstendig oppløst til ca. 1,5 molarekvivalenter fluorgass var forbrukt. Etter innføring av nitrogengass inn i reaksjonssystemet en stund, ble.reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk og ytterligere fordampet i vakuum. Ved den ovenfor angitte prosedyre ble det erholdt 4,32 g urent methyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.som et hvitt glassaktig fast materiale.
Eksempel 87
I en trykkfast rørformet glassreaktor med kapasitet på 300 ml ble 25 ml methanol blandet med 50 ml fiuortriklormethan og blandingen ble godt avkjølt i et tørris-ethanolbad. I denne blanding ble oppløst ca. 1,1 g trifluormethylhypofluorit og deretter ble 1,36 g (8,0 mmol) methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-pyrimidin-5-carboxylat suspendert, etterfulgt av tilsetning av 80 ml methanol som på forhånd var avkjølt i et tørris-ethanolbad. Etter at reaktoren vår blitt tett lukket, fikk reaksjonsblandingen oppvarmes spontant til romtemperatur under omrøring. Med den stigendé temperatur oppløstes utgangsmaterialet raskt under dannelse av den homogene løsning. Løsningen ble omrørt over natten. Deretter ble nitrogengass boblet inn i løsningen for å fjerne overskudd av trifluormethylhypofluorit.og deretter ble reaksjonsblandingen fordampet under redusert trykk under dannelse av et hvitt fast materiale. Dette faste materiale ble kromatografert på en kolonne av silicagel (løsningsmiddel: kloroform inneholdende 1-10 V/V % methanol) for å isolere 1,52 g methyl-5-fluor-6-methoxy-1,2,3,4,5, 6-hexahydro-2 , 4-dioxopyr,imidin-5-carboxylat og 0,31 g uomsatt utgangsmateriale. Det ønskede produkt ble omkrystallisert fra aceton og hexan under dannelse av 1,26 g ren forbindelse som farveløse flak.
Smeltepunkt: 165 - 166° C
"NMR spektrum (DMSO-dg) 6:
3,38 (3H, s), 3,85 (3H, s) , 4,77 (1H, dxd,. JHp=2Hz, J=5HZ,
etter tilsetning av deuteriumoxyd, d, JIjrT:,=2H„), 8,77 (1H,
HrL
bred), 10,92 (1H, bred)
Elementæranalyse for C7HgFN205
Beregnet: C 38,19, H 4,12, N 12,76, F 8,63.'
♦
Funnet : C 38,49, H 4,06, N 12,50, F 7,92
Eksempel 88
I 25 ml IN saltsyre ble 1,20 g (5,8 mmol) methyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time. Reaksjons-balndingen ble behandlet med. aktivert carbon og fordampet under redusert trykk, hvorved det ble erholdt et brunfarvet fast materiale. Dette faste materiale ble fasket med aceton og tørket under dannelse av 695 mg gule prismer. Krysatllene ble ytterligere renset ved oppløsning i en blanding av 50 ml vann og 1 ml IN saltsyre og løsningen ble ført gjennom en kolonne av aktivert carbon. Kolonnen ble vasket godt med vann og det adsorberte organiske materiale ble eluert med 350 ml methanol-vann-benzen = 25:6:3. Eluatet ble fordampet under redusert trykk under dannelse av 490 mg av et hvitt pulver. I tynnskiktskromayografi på silicagel (kloroform-methanol = 6:1) stemte dette pulver overens med en autentisk prøve av 5-fluoruracil. Basert på følgende fysikalske konstanter er dette produkt ytterligere identifisert som 5-fluoruracil.
PH 7,0 ,oc_
- , X2 67 nm
maks NMR spektrum (DMSO-dg) <S:
Eksempel 89
I 1,5 N saltsyre ble 0,65 g (2,7 mmol) methyl-5-fluor-6-.methoxy-1,2,3,4,5,6-hexåhydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med avfarvende carbon og fordampet under redusert trykk under dannelse av farveløse prismer. Etter tilsetning av 10 ml methanol og en liten mengde vann til krystallene, fikk blandingen stå i et kjøleskap over natten. De resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med en liten mengde methanol og tørket under dannelse av 0,17 g farveløse prismer. Modervæsken ble konsentrert under, redusert trykk for å gjenvinne 200 mg av et lyst gult fast materiale. Basert på tynnskiktskromatografisk analyse og de følgende fysikalske konstanter ble både krystallene og det lyse gule faste materiale identifisert som 5-fluoruracil.
UV spektrum: X^° 267 nm, X^J'0267
NMR spektrum (DMSO-dgj 6:..
7,70 (1H, dxd, J=6H„ U&6H„ Li, etter tilsetning av deuteriumoxyd, d, J =6HZ) ,' 10,68 (1H, bred), 11,43 (1H, bred)
Eksempel 90
I 40 ml konsent rert saltsyre ble 1,66 g av en blanding av 5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonitril og 3,5-difluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonitril erholdt i eksempel 85 oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 6,5 timer. Reaksjonsblandingen ble justert til pH 2 ved tilsetning av vannfritt kaliumcarbonat og avsaltet ved hjelp av en kolonne av aktivert carbon. Det organiske materiale som ble absorbert ble eluert med 500 ml av en blanding av methanol og benzen (4:1). Eluatet ble'fordampet under redusert trykk under dannelse av 760 mg av et hvitt pulver.
Dette produkt ble identifisert som 5-fluoruracil basert på dets overensstemmelse med en autentisk prøve i tynnsjiktskro-matografisk analyse (silicagel) såvel som på følgende fysikalske konstanter.
UV spektrum: X^,7'0 267 nm
maks
NMR spektrum (DMSO-dg) 6:
7,70 (1H, dxd, J=6H Li ' & 6H„ Li, etter tilsetning av deuterium-
oxyd, d, Jor,= 6H17), 10,68 (1H, bred), 11,47 (1H, bred)
rirL
Eksempel 91
I en trykkfast rørformet glassreaktor ble 460 mg (3 mmol) 1, 2 , 3 , 4-.tetrahydro-2 , 4-dioxopyrimidin-5-carboxamid suspendert i 20 ml vann. Suspensjonen ble fryst i et tørris-ethanolbad, etterfulgt av tilsetning av 20 ml fluor-triklormethan. Under av-kjøling i samme bad ble ca. 990 mg trifluormethylhypofluorit tilsatt. Etter at reaktoren var tett lukket, ble innholdet omrørt ved romtemperatur i 160 timer. Overskudd av trifluormethylhypofluorit ble fjernet ved at nitrogengass ble boblet gjennom løs-ningen, og etter tilsetning av vannfritt natriumacetat (1,3 g) ble løsningsmidlet fordam<p>et under redusert trykk. Det resulte rende røde faste materiale ble vasket med én blanding av methanol og aceton (1/10 (V/V)) og de uløselige bestanddeler (en del av utgangsmaterialet og noe uorganisk salt) ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk under dannelse av 1,55 g av en rød syrup som ved kjernemagnetisk resonansspektrum ble funnet å være 3,5-difluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrlmidin-5-carboxamid.
NMR spektrum (DMSO-dg) 6:
4,93 (1H, m, etter tilsetning av deuteriumoxyd, d, JjjF=
2,5 H„, -XF=CH-), 8,35 (1H, bred,N<1->H)
~ 3
Ingen topp som kan tilskrives N -proton.
Den ovenfor angitte røde syrup ble kokt under tilbake-løpskjøling i konsentrert saltsyre i 5 timer, ble deretter justert til pH 1 med en nødvendig mengde kaliumcarbonat. Reaksjonsblandingen ble avsaltet ved at den ble ført gjennom en kolonne av aktivert carbon. Det adsorberte organiske materiale ble eluert med en løsningsmiddelblanding av 300 ml methanol dg 100 ml benzen og eluatet ble deretter fordampet under reduserr trykk under dannelse av 23 0 mg av et hvitt pulver.
Basert på dets tynnskiktskromatogram på silicagel og følgende fysikalske konstanter ble dette pulver identifisert med 5-fluoruracil.
UV spektrum: ApH. 7,0 2 67
maks
NMR spektrum (DMSO-dg) 6:
7,70 (1H, dxd, J=5HZ'&■JHF=6HZ), 10,68 (1H, bred),
11,47 (1H, bred).
Smeltepunkt: 282 - 293° C (farveløse prismer, omkrystallisert fra vann)
Elementæranalyse for C^ H^ F^ 2,^ 2
Beregnet: C 36,93, H 2,32, N 21,53, F 14,61
Funnet : C 36,90, H 2,24, N 21,46, F 14,37
Eksempel 92
I 100 ml methanol ble 3,40 g (20,0 mmol) 1,2,3,4-tetra-hydro-2,4-dioxo<p>yrimidin-5-carboxylat suspendert, og under kraftig omrøring ved romtemperatur ble klorgass boblet inn i suspensjonen. Endepunktet av reaksjonen ble fastslått når det faste materiale var fullstendig oppløst. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk til 1/10 av dets opprinnelige volum, etterfulgt av tilsetning av 80 ml ethylacetat. Det resulterende bunnfall ble gjenvunnet ved filtrering og omkrystallisert fra aceton-hexan under dannelse av 3,55 g methyl-5-klor-6-methoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat som farve-løse nåler.
Smeltepunkt: 164 - 166° C
NMR spektrum (DMSO-dg) 6:
3,37 (3H, s), 3,80 (3H, s) , 4,73 (1H, d,. J=5HZ), 9,10
(1H, bred), 10,95 (1H, bred)
Elementæranalyse for CyHgCl^Ot- (molvekt 236,62)
Beregnet: C 35,53, H 3,83, N 11,84, Cl 14,99
Funnet : C 35,41, H 3,88, N 11,76, Cl 15,22
Eksempel 93
I 240 ml vann ble suspendert .14,06 g (83 mmol) methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat og under in-tens omrøring ved romtemperatur ble klorgass boblet inn i suspensjonen. Reaksjonen ble fullført når det faste materiale var opp-løst. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk til -'en tiendedel av dens opprinnelige volum under dannelse av 14,82 g methyl-5-klor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxo-pyrimidin-5-carboxylat som et gult fast materiale.
Smeltepunkt: 179 - 181° C (farveløse flak, omkrystallisert fra aceton-hexan)
NMR spektrum (DMSO-dg) 5:
3,78 (3H, s), 4,98 (1H, d, J=4HZ), 6,5 (1H, bred), 8,57
(1H, bred), 10,80 (1H, bred)
Elementæranalyse for CgH^ClN20^
Beregnet: C 32,37, H 3,17, N 12,59, Cl 15,93
Funnet : C 32,34, H 2,94, N 12,56, Cl 16,14
Eksempel 9 4
I 60 ml vann ble 2,55 g (15,0 mmol) méthyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat suspendert, og under kraftig omrøring ved romtemperatur ble klorgass boblet inn i suspensjonen. Reaksjonen var fullført når det faste materiale var oppløst. Etter tilsetning av 10 ml konséntrert saltsyre ble reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 16 timer. Løsningen ble deretter konsentrert under redusert trykk til en femtedel av dets opprinnelige volum under dannelse av 1,39 g 5-kloruracil som lysegule nåler.
Smeltepunkt: over 300° C
UV spektrum: ^aks' °274 nm'
maks
,pH 7,0 11C nm
\^ , 2 75 nm
maks
NMR spektrum (DMSO-dg) 6:
7,75 (lH, d, J=6HZ), li,17 (1H, bred), 11,48 (1H, bred) Elementæranalyse for C4H3C1N202
Beregnet: C 32,78, H 2,06, N 19,12, Cl 24,20 Funnet : C 32,54, H 1,97, N 19,02, Cl 24,30..
Eksempel 95
I 15 ml konsentrert saltsyre ble 345 kg methyl-5-klor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt med is, hvorpå 92 mg 5-kloruracil ble erholdt som farveløse prismer.
UV spektrum: XpH,1/0 274 nm, XpH 7,0 275 nm
maks • maks
NMR spektrum (DMSO-dg) 6:
7,75 (1H, d, J=6HZ), 11,17 (1H, m), 11,48 (1H, br.)
Eksempel 9 6
3,40 g (20 mmol) methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxb-pyrimidin-5-carboxylat ble kokt med en blanding av 12 ml hexamethyldisilazan og 0,3 ml trimethylsilylklorid på et oljebad ved 150 - 165° C i 2 timer. Deretter ble overskudd av hexamethyldisilazan destillert fra under redusert trykk under dannelse av 6,60. g methyl-2 , 4-bis- (trimethylsilyloxy) -pyrimidin-5-carboxylat som et oljeaktig residuum.
NMR spektrum (DMSO-dg) 6:
0,30 (18H, s), 3,73 (3H, s), 8,78 (1H, s)
Det ovenfor angitte bis-silylderivat ble avkjølt til
-70° C og en på forhånd fremstilt løsning av 2-klortetrahydro-
furan i dimethoxyethan (fremstilt ved blanding av 2,8 g (40 mmol) 2,3-dihydrofuran méd 20 ml dimethoxyethan inneholdende 1,35 g (37 mmol) tørr hydrogenklorid og henstand ved -20° C i 12 timer) ble tilsatt. Den resulterende blanding fikk stå ved romtemperatur over natten. Den lavtkokende fraksjon ble destillert fra under redusert trykk. Til residuet ble det tilsatt 50 ml av en 10:1 (V/V) blanding av ether og methanol og de uløselige bestanddeler ble fjernet ved filtrering under dannelse av 3,93 g pulver. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og etter tilsetning av 10 ml ether ble de uløselige bestanddeler fjernet.ved
filtrering under dannelse av en annen mengde (0,85 g) pulver. Pulverne ble kombinert og renset på en kort kolonne av silicagel (løsningsmiddel: kloroform-aceton-methanol = 50:45:5 (V/V)) under dannelse av 4,63 g farveløst pulver. Basert på tynnskiktskromatografi (Rf)/IR og NMR data ble dette produkt identifisert med en autentisk prøve av metyyl-1-(2-tetrahydrofuryl)-1,2,3,4-tetra-hydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
Eksempel 9 7
En blanding av 5,52.g (30 mmol) ethyl-1,2,3,4-tetra-hydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylåt, 15 g 2,3-dihydrofuran og 15 ml pyridin ble oppvarmet ved 135° C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk, og ved tilsetning av 20 ml vann ble pyridinet azeotropisk. fjernet. Residuet ble løst i 50 ml av 50 %^-ig ethanol og oppvarmet ved 75° C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet vinder redusert trykk og residuet ble omrørt godt med 40 ml kloroform. Deretter ble 0,9 g uløselig ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat gjenvunnet. Modervæsken ble konsentrert til tørrhet og residuet ble omkrystallisert fra 15 ml ethanol under dannelse av 3,1 g (utbytte: 40,6 %) ethyl-1-(2-tetra-hydrof uryl )-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat. Smeltepunkt: 125° C Elementæranalyse for ciiHi4N205
.Beregnet: C 51,96, H 5,55, N 11,02
Funnet : C 51,86, H 5,54, N 10,81
NMR spektrum (DMSO-d,) 5:
11,45 (1H, bred, NH)
8,15 (1H, s, H-6), 5,85 (1H, m,
3,6 - 4,5 (4H, m, -eOOCH"2-, 1,5-2,4 (4H, m,
1,28 (3H, t, -CH3)
Tynhskiktskromatografi (silicagel; ethanol-kloroform = 1:9):
Rf = 0,5
Eksempel 98
I 14 ml pyridin ble løst 3,4 g (20,0 mmol) methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat og 4,9 g (70,0 mmol) 2,3-dihydrof uran og løsningen ble 'oppvarmet, i et lukket reaksjonskar ved 140° C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert til tørrhet under redusert trykk og residuet løst i 30 ml kloroform og tilført en kolonne av 68 g silicagel. Elueringen ble utført med 250 ml kloroform og eluatet ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk under dannelse av 0,8 g (utbytte lik 12,9 %) av methyl-1,3-bis-(2-tetrahydrofuryl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
NMR (CD13) 6:
8,25 (1H, s, H-5), 6,60 (1H, m, 6,00 (1H, m, 3,89 (3H, s,
Elementæranalyse for ci4Hi8<N>2°6
Beregnet: C 54,19, H 5,85, N 9,03
Funnet. : C 53 , 98 , H 5 , 97 , N 8,92
Den anvendte kolonne for elueringen av bis-furanidylfor-bindelsen ble ytterligere eluert med 350 ml CHCl3-EtOH (97:3) og eluatet ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra 20 ml ethanol under dannelse av 2,04 g methyl-1-(2-tetrahydrofuryl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat som farveløst nåler. Utbytte 42,6 %, smeltepunkt: 191° C (spaltning).
NMR (DMSO-dg) 6:
8,20 (1H, s, H-5), 6,88 (1H, m, 3/75 3H, s,
Elementæranalvse for CinHinN„Oc
1U1Z Zb
Beregnet: C 50,00, H 5,04, N- 11,66
Funnet : C 50,05, H 5,35, N 11,58
Eksempel 99
I 6 ml 50 %-ig ethanol ble løst 0,62 g (2,0 mmol) 1,3-bis-(2-tetrahydrofuryl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat erholdt i eksempel 98 og løsningen ble oppvarmet ved 70° C i-1,5 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk og residuet ble omkrystallisert fra 3 ml ethanol under dannelse av 394 mg methyl-1-(2-tetrahydrofuryl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat som farveløse nåler. (utbytte: 82,0 %). Smeltepunkt:'191° C (spaltning).
Dette produkt var i overensstemmelse med prøven av produktet ifølge eksempel 98 som ga en enkel flekk ved Rf lik 0,58 i tynnskiktskromatografi [silicagel: CHCl^-.. EtOH (9:1)] .
Eksempel 100
I 200 ml iseddik ble løst 1,38 g methyl-1-(2-tetrahydro-furyl )-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat og fluoreringen ble utført ved 18° C til 24° C under anvendelse av en gassblanding av fluor (15 V/V %) og nitrogen. Når den blandede gass ekvivalent med 2,2 mol fluor var innført, ble fravær av rest-utgangsmaterialet fastslått ved ultrafiolett absorpsjohsspektrum. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk under dannelse av en farveløs syrup av methyl-6-acetoxy-5-fluor-1-(2-tetrahydrofuryl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
NMR spektrum (CDC13) 6:
2,07 (4H, m), 2,17 (3H, s), 3,92 (3H, s) og ( 2E\ m),
5,90 (1H, m) , 6,67 (1H, d, J„ =210, 9,40 (1H, bred)
rira
Den ovenfor angite syrup, uten ytterligere rensing, ble oppløst i 200 ml av en IN vandig løsning av natriumhydroxyd og løsningen fikk stå ved romtemperatur (ca. 22 til 35° C) i 1 time. Under avkjøling med is ble blandingen deretter nøytralisert med konsentrert saltsyre og utbyttet av 5-fluor-1-(2-tetrahydrofuryl)-uracil ble bestemt til 62 % spektrofotometrisk. Løsningen ble justert til pH 4 ved tilsetning av eddiksyre og adsorbert på en kolonne av aktivert carbon (20 g). Etter at kolonnen var vasket med vann (pH 6-7) ble den adsorberte substans eluert med 1 liter methanol. Den methanoliske løsning ble konsentrert under redusert trykk for å gjenvinne 0,74 g hvitt fast materiale. Dette faste materiale ble kromatografert på en kolonne av silicagel (25 g, løsningsmiddel: kloroform-methanol = 20/1 (V/V)) og fraksjoner rike på den angjeldende forbindelse ble konsentrert under redusert trykk under dannelse av 0,40 g 5-fluor-1-(2-tetrahydro-furyl )-uracil som et hvitt fast materiale.
NMR spektrum (DMSO-dg) 6:
2,07 (4H, m), 3,7 - 4,5 (2H, m), 5,93 (1H, m), 7,80
(1H, d, JHF2<H>Z),11,77 (Iri, bred)..
Eksempel 101
I 150 ml iseddik ble løst 0,94 g ethyl-1-(2-tetrahydro-furyl) -1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat og fluoreringen ble utført ved 18 - 24° C med en gassblanding av fluor (15 V/V %) og nitrogen.
Når 2,0 molekvivalenter av gassblandingen var innført, ble ultrafiolett absorpsjonspektrum av reaksjonsblandingen tatt for å fastslå at reaksjonen var fullført. Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Den resulterende farveløse syrup ble løst i 150 ml av en IN vandig løsning av natriumhydroxyd og løsningen fikk stå ved romtemperatur (ca. 22 - 35° C) il time. Under isavkjøling ble deretter reaksjonsblandingen nøytralisert med konsentrert saltsyre. Ved ultrafiolett absorpsjonspektrum ble produktet funnet å være 5-fluor-1-(2-tetrahydrofuryl)-uracil. Utbytte basert på molekylekstinksjonskoeffisienten var 59 %..
UV spektrum ApH.7,0 270 my ^ ÅpH. 13 270 my
cmaks maks
Eksempel 102
Som beskrevet i eksempel 100 ble 2,40 g (10,0 mmol) methyl-1-(2-tetrahydrofuryl)-1,2,3,4-tetrahydro-2, 4-dioxopyrimi-din-5-cårboxylat fluorert med 1,7 mol ekvivalenter fluor i 200 ml eddiksyre og løsningsmidlet ble løst fra under redusert trykk. Til den resulterende farveløse syrup ble tilsatt 200 ml IN vandig løsning av natriumhydroxyd for å bevirke hydrolyse ved 22 — 35° C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt med is og deretter nøytralisert méd 7 ml konsentrert saltsyre. Utbyttet av 5-fluor-1-(2-tetrahydrofuryl)-uracil basert på ultrafiolett absorpsjonsdata var 62 %. Reaksjonsblandingen ble fortynnet til 1 liter og avsaltet ved kolonnekromatografi på aktivert carbon (40 g). Elu-ering ble utført med 3 liter methanol og methanolen ble fordampet under redusert trykk hvorpå 1,40 g hvitt fast materiale ble erholdt. Dette faste produkt ble løst i 250 ml vann og renset på en kolonne av XAD harpiks (210 ml som suspensjon i vann). Biproduktet,' 5-fluoruracil, kom fram fra kolonnen (1,2 mmol basert på UV-spektrum) som et avløp. Det adsorberte ønskede produkt ble eluert med en blanding av ethanol (17 V/V %) og vann. Fraksjoner rike på den ønskede forbindelse ble konsentrert under redusert trykk under dannelse av et hvitt fast materiale som ble ytterlir gere omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 844 mg av farveløse prismer. Ved sammenligning av tynnskiktskromatogrammet (silicagel, Rf) og ultrafiolett absorpsjonspektrum, stemte dette krystallinske produkt overens med en autentisk prøve av 5-fluor-1-(2-tetrahydrofuryl)-uracil. UV spektrum: ApH,7,0 270 nm,
rn. ci KS
Eksempel 103
Ved anvendelse av 1,6 molar ekvivalenter av fluor.
(F2/N2" 20 V/V %), ble 12,00 g (50,0 mmol) methyl-1-(2-tetrahydro-furyl) -1., 2,3, 4-tetrahydro-2 , 4-dioxopyr imidin-5-carboxylat fluorert i 500 ml eddiksyre som beskrevet i eksempel 100.. Reaksjosnblan-dingen ble konsentrert under redusert trykk under dannelse av en lys gul syrup. Denne syrup ble oppløst i 350 ml IN vandig løs-ning av natriumhydroxyd og løsningen fikk stå ved 22 - 35° C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt med is og hovedsakelig nøytralisert med 12 ml konsentrert saltsyre. Utbyttet av 5-fluor-1-(2-tetrahydrofuryl)-uracil basert på UV-spektraldata var 56 %. Ettér tilsetning av 0,7 g vannfritt kaliumcarbonat ble reaksjonsblandingen fordampet til tøtrhet under redusert trykk for å gjenvinne en brun-farvet syrup. Syrupen ble blandet med 30 g vannfritt natriumsulfat og reaksjonsproduktet ble ekstrahert med varm kloroform (7 ganger, 300 ml hver gang). Resten av det faste
materiale ble løst i vann og etter tilsetning av 8 ml konsentrert saltsyre, avsaltet ved at det ble ført gjennom en kolonne av 40 g aktivert carbon. Det adsorberte produkt ble eluert med en løs-ning av 10 ml konsentrert vandig ammoniakk i 1,5 liter methanol. Dette eluat og kloroformekstraktet ble konsentrert under redusert trykk separat, under dannelse av 3,0 g hvitt fast materiale fra kloroformekstraktet og 4,11 g gulbrunt fast materiale fra methanol-løsningen (totalt 7,1 g). Den førstnevnte mengde ble kromatofrå-fert på silicagel (20 g, løsningsmiddel: kloroform-methanol = 20/1. (V/V)) under dannelse av 2,77 g hvitt fast materiale. Hver" av de ovenfor.angitte produkter ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av totalt 4,2 g 5-fluor-1-(2-tetrahydrofuryl)-ura-cil som farveløse prismer med smeltepunkt 172 - 173° C.
UV spektrum ApH 7'0 2 71 nmcmaks
Elementæranalyse for CgHgFN203
Beregnet: C 48,00, H 4,53, N 14,00
Funnet : C 48,12,.H 4 , 43 , N 13 , 92
Claims (1)
1. Forbindelse av formelen:
hvor X er et medlem av gruppen bestående av 0 og NH, Y er et med
lem av'gruppen bestående av en forestret carboxyl, en amidert carboxyl og CN, er et medlem av gruppen bestående av hydroxyl og mercapto, deres ethere og estere, og amino som eventuelt kan være substituert, og R2 og R^ er henholdsvis et medlem av gruppen
bestående av H, lavere alkyl og 2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X er 0, Y er forestret carboxyl, R^ er et medlem av gruppen bestående av ethere av hydroxyl, R2 er et medlem av gruppen be
stående av H og
og Rj er lik H.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X er 0, Y er en forestret carboxyl med 2-9 carbonatomer,.R, er en ether av hydroxyl med 1-12 carbonatomer, R- er et med
lem av gruppen bestående av H og
dg R^ er lik H.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X er 0, Y er en forestret carboxyl med 2-5 carbonatomer, R^ er en ether av hydroxyl med 1-8 carbonatoner og både R2 og R^ er H.
5. Methyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
6. Methyl-5-fluor-6-methoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
7. Ethyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
8. Isopropyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
9. n-butyl-5-f luor-6-hydr'oxy-l, 2 ,3 , 4 , 5 , 6-hexahydro-2 , 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
10. ' Sek-butyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
11. 2-klorethyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
12. Methyl-5-fluor-6-hydroxy-3-methyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2 ,4-dioxopyrimid.in-5-carboxylat.
13. Methyl-5-fluor-1-(2-tetrahydrofuryl)-6-hydroxy-l,2,3,4, 5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat. ,
14. Methyl-6-acetoxy-5-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
15. n-octyl-5-fluor-6-acetoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
16. Stearyl-5-fluor-6-ethoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
17. 5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyri-midin-5-carboxamid.
18. 5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexåhydro-2,4-dioxopyri-midin-5-(N-raethyl)-carboxamid.
19. 5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyri-midin-5-(N,N-diethyl)-carboxamid.
20. N-(5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxo-pyr imidin-5-carbonyl )-morfolin.
■21. 5-fluor-6-acetoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyri-midin-5-(N-tert-butyl)-carboxamid . ■' 22. 5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyri-midin-5-carboni,tril.
23.N<3>,<5-> difluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carbonitril.
24 . 5-f luor-6-acetoxy-l ,2,3,4,5, 6-he*iahydro-2 , 4-dioxopyri-midin-5-carbonitril.
.25. ^thyl-5-fluor-6-cyclohexyloxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
26. Methyl-5-fluor-6-n-octyloxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2, 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
27. n-butyl-5-fluor-6-n-butoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
28. Ethyl-5-fluor-6-ethoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxo-pyrimidin-5-carboxylat.
29. Ethyl-5-fluor-6-allyloxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-di-oxopyrimidin-5-carboxylat.
30. Ethyl-5-fluor-6-propargyloxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
31. Ethyl-5-fluor-6-tert-butyloxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
32. Ehyl-5-fluor-6-n-octadecyloxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
33# Ethyl-5-fluor-6-neopentyloxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
34. Isopropyl-5-fluor-6-isopropyloxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
35. Sek-butyl-5-fluor-6-sek-butyloxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-4-carboxylat.
36. n-octyl-5-fluor-6-n-octyloxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
37. Ethyl-5-fluor-6-ethylthio-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
38. Ethyl-5-fluor-6-tert-butylthio-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2 ,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
39. Ethyl-5-fluor-6-cyclohexylthio-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
40. Ryl-5-fluor-6-n-decylthio-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
41. Ethyl-5-f luor-6-n-octadecylthic^-i , 2 , 3 , 4 , 5 , 6-hexahydro- 2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
42.. Methyl-5-fluor-6-fenylthio-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
43. n-octyl-5-fluor-6-ethoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2/4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
44. n-octyl-5-fluor-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
45. Methyl-5-fluor-6-piperidino-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
46. Methyl-6-benzoyloxy-5-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
47. 6-acetoxy-5-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydr6-2,4-dioxopyri-midin-5-carboxamid.
48. Methyl-6-benzyloxy-5-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
49. 5-fluor-6-ethoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyri-midin-5-carboxamid.
50. Ethyl-6-benzylthio-5-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
51. Ethyl-6-allylthio-5-fluor-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
52.. Ethyl-5-fluor-6-3-nafthylthio-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-. dioxopyrimidin-5-carboxylat.
53. Éthyl-5-fluor-6-piperidino-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
54. Ethyl-5-fluor-6-diethylamino-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
55. Ethyl-6-n-butylamino-5-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
56. Ethyl-6-benzylamino-5-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
57. Ethyl-6-anilino-5-f luor-1, 2 ,3,4 , 5,,'6-hexahydro-2 ,4-dioxo-pyrimidin-5-carboxylat.
58. Ethyl-5-f luor-6-^^-trifluorJ-ethyl-l^^^S^-hexahydro^ , 4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
59. Methyl-5-fluor-6-ethoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-di-oxopyrimidin-5-carboxylat.
60. Ethyl-5-fluor-6-methoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-di-oxopyrimidin-5-carboxylat.
61. Ethyl-5-fluor-6-isopropoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
62. Methyl-5-fluor-6-butoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-di-oxopyrimidin-5-carboxylat.
63. Ethyl-5-fluor-6-butoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxo-pyr imidin-5-carboxylat.
64. Ethyl-5-fluor-6-isobutoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-di-oxopyrimidin-5-carboxylat.
65. Ethyl-5-fluor-6-sek-butoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
66. Ethyl-5-fluor-6-benzyloxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
67. Ethyl-5-fluor-6-fenoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-di-oxopyrimidin-5-carboxylat.
68. Methyl-5-fluor-6-butylthio-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
69.. Ethyl-5-fluor-6-fenylthio-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
70. 5-fluor-6-ethoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyri-midin-5-carbonitril.
71. Ethyl-5-fluor-6-octyloxy-2,4-dioxo-l,2,3,4,5,6-hexa-hydropyrimidin-5-carboxylat.
72. Ethyl-5-fluor-t-6-octyloxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-r-5-carboxylat..
73. Ethyl-5-fluor-c—6-octyloxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-r-5-carboxylat.
74. Ethyl-6-acetoxy-5-fluor-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-di-oxopyrimidin-5-carboxylat.
75. Ethyl-6-allylamino-5-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
76. Methyl-6-acetoxy-5-fluor-1-(2-tetrahydrofuryl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat.
77. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formelen:
hvor X er et medlem av gruppen bestående av 0 og NH, Y er et medlem av gruppen bestående av en forestret carboxyl, en amidert carboxyl og CN, er et medlem av gruppen bestående av hydroxyl og mercapto, dets ethere og estere, og amino som eventuelt kan være substituert, og R~ og R_ er henholdsvis et medlem av gruppen
bestående av H, en lavere alkyl og
karakterisert ved at en forbindelse av formelen:
hvor alle symboler har de ovenfor angitte betydninger, fluoreres i nærvær av et medlem av gruppen bestående av vann, en alkohol og en carboxylsyre.
78. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av
formelen:
hvor X er et medlem av gruppen bestående av 0 og NH, Y er et medlem av gruppen bestående av en forestret carboxyl, en amidert carboxyl og CN, R-^j^ er et medlem av gruppen bestående av forethret hydroxyl, forethret mercapto og amino som eventuelt kan være substituert, og R„ og R-> angir henholdsvis et medlem av grup
pen bestående av H, lavere alkyl og
karakterisert ved at en forbindelse av formelen:
hvor Ri _ni er et medlem av gruppen bestående av hydroxyl og mercapto og deres estere og ethere, og hvor de andre symboler har de ovenfor angitte.betydninger, omsettes med en forbindelse av formelen R, ..H hvor R, .. har den ovenfor angitte betydning,
k-ii l-ii 79. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formelen:
hvor X er et medlem av gruppen bestående av 0 og NH, Y er et medlem av gruppen bestående av forestret carboxyl, amidert carboxyl og CN, R2_iv er forestret hydroxyl, og R2 og R^ er et medlem av 0
gruppen bestående av H, lavere alkyl og , karakterisert ved at en forbindelse av formelen:
hvor alle symboler har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et acyleringsmiddel avledet fra en syre av formelen:
hvori R1-iv har den tidligere angitte betydning.
80. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formelen:
hvor X er medlem av gruppen bestående av O og NH, og R„ er et medlem av gruppen bestående av H, lavere alkyl og karakterisert ved at en forbindelse av formelen:
hvor Y er et medlem av gruppen bestående av forestret carboxyl, amidert carboxyl og CN, R^ er et medlem av gruppen bestående av hydroxyl og mercapto, deres ethere og estere, og amino som eventuelt kan være substituert, R2 er et medlem av gruppen bestående
av H, lavere alkyl og
og hvor X har den ovenfor angitte betydning, behandles under hydrolytiske betingelser.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3665376A JPS52118480A (en) | 1976-03-31 | 1976-03-31 | Synthesis of uracil derivatives |
JP12993276A JPS5353672A (en) | 1976-10-27 | 1976-10-27 | Fluoropyrimidine deivatives |
JP14679576A JPS5371086A (en) | 1976-12-06 | 1976-12-06 | Preparation of uracil derivs. |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO771124L true NO771124L (no) | 1977-10-03 |
Family
ID=27289176
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO771124A NO771124L (no) | 1976-03-31 | 1977-03-30 | Fremgangsm}te ved fremstilling av uracilderivater |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4329460A (no) |
CA (1) | CA1081226A (no) |
CH (1) | CH632748A5 (no) |
DD (2) | DD132790A5 (no) |
DE (1) | DE2714392A1 (no) |
DK (1) | DK142029B (no) |
ES (1) | ES469098A1 (no) |
FI (1) | FI770904A (no) |
FR (1) | FR2346337A1 (no) |
GB (1) | GB1546346A (no) |
GR (1) | GR68935B (no) |
NL (1) | NL7703541A (no) |
NO (1) | NO771124L (no) |
PH (1) | PH14553A (no) |
PL (1) | PL106917B1 (no) |
PT (1) | PT66374B (no) |
SE (1) | SE7703721L (no) |
SU (1) | SU795467A3 (no) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS57179188A (en) * | 1981-04-28 | 1982-11-04 | Shionogi & Co Ltd | 5-fluorouracil derivative |
DK167280B1 (da) * | 1985-03-20 | 1993-10-04 | Ciba Geigy Ag | 3-aryluracilderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, ukrudtsbekaempelsesmidler indeholdende disse derivater samt anvendelsen af derivaterne til ukrudtsbekaempelse |
US4669081A (en) * | 1986-02-04 | 1987-05-26 | Raytheon Company | LSI fault insertion |
US4816585A (en) * | 1987-03-05 | 1989-03-28 | Olin Corporation | Tetraalkylpiperidinyl substituted uracil derivatives and their use as ultraviolet light stabilizers |
US4904714A (en) * | 1987-10-02 | 1990-02-27 | Olin Corporation | Synthetic resin composition and its method of use |
US4920126A (en) * | 1988-05-10 | 1990-04-24 | Uniroyal Chemical Ltd/Uniroyal Chemical Ltee | Barbituric acid derivative and treatment of leukemia and tumors therewith |
US5312919A (en) * | 1992-06-12 | 1994-05-17 | Baylor Research Institute | Photooxidation products and derivatives thereof of merocyanine-540, their preparation and uses |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3221010A (en) * | 1963-05-02 | 1965-11-30 | Hoffmann La Roche | 5,6-substituted dihydro-5-fluoropyrimidine nucleosides |
US3277092A (en) * | 1963-05-02 | 1966-10-04 | Hoffmann La Roche | 5, 6-substituted dihydro-5-fluoropyrimidines |
US3201387A (en) * | 1963-09-18 | 1965-08-17 | Heidelberger Charles | 5-trifluoromethyluracil, derivatives thereof, and processes for preparing the same |
US3360523A (en) * | 1964-06-17 | 1967-12-26 | Du Pont | 3, 5, 6-substituted hydrouracils |
US3406023A (en) * | 1966-10-31 | 1968-10-15 | Du Pont | Herbicidal method |
US3954758A (en) * | 1970-05-27 | 1976-05-04 | Pcr, Inc. | Process for fluorinating uracil and derivatives thereof |
CH553195A (de) * | 1971-03-19 | 1974-08-30 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung neuer 2,6-dichlor-benzaldoximo-(s-triazinyl-(6))-aether. |
US3987045A (en) * | 1971-05-03 | 1976-10-19 | Basf Aktiengesellschaft | Disperse dyes based on isoindolene derivatives |
US3954759A (en) * | 1972-07-13 | 1976-05-04 | Pcr, Inc. | Process for preparation of 6-substituted 5-fluorouracil derivatives |
DE2401619C2 (de) * | 1974-01-14 | 1986-04-03 | Kailash Kumar Prof. Dr. 2359 Lentföhrden Gauri | Fungistatisch wirksame Uracilderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE2602175B2 (de) * | 1975-01-22 | 1978-05-03 | Asahi Kasei Kogyo K.K., Osaka (Japan) | 1 -Alkanoyl-5-fluor-uracilderivate und ihre Verwendung |
US4071519A (en) * | 1975-11-05 | 1978-01-31 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | 1-Carbamoyl-5-fluorouracil derivatives |
US4080455A (en) * | 1975-12-16 | 1978-03-21 | Taisho Pharmaceutical Company Limited | 5-Fluoropyrimidin-4-one compositions |
-
1977
- 1977-03-17 GR GR53014A patent/GR68935B/el unknown
- 1977-03-22 FI FI770904A patent/FI770904A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-03-24 CA CA274,676A patent/CA1081226A/en not_active Expired
- 1977-03-24 CH CH373577A patent/CH632748A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-03-25 GB GB12789/77A patent/GB1546346A/en not_active Expired
- 1977-03-29 FR FR7709280A patent/FR2346337A1/fr active Granted
- 1977-03-30 NO NO771124A patent/NO771124L/no unknown
- 1977-03-30 SE SE7703721A patent/SE7703721L/xx unknown
- 1977-03-30 PL PL1977197045A patent/PL106917B1/pl unknown
- 1977-03-30 DK DK141177AA patent/DK142029B/da not_active IP Right Cessation
- 1977-03-30 PT PT66374A patent/PT66374B/pt unknown
- 1977-03-31 DD DD7700198177A patent/DD132790A5/xx unknown
- 1977-03-31 DE DE19772714392 patent/DE2714392A1/de not_active Withdrawn
- 1977-03-31 PH PH19603A patent/PH14553A/en unknown
- 1977-03-31 DD DD77206212A patent/DD137353A5/xx unknown
- 1977-03-31 SU SU772466666A patent/SU795467A3/ru active
- 1977-03-31 NL NL7703541A patent/NL7703541A/xx not_active Application Discontinuation
-
1978
- 1978-04-01 ES ES469098A patent/ES469098A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-06-13 US US06/048,169 patent/US4329460A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PH14553A (en) | 1981-09-24 |
CA1081226A (en) | 1980-07-08 |
DK142029C (no) | 1981-01-05 |
SU795467A3 (ru) | 1981-01-07 |
CH632748A5 (de) | 1982-10-29 |
FR2346337B1 (no) | 1983-05-13 |
ES469098A1 (es) | 1979-09-16 |
PL106917B1 (pl) | 1980-01-31 |
GB1546346A (en) | 1979-05-23 |
SE7703721L (sv) | 1977-10-01 |
PT66374A (en) | 1977-04-01 |
DD132790A5 (de) | 1978-11-01 |
US4329460A (en) | 1982-05-11 |
FR2346337A1 (fr) | 1977-10-28 |
DE2714392A1 (de) | 1977-12-22 |
DK142029B (da) | 1980-08-11 |
PL197045A1 (pl) | 1978-02-13 |
FI770904A (no) | 1977-10-01 |
NL7703541A (nl) | 1977-10-04 |
DD137353A5 (de) | 1979-08-29 |
GR68935B (no) | 1982-03-29 |
DK141177A (no) | 1977-10-01 |
PT66374B (en) | 1978-08-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Verheggen et al. | Synthesis, biological evaluation, and structure analysis of a series of new 1, 5-anhydrohexitol nucleosides | |
NO167805B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive estere av 9-(2-hydroksyetoksymetyl)guanin. | |
PT90159B (pt) | Processo para a preparacao de bis(hidroximetil) ciclobutil purinas e pirimidinas | |
NO161116B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av antiviralt virksomme purinderivater. | |
CN100358892C (zh) | 7-氧代吡啶并嘧啶 | |
Bullock et al. | Syntheses of 6-substituted purines | |
KR940008848B1 (ko) | 신규의 9-디아자구아닌 | |
NO771124L (no) | Fremgangsm}te ved fremstilling av uracilderivater | |
US10399981B2 (en) | Crystal form A of 7-(cyclopropylmethyl)-1-(((cis )-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methyl)-3-methyl-1H-purine-2,6-(3H,7H)-dione for treating liver diseases | |
US4048307A (en) | Cyclic adenosine monophosphate 8-substituted derivatives | |
EP0102175A1 (en) | 5-Oxo-5H-(1)benzopyrano(2,3-b)pyridine derivatives, their production and use | |
Ashton et al. | Synthesis of 8‐demethyl‐8‐hydroxy‐5‐deazariboflavins | |
Silverman et al. | A mild method of hydrolysis of 2, 4-dialkoxy-6-substituted pyrimidines to 6-substituted uracils | |
Burch | Nitrofuryl heterocycles. VII. 4-Amino-6-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidines | |
Lee et al. | Antitumor agents. 86. Synthesis and cytotoxicity of. alpha.-methylene-. gamma.-lactone-bearing purines | |
KR820000231B1 (ko) | 우라실 유도체의 제조방법 | |
US5717086A (en) | Preparation of fluoro-nucleosides and intermediates for use therein | |
GB2211185A (en) | Uridine derivatives and antiviral agents containing them | |
CZ287703B6 (en) | Process for preparing 2-amino-4,6-dichloropyrimidine | |
SU847917A3 (ru) | Способ получени производных урацила | |
US4447605A (en) | Di(tri-lower alkylstannyl)pyrimidine derivative and a process for producing the same | |
CN115322120B (zh) | 一类小分子化合物及在制备治疗dhodh介导疾病药物中的用途 | |
Israel et al. | Pyrimidine Derivatives. VI. 2, 4, 5-Triamino-6-chloro-and-6-mercaptopyrimidine and Related Compounds1, 2 | |
US4324895A (en) | Novel process for producing pyrimidine nucleosides and novel pyrimidine nucleosides obtained thereby | |
AT355046B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 5-fluor- dihydrouracilen |