NO167805B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive estere av 9-(2-hydroksyetoksymetyl)guanin. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive estere av 9-(2-hydroksyetoksymetyl)guanin. Download PDFInfo
- Publication number
- NO167805B NO167805B NO883612A NO883612A NO167805B NO 167805 B NO167805 B NO 167805B NO 883612 A NO883612 A NO 883612A NO 883612 A NO883612 A NO 883612A NO 167805 B NO167805 B NO 167805B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- acceptable salt
- atom
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 63
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 4
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims description 4
- BQIVJVAZDJHDJF-LURJTMIESA-N ethyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C BQIVJVAZDJHDJF-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 amino acid esters Chemical class 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N (2s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 4
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- JSHXJPFZKBRLFU-JQWIXIFHSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JSHXJPFZKBRLFU-JQWIXIFHSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701027 Human herpesvirus 6 Species 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CANZBRDGRHNSGZ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANZBRDGRHNSGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 1
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 206010019973 Herpes virus infection Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000005074 Retroviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001294 alanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- QQGRWNMNWONMOO-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC QQGRWNMNWONMOO-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002333 glycines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002519 isoleucine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011670 long-evans rat Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical compound OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000002962 plaque-reduction assay Methods 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000025889 stromal keratitis Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye estere av 9-(2-hydroksyetoksymetyl)guanin som har verdifulle antivirale egenskaper.
9-(2-hydroksyetoksymetyl)guanin, ellers kjent som acyklovir, er i besittelse av en sterk antiviral aktivitet, spesielt mot herpes virus (H. J. Schaeffer et al., "Nature", 272 583-585
(1978), GB patent 1.523.865 og US patent 4.199.574). Acyklovir er imidlertid bare dårlig oppløselig i vann, hvilket begrenser prepareringen av legemiddelet i vandige farmasøy-tiske preparater hvor oppløselighet er nødvendig.
Videre blir acyklovir dårlig absorbert fra mage- og tarmkanalen etter oral administrasjon (15# gjenvinning i urinen ved testing i rotter og 20% i mennesker). Slik lav biotilgjengelighet krever administrasjon av store doser av legemiddel for å oppnå og opprettholde effektive antivirale nivåer i plasmaet.
EP patent 99493 beskriver aminosyreestere av acyklovir, spesielt glycin- og alaninesterne som viser forbedret vann-oppløselighet sammenlignet med acyklovir.
Man har nå oppdaget at val in- og isoleucinesterne av acyklovir, kjennetegnet ved sidekjedeforgrening tilstøtende til a-karbonatomet, og som ikke er beskrevet i EP patent 99493, overraskende har forbedret biotilgjengelighet etter oral administrasjon sammenlignet med de deri nevnte alanin- og glycinesterne.
Ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes forbindelser med formelen:
hvor Ri representerer en gruppe med formel —CH[CH3]2 eller -CH[CH3]CH2CH3, hvor estergruppen (OCOCH(R1)NH2) er i L-konfigurasjonen, eller farmasøytisk akseptable salter derav.
Forbindelsene med formel (I) kan også benevnes 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-okso-9H(purin-9-yl)metoksy)-etyl-L-valinat og 2-(2-amino-l,6-dihydro-6-okso-9H(purin-9-yl)metoksy)-etyl-L-lsoleuclnat, respektivt.
I tester med rotter, ved måling av uringjenvinningen som acyklovir ($ > administrert dose) etter oral administrasjon, viser forbindelsene i oppfinnelsen en stor økning i absorpsjon fra tarmkanalen sammenlignet med de andre esterne og sammenlignet med acyklovir. Dette muliggjør at mindre legemiddel kan administreres samtidig som det fremdeles tilveiebringes ekvivalente legemiddelnivåer i plasmaet etter oral absorpsjon. Valinatforbindelsen er spesielt foretrukket i kraft av dens spesielt gode absorpsjon fra tarmkanalen.
I tillegg til den relativt høye biotilgjengeligheten er forbindelsene med formel (I) i besittelse av vesentlig den samme antivirale effekten som acyklovir in vitro. Den fordelaktige økning i biotilgjengelighet av forbindelsen vinnes således ikke på bekostning av antiviral virkningsgrad. Det er således funnet at i visse kliniske anvendelser, f.eks. ved behandling av stromal keratitt, har det blitt funnet at visse aminosyreestere gir en overlegen terapeutisk effekt i forhold til acyklovir (EP 99493).
De farmasøytiske saltene av forbindelsene med formel (I) er fortrinnsvis syreaddisjonssalter avledet fra en passende syre, f.eks. saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, maleinsyre, fumarsyre, sitronsyre, vinsyre, melkesyre, eddiksyre eller p-toluensulfonsyre. Spesielt foretrukne salter er hydroklorld-saltene av forbindelsene med formel (I).
Ved forsøk i dyr ble det oppdaget at den orale administra-sjonen av forbindelsene med formel (I) ovenfor, ga målbare nivåer av acyklovir i plasmaet.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles på konvensjonell måte, f.eks. ved en fremgangsmåte som beskrevet nedenfor.
Ifølge oppfinnelsen blir således forbindelsene med formel (I) og farmasøytisk akseptable salter derav fremstilt ved:
a) omsetning av en forbindelse med formelen:
hvor X er en eventuelt beskyttet hydroksygruppe, og Y er en
eventuelt beskyttet aminogruppe, med en eventuelt beskyttet L-valin eller L-isoleucin eller en funksjonell ekvivalent derav;
b) omdannelse av en forbindelse med formelen:
hvor Ri har den ovenfor angitte betydning, og M representerer
en hydroksygruppe og G representerer et atom eller en gruppe
som kan erstattes med eller omdannes til en aminogruppe, eller G representerer en aminogruppe, og M representerer et atom eller gruppe som kan erstattes med eller omdannes til en hydroksygruppe, til en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller
c) omsetning av en forbindelse med formelen:
hvor X og Y har de ovenfor angitte betydninger, og Q representerer et avspaltningsatom eller —gruppe, med en forbindelse med formelen: hvor R^ har den ovenfor angitte betydning, A representerer en avpaltningsgruppe eller —atom, og R2 er en eventuelt beskyttet aminogruppe, og eventuelt utførelse av en elle flere av følgende omdannelser, i en hvilken som helst ønsket rekkefølge: i) fjerning av eventuelle béskyttelsesgrupper; ii) når det resulterende produkt er en forbindelse med formel (I), omdannelse av nevnte forbindelse til et farmasøytisk akseptabelt salt derav; og
lii) når det resulterende produkt er et farmasøytisk
akseptabelt salt av en forbindelse med formel (I), omdannelse av nevnte salt til stamforbindelsen. M.h.t. metode a) så kan forestringsreaksjonen utføres på konvensjonell måte, f.eks. i et oppløsnlngsmlddel slik som pyri-din eller dimetylformamid i nærvær av et koblingsmiddel slik som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, eventuelt i nærvær av en katalytisk base slik som 4-dimetylaminopyridin. Vannet som dannes ved reaksjonen, kan, om ønsket, fjernes på konvensjonell måte, f.eks. ved destillasjon eller ved tilsetning av en vannbindende substans. Deretter kan esteren oppnådd som reaksjonsprodukt isoleres på konvensjonell måte.
Som et alternativ til bruk av valin eller lsoleucin per se kan en funksjonell ekvivalent av syren anvendes, f.eks. et syrehalogenid slik som syrekloridet, eller et syreanhydrid. For i et slikt tilfelle å unngå uønskede sidereaksjoner er det fordelaktig å benytte et aminobeskyttet derivat. Eksempler på foretrukne amlnobeskyttende grupper innbefatter acyl, f.eks. C1-C4 alkanoyl slik som acetyl og aryloksy-karbonyl, f.eks. benzyloksykarbonyl. Et egnet aminobeskyttet derivat er f.eks. et hvor aminogruppen i aminosyren er er-stattet med en azidogruppe.
Omdannelse av en forbindelse med formel (III) til en forbindelse med formel (I) ved metode b), kan oppnås på for-skjellig måte. F.eks. kan G representere en azidgruppe som kan reduseres til en aminogruppe ved katalytisk hydrogenering under anvendelse av en egnet katalysator slik som palladium på karbon. Alternativt kan G hver representere et halogenatom eller en alkyltio- eller alkylsulfonylgruppe som kan omdannes til en azidgruppe som igjen kan omdannes til en aminogruppe ved katalytisk hydrogenering ved anvendelse f.eks. av hydrogen i nærvær av palladium på karbon. For fremstilling av forbindelsen med formel (I) kan en forbindelse med formel (III), hvor M er en aminogruppe, omdannes til en hydroksygruppe f.eks. ved behandling med et deamine-rende enzym slik som adenosindeaminase.
Disse metodene sammen med andre konvensjonelle prosesser er beskrevet i Fused Pyimidines, Part II, Purines, Ed. av D. J. Brown (1971), Wiley-Interscience.
I metode (c) kan gruppen Q i formel (IV) f.eks. representere et hydrogenatom; en acylgruppe, f.eks. en C1-C4 alkanoylgruppe slik som et acetylgruppe eller en aroylgruppe slik som en benzoylgruppe; eller en tri-Ci_4 alkylsilylgruppe slik som en trimetylsilylgruppe. Gruppen A i formel (V) kan f.eks. representere et halogenatom (f.eks. klor) elle en acyloksy-gruppe, hvor acyldelen f.eks. kan være en Cj_4 alkanoylgruppe slik som acetyl eller en aroylgruppe slik som benzoyl* Gruppen R^ kn representere en aminobeskyttende gruppe slik som f.eks. Ci-4 alkanoyl (f.eks.acetyl) eller aryloksy-karbanoyl (f.eks. benzyloksykarbonyl), og den kan også representere en azidogruppe. Reaksjonen kan hensiktsmessig bevirkes i et sterkt polart oppløsningsmiddel slik som dimetylformamid eller heksametylfosforamid, fordelaktig i nærvær av en base slik som trietylamin eller kaliumkarbonat. Alternativt kan det utføres en termisk kondensasjon ved opp-varming av forbindelsene med formler (IV) og (V) i nærvær av en katalytisk mengde av en sterk syre, f.eks. svovelsyre.
Forbindelsen med formler (II) til (V), benyttet som mellomprodukter i syntesen av forbindelsen med formel (I), kan fremstilles på konvensjonell måte, f.eks. ved metoder beskrevet i GB patent 1.523.865. Disse metodene baserer seg på mellomprodukter fra på enkel måte substituerte puriner, som kan være tilgjngelig kommersielt eller fremstilles ifølge teknikker som er velkjente, og som er beskrevet i littera-turen, slik som ovennevnte lærebok. Således kan f.eks. forbindelser med formel (III) generelt fremstilles ved bruk av en analog metode til den i prosess (c), dvs. omsetning av en passende purin med en forbindelse med formel (V).
De eventuelle omdannelser i), li) og ili) kan foretas på konvensjonell måte. Således kan f.eks. fjerning av beskyttelsesgrupper i omdannelse 1) bevirkes ved hydrolyse, solvolyse eller hydrogenolyse, slik det passer. M.h.t. fjerning av beskyttelsesgrupper på aminosyreacylradikalene, er hydrogenolyse, f.eks. av aryloksykarbonylbeskyttelses-grupper, og omdannelse av azidogruppe, f.eks. ved katalytisk hydrogenering, f.eks. ved bruk av palladiumkatalysator, foretrukket. M.h.t. beskyttelse av gruppene i 2- og/eller 6-stillingene i purinkjernen, så kan disse velges f.eks. fra arylmetylgrupper f.eks. benzyl; eller tri-Ci_4 alkylsilyl, f.eks. trimetylsilyl. Arylmetyl-blokkerende grupper kan fjernes f.eks. ved hydrogenolyse, f.eks. ved hydrogenering i nærvær av Raney-nikkel, eller en palladiumkatalysator. Tri-alkylsilyl-blokkerende grupper kan fjernes f.eks. ved solvolyse, f.eks. ved alkoholyse.
Omdannelsen av en forbindelse med formel (I) til et farmasøy-tisk akseptabelt salt kan foretas på konvensjonell måte, f.eks. ved behandling av forbindelsen med en passende syre for dannelse av et syreaddisjonssalt, f.eks. ved lyofilise-ring av en metanolisk oppløsning av stamesteren med en syre-oppløsning.
Likeledes kan omdannelse av et salt til stamforbindelsen med formel (I) foretas på konvensjonell måte.
Forbindelsene med formel (I) og farmasøytisk akseptable salter derav (i det følgende identifisert som "de aktive forbindelsene") er egnet for bruk i medisinsk terapi, f.eks. ved behandlingen eller profylaksen av en viral sykdom i et dyr, f.eks. et pattedyr slik som menneske. Forbindelsene er spesielt nyttige for behandling eller profylakse av sykdommer forårsaket av forskjellige DNA-viruser, slik som herpes-infeksjoner, f.eks. herpes simplex, varicella eller zoster, cytomegalovirus samt sykdommer forårsaket av hepatitt B eller Epstein-Barr-viruser eller human herpesvirus -6 (HHV-6). De aktive forbindelsene kan også benyttes for behandling eller profylakse av retrovirusinfeksjoner slik som HIV-infeksjoner og papilloma- eller vortevirusinfeksjoner. I tillegg til deres bruk 1 humanmedisinterapi kan forbindelsene med formel (I) administreres til andre dyr for behandling eller profylakse av virale sykdommer, f.eks. i andre pattedyr. De aktive forbindelsene er f.eks. spesielt nyttige for behandling av rhinopneumonitt hos hest.
Følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse.
Eksempel IA
2- ( 2- amlno- l . 6- dihydro- 6- okso- 9H( purin- 9- yl ) metoksy ) etyl- L-vallnat
a) 2 - I" ( 2- amlno- l. 6- dlhydro- 6- ok SO- 9H- pu rln- 9- ve-rnet oksyl etyl- N- f( benzyloksy) karbonyl1- L- vallnat
En suspensjon av acyklovir (2.000 g; Burroughs Wellome Co.) i tørr dimetylformamid (DMF) (150 ml) ble oppvarmet til 60°C til oppnåelse av en fargeløs oppløsning. CBZ-L-valin (3.012 g: Sigma Chemicals, St. Louis, MO, og J. A. Chem. Soc., 79, 5697 (1957)), 4-dimetylaminopyridin (154 mg; DMAP, Chem. Ber. 89 2921-33 [1956]) og dicykloheksylkarbodiimid (2.998 g; DCC, US patent 2.656.383) ble tilsatt til den varme oppløsningen. Den svakt gule oppløsningen fikk avkjøles til romtemperatur og ble omrørt natten over. Et hvitt bunnfall ble observert etter 30 min. Reaksjonsblandingen ble tilført på nytt med de ovenfor angitte mengder av CBZ-L-valin, DMAP og DCC, og den uklare suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Suspensjonen ble filtrert for å fjerne 1,418 g av et hvitt fast stoff. Det fargeløse filtratet ble konsentrert til oppnåelse av en lysegul olje. Oljen ble renset ved flamme-kromatografi på silisiumdioksydgel, ved eluering med en metanol i diklormetangradient (0-15#) til oppnåelse av tittelforbindelsen som 3,751 g (92,156) av et hvitt, fast stoff.
b) 2- r( 2- amino- 1. 6- dlhydro- 6- okso- 9H- purln- 9- yl)-metoksvi etyl- L- valinat
En blanding av 2-[(2-amino-l,6-dIhydro-6-okso-9H-purion-9-yl)metoksy]etyl-N-[benzyloksy(karbonyl]-L-valinat (5,0 g), 556 palladium-på-karbon-katalysator-50# vann (2 g) og dimetylformamid (50 ml), ble rystet i et Parr-apparat ved et trykk på 275,8 KPa H2 i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble filtret gjennomen pute av cellitt og fordampet i vakuum til oppnåelse av en olje. Et fast stoff dekrystallisert fra vann/etanol (1:3 v/v) og omkrystallisert til oppnåelse av 1,5 g av tittelforbindelsen;
Analyse: beregnet: C 48,14; H 6,22; N 25,91
funnet: C 47,84; H 6,26; N 25,75
Eksempel IB
2-( 2- amino- ll. 6- dihvdro- 6- okso- 9H( purln- 9- yl) metoksv )- etvl- L-valinathvdrokloridmonohydrat
a) 21- l"( 2- amlno- l. 6- dihydro- 6- okso- 9H- purln- 9- yl )-metoksy] etyl- N-[( benzyloksy) karbonyl1- L- valinat
En suspensjon av accyklovir (2.000; Burroughs Wellcome Co.) i tørr dimetylformamid (DMF) (150 ml) ble oppvarmet til 60°C til oppnåelse av en fargeløs oppløsning. CBZ-L-valin (3.012 g; Sigma Chemicals, St. Louis, MO, og J. A. Chem. Soc., 79, 5697 (1957)), 4-dimetylaminopyridin (154 mg; DMAP, Chem. Ber. 89 2921-33 [1956]) og dicykloheksylkarbodiimid (2,998 g; DCC, US 2.656.383) ble tilsatt til den varme oppløsningen. Den svakt gule oppløsningen fikk avkjøles til romtemperatur og ble omrørt natten over. Et hvitt bunnfall ble observert etter 30 min. Reaksjonsb landingen ble på ny tilført de ovenfor angitte mengder av CBZ-L-valin, DMAP og DCC og den uklare suspensjonen omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Suspensjonen ble filtrert for å fjerne 1,418 g av et hvitt, fast stoff. Det fargeløse filtratet ble konsentrert til oppnåelse av en lysegul olje. Oljen ble renset ved flamme-kromatografi på silisiumdioksydgel, ved eluering med en metanol i diklormetangradient (0-15$) til oppnåelse av tittelforbindelsen som 3,751 g (92,1#) av et hvitt, fast stoff.
b) 2- r( 2- amino 1. 6- dihydro- 6- okso- 9H- purin- 9- vie-rne toksvl etyl - L- val inathydr oki ori dmonohydrat
En blanding av 2-[(2-amino-l,6-dihydro-6-okso-9H-purin-9-yl )metoksy]-etyl-N-[benzyloksy)karbonyl]-L-valinat (3,730 g), 5% palladium-på-karbon-katalysator (377 mg), metanol (100 ml), tetrahydrofuran (THF) (00 ml) og en 0,5 M vandig HC1 oppløsning (18 ml) ble rystet på et Parr-apparat ved et trykk på 344,8 KPa H2 i en dag. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en pute av cellitt, og deretter konsentrert til oppnåelse av et hvitt, fast stoff. Dette faste stoffet ble omkrystallisert fra vann/etanol til oppnåelse av tittelforbindelsen som 1,762 g (60,0£) av et hvitt pulver; smp. 150°C (faststoff krrymper), som gradvis endres til olje og dekompo-nerer med skumming ved 195°C.
Analyse, beregnet: C 41,22; H 6,12; N 22,19; Cl 9,36
funnet: C 41,09; H 6,10; N 22,12; Cl 9,28
Eksempel 1C
2 -( 2- amino- l . 6- dihydro- 6- okso- 9H( purln- 9- yI ) metoksy) etvl- D-vallnath<y>drokloridmonoh<y>drat
a) 2- l"( 2- amino- l . 6- dlhydro- 6- okso- 9H- pur in- 9- yl )-metoksvletyl- N- f( benzyloksy) karbonvl1- D- valInat
En suspensjon av acyklovir (1,00 g; Burroughs Wellcome Co.) i tørr dimetylformamid (DMF) (80ml) ble oppvarmet til 60°C for oppnåelse av en fargeløs oppløsning. CBZ-D-valin (1,70 g; US 4.411.925), 4-dimetylaminopyridin (74 mg; DMAP, Chem. Ber. 89 2921-33 [1956]) og dicykloheksylkarbodiimid (1,60 g; DCC, US 2.656.383) ble tilsatt til den varme oppløsningen. Den klare oppløsningen fikk avkjøles til romtemperatur, og ble omrørt under nitrogen i 2 dager. Reaksjonsblandingen ble på nytt tilført de ovenfor angitte mengder av CBZ-D-valin, DMAP og DCC, og den uklare suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Suspensjonen ble filtrert for å fjerne et hvitt, fast stoff. Det fargeløse filtratet ble konsentrert, og resten fra filtratet ble oppløst i metanol/diklormetan, og kromatografert på silisiumdioksydgel ved eluering med 10$ metanol/diklormetan til oppnåelse av tittelforbindelsen som 1,10 g (52#) av et hvitt fast stoff; smp. 155-158°C.
Analyse, beregnet: C, 52,05; H, 6,01; N, 17,34
funnet: C, 52,02; H, 5,98; N, 17,32
b ) 2- l"( 2- amlno- l. 6- dihvdro- 6- okso- 9H- pur in- 9- vi )-metoksy] etyl- D- vallnathydrokloridmonohydrat
En blanding av 2-[(2-amino-l,6-dihydro-6-okso-9H-purin-9-yl)-metyksy] etyl-N-[benzyloksy )karbonyl] -D-valinat, (0,94 g), 556 palladium-på-karbon-katalysator (200 mg), metanol (25 ml), tetrahydrofuran (THF) (25 ml) og 0,5 M vandig HCl-oppløsning (4,5 ml) ble rystet på et Parr-apparat ved et trykk på 303,4 KPa H2 i 4 timer. Reksjonsblandingen ble filtrert gjennom en millipore-membran, og filtratet ble konsentrert og tørket til oppnåelse av tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff, smp. 185-188°C.
Analyse, beregnet: C, 40,47; H, 6,18; N, 21,37; Cl 10,82
funnet: C, 40,62; H, 5,98; N, 21,20; Cl, 10,91
Eksempel ID
2-( 2- amlno- l. 6- dihydro- 6- okso- 9H( purln- 9- yl) metoksy) etyl- DL-vallnathydroklorldmonohydrat
a) 2- r( 2- amino- 1. 6- dihvdro- 6- okso- 9H- purin- 9- vl)-metoksvletvl- N- f( benzyloksy) karbonyl]- DL- vallnat
En suspensjon av acyklovir (2.000 g; Burroughs Wellcome Co.) i tørr dimetylformamid (DMF) (150 ml) ble oppvarmet til 60°C til oppnåelse av en fargeløs oppløsning. CBZ-DL-valin (3,012 g; Sigma Chemicals, St. Louis, MO, og Chemical Abstracts, Vol. 101 (5), 38799J , 4-dimetylaminopyridin (154 g; DMAP, Chem. Ber. 89 2921-33 [1956]) og dicykloheksylkarbodiimid (2,998 g; DCC, US 2.656,393), ble tilsatt til den varme opp-løsningen. Oppløsningen fikk avkjøles til romtemperatur og ble omrørt natten over. Reaksjonsblandingen ble på nytt til-ført de ovenfor angitte mengder av CBZ/DL-valin, DMAP og DCC, og suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Suspensjonen ble deretter filtrert for å fjerne et hvitt fast stoff. Filtratet ble konsentrert og renset ved flamme-kromatografi på silisiumdioksydgel ved eluering med et metanol i diklormetangradient (0,1556) til oppnåelse av tittelforbindelsen .
b) 2- r( 2- amino- l. 6 - dihvdro- 6 - okso- 9H- purln- 9- vi)-metoksyletyl- DL- vallnathydroklorldmonohydrat
En blanding av 2-[(2-amino-l,6-dihydro-6-okso-9H-purin-9-yl)-metoksy]etyl-N-[benzyloksy)karbonyl]-Dl-valinat (3,730 g), 5SÉ palladium-på-karbon-katalysator (377 mg), metanol (100 ml), tetrahydrofuran (THF) (100 ml) og en 0,5 vandig HCl-oppløs-ning (18 ml) ble rystet på et Parr-apparat ved et trykk på 344,8 KPa H2 i en dag. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en pute av celitt og deretter konsentrert til oppnåelse av et fast stoff. Dette faste stoffet ble omkrystallisert fra vann/etanol til oppnåelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 2
2-( 2- amino- l . 6- dihydro- 6- okso- 9H( purin- 9- yl ) metoksy ) etyl- L-lsoleucinathydroklorid
a) 2- f ( 2- amino- l. 6- dihydro- 6- okso- 9H- purlnmetoksyletyl-N- f( benzyloksy) karbonyll1- L- isoleuclnat
En blanding av acyklovir (1,0, 4,4 mmol; Burroughs Wellcome Co.), 4-dimetylaminopyridin (74 mg, 0,6 mmol); Aldrich Chemical Co. og Chem. Ber. 89 2921-33 [1956]), 1,3-dicykloheksylkarbodiimid (1,6 g, 8,0 mmol: Aldrich Chemical Co. og US 2.656.383), N-karbobenzoksy-L-Isoleucin (1,8 g, 6,6 mmol; Sigma Chemical Co. og Bull. Chem. Soc. Jap (1966) 39 947 eller Tetrahedron 40 (24) 5207-11 [1948]) og molekylarsikter (0,3 g, Davison-type 3A; Fisher Scientific, Co,) i tørr N,N'-dimetylformamid (80 ml), ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen. Etter 4 dager ble ytterligre 1,3-dicykloheksylkarbodiimid (1,6 g, 8,0 mmol) og N-karbobenzoksy-isoleucin (1,8 g, 6,6 mol) tilsatt. Omrøring ved romtemperatur ble fortsatt 1 7 dager. Den resulterende blanding ble filtrert, og det klare filtratet ble konsentrert i vakuum til en halv-fast rest. Eluering av resten fra silisium 60 (EM, 230-400 mesh; 8,5 x 14 cm) med 2,5-556 metanol/metylenklorid ga 2-[2-amino-1 , 6-dihydro-6-okso-9H-pur in-9-yl-metoksy] etyl-N-[ (benzyloksy )karbonyl]-L-isoleucinat (0,8 g, 4556) som et hvitt fast stoff, smp. 155-157°C;
UV (MeOH); -y maks 255 nm (c 17700) -y sh 279 (9800), -y min 230
(6100) NMR (200 MHz, Me2So-d6): 0,73-0,80 ppm (m, 6H), 1,13-1,33 (m, 2H), 1,66-1,70 (m, 1H), 3,64 (t, 2H), 3,92 (t, 1H), 4,16 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 5,32 (s, 2H) 6,47 (br s, 2H), 7,33 (s, 5H), 7,65 (d, j=8 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 10,59 (br s, 1H); MS (C1/CH4; 70°C): m/z 473 (1 ,056, M?l) , 347 (23,2, M-125), 225 (100,0, M-247); [a]d20°C -3,07° (c 0,488, 6N HC1 ).
TLC: en flekk på silisiumdioksydgel med 1056 MeOH/CH2Cl2. Rf
- 0,38
HPLC: en topp på Supelco LC8 med 5056 MeOH/H20; 10056 K'=7,02
Analyse, beregnet for C22<H>28N606.H20: C, 53,87; H, 6,16; N, 17,13.
Funnet: C, 53,94; H, 6,20; N, 17,04
b ) 2- l"( 2- amlno- l . 6- dihydro- 6- okso- 9H- pur ln- 9- vl )-metoksv"| etvl- L- isoleuclnathydroklorid
En oppløsning av 2-[(2-amino-l,6-dihydro-6-okso-9H-purin-9-yl )-metoksy]-etyl-N-[(benzyloksy)karbonyl]-L-isoleucinat (1,11 g, 2,2 mmol) i metanol-tetrahydrofuran (1:1, 50 ml) ble behandlet med 0,5 N saltsyre (5 ml) og 556 palladium-på-trekull (0,30 g; MCB Reagents). Blandingen ble hydrogenert på en Parr-hydrogenator ved et trykk på 344,8 KPa i 11 timer, filtrert gjennom en zelitt-pute, og filtratet ble konsentrert i vakuum til oppnåelse av 2-[(2-amino-l,6-dihydro-6-okso-9H-purin-9-yl )metoksy]etyl-L-isoleucinathydroklorid (0,86 g, 92*) som et gråhvitt, fast stoff; smp. 180-182°C (mykning med brusing ca. 150°C);
UV (MeOH): y maks 254 nm (c 13400), -y- sh 272 (9000), -y min 224 (3600);
NMR (200 MHz, Me2S0-d6): 0,77-0,84 ppm (m, 6H), 1,13-1,37 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 3,73 (t, 2H), 3,87 (br t, 1H), 4,14-4,40 (m, 2H), 5,36 (s, 2H), 6,70 (br s, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,46 (br s 3H), 10,87 (s, 1H);
MS (C1/CH4; 150°C): m/z (6,9*. M+29), 339 (100, M?l), 225 (92,9, M-113); [a]D<20>°c + 11,15° (c 2,0, HOAc).
TLC: en flekk påsilisiumdioksydgel med 10* MeOH/CH2Cl2 Rf=0,12; HPLC: en topp på Versapack C18 med 10* MeOH/H20/0,1* F3CCOOH; 100* K<*>=3,74.
Analyse, beregnet for C14<H>22<N>604. 1,25 HC1. 1,10 MeOH.
0,25 H20: C, 42,81; H, 6,70; N, 19,84; Cl, 10,46
Funnet: C, 42,82; H, 6,50; N, 19,64; Cl, 10,46
Biologiske forsøk
a) Antiviral aktivitet
Herpes Simplex virus (HSV 1) ble analysert i monolag av Vero-celler i brett med flere brønner. Aktivitet til forbindelsene ble bestemt i plaque-reduksjonsanalysen hvorved et cellemonolag ble infiseert med en suspensjon av HSV 1 og deretter belagt med næringsmiddelagarose i form av en gel for å sikre at det ikke ble noen spredning av virus gjennom hele kulturen. Et område av konsentrasjoner av forbindelse av kjent molaritet ble inkorporert i belegget av næringsmiddelagarose. Plaque-tall ved hver konsentrasjon ble uttrykt som prosenter av kontollen og en dose-responskurve ble opptegnet. Fra denne kurven ble den 50* inhiberende konsentrasjon (IC50) bestemt.
b) Bestemmelse av oral blotilgjengellghet
Long Evans-rotter ble administrert med forbindelsen som
skulle testes ved hjelp av et magerør ved en dose som var ekvivalent med 25 mg/kg acyklovir. Urinen ble oppsamlet i 24 og 48 timer etter dosering, ultrafUtrert og analysert ved reversfase-høytrykksvæskekromatografi. Den orale biotilgjengeligheten av forbindelsen ble uttrykt som prosent av dosen utskilt i urinen som acyklovir.
Forbindelse
d) Toksisltetsdata
Bestemmelse av vekstlnhibering av uinfiserte pattedyrceller
Prøveforbindelsers evne til å inhibere veksten av D98 celler (humane) og L-celler (murine) ble målt ved betemmelse av celletallet etter tre dagers eksponering av et standard antall celler overfor forskjellige fortynninger av aktuell forbindelse (Rideout, J. L., Krenitsky, T.A., Koszalka, G.W., Cohn, N.K., Chao, E.Y. Elion, G.B., Latter, V.S., og Williaams, R.B. (1982) J. Med Chem. 25: 1040-11044). Celletallet hie deretter sammenlignet med tallet oppnådd i fravær av aktuell forbindelse. Celleopptelllng hie foretatt enten ved direkte partikkeltellinger etter trypsinisering av monolaget, eller ved spektrofotometrisk bestemmelse av mengden av vital flekk opptatt av cellene. Sammenlignbare resultater ble oppnådd med begge metoder.
Dataanalyse
Konsnetrasjonen av forbindelse som resulterte i 50* av kontrollverdier (IC50) ble beregnet enten ved direkte interpolasjon fra grafiske fremstillinger av log av for-bindelseskonsentrasjonen mot prosenten av kontrollverdi, eller fra et regnemaskinprogram som analyserer data ifølge den samme algoritme. Data i området 20-80* av kontroll ble benyttet i disse beregningene.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive estere av 9-(2-hydroksyetoksymetyl)guanin med formelen:
hvor Ri representerer en gruppe med formelen —CH[CH3]2 eller -CH[CH3]CH2CH3, hvor estergruppen (OCOCHtR!)NH2) er 1 L-konfigurasjonen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at man: a) omsetter en forbindelse med formelen:
hvor X er en eventuelt beskyttet hydroksygruppe, og Y er en eventuelt beskyttet aminogruppe, med en eventuelt beskyttet L-valin eller L-isoleucln eller en funksjonell ekvivalent derav, eller b) omdanner en forbindelse med formelen:
hvor Ri har den ovenfor angitte betydning, og M representerer en hydroksygruppe, og G representerer et atom eller en gruppe som kan erstattes med eller omdannes til en aminogruppe, eller G representerer en aminogruppe, og M representerer et atom eller en gruppe som kan erstattes med eller omdannes til en hydroksygruppe, til en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; eller c) omsetter en forbindelse med formelen:
hvor X og Y har de ovenfor angitte betydninger, og Q representerer et avspaltningsatom eller —gruppe, med en forbindelse med formelen:
hvor Ri har den ovenfor angitte betydning, A representerer en avspaltningsgruppe eller —atom, og R2 er en eventuelt beskyttet aminogruppe;
og eventuelt utfører en eller flere av følgende omdannelser, i en hvilken som helst ønsket rekkefølge: i) fjerning av eventuelle beskyttende grupper; ii) når det resulterende produkt er en forbindelse med formel (I), omdannelse av nevnte forbindelse til et farmasøytisk akseptabelt salt derav; og lii) når det resulterende produkt er et farmasøytisk
akseptabelt salt av en forbindelse med formel (I), omdannelse av nevnte salt til stamforblndelsen.
2. Analoglfremgangsmåte Ifølge krav 1, for fremstilling av 2-(2-an;ino-l,6-dihydro-6-okso-9H(purin-9-yl )metoksy )etyl-L-valinat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer, og eventuelt omdanner det oppnådde produkt til det tilsvarende hydroklorid-monohydrat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878719367A GB8719367D0 (en) | 1987-08-15 | 1987-08-15 | Therapeutic compounds |
| GB878725939A GB8725939D0 (en) | 1987-11-05 | 1987-11-05 | Therapeutic compounds |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO883612D0 NO883612D0 (no) | 1988-08-12 |
| NO883612L NO883612L (no) | 1989-02-16 |
| NO167805B true NO167805B (no) | 1991-09-02 |
| NO167805C NO167805C (no) | 1991-12-11 |
Family
ID=26292613
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO883612A NO167805C (no) | 1987-08-15 | 1988-08-12 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive estere av 9-(2-hydroksyetoksymetyl)guanin. |
| NO1996015C NO1996015I1 (no) | 1987-08-15 | 1996-12-17 | Valacyclovir |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO1996015C NO1996015I1 (no) | 1987-08-15 | 1996-12-17 | Valacyclovir |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0308065B1 (no) |
| JP (2) | JPH0662623B2 (no) |
| KR (2) | KR960002849B1 (no) |
| CN (1) | CN1033701C (no) |
| AP (2) | AP160A (no) |
| AT (1) | ATE138660T1 (no) |
| AU (1) | AU612393C (no) |
| CS (1) | CS276903B6 (no) |
| CY (1) | CY1833A (no) |
| DE (1) | DE3855333T2 (no) |
| DK (2) | DK170045B1 (no) |
| ES (1) | ES2087639T3 (no) |
| FI (1) | FI89713C (no) |
| GR (1) | GR3020372T3 (no) |
| HU (1) | HU201071B (no) |
| IE (1) | IE65551B1 (no) |
| IL (1) | IL87434A (no) |
| LU (1) | LU88746I2 (no) |
| LV (1) | LV5264A3 (no) |
| MC (1) | MC1968A1 (no) |
| MX (1) | MX9203418A (no) |
| MY (1) | MY103760A (no) |
| NL (1) | NL960001I2 (no) |
| NO (2) | NO167805C (no) |
| NZ (1) | NZ225809A (no) |
| PL (1) | PL158285B1 (no) |
| PT (1) | PT88261B (no) |
| SA (1) | SA95160244B1 (no) |
| SG (1) | SG26346G (no) |
| SU (1) | SU1634138A3 (no) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AP160A (en) * | 1987-08-15 | 1991-11-18 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic acyclic nucleosides. |
| GB8816760D0 (en) * | 1988-07-14 | 1988-08-17 | Wellcome Found | Therapeutic compounds |
| JP2788084B2 (ja) * | 1988-12-19 | 1998-08-20 | ザ ウエルカム フアウンデーシヨン リミテツド | 抗ウイルス化合物 |
| GB8829571D0 (en) * | 1988-12-19 | 1989-02-08 | Wellcome Found | Antiviral compounds |
| DE4008858A1 (de) * | 1990-03-20 | 1991-09-26 | Hoechst Ag | Substituierte purine, verfahren zu ihrer hertellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel |
| ATE199719T1 (de) * | 1993-06-10 | 2001-03-15 | Rolabo Sl | Verfahren zur herstellung von aminosäureester von nukleosid analogen |
| GB9317146D0 (en) * | 1993-08-18 | 1993-10-06 | Wellcome Found | Therapeutic combinations |
| GB9320316D0 (en) * | 1993-10-01 | 1993-11-17 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| TW282470B (no) * | 1993-11-18 | 1996-08-01 | Ajinomoto Kk | |
| EP0665229B1 (en) * | 1994-02-01 | 1999-11-17 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for the production of nucleic acid base derivatives |
| US5543414A (en) * | 1994-07-28 | 1996-08-06 | Syntex (Usa) Inc. | Achiral amino acid acyl esters of ganciclovir and its derivatives |
| US6083953A (en) * | 1994-07-28 | 2000-07-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3- propanediol derivative |
| PE32296A1 (es) * | 1994-07-28 | 1996-08-07 | Hoffmann La Roche | Ester de l-monovalina derivado de 2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il) metoxi-1,3-propandiol y sus sales farmaceuticamente aceptables |
| GB9501178D0 (en) * | 1995-01-20 | 1995-03-08 | Wellcome Found | Guanine derivative |
| GB9501142D0 (en) * | 1995-01-20 | 1995-03-08 | Wellcome Found | Compounds for use in medicine |
| GB9501127D0 (en) * | 1995-01-20 | 1995-03-08 | Wellcome Found | Tablet |
| DE19536164A1 (de) * | 1995-09-28 | 1997-04-03 | Boehringer Ingelheim Kg | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 9-[(2-Hyroxyethoxy)methyl]guanin (Acyclovir) |
| AU722304B2 (en) * | 1996-01-19 | 2000-07-27 | Glaxo Group Limited | Use of valaciclovir for the manufacture of a medicament for the treatment of genital herpes by a single daily application |
| US6040446A (en) | 1996-01-26 | 2000-03-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative |
| US5700936A (en) * | 1996-01-26 | 1997-12-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol valinate |
| US5756736A (en) * | 1996-01-26 | 1998-05-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative |
| US5840890A (en) * | 1996-01-26 | 1998-11-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative |
| KR100491941B1 (ko) * | 1996-01-26 | 2005-08-05 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 푸린유도체의제조방법 |
| US6703394B2 (en) | 1996-02-16 | 2004-03-09 | Medivir Ab | Acyclic nucleoside derivatives |
| US5869493A (en) * | 1996-02-16 | 1999-02-09 | Medivir Ab | Acyclic nucleoside derivatives |
| IT1283447B1 (it) * | 1996-07-18 | 1998-04-21 | Ind Chimica Srl | Processo di preparazione del valaciclovir e relativi intermedi |
| CA2278474A1 (en) * | 1997-01-17 | 1998-07-23 | Ajinomoto Co., Inc. | Novel z-valacyclovir crystals |
| WO1999059574A1 (en) * | 1998-05-21 | 1999-11-25 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | A method for stimulation of defensin production by exposure to isoleucin |
| MXPA04002192A (es) * | 2001-09-07 | 2005-02-17 | Teva Pharma | Formas cristalinas de clorhidrato de valaciclovir. |
| US20060147519A1 (en) | 2002-06-24 | 2006-07-06 | Ashish Gogia | Process for the preparation of robust formulations of valacyclovir hydrochloride tablets |
| US20050043329A1 (en) * | 2002-09-06 | 2005-02-24 | Shlomit Wizel | Crystalline forms of valacyclovir hydrochloride |
| CN1309732C (zh) * | 2002-10-28 | 2007-04-11 | 南京长澳医药科技有限公司 | 6－烷氧基－2’，3’－双脱氧鸟嘌呤核苷的制备方法 |
| KR100871621B1 (ko) * | 2003-06-02 | 2008-12-02 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 발라시클로비르 히드로클로라이드의 신규한 결정질 형태 |
| CN1331471C (zh) * | 2003-09-22 | 2007-08-15 | 陈云芳 | 盐酸万乃洛韦软胶囊组合物 |
| KR20060117355A (ko) * | 2004-01-21 | 2006-11-16 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 발라시클로버 염산염의 제조 방법 |
| GB2413017A (en) * | 2004-04-06 | 2005-10-12 | Ford Global Tech Llc | An electrical connector for a vehicle |
| WO2006035452A1 (en) * | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Matrix Laboratories Ltd | Novel pseudomorph of valaciclovir hydrochloride |
| WO2006127217A2 (en) | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Eli Lilly And Company | Cyclopropanecarboxylate esters of acyclovir |
| EP1746098A1 (en) | 2005-07-21 | 2007-01-24 | SOLMAG S.p.A. | Valacyclovir polymorphs and a process for the preparation thereof |
| CN101456859B (zh) * | 2009-01-06 | 2011-07-20 | 华南理工大学 | 抗病毒药物缬昔洛韦的制备方法 |
| WO2011158252A1 (en) | 2010-06-15 | 2011-12-22 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the preparation of valacyclovir hydrochloride polymorphic form ii |
| CN102850354B (zh) * | 2012-10-10 | 2014-07-23 | 山东金城医药化工股份有限公司 | 高纯度cbz-万乃洛韦的制备方法 |
| CN106632335A (zh) * | 2016-12-27 | 2017-05-10 | 河南康达制药有限公司 | 一种盐酸伐昔洛韦的制备方法 |
| RU2750867C1 (ru) * | 2020-05-18 | 2021-07-05 | Александр Сергеевич Самойлов | Производные гуанина |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8202626A (nl) * | 1982-06-29 | 1984-01-16 | Stichting Rega V Z W | Derivaten van 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine. |
| DE3627024A1 (de) * | 1985-09-24 | 1987-04-02 | Hoechst Ag | In 6- und 9-stellung substituierte 2-aminopurine, ihre verwendung, diese purine enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung der purine |
| DE3534774A1 (de) * | 1985-09-30 | 1987-04-02 | Robugen Gmbh | Nucleosid-analoge verbindungen mit antiviraler aktivitaet, verfahren zu deren herstellung sowie arzneimittel mit antiviraler wirkung |
| AP160A (en) * | 1987-08-15 | 1991-11-18 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic acyclic nucleosides. |
-
1988
- 1988-08-10 AP APAP/P/1991/000238A patent/AP160A/en active
- 1988-08-10 AP APAP/P/1988/000099A patent/AP55A/en active
- 1988-08-11 MC MC881999A patent/MC1968A1/xx unknown
- 1988-08-12 AT AT93120604T patent/ATE138660T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 DE DE3855333T patent/DE3855333T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 NO NO883612A patent/NO167805C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 CN CN88106535A patent/CN1033701C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 NZ NZ225809A patent/NZ225809A/en unknown
- 1988-08-12 MY MYPI88000934A patent/MY103760A/en unknown
- 1988-08-12 EP EP88307512A patent/EP0308065B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 DK DK451388A patent/DK170045B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 ES ES93120604T patent/ES2087639T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 EP EP93120604A patent/EP0596542B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 AU AU20978/88A patent/AU612393C/en not_active Expired
- 1988-08-12 LU LU88746C patent/LU88746I2/fr unknown
- 1988-08-12 IL IL87434A patent/IL87434A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 CS CS885594A patent/CS276903B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 SU SU884356404A patent/SU1634138A3/ru active
- 1988-08-12 JP JP63200320A patent/JPH0662623B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 IE IE246388A patent/IE65551B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 PL PL1988274215A patent/PL158285B1/pl unknown
- 1988-08-12 HU HU884332A patent/HU201071B/hu unknown
- 1988-08-12 FI FI883757A patent/FI89713C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 KR KR1019880010298A patent/KR960002849B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 PT PT88261A patent/PT88261B/pt not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-08-28 JP JP2226434A patent/JPH07113025B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-06-25 MX MX9203418A patent/MX9203418A/es unknown
- 1992-12-18 LV LV920335A patent/LV5264A3/xx unknown
-
1994
- 1994-07-08 DK DK082694A patent/DK170803B1/da not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-02-24 SG SG1995903373A patent/SG26346G/en unknown
- 1995-09-20 SA SA95160244A patent/SA95160244B1/ar unknown
- 1995-12-01 CY CY183395A patent/CY1833A/xx unknown
-
1996
- 1996-01-17 KR KR1019960000775A patent/KR960004940B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-01-18 NL NL960001C patent/NL960001I2/nl unknown
- 1996-06-27 GR GR960401743T patent/GR3020372T3/el unknown
- 1996-12-17 NO NO1996015C patent/NO1996015I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO167805B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive estere av 9-(2-hydroksyetoksymetyl)guanin. | |
| US4323573A (en) | Adenine derivatives | |
| CA2165433C (en) | Novel chemical compounds having pde-iv inhibition activity | |
| US4957924A (en) | Therapeutic valine esters of acyclovir and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| US4199574A (en) | Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides | |
| US4287188A (en) | Purine derivatives | |
| Shuto et al. | New neplanocin analogs. 1. Synthesis of 6'-modified neplanocin A derivatives as broad-spectrum antiviral agents | |
| EP0912575B1 (en) | Processes for the synthesis of chemical compounds having pde-iv inhibitory activity | |
| NO161116B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av antiviralt virksomme purinderivater. | |
| NO158539B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk aktiv 2,6-diaminopurinforbindelse. | |
| AU715062B2 (en) | Acyclic nucleoside derivatives | |
| EP0877746A1 (en) | Process for preparing purine derivatives | |
| Weaver et al. | The design and synthesis of nucleoside triphosphate isosteres as potential inhibitors of HIV reverse transcriptase | |
| Kim et al. | Synthesis and evaluation of 2-amino-6-fluoro-9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl) purine mono-and diesters as potential prodrugs of penciclovir | |
| NO771124L (no) | Fremgangsm}te ved fremstilling av uracilderivater | |
| CA2572577C (en) | Synthesis of acyclic nucleoside derivatives | |
| DK147824B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-(2-acyloxyethoxymethyl)-puriner eller salte deraf | |
| NO145339B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme estere av 9-(2-hydroksyetoksymetyl)-derivater av guanin og 2,6-diaminopurin | |
| CA1340084C (en) | Esters of 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine having antiviral properties | |
| CA2238516C (en) | Acyclic nucleoside derivatives | |
| AU713916C (en) | Synthesis of acyclic nucleosides | |
| El-Bayouki et al. | Synthesis and quartermization of 6-(substitutedamino)-purines with antitumor activity screening | |
| Navin Kumar Reddy et al. | Improved Synthesis of Antiviral Drug Valacyclovir Hydrochloride | |
| IE80513B1 (en) | Therapeutic nucleosides | |
| CS199666B2 (cs) | Způsob přípravy 9-substituovaných purinů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |