JPH07113025B2

JPH07113025B2 - 治療用ヌクレオシド

Info

Publication number: JPH07113025B2
Application number: JP2226434A
Authority: JP
Inventors: アンソニークレニットスキートーマス; マリービューチャンプリリア
Original assignee: ザウエルカムフアウンデーションリミテッド
Priority date: 1987-08-15
Filing date: 1990-08-28
Publication date: 1995-12-06
Anticipated expiration: 2010-12-06
Also published as: AP8800099A0; GR3020372T3; NZ225809A; SU1634138A3; LV5264A3; AU612393C; SA95160244B1; AU612393B2; FI883757A0; KR890003761A; IE65551B1; PT88261A; HU201071B; JPS6468373A; EP0308065B1; PL274215A1; CN1033701C; DK82694A; FI89713B; EP0596542A1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は価値ある抗ウイルス性をもつ９−（２−ヒドロ
キシエトキシメチル）グアニンの新規エステルに関す
る。

９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニンは別名
アシクロビアとして知られ、とりわけヘルペスウイルス
に対し強力な抗ウイルス活性を有する〔H.J.Schaeffer
等，「Nature」，272,583〜585（1978）、英国特許第15
23865号明細書および米国特許第4199574号明細書〕。し
かしアシクロビアは水に極く僅かしか溶けないので、溶
解性が要求される水性医薬品製剤におこ薬物を処方する
ことは困難である。

またアシクロビアは経口投与後に胃腸管からの吸収が極
めて乏しい（ラットで試験したとき尿中に15％回収さ
れ、ヒトでは20％回収される）。このようにバイオアベ
イラビリテイーが低いので、血漿中に有効抗ウイルス濃
度を達成しかつその濃度を維持するためには大用量の薬
物投与が必要となる。

欧州特許第99493号明細書はアシクロビアのアミノ酸エ
ステル、とりわけグリシンとアラニンエステルを記載し
ており、これらはアシクロビアと比べて水溶性が良くな
つている。

本発明者等は、α−炭素原子に隣接して側鎖分枝を有し
そして欧州特許第99493号明細書に開示されなかつたア
シクロビアのバリンおよびイソロイシンエステルが、意
外にも前記特許明細書記載のアラニンおよびグリシンエ
ステルと比べて経口投与後のバイオアベイラビリテイー
が向上することをここに発見した。

本発明の一特色は式（Ｉ）（式中、R₁は式−CH〔CH₃〕_２または−CH〔CH₃〕CH₂CH₃
の基を表わす）を有する化合物ならびにその製薬上容認
しうる塩類を提供することである。式（Ｉ）の化合物は
それぞれ２−（２−アミノ−1,6−ジヒドロ−６−オキ
ソ−９Ｈ（プリン−９−イル）メトキシ）エチルＬ−バ
リネートのおよび２−（２−アミノ−1,6−ジヒドロ−
６−オキソ−９Ｈ（プリン−９−イル）メトキシ）エチ
ルＬ−イソロイシネートとも命名される。このバリンお
よびイソロイシン部分はD,L,またはラセミ体のD,L立体
配置のいずれでもよいが、なるべくはＬ−形がよい。

経口投与後、アシクロビアとしての尿中回収量（投与し
た用量の％）を測定するラツトの試験で、本発明化合物
は他のエステルやアシクロビアと比べて腸からの吸収が
著しく増加した。これにより投与すべき薬物量を減らし
ても尚経口投与後に同等の血漿薬物濃度が得られるよう
になる。バリネート化合物は特に腸からの吸収が良いの
でとりわけ好ましい。

本発明に係る化合物は、その比較的高いバイオアベイラ
ビリテイーに加えて、容器内でアシクロビアと実質的に
同じ抗ウイルス効果をもつ。従つて本発明化合物のバイ
オアベイラビリテイーの有利な増加は、抗ウイルス効力
を犠牲にして獲得されたわけではない。事実、幾つかの
臨床大様で、例えば間質性角膜炎の治療において、幾つ
かのアミノ酸エステルはアシクロビアよりも勝れた治療
効果を与えることが分かつた（欧州特許第99493号明細
書）。

式（Ｉ）の化合物の製薬上容認しうる塩は適当な酸、例
えば塩酸、硫酸、リン酸、マレイン酸、フマル酸、クエ
ン酸、酒石酸、乳酸、酢酸またはｐ−トルエンスルホン
酸から導かれる酸の付加塩がよい。特に適当な塩は式
（Ｉ）の化合物の塩酸塩である。

動物実験で上記式（Ｉ）の化合物の経口投与は血漿中に
測定できる濃度のアシクロビアを与えた。従つて、本発
明のもう一つの面は、式（Ｉ）の化合物またはその製薬
上容認しうる塩の哺乳動物への投与により生体内でアシ
クロビアを発生させる手段を提供することである。

本発明に係る化合物は通常の方法で、例えば下記の方法
により製造できる。

従つて、本発明の更に一つの特徴は上記式（Ｉ）の化合
物およびその製薬上容認しうる塩類の製造法を提供する
ものであり、（イ）式（II）：（式中、Ｘは任意に保護されたヒドロキシ基であり、Ｙ
は任意に保護されたアミノ基である）の化合物を、任意
に保護されたバリンまたはイソロイシンまたはその官能
性同等物と反応させ、（ロ）式（III）（式中、R₁は上で定義した通りであり、Ｍはヒドロキシ
基を表わし、Ｇはアミノ基で置換できるまたはアミノ基
に変換できる原子または基を表わし、あるいはＧはアミ
ノ基を表わし、Ｍはヒドロキシ基で置換できるまたはヒ
ドロキシ基に変換できる原子または基を表わす）の化合
物を式（Ｉ）の化合物またはその製薬上容認しうる塩に
変換し、あるいは（ハ）式（IV）（式中、ＸおよびＹは上で定義した通りであり、Ｑは離
脱する原子または基を表わす）の化合物を式（Ｖ） ACH₂OCH₂CH₂OCOCH（R₁）R₂ （Ｖ）（式中、R₁は上で定義した通りであり、Ａは脱離基また
は脱離する原子であり、R₂は任意に保持されたアミノ基
である）の化合物と反応させ、下記の変換：ｉ）保護基の除去、 ii）生じた生成物が式（Ｉ）の化合物である場合に
は、前記化合物をその製薬上容認しうる塩に変換、およ
び iii）生じた生成物が式（Ｉ）の化合物の製薬上容認
しうる塩である場合には、前記塩をその親化合物に変
換、の一つ以上を望む順序で任意に行なうことからなる。

方法の（イ）に関しては、エステル化反応を通常の方法
で、例えばピリジンまたはジメチルホルムアミドといつ
た溶媒中カツプリング剤、例えばN,N′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミドの存在下、また任意に４−ジメチル
アミノピリジンのような塩基触媒の存在下で行なう。反
応中に生じた水は、必要に応じ、通常の方法で、例えば
蒸留によりあるいは水と結合する物質の添加により除去
できるその後、反応生成物として得られたエステルを通
常の方法で単離できる。

バリンまたはイソロイシンそのものを使用する代りに、
別法としてこれら酸の官能基誘導体、例えば酸ハロゲン
化物、例えば酸塩化物、または酸無水物を使用できる。
このような場合、望ましくない副反応を避けるため、ア
ミノ保護誘導体を用いるのが有利である。アシルを含め
て特に適当なアミノ保護基の例は、例えばＣ_１〜４アル
カノイル、例えばアセチルおよびアリールオキシカルボ
ニル、例えばベンジルオキシカルボニルである。適当な
アミノ保護誘導体は、例えばアミノ酸のアミノ基をアジ
ド基で置き換えたものである。

方法（ロ）による式（III）の化合物から式（Ｉ）の化
合物への変換は種々手段により達成できる。例えば、Ｇ
がアジド基を表わす場合、これは炭素上パラジウムのよ
うな適当な触媒を用いる接触水素化によりアミノ基を還
元できる。他方、Ｇが各々ハロゲン原子またはアルキル
チオまたはアルキルスルホニル基を表わす場合、これら
基はアジド基に変換でき、そして次にこのアジド基を、
例えば炭素上パラジウムの存在下で水素を用いる接触水
素化によりアミノ酸に変換できる。式（Ｉ）の化合物を
製造するためには、式（III）（式中、Ｍはアミノ基で
ある）の化合物をアデノシンデアミナーゼのような脱ア
ミノ酸素処理によつてそのアミノ基をヒドロキシ基に変
換できる。

これら方法は、他の通常の方法と共にFused Pyrimidine
s,Part II,Purines,D,J.Brown編（1971）,Willey−Inte
rscienceに述べられている。

方法（ハ）において、式（IV）の基Ｑは、例えば水素原
子、アシル基、例えばＣ_１〜４アルカノイル基、例えば
アスチル基またはアロイル基、例えばベンゾイル基、ま
たはトリ−Ｃ_１〜４アルキルシリル基、例えばトリメチ
ルシリル基を表わしうる。式（Ｖ）中の基Ａは、例えば
ハロゲン原子（例えば塩素）またはアシルオキシ基を表
わすことができ、その場合のアシル部分は、例えばＣ
_１〜４アルカノイル基、例えばアセチル基かアロイル
基、例えばベンゾイルでよい。基R²はアミノ保護基、例
えばＣ_１〜４アルカノイル基（例えば、アセチル）かア
リールオキシカルバノイル（例えば、ベンジルオキシカ
ルボニル）を表わすことができるが、これはまたアジド
基も表わすことがある。反応は強極性溶媒、例えばジメ
チルホルムアミドまたはヘキサメチルホルムアミド中で
行なうのそ便利であり、更にトリエチルアミンか炭酸カ
リウムのような塩基存在下が有利である。別法として、
式（IV）および（Ｖ）の化合物を、触媒量の強酸、例え
ば硫酸の存在下で加熱することにより熱縮合を行なうこ
ともできる。

式（Ｉ）の化合物の合成中間体として用いる式（II）か
ら式（Ｖ）の化合物は通常の方法で、例えば英国特許第
1523865号明細書記載の手順によつて製造できる。これ
らの方法は単純に置換されたプリン類（市販のものがあ
る）から調製される中間体あるいは前記成書といつた文
献に開示された公知の技術に従つて調製される中間体を
拠点としている。従つて、例えば式（III）の化合物は
一般に方法（ハ）と同様な手順を用いることにより、即
ち適当なプリンを式（Ｖ）の化合物と反応させることに
よりつくりうる。

任意の変換ｉ）、ii）およびiii）は通常の方法で実施
できる。従つて、例えば変換ｉ）における保護基の除去
は、必要に応じて加水分解、加溶媒分解、または加水分
解により行なう。アミノ酸の保護基、例えばアシル基の
除去に関しては、例えばアリールオキシカルボニル保護
基の水素化分解およびアジド基の変換は、例えばパラジ
ウム触媒を用いる接触水素化によるのがよい。プリン核
の２−位および（または）６−位の基の保護に関して
は、その保護基として例えばアリールメチル基（例え
ば、ベンジル）あるいはトリ−Ｃ_１〜４アリールシリル
（例えば、トリメチルシリル）から選ぶことができる。
アリールメチル封鎖基は、例えば水素化分解により、例
えばラネ−ニッケルがパラジウム触媒の存在下での水素
化により除去できる。トリアルキルシリル封鎖基は例え
ば加溶媒分解（例えばアルコーリシス）により除去でき
る。

式（Ｉ）の化合物から製薬上容認しうる塩への変換は、
通常の方法で、例えば化合物を適当な酸で処理して酸付
加塩をつくることにより、例えば母体エステルのメタノ
ール溶液を酸溶液と共に凍結乾燥することにより実施で
きる。

同様に、塩の式（Ｉ）の母化合物への変換も常法により
実施できる。

本発明はまた医療に使用するための、例えば動物（例え
ば、哺乳動物、例えばヒト）におけるウイルス性疾患の
治療と予防に使用するための式（Ｉ）の化合物およびそ
の製薬上容認しうる塩類（以下「活性化合物」と称す
る）を提供するものである。これら化合物は各種DNAウ
イルス、例えばヘルペス感染症、例えばヘルペスシンプ
レスク、水痘、帯状疱疹、サイトメガロウイルスにより
起こる病気、ならびにＢ型肝炎またはEpstein−Barrウ
イルスまたはヒトヘルペスウイルス−６（HHV−６）に
より起こる病気の治療または予防に特に有用である。活
性化合物はまたレトロウイルス感染、例えばHIV感染お
よび乳頭腫またはいぼウイルス感染の治療および予防に
も使用できる。ヒトの医療に使用する以外に、式（Ｉ）
の化合物は、例えば他の哺乳動物におけるウイルス性疾
患の治療または予防のために他の動物に投与できる。例
えば、活性化合物はウマの鼻性肺炎の治療にとりわけ有
用である。

本発明はまた動物、例えば哺乳動物（例えば、ヒト）に
おけるウイルス性疾患の治療または予防の方法す提供す
るもので、これは抗ウイルス有効量の式（Ｉ）の化合物
またはその製薬上容認しうる塩を投与することからな
る。

本発明はまたウイルス感染の治療または予防のための薬
剤の製造における式（Ｉ）の化合物の使用法も提供す
る。

活性化合物は治療すべき症状に適した経路により投与で
き、これには経口、直腸、鼻、局所（例えば、口内およ
び舌下）、膣および非経口（例えば、皮下、筋肉内、静
脈内、皮内、くも膜下、および硬膜外）が包含される。
特に適当な経路は、例えば被治療者の症状に応じて変わ
りうることは明らかであろう。

上に示した有用性と適応症の各々に要求される活性成分
（上で定義した通り）は、幾つかの因子により、例えば
治療すべき症状の軽重および被治療者が何かということ
に左右され、結局は主治医または獣医の自由裁量に任さ
れるであろう。しかし、一般にこれら効用と適応症の各
々に適した有効用量は被治療者の体重１キログラム当り
0.1から250mg/日の範囲内、なるべくは体重１キログラ
ム当り１から100mg/日の範囲内、最も好ましくは体重１
キログラム当り５から20mg/日の範囲内であり、最適用
量は体重１キログラム当り約10mg/日である。（特に断
らない限り、活性成分のすべての重量は式（Ｉ）の母化
合物として計算し、その塩に対する数字は比例して増加
することになろう）。望む用量はその日を通じて二回、
三回、四回またはそれ以上に分割した少用量として適当
な間隔で投与するのがよい。これら分割された不完全用
量は、例えば単位剤形１個当り活性成分10から1000mg、
なるべく20から500mgそして最も好ましくは100から400m
gを含む単位剤形として投与できる。

本発明に係る化合物な、単独で投与できるし、あるいは
他の治療剤と組み合わせて、例えばヘルペスウイルス感
染、特にHSV（Ｉ）感染の治療に用いる９−（２−ヒド
ロキシエトキシメチル）グアニン（アシクロビア）と、
またレトロウイルス感染、特にHIV感染の治療に用いる
ジドブジンと組み合わせて投与できる。

活性成分を単独で投与できることは可能であるが、医薬
品製剤としてこれらを提供するのが好ましい。本発明に
係る製剤は、獣医用およびヒト用両方共、上に定義され
た少なくとも１種の活性成分とこれに対する１種以上の
容認しうる担体、および任意に他の治療成分とからな
る。担体（類）は製剤の他の成分と融和できその受薬者
に対して有害でないという意味で「容認しうる」もので
なければならない。

これら製剤には経口、直腸、鼻、局所（口内および舌下
を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮
内、くも膜下、および硬膜外を含む）投与に適したもの
が含まれる。これら製剤は単位剤形で提供するのが便利
であり、調剤分野でよく知られた方法のいずれかにより
調製できる。このような方法には活性成分を１種以上の
付属成分を構成する担体と一緒にする工程が含まれる。
一般に、製剤は活性成分を溶液担体とあるいは微粉砕固
体担体と、あるいはその両方と一様にかつ均密に混合
し、そして必要に応じ生成物を成形することにより調製
される。

経口投与に適した本発明製剤は、各々が予定量の活性成
分を含むカプセル、カシエ、または錠剤といつた個々の
単位として、散剤または顆粒剤として、水性液体または
非水性液体中の溶液または懸濁液として、あるいは水中
油型液体乳濁系または油中水型液体乳濁系として提供で
きる。活性成分を巨丸剤、舐剤、またはペーストとして
も提供できる。

錠剤は任意に１種以上の付属成分と共に、圧縮または成
形することによりつくられる。圧縮錠剤は、粉末または
顆粒のような自由流動形の活性成分を、任意に結合剤、
潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散
剤と混合して適当な機械で圧縮することにより調製でき
る。成形錠剤は不活性液体希釈剤で過湿した粉末化合物
の混合物を適当な機械で成形することによるつくりう
る。錠剤は任意に被覆できるしまた刻み目を入れること
もでき、活性成分の徐放性を与えるように処方できる。

眼その他の外部組織、例えば口および皮膚の感染に対し
ては、活性成分を、例えば0.075から20％w/w、なるべく
は0.2から15％w/w、最も好ましくは0.5から10％w/wの量
で含有する局所用軟膏またはクリームとして製剤を適用
するのがよい。軟膏に処方する場合には、活性成分をパ
ラフイン系の、あるいは水と混和しうる軟膏基剤と共に
使用する。別法として活性成分を水中油型クリーム基剤
を用いてクリームに処方することもできる。更にまた、
局所適用はイオン導入法により皮膚を通してなされる。

必要に応じ、クリーム基剤の水相は、例えば少なくとも
30％w/wの多価アルコール、即ち２個以上の水酸基をも
つアルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン−
1,3−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセ
リンおよびポリエチレングリコールおよびその混合物を
含有できる。局所製剤は皮膚または他の侵された領域を
通して活性成分の吸収または浸透を促進する化合物を含
むことが望ましい。このような皮膚浸透促進剤の例には
ジメチルスルホキシドおよび関連類似化合物が含まれ
る。

眼への局所投与に適した製剤には点眼薬も包含され、そ
の場合には活性成分を適当な担体、とりわけ活性成分用
の水性溶媒に溶かすか懸濁させる。活性成分はこのよう
な製剤中に0.5から20％、好ましくは0.5から10％、特に
約15％w/wの濃度で存在するのがよい。

口内の局所投与に適した製剤は、活性成分をフレーバ添
加基剤、通常はシヨ糖とアラビアガムまたはトラガカン
トガム中に含むトローチ錠、活性成分を不活性基剤、例
えばゼラチンおよびグリセリン、またはシヨ糖およびア
ラビアガム中に含む香錠、適当な液体担体中に活性成分
を含むうがい薬を包含する。

直腸投与用の製剤は、例えばカカオ脂またはサリチレー
トからなる適当な基剤を用いた座剤として提供できる。

鼻内投与に適した製剤は、担体が固体である場合には、
例えば20から500ミクロンの範囲内の粗粉を含み、鼻か
ら吸う方法で、即ち粉末容器を鼻の近くに保持してそこ
から鼻道を経て迅速に吸入することにより投与される。
例えば、鼻スプレー剤として、または点鼻剤として投与
するために適した担体が液体の製剤は、活性成分の水溶
液または油性溶液を含有する。

膣投与に適した製剤はペツサリー、タンポン、クリー
ム、ゲル、ペースト、フオーム剤、またはスプレー製剤
として提供され、これらは活性成分に加えてこの分野で
適当であることが認められている担体を含有する。

非経口投与に適した製剤には、水性および非水性無菌注
射溶液が含まれ、このものは酸化防止剤、緩衝剤、静菌
剤、および意図した受薬者の血液と製剤とを等張にする
溶質を含みうる。また水性および非水性無菌懸濁液も包
含されこのものは懸濁剤および濃化剤を含みうる。これ
ら製剤は、単位用量または多回分用量容器、例えば封じ
たアンプルおよびびんに入れて提供され、凍結乾燥状態
で貯蔵でき、そしてこのものは使用直前に無菌液体担
体、例えば注射用の水を加えるだけで済む。即座の注射
溶液および懸濁液および懸濁液は前述した種類の無菌散
財、顆粒剤、および錠剤から調製できる。筋肉内投与用
製剤が特に好ましい。

特に適当な単位投与製剤は活性成分の１日分量を含むも
の、あるいは前述したような少用量ずつを単位にした１
日分量を含むもの、あるいはその適当な分割量を含むも
のである。

上に特に名をあげた成分に加えて、本発明製剤は問題と
する製剤の型を顧慮してこの分野で普通に知られる他の
薬剤を含むことができ、例えば経口投与に適した製剤は
フレーバ付与剤を含みうる。

本発明は上に定義した少なくとも１種の活性成分をそれ
に対する獣医用担体として共に含有する獣医用組成物を
更に提供する。

獣医用担体は、組成物投与の目的に役立つ物質であり、
獣医分野で不活性または容認できるもので、かつ活性成
分と融和しうる固体、液体または気体物質のいずれでも
よい。これら獣医用組成物は経口、非経口、または他の
望む経路により投与できる。

経口投与のための組成物は、錠剤、顆粒ドレンチ剤、ペ
ースト、カシエ、カプセルまたは飼料補助剤の形をとる
ことができる。顆粒剤は湿式粒化、前圧縮またはスラツ
ジングという公知の技術によりつくられる。これらは不
活性液体ビヒクルに入れて水薬で形成するようにして、
あるいは水か油基剤で懸濁系にして動物に投与できる。
なるべくは、更に付属成分、例えば分散剤を含めるのが
よい。これら製剤は15から85％の活性成分を含むのがよ
い。

下記の例は本発明を説明する。

例1A ２−（２−アミノ−1,6−ジヒドロ−６−オキソ−9H
（プリン−９−イル）メトキシ）エチルＬ−バリネー
ト（イ）２−〔（２−アミノ−1,6−ジヒドロ−６−オ
キソ−9H−プリン−９−イル）メトキシ〕エチルＮ−
〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕Ｌ−バリネート乾燥ジメチルホルムアミド（DMF）（150ml）中のアシク
ロビア（2,000g、Burroughs Wellcome Co.）の懸濁液を
60℃に加温して無色溶液を得た。CBZ−Ｌ−バリン〔3,0
12g、Sigma Chemicals、セントルイス、ミズーリ州、お
よびJ.Am.Chem.Soc.,79,5697（1957）〕、４−ジメチル
アミノピリジン（154mg、DMAP,Chem.Ber.89 2921〜33
〔1956〕）、およびジシクロヘキシルカルボジイミド
（2,998g、DCC、米国特許2656383号明細書）を温溶液に
加えた。微かに黄色の溶液を室温まで冷却し、一晩かき
まぜた。30分後に白色沈殿が見られた。反応混合物に上
記量のCBZ−Ｌ−バリン、DMAPおよびDCCを再び加え、混
濁しな懸濁液を室温で２日間かきまぜた。懸濁液を濾過
して1,418gを白色固体を除いた。無色瀘液を濃縮して淡
黄色の油を得た。ジクロロメタン中メタノールの勾配
（０〜15％）で溶離するシリカゲル上のフラツシユクロ
マトクラフイーによりこの油を精製し表題化合物を白色
固体として3,751g（9.21％）得た。

（ロ）２−〔（２−アミノ−1,6−ジヒドロ−６−オ
キソ−9Hプリン−９−イル）メトキシ〕エチルＬ−バ
リネート２−〔（２−アミノ−1,6−ジヒドロ−６−オキソ−9H
−プリン−９−イル）メトキシ〕エチルＮ−〔（ベン
ジルオキシ）カルボニル〕Ｌ−バリネート（5.0g）、炭
素上５％パラジウム触媒−50％水（2g）、およびジメチ
ルホルムアミド（50ml）からなる混合物をparr装置上40
ポンド／平方インチのH₂下に３時間振盪した。セライト
を詰めた層を通して反応混合物を濾過し、真空で蒸発さ
せて油を得た。固体を水／エタノール（1:3v/v）から結
晶化させ、再結晶して1.5gの表題化合物を得た。

分析：計算値:C,48.14;H,6.22;N,25.91_O 実測値:C,47.84;H,6.26;H,25.75_O 例1B ２−（２−アミノ−1,6−ジヒドロ−６−オキソ−9H
（プリン−９−イル）メトキシ）エチルＬ−バリネー
ト塩酸塩一水和物（イ）２−〔（２−アミノ−1,6−ジヒドロ−６−オ
キソ−9H−プリン−９−イル）メトキシ〕エチルＮ−
〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕Ｌ−バリネート乾燥ジメチルホルムアミド（DMF）（150ml）中アシクロ
ビア（2,000g Burroughs Wellcome Co.）を60℃に加温
して無色溶液を得た。CBZ−Ｌ−バリン〔3,012g、Sigma
Chemicals,セントルイス、ミズーリ州、およびJ.Am.Ch
em.Soc,79,5697（1957）〕、４−ジメチルアミノピリジ
ン〔154mg、DMAP,Chem.Ber.89 2921〜33（1956）〕、
およびジシクロヘキシカルボジイミド（2,998g、DCC、米国特許第2656383）この温溶液に加え
た。かすかに黄色の溶液を室温まで放冷し、一晩かきま
ぜた。30分後、白色沈殿が見られた。反応混合物に上記
量のCBZ−Ｌ−バリン、DMAPおよびDCCを再添加し、混濁
した懸濁液を室温で２日間かきまぜた。懸濁液を濾過し
て1,418gを白色固体を除いた。無色瀘液を濃縮して淡黄
色の油を得た。ジクロロメタン中メタノールの勾配（０
〜15％）で溶離するシリカゲル上のフラツシユクロマト
クラフイーによつてこの油を精製し、表題化合物3,751g
（9.21％）を白色固体として得た。

（ロ）２−〔（２−アミノ−1,6−ジヒドロ−６−オ
キソ−9H−プリン−９−イル）メトキシ〕エチルＬ−
バリネート塩酸塩一水和物２−〔（２−アミノ−1,6−ジヒドロ−６−オキソ−9H
−プリン−９−イル）メトキシ〕エチルＮ−〔（ベン
ジルオキシ）カルボニル〕Ｌ−バリネート（3,320g）、
炭素上５％パラジウム触媒（377mg）、メタノール（100
ml）、テトラヒドロフラン（THF）（100ml）および0.5M
CHl水溶液（18ml）の混合物をParr装置で50ポンド／平
方インチ圧下に１日振盪した。セライトを詰めた層を通
して反応混合物を濾過し、次に濃縮して白色固体を得
た。この固体を水／エタノールから再結晶し表題化合物
を1.762g（60.0％）の白色粉末、融点150℃（固体が収
縮し、徐々に油状物が変わり、195℃で発泡分解）とし
て得た。分析：計算値:C,41.22;H,6.12;N,22.19;Cl,9.3
6。実測値;C,41.09;H,6.10;N,22.12;Cl,9.28。

例1c ２−（２−アミノ−1,6−ジヒドロ−６−オキソ−9H−
（プリン−９−イル）メトキシ〕エチルＤ−バリネー
ト塩酸塩−水和物（イ）２−〔（２−アミノ−1,6−ジヒドロ−６−オ
キソ−9H−プリン−９−イル）メトキシ〕エチルＮ
〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕Ｄ−バリネートアシクロビア（1.00g、Burroughs Wellcome Co.）の乾
燥ジメチルホルムアミド（DMF）（80ml）中の懸濁液を6
0℃に加温して無色溶液を得た。この温溶液にCBZ−Ｄ−
バリン（1.70g、米国特許第4,411,925号明細書）、４−
ジメチルアミノピリジン〔74mg、DMAP,Chem.Ber.89 29
21〜33（1956）〕、およびジシクロヘキシカルボジイミ
ド（1.60g,DCC,米国特許第2656383号明細書）を加え
た。透明溶液を室温まで放冷し、窒素下で２日間かきま
ぜた。この反応混合物に上記量のCBZ−Ｄ−バリン、DMA
PおよびDCCを再添加し、混濁した懸濁液を室温で２日間
かきまぜた。懸濁液を濾過して白色固体を除いた。無色
瀘液を濃縮し、瀘液から得た残留物をメタノール／ジク
ロロメタンに溶かし、シリカゲル上で10％メタノール／
ジクロロメタンで溶離するクロマトグラフイーにかけ表
題化合物を1.10g（52％）の白色固体、融点155〜158℃
として得た。

分析：計算値:C,52.05;H,6.01;N,17.34。

実測値:C,52.02;H,5.98;N,17.32。

（ロ）２−〔（２−アミノ−1,6−ジヒドロ−６−オ
キソ−9H−プリン−９−イル）メトキシ〕エチルＤ−
バリネート塩酸塩−水和物２−〔（２−アミノ−1,6−ジヒドロ−６−オキソ−9H
−プリン−９−イル）メトキシ〕エチルＮ−〔（ベン
ジルオキシ）カルボニル〕−Ｄ−バリネート（0.94
g）、炭素上５％パラジウム触媒（200mg）、メタノール
（25ml）、テトラヒドロフラン（THF）（25ml）、およ
び0.5M HCl水溶液（4.5ml）からなる混合物をParr装置
上44ポンド／平行インチのH₂下に４時間振盪した。ミリ
ポア膜を通して反応混合物を濾過し、瀘液を濃縮し、乾
燥して表題化合物を灰色固体、融点185〜188℃として得
た。

分析：計算値:C,40.47;H,6.18;N,21.37;N,21.37;Cl,10.
82。

実測値:C,40.62;H,5.98;N,21.20;Cl,10.91。

例1D ２−（２−アミノ−1,6−ジヒドロ−６−オキソ−9H
（プリン−９−イル）メトキシ）エチル DL−バリネー
ト塩酸塩一水和物（イ）２−〔（２−アミノ−1,6−ジヒドロ−６−オ
キソ−9H−プリン−９−イル）メトキシ〕エチルＮ−
〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕DL−バリネート乾燥ジメチルホルムアミド（DMF）（150ml）中アシクロ
ビア（2,000g、Burroughs Wellcome Co.）の懸濁液を60
℃に加温して無色溶液を得た。CBZ−DL−バリン〔3,012
g、Sigma Chemicals,セントルイス、ミズーリ州およびC
hemical Abstracts,101巻（５）、38799j）、４−ジメ
チルアミノピリジン〔154mg、DMAP,Chem.Ber.89 2921
〜33（1956）〕、およびジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（2,998g、DCC,米国特許第2656383号明細書）をこの
温溶液に加えた。この溶液を室温まで放冷し、一晩かき
まぜた。反応混合物に上記量のCBZ/DL−バリン、DMAPお
よびDCCを再添加し、懸濁液を室温で２日間かきまぜ
た。次に懸濁液を濾過して白色固体を除いた。瀘液を濃
縮して、ジクロロメタン中メタノールの勾配（0.15％）
で溶離するシリカゲル上のフラツシユクロマトグラフイ
ーにより精製して表題化合物を得た。

（ロ）２−〔（２−アミノ−1,6−ジヒドロ−６−オ
キソ−9H−プリン−９−イル）メトキシ〕エチル DL−
バリネート塩酸塩一水和物２−〔（２−アミノ−1,6−ジヒドロ−６−オキソ−9H
−プリン−９−イル）メトキシ〕エチルＮ〔（ベンジ
ルオキシ）カルボニル〕−DL−バリネート（3,730g）、
炭素上５％パラジウム触媒（377mg）、メタノール（100
ml）、テトラヒドロフラン（THF）（100ml）、および0.
5M HCl水溶液（18ml）からなる混合物をParrで50ポンド
／平行インチのH₂下に１日振盪した。セライトを詰めた
層を通して反応混合物を濾過し、次に濃縮して固体を得
た。この固体を水／エタノールから再結晶し表題化合物
を得た。

例２２−（２−アミノ−1,6−ジヒドロ−６−オキソ−9H−
（プリン−９−イル）メトキシ）エチルＬ−イソロイ
シネート塩酸塩（イ）２−〔（２−アミノ−1,6−ジヒドロ−６−オ
キソ−9Hプリン−９−イル）メトキシ〕エチルＮ−
〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕Ｌ−イソロイシネー
ト乾燥N,N−ジメチルホルムアミド（80ml）中、アシクロ
ビア（1.0g、4.4ミリモル、Burroughs Wellcome C
o.）、４−ジメチルアミノピリジン〔74mg、0.6ミリモ
ル、Aldrich Chemical Co.およびChem.Ber.89 2921〜3
3（1956）〕、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（1.6g、8.0ミリモル、Aldrich Chemical Co.および米
国特許第2656383明細書）、Ｎ−カルボベンズオキシ−
Ｌ−イソロイシン〔1.8g、6.6ミリモル、Sigma Chemica
l Co.およびBull.Chem.Soc.Jap（1966）、39 947また
はTetrahedron40（24）5207〜11（1984）〕、およびモ
レキユラーシーブ（0.3g、Davison型34,Fisher Scienti
fic,Co.）からなる混合物を窒素下に室温でかきまぜ
た。４日後、更に1,3−ジシクロヘキシカルボジイミド
（1.6g、8.0ミリモル）とＮ−カルボベンズオキシ−Ｌ
−イソロイシン（1.8g、6.6ミリモル）を追加した。室
温でかきまぜを７日間続けた。得られた混合物を濾過
し、透明濾液を真空で濃縮して半固体残留物を得た。シ
リカゲル60（EM,230〜400メツシユ、8.5×14cm）から2.
5〜５％メタノール／塩化メチレンで残留物を溶離し、
２−〔２−アミノ−1,6−ジヒドロ−６−オキソ−9H−
プリン−９−イル）メトキシ〕エチル−Ｎ−〔（ベンジ
ルオキシ）カルボニル〕−Ｌ−イソロイシネート0.8g
（45％）を白色固体、融点155〜157℃として得た。

UV（MeOH）；λ max255nm（ε17700）λ sh279（980
0）、λ min230（6100）NMR（200MHz,ME₂SO−d₆）:0.73
−0.80ppm（m,6H）,1.13−1.33（m,2H）,1.66−1.70
（m,1H）,3.64（t,2H）,3.92（t,1H）,4.16（m,2H）,5.
00（s,2H）,5.32（s,2H）,6.47（br s,2H）,7.33（s,5
H）,7.65（d,j＝8Hz,1H）,7.78（s,1H）,10.59（br s,1
H）； MS（Cl/CH₄;70℃）:m/z473（1.0％,M＋１）,347（23.2,
M−125）,225（100.0,M−247）；〔α〕_d20℃−3.07℃
（c0.488,6N HCl）。

TLC:10％MeOH/CH₂Cl₂でシリカゲル上１スポツト,R_f＝0.
38。

HPLC:50％MeOH/H₂OでSupelco LC₈上１ピーク,100％Ｋ′
＝7.02 分析:C₂₂H₂₈N₆O₆・H₂Oに対する計算値:C,53.87;H,6.16;
N17.13。

実測値:C,53.94;H,6.20;N17.04。

（ロ）２−〔（２−アミノ−1,6−ジヒドロ−６−オ
キソ−9H−プリン−９−イル）メトキシ〕エチルＬ−
イソロイシネート塩酸塩メタノール−テトラヒドロフラン（1:1,50ml）中２−
〔（２−アミノ−1,6−ジヒドロ−６−オキソ−9H−プ
リン−９−イル）メトキシ〕エチル−Ｎ−〔（ベンジル
オキシ）カルボニル〕−Ｌ−イソロイシネート（1.11
g、2.2ミリモル）の溶液を、0.5N塩酸（5ml）および炭
素上５％パラジウム（0.30g、MCB Reagents）で処理し
た。混合物をParr水素添加装置で50ポンド／平行インチ
で11時間水素化し、セライトを詰めた層を通して濾過
し、瀘液を真空で濾過して２−〔（２−アミノ−1,6−
ジヒドロ−６−オキソ−9Hプリン−９−イル）メトキ
シ〕エチル−Ｌ−イソロイシネート塩酸塩（0.86g,92
％）を灰色固体、融点180〜182℃（約150℃で発泡軟
化）として得た。UV（MeOH）：λ max254nm（ε1340
0），λ sh272（9000），λ min224（3600）； NMR（200MHz,Me₂SO−d₆）:0.77−0.84ppm（m,6H）,1.13
−1.37（m,2H）,1.82（m,1H）,3.73（t,2H）,3.87（br
t,1H）,4.14−4.40（m,2H）,5.36（s,2H）,6.70（br s,
2H）,7.97（s,1H）,8.4,（br s,3H）,10.87（s,1H）； MS（Cl/CH₄;150℃）:m/z367（6.9％,M＋29）,339（100,
M＋１）,225（92.9,M−113）；〔α〕_D20℃＋11.15゜
（c2.0,HOAc）。

TLC:10％ MeOH/CH₂Cl₂でシリカゲル上１スポツト、R_f＝
0.12;HPLC:10％MeOH/H₂O/0.1％F₃CCOOHでVersapack C₁₈
上１ピーク、100％ k′＝3.74。

分析:C₁₄H₂₂N₆O₄・1.25HCl・1.10MeOH・0.25H₂Oに対す
る計算値:C,42.81;H,6.70;N,19.84;Cl,10.46。

実測値:C,42.82;H,6.50; N,19.64:Cl,10,46。

例３錠剤製剤成分をポビドン溶液で湿式粒化し、続いてステアリン酸
マグネシウムを加え、圧縮することにより下記製剤A,B
およびＣを調製する。

製剤Ｃ mg/錠剤活性成分 100 乳糖 200 デンプン 50 ポビドン（英国薬局方） 5 ステアリン酸マグネシウム 4 359 混合した成分の直接圧縮により下記製剤ＤおよびＥを調
製する。製剤Ｅにおける乳糖は圧縮型のものである。

製剤Ｄ mg/錠剤活性成分 250 アビセル 150 ステアリン酸マグネシウム 4 404 製剤Ｅ mg/錠剤活性成分 250 乳糖 150 アビセル 100 ステアリン酸マグネシウム 5 505 製剤Ｆ（徐放性製剤）下記成分をポビドン溶液で湿式粒化し、続いてステアリ
ン酸マグネシウムを添加し、圧縮することによりこの製
剤をつくる。

mg/錠剤活性成分 500 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 112 （Methocel K4M Premium）乳糖（英国薬局方） 53 ポビドン（英国薬局方） 28 ステアリン酸マグネシウム 7 700 例４カプセル製剤製剤Ａ上記例３の製剤Ｄの成分を混和し、２部分硬質ゼラチン
カプセルに詰めることによりカプセル製剤をつくる。製
剤Ｂ（下記）も同様につくる。

製剤Ｂ mg/カプセル活性成分 250 乳糖（英国薬局方） 143 グリコール酸デンプンナトリウム 25 ステアリン酸マグネシウム 2 420 製剤Ｃ mg/カプセル活性成分 250 Macrogol 4000（英国薬局方） 350 600 Macrogol 4000（英国薬局方）を溶融し、その溶融物中
に活性成分を分散させ、溶解物を２部分硬質ゼラチンカ
プセル中に詰めることによりカプセルをつくる。

製剤Ｄ mg/カプセル活性成分 250 レシチン 100 落花生油 100 450 活性成分をレシチンおよび落花生油中に分散させ、この
分散系を軟質の弾力性ゼラチンカプセルに詰めることに
よりカプセルをつくる。

製剤Ｅ（徐放性カプセル）押出機を使用して成分a,bおよびｃを押し出し、次に押
出物を球形にし、乾燥することにより下記の徐放性カプ
セル製剤をつくる。乾燥したペレツトを次に徐放性の膜
（ｄ）で被覆し、２部分硬質ゼラチンカプセルに詰め
る。

mg/カプセル活性成分 250 ミクロクリスタリンセルロース 125 乳糖（英国薬局方） 125 エチルセルロース 13 513 例５眼科用溶液活性成分 0.5 プロビレングリコール 0.2g チオメルサール 0.001g 純水 100mlにする量 pHを7.5に調整例６注射用製剤活性成分 0.200g 無菌、発熱物質を含まないクエン酸塩緩衝液（pH7.0） 10mlにする量活性成分をクエン酸塩緩衝液（35℃〜40℃）の大部分に
溶かし、次に指定の体積とし、無菌の微細孔濾過器を通
して無菌の10mlアンバーガラスびん（型１）中に濾過
し、無菌のふたとオーバーシールで封じる。

例７筋肉内注射液活性成分 0.20g ペンジルアルコール 0.10g Glycofurol 75 1.45g 注射用水 3.00mlとする量活性成分をグリコフロルに溶かす。次に、ベンジルアル
コールを加えて溶かし、水を加えて3mlとする。次に混
合物を無菌微細孔濾過器を通して濾過し、無菌の3mlア
ンバーガラスびん（型１）に封入する。

例８シロツプ懸濁液活性成分 0.25g ソルビトール溶液 1.50g グリセルン 2.00g 安息香酸ナトリウム 0.005g フレーバ 0.0125ml 純水 5.00mlとする量安息香酸ナトリウムを純水の一部分に溶かし、ソルビト
ール溶液を加える。活性成分を加えて溶かす。グリセリ
ンとフレーバを加え混入する。水を加えて最終体積を5m
lとする。

例９座剤 mg/座剤活性成分（63μｍ）^＊ 250 硬質脂肪（英国薬局方）（Witepsol H15−Dynamit NoBel） 1700 1950 ＊活性成分を粉末として用いる。この粉末は粒子の少な
くとも90％が直径63μｍまたはそれ以下である。

Witepsol H15の五分の一を水蒸気ジヤケツト付きのパン
中最高45℃で融かす。活性成分を200μｍのふるいを通
してふるい、カツテイングヘツドを具えたシルバーソン
を用いて滑らかな分散系が出来上がるまでかきまぜなが
らこの融解基剤を加える。混合物を45℃に保ちつつ残り
のWitepsol H15を懸濁系に加え、かきまぜて一様な混合
物をつくる。この懸濁系全体を250μｍのステンレス鋼
のふるいに絶えずかきまぜながら通過させ、40℃まで放
冷する。38℃から40℃の温度で混合物2.02gを適当なプ
ラスチツクの型に満す。座剤を室温まで放冷する。

例10 ペツサリー mg/ペツサリー活性成分 63μｍ 250 無水ブドウ糖 543 デンプン 200 ステアリン酸マグネシウム７ 1000 上記成分を直接混合し、生じた混合物の直接圧縮により
ペツサリーをつくる。

例11 （イ）抗ウイルス活性ヘルペスシンプレクスウイルス（HSV 1）を、多数のく
ぼみをもつトレーでVero細胞単層を用いて検定した。化
合物の活性は溶菌斑減少検定で測定した。この方法は細
胞単層をHSV 1の浮遊液で感染させ、次に培養中になく
隈なくウイルスが広がらないように栄養アガロースをゲ
スの形で上に置いた。一連の既知モル濃度の化合物を栄
養アガロース上層の中に添加した。各濃度における斑数
を対照に百分率として表わし、用量応答曲線を描いた。
この曲線から50％阻止濃度（IC₅₀）を算出した。

化合物 IC₅₀ μＭ例１ 0.84 例２ 3.8 アシクロビア 0.08〜0.1 （ロ）経口バイオアベイラビリテイーの測定 Long Evansラツトに被検化合物をアシクロビア25mg/kg
に等価の用量で胃管により投与した。投与後24時間およ
び48時間採尿し、限外濾過し、逆相高圧液体クロマトグ
ラフイーにより分析した。化合物の経口バイオアベイラ
ビリテイーをアシクロビアとして尿中に排泄された用量
のパーセントとして表示した。

（ニ）毒性データ未感染哺乳動物細胞の発育抑制の測定候補化合物がD98細胞（ヒト）およびＬ細胞（ネズミ）
の発育を抑制する能力を、種々な希釈度の化合物に対し
て標準数の細胞を３日間暴露した後細胞数を決定するこ
とにより測定した〔Rideout,J.L.,Krenitsky,T.A.,Koszalka,G.W.,Cohn,
N.K.,Chao,E.Y.Elion,G.B.,Latter,V.S.,およびWilliam
s,R.B.（1982）,J.Med.Chem.25:1040〜1044〕。次にこ
の細胞数を化合物欠如下で得た数と比較した。細胞数の
勘定は単層のトリプシン処理後粒子を直接数えるか、あ
るいは細胞により吸収された生細胞染色の量を分光光度
法で測定することにより実施した。両方法から同程度の
結果を得た。

データ解析対照値の50％（IC₅₀）を生じた化合物濃度は、化合物濃
度の対数対対照値のパーセントのグラフから直接補間法
により、あるいは同じアルゴリズムによりデータを解析
するコンピユータープログラムから計算した。対照の20
％から80％の範囲のデータをこれらの計算に用いた。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）（式中、R₁は式−CH〔CH₃〕CH₂CH₃の基を表わし、式
（Ｉ）中のエステル基−OCOCH（R₁）NH₂はＬ−配置であ
る）を有する化合物またはその製薬上容認しうる塩。
【請求項２】２−（２−アミノ−1,6−ジヒドロ−６−
オキソ−9H（プリン−９−イル）メトキシ）エチルＬ−
イソロイシネート。
【請求項３】製薬上容認しうる塩の形態にある、特許請
求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】塩は塩酸塩である、特許請求の範囲第３項
に記載の式（Ｉ）の化合物の塩。
【請求項５】特許請求の範囲第１項記載の化合物または
その製薬上容認しうる塩を有効成分として含有する、ウ
イルス感染の治療または予防に使用するための医薬組成
物。
【請求項６】ヘルペスウイルスの感染の治療または予
防に使用するための特許請求の範囲第５項記載の医薬組
成物。
【請求項７】ヘルペスシンプレクス感染の治療または
予防に使用するための特許請求の範囲第５項に記載の医
薬組成物。
【請求項８】帯状疱疹感染の治療または予防に使用する
ための特許請求の範囲第５項に記載の医薬組成物。
【請求項９】サイトメガロウイルス感染の治療または予
防に使用するための特許請求の範囲第５項に記載の医薬
組成物。
【請求項１０】経口投与用の形態にある特許請求の範囲
第５項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】錠剤またはカプセル剤の形態にある特許
請求の範囲第10項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】有効成分が、２−（２−アミノ−1,6−
ジヒドロ−６−オキソ−9H（プリン−９−イル）メトキ
シ）エチルＬ−イソロイシネートの酸付加塩である特許
請求の範囲第５項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】酸付加塩が塩酸塩である特許請求の範囲
第12項に記載の医薬組成物。