JPH0549674B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、９−位に非環状鎖を含む抗ビールス
性プリン誘導体に関する。 英国特許明細書第1523865号は、９−位に非環
状側鎖を含む広い種類のプリン誘導体を記載して
いる。それらプリン誘導体は、各種のDNAビー
ルスに対し、特にヘルペスビールスたとえばヘル
ペス・シンプレツクス（herpes simplex）に対
し抗ビールス活性を有することが認められてい
る。 それら誘導体の中で、９−（２−ヒドロキシエ
トキシメチル）グアニン〔別途、アシクロビール
（acyclovir）として知られている）は、ヘルペス
ビールス、たとえばヘルペス・シンプレツクスに
対し、特によい活性を有することが認められてい
る。しかしながら、アシクロビールは、局所また
は経皮投与では特に有効であると認められている
けれども、血漿中の医薬の対応の水準で、経口投
与では、中程度にしか吸収されない。内部障害を
経口投与により治療するときには、医薬は高い血
漿水準を生じるように胃腸管からよく吸収される
ことの望ましいことが認識されるであろう。 我々は、プリン核の６−位における水素原子の
存在を特徴とするプリン誘導体が、インビボでモ
リブド−フラボ−プロテイン型の酵素（特に、キ
サンチンオキシダーゼ／デヒドロゲナーゼまたは
アルデヒドオキシダーゼ）の作用により抗ビール
ス活性を有する対応の６−ヒドロキシプリン誘導
体に変換されるという驚くべき発見をした。更
に、ラツトの実験から、我々は該６−水素誘導体
の経口投与が胃腸管からの効果的な吸収、および
６−水素化合物の酵素変換により形成される対応
の６−ヒドロキシ化合物の高い血漿水準を生じる
ことを見出した。また、たとえば、６−デオキシ
アシクロビール、即ち２−アミノ−９−（２−ヒ
ドロキシエトキシメチル、プリン、アシクロビー
ルの６−水素同族体はまた、アシクロビールより
水にかなりよく溶け、前者化合物は25℃で50mg／
mlの溶解度を有し、後者は1.23mg／mlの溶解度を
有する。この改善された水溶性は、６−デオキシ
アシクロビールが、医薬の若干の溶解を必要とす
る種々の水性医薬製剤に使用されることを可能と
する。 上記種類の６−水素プリン誘導体は一般式
（） 〔式中、Ｘは、硫黄または酸素であり、R¹はア
ミノであり、R²は水素であり、R³は水素であり、
R⁴はヒドロキシであり、そしてR⁵は水素である〕
で示すことができる化合物およびその生理学的に
受容しうるエステルならびにそれらの生理学的に
受容しうる塩である。 上記式において、アルキル基は直鎖または分枝
鎖でありえ、一般に炭素原子１から８個まで、好
ましくは１から４個までを含有し、たとえばメチ
ルである。好ましい種類の式（）の化合物は式
（Ａ） 〔式中、Ｘは酸素または硫黄原子を示し、そして
Ｙは水素原子を示す〕の化合物およびそれらの生
理学的に受容しうるエステルおよび塩である。 治療に便宜に使用しうる式（）の化合物の塩
は、有機酸たとえば乳酸、酢酸、リンゴ酸または
ｐ−トルエンスルホン酸の生理学的に受容しうる
塩、そしてまた無機酸たとえば塩酸または硫酸の
生理学的に受容しうる塩である。 治療に便宜に使用しうる式（）の化合物のエ
ステルは、式（）の化合物の９−側鎖の末端位
の１方または双方におけるホルミルオキシ、また
はC_1〜16（たとえばC_1〜6）アルカノイルオキシ（た
とえば、アセトキシまたはプロピオニルオキシ）、
随意に置換されていてもよいアラルカノイルオキ
シ（たとえば、フエニル−アセトキシのようなフ
エニル−C_1〜4アルカノイルオキシ）、または随意
に置換されていてもよいアロイルオキシ（たとえ
ばベンゾイルオキシまたはナフトイルオキシ）エ
ステル基を含有するものを包含する。上記アラル
カノイルオキシおよびアロイルオキシエステル基
は、たとえば１個もしくはそれ以上のハロゲン
（たとえば塩素または臭素）原子、あるいはアミ
ノ、ニトリルまたはスルフアミド基により置換さ
れえ、基のアリール部分は有利には炭素原子６か
ら10個までを含有する。 本発明はまた、式（）の化合物の生物前駆体
およびそれらの生理学的に受容しうる塩およびエ
ステル、即ちインビボで式（）の化合物および
それらの上記誘導体に変換しうる化合物を包含す
る。 式（）の特に好ましい化合物は次のものを包
含する： ２−アミノ−９−（２−ヒドロキシエトキシメ
チル）−9Hプリン。 ２−アミノ−９−（２−ベンゾイルオキシエト
キシメチル）プリン〔即ち、Ｘが酸素原子を示
し、そしてＹが水素原子を示す式（）の化合物
のベンゾエートエステル〕は、米国特許明細書第
4199547号中に開示されており、そしてそれには
この化合物それ自体は特許請求されていない。し
かしながら、該米国特許明細書中には、この化合
物がインビボにおいて対応の６−ヒドロキシ同族
体に変換されうることの指示または示唆はなされ
ていない。 上記６−水素プリン類がそれらの対応の６−ヒ
ドロキシ同族体に容易に変換しうることの発見
は、牛乳のキサンチンオキシダーゼに関する従来
の研究〔レトル（H.Lettre）等、（1967）、バイ
オケミストリー・アンド・フアーマコロジー
（Biochem.Pharmacol.）、16、1747〜1755；クレ
ニツキー（T.A.Krenitsky）等（1972）アーカイ
ブズ・オブ・バイオフイジツクス（Arch.
Biophys.）、150、585〜599〕において、９−置
換は各種のプリンが酸化される速度を抹消あるい
は非常に減少させることが示されているので驚く
べきことである。それら観察の見地において、
我々が酵素研究から確定した如く、この酵素がた
とえば６−デオキシアシクロビール、２−アミノ
プリンの９−置換誘導体を９−未置換プリンに比
しより早い速度で酸化することを発見したことは
驚くべきことであつた。 胃腸管からの式（）の化合物の高水準の吸収
は、本化合物の経口投与が、たとえば、ヘルペス
たとえばヘルペス・シンプレツクス、バリセラ
（varicella）またはゾスター（zoster）、サイトメ
ガロビールス（cytomegalovirus）感染のような
各種DNAビールスにより生じる疾病、そしてま
たヘパチチス（hepatitis）Ｂまたはエプスタイ
ン−バール（Epstein−Barr）ビールスにより生
じる疾病の治療において望まれるとき、本化合物
を特に有用なものとする。式（）の化合物はま
た、乳頭腫またはいぼビールス感染の治療または
予防に使用できる。人間医療におけるそれらの使
用に代えて、式（）の化合物は、他の動物に、
たとえば他の哺乳動物におけるビールス性疾病の
治療または予防のために投与できる。たとえば、
Ｙがヒドロキシメチルである式（）の化合物は
ウマのビールス性鼻肺炎（equine
rhinopneumonitis）の治療に特に有用である。
式（）の化合物あるいはそれらの生理学的に受
容しうる塩またはエステルの特に経口経路による
投与により、該疾病に対し有利な効果を達成する
ことが可能である。 本発明の更に他の特徴に従えば、我々は動物、
たとえば人間のような哺乳動物のビールス性疾病
の治療または予防における使用のための式（）
の化合物およびそれらの生理学的に受容しうる塩
またはエステルを提供する。 本発明はまた、有効な抗ビールス量の式（）
の化合物、あるいはそれらの生理学的に受容しう
るエステルまたは塩を動物に投与することからな
る、動物たとえば人間のような哺乳動物における
ビールス性疾病の治療または予防法を提供する。 式（）の化合物、ならびにそれらの生理学的
に受容しうる塩およびエステル（以後まとめて活
性成分として示す）は、治療される状態に適当な
任意の経路により投与しえ、適当な経路は、経
口、腸内、鼻内、局所（バツカルおよび舌下を包
含する）、膣内および非経口（皮下、筋肉内、静
脈内、皮内、鞘内および硬膜外を包含する）を包
含する。好ましい経路がたとえば受容者の状態に
よつて変化しうることは認めうるであろう。 上記の有用性および指示の各々のための活性成
分（上記に限定した如き）の必要量は、治療され
る状態の重篤さ、および受容者の身元
（identity）を包含する多数の要素に依存し、そ
して究極的には担当の医師または獣医師の判断に
よる。しかしながら、一般に、それらの有用性お
よび指示の各各のための適当な有効量は、１日当
り0.1から250mg／Kg受容者の体重の範囲内、好ま
しくは１日当り１から100mg／Kg体重の範囲内、
最も好ましくは１日当り５から20mg／Kg重量の範
囲内であり；至適用量は１日当り約10mg／Kg体重
である（特に指示しない限り、活性成分のすべて
の重量は式（）の親化合物として計算され；そ
れらの塩およびエステルについては、数値は比例
して増加させなければならない。所望量は好まし
くは１日を通して適当な間隔で投与される２、
３、４もしくはそれ以上の分割用量で提供され
る。それら分割用量は、単位投薬形で、たとえば
単位投薬形当り活性成分10から1000mgまで、好ま
しくは20から500mgまで、そして最も好ましくは
100から400mgまでを含有して投与しうる。 活性成分は単独で投与することが可能であるけ
れども、それらを医薬製剤として提供するのが好
ましい。動物および人間の両方のための本発明の
製剤は、１種もしくはそれ以上の受容しうる担体
および随意に他の治療成分と一緒での少なくとも
１種の上記に限定した如き活性成分からなる。担
体は、製剤の他の成分と相溶性であり、そしてそ
れらの受容者に有害でないという意味において
“受容しうる（acceptable）”でなければならな
い。 製剤は、経口、腸内、鼻内、局所（バツカルお
よび舌下を包含する）、膣内あるいは非経口（皮
下、筋肉内、静脈内、皮内、鞘内および硬膜外を
包含する）投与に適当なものを包含する。製剤は
単位投薬形において便宜に提供しえ、そして薬学
の技術分野においてよく知られている任意の方法
により製造しうる。該方法は、活性成分を１種も
しくはそれ以上の補助成分を構成する担体と組合
せにもつて行く工程を包含する。一般に、製剤は
活性成分を液体担体または微細に分割した固体担
体あるいは両者と均一なそして緊密な組合せにも
つて行き、ついでもしも必要ならば生成物を成型
することにより製造される。 経口投与に適当な本発明の製剤は、各々が所定
量の活性成分を含有する分離した単位、たとえば
カプセル剤、カシエ剤または錠剤として；粉末剤
または顆粒剤として；水性液体または非水性液体
中の溶液または懸濁液として；あるいは水中油液
体乳剤または油中水液体乳剤として提供しうる。
活性成分はまた、大丸剤（bolus）、舐剤
（electuary）またはペースト剤として提供しう
る。 錠剤は、随意に１種もしくはそれ以上の補助成
分とで、圧縮または成型により製造しうる。圧縮
錠剤は、随意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、
防腐剤、界面活性剤または分散化剤と混合した自
由流動形たとえば粉末または顆粒における活性成
分を適当な機械で圧縮することにより製造しう
る。成型錠剤は、不活性液体担体で湿らせた粉末
化した化合物の混合物を適当な機械で成型するこ
とにより製造しうる。錠剤は随意に被覆しあるい
は刻線を付すことができ、そしてその中からの活
性成分のゆつくりしたあるいは制御された放出を
提供するように製剤化しうる。 眼および他の外部組織たとえば口および皮膚の
感染のためには、製剤は好ましくは、活性成分を
たとえば0.075から20％ｗ／ｗまで、好ましくは
0.2から15％ｗ／ｗまで、そして最も好ましくは
0.5から10％ｗ／ｗまでの量において含有する局
所軟膏またはクリームとして適用しうる。軟膏と
して製剤化されるとき、活性成分は、パラフイン
性または水混和性の軟膏基剤のいずれかとで使用
されうる。別途に、活性成分は、水中油クリーム
基剤とでクリーム中に製剤化される。 もしも所望ならば、クリーム基剤の水性層は、
たとえば、少くとも30％ｗ／ｗの多価アルコー
ル、即ち２個もしくはそれ以上のヒドロキシル基
を有するアルコール、たとえばプロピレングリコ
ール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトー
ル、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチ
レングリコールならびにそれらの混合物を包含し
うる。局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の
おかされた領域を経る活性成分の吸収または貫通
を高める化合物を包含しうる。該皮膚貫通増強剤
の例は、ジメチルスルホキサイドおよび関連した
同族体を包含する。 本発明の乳剤の油性層は、公知の成分から公知
の方法で構成しうる。この層は単に乳化剤（別
途、エマルジエントとして知られる）からなりう
るけれども、それは望ましくは、少なくとも１種
の乳化剤と脂肪または油、あるいは脂肪および油
の両者との混合物からなる。好ましくは、親水性
乳化剤が、安定剤として作用する親油性乳化剤と
一緒で包含される。油および脂肪の両方を包含す
るのがまた好ましい。乳化剤は安定剤と一緒でま
たはそれなしにいわゆる乳化ワツクスを構成し、
そしてそのワツクスは油および脂肪と一緒でクリ
ーム製剤の油性分散層を形成するいわゆる乳化軟
膏基剤を構成する。 本発明の製剤における使用に適当なエマルジエ
ントおよび乳剤安定剤は、ツイーン60、スパン
80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアル
コール、グリセリルモノステアレートおよびラウ
リル硫酸ナトリウムを包含する。 本製剤のために適当な油および脂肪の選択は、
医薬乳化製剤において使用されるのに適当な多く
の油中の活性化合物の溶解性が非常に低いので、
所望の化粧性質を達成することに基いている。従
つて、クリームは、好ましくは、チユーブまたは
他の容器からの漏れを避けるために適当な密度
（consistency）をもつた非グリース性、非汚染性
（non−staining）そして水洗可能の生成物でなけ
ればならない。直鎖または分枝鎖の、モノ−また
はジ−塩基性アルキルエステルたとえばジ−イソ
アジペート、イソセチルステアレート、ココナツ
脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソ
プロピルミリステート、デシルオレエート、イソ
プロピルパルミテート、ブチルステアレート、２
−エチルヘキシルパルミテート、あるいはクロダ
モール（Crodamol）CAPとして知られている分
枝鎖エステルの混合物が使用でき、最後の３つが
好ましいエステルである。それらは、要求される
性質に依存し、単独でまたは組合せにおいて使用
しうる。別途に、高融点脂質、たとえば白色軟パ
ラフインおよび（または）液体パラフイン、ある
いは他の鉱物油が使用できる。 眼に対する局所投与に適当な製剤は、活性成分
が適当な担体、特に活性成分のための水性溶媒中
に溶解または懸濁している点眼剤を包含する。活
性成分は、好ましくは、該製剤中に0.5から20％
まで、有利には0.5から10％まで、特に約1.5％
ｗ／ｗの濃度において存在する。 口中への局所投与に適当な製剤は、賦香基剤、
通常シヨ糖およびアラビアゴムまたはトラガント
ゴム中の活性成分からなる舐剤；不活性基剤たと
えばゼラチンおよびグリセリン、あるいはシヨ糖
およびアラビアゴム中の活性成分からなるトロー
チ；そして適当な液体担体中の活性成分からなる
うがい剤を包含する。 腸内投与のための製剤は、たとえばカカオ脂ま
たはサリシレートからなる適当な基剤での坐剤と
して提供しうる。 担体が固体である鼻投与に適当な製剤は、鼻か
ら吸入する方法、即ち鼻に近接して保つた粉末の
容器から鼻腔を通す急速な吸入により投与される
たとえば20から500ミクロンの範囲内の粒子サイ
ズを有する粗い粉末を包含する。たとえば鼻噴射
剤または点鼻剤としての投与のための担体が液体
である適当な製剤は、活性成分の水性または油性
の溶液を包含する。 膣内投与に適当な製剤は、活性成分に加えてこ
の技術分野において適当であることが知られてい
る担体を含有するペツサリー、タンポン、クリー
ム、ゲル、ペースト、フオームまたは噴射剤とし
て提供しうる。 非経口投与に適当な製剤は、抗酸化剤、バツフ
アー、静菌剤、および製剤を意図する受容者の血
液と等張にする溶質を含有しうる水性および非水
性の滅菌注射溶液；そして懸濁化剤および濃化剤
を包含しうる水性および非水性の滅菌懸濁液を包
含する。本製剤は単位投薬または多数回投薬容
器、たとえば密封アンプルおよびバイアルで提供
しえ、そして使用の直前に滅菌液体担体たとえば
注射用水のみを必要とする凍結乾燥状態において
貯蔵しうる。用時調製注射溶液および懸濁液は、
上記の種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から製造
しうる。好ましい単位投薬製剤は、活性成分の上
記の如き１日用量または単位１日分割用量、ある
いはその適当な画分を含有するものである。 本発明の製剤が先に特定的に記載した成分に加
えて、問題の製剤の型に関して有するこの技術分
野において通常の他の薬剤を含有しうることは理
解されるべきであり、たとえば経口投与に適当な
ものは賦香料を包含しうる。 本発明は更に、獣医用担体と一緒での少なくと
も１種の上記に限定した如き活性成分からなる獣
医用組成物を提供する。 獣医用担体は、組成物を投与する目的に有用な
物質であり、そして獣医学領域において不活性ま
たは受容しえ、また活性成分と相溶性である固
体、液体または気体物質でありうる。それら獣医
組成物は、経口、非経口または任意の他の所望経
路により投与しうる。 経口投与のためには、組成物は錠剤、顆粒、飲
薬（drench）、ペースト、カシエ剤、カプセル剤
または飼料添加物の形におけるものでありうる。
顆粒は、顆粒化、予圧縮またはスラツギングのよ
く知られた技術により製造しうる。それらは飲薬
を形成するように不活性液体担体中において、あ
るいは水または油基剤中の懸濁液において動物に
投与できる。好ましくは、更に補助成分たとえば
分散化剤が包含される。それら製剤は、好ましく
は活性成分15から85％までを含有する。 ペーストは、活性成分を液体希釈剤に懸濁する
ことにより製剤化しうる。もしも液体希釈剤が水
であるならば、堅練化（stiffening）剤または濃
化剤が湿潤剤または軟釈剤と一緒で包含されう
る。もしも乳化ペーストが必要ならば、１種もし
くはそれ以上の界面活性剤を好ましくは包含させ
るべきである。それらペースト製剤の25から80重
量％までは、活性成分からなる。 飼料添加剤においては、活性成分は一般に補助
成分に対し大量に存在し、そして添加剤は直接、
あるいは混合または希釈の直後に加えうる。該製
剤のための補助成分の例は、固体の経口摂取しう
る担体、たとえばコーンミール、大豆粉、小麦二
番粉（wheat shorts）、大豆粗粉（soya grits）、
食用野菜物質および醗酵残渣を包含する。活性成
分は通常１種もしくはそれ以上の補助成分と合体
され、そして通常の装置で磨砕、タンブリングま
たは撹拌することにより緊密にそして均一に分散
される。活性成分１から90重量％までを含有する
製剤が、飼料に添加するのに適当である。 ウマのヘルペス感染の治療のためには、１日当
り0.1から250mg／Kg体重まで、好ましくは１日当
り２から100mg／Kgまでの経口または非経口用量
が必要であろう。この用量は１日の間に規則的な
間隔で投与される分離した単位に分割しえ、そし
て14日目まで、あるいは感染が取除かれるまで
日々繰返される。他の動物におけるビールス感染
のためには、用量は、動物の大きさおよび代謝に
依存し、変化しうる。本組成物は、単位投薬形た
とえば錠剤において、単位投薬当り10から1000mg
までの量で１日数回投与しうる。 式（）の化合物、ならびにそれらの生理学的
に受容しうる塩およびエステルは、常法で、たと
えば英国特許明細書第1523865号中に記載された
方法の如き類似構造の化合物を製造するための同
様の方法により製造しうる。 本発明は更に、特定的に、次のものからなる式
（）の化合物、ならびにそれらの生理学的に受
容しうる塩およびエステルの製造法を提供する： (a) 式（） 〔式中、ＸおよびR³は上記に限定した如くで
あり、そしてR¹ _aはアミノまたは保護されたアミ
ノ基を示し；等しいかまたは異つたものでありう
るR² _aおよびR⁴ _aは各々ヒドロキシまたはヒドロキ
シアルキル基、あるいは保護されたヒドロキシま
たはヒドロキシアルキル基を示し、R⁵ _aはヒドロ
キシアルキルまたは保護されたヒドロキシアルキ
ル基を示し、ただしR¹ _a、R² _a、R⁴ _aおよびR⁵ _aの少な
くとも１つは保護された基を示す〕の化合物を脱
保護し； (b) 式（） 〔式中、Ｘ、R²、R³、R⁴およびR⁵は上記に限
定した如くであり、Ｍは水素原子、あるいは水
素原子に変換しうる基または原子を示し、そし
てＧはアミノ基に変換しうる基または原子を示
し、あるいは（Ｍが水素原子以外のものである
とき）Ｇは別途にアミノ基を示しうる〕の化合
物、あるいはそれらの塩またはエステルを式
（）〔式中、R¹はアミノ基を示す〕の化合物、
あるいはそれらの塩またはエステルに変換し； (c) 式（） 〔式中、Ｑは除去される原子または基を示す〕
の化合物を、式（） 〔式中、Ｘ、R²、R³およびR⁵は上記に限定し
た如くであり、そしてＡは除去される基または
原子を示し、そしてＢは随意に保護されていて
もよいヒドロキシ基を示す〕の化合物と反応さ
せ； (d) 不完全に形成されたピリミジンまたはイミダ
ゾール環のいずれかを有する前駆体化合物を閉
環し； (e) 式（） 〔式中、Ｘ、R¹、R²、R³およびR⁵は上記に限
定した如くである〕の化合物、あるいはそれら
の塩またはエステルを還元して、式（）〔式
中、Ｙはヒドロキシメチル基を示す〕の化合
物、あるいはそれらの生理的に受容しうる塩ま
たはエステルを形成させ； (f) 式（） 〔式中、Ｘ、R¹、R²、R³およびR⁵は上記に限
定した如くである〕の化合物を、R⁴がヒドロ
キシ基を示す式（）の対応化合物に変換し
て；式（）の化合物、あるいはそれらの生理
学的に受容しうる塩またはエステルを形成さ
せ、そして随意に次の変換の１つもしくはそれ
以上を任意の所望順序で行う； (i) 生成物が塩基である場合、該塩基をそれら
の生理学的に受容しうる酸付加塩に変換し； (ii) 生成物が酸付加塩である場合、該塩を親塩
基に変換し； (iii) 生成物が式（）の化合物またはそれらの
塩である場合、該化合物またはそれらの塩を
該化合物または塩の生理学的に受容しうるエ
ステルに変換し；および（または）、 (iv) 生成物が式（）の化合物のエステルであ
る場合、該エステルを式（）の親化合物、
それらの生理学的に受容しうる塩、あるいは
それらの異つた生理学的に受容しうるエステ
ルに変換する。 方法(a)において、保護基は、たとえば、C_1〜4ア
ルカノイル基のようなアシル基、たとえばアセチ
ルまたはピバロイル；あるいはアロイル基、たと
えばベンゾイル；アリールメチル基、たとえばベ
ンジル；あるいはトリ−C_1〜4アルキルシリル、た
とえばトリメチルシリルから適宜選択しうる。ア
リールメチル保護基は、たとえば水素分解、たと
えばラネーニツケルまたはパラジウムの存在にお
ける水素化により、あるいは液体アンモニア中ナ
トリウムの使用により除去しうる。アシル保護基
は、たとえば、有利には水性媒質中、たとえばメ
チルアミンまたはトリエチルアミンのようなアミ
ンを使用する加水分解により除去しうる。トリア
ルキルシリル保護基は、たとえば、アルコール性
または水性媒質での溶媒分解により、あるいはア
ルコール分解により除去しうる。 別途に、R² _aが保護されたヒドロキシメチル基
を示し、そしてR⁴ _aが保護されたヒドロキシ基を
示すとき、保護は式（） 〔式中、Ｘ、R¹およびR⁵は上記に限定した如く
である〕の化合物における如く、通常の基により
行いうる。脱保護は、たとえば、塩基性条件下の
加水分解、好ましくはたとえばメチルアミンまた
はトリエチルアミンのような有機アミンでの処理
により行いうる。 方法(b)による式（）の化合物への式（）の
化合物の変換は、各種の通常の手段により達成で
きる。たとえば、Ｇは適当な触媒たとえばパラジ
ウムを使用する接触水素化によりアミノ基に還元
しうるアチド基を示しうる。別途に、Ｇはたとえ
ばアンモニアを使用するアミノ分解によりアミノ
基に変換しうるハロゲン原子、あるいはアルキル
チオまたはアルキルスルホニル基を示しうる。Ｍ
は常法で水素原子に変換しうるハロゲン、たとえ
ば塩基原子、あるいはメルカプトまたはチオ（Ｓ
＜）基を示しうる。Ｍがチオ基を示す場合におい
ては、この変換は、任意のアミノまたはヒドロキ
シ基がアシル基により随意に保護された式（）
の化合物を使用して行いえ、変換はたとえば塩基
性媒質中、ラネーニツケル触媒を使用して行わ
れ、それは方法(a)に従うアミノおよび（または）
ヒドロキシ保護基を付加的に除去する。 それら方法は、他の常法と一緒で、フユーズ
ド、ピリミジンズ（Fused Pyrimidines）、第
部、プリンズ（Purines）、ブラウン（D.J.
Brown）編、（1971）、ウイレー−インターサイ
エンス（Wiley−Intrecience）中に記載されてい
る。 方法(c)において式（）の基Ｑは、たとえば、
水素原子；アシル基、たとえばアセチル基のよう
なC_1〜4アルカノイル基またはアロイル基たとえば
ベンゾイル基；あるいはトリ−C_1〜4アルキルシリ
ル基、たとえばトリメチルシリル基を示しうる。
式（）中の基Ａは、たとえば、ハロゲン原子
（たとえば塩素）、あるいはそのアシル部分がたと
えば、C_1〜4アルカノイル基たとえばアセチル、ま
たはアロイル基、たとえばベンゾイルでありうる
アシルオキシ基を示しうる。反応は強い極性溶
媒、たとえばジメチルホルムアミドまたはヘキサ
メチルホスホラミド中、有利には塩基、たとえば
トリエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在にお
いて便宜に行いうる。別途に、熱縮合が式（）
および（）の化合物を、触媒量の強酸、たとえ
ば硫酸の存在において加熱することにより行いう
る。 方法(d)は、最終生成物を与えるためのイミダゾ
ールまたはピリミジン環のいずれかの閉環を含
む。イミダゾール環の場合、これは適当な前駆体
をC₁試薬、たとえばトリエチルオルトホルメー
トと、たとえば緩和な酸性条件下、約25℃の温度
で数時間反応させることにより達成しうる。適当
な前駆体は式（） の置換ピリミジンである。別途の試薬がジエトキ
シメチルアセテートであるときには、約100℃に
おいて中性条件で約10〜15分間が好ましい。 方法(e)における式（）の化合物の還元は、た
とえば、適当なアルデヒド還元剤たとえばナトリ
ウムボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリ
ド、テトラエチルアンモニウムボロヒドリド、あ
るいはピリジン／ジボラン／テトラヒドロフラ
ン／トリフルオロ酢酸との反応により達成しう
る。 方法(f)においては、変換は式（）のアミノ化
合物を、酸性媒質中、亜硝酸塩、たとえば亜硝酸
ナトリウムで処理することにより有利に行われ
る。 上記方法に使用される出発物質は、常法で、た
とえば上記英国特許明細書第1523865号中に記載
された方法に従い製造しうる。 以下の実施例で本発明を説明する。 例 １ ２−アミノ−９−（２−ヒドロキシエトキシメ
チル）−9H−プリン ２−アミノ−６−クロロ−９−（２−ベンゾイ
ルオキシメチル）−プリン2.48ｇ（7.13ｍＭ）、無
水エタノール250ml、トリエチルアミン1.9mlおよ
び５％パラジウム炭素0.6ｇの混合物を、初期圧
50p.s.i.における水素下、室温で20時間振盪した。
混合物を濾過し、新たなパラジウム触媒0.265ｇ
およびトリエチルアミン1.9mlを加え、そして混
合物を水素下、更に16時間振盪した。 エタノール溶液をセライトのパツドに通して濾
過した後、真空中蒸発し、そして生成した白色固
体を沸騰ベンゼンで数回抽出した。ベンゼン抽出
液を濃縮し、40％水性メチルアミン20mlおよびメ
タノール20mlと合せ、そして開口フラスコ中、蒸
気浴上で蒸発乾固せしめた。生成した混合物をエ
ーテルと研和してＮ−メチルベンズアミドを除去
し、ついで100％エタノールから再結晶して、２
−アミノ−９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）
−9H−プリンが分析的に純粋な顆粒（融点＝186
〜187.5℃）として生成した。 例 ２ ２−アミノ−９−（２−ヒドロキシエチルチオ
メチル）−9H−プリン 磁気撹拌棒およびCaCl₂乾燥管を付した１容
丸底フラスコに、２−アミノ−６−クロロ−プリ
ン5.0ｇ（29.50ｍＭ）、２−（クロロメチルチオ）
エチルベンゾエート6.8ｇ（29.50ｍＭ）、炭酸カ
リウム4.07ｇ（29.50ｍＭ）および無水ジメチル
ホルムアミド750mlを充填した。反応混合物を室
温で16時間撹拌し、その時間の後別の２−（クロ
ロメチルチオ）エチルベンゾエート2.0ｇ（8.7ｍ
Ｍ）を炭酸カリウム1.2ｇ（8.7ｍＭ）と共に加
え、そして撹拌を室温で更に24時間継続した。反
応混合物をついで焼結ガラス濾過器中、セライト
のパツドに通して濾過し、そして真空中、粘稠な
黄色油まで回転蒸発した。 この油をメルクシリカゲル60（70〜230メツシ
ユ）20.0ｇに吸着させ、その予吸着層をメルクシ
リカゲル60（230〜400メツシユ）のカラムの頂上
部に加える。６：４酢酸エチル−ベンゼンを使用
するカラムの溶出は、２−アミノ−９−（２−ベ
ンゾイルオキシエチルチオメチル）−６−クロロ
−9H−プリンを灰白色固体として、そしてシリ
カゲル上８：２酢酸エチル−ヘキサンでのTLC
により単一物質として提供した。¹H NMR、
CDCl₃、8.0〜7.15、6H、マルチプレツト；5.1、
4H、巾広いシングレツト；4.5、2H、トリプレ
ツト；2.985、2H、トリプレツト。 最後に示した生成物（0.98ｇ、2.70ｍＭ）を、
500ml容パール水素化ボトル中に、Pd（OH）₂触媒
2.5ｇ、トリエチルアミン50mlおよびメタノール
200mlと一緒に入れた。これをパール水素化器中、
50p.s.iの水素下、室温で16時間振盪した。シリカ
ゲル上８％メタノール−酢酸エチルでの水素化生
成物のTLCは、部分反応しか示さなかつた。触
媒を焼結ガラス濾過器中、セライトのパツドに通
す濾過により除去し、新たなPd（OH）₂触媒2.0ｇ
およびトリエチルアミン7.0mlを加え、そして反
応混合物を再び50p.s.i水素下、20時間振盪した。
この点でt.l.c.は反応が完了したことを示し、触媒
を前記の如く除去し、そしてメタノールを真空
中、回転蒸発により除去して澄明なガラス状物を
得、それを20％メチルアミンを含有する１：１メ
タノール−水100mlに取つた。生成した溶液を室
温で４時間撹拌し、そして真空中、回転蒸発によ
り除去して、無晶形固体を得た。この固体を70〜
230メツシユメルクシリカゲル60（10.0ｇ）に吸着
させ、そしてこの予吸着層を230〜400メツシユメ
ルクシリカゲル60のカラムの頂上部に加えた。10
％メタノール：酢酸エチルを使用するカラムの溶
出は、固体を提供し、それを酢酸エチル−ヘキサ
ンから結晶化して、表題化合物を針晶（融点122
〜124℃）の形で得た；t.l.c.、シリカゲル上、15
％メタノール：酢酸エチルで１スポツト；¹H
NMR dm so−d₆：8.59、1Hシングレツト；
8.15、1Hシングレツト；6.56、2H巾広いシング
レツト；5.24、2Hシングレツト；4.83、1Hトリ
プレツト；3.49、2Hマルチプレツト；2.69、2H、
マルチプレツト； 元素分析値： 計算値：C42.65 H4.92 N31.09 測定値：C42.70 H4.94 N31.04 例 ３ (a) ２−アミノ−９〔（２−ベンゾイルオキシ−１
−ベンゾイルオキシメチルエトキシ）メチル〕
−６−クロロ−9H−プリン ２−アミノ−６−クロロ−9H−プリン7.0ｇ
（41.2ｍＭ）、硫酸アンモニウム4.55ｇ（34.4ｍ
Ｍ）およびヘキサメチルジシラザン200mlの混
合物を窒素下に合せ、そして撹拌しつつ５時間
還流した。混合物をフラツシユ蒸発し、引続い
てベンゼン約10ml中の２−Ｏ−（アセチルメチ
ル）−１，３−ビス−（Ｏ−ベンゾイル）グリセ
ロール8.8ｇ（23.6ｍＭ）を加えた。混合物を
油浴中、そして蒸留ヘツドフツクアツプでのア
スピレータ減圧下に1.5時間加熱した。ついで
混合物を室温に冷却した。メタノールを混合物
に加え、それを蒸気浴上に30分間置いた。混合
物をついで水洗し、そして酢酸エチルで３回抽
出し、そして有機層を無水硫酸ナトリウム上約
30分間乾燥した。混合物をついで濾過し、塩を
酢酸エチルで洗滌し、ついでフラツシユ蒸発し
た。６：1CH₂Cl₂／アセトン溶出溶媒でのフラ
ツシユカラムクロマトグラフイは、表題化合物
を融点130〜131゜を有する分析的に純粋な白色
固体の形で生成した。 (b) ２−アミノ−９−〔（２−ベンゾイルオキシ−
１−ベンゾイルオキシメチルエトキシ）メチ
ル〕−9H−プリン ２−アミノ−９−〔（２−ベンゾイルオキシ−
１−ベンゾイルオキシメチルエトキシ）メチ
ル〕−６−クロロ−９Ｈ−プリン3.393ｇ（7.04
ｍＭ）、エタノール100ml、テトラヒドロフラン
100ml、トリエチルアミン1.9mlの混合物をパー
ルボトル中のPd−Ｃ触媒0.600ｇに加えた。混
合物を水素下に24時間振盪した。Pd−Ｃをセ
ライトパツドに通して濾過し、そして新たな
Pd−Ｃ触媒0.650ｇを反応混合物に加え、そし
て水素化を４日間継続した。100％CH₂Cl₂、
４：1CH₂Cl₂／アセトンおよび100％アセトン
を使用するカラムクロマトグラフイは、表題化
合物（融点132〜133℃）を提供した。 例 ４ ２−アミノ−９−〔（２−ヒドロキシ−１−ヒド
ロキシメチルエトキシ）メチル〕−9H−プリン ２−アミノ−９−〔（２−ベンゾイルオキシ−ベ
ンゾイルオキシメチルエトキシ）メチル〕−9H−
プリン0.844ｇ（1.88ｍＭ）および40％メチルア
ミン水溶液100mlの混合物を、室温で30分間撹拌
した。混合物を黄色油までフラツシユ蒸発し、そ
れをついで水洗した。水性層をついでメチレンク
ロライドで２回抽出した。生成物を含有する水性
層をついで淡黄色油までフラツシユ蒸発した。熱
アセトニトリル中の油の再結晶は、表題化合物を
分析的に純粋なアイボリー色の固体（融点148〜
151゜）として生成した。 例 ５ ９−（２−アセトキシエトキシメチル）−２−ア
ミノ−9H−プリン 乾燥ジメチルホルムアミド18ml中の９−〔２−
ヒドロキシエトキシメチル〕−２−アミノ−9H−
プリン0.82ｇ（3.92ｍＭ）、４−ジメチルアミノ
ピリジン48mg（0.392ｍＭ）および無水酢酸0.75
ml（7.84ｍＭ）の混合物を、室温で２日間撹拌し
た。 反応混合物を真空中で蒸発し、そして残渣を酢
酸エチルに溶かし、そしてシリカゲルに吸着させ
た。溶媒をフラツシユ蒸発により除去し、そして
残留粉末をフラツシユカラムクロマトグラフイの
ために製造したカラムに加えた。ジクロロメタン
中の５％メタノールでの溶出は、半結晶性油1.0
ｇを与え、それをベンゼン−ヘキサンから再結晶
して、分析的に純粋な９−（２−アセトキシエト
キシメチル）−２−アミノ−9H−プリン（融点＝
115〜118℃）を得た。 例 ６ ２−アミノ−９−〔（２−アセトキシ−１−アセ
トキシメチルエトキシ）メチル〕−9H−プリン 乾燥ジメチルホルムアミド10ml中の２−アミノ
−９−〔（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル
エトキシ）メチル〕−９Ｈ−プリン0.45ｇ（1.88
ｍＭ）、無水酢酸1.15ｇ（11.30ｍＭ）および４−
ジメチルアミノピリジン23mg（0.188ｍＭ）の混
合物を室温で18時間撹拌した。溶液を真空中で蒸
発し、そして残渣をメタノールに溶かし、そして
シリカゲルに予吸着させた。溶媒を真空中で蒸発
し、そして粉末をフラツシユクロマトグラフイの
ために製造したカラムに加えた。ジクロロメタン
中10％メタノールでの溶出は、蒸発により表題化
合物を生成した。酢酸メチル−ヘキサンからの再
結晶は、分析的に純粋な２−アミノ−９−〔（２−
アセトキシ−１−アセトキシメチルエトキシ）メ
チル〕−９Ｈ−プリンを与えた。 例 ７ ９−（２−アセトキシエチルチオメチル）−２−
アミノ−9H−プリン 磁気撹拌棒およびCaCl₂乾燥管を付した100ml
容フラスコに、２−アミノ−９−（２−ヒドロキ
シエチルメチル）−９Ｈ−プリン1.0ｇ（4.4ｍ
Ｍ）、４−ジメチルアミノピリジン0.054ｇ（0.44
ｍＭ）、無水酢酸09ml（8.8ｍＭ）および乾燥
DMF20mlを充填した。溶液を室温で24時間撹拌
し、ついでMeOH5mlで反応を停止させた。溶液
を真空中で蒸発（浴温40℃）し、そしてかく得ら
れた褐色油を、″フラツシユ″法を使用してクロマ
トグラフイした。酢酸エチル中1.5％メタノール
でのカラムの溶出は、黄色油を提供し、それは放
置により結晶化した。淡黄色結晶をトルエン中の
２％MeOHの溶液に溶かし、そしてダルコＧ−
60（0.05ｇ）で処理した。メタノールをトルエン
溶液から蒸発して、淡黄色結晶の沈澱を生成し
た。 生成物を78℃で16時間乾燥して、表題化合物
（融点＝119〜120.5℃）が生成した。 元素分析値：C₁₀H₁₃N₅O₂Sとして 計算値：C44.93 H4.9 N26.20 測定値：C44.97 H4.96 N26.1 DMSO₆中の¹H NMR：8.59（1Hs）、8.15
（1Hs）、6.52（2H巾広いｓ）、5.26（2Hs）、4.15
（2HtJ＝6.36Hz）2.89（2HtJ＝6.36Hz）、1.99
（3Hs）。 例 ８ ２−アミノ−９−（２−ベンゾイルオキシエチ
ルチオメチル）−9H−プリン ５容の３頚フラスコに空気撹拌モーター、テ
フロンパドルをもつたガラス撹拌棒を取りつけ、
そして排気し、そしてフラスコをN₂またはH₂ガ
スのいずれかで満たした。フラスコについで２−
アミノ−９−（２−ベンゾイルオキシエチルチオ
メチル）−６−クロロ−9H−プリン7.0ｇ
（0.019M）、水酸化パラジウム炭素14.0ｇ、トリ
エチルアミン12.0ml（0.163M）、水75mlおよびメ
タノール3.0を充填し。フラスコをついで密封
し、そして水流アスピレーターを使用して排気
し、N₂ガスで３回の完全なサイクルが完了する
まであふれさせた。フラスコを排気し、H₂ガス
であふれさせ、排気し、そしてH₂ガスを再充填
した。撹拌モーターの駆動を開始し、そして反応
混合物をH₂下に室温で４日間撹拌した。 溶液を焼結ガラス濾過器に通して濾過し、そし
て触媒をメタノール800mlで洗滌した。メタノー
ル溶液を真空中で蒸発して淡黄色固体6.0ｇを得
た。固体を70〜230メツシユシリカゲル60（18.0
ｇ）に吸着させ、そしてこの予吸着層を230〜400
メツシユシリカゲル60のカラムの頂上部に加え
た。酢酸エチル中５％メタノールを使用し、″フ
ラツシユ″法によるカラムの溶出は白色固体を提
供し、それを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
し、1.0mmHg真空下、78℃で白色フレーク（融点
120〜121℃）まで乾燥した。 Ｈ NMR、dmso d₆中：8.60（1H、ｓ）、8.19
（1H、ｓ）、8.0、7.5（5H、ｍ）、6.55（2H、ｓ）、
5.32（2H、ｓ）、4.52（2H、ｔ）、3.06（2H、ｔ） 元素分析値： 計算値：C54.69 H4.59 N21.26 測定値：C54.68 H4.64 N21.24 ２−アミノ−９−（２−ヒドロキシエチルチオ
メチル）−9H−プリンが、上記カラムの連続溶出
により得られた。 例 ９ (a) ２−アセトアミド−９−アセチル−６−メル
カプト−9H−プリン チオグアニン（54.0ｇ）、無水酢酸（250ml）
およびｐ−トルエンスルホン酸（2.0ｇ）の混
合物を１夜還流加熱した。反応混合物を冷却
し、そして生成した固体を濾過し、そしてアセ
トンで充分に洗滌して、２−アセトアミド−９
−アセチル−６−メルカプト−9H−プリン
（62.3ｇ）を褐色固体として得、nmrスペクト
ルは指定した構造に一致した。 (b) ２−アセトアミド−９−（２−アセトキシエ
トキシメチル）−６−メルカプト−9H−プリン トルエン（150ml）中の２−アセトアミド−
９−アセチル−６−メルカプト−9H−プリン
（30.0ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（2.0
ｇ）の混合物に、２−オキサ−１，４−ブタン
ジオールジアセテート（40.0ｇ）を90〜95℃で
４時間かかつて滴下した。10時間後に反応混合
物を冷却し、そして生成した固体を濾過し、そ
してアセトンで洗滌した。それをジメチルホル
ムアミド／アセトニトリル（１／１）から、活
性炭を使用する脱色と共に再結晶して、２−ア
セトアミド−９−（２−アセトキシエトキシメ
チル）−６−メルカプト−9H−プリン（25.6
ｇ）を黄色固体（融点205〜206℃）として得
た。 (c) ２−アミノ−９−（２−ヒドロキシエトキシ
メチル）−9H−プリン ２−アセトアミド−９−（２−アセトキシエ
トキシメチル）−６−メルカプト−9H−プリン
（0.50ｇ、1.53ｍＭ）、新たに製造したＷ−２ラ
ネーニツケル（２ｇ）および58％水酸化アンモ
ニウム（25ml）を、２時間還流加熱した。触媒
を濾去し、そして濾液を５mlに濃縮した。アセ
トン（20ml）を加え、そして生成した沈澱を濾
過し、そして乾燥して、真正標品とTLCおよ
びNMRで一致する白色固体（融点188〜189
℃）0.21ｇ（65％）を得た。 以下の例10から13までで、活性化合物が式
（）の化合物、あるいはそれらの生理学的に
受容しうる塩またはエステル、特に２−アミノ
−９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−9H
−プリンまたは２−アミノ−９−〔（２−ヒドロ
キシ−１−ヒドロキシメチルエトキシ）メチ
ル〕−9H−プリンである本発明に従う医薬製剤
を説明する。 例 10 (a) ９−（２−フタールイミドエトキシメチル）−
２−アミノプリン 乾燥ジメチルホルムアミド50mlの２−アミノ
プリン1.35ｇ（10.0ｍＭ）および60％ナトリウ
ムヒドリド懸濁液0.44ｇ（11.0ｍＭ）の混合物
を、室温で35分間撹拌した。混合物に、２−フ
タールイミドエトキシメチルクロライド2.63ｇ
（11.0ｍ）を加え、そして撹拌を室温で５時間
継続した。追加ナトリウムヒドリド懸濁液156
mg（3.9ｍＭ）および２−フタールイミドエト
キシメチルクロライド0.94ｇ（3.9ｍＭ）を加
え、そして反応混合物を室温で20時間撹拌し
た。 混合物を真空中で蒸発し、そして残渣をクロ
ロホルムと水との間に分配した。水性層をクロ
ロホルムで２回以上抽出し、そして合せたクロ
ロホルム抽出液を水で洗滌し、そして硫酸ナト
リウム上で乾燥した。乾燥した抽出液の蒸発お
よびシリカゲル上のクロマトグラフイは、ジク
ロロメタン中の10％メタノールでの溶出によ
り、９−（２−フタールイミドエトキシメチル）
−２−アミノプリン1.7ｇを与えた。 (b) ９−（２−アミノエトキシメチル）−２−アミ
ノプリン ９−（２−フタールイミドエトキシメチル）−
２−アミノプリン5.0ｇ（14.7ｍＭ）、エタノー
ル500mlおよびヒドラジン（95％）15mlの混合
物をを撹拌しつつ４時間還流した。反応混合物
を真空中で蒸発し、そしてエタノールと２回以
上蒸発した。固体を５％水性酢酸200mlと30分
間撹拌し、ついで溶液を真空中で蒸発乾固し
た。エタノール−エーテルから１回そしてエタ
ノールから１回の再結晶２回は、分析的に純粋
なジアセテートとしての９−（２−アミノエト
キシメチル）−２−アミノプリンを与えた。強
OH樹脂での生成物の水溶液の処理は、蒸発に
より遊離塩基1.5ｇを与えた。 (c) ２−アミノ−９−（２−ヒドロキシエトキシ
メチル）−9H−プリン 0.2N HCl25mlおよびエタノール25ml中の９
−（２−アミノエトキシメチル）−２−アミノプ
リン1.0ｇ（4.8ｍＭ）の冷却（０℃）した溶液
に、亜硝酸ナトリウム0.335ｇ（4.86ｍＭ）を
少量ずつ45分間かかつて加えた。混合物を０℃
で18時間撹拌した。 反応混合物を真空中で蒸発（浴温＜30℃）
し、そして残渣をメタノールに溶かし、そして
シリカゲルに吸着させた。溶媒を蒸発し、そし
て粉末をフラツシユクロマトグラフイのために
製造したラムに加えた。ジクロロメタン中10％
メタノールでの溶出は、蒸発により、所望の９
−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−２−アミ
ノプリンを与えた。エタノールからの再結晶は
分析的に純粋な生成物を与えた。 例 11 錠 剤 活性化合物 200mg 乳 糖 235mg デンプン 50mg ポリビニールピロリドン 50mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 500mg 活性化合物を乳糖およびデンプンと混合し、そ
してポリビニールピロリドンの溶液で湿潤顆粒化
する。乾燥し、移し、顆粒をステアリン酸マグネ
シウムと混合し、そして圧縮する。 例 12 カプセル剤 活性化合物 200mg 乳 糖 184mg ナトリウムデンプングリコレート ８mg ポリビニールピロリドン ６mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 活性化合物を乳糖およびナトリウムデンプング
リコレートと混合し、そしてポリビニールピロリ
ドンの溶液で湿潤顆粒化する。乾燥し、移し、顆
粒をステアリン酸マグネシウムと混合し、そして
硬ゼラチンカプセルに充填する。 例 13 クリーム 活性化合物 5.00ｇ グリセロール 2.00ｇ セトステアリルアルコール 6.75ｇ ナトリウムラウリルスルフエート 0.75ｇ 白色軟パラフイン 12.50ｇ 流動パラフイン 5.00ｇ クロロクレゾール 0.10ｇ 精製水 適量 全量100.00ｇ 活性化合物を精製水およびグリセロールの混合
物に溶かし、そして70℃に加熱する。残留成分を
一緒に70℃に加熱する。２つの部分を一緒に加
え、そして乳化する。冷却しそして容器に充填す
る。 例 14 静脉内注射液 (A) 活性化合物 200mg 水酸化ナトリウム溶液
適量、PH7.0から7.5までに 注射用水 適量 全量5.0ml 活性化合物を注射用水の１部分に溶かす。PH
を水酸化ナトリウム溶液で調節し、そして追加
注射用水で容量を調節する。無菌条件下に溶液
を濾過により減菌し、減菌アンプルに充填し、
そしてアンプルを密封する。 (B) 活性化合物 100mg 水酸化ナトリウム溶液適量、PH7.0から7.5まで マンニトール 125mg 注射用水 適量 全量2.5ml 活性化合物およびマンニトールを注射用水の
１部分に溶かす。PHを水酸化ナトリウム溶液で
調節し、そして追加注射用水で容量を調節す
る。無菌条件下に溶液を濾過により滅菌し、滅
菌バイアルに充填し、そして凍結乾燥により水
を除去する。バイアルを窒素雰囲気下に密封
し、そして滅菌ストツパーおよびアルミニウム
カラーで閉じる。 生物学的活性 アシクロビール、６−デオキシアシクロビール
およびその６−アミノ同族体、即ち以後アミノア
シクロビールとして示す２，６−ジアミノ−９−
（２−ヒドロキシエトキシメチル）−プリンをラツ
トに経口投薬した後のアシクロビールの尿中排泄
および血漿水準を決定するために次の実験を行つ
た。後者化合物は、インビボにおけるアシクロビ
ールへの変換についてアデノシンデアミナーゼに
依存するアシクロビールのプロドラツグ〔グツド
（Good.S.S）およびデミランダ（de Miranda、
P.）、フエデレーシヨン、プロシ−デイングズ
（Fed.Proc.）、（1982）、41、1733〕である。 方 法 ロング・エバンス（Long Evans）雄ラツト
に、胃内針により医薬を投薬し、そして尿を糞と
分離する代謝ケージに入れた。採取した尿および
血漿検体のアシクロビール含量を放射免疫検定
〔キン（Quinn）等、（1979）〕により分析した。
アシクロビールも６−デオキシアシクロビールも
この検定において使用した抗血清と交叉反応しな
いことが実証された。 結 果 結果を下記表およびに示す：

【表】

【表】 毒性研究 雄２匹および雌２匹のビーグル犬に６−デオキ
シアシクロビールを40mg／Kg／日の投薬水準で経
口投与した（１日１回、５日間連続）。処理期間
の終了時に殺した雄１匹および雌１匹、あるいは
処理の２週間後に殺した雄１匹および雌１匹に作
用はなかつた。 抗ビールス活性 (a) CD1マウス70匹を0.025ml脳内の用量で投与
したICI株のヘルペス・シンプレツクスビール
ス１型300LD₅₀で感染させた。マウスを10匹の
群に分け、１群は非処理ビールス対照とし、他
の群にはそれぞれ(A)アシクロビール100mg／
Kg／投薬、(i)皮下（S.C.）、(ii)経口、(iii)腹腔内
（i.p）、(B)例１の化合物（６−デオキシアシク
ロビール）100mg／Kg／投薬、(i)皮下（S.C）、
(ii)経口、(iii)腹腔内（i.p）を与えた。処理群に
は、感染の２〜３時間後および１日２回、４＋
日間投薬した。観察を14間にわたつて行い、生
存時間を記録した。結果を以下に示す：

【表】

【表】 上記結果は、経口投与したとき６−デオキシ
アシクロビールはアシクロビールに比しより有
効な作用を有していることを実証する。 (b) CD1マウス40匹を上記(a)における如く感染さ
せそして処理した。マウスを10匹の４群に分
け、１群は処理せずビールス対照とした。処理
群１は例４の化合物100mg／Kg／投薬を与え、
処理群２は例3bの化合物100mg／Kg／投薬を与
え、そして処理群３は陽性対照とするためにア
シクロビール100mg／Kg／投薬を与えた。全て
の薬剤は皮下投与した。生存時間を14日間記録
し、そして以下の表に示す如くに比較した。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 〔式中、Ｘは硫黄または酸素であり；R¹はアミ
   ノであり；R²は水素であり；R³は水素であり；
   R⁴はヒドロキシであり；そしてR⁵は水素である〕
   で示される化合物およびホルミルオキシ エステ
   ル、アルカノイルオキシ エステル、アラルカノ
   イルオキシ エステルおよびアロイルオキシ エ
   ステルから選ばれるその生理学的に受容しうるエ
   ステルならびにそれらの生理学的に受容しうる
   塩。 ２ Ｘが酸素原子を表わす化合物である特許請求
   の範囲第１項に記載の化合物。 ３ アセテートまたはベンゾエートエステルであ
   る特許請求の範囲第１項または第２項に記載の化
   合物。 ４ ２−アミノ−９−（２−ヒドロキシエトキシ
   メチル）−9H−プリン、ならびにその生理学的に
   受容しうるエステルおよび塩である、特許請求の
   範囲第１項に記載の化合物。