CN102850354B - 高纯度cbz-万乃洛韦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高纯度CBZ-万乃洛韦的制备方法，属于药物合成技术领域，其特征在于包括以下步骤：将CBZ-L-缬氨酸溶解在溶剂中，在敷酸剂的作用下，将CBZ-L-缬氨酸溶液加入氯甲酸乙酯，得到混合酸酐；将所得混合酸酐加入4-二甲氨基吡啶，控温在20～50℃，然后加入起始原料阿昔洛韦悬于溶剂中；反应完全后，过滤掉反应体系中所得固体，然后减压浓缩得到白色固体；用溶剂加热溶解减压浓缩所得白色固体，溶清后冷却析晶，过滤，得到析晶产品；干燥得到高纯度CBZ-万乃洛韦。利用混合酸酐进行缩合，反应过程不使用DCC，产物中不会有DCU的残留，有利于钯碳利用率，是制备高纯度的CBZ-万乃洛韦的有效方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种高纯度CBZ-万乃洛韦的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
1、CBZ-万乃洛韦是合成盐酸万乃洛韦，盐酸万乃洛韦是阿昔洛韦的前体，进入体内水解成阿昔洛韦而抑制病毒。对单纯疱疹病毒Ⅰ（HSV-Ⅰ）和单纯疱疹病毒Ⅱ（HSV-Ⅱ）的抑制作用强，对水痘疱疹病毒、EB病毒以及巨细胞病毒的抑制作用弱。其作用机制是限制病毒DNA的合成而抑制其复制。
2、盐酸万乃洛韦口服后被迅速吸收并转化为阿昔洛韦，血中母体阿昔洛韦达峰时间为0.88-1.75hr。口服生物利用度为67±13％，是阿昔洛韦的3-5倍。盐酸万乃洛韦口服吸收后分布广泛，可分布到所有14种组织中，其中胃、小肠、肾、肝、淋巴结和皮肤组织中浓度最高，脑组织的浓度最低。盐酸万乃洛韦口服吸收后在体内被迅速彻底地转化阿昔洛韦，代谢产物主要从尿中排除，其中阿昔洛韦占46%-59%，8-羟基-9-鸟嘌呤占25%-30%，9-羟基甲氧基甲基鸟嘌呤占11%-12%。口服给药后母体阿昔洛韦的消除为单相，半衰期为2。
3、关于CBZ-万乃洛韦制备方法的文献资料包括US6107302、EP0308065、US4957924CN1903854、CN10202064、CN1903854、CN101787027US4957924、EP0976750等，其中US6107302、CN1903854、CN101787027、EP0308065、US4957924、EP0976750、US495792中介绍的方法使用DCC进行缩合，不能够除尽DCU，从而影响下一步的Pd-C还原以及影响Pd-C的套用次数不适合工业化生产；
发明内容
根据现有技术的不足，本发明要解决的技术问题是：提供一种高纯度CBZ-万乃洛韦的制备方法，得到的产品纯度高，试火工业化生产。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：提供一种高纯度CBZ-万乃洛韦的制备方法，包括以下步骤：
（1）将CBZ-L-缬氨酸溶解在溶剂中，加入缚酸剂，CBZ-L-缬氨酸与缚酸剂的摩尔比为1:1.3，控制温度在-10～30℃，加入氯甲酸乙酯，得到混合酸酐，CBZ-L-缬氨酸与氯甲酸乙酯的质量比为1:0.5～1:2；
（2）向步骤（1）所得混合酸酐中加入4-二甲氨基吡啶，控制温度在20～50℃，然后加入阿昔洛韦，阿昔洛韦与CBZ-L-缬氨酸的质量比为1:1.3～1:1.7，反应时间为6-12h；
（3）反应完全后，过滤弃掉反应体系中所得固体，将溶液减压浓缩得到白色固体；
（4）用溶剂加热溶解步骤（3）减压浓缩所得的白色固体，溶清后冷却析晶，过滤，得到析晶产品；
（5）干燥得到高纯度CBZ-万乃洛韦。
所述步骤（1）中的溶剂为二氯甲烷、氯仿、苯、四氢呋喃、N,N-甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺等中的一种或两种以上的混合溶剂。
所述步骤（1）中的溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺。
所述步骤（1）中缚酸剂为吡啶、三乙胺、无水碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、乙醇钠或甲醇钠。
所述步骤（1）中缚酸剂优选吡啶。
所述步骤（4）中的溶剂为乙醇、甲醇、N,N-甲基甲酰胺、乙酸或水等中的一种或两种以上的混合溶剂。
所述步骤（4）中的溶剂优选乙醇。
发明中的制备过程中所涉及的化学反应式如下：
本发明的有益效果是：利用混合酸酐进行缩合，反应过程不使用DCC，产物中不会有DCU的残留，有利于钯碳利用率，是制备高纯度的CBZ-万乃洛韦的有效方法。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步描述：
实施例1
将25.1gCBZ-L-缬氨酸溶解于100mlN,N-二甲基甲酰胺中，加入11.2g碳酸钠，控温在0℃，缓慢滴加入11.8g氯甲酸乙酯，控制滴加时间约1h，滴加完毕，保温2h，过滤，然后滤液中加入0.2gDMAP，升温到20℃，加入20g阿昔洛韦，保温6h，停止反应，反应液浓缩，加入200ml甲醇，加热重结晶，降温至0℃，过滤，得到31.6g白色CBZ-万乃洛韦固体，产品收率79%，液相纯度大于99%。
实施例2
将25.1gCBZ-L-缬氨酸溶解于100mlN,N-二甲基甲酰胺中，加入8.0g吡啶，控温在30℃，缓慢滴加入11.8g氯甲酸乙酯，控制滴加时间约1h，滴加完毕，保温2h，过滤，然后滤液中加入0.2gDMAP，20g阿昔洛韦，升温到20℃，保温6h，停止反应，反应液浓缩，加入200ml甲醇，加热重结晶，降温至0℃，过滤，得到34.1g白色CBZ-万乃洛韦固体，产品收率85%，液相纯度大于99%。
实施例3
将25.1gCBZ-L-缬氨酸溶解于100mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入8.0g吡啶，控温在-10℃，缓慢滴加入11.8g氯甲酸乙酯，控制滴加时间约1h0，滴加完毕，保温2h，过滤，然后滤液中加入0.2gDMAP，升温到20℃，20g阿昔洛韦，保温6h，停止反应，反应液浓缩，加入200ml乙醇，加热重结晶，降温至0℃，过滤，得到36.2g白色CBZ-万乃洛韦固体，产品收率90%，液相纯度大于99%。
实施例4
将25.1gCBZ-L-缬氨酸溶解于100ml乙腈中，加入8.0g吡啶，控温在10℃，缓慢滴加入11.8g氯甲酸乙酯，控制滴加时间约1h，滴加完毕，保温2h，过滤，然后滤液中加入0.2gDMAP，升温到20℃，20g阿昔洛韦，保温6h，停止反应，反应液浓缩，加入200ml乙醇，加热重结晶，降温至0℃，过滤，得到28.1g白色CBZ-万乃洛韦固体，产品收率70%，液相纯度大于99%。
Claims (4)
1.一种高纯度CBZ-万乃洛韦的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将CBZ-L-缬氨酸溶解在溶剂中，加入缚酸剂，CBZ-L-缬氨酸与缚酸剂的摩尔比为1:1.3，控制温度在-10～30℃，加入氯甲酸乙酯，得到混合酸酐，CBZ-L-缬氨酸与氯甲酸乙酯的质量比为1:0.5～1:2；
(2)向步骤(1)所得混合酸酐中加入4-二甲氨基吡啶，控制温度在20～50℃，然后加入阿昔洛韦，阿昔洛韦与CBZ-L-缬氨酸的质量比为1:1.3～1:1.7，反应时间为6-12h；
(3)反应完全后，过滤弃掉反应体系中所得固体，将溶液减压浓缩得到白色固体；
(4)用溶剂加热溶解步骤(3)减压浓缩所得白色固体，溶清后冷却析晶，过滤，得到析晶产品；
(5)干燥得到高纯度CBZ-万乃洛韦；
所述步骤(1)中的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或两种以上的混合溶剂；
所述步骤(1)中缚酸剂为吡啶、三乙胺、无水碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、乙醇钠或甲醇钠；
所述步骤(4)中的溶剂为乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸或水中的一种或两种以上的混合溶剂。
2.根据权利要求1所述的高纯度CBZ-万乃洛韦的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
3.根据权利要求1所述的高纯度CBZ-万乃洛韦的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中缚酸剂为吡啶。
4.根据权利要求1所述的高纯度CBZ-万乃洛韦的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中的溶剂为乙醇。
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| EP0308065A2 (en) * | 1987-08-15 | 1989-03-22 | The Wellcome Foundation Limited | Therapeutic nucleosides |
| CN101787027A (zh) * | 2010-03-19 | 2010-07-28 | 常州康丽制药有限公司 | 高纯度cbz-伐昔洛韦的制备方法 |
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