PT90159B - Processo para a preparacao de bis(hidroximetil) ciclobutil purinas e pirimidinas - Google Patents

Processo para a preparacao de bis(hidroximetil) ciclobutil purinas e pirimidinas Download PDF

Info

Publication number
PT90159B
PT90159B PT90159A PT9015989A PT90159B PT 90159 B PT90159 B PT 90159B PT 90159 A PT90159 A PT 90159A PT 9015989 A PT9015989 A PT 9015989A PT 90159 B PT90159 B PT 90159B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
water
reaction
Prior art date
Application number
PT90159A
Other languages
English (en)
Other versions
PT90159A (pt
Inventor
Robert Zahler
William A Slusarchyk
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of PT90159A publication Critical patent/PT90159A/pt
Publication of PT90159B publication Critical patent/PT90159B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/02—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring monocyclic
    • C07C35/04—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring monocyclic containing a three or four-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Memória descritiva referente ao Pedido de Patente de E.R.SQUIBB
SONS, INC., norte-americana, industrial, com sede em I.awrenceville-Princeton Road, Princeton, Xev Jersey, Estados Unidos da Ame. rica, para
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE RIS (HT.DROXTMETTT.) CTCT OBUTIT. PURIXAS E PTRIMTDTXAS apresentado um processo para a preparação de compostos coai actividade anti-viral tendo a fórmula
H2
de ao s eus longo sai s da d farmaceuticamen escriçao, os si te aceitaveis mbolos têm o
. Xa fórmula significado
□ad ofuginal , ii
Ί'
GY12a na qual é hidrogénio, metilo, fluor, cloro, bromo, iodo, hidroxi ou amino; R^ e fluor, cloro, bromo, iodo, hidrogénio, metilo, trifluorometilo, etilo, n-propilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, ou
H R4 \ / c = c / 'h (trans) na qual R, é cloro, bromo, iodo, hidrogénio, metilo ou trif1uorometi1o; R_ é alquilo; R^ é iiidrogenio, alquilo, alquilo substituido, ou arilo; e R~ e Rg são independentemente hidrogénio,
O
-PO3H2 ou -Í!-Re ·
Os compostos preferidos da formula 1 são
NH2
Br • úf
A1GINAL
GY12a
termo alquilo” refere-se a grupos tanto de cadeia direita como ramificada. São preferidos os grupos que têm 1 a 10 carbonos. 0 termo alquilo substituído refere-se a grupos alquilo tendo um ou mais substituintes. Os substituintes preferidos são halogéneo, amino, azido, hidroxi, ciano, trialquilamónio (no qual todos os grupos alquilos têm 1 a 6 carbonos), alcoxi de 1 a 6 carbonos, arilo e carboxi. 0 termo arilo refere-se a fenilo e fenilo substituído por um, dois ou três substituintes. Os substituintes preferidos são alquilo de 1 a 6 carbonso, alcoxi de 1 a 6 carbonos, halogéneo, trifluorometilo, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, alcanoiloxi de 2 a 11 carbonos, carboxi, carbamoilo e hidroxi.
,,-íiGlNALj
-5GY12a
Os compostos ria fórmula J_ o os sons sais farmaceuticamente aceitareis são agentes anti-virais que podem ser usados para tratar infecçoes virais em espécies mam feras, tais como animais domésticos (por ex. , cães, gatos, cavalos e análogos) e humanos bem como espécies aviárias (por ex, galinhas e perús). Os compostos da fórmula 1 om que R é
são eficazes contra um·, ou mais .'dos virus.. seguintes: virus 1 e 2 de herpes simplex, virus de varicellazoster, cytomegalovirus, virus da vaccinia, virus de murine leucemia e virus de imunodeficiencia humana (HIV). Também se pensa serem activos contra um grande número de outn s DMA e retrovirus.
GY12a
-6Vírus de DNA exemplificativos, além dos acima mencionados, incluem outros virus de herpes (por ex., virus de EpsteinBarr, virus de pseudorabies e análogos), outros virus de varíola (por ex., variola de macaco e mioma), virus de papova (por ex,, virus de papiloma), virus de hepatite B e adenovirus, Retrovirus exemplificativos em adição aos acima mencionados incluem os que afectam o homem, tais como, virus linfotrópicos humanos da célula-T (HTLV) e os que afectam outros animais, tais como, virus de leucemia felina e virus de anemia infecciosa equina. Todos os outros compostos da fórmula X com excepção daqueles em que é
pensa—se serem activos contra um virus í virus de herpes simplex 1 cella—zoster, cytomegalovirus e virus de DNA acima descritos. Os ou mais dos seguintes e 2, virus de vários retrovirus e outros compostos da fórmula
CH, ou
NH2 pensa-se serem activos contra os vários virus de DNA e retrovirus acima descritos, com excepção de virus 1 e 2 de herpes simplex, virus de varicella-zoster e cytomegalovirus.
.ÍlGlNAL
-7GY12a
Os compostos deste invento podem sor administrados parenteralinente (por exemplo, por inecçao intravenosa, intraperitonal ou intramuscular), oral ou topicamente conforme a preparação fór usada para tratar infecções virais internas ou externas.
Para infecções internas, os compostos podem ser administrados oral ou parenteralniente numa quantidade efectiva para tratar a infecção. A dosagem depende efectivaméntc da gravidade da infecção mas o mais provável é situar-se na ordem de aproximadamente 1,0 a 50 mg/kg de peso corpóreo. A dose desejada pode ser administrada várias vezes por dia em intervalos apropriados.
Para infecções oculares ou noutros, tecidos externos, por ex. , boca e pele, as composições podem ser aplicadas à parte do corpo infectada do paciente topicamente na forma duma pasta, creme, aerosol, gel, pó, loção, suspensão ou solução (por ex., em gotas para os olhos). A concentração do composto no veículo depende naturalmente da gravidade da infecção mas o mais provável é situar-se na ordem de aproximadamente 0,1 a 77em peso.
Um composto da fórmula 1 na qual R é
BAD ORIGINAUJ
-8GY12a e R e Ro são hidrogénio pode ser preparado a partir dom ,
intermediário da formula
P-OCH
na qual P e um grupo protector, tal como acilo, benzilo oú sililo e X é um grupo que sai, tal como cloro, bromo, iodo ou um aril ou alquil sulfonato bem conhecido na técnica (porex., p-toluenosulfoniloxi ou metanosu1foniloxi). 0 termo acilo refere-se a 0
II grupo R^-C- em que R^ é um grupo alquilo inferior de 1-6 átomos de carbono de cadeia direita ou ramificada ou um grupo fenilo. 0 termo sililo refere-se a grupos protectores de sililo bem conhecidos na técnica /por ex., t-butildimeti1sililo, t-butiIdifeni1sililo, (trifenilmetil)dimetilsililo, metildiisopropilsililo ou triisopropilsililo/.
A reacção dum composto da férmula 2_ com uma forma protegida de guanina, tal como um composto da férmula
bad
ORIGINAL
-9GY12a na presença duma base, tal como, carbonato do potássio, hidreto de sódio ou hidreto de potássio num solvente polar aprótico, tal como, dimetilformamida, dimetil sulfóxido, ou sulfolano (tetrametileno sulfono) dá o composto correspondente da fórmula
P-OCH2
Facultativamente, a reacção pode sor realizada na presença dum catalisador para quelatar metais, tal como, l8-crown~6 (1, 4, 7,10, 13, ló-hexaoxac i c 1 ooc tadecano ) ou 15-crown-5 (1,4,7,10,13-pentaoxaciclopentadecano). Λ eliminação dos grupos protectores dum composto da formula 4. dá um composto da fórmula 1. na qual R^ ó
e R? e Rg são hidrogénio.
Quando o grupo proteetor P em 4. fôr um grupo acilo, o grupo proteetor P pode ser eliminado selectivamente, usando—se por exemplo metóxido de sódio catalítico em metanol ou amónia metanólica. A eliminação subsequente
,3
GY12a
-10do grupo protector O-benzilo na metade da purina pode ser realizada por tratamento com ácido mineral alcoólico aquoso (por ex., ácido clorídrico metanólico, aqueso), sódio em amónia liquida, ou por hidrogenólise (por ex. , hidróxido de paládio em carbono em ciclohexeno e etanol). Al t emat i vament c , o grupo protector purina O-benzilo pode ser eliminado iniciamente, procedendo-se a seguir à eliminação dos grupos protectores de acilo.
Quando o grupo P no composto £ fôr um grupo protector de sililo, a eliminação do grupo P pode ser realizada usando iões de fluoreto (por ex., fluoreto de tetrabutilamónio em tetrahidrofurano). 0 grupo purina
O-benzilo protector pode ser então eliminado com ácido mineral acoólico, aquoso ou por hidrogénolise. Quando o grupo protector P em £ fôr benzilo, a eliminação de todos os grupos benzilo protectores pode ser efectuada usando oxi sódio em amónia liquida ou hidrogenólise (por ex., hidróxido de paládio em carbono em ciclohexeno e etanol). Altemati vamente, todos os grupos benzilo protectores podem ser eliminados por tratamento com tricloreto do boro em diclorometano.
A reacção dum composto da fórmula 2 corh o composto
-11GY12a em condições analo^as às usadas na preparação do composto 4 dá um composto da fórmula p-och2
nh2
e R? e Rg são hidrogénio. Por exemplo, quando o grupo protector P em 6_ for acilo, o grupo P pode ser eliminado selectivamente usando, por exemplo, metóxido de sódio catalítico em metanol. Quando o grupo protector P em 6 for sililo, o grupo protector pode ser eliminado selectivamente por tratamento com iões de fluoreto (por ex., fluoreto de tetrabutilamónio). Quando o grupo protector P em fôr benzilo, a eliminação do grupo P pode ser realizada selectivamente por tratamento com tricloreto de boro.
BAD OB1G‘nAL
cia fórmula 10, o qual no tratamento com um agente de redução (por ex., borohidreto de sódio ou cianoborohirlreto de sódio num álcool, tal como, metanol, etanol, ou isopropanol) dó um composto da fórmula 11 como o produto menor, bem como um composto isornórico cia fórmula 12 como produto maior, que pocle ser separado por cromatografia. Alternativamente, pode ser tratado um composto cia fórmula 1 0 inicialmente com tri-sec-buti1— borohidreto cie litio ou trisiamiIborobidreto de litio em tetrahidrofurano e depois com peróxido de hidrogénio aquoso e bicarbonato de sódio para dar um composto da fórmula 11 como produto maior e um composto cia formula 12 (se presente) como produto menor, que pocle ser separado (se necessário) por cromatografia. O composto da fórmula 11 pocle sor convertido num composto da fórmula 2 por métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, tratamento de 11 com cloreto de p-toluenosulfonilo ou cloreto de metanosulfonilo em piridina dá um composto da fórmula 2_ na qual X é p-toluenosulfnniloxi ou metanosulfoniloxi, respectivamente. C composto da fórmula. 2 em que X é p-to lu eno su 1 fonilo xi ou áietanosnl foniloxi pode ser' também preparado a partir do composto isornórico da fórmula 1 2 por tratamento com ácido p-tolucnosulfonio ou óoido mo tann su 1 fón i co , r-es pec t i vamcni;e, na presença dc trietilamina, t ri f en i 1 fo s f .i na e azodicarboxílato de dietilo ou de diisopropiln num solvente, tal como, tolueno, eter ou dioxano.
BAD ORIGINAL
GY12a
-14Altèrnativanento, o tratamento do composto da fórmula 12 com um tialogeneta de me ti 1 tri f enoxi f o s f óni c ou halogeneto de me ti 1trifeni1fosfónio (isto ó, cloreto, brometo ou iodeto) num solvente, tal como dimetilformatnida dá um composto d.a fórmula 2. na qual X é cloro, bromo ou iodo. Ainda noutra alternativa, um composto dei fórmula 2. na qual X é cloro, bromo ou iodo pode ser preparado a partir do composto da fórmula 12 usando trifenilfosfina, azodicarhoxilato de dietilo (ou de diisopropilo) e uma fonte de halo^eneto, tal como, iodeto de metilo, brometo de dietilo, ou diclorometanol de acordo co:n a metodologia conhecida na técnica.
eja-se por exemplo, H. I.oibner, e t a 1 . , Γ. e 1 v . Chim . Ac ta . , õ? , .2100 (l9?ó).
A descrição acima está mostrada no esquema
CH3CH2O-C. OCH2CH3 HOCH2
VV —v och2 ch3
och2 ch3 och2 ch3
CH3 ch2 o— o
ch2oh
P-OCH
KX
CH2O-P
0CH2 CU3
OCH2CH3
P-OCH2
BAD ORIGINAL ft
V ch2o-p
OH <
GY12a
-15;n compos to da fórmula
Ο'Ο que o
p p são hidroscnio poi.e sor preparado a partir í O r dum composto ria fórmula Ç_. Por exemplo, quando o grupo P em 5. for un rupo ac ί 1 o ou si li. lo protector, o jnipo
cio ro pod e ser primeiramente reduzido po r li i d roggenaç ão
(por ex., formato de amonio o paládio o;n carbono ca: γε o -
tar.o 1 ou e tanol, paládio em carbono, f?í’l C i clobexeno o
o tanol , ou paládio em carbono, hidrog η n i o e etanol) o
a sajuir os grupos protectoros P podem sor eliminados usando ou metóxido dç sódio catalítico ou metanol ou amónia motanólica quando P fôr acilo o iões dp Πιιογοto quando Γ fôr sililo. Alternativamente, os grupos acilo ou sililo protcctores P podem ser eliminados eni primeiro lugar e subsequentemente ser reduzido o grupo cloro, quando o grupo protector P cm g fôr benzilo, a tri es pro t e cç ão e reriucção do grupo cloro pode soí’ realizada simultaneamente por liirirogénolise (por ex., birlroxido do palariio cm carbono ern ciclobexeno e etanol; ou formato de amónio ou áciclo fórmico c paládio en carbono em metanol ou etanol).
Alternativamente, este composto da fórmula _1 pode sor preparado fazendo —se reagir um composto facuLtativamente protegido da fórmula
epBAD ORIGINAL ι
I
GY12a com um composto da formula 2. de acôrdo com processos analogos aos usados na preparação dum composto da fórmula j, e a seguir eliminação dos rupos protectores por métodos conhecidos ra arte. Uma fornia facultativamente protegida tio composto 13 pode ser protegida no grupo amino por grupos exemp 1 i. fi ca t i vo s , tais como, acilo, tritilo ou tritilo substituído. Grupos tritilo substituídos exemplifica tivos são
4—mononie i e 4 , *4 '-dime toxi. tri ti lo .
Um composto da fórmula 1 om que P.
nh2 e R_ e são hidrogénio pode ser preparado a partir / 4 dum compos to da fórmula Jg por tratamento com amónia rnetanólica quente, de acôrdo com métodos conhecidos na a arte ( por ex.
'lar ti n, e t al . , J. 1 '.od .
n om .
2^, 3 '3 (iQS)). Quando o grupo protector p em 6_ fôr acilo, por txemplo, o tratamento com amónia metanól.ica quente resulta na substituição do grupo cloro por um grupo amino e eliminação simultânea dos grupos acilo protectores. Quando o grupo protector P fôr um grupo benzilo ou si lã lo, a substituição do .grupo cloro por um grupo amino pode sor realizada primeiramente e a seguir os grupos protectores P podem ser eliminados (por exemplo, por liidrogenólise ou tratamento com tricloreto de boro no caso de P ser benzilo, ou por tratamento com iões de fluoreto no caso de P ser- um grupo si li lo).
BAD ORIGINAL Λ
GY12a
-17Λ1t c ra 1· 1 vai::en c o , esb' conpoôto da fórmula J_ pode ser preparado fazendo-se reagir uni composto f acu L t a t i vanen t o protegido >la fórmula
coai um co .iposto da formula '· acordo cor.i processos análogos aos usados na preparação 'hrj rounosto a fórmula scgi:it’.os d a ^1 : minapão -'os grupos protectoros por uélo.ios conli^cidos na nrtc. ima :'orma facu 11 a’t i va· mente proteji«'a de 1 'i podo sor protegida ro grupo am!no ;-?í’n} por grupos -'xeap 1 i ft ca t i vo s , ta· s 'mr.ift, aci · l.o, tritilo ou tr? tilo substL π ι ído.
'Ίπ composto da fórmula 1 <?m que ’’ é
Rs
e í? ' são hidrogénio pode ser preparado a partir
I ~ dum composto da formula 6. °u chim eomposto da fórmula _1 em cjue ” e
nh2
BAD ORIGINAL &
)
GY12a
-18e R e RQ são hidrogénio por métodos conhecidos na 7 h arte. Veja-se por exemplo, J.F. Gerster, et al., J. Amer. Chem. Soc., 87, 3752 (1965); K.K. Ogiivie, et al., Can. J.. Chem., 62, 2702 (1984); M.R. Harnden, et al., J. Med. Chem., 30, 1636 (1987).
Alternativamente, o composto da fórmula 1_ pode ser preparado fazendo-se reagir um composto da fórmula
NHí com um composto da fórmula 2^ de acordo com processos análogos aos usados na preparação dum cemposto da fórmula seguidos da eliminação de grupos protectores P por métodos conhecidos na técnica. 0 composto da fórmula 15 poà ser preparado a partir do composto da fórmula ΡθΓ métodos conhecidos na técnica. Veja-se, por exemplo:
W.A. Bowles, et al., J. Med. Chem., 6, 471 (1963); M. MacCoss, et al., Tetrahedron Lett.,
26, 1815 (1985).
A reacção dum composto da fórmula 2^ com uma forma facultativamente protegida dum composto
NH2 na presença duma base tal como carbonato de potássio, hidreto de sodio, ou hidreto de potássio num solvente aprotico polar (por ex., dimetilformamida, dimetil sulfoxido ou sulfolano), na presença facultativa de
-19GY12a l8-crown-6 ou 15-crown~5, dá, após eliminação dos grupos protectores, o composto correspondente da fór5
e R? e Rg são hidrogénio. As formas facultativamente protegidas do composto 16 podem ser protegidas no grupo amino (-NH^) por grupos exemplificativos tais como acilo, tritilo ou tritilo substituído.
Alternativamente, a reacção dum composto da formula 2 com um composto da fórmula
N
16a de acordo com processos análogos aos usados na preparação dum composto da fórmula 4, seguidos da eliminação dos grupos protectores, dá o composto da fórmula 1. na qual é
e R_ e Ro são hidrogénio.
o
Altemativamente este composto da formula JL pode ser preparado por reacção de 2 com um composto da fórmula 'h
GY12a
por processos análogos aos usados na preparação de 4, seguidos de hidrólise ácida do grupo cloro e eliminação simultânea ou subsequente dos grupos- protectores P.
A reacção do composto da fórmula £ com um composto da fórmula
por metodologia análoga à usada para preparar um composto da formula £ e eliminação subsequente dos grupos proetectores P, dá o composto correspondente da fórmula £ na qual é
e R e Rg são hidrogénio.
Alteraativamente, este composto da fórmula
1^ pode ser preparado por reacção dum composto da
GY12a
-21com um composto da fórmula 2 por métodos análogos aos usados na preparação dum composto da fórmula 4.. Através desta reacção é obtido o composto correspondente da fórmula
O tratamento dum composto da fórmula 20 com amónia quente num álcool (tal como, metanol ou etanol) e desprotecção simultânea ou subsequente dos grupos protectores P dá o composto correspondente da fórmula _1 na qual R^ ®
e R^. e Rg são hidrogénio,
O composto da fórmula 1^ na qual R^ é 1
e R_ e Rq são hidogénio pode ser preparado a par7 ° tir dum composto da formula 20 por eliminação selectiva dos grupos protectores P. Por exemplo, quando o grupo protector P em 20 fôr acilo, o grupo P pode ser eliminado selectivamente usando, por exemplo, metóxido de sódio catalítico em metanol. Quando o grupo pro tector P era 20 fôr sililo, o grupo protector P pode ser eliminado selectivamente portratamento com iões de fluoreto (por ex., fluoreto de tetrabutilamónio).
GY12a
-22Quando o grupo protector P em 20 fôr benzilo, a eliminação do grupo P pode ser realizada selectivamente por tratamento com tricloreto de boro,
A hidrólise ácida (por ex., usando ácido clorídrico aquoso, quente) ou hidrólise básica (por ex., hidróxido de sódio metanólico, aquoso) do grupo cloro dum composto da fórmula 1^ na qual é :i
e R_ e Ro são hidrogénio da um composto da formula 7 o na qual R
Λκη
J
N e R? e Rg são hidrogénio. Alternativamente, este composto da fórmula £ pode ser preparado por tratamento dum composto da fórmula _1 na qual R^ é
NH2
CÔ
I N e R e Rg sao hidrogénio com adenosine deaminase de acordo com métodos conhecidos na técnica, (e.g., M.J. Robins, et al., J. Med. Chem., 27, 1486 (1984); K.K. Ogilvie, et al., Can. J. Chem., 62, 241 (1984)).
Os compostos da formula 1 na qual R^ p
N NH2
GY12a
-23e R2 é metilo, cloro, bromo, iodo, hidroxi, ou amino e R? e Rg são hidrogénio podem ser preparados a partir do composto correspondente da fórmula £ na qual R2> R? e Rg são hidrogénio por métodos conhecidos na técnica.
O composto da fórmula £ na qual é
NH2 e Ro é fluor e R? e Rg são hidrogénio pode ser preparado a partir do composto correspondente da fórmula £, na qual R2 é bromo ou iodo e R^ e Rg são hidrogénio. Os grupos amino (-NH ) e/ou hidroxilo podem ser protegidos facultativamente com grupos acilo. 0 tratamento com iões de fluoreto (por ex., fluoreto de sódio ou de potássio num solvente, tal como dimetilformamida ou dietileno glicol, ou fluoreto de tetrabutilamónio em tetrahidrofurano) seguido de eliminação (se necessária) dos grupos protpct ores de acilo, facultativos, usando por exemplo metóxido de sódio catalítico em metanol ou amónia metanólica dá o composto da fórmula £ na qual R^ é
NH, e R? e Rg são hidrogénio
GY12a
-24Compostos da fórmula £ na qual R^ é
R2 < e R„ e Rg sao hidrogénio podem ser preparados a partir do composto correspondente da formula £, na qual R„, R_ e Ro são hidrogénio usando processos 2 7 o conhecidos na técnica. Os grupos amino (-NH^) e/ou hidroxilo podem ser facultativamente protegidos por grupos acilo.
O composto da fórmula £ na qual R^ é
NH2
R^ é gluor e R? e Rg são hidrogénio pode, ser preparado a partir do composto correspondente da fórmula 1, na qual R„ é bromo ou iodo e R_ e Ro são — '2 7 O hidrogénio. Os grupos amino (-NH ) e/ou hidroxilo podem ser protegidos facultativament e com grupos acilo. 0 tratamento com iões de fluoreto (por ex., fluoreto de sódio ou de potássio num solvente, tal como dimetiIformamida ou dietileno glicol ou fluoreto de tetrabutilamónio em tetrahidrofurano) seguido de eliminação (se necessária) dos grupos protectores de acilo facultativos, usando por exemplo, metóxido de sódio catalítico em metanol ou
GY12a
-25amónia metanólica, da o compesto da fórmula 1, na qual R é
NH2 e Ry e Rg são hidrogénio.
Os compostos da fórmula .1 na qual R é
amino e R„ e Ro são hidrogénio podem ser prepa7 o , rados a partir do composto correspondente da formula 1_. na qual RQ, R? e Rg são hidrogénio seguindo processos conhecidos na técnica. Os grupos amino (-NH ) e/ou hidroxilo podem ser protegidos facultativamente por grupos acilo.
O composto da fórmula 1, naqual é
GY12a
-26e R? e parti r
Rg são hidrogénio podem dum composto da fórmula ser preparados
(na qual P é um grupo acilo protector) por metodologia conhecida na técnica. O composto da fórmula 21 pode ser preparado por métodos conhecidos a partir do composto da fórmula JL^ na qual R^ é
NH2 Brtz K/J e R^ e Rg são hidrogénio. Os grupos dem ser protegidos facultativamente hidroxilo po— por grupos acilo.
A respeito de métodos gerais de preparação de núcleo— sidos de purina 8—substituídos e analogos de nucleósidos veja-se, por exemplo: M.J. Robins, et al., J. Med.
Chem. , 27, 14Θ6 (1984); R.E. Holmes, et al. , J.
Amer. Chem. Soc., 86, 1242 (1964); R.A. Long, et al.. Org. Chem., 32, 2751 (1967); R.E. Holmes, et al., J. Amer. Chem. Soc., 87, 1772 (1965); M.
Ikehara, et al., Tetrahedron. 26, 4251 (1970); H.J. Brentnall, et alTetrahedron Lett., 2595 (1972);
M. Ikehara, et al., Chem. Pharm. Buli., U, 1140 (1965); M. Ikehara, et al., Chem. Commun., 1509 (1968).
GY12a
-27O composto da fórmula A na qual R^ é
e R? e Rg são hidrogénio pode ser preparado a partir do composto da fórmula _1 na qual R é l 1
e R e Ro são hidrogénio seguindo processos conhecidos 7 o em si. Beja-se, por exemplo , Η. A. Montgomery et al., em Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry, Vol. 1, W. W. Zorbach and R.S. Tipson, Eds., Interscience Publishers (John Wiley and Sons), N.Y., p. 205, 1968.
composto da fórmula
na qual é hidrogénio, fluor, metilo, etilo, n-propilo, 2-cloroetilo ou 2-fluoroetilo pode ser
GY12a
-28ιη, preparado por reacção do composto correspondente da fórmula
com um composto da fórmula £ na presença duma base, tal como,carbonato de potássio, hidreto de sódio ou hidreto de potássio, num solvente polar aprótico(por ex., dimetilformamida, dimetilsulfóxido ou sulfoà.ano ) na presença facultativa de 18—crown—6 ou 15-crown-5, para dar um intermediário da fórmula
A eliminação dos grupos protectores P dá o composto correspondente da fórmula 22 . Por exemplo, quando P fôr acilo, os grupos protectores podem ser eliminados por tratamento com metóxido de sódio em metanol ou amónia metanólica, ou quando P fòr um grupo sililo, a desprotecção pode ser realizada com iões de fluoreto. Quando P fôr um grupo benzilo, a desprotecção pode ser realizada por hidrogenólise (por ex., hidróxido de paladio em carbono em ciclohexeno e etanol) ou por tratamento com tricloreto de boro.
GY12a
-2915
O composto da formula 23 na qual e 2-cloroetilo ou 2-fluoroetilo pode ser preparado por métodos conhecidos na técnica /H.Griengl,et al.,J. Meei. Chem., 30, 1199 (1987); H.Med. Chem., 28, 1Ó79 (1985)/.
O composto da fórmula 22 na qual R é fluor pode ser prepatado também a partir do composto correspondente 22 no qual R^ é hidrogénio e os grupos hidroxi são protegidos facultativamente por um grupo tal como acilo por fluoração com hipofluorito de trifluoròmetilo usando metodologia conhecida na técnica. Por ex. , veja—se M.JL. Robins, gt al. , J ♦ Amer. Chem. Soc. , 93, 5277 (1971) and Chem. Conununs. , 18 (1972); T.S. Lin, et al., J. Med. Chem., 26, 1691 (1983).
Os compostos da fórmula 22 na qual é 2-cloroetilo e 2—fluoroetilo também podem ser preparados a partir dum composto da fórmula
P-0CH2
0P3 na qual R e P são grupos protectores diferentes em que P? pode ser eliminado selectivamente na presença de P. Por exemplo, quando P^ fôr um grupo sililo, tritilo ou tritilo substituído, P pode ser um grupo benzilo ou acilo. Analogamente, quando P (4η,
GY12a
-30fôr um grupo acilo ou benzilo, P pode ser um grupo sililo protector. A eliminação selectiva do grupo protector dá um composto da fórmula 24 na qual R^ é 2-hidroxieti lo . 0 tratamento deste composto com tetracloreto de trifenilfosfina—carbono e eliminação subi sequente de grupos protectores P dá o composto da fórmula 22 em que R^ é 2-cloroetilo. 0 tratamento analogo usando trifenilfosfina-N-bromosuccinimida ou trifeni lf eefina. .N-brotnosuccinimida-iodeto de tetrabutilamónio em vez de trifenilfosfina-tetracloreto de carbono (por ex. , veja-se H. Griengl, et al., J. Med. Chem., 28, 1079 (1985)) dá compostos da fórmula 24 em que R^ é 2-bromoetilo ou 2-iodoetilo, respectivamente. 0 tratamento subsequente com iões dd fluoreto, seguido de eliminação de grupos protectores P, dá o composto da formula 22 na qual R^ é 2 —fluoroeti lo. Quando P fôr um grupo sililo, a desprotecção dá-se depois do tratamento com iões de fluoreto. Altemativamente, o tratamento dum composto da fórmula 24, na qual R^ é 2—hidroxieti lo, com trifluoreto de dietilaminoenxofre dá, depois da eliminação dos grupos protectores P, um composto da fórmula 22 na qual R^ é 2-fluoroeti lo.
composto da formula 2 5 pode ser preparado por meio de reacção dum composto da fórmula
GY12a
-31com um composto da fórmula £ por métodos analogos aos usados para a preparação de 2t em que, por exemplo, R^ é hidrogénio, metilo ou etilo. 0 composto da fórmula 26 pode ser preparado a partir do álcool livre correspondente por métodos conhecidos no ramo.
O composto da fórmula nh2
Ó^^N ch2oh
na qual R^ e hidrogénio, fluor, metilo, etilo, n-propilo, 2-cloroetilo ou 2-fluoroetilo pode ser preparado a partir do composto correspondente da fórmula (em que P, por ex., é um grupo acilo protector) por métodos conhecidos no ramo. Veja—se, por exampl·, I. Wempner, et. al.z in Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry, Vol. 1, W.W. Zorbach and R.S. Tipson, Eds., Interscience Publishers, N.Y., p. 299, 1968; T.S. Lin, et al.,
Med. Chem., 26, 1691 (1983); P. Herdewijn,et al., J. Med. Chem., 28, 550 (1985). ' A desprotecção usando amónia metanólica ou metóxido de sodio em metanol da o composto correspondente da fórmula 27.
I
GY12a
-32Altemativamente, o composto da formula 27. na qual é flúor, hidrogénio, metilo, etilo, n—propilo, 2—cloroetilo ou 2—fluoroetilo, pode ser preparado por reacção do composto correspondente da fórmula
com um composto da fórmula 2* na presença duma base, tal como, carbonato de potássio, hidreto de sódio, ou hidreto de potássio num solvente aprótico (por ex., dimetilformàmida, dimetil sulfóxido, ou sulfolano) na presença facultativa de l8-crown- 6 ou 15-crown~5, e eliminação subsequente dos grupos protectores. Facultativamente, o grupo amino (-NH^) em 28 pode ser protegido, por ex., por um grupo acilo. A eliminação deste grupo protector pode ser realizada usando metóxido de sódio em metanol ou amónia metanólica.
Altemativamente, o composto da fórmula 27 em que R^ é flúor pode ser preparado a partir do composto correspondente, em que é hidrogénio, por fluoração com hipofluorito de trifluorometilo usando metodologia conhecida na técnica. A fluoração pode ser realizada nos compostos da fórmula 27 em que R^ é hidrogénio e os grupos hidroxilo e/ou amino são protegidos, porexemplo, por um aci lo
GY12a
-33Depois da fluoração, a desprotecção usando amónia metanólica ou hidróxido aquoso dá o composto da fórmula 27 na qual é fluor.
Veja-se,por ex. ; M.J.Robins, et al., J. Amer.
Chem. Soc., 93, 5277 (1971) and Chem. Commun., 18 (1972); T.S. Lin, et al., ÇL· Med. Chem., 26, 1691 (1983).
compostos da fórmula 22 e 27 θ® que bromo ou iodo podem ser preparados compostos correspondentes da fórmula que é hidrogénio por métodos conhecidos , por exemplo, Basic Principais in
Os
R^ é cloro, a partir dos 22 e 27 em ramo.Veja-se no
Nucleic Acid Chemistry, Vol. 1, P.O.P. Ts'O, Ed., Academic Press, N.Y., p. 146, 1974; P.K. Chang in Nucleic Acid Chemistry Part 3, L.B. Townsend and R.S. Tipson, Eds., John Wiley and Sons, N.Y., p.46, 1986.
Os compostos das fórmula 22 e 27 nas quai s é triflu$rometilo podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes das formulas 22 e 27» nas quais é iodo e os grupos hidroxi e amino (-NH^) são protegidos, por exemplo, por um acilo, por tratamento com iodeto de trifluorometilo e cobre de acordo com processos conhecidos na arte. A desprotecção subsequente usando amónia metanólica ou metódido de sódio em metanol dá o composto correspondente das fórmulas 22 e 27 θ® que R^ é trifluorometilo. Veja—
-se por exemplo, Y. Kobayashi, et al., J.Chem. Soc. Perkin 1, 2755 (1980); S. Lin, et al., J. Med. Chem..
26, 1691 (1983).
GY12a
-34Os compostos das fórmulas 22 e 27 nas quais pR-4 e R^ e cloro, bromo, iodo, hidrogénio, metilo ou trifluorometilo podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes das fórmulas 22 e 27 nas quais R^ é iodo ou -HgCl por intermediários de organopaládio. Os compostos das fórmulas 22 e 27 nas quais R^ é —HgCl podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes das fórmulas 22 e 27 nas quais R^ é hidrogénio por métodos conhecidos no ramo. Veja-se, por exemplo, referências em R. DeClercq, et al., Pharmac. Ther., 26, 1 (1984); M.E.
Perlman, et al., J. Med. Chem., 28, 741 (1985); P. Herdewijn, et aL·., J. Med. Chem. , 26, 550 (1985); D.E. Bergstrom, et al., J. Med. Chem., 27, 279 (1984).
podem ser preparados a partir dos compostos correspon-
por métodos conhecidos na técnica.
GY12a
-35Compostos da formula 1 na qual ou um ou O ambos R? e Rg são -C-R^ podem ser preparados por métodos conhecidos na arte a partir dos compostos corres pondentes da fórmula _1 na qual R^ e Rg são hidrogénio.
A respeito de exemplos de processos de acilação, veja—se:
Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry, Vol. 1, W. W. Zorbach and R. S. Tipson, Eds.; John Wiley and Sons, 1968; Nucleic Acid Chemistry, Part 1, L.B. Townsend and R. S. Tipson, Eds., John Wiley and Sons, 1978; Y. Ishido, et al.,
Nucleosides and Nucleotides, E_, 159 (1986); J.C. Martin, et al., J. Pharm. Sei., 76, 180 (1987);
A. Matsuda, et al., Synthesis, 385 (1986).
Os compostos da fó ula _! na qual R e
podem ser preparados a partir do composto correspondente da fórmula _1 na qual R^ é
por processos conhecidos na arte. Veja-se, por exemplo:
A. Holy and J. Zemlicka, Collect. Czech. Chem.
Commun., 32, 3159 (1967); K.K. Ogilvie, et al.,
Nucleosides and Nucletides, 4, 507 (1985); M.H.
Caruthers, et al., J. Amer. Chem. Soc. , 108, 2040 (1986 ).
GY12a
-36e/ou Rg compos— e Rg são
Os compostos da fórmula _1 na qual R sao -PO podem ser preparados a partir dos tos correspondentes da fórmula 1., na qual R hidrogénio por processos conhecidos no ramo,
Veja-se, por exemplo, H. Schaller, et al., J.
Amer. Chem. Soc., 85, 3821 (1963); J. Beres, et al., J. Med. Chem., 29, 494 (1986); R. Noyori, et al. , Tet. Lett., 28, 2259 (1987); W. Pfeiderer, et al., Helv. Chim. Acta., 70, 1286 (1987); Nucleic
Acid Chemistry. Part 2, L.B. Townsend and R.S. Tipson, Eds., John Wiley and Sons, 1978.
A estereoquimica mostrada para os compostos deste invento e intermediários que levam a compostos deste invento é relativa, não absoluta. Chama-se a atenção para o facto de se mostrar que nos compostos deste invento, a base representada por R^ é trans para com o substituinte -CH^OH vizinho e os substituintes -CH^OH são trans um para o outro.
da fórmula _1 na qual é
ΝΗ2
-38podem formar sais de adição de ácidos com ácidos orgânicos ou inorgânicos. São ilustrativos os halogenidratoe (por ex., cloridratos e bromidtatos),sais de alquilsulfonato, sulfato, fosfato e carboxilato.
NH2
podem formar sais básicos com bases organicas e inorgânicas. São ilustrativos sais de metais alcalinos(por ex., sódio e potássio), sais de metais alcalino-terrosos (por ex., cálcio e magnésio), sais de amónio e de amónio substituído.
Os compostos da fórmula £ na qual P.^ e/om Rg sao —PO^H^ podem formar sais básicos com bases orgânicas e inorgânicas. São ilustrativos sais de metais alcalinos (por ex., sodio e potássio), sais de metais alcalino—terrosos (por ex., cálcio e magnésio), sais de amónio e de amónio substituído.
Os exemplos seguintes são formas de execução especificas deste invento.
Exemplo 1 (1·Χ, 2 ft, 3 <4) -9-,/2,3~bi s (hidroxi me ti 1 ) ciclobutil/guanina
A. ) ceteno dietil acetal
Este foi preparado usado o método descrito em Organic Syntheses, Coll. Vol. III, E. C. Horning,
Ed., John Wiley and Sons, N. Y. p 506 (1955). A uma solução de butóxido terc. de potássio (28,5 g, 0,254 mole) em butanol terc. anidro (150 ml., seco sobre g crivos moleculares 3Ã) a 50? f°i adicionado bromoacetaldeído dietil acetal (38,5 ml. 0,254 mole).
Foi colocada no topo do balão de reacção uma coluna cheia com espiras de vidro (20 x 1,4 cm)com uma cabeça de recepção parcial do refluxo total. A temperatura do banho de óleo foi lentamente elevada para 100?C. Depois da reacção estar em refluxo durante 35 minutos, foi destilado o butanol terc. durante aprox. 16 horas a uma velocidade de 4,5 gotas/min. com uma razão de refluxo na cabeça de 22:4,5· θ banho de óleo foi arrefecido para 20? e a coluna cheia com espiras foi substituída por um aparelho de destilação de curso curto. A destilação a 20 50? e aprox. 4 mm deu 26,96 g duma mistura contendo 23,31 S de ceteno dietil acetal e 3,66 g de butanol terc. conforme determinado por integração \'MR.
B). ácido (trans)~3,3~dietoxi~l,2-ciclobutanodicarboxilico, ester dietilico
Este foi preparado por modificação do método de K.B. Brannock, et al. , J_. Org. Chem ♦ , 29,
84O (1964). A uma solução de 25,27 g da mistura supracitada contendo 21,63 g (0,186 mole) de ceteno
4θ dietil acetal em butanol terc. anidro (6θ ml) foi adicionado fumarato dietilico (28,28 ml, 0,173 mole). A mistura foi aquecida a 82e durante 7 dias. A reacção foi concentrada no vácuo e o resíduo foi di_ vidido em porções de 3 g (a) e 39 g (b). A parte A foi cromatografada em silica gel—60 Merck (l,5 x 30 cm) em 19:1 hexano:acetato de etilo. As fracções que continham produto foram combinadas e concentradas para dar 567 mg. A parte _B foi cromatograf ada duas vezes em silica gel-60 Merck (35 x 5 cm) no mesmo solvente. As fracções que continham produto foram combinadas e concentradas para dar 10,43 g.
rendimento total do produto desejado foi de 10,99g.
C). (trans)-3,3~di etoxi-1, 2-ci clobutanodí metanol
A uma suspensão de hidreto de alúminio li tio (2,38 g, 0,0627 mole) em THF anidro ( 50 ml) foi adicionado lentamente ácido (trans)-3,3~dietoxi1,2-ciclobutanodicarboxilico, ester dietilico (11,29 g, 0,0392 mole) em THF (25 ml) de forma a ser mantido um refluxo suave. A reacção foi aquecida a 559 durante 4 horas e depois diluída com eter (100 ml) e deitada em cloreto de amónio, aquoso, saturado, (lOO ml). 0 pH foi reduzido para 4 com ácido sulfúrico 3M. A suspensão foi extraída com eter (4 x 100 ml) e depois clorofórmio (3 x 100 ml). Os extractos de eter foram combinados, sêcos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados para dar 5,613 g do produto desejado. Os extractos de clorofórmio foram combinados, sêcos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados para dar 112 mg do produto desejado, adi ci onal.
D ) (trans)~3,3~dietoxi-1,2-ci clobutanodimetanol, ester de dibenzoato,
A uma solução de (trans)-3,3-dietoxi-1,2-ciclobutanodimetanol (5,7 S, 0,028 mole) em piridina anidra (4-0 ml) sob azoto a O? foi adicionado, durante 5 minutos, cloreto de benzoilo (9,73 ml, 0,0838 mole). A mistura foi aquecida para temperatura ambiente e formou-se um precipitado. Passadas 2 horas, foi adicionada água (20 ml) e a reacção foi agitada durante a noite. Os solventes foram eliminados no vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em acetato, de etilo (400 ml) e lavado com água (2 x I50 ml), ácido clorídrico IN (2 x 150 ml) e bicarbonato de sodio (3 x I50 ml). A fase organica foi sêca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para dar 10,97 S do produto desejado.
E ) (trans)-2,3~bi s/(benzoiloxi)metil7ciclobutanona
A uma solução de (trans)-3,3~dietoxi-1,2ciclobutanodimetanol, ester de dibenzoato (10,87 g, 0,0263 mole) em acetona (200 ml) foi ádicionado áci_ do p-toluenosulfónico (250 mg, 0,00132 mole). A reacção foi levada a ferver em refluxo durante 3 hq ras. A solução foi concentrada no vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (200 ml) e levado com bicarbonato de sódio saturado (2 x 200 ml).
A fase aquosa foi outra vez extraída com acetato de etilo (50 ml). As fases organicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentra das no vácuo para dar 8,7 S de produto impuro. Este resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel-60 Merck (5 x 27 cm) eluindo com hexano:acetato de etilo (5:l).
As fracções que continham o produto foram combinadas e concentradas para dar 6,71 g do produto desejado.
Preparação alternativa de (trans)-2,3-bis /(benzoiloxi)metil/ciclobutanona
A uma solução de (trans)-3,3_dietoxi-1,2ciclobutanodimetanol, ester de dibenzoato ( 50 g, 0,12 mole) em 1,5 I. de acetonitrilo foram adicionados 570 ml de ácido sulfúrieo 0,5*vl em água. A reacção foi agitada sob argon durante 16 horas a 25-C, depois foi diluída com 5L de acetato de etilo. A mistura foi lavada com 2 x 1L de água, 2 x 1L de bicarbonato de sódio saturado, 2 x 1L de água e por fim 1 L de salina. A fase organica foi sêca sobre sulfato de sódio e concentrada ate ser obtido um óleo. A trituração com hexano deu 34 g de produto em bruto.
A trituração deste sólido em bruto com 300 ml de eter dietilico deu 10 g do produto desejado, p.f. 76-78-C. Arrefecimento do filtrado a ~30?C durante 4 horas deu 12 g duma segunda colheita, p.f. 76 78?C de igual pureza.
F. ) (1°<, 2 36 ) - 3-hidroxi -1, 2-ci clobutanodimetanol, ester de 1,2-dibenzoato e (1^,2^,3^)3-hidroxi-1,2-ciclobutanodiroetanol, ester de 1,2dibenzoato
A uma solução de (trans )-2,3~bi sffbenzoi loxi ) meti lJ7ciclobutanona (2,46 g, 7,28 mmoles) em metanol anidro (4o ml) foi adicionado cianoborohidreto de sódio (l,01 g, l6 mmoles). Foi adicionado bromocresol verde (3 mg) como indicador de pH. Logo que o indicador mudou para côr azul, foi adicionado HC1 IX em me-
tanol até a côr mudar para amarelo. Passadas 5 horas, a côr deixou de alterar e o material de partida estava consumido. 0 solvente foi eliminado no vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (100 ml) e lavado com cloreto de sódio saturado (50 ml). A fase aquosa foi de novo extraída com acetato de etilo (50 ml). As fases organicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas no vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel—ÓO Merck (5 x 55 cm).
A eluição com hexano : acetato de etilo (7:3) deu 521.mg de (1 <7, 2fi, 3β)-3-hidroxi-1,2-ciclobutanodimetanol, ester de 1,2-dibenzoato.
A eluição com hexano : acetato de etilo (6:3) deu 1,78 g de (lX., 2β, 3^)-3~hidroxi-1,2-ci clobutanodi metanol,ester de 1,2-dibenzoato.
Preparação alternativa de (l^,2^),3(ó)-3-hidroxi1,2-ciclobutanodimetanol, ester de 1,2-dibenzoato e ( 1«:, 2(5, 3) — 3 hidroxi -1,2-ci c lobu tanodi metanol, ester de 1,2-dibenzoato
A uma solução agitada de (trans)-2,3_bis/ (benzoi loxi )meti l_7ci clobu tanona (l2,0 g, 0,0355 mole) em tetrahidrofurano anidro a -78? sob azoto foram adicionados 35,5 ml (0,0355 mole) de tributil sec.—borohidreto de litio 1M em tetrahidrofurano durante 3 minutos. A reacção foi aquecida para temperatura ambiente e depois foi adicionado bicarbonato de sódio, aquoso, saturado (34 ml) seguido da adição gota a gota de água oxigenada a 30% (13,0 ml,
0,127 mole) mantendo-se a temperatura da reacção a 30? e usando um banho de água gelada. A reacção foi aquecida para temperatura ambiente, agitada durante 30 minutos e diluída com acetato de etilo (400 ml) e água (120 ml). As fases foram separadas, a fase organica foi extraída com água (lOO ml). Formou—se uma emulsão e foi adicionado cloreto de sódio sólido para separar as fases. As duas fases aquosas foram combinadas e extraídas com acetato de etilo. Todas as fases de acetato de etiló foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas no vácuo até ficar um resíduo (l2,5 g)» Uma parte deste resíduo (7 g) foi purificado por cromatografia preparatória liquidct a alta pressão em dois cartuchos de silica gel Waters Prep Pak 500, eluindo com 3°'/ acetato de etilo em hexano a 250 ml/min. (l«,2(d,36)-3~hidroxi-1,2-ciclobutanodimetanol, ester de 1,2—dibenzoato eluido a 14—22 minutos, e ( 1 <X, 2β , 3 * )-3~hidroxi-1,2ciclobutanodimetanol, ester de 1,2-dibenzoato eluído a 23 ~ 34 minutos. A cromatografia semelhante do restante dos 12,5 g de resíduo supracitados (em dois ensaios, um usando acetato de etilo a 25/ em hexano e o outro usando acetato de etilo a 35% em hexano) deu um total de 8,80 g de (ΐο(,2|3,3β)-3hidroxi-1,2-ciclobutanodimetanol, ester de 1,2-dibenzoato e 2,6 g de (IX , 2(5, 3°l)-3~hidroxi-1,2-ci clobutanodimetanol, ester de bitienzoato.
Preparação alternativa de (l<*,2ft,3fl)-3-hiclroxi-l,2-ciclobutanodimetano1, ester de 1,2-dibenzoato
A uma solução de ( trans )-2,3~bi s-/( benzoi 1oxi )metil_7ci clobutanona (13,15 S, Ο,Ο3θ9 mole) em tetrahidrofurano (l80 ml) a -785 sob azoto foram adicionados ao longo de 5 minutos 38,9 ml (0,0389 mole) de trisiamilborohidreto de litio 1M em tetrahidrofu— rano. A reacção foi agitada durante 10 minutos e depois aquecida para temperatura ambiente. Foi adicionada solução de bicarbonato de sódio, saturada (36,9 ml) seguida de água oxigenada a 30¾ (1^,19 ml, 0,138 mole) que foi adicionada lentamente enquanto a temperatura era mantida a 30 9 usando um banho de gêlo. A reacção foi diluída com água (l20 ml) e extraída com acetato de etilo (400 ml). A fase organica foi lavada com água (lOO ml), sêca sobre sulfato de sódio e concentrada no vácuo para dar 17,8 g do produto desejado, em bruto, na forma dum resíduo que não continha (lc/, 2β, 3o/ ) -3~hi droxi -1,2-ci clobutanodime tano 1, ester de 1,2-dibenzoato detectavel. 0 resíduo foi purificado por cromatografia liquida a alta pressão, preparativa em duas colunas de silica gel Waters Prep 5θ0 eluindo com acetato de etilo a 30/° em hexano para dar 9,17 S de (1/, 2 β, 3Γ3 ) — 3~ hidroxi — 1,2—ci clobu tano dimetanol, ester de 1,2-dibenzoato.
Alternativamente, o produto em bruto (42 g) obtido a partir da redução de 4O,5g (0,12 mole) de (trans)-2,3~bis-/( benzoiloxi)metil/ci clobutanona com 120 ml(o,12 mole) de trisiamilborohidreto de li tio 1M (como acima)foi dissolvido em 100 ml de hexa46
no/acetato de etilo (2/l) e aplicado numa almoçada seca de 1,2 L de silica gel—60 Merck. A almofada foi lavada com 5 L da mesma mistura solvente tirando-se.fracções de 50θ ml. As fracções que continham o produto foram combinadas e evaporadas para dar 39,8 g do material desejado na forma dum liquido incolor, suficientemente puro para ser usado na fase seguinte da síntese.
G) (1*, 2 6,36)-3-/7( 4-metilfeni1)sulfonil/oxi/-1,2-ciclobutanodimetanol, ester de dibenzoato
A uma solução de (10/, 2 Ç>, 3 fi)-3~hidroxi-1, 2-ciclobutanodimetanol, ester de 1,2-dibenzoato (7,31 St 0,0215 mole) previamente seca concentrando—a de piridina anidra (2 x 20 ml) em 36 ml de piridina anidra, foi adicionado cloreto de p-toluenosulfonilo (6,56 g, 0,0344 mole). A reacção foi agitada durante ló horas a 60- sob azoto e a piridina foi eliminada no vácuo. A piridina residual foi eliminada por co-destilação com tolueno (2 χ 3θ ml). 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (480 ml) e lavado com carbonato de potássio saturado. A fase organica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada no vácuo até ficar num resíduo que foi purificado por cromatografia em silica gel—6θ Merck (l500 ml). A coluna foi eluída com uma colheita anterior de 3000 ml de acetato de etiloihexano (l:5).
A seguir, a coluna foi eluída com acetato de etilo: hexano (l: 3) recolhendo-se fracções de 5° ml, As fracções apropriadas foram combinadas e concentradas para dar 7,00 g de (1<< , 2/5, 3(3 )-3-/Zl4-meti 1f eni 1) sulf oni l7oxi_7-1,2-ci clobutanodime tanol, ester de dibenzoato.
Alternativamente, depois de ser aquecido (lg , 2β, 3/5 ) -3-hidroxi -1,2-ci clobutanodime tanol, ester de 1,2-dibenzoato (39,8 g, 117 mmoles) com cloreto de p-toluenosulfonilo (24,65 g, 128,5 mmoles) em 60 ml de piridina a 60-C durante 22 horas, a temperatura foi reduzida para 40?C e foram adicionados 2 ml de água, Passadas 2 horas, os volatéis foram eliminados e o residuo foi repartido entre acetato de etilo e água. A fase organica foi lavada com bicarbonato de sódio a 3% θ seca sobre sulfato de sódio. 0 material em bruto obtido na concentração do solvente foi triturado com pentano para dar 39,4 g de produto em bruto. Este material foi dissolvido em 120 ml de acetato de etilto com aquecimento suave. A solução foi arrefecida para temperatura ambiente e diluída com 120 ml de pentano. 0 repouso durante várias horas a +5?C deu cristais que foram filtrados e sêcos para dar 32,6 g do produto puro desejado.
Preparação laternativa de (1«·, 26, 36 )-3-/~/~( 4-meti 1fenil)sulfonil7oxi7-1,2,-ci clobutanodimetanol, ester de dibenzoato
A uma solução de (1^ , 2 (5,3 ^ ) —3-hid roxi-1,2ciclobutanodimetanol, ester de dibenzoato (3,096 g,
9,10 mmoles) em tolueno anidro (25 ml) foi adicionado monohidrato de ácido p—toluenosulfónico (2,08 g, 10,9 mmoles), trietilamina (l,51 ml, 10,9 mmoles), trife-
- 48 nilfosfina (3,Sl g, 14,6 mmoles) e azodicarboxílato de diisopropilo (2,87 ml, 14,6 mmoles). A reacção foi aquecida a 80? sob azoto. Foram adicionados mais trifenilfosfina (1,90 g, 7,3 mmoles) e azodi carboxi lato de diisopropilo (l,43 ml, 7,3 mmoles) passada 1 hora e de novo passadas 3 horas.
Ao cabo de mais outras 3 horas de aquecimento,dê novo foram adicionados azodicarboxilato de diisopropilo (0,717 ml. 3^65 mmoles) e trifenilfosfina (0,95 St
3,65 mmoles). A reacção foi aquecida durante mais uma hora, arrefecida para temperatura ambiente e filtrada. 0 precipitado foi lavado com tolueno (2o ml) e filtrado e água de lavagem foram combinados e concentrados no vácuo até ficar um resíduo que foi dissolvido em acetato de etilo (100 ml). A solução de acetato de etilo foi lavada com água (2 x 30 ml), sêca sobre sulfato de sáoio, filtrada e concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em silica gel-60 Merck (300 ml) usando hexano:acetato de etilo (5:l), e as fracções apropriadas foram combinadas e concentradas em 20 ml. Este concentrado foi diluído com 30 ml de hexano e deixado ficar à temperatura ambiente durante a noite. Foram recolhidos cristais por meio de filtração, lavados com hexano e sêcos para dar 2,18 g (série l) do produto puro desejado.
Os solutos mãe da série 1 foram concentrados em 40 ml e deixados ficar à temperatura ambiente durante a noite. Os cristais (série 2) foram recolhidos por filtração, sêcos no vácuo e cromatografados em silica gel-60 Merck (300 ml) usando
- 49 acetato de etilo a 2% em tolueno para dar 1,02 g (série 3) do produto desejado ainda impuro. Os solutos mãe da série 2 foram cromatografados em siliea gel-60 Merck (300 ml) usando acetato de etilo a 2?o em tolueno para dar 187 mg (série 4) do produto desejado, ainda impuro. As séries 3 θ 4 foram combinadas e recristalizadas de hexano:acetato de etilo para dar um adicional de 770 mg do produto puro, desejado. 0 rendimento total do ptoduto desejado, puro, foi de 2,95 S·
H ) (I< , 2ft, 3°< ) — 3~/2-amino-6- (f eni lmetoxi )9H-purin-9-i 3-7-1,2-ciclobutanodimetanol, ester de dibenzoato
A uma solução de (lx , , Jft )-3~Z/( 4-meti 1feni 1) sulfonil7oxi_7-1,2-ci clobutanodimetanol, dibenzoato (l,072 g, 2,17 mmoles) em dimetilformamida (20 ml) foi adicionada 2-amino-6-(fenilmetoxi)9H-purina (784 mg, 3»25 mmoles), l8-crown-6 (573 mg, 2,17 mmoles) e carbonato de potássio (600 mg, 4,34 mmoles). A reacção foi agitada sob azoto a 110? durante 24 horas. Os solventes foram eliminados no vácuo e o resíduo foi cromatografado numa coluna de siliea gel-60 Merck (2,5 x 20 cm) usando acetato de etilo:hexano (3:l) para dar 400 mg do produto puro desejado. Outras fracções que continham o produto impuro desejado foram combinadas e recromatografadas em siliea gel-όθ Merck (l,5 x 30 cm) usando acetato de etilo:hexano (2:l) para se obter 52 mg adicionais do produto desejado, rendendo um total de 452 mg de produto desejado.
I) (14,2β,34)-3-/2-amino-6-(feniImetoxi)-9Hpurin-9-il7-1,2-ciclobutanodimetanol
A uma solução de (14,2(2>, 34 )-3-/2-amino-6( feni Imet oxi ) -9H-purin-9-il_7-l, 2-cicloburanodime tanol, ester de 1,2-dibenzoato (452 mg, 0,803 mmole) em metanol anidro (l2 ml) foi adicionada uma solução a 25$ de metóxido de sódio em metanol (109 ul, 0,482 mmole). A reacção foi agitada sob azoto a 40? durante 1 hora. 0 solvente foi eliminado no vácuo e foi adicionada água (10 ml). O pH foi reduzido para 7 com HC1 IN. Os solventes foram eliminados no vácuo e o resíduo foi triturado com eter (2 x 20 ml) e seco para dar 358 mg do produto desejado em bruto,que posteriormente foi usado na fase seguinte.
J ) (l4,2β, 3 Λ )-9-/2,3-bis (hidroximetil )ciclobutil7guanina
A uma suspensão de (lrf, 2p·, 34 ) — 3-/2-amino — 6 — (fenilmetoxi)-9H—purin—9—il/-l» 2-ciclobutanodimetanol (358 mg, 1,0 mmole) em metanol (5 ml) foi adicionado HC1 3N (2,5 ml). A reacção foi agitada durante 4 horas a 45?. 0s solventes foram eliminados no vácuo e o resíduo foi dissolvido em água (20 ml). 0 pH foi elevado para 7 com KOH IN, Foi retirada uma aliquota a 1O$ e os solventes foram eliminados no vácuo, 0 resíduo foi concentrado de metanol (3x4 ml) e acetato de etilo (2x4 ml). 0 resíduo foi dissolvido em água (4 ml) com aquecimento e aplicado numa coluna de resina CHP-20P /l,l x 20 cdi; Mitsubishi Chemical Industries Ltd. (75—15θ microns)/. A eluição com água, 2$ acetonitrilo/ água, e 4$ acetonitrilo/água deu 11 mg do produto desejado.
- 51 Os restantes 90$ da reacção foram concentrados no vácuo e subsequentemente concentrados de metanol (3 x 20 ml) e acetato de etilo (2 x 20 ml).
O resíduo foi dissolvido em água (30 ml) com aquecimento e aplicado numa coluna de resina CHP-20P (2,5 x 15 cm). A eluição com água, 2$ acetoni trilo/água,
Itf, acetonitrilo/água e 10$ acetonitrilo/água deu 111 mg de (l< , 2(,, 3X )-9-/2,3~bis (hidroximetil )ciclobutil7guanina adicional, tendo p.f. 220?.
Calculado para:Ci χΗχ SN5O3·1.43H20:
C, 45.40; H, 6.18; N, 24.08; H20, 8.83.
Ene. ;C, 45.66; H, 5.95; N, 23.82, H20, 8.83.
Exemplo 2 (lk,2^,3^ )~3~( 6-amino-9H-purin-9~i 1) 1,2-ciclobutanodimetanol
A) (lk, 24,3^ )-3-(6-amino-9H-purin-9~i1)-1,2ciclobutanodimetanol, ester de dibenzoato
A uma solução de (1/ , 2 3(> )-3-/// 4-metilfenil)sulfonil_/oxif-l,2—ci clobutanodimetanol, ester de dibenzoato (988 mg, 2 mmoles) em dimetilformamida anidra (20 ml) sob azoto foi adicionada adenina (/+05 mg, 3 mmoles) l9-crown-6 (538 mg, 2 mmoles) e carbonato de potássio (276 mg, 2 mmoles). A reacção foi aquecida a 110? durante 16 horas e a seguir o solvente foi eliminado no vácuo para dar um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel-60 Merck (400 ml). A eluição com metanol
a 0,5%, 5% e 10(¾ em acetato de etilo deu 522 mg de produto ainda impuro. A cromatografia de coluna deste material em silica gel-60 Merck (^+00 ml) usando diclorometano-metanol (20:l) deu 400 mg de (1 <X, 2 β, 3 ^)-3-(6-amino-9H-purin-9-i 1)-1,2ciclobutanodimetanol, ester de dibenzoato, puro.
B ) (lÁ,2(,3X)-3-( 6-ami no-9H-purin-9-i 1)-1,2ciclobutanodimetanol
A uma suspensão de (l^,2(,3<)-3-(6-amino9H-purin-9—i1)—1,2-ciclobutanodimetano1, ester de dibenzoato (400 mg, 0,899 mmole) em metanol anidro (20 ml) foi adicionada uma solução a 25(¾ de metóxido de sódio em metanol (123 ul, 0,539 mmole). A mistura foi agitada a U0? durante L5 minutos e a seguir o solvente foi eliminado no vácuo. 0 resíduo foi esmagado em água (20 ml) e o pH ajustado para 7,0 usando HC1 IN, apás o que os voláteis foram eliminados. 0 residuo foi purificado por cromatografia de coluna em resina CHP-20P. A eluição com água, um gradiente de 0 a 20(¾ metanol em água e a seguir 20(¾ e 30(¾ metanol em água deu 128 mg de (1/ , 2 3* ) — 3—(6—amino —9H—purin-9-i1)—1,2 — cic1obu tanodime tano1 como um sólidoj tendo p.f. 181 - 183Calculado para:Ci χΗχ 5N5O2-0.1 H2O:
C,52.63; H,6.10; N,27.90
Enc. (:C,52.64; H.6.10; N,28.00
I
- 53 Exemplo 3 (1<, 2 fo, )-1-/2,3-bi s(hidroxime til)ciclobu ti 17- 5-me ti 1-2,4(1H, 3H)-pi rimidinaciiono
A) (K,211,3^)-1-72,3~bisf(b enzoiloxi)metil7 ci clobutilj-õ-raeti1-2,4(1H,3H)-pi rimidinadi ono
Uma mistura de (1 < , 2β, 3β)-3-/Z( 4-meti lf eni 1)sulfonil/oxi_7~l, 2-ci clobutanodimetanol, ester de dibenzoato (1,245 g, 2,52 mmoles), timina (625 mg, 4,96 mmoles), carbonato de potássio (l,39 g, 10,1 mmoles) e l8-crown-6 (664 mg, 2,51 mmoles) em dimetilformamida anidra (12,5 ml) sob argon foi aquecida com agitação á 1O55 durante l6 hotas e a seguir a 125? duran te 1 hora. Foran adicionados mais timina (310 mg, 2,2 mmoles) e carbonato de potássio (354 mg, 2,6 mmoles) e o aquecimento a 125- continuou durante 2 horas. A mistura de reacção foi arrefecida e filtrada e os insolúveis foram lavados com dimetilformamida. Os filtrados de dimetilformamida foram combinados e evaporados até ser obtido um resíduo que foi triturado com acetato de etilo. Os sólidos foram eliminados por filtração e o filtrado foi evaporado até ficar um resíduo. Este resíduo foi dissolvido num pequeno volume de acetato de etilo-hexano (aprox. l:l) θ aplicado numa coluna de silica gel-60 Merck (5 x 11,5 cm) cheia com hexano. A eluição com acetato de etilo—hexano (4:l) e depois acetato de etilo deu 219 mg de produto desejado parcialmente purificado. A cromatografia deste material numa coluna de silica gel-60 Merck (cheia com diclorometano) por eluição com 10X>, 20.·, 3θΧ e 5θ% de acetato de etilo em diclorometano deu l66 mg de (2p , 3< )-1-/2,2-bi s /benzoi loxi )meti l/ci clobutil/-5-meti1-2,4(1H,3H)-pi rimidinadi ono, puro, como um sólido branco.
- 54 Β ) (ί 2/),3^)-1-/2,3-bi s( hidroxi me ti l)ciclobutil/-5-meti1-2,4(1H,3H)-pirimidinadiono
Uma solução a 257° 4e metóxido de sódio em metanol (44,7 pl, 0,196 mmole) foi adicionada a uma suspensão agitada de ( IX , 2 β, 3* )-1-/2,3~bi s/~(benzoi 1oxi)metil/ciclobutil/-5-meti1-2,4(iH,3H)-piririiriinadi ono (146 mg, 0,326 mmole) em metanol anidro (4,9 ml) sob argon a 40?. Passadas 4 boras, a solução limpida fpi arrefecida para temperatura ambiente e concentrada no vácuo até ser obtido um resíduo que foi retomado em água. 0 pH foi ajustado para 7 usando ácido clorídrico diluído e a solução foi aplicada numa coluna (l,5 * 21 cm) de resina CHP-20P cheia com água. A eluição com água, acetonitrilo a 2?o, 4/ e 10% em águadeu, depois da evaporação e liofilização subsequente de água, 58 mg de (loi, 2f), 3i )-I-/2,3-bi s (hidroxi me til )ci clobutil/7-5-meti 1-2,4 (lH, 3H)-pirimidinadiono na forma dum sólido deliquescente. Protão
0
NMR (270 MHz, CD3-S-CD3, tetramethylsilane) 6:
11.11 (broad singlet, 1H), 7.64 (doublet, J=l.lHz, 1H), 4.56 (multiplet, 2H), 4.47 (multiplet, 2H), 4.47 (multiplet, 1H), 3.44 (multiplet, 4H), 2.5 25 fj (multiplet, CD3-S-CD3 solvent + 1H), 1.85 (multiplet, 1H), 1.84 (multiplet, 1H), 1.79 (doublet, J = 1.1Hz, 3H).
'5
Exemplo 4 (1/, 2 β, 34 )-4-ami no-1-/2,3-bi s(hidroximetil)ciclobutil/-2(lH)-pi rimidinono
A ) (1 2β, 3X ) -4-amino-1-/2, 3-bi s/(ben zoilo xi )metil)ciclobuti17-2 (1U)-pirimidinono
Uma mistura de (l<,2^,3(3)-3-//(4-metilfenil)sulfonil_/oxi_7—1,2-ciclobutanodimetanol, ester de dibenzoato (l,51 g, 3,θ5 mmoles) citosina (678 mg, 6,10 mmoles), carbonato de potássio (l,69 g, 12,2 mmoles) e l8-crown-6 (804 mg, 3,θ4 mmoles) em 12,5 ml de dimetil sulfóxido anidro foi agitada sob argon a 112? durante 4,5 horas. A mistura de reacção foi arrefecida para temperatura ambiente e neutralizada pela adição de ácido acético glacial (0,7 ml, 12,2 mmoles). O solvente foi eliminado no vácuo e o resíduo foi retomado em acetato de etilo. 0 material sólido foi eliminado por filtração e o bôlo do filtro foi lavado com acetato de etilo. 0 filtrado de acetato de etilo foi concentrado num resíduo, que foi dissolvido em tolueno e aplicado numa coluna de silica gel Merck (2,5 x 28,5 cm) cheia de tolueno. A eluição com isopropanol em tolueno deu 156 mg do produto desejado.
B ) (1 X, 2 6>, 3*1 ) -4-amino-l-/2,3~bi s (hidroxi ineti 1) ci clobuti 17-2 (1H)-pirimidinono.
Uma solução a 25/ de metóxido de sódio em metanol (48 yul, 0,209 mmole) foi adicionada a uma solução de (1/ , 2(p, 3 4) -4-amino-1 -/2, 3-bi s/(benzoi 1-
oxi)metil7cicTo8util7-2(lH)-pirimidinono (151,3 mg, 0,3^9 mmole) em 5,25 de metanol anidro. A reacção foi agitada a 40? durante 75 minutos e arrefecida para temperatura ambiente, o solvente foi eliminado no vácuo e o resíduo dissolvido em água.
pH foi ajustado para 7,05 com HC1 IN. A solução aquosa foi introduzida numa coluna de resina CHP-20P cheia com água e a coluna foi inundada com 50 ml de água e a seguir eluída com um gradiente contínuo de 0-50',’b acetonitrilo em água. A combinação das fracçães apropriadas e eliminação do solvente no vácuo deu o produto desejado na forma dum vidro transparente (52 mg).
Proton NMR (270 MHz, CD3^CD3, tetramethylsilane)
6: 7.69 (doublet, J=7Hz, 1H), 6.98 (broad singlet,
2H), 5.71 (doublet, J=7.6Hz, 1H), 4.65 (broad multiplet, 2H), 4.37 (multiplet, 1H), 3.43 (multiplet, 4H),
2.43 (multiplet, 1H), 2.31 (mulitiplet, 1H), 2.20 (multiplet, 1H), 1.77 (multiplet, 1H).
Exemplo 5
ÃU(E), 2 3^7-1-/2,3-bis(hid roxi me ti 1 ) -ci c lobuti l7~5~ (2-bromo e t eni 1)-2,4(1H,3H)~ pirimidinadiono
A ) (l°<,2 fc 3^)-1-/2,3-bis/Tbenzoiloxi )metil7~ ci clobu til/-2,4(lH,3H)-pi rimidinadiono.
A uma solução de uracil (l,2Ó g, 11,23 mmoles, seca a 5θ? durante l6 horas) e l8-crown-6 (1,98 g, 7,49 mmoles) em dimetilsulfóxido (9 ml) a
50? foi adicionado carbonato de potássio (2,07 g,
14,98 mraoles) e (1 aí, 2 β, 3 6)-3-/7/ 4-meti lf eni 1 ) sulf oni V- oxi_/-l, 2-ci clobutanodimetanol, ester de dibenzoato (3,7 g, 7,49 mmoles). Após aquecimento a 100? sob azoto, formou-se uma emulsão. Foi adicionado mais dimetilsulfóxido (3 ml) e a reacção foi agitada a 100? durante 24 horas. Os solventes foram eliminados no vácuo para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia em sílica gel-όθ Merck (700 ml) usando um gradiente de tolueno para com álcool isopropilico em tolueno. As fracções apropriadas foram combinadas para dar 85O mg do produto puro, desejado. As fracções que continham o produto desejado, impuro, foram combinadas e concentradas num resíduo que foi dissolvido em tolueno (l ml).
Os cristais que se formaram, foram recolhidos e secos para dar 35 mg de mais produto puro desejado.
B) (lxí,2 β, 3^)-1-/2,3~81 s /hidroxi me ti 1 )ci clobuti l/-2,4(l II, 3H)-pi rimidinadi ono
A uma suspensão de (li/ , 2 β, 3 <<) —1 — [2,3~bi s //benzoi loxi )me ti JJ^ci c lobu ti l/-2,4(lM, 3H) —pirimidina diono (885 mg, 2,04 mmoles) em metanol anidro (25 ml) foi adicionada uma solução a 25^ de metóxido de sódio em metanol (264 çil, 1,22 mmoles). A reacção foi aquecida a 40? durante 3 horas sob azoto. Os solventes foram eliminados no vácuo e o resíduo foi dissolvido em água (5 ml), o pH foi reduzido para 7 com HC1 IN e a solução foi guardada
- 58 ί'ή), durante a noite e 0? . 0 precipitado e sobrenadante resultantes foram purificados numa coluna de resina CHP-20jB única (200 ml) usando um gradiente de água,
2% acetonitrilo/água e 4% acetonitrilo/água, para dar 423 mg do produto desejado.
C ) (lX, 2(2), 3°( )-1-/2,3-bis )hidroximetil )ciclobutil7-5-iodo-2,4(1H,3H)-pirimidinadiono,
A uma suspensão de (l*,2/í>, 3<<)-1-/2,3“his(hidroximetil)ciclobutil7-2,4(1H,3H)-pirimidinadiono (423 mg, 1,87 mmole) em dioxano (38 ml, purificádo em alumina básica) foi adicionado iodo (95θ mg» 3,74 mmoles) e ácido nitrico 0,8M (2,5 ml, mmoles). Esta solução foi agitada a 95? durante 90 minutos e arrefecida para temperatura ambiente.
Foi adicionada uma solução de tiosulfato de sódio, aquosa, saturada até ter desaparecido a côr vermelho escuro. A reacção foi concentrada no vácuo para dar um resíduo levemente amarelo. Este material foi purificado por cromatografia em resina CHP-20P (15O ml) usando um gradiente de água para com 5θ% acetonitrilo em água paradar 557 mg do produto desejado .
D ) ácido /1^^),2(3,31^ 7-3~/l-/2 , 3-bls (hidroximetil)-ciclobuti17-1,2,3.4-tetrahidro-2,4-dioxo-5pirimidinil7-2-propenoico, ester metilico
Uma suspensão de acetato de paládio (II ) (l7,5 mg, 0,078 mmole), trifenilfosfina (40,9 mg,
0,15 mmole) e trietilamina (290 /ul, 2,08 mmoles) dioxano (20 ml, purificado em alumina básica) foi em
ΙΊγ aquecida durante 15 minutos a 859 sob azoto, e subsequentemente foi adicionada uma solução de (l^,2/5,3X)~ -1-/2,3-bis (hidroximetil)ciclobutil_/-5“iodo-2,4(lH,3H)pirimidinadiono (457 mg, 1,3 mmoles) e acrilato de metilo (468 ul, 5,2 mmoles) em dioxano (lO ml). A reacção foi aquecida a 859 sob azoto. Passadas 4 horas, foi adicionado mais acrilato de metilo (23^+ jul, 2,7 mmoles). Depois de aquecimento por mais 2 horas, a reacção ainda não estava completa . Foi adicionada Celite (300 mg) e a reacção quente foi filtrada. Os solventes foram eliminados no vácuo. 0 resíduo foi seco concentrando-o de dioxano anidro (2 x 10 ml) e o resíduo foi então submetido às seguintes condições de reacção.
A reacção foi repetida mas desta vez o oxigénio foi eliminado do dioxano borbulhando argon através do solvente. Depois de ee_ ter submetido a aquecimento uma suspensão de acetato de paládio (li) (l7,5 mg,
0,078 mmole) trifenilfosfina (40,9 ml, 0,15 mmole) e trietilamina (290 yul, 2,08 mmoles) em dioxano (20 ml) durante 15 minutos a 859 sob azoto, foi adicionada uma solução do resíduo acima e acrilato de metilo (468 /j1, 5,2 mmoles) em dioxano (10 ml). A reacção foi aquecida durante 3 horas a 859. Foi adicionada Celite (3OO mg) e a reacção quente foi filtrada, arrefecida para temperatura ambiente e concentrada no vácuo. 0 resíduo foi aplicado a uma coluna de silica gel-60 Merck (150 ml, che ia de clorofórmio) e purificada usando um gradiente de fase de ctbro— fórmio de 5/, 7,5^ θ 10¾ metanol/clorofórmio. As
6ο fracções apropriadas foram combinadas e concentradas para dar 310 mg de produto desejado contaminado com sais de trietilamónio. Esta mistura foi dissolvida em água (5 ml) e acetato de etilo (50 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (4 x 30 ml). As fases de acetato de etilo foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para dar 230 mg do produto desejado.
E) ácido Λ^(ε),26, 3^7-3-Λ-/2, 3~bis(hid roxi metil)-ciclobutil7-l,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxo-3~ pi rimidini1/—2-propenoi co.
Uma solução dá ácido (E ), 2(3,3c<7-3-/l- /2,3-bi s(bidroximeti 1)ci clobuti1(7-1,2,3,4-tetrahidro-2,4-di oxo-3-pi rimidini l_7-2-propenoi co , ester metilico (230 mg, 0,742 mmole) em hidróxido de sódio 2M (3,7 ml, 7,42 mmoles) foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas e a reacção foi arrefecida para 4?. 0 pH foi reduzido para 2 com HC1 6N e a reacção foi deixada ficar durante 1 hora a 4?. 0 precipitado foi recolhido por filtração, lavado com água e sêco sobre P^0no vácuo durante 16 horas para dar 120 mg do produto desejado. Os solutos mãe e água de lavagem foram concentrados em ml e deixados ficar em repouso a 4? durante l6 horas. Foram recolhidos os cristais, os quais foram lavados com água, sêcos sobre P^O^ no vácuo durante boras para dar 7 mg de produto adicional, desejado.
GY12a
-61F) /1/ (E ) , 2 <5, 3x7~3-/l-/2,3-bi s (hi droximetil)ciciobutil/-5(2-bromoeteni1)-2,4(1H,3H)-pirimidinadi ono.
A uma solução de ácido /ΪΛ (E), 2 (5, 3ξ_7~3-/ΐ/2,3-bi s(hidroxime til )ciclobuti 1_7~1,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxo-5-pirimidinil7-2-propenoico (12? mg, 0,429 mmole, seco por evaporação de dimetilformamida, 2 x 3 ml) em dimetilformamida (2 ml) foi adicionado bicarbonato de potássio (129 mg, 1,29 mmoles). Foi também, adicionada uma solução de N—bromosuccinimida
J (76 mg, 0,429 mmole) em dimetilformamida (l ml) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante
2,5 horas. A reacção foi filtrada e concentrada no vácuo . 0 resíduo foi concentrado de água (2 x 5 ml) e a seguir cromatografado em resina CHP 20P (llO ml) usando um gradiente de água para com 3θ'/ acetonitrilo em agua para dar, após concentração no vácuo, 99 mg de /l^(E),2p,3‘C?-l-/2,3~t)is(hidroximetil)ciclobuti l_7-5-(2-bromoe teni 1 )-2,4-(lH, 3H )-pi rimidinadiono tendo p.f. I55-I579.
Calculado para:Ci2H15Ν2Ο4Βγ· 0-31 H20
C, 42.79; H,4.68; N,8.32
TSncoiAt.: C, 42.85; H,4.69; N,8.26
Exemplo 6 (lX,2ft,/3 )-2-amino—9—/2,3~bis(hidroximeti1)ciclobutil7-8-bromo-l,9,dihidro-6H-purin-6-ono.
A uma suspensão agitada de (10(,20,3^)-9/2,3-bis(hidroximetil)ciclobutil_7guanina (72 mg,
0,272 mmole) em água (9 ml) foi adicionado 0,5 ml
duma solução bromo-água, saturada. Foi adicionada solução adicional de água-bromo (O, 5 ml) passados 25 minutos e de novo passados 50 minutos. Ao cabo de 15 minutos de agitação adicional, o material precipitado foi filtrado, lavado com água, esmagado em água (3 ml) e aplicado numa coluna CHP-20P (2b ml) cheia de água. A eluição com um gradiente gradual de água, acetonitrilo/água e 8% acetonitrilo/água deu 45 mg do produto desejado. Este material foi combinado com 49 mg do produto desejado dum ensão duma reacçao semelhante na mesma escala e os produtos combinados foram cristalizados de água (7 ml) para dar 7b mg de (1<1, 2 3^ )-2-amino-9—/2,3—bi s (hi droximeti 1 ) — ci clobutily—8—bromo-1,9,dihidro-6H—purin-6-ono tendo p.f. I30?, XMR (27O MHz,
CD3-S-CD3, tetramethylsilane)δ: 10.67 (broad singlet, 1H), 6.43 (broad singlet, 2H), 4.59 (guartet, J=9Hz,lH), 4.55 (triplet, J=5Hz,lH), 4.48 (triplet, J=5Hz, 1H), 3.59 (triplet, J=6Hz, 2H), 3.44 (triplet, J=5Hz, 2H), 2.56 (multiplet, 2H), 2.26 (multiplet, 1H), 2.21 (multiplet, 1H).
Exemplo 7 (1 2 ¢), 3¾ )-1-/2, 3~bis (hidroximetil ) ci clobutil7~5—i°do-2,bílli, 3H)-pirimidinadiono
A ) (It, 26· 3«·) -1-/2, 3-bis(benzoiloxi )meti 1 / — ci clobu ti 1 /-2, b (111,3ΊI) - pi rimidi nadl ono.
Uma mistura de (iy , 2 (o, 36)-3_//( ^_rn®ti lfeni 1 )sulfoni lJoxiZ-l,2-ciclobutanodimetanol, ester de dibenzoato (l,25 g, 5,07 mmoles) uracil (0,567 g, 5,07
- 63 mmoles), carbonato de potássio (l,40 g, 10,2 mmoles) e l8-crown-6 (670 mg, 2,54 mmoles) em DMSO anidro (12,5 ml) foi aquecida a 110? durante 4,5 horas. 0 solvente foi eliminado no vácuo e o semi-sólido resultante foi triturado duas vezes com acetato de etilo. Os sobrenadantes de acetato de etilo, combinados, foram concentrados num pequeno volume, diluídos com um volume igual de hexano e aplicados numa coluna de silica gel-60 Merck (2,5 x 25 cm) cheia de hexano. A coluna foi eluida com acetato de etilo-hexano (l:4) e (l:l) e a seguir com acetato de etiló para dar o produto desejado parcialmente purificado (25O mg). A cromatografia deste material numa coluna de silica gel (l,5 x 24,5 cm) cheia de cloreto de metileno (l:4) e (l:1 ) e posteriormente acetato de etilo não conseguiu resolver as impurezas. A cromatografia subsequente numa coluna de silica gel (l,5 x 25 cm) cheia de tolueno e eluindo com isopropanol—tolueno (4:96) deu o produto puro, desejado (56,5 mg) bem como o produto impuro, desejado. A recristalização do material impuro de tolueno deu produto puro , adi cional, des ej ado (86,3 mg; dando um rendimento total de 143 mg).
D ) (l^,2/5, 3^)-1-/2, 3~bi s (hidroximetil)ciclobutil/-2,4(lH,3H)-pi rimidinadi ono.
Uma mistura de (1X, 2(5, 3^ )-I-/2,3~bis (benzoi 1oxi)metil/ci clobuti \J -2,4(1H,3H)-pirimidinadiono (l42,9 mg, 0,329 mmole), 45 /-il duma solução a 25% de métoxido de sódio em metanol e 4,9 ml de metanol aniBAD ORIGINAL
- —64 dro foi agitada a 40? sob argon durante 8,5 horas. A reacção foi arrefecida para temperatura ambiente e o solvente foi eliminado no vácuo. 0 resíduo pegajoso foi dissolvido parcialmente em alguns mililitros de água e o pH foi ajustado para 7,00 com ácido clorídrico diluído e bicarbonato de sódio. Esta solução (7-8 ml) foi aplicada numa coluna de resina CHP-20P (l,5 x 23,5 cm)cheia de água. Depois da eluição com água (aprox. 50 ml), a coluna foi eluída com acetonitrilo aquoso (2°ò, 4¾ e 10¾) para dar 55,8 mg do produto desejado na forma dum sólido branco.
C ) (l<j,2 fb, 3^)-1-/2,3-bis (hidroxi me ti 1 )ci clobutil/-5-iodo-2,4(lH,3b)-pirimidinadi ono
Uma solução de (1 4 , 2 ç>, )-1-/2,3~bi s(hidroximeti 1)ci clobu ti 1 /-2,4(lb,3 b)—pirimidinadiono (54,7 mg, 0,242 mmole), iodo (123 mg, 0,484 mmole) e ácido nitrico aquoso (θ,8 K, 0,256 mmole) em 5ml de dioxano foi agitada a 105? durante 85 minutos. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura foi descolorada com tiosulfato de sodio, aquoso e concentrada no vácuo para ficar um sólido.
sólido foi retomado em água e concentrado no vácuo (3 vezes). 0 sólido resultante foi dissolvido parcialmente em água e aplicado numa coluna de resina CHP-20P (l,5 x 20 cm) cheia de água. Depois da eluição com água (aprox. 50 ml), a coluna foi eluída com um gradiente contínuo de água para com 50¾ acetonitrilo em água para dar 67,3 mg de (l\, 2^, 3<Z )GAD
OniGINALj
GY12a
-65-1-/2,3-bis (hidroximetil )ci clobu ti l-/-5-iodo-2, U(lH,3H)-pirimidinadiono na forma dum sólido branco tendo p.f. 170 - 171e.
Calculado paraiCjqHj3IN2O4·0.27 H2O:
C, 33.65; H,3.82; N,7.85.
.Encontrados C, 33.68; H,3.77; N,7.82
Exemplo 8 (l/,2|!i,3 <)-5-amino-3-/ 2,3~bi s (hidroxi me ti 1 )ci clobu ti 17-3,6-dihidro~7H-l ,2,3TÍiiazolo/Â, 5~d/~ pi rimidin-7-ono
A ) cloreto de ts_ciorobenzen0(jiazóni o
A uma suspensão de A-cloroanilina (21,lU g, 0,166 mole) em água (156 ml) e HC1 12N (96 ml) a O? foi adicionado nitri to de sódio (12,62 g, 0,182 mole) em água (156 ml) durante 20 minutos mantendo-se a temperatura de reacção abaixo de 105. a solução de cloreto de 4-clorobenzenodiazónio foi filtrada, mantida a 05 durante 30 minutos e depois usada na fase seguinte.
B) 6-cloro-5-/~(4-cl orofenil)azo/-2,9— pi rimidinadiamina
A uma suspensão de 4-cloro-2,6-diaminopirimidina (21,68 g, 0,150 mole) em água (750 ml) e ácido acético (750 ml)foi adicionado acetato de sódio (3OO g). Deu-se a solução após agitaçíão durante 20 minutos e nesta altura foi adicionada a solução de cloreto de 4-clorobenzenodiazónio (0,166 mole) com
1' arrefecimento durante 30 minutos a uma velocidade suficiente para manter a reacção a 185, a reaação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e os cristais laranja foram filtrados, lavados com água (4 x 400 ml) e secos no vácuo para dar 17,6 g de 6-cloro-5Z(4-cl orofenil )azo_/-2,4-pirimidinadiamina. Os solutos mãe foram arrefecidos para 59 durante 20 horas e os cristais foram recolhidos e secos no vácuo para dar 6,94 g de 6-cloro-5-/(4-clorofenil )-azo7“2,4-pirimidinadiamina adicional.
C) 6-cloro-2,4,5-pirimidinatriamina
Uma suspensão de 6-cloro-5-/T4-clorofenil)azq7-2,4-pirimidinadiamina (24,55 g, 0,0906 mole) em etanol (640 ml), água (640 ml) e ácido acético (64 ml) foi aquecida a 705 Sob azoto. Foi adicionado lentamente ao longo de 1 hora zinco em pó (75 g) θ a reacção continuou a ser agitada mais uma hora a 70?. Nessa altura, a reacção foi arrefecida para temperatura ambiente e filtrada sob azoto. O filtrado foi arrefecido para 05 e o pH elevado para IO com hidróxido de sódio a 10¾ (400 ml). 0 hidróxido de zinco precipitado foi eliminado por filtração através de Colite e o filtrado vermelho, escuro foi neutralizado para pH 7 com ácido acético glacial e concentrado em 300 ml.
Foã adicionada água (50 ml) e a reacção foi arrefecida para 05, sendo o pH elevado para 9 com NaOH a 10¾.
A solução foi deixada ficar a 59 durante 3 dias. Os cristais foram recolhidos, lavados com água (5θ ml) e a seguir eter (50 ml), e secos a 359 durante 16 horas no vácuo para dar 10,94 g do produto desejado.
D ) 7-doro-lH-l, 2, 3-triazolo/4, 5-d7pirimidin5-amina,
Uma solução de 6-cloro-2,4,5-pirimidinatriamina (10,94 g, 0,0686 mol) e nitrito de isoamilo (9,20 ml, 0,0686 mole)em dioxano (500 ml, de purificação recente por meio de passagem através de alumina básica) foi aquecida sob azoto com agitação durante 2 horas a 90?.
A mistura de reacção foi arrefecida, tratada com carbono activo, filtrada e concentrada em 150 ml. Foi adicionado eter de petróleo (25θ ml, ρ.θ· 35-60?). 0 precipitado foi filtrado, lavado com eter de petróleo (50 ml) e seco no vácuo sobre P^O^ a 40? durante 16 horas, para dar o produto em bruto desejado, que foi usado no passo seguinte.
E) 7- (fenilmetoxi)-1H-1,2.3-triazolo/4,5-d/ pirimidin— 5-amina.
Metal sódico (3,7 St 0,162 mole) foi adicionado em pedaços a álcool benzilico (ll7 ml, 1,13 mole) sob azoto durante 20 minutos. A reacção foi a seguir aquecida a 80? durante 90 minutos. Todo o metal sódico se dissolveu e a reacção foi deixada à temperatura ambiente durante 16 horas. Foi adicionada nessa al tura 7-ε1θΓθ-1Η-1,2,3~ΐΓί3ζο1ο/4,5~d_7 pirimidin-5amina (9,23 St O,O54l mole) e a reacção foi aquecida a 60? durante 5 horas. A reacção foi arrefecida e deixada a 5? durante 16 horas. Foi adicionada água (5OO ml) para dissolver o precipitado e a mistura foi extraída com eter (3 x 200 ml). 0 pH da fase aquosa foi reduzido para 7,0 com HC1 concentrado e seguidamente com HCl IN para 5,5· 0 precipitado foi filtrado e seco à temperatura ambiente sobre P^O^ no vácuo para dar 8,05 g do produto desejado.
F) (1 / , 2 (5, 3°<)-3-/5-amino-7- ( f eni Imet oxi ) 3H-1,2,3-triazolo/A,5—d7—pirimidin1,2-ciclobutanodimetanol, ester de dibenzoato
A uma suspensão de 60¾ NaH (78 mg, 1,96 mmoles) em dimetilformàmida (4 ml) sob azoto foi adicionada 7(fenilmetoxi)-1H-1,2,3-triazolo/4,5—d/pi rimidin—5-amina (47^ mg, 1,96 mmoles). Passados 10 minutos, foi adicionado (lt>(, 2β, 3β )-3-/7( 4-me ti lfeni 1) sulf oni l_7oxi_7-1,2-ci clobutanodimetanol, ester de dibenzoato (880 mg, 1,78 mmoles) e a reacção foi aquecida a 85? durante 24 horas.
Os solventes foram eliminados no vácuo e o resíduo foi triturado com acetato de etilo (3 x 30 ml) e filtrado.
Os extractos de acetato de etilo foram combinados e concentrados num resíduo que foi purificado em silica gel—60 Merck (100 ml), eluindo com um gradiente gradual de 10¾ acetato de etilo em hexano para 100¾ acetato de etilo. O produto desejado foi eluído com 50¾ de acetato de etilo em hexano para dar 205 mg de ( 1 , 2 |5, 3-> ) — 3-75-amino-7 - ( feni lmetoxi )~3H —1,2,3-triazolo/4,5~d/“Pi rimidiη-3-il/-l,2-ci clobutanodimetanol, ester de dibenzoato.
G ) (1 , 2 P>, 3K ) ~3~75-amino-7 - ( f eni lmetoxi ) —
3H-1,2,3-~triazolo/4, 5~d7-pirimidin-3-i l7~
1,2-ciclobutanodimetanol
A uma solução de (1/, 2Λ, 3i’í')-3-/5-amino-7(fenilmetoxi)-3H-l,2,3-triazolo/4,5-d/-pirimidin-3-
- 69 117-1,2 -ciclobutanodimetanol, ester de dibenzoato (205 mg, 0,363 mmole) eni metanol anidro (6 ml) foi adicionada uma solução a 25$ de metóxido de sódio em metanol (50 pl, 0,218 mmole). Este foi aquecido a 40? sob azoto durante 1 hora e seguidamente foi adicionada água (2 ml) e o pH ajustado para 7 com HCl IM. A reacção foi concentrada no vácuo para dar o produto desejado, em bruto.
H) (1 2 β, 3* )-5~amino-3-/2,3-bi s (hidroxi meti 1 ) ci clobuti 1(7-3, 6-dihidro-7H-l ,2,3triazolo A,5-d7 pirimidin-7-οηο (lc<, 2 (b, 3/)-3-/ 5-amino-7- (feni lmetoxi )
-3H-1,2,3~triazolo/4f 5-d/-pirimidin-3-i1/-1,2ciclobutanodimetanol, em bruto, do acima citado foi esmagado em 1,5 ml de metanol e foram adicionados 1,5 ml de metanol e seguidamente HCl 3-N (600 jjI ). A reacção foi aquecida a 45e durante 4 horas e deixada à temperatura ambiente durante 16 hoiras. 0 pH foi elevado para 7 com KOH IN e a solução foi concentrada no vácuo até ficar um resíduo. A cromatografia deste resíduo em recina CIIP20P (34 ml) usando um gradiente de água para 70$ acetonitrilo em água deu 64 mg de (1/, 2 β, 3^ ) - 5amino-3-/2,3~bi s (hidroxi meti 1 ) ci clobuti 1^-3,6-dihidro —7H-1,2,3~triazolo, 5-d_7-pirimidin-7—ono , tendo p.f. 200?.
Cal cul ado par a f C1oH14NeO3,2. 5¾ 0'·
C,38.57;H,6.15;N,26.99
Encontrado: C,39.17;H,4.98;N,26.51
Exemplo 9
Tratamento de Infecção virai em Cultura em células in vitro
Foram levados a cabo ensaios em sistemas de cultura em células para determinar as concentrações dos compostos que eram eficazes na prevenção de várias espécies de infecções virais. Os ensaios estão descritos abaixo e os resultados apresentados na Tabela 1. Abreviaturas:
HSV-1 (virus de herpes simplex, tipo 1, casta Schoolep), HSV-2 (virus de herpes simples, tipo 2, casta 186), VZV ( virus de varicella zoster, casta ELLEN), HCMV (cytomegalovirus humano, casta AD 169), MuLV (virus de leucemia murina, casta CAS).
Ensaios de redução de placas:
virus (HSV-1, HSV-2, HCMV e VZV) foi adsorvido em monocamadas de culturas de células WI-38 em 6 placas de cultura (Costar, Cambridge, MA) durante 1 hora antes da adição de meio de manutenção contendo diluições em duplicado do composto do teste. A inibição do desenvolvimento de placas foi avaliada em monocamadas fixadas e manchadas, passados 4 dias de incubação a 37?C a respeito de HSV-1 e HSir-2 e passados 6-7 dias de incubação a 37? C a respeito de HCMV e VZV. Os valores Ιϋ^θ foram determinados a partir da concentração da droga, a qual conferiu pelo menos uma redução na placa de 50$ em comparação com os controlos do virus.
Foram realizados ensaios anti-virais usando MuLV com alguma modificação, conforme descrito por Rowe et al e Shannon et al., Células SC-1 foram plantadas em células de aproximadamente 2 x 10^ por furo em placas de 6 furos. Após incubação durante a noite a 37?C, as culturas das células foram sensibilizadas com com Dextran-DEAE durante uma hora a 375C, lavadas e inoculadas com MuLV. As culturas foram re-alimentadas com meio de desenvolvimento contendo concentrações diferentes do composto do teste. Passados mais três dias a 37?C, as culturas as culturas voltaram a ser alimentadas com meio fresco mais compostos do teste e incubadas a 37?C durante 3 dias adicionais. As culturas -foram a seguir lavadas para retirar o meio, irradiadas com luz ultravioleta e plantadas com células de aproximadamente 5 x 10^ XC por furo em meio de desenvolvimento de células contendo a concentração apropriada do composto do teste. As culturas foram incubadas durante mais 4 dias adicionais, re— alimentadas usando meio de crescimento contendo o composto do teste ao segundo dia a seguir à cobertura da célula XC. Por fim as culturas foram lavadas, manchadas e contadas as placas sincitiais.
Referencias:
Rowe, W. P., Pugh, W.E., e Hartley, J.W., (1970), Plaque Assay Techniqees for Murine Leukemia Viruses, Virology, 42: 1136-1139.
Shannon, W.M., Brockman, R.W., Westbrook L., Shaddix, S., and Shabel, F'.' M. , (1974) Inhibition of
Gross Leukemia Virus-Induced Plaque Formation in XC Cells by 3-Deazauridine, J_. Natl. , Câncer Ins t. , 52:199-205.
>
r
- 72 ζ· · '· >
J
Σ co η
>1
N >1 o u
s co o
I
CO o
O <M
CM 1 1 co
> o o
V5
X o o
o o
CD >284 28 >284 >
w as
I
CO CM O • O O o
co
>
j
Σ in
-rl ►
B1 β
-P c
i-t δ
vi <4
U ffi rt ã
Σ >
tn c
tr
- 73I
Tt 04 V t0
O(Π
O m
Λ τί<
O
JC θ' cf
I >
w
X
I co • co m n
I n to o o o o m
Γιο r04
O n
Λ
I
O o rd fn fino determinado

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    H2 ch2or8 ;ais Ea rmacêu t j camen te aceitáveis em que R é
    - 7 5
    Em que R^ θ hidrogénio,metilo,fluor,cloro,bromo,iodo,hidroxi ou amino R^ é Fluor,cloro,bromo,iodo,hidrogénio,metilo,trifluorometilo,etilo, n-propilo,2-fluoroetilo, 2-elo roet ivlo ou ri (trar.s ) em que R^é cloro,bromo,iodo,hidrogénio,metilo ou trif1uorometi1o;R é alquilo;!?, é hidrogénio,aqluiio,alguilo substituído ou arílo;R_.e 6 0 '
    R „ são independentemente hidrogénio,-PO II ou-G-R. CUJ° processo B - > z 6 de preparação é caracterizado por fazer-se reagir um composto da fórmula,
    CH-
    CH2Op em que P é um grupo protector c X é um grupo que sai com um composto cia fórmula, ιψι
    0 qual é facultatiuamente protegido e eliminando os grupos protectores para ser obtido um composto da fórmula 1.
    xxxxxxxxx////////xxxxxxxxxxxx l) A8EATE OFICIAL DA IWBIWADE IN9DSTL„;
PT90159A 1988-03-30 1989-03-30 Processo para a preparacao de bis(hidroximetil) ciclobutil purinas e pirimidinas PT90159B (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17537688A 1988-03-30 1988-03-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT90159A PT90159A (pt) 1989-11-10
PT90159B true PT90159B (pt) 1994-11-30

Family

ID=22640016

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT90159A PT90159B (pt) 1988-03-30 1989-03-30 Processo para a preparacao de bis(hidroximetil) ciclobutil purinas e pirimidinas

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5723609A (pt)
EP (1) EP0335355B1 (pt)
JP (1) JP2694999B2 (pt)
KR (1) KR970009223B1 (pt)
CN (1) CN1031054C (pt)
AR (1) AR247395A1 (pt)
AT (1) ATE158797T1 (pt)
AU (2) AU616494B2 (pt)
BR (1) BR1100660A (pt)
CA (1) CA1341201C (pt)
CZ (1) CZ278493B6 (pt)
DD (1) DD280325A5 (pt)
DE (1) DE68928353T2 (pt)
DK (1) DK170749B1 (pt)
EG (1) EG18734A (pt)
ES (1) ES2109218T3 (pt)
FI (1) FI96420C (pt)
GR (1) GR3025693T3 (pt)
HU (1) HU203734B (pt)
IE (1) IE81079B1 (pt)
IL (1) IL89796A (pt)
MX (1) MX15464A (pt)
NO (1) NO168423C (pt)
NZ (1) NZ228490A (pt)
PH (1) PH26562A (pt)
PL (1) PL158539B1 (pt)
PT (1) PT90159B (pt)
RU (2) RU2041213C1 (pt)
SK (1) SK278165B6 (pt)
YU (1) YU63789A (pt)
ZA (1) ZA892185B (pt)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5597824A (en) * 1987-11-03 1997-01-28 Abbott Laboratories Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines
AU622926B2 (en) * 1988-09-09 1992-04-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Pyrimidine or purine cyclobutane derivatives
JP2577640B2 (ja) * 1988-09-09 1997-02-05 日本化薬株式会社 新規なシクロブタン誘導体
US5246931A (en) * 1988-10-25 1993-09-21 Bristol-Myers Squibb Company Carbocyclic nucleoside analogs
IL92096A0 (en) 1988-10-25 1990-07-12 Abbott Lab Carboxylic nucleoside analogs
US5153352A (en) * 1988-10-25 1992-10-06 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparation of intermediates of carbocyclic nucleoside analogs
US5059690A (en) * 1990-03-01 1991-10-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Purinyl tetrahydrofurans
NZ232993A (en) * 1989-04-24 1992-10-28 Squibb & Sons Inc Purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans
US5164520A (en) * 1989-04-24 1992-11-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Intermediates for purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans
US5145960A (en) * 1989-04-24 1992-09-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrimidinyl tetrahydrofurans
JPH03173896A (ja) * 1989-09-08 1991-07-29 Nippon Kayaku Co Ltd 新規オキセタノシン誘導体、その塩およびその用途
US5064961A (en) * 1989-12-18 1991-11-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing an optically active cyclobutane nucleoside
US5198583A (en) * 1989-12-18 1993-03-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Optically active cyclobutane nucleoside and intermediates, therefor
US5256806A (en) * 1989-12-18 1993-10-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Intermediates for the preparation of optically active cyclobutane nucleoside
US5352669A (en) * 1990-03-13 1994-10-04 The Of The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services O6 -benzylated guanine, guanosine and 2'-deoxyguanosine compounds possessing O6 -alkylguanine-DNA alkyltransferase depleting activity
US5691307A (en) * 1990-03-13 1997-11-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services O6 -substituted guanine compositions and methods for depleting O6
US5235052A (en) * 1990-04-16 1993-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing substituted cyclobutane purines
JPH0421682A (ja) * 1990-05-11 1992-01-24 Asahi Chem Ind Co Ltd ２―フルオロネプラノシンａおよびその製造法
CA2042931A1 (en) * 1990-05-24 1991-11-25 Robert Zahler Fluorinated bis (hydroxymethyl) cyclobutyl purines and pyrimidines
US5324730A (en) * 1990-05-24 1994-06-28 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Phenoxyphosphoryloxymethyl cyclobutyl purines
IE72143B1 (en) * 1990-05-24 1997-03-26 Squibb & Sons Inc Process for preparing an optically active cyclobutanone an intermediate in the synthesis of an optically active cyclobutane nucleoside
US5344962A (en) * 1990-05-24 1994-09-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Intermediates in the synthesis of an optically active cyclobutane nucleoside
US5233076A (en) * 1990-05-24 1993-08-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing an optically active cyclobutanone, an intermediate in the synthesis of an optically active cyclobutane nucleoside
US5374625A (en) * 1990-07-24 1994-12-20 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Adenine and guanine derivatives for the treatment of hepatitis virus infections
CA2052315A1 (en) * 1990-10-09 1992-04-10 Masashi Nagai Cyclobutane derivatives
USH1142H (en) * 1990-11-05 1993-02-02 Optically active cyclobutyl pyrimidine
US5218142A (en) * 1991-10-02 1993-06-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of an antiviral agent
US5237095A (en) * 1991-10-02 1993-08-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of an antiviral agent
US5185463A (en) * 1991-10-02 1993-02-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of an antiviral agent
US5525726A (en) * 1991-10-02 1996-06-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of an antiviral agent
US5233086A (en) * 1991-10-02 1993-08-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Intermediates for the preparation of an antiviral agent
US5237096A (en) * 1991-10-02 1993-08-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of an antiviral agent
DE4142568A1 (de) * 1991-12-21 1993-06-24 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 2,4,5-triamino-6-halogenopyrimidinen und 2-amino-6-halogenopurinen
EP0554025A3 (en) * 1992-01-27 1993-11-18 Squibb & Sons Inc Fluorinated cyclobutyl purines and pyrimidines
US5412134A (en) * 1992-05-26 1995-05-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing diprotected 2,3-hydroxymethyl cyclobutanol
GB9220585D0 (en) * 1992-09-30 1992-11-11 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5525606A (en) 1994-08-01 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Substituted 06-benzylguanines and 6(4)-benzyloxypyrimidines
WO1996007414A1 (fr) * 1994-09-06 1996-03-14 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Onguent
IL117574A0 (en) * 1995-04-03 1996-07-23 Bristol Myers Squibb Co Processes for the preparation of cyclobutanone derivatives
WO1998052930A1 (fr) * 1997-05-20 1998-11-26 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Nouveaux derives de cyclobutane et leur procede de production
US6060458A (en) * 1998-02-13 2000-05-09 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Oligodeoxyribonucleotides comprising O6 -benzylguanine and their use
RU2489433C9 (ru) * 2008-11-27 2014-06-10 Нэшнл Юниверсити Корпорейшн Кагава Юниверсити Производное циклобутилпурина, агент, активирующий ангиогенез, агент, активирующий образование просвета, агент, активирующий рост нейронов, и лекарственное средство

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4232154A (en) * 1977-12-13 1980-11-04 United States Of America Carbocyclic analogs of cytosine nucleosides exhibiting antiviral and antineoplasticactivity
US4177348A (en) * 1977-12-13 1979-12-04 United States Government Carbocyclic analogs of cytosine nucleosides
US4617304A (en) * 1984-04-10 1986-10-14 Merck & Co., Inc. Purine derivatives
US4801710A (en) * 1984-10-26 1989-01-31 Merck & Co., Inc. Regioselective synthesis of 9-substituted purine acyclonucleoside derivatives
EP0184473A1 (en) * 1984-10-26 1986-06-11 Merck & Co. Inc. Regioselective synthesis of 9-substituted purine acyclonucleoside derivatives
US4743689A (en) * 1984-11-20 1988-05-10 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Antibiotic derivative of adenine
IN164556B (pt) * 1986-03-06 1989-04-08 Takeda Chemical Industries Ltd
JPS62208295A (ja) * 1986-03-07 1987-09-12 Nippon Kayaku Co Ltd ヒポキサンチン塩基を有する新規化合物およびその製造法
US4782062A (en) * 1987-05-11 1988-11-01 Merck & Co., Inc. 9-(2-hydroxymethyl)cycloalkylmethyl) guanines
US4855466A (en) * 1987-12-28 1989-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Purinyl cyclobutanes
AU622926B2 (en) * 1988-09-09 1992-04-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Pyrimidine or purine cyclobutane derivatives
IL92096A0 (en) * 1988-10-25 1990-07-12 Abbott Lab Carboxylic nucleoside analogs
AU4378589A (en) * 1988-10-25 1990-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Carbocyclic nucleoside analogs
US4918075A (en) * 1988-12-20 1990-04-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Purinyl and pyrimidinyl cyclobutanes and their use as antiviral agents
US5064961A (en) * 1989-12-18 1991-11-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing an optically active cyclobutane nucleoside

Also Published As

Publication number Publication date
CZ193489A3 (en) 1993-08-11
FI96420C (fi) 1996-06-25
DD280325A5 (de) 1990-07-04
BR1100660A (pt) 2000-03-14
CN1031054C (zh) 1996-02-21
PT90159A (pt) 1989-11-10
NZ228490A (en) 1990-11-27
ATE158797T1 (de) 1997-10-15
DK151889D0 (da) 1989-03-29
NO891322L (no) 1989-10-02
FI891492A0 (fi) 1989-03-29
AU616494B2 (en) 1991-10-31
NO168423B (no) 1991-11-11
IE890969L (en) 1989-09-30
DK151889A (da) 1989-10-01
YU63789A (en) 1990-08-31
NO891322D0 (no) 1989-03-29
IL89796A0 (en) 1989-09-28
CZ278493B6 (en) 1994-02-16
KR970009223B1 (ko) 1997-06-09
AU8162591A (en) 1991-10-31
HUT49592A (en) 1989-10-30
KR890014544A (ko) 1989-10-24
RU2041213C1 (ru) 1995-08-09
EP0335355B1 (en) 1997-10-01
PH26562A (en) 1992-08-19
EP0335355A2 (en) 1989-10-04
AU630570B2 (en) 1992-10-29
PL158539B1 (pl) 1992-09-30
ZA892185B (en) 1989-11-29
JP2694999B2 (ja) 1997-12-24
EG18734A (en) 1994-06-30
NO168423C (no) 1992-02-19
PL278545A1 (en) 1989-10-02
FI96420B (fi) 1996-03-15
US5723609A (en) 1998-03-03
SK193489A3 (en) 1996-02-07
DK170749B1 (da) 1996-01-08
MX15464A (es) 1993-12-01
GR3025693T3 (en) 1998-03-31
HU203734B (en) 1991-09-30
AU3227689A (en) 1989-10-05
DE68928353T2 (de) 1998-04-09
DE68928353D1 (de) 1997-11-06
EP0335355A3 (en) 1991-11-13
JPH026478A (ja) 1990-01-10
IE81079B1 (en) 2000-02-23
CA1341201C (en) 2001-03-06
AR247395A1 (es) 1994-12-29
RU2055076C1 (ru) 1996-02-27
IL89796A (en) 1993-01-31
SK278165B6 (en) 1996-02-07
FI891492A (fi) 1989-10-01
CN1036575A (zh) 1989-10-25
ES2109218T3 (es) 1998-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT90159B (pt) Processo para a preparacao de bis(hidroximetil) ciclobutil purinas e pirimidinas
EP0243670B1 (en) Purine and pyrimidine compounds and their use as anti-viral agents
US5059690A (en) Purinyl tetrahydrofurans
PT89349B (pt) Processo para a preparacao de purinil e pirimidinil ciclobutanos
US5126345A (en) Bis (hydroxymethyl) cyclobutyl triazolopyrimidines
DE3650384T2 (de) Antivirale Purin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.
DE2009834A1 (de) Neue Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3501456A (en) Arabinofuranosyl nucleosides and intermediates
AU617724B2 (en) 9-(2-(Phosphonomethoxy)Ethoxy) Purine derivatives, intermediates and use as pharmaceuticals
US4868187A (en) Anti-viral N-substituted pyrimidines
US4863927A (en) 1-(2-hydroxymethyl)cycloalkylmethyl)-5-substituted uracils
US5130462A (en) Cyclobutane derivatives
JP2780843B2 (ja) プリニルおよびピリミジニルテトラヒドロフラン類
DE2714392A1 (de) Uracilderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US5185459A (en) Bis protected (hydroxymethyl)cyclobutanols
DE69122437T2 (de) Purinyl und Pyrimidinyltetrahydrofurane
AU642504B2 (en) A process for the preparation of substituted acyclic nucleosides, and intermediates occurring therein
US5145960A (en) Pyrimidinyl tetrahydrofurans
CA1339647C (en) Bis-(hydroxymethyl) cyclobutyl purines and pyrimidines
JPH0273072A (ja) ヒドロキシメチルシクロブチルプリン類
JPH0748374A (ja) アサイクリックヌクレオシド類
JPH04178372A (ja) 新規なヘキサン誘導体及びその製造法
DK147596B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-alkoxymethylpuriner
JPH03223264A (ja) 新規なシクロペンタン誘導体及びその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
FG3A Patent granted, date of granting

Effective date: 19940518