CN1036575A - 制备双(羟甲基)环丁基嘌呤和嘧啶的方法 - Google Patents

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Abstract

式1化合物及其药物上接受的盐呈现抗病毒作 用，式1为 式中R1是嘌呤或嘧啶杂环基。本发明公开了这类 化合物的制备方法。

Description

下列式Ⅰ化合物及其药物上可以接受的盐具有抗病毒作用，式Ⅰ为：
在式Ⅰ及整个说明书中，各符号的定义如下：
R1是
Figure 891019715_IMG10
其中R2是氢，甲基，氟，氯，溴，碘，羟基或氨基;R3是氟，氯，溴，碘，氢，甲基，三氟甲基，乙基，正丙基，2-氟乙基，2-氯乙基，或
式中R4是氯，溴，碘，氢，甲基或三氟甲基;R5是烷基;R6是氢，烷基，取代烷基，或芳基;R7和R8各自是氢，-PO3H2或
当R1是下式基团时，式Ⅰ化合物是优选化合物，这些基团包括：
Figure 891019715_IMG13
当R1是下式基团时，式Ⅰ化合物是最优选化合物，这些基团包括：
术语“烷基”意指直链或支链基团。这些基团最好含有1至10个碳。术语“取代烷基”意指具有一个或多个取代基的烷基。优选的取代基是卤素，氨基，叠氮基，羟基，氰基，三烷铵（其中每个烷基具有1至6个碳），具有1至6个碳的烷氧基，芳基和羧基。术语“芳基”意指苯基或带有1，2或3个取代苯基。优选的取代基是1至6个碳原子的烷基，1至6个碳的烷氧基，卤素，三氟甲基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，硝基，氰基，2至11个碳的烷羰氧基，羧基，氨甲酰基，羟基。
式Ⅰ化合物及其药物上可接受的盐是抗病毒剂，可用于治疗如家庭饲养动物（如，狗，猫，马等）、哺乳动物和人，以及鸟类（如小鸡和火鸡）的病毒感染。式中R1为下列取代基的式化合物对下述一种或多种病毒具有有效的对抗作用。所述取代基为：
所述病毒包括：单纯性疱疹病毒1和2，水痘带状泡疹病毒，巨细胞病毒，牛痘病毒，鼠白血病病毒，人类免疫缺陷病毒（HIV）。据认为，它们也具有抗各种其他DNA病毒和后病毒的作用。除上述DNA病毒外，可例举的DNA病毒包括其他疱疹病毒〔如，爱-巴氏病毒（Epstein-Barr virus），假狂犬病病毒，等〕其他痘病毒（如，猴痘和肌瘤），乳多空病毒（如，乳头瘤病毒），乙型肝炎病毒和腺病毒。除上述列举的后病毒外，可列举的后病毒还包括对人有影响的后病毒，如，人类T细胞亲淋巴病毒（HTLV）和对其他动物有影响的后病毒，如，猫白血病病毒和马感染贫血病毒。除了式中R1是下式基团的式Ⅰ化合物外，所述基团为：
所有其他式Ⅰ化合物均对下列一种或多种病毒具有对抗作用。这些病毒包括：单纯性疱疹病毒1和2，水痘带状泡疹病毒，巨细胞病毒，和前文所述的后病毒和其他DNA病毒。据认为
Figure 891019715_IMG17
的式Ⅰ化合物具有抗前述各种DNA病毒和后病毒的作用，但对单纯性疱疹病毒1和2、水痘带状泡疹病毒及巨细胞病毒无效。
根据所用药剂是用于治疗内部还是外部病毒感染的区别，可采用胃肠道外（例如，静脉，腹膜内或肌肉注射）口服或局部形式给予本发明化合物。
就治疗内部感染而言，以治疗感染有效量，通过口服或胃肠道外途径，给予上述化合物。当然，剂量大小取决于感染程度，但其范围最好是约1.0-50mg/公斤体重。理想的给药方式是每天以适当的间隔分次给药。
就治疗眼，或其他外部组织（如，嘴和皮肤）的感染而言，一般是以软膏，霜剂，气雾剂，凝胶，粉剂，洗剂，混悬液或溶液（如，滴眼液）的形式将组合物施于患者身体的感染部位。载体中化合物的浓度当然取决于感染程度，但最好是约0.1-7%（重量）。
由下式2所示中间体可以制得式中R1是
Figure 891019715_IMG18
R7和R8是氢的式1化合物，式2为：
式中P是保护基，例如，酰基，苄基，硅甲烷基，x是离去基团，例如，氯，溴，碘或本领域所熟知的芳基或烷基苯磺酸酯基（例如，例如，对甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基）。术语“酰基”意指基团R9
Figure 891019715_IMG20
，式中R9是含1-6个支链或直链碳原子的低级烷基或者是苯基。术语“硅甲烷基”是指本领域所熟知的保护基硅甲烷基〔例如，叔丁基二甲基硅甲烷基，叔丁基二苯基硅甲烷基，（三苯甲基）二甲硅甲烷基，甲基二异丙基硅甲烷基，或三异丙基硅甲烷基）。
在碱存在下，于非质子极性溶剂中，式2化合物与例如式3所示鸟嘌呤的保护形式化合物反应，得到相应的式4化合物。所述碱包括碳酸钾，氢化钠或氢化钾;所述溶剂包括二甲基甲酰胺，二甲亚砜或环丁砜。式3为
式4为：
在金属螯合催化剂〔例如，18-冠（醚）-6（1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷）或15冠（醚）-5（1，4，7，10，13-五氧杂环十五烷）〕的存在下，可方便地进行该反应。从式4化合物中除去保护基，得到式中R1是
和R7，R8为氢的式1化合物。
当4中保护基P是酰基时，采用起催化作用的甲醇钠甲醇溶液或甲醇-氨，可选择性地除去保护基P。随后通过下述方法可以除去嘌呤环上的保护基O-苄基，所述方法包括用醇性无机酸水溶液（如，甲醇盐酸水溶液）或于液氨中的金属钠处理，或者采用氢解方法（例如，在环己烷和乙醇中以氢氧化钯-炭作催化剂）。另外，也可以先除去嘌呤O-苄基保护基，然后再除去保护基酰基。
如果化合物4中基团P是保护基硅甲烷基，可采用氟离子（例如，于四氢呋喃中的氟代四丁基铵）除去P基团。然后用醇性矿物酸水溶液或通过氢解除去嘌呤作护基O-苄基。如果4中的保护基P是苄基。无论是采用于液氨中的钠还是采用氢解（如，以于环己烷和乙醇中的氢氧化钯-炭作催化剂）可除去所有的保护基苄基。另外，用溶解在二氯甲烷中的三氯化硼处理，可以除在所有的保护基苄基。
采用类似于制备化合物4的条件，由式2化合物与式5化合物反应，得到式6化合物，式5为：
选择性除去保护基P，得到式中R1是
Figure 891019715_IMG25
R7和R8是氢的式Ⅰ化合物。例如，当6中的保护基是酰基时，采用起催化作用的甲醇钠甲醇溶液可以选择性地除去该P基团。如果6中的保护基P是硅甲烷基，采用氟离子（例如，氟代四丁基铵）处理，可选择性地除去该保护基。如果6中的保护基是苄基，采用三氯化硼处理可以选择性地除去P基团。
式中R1是a，R7和R8是氢的式Ⅰ化合物中，氯基团经酸解（例如，采用热盐酸水溶液），得到式中R1是b，R7和R8是氢的式1化合物，a为：
按下列方法可以制得式2化合物：在热叔丁醇中，由富马酸二甲酯和乙烯酮缩乙二醇反应，得到式7化合物的外消旋混合物（参见：K.C.Brannock，et    al.，J.Org.Chem.，29，940（1964））。在溶剂（如，乙醚或四氢呋喃）中用还原剂（如，氢化铝锂）处理式7化合物，得到二醇8。按照本领域熟知的方法，用保护基“P”可以保护羟基，得到式9化合物。采用于丙酮中的对甲苯磺酸或于乙腈中的硫酸水溶液使9去缩醇化，得到式10化合物，后者经还原剂处理，得到作为次要产物的式11化合物，以及与之共存的作为主要产物的式12异构化合物，该化合物可经层析分离。前述还原剂包括在醇（如甲醇，乙醇或异丙醇）中的硼氢化钠或氰基硼氢钠。另外，先用溶解于四氢呋喃中的三-仲丁基硼氢锂或三戊基硼氢化锂处理式10化合物，然后用过氧化氢和碳酸氢钠水溶液处理，得到作为主要产物的式11化合物和作为次要产物的式12化合物（如果存在的话），后者可通过层析分离（如有必要）。采用本领域熟知的方法，可将式11化合物转化为式2化合物。例如，在吡啶中用对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯处理11，分别得到式中X是对甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基的式2化合物。在溶剂（如，甲苯，醚或二噁烷）中，在三乙胺，三苯膦，偶氮二羧酸二乙酯或二异丙酯存在下，分别用对甲苯磺酸或甲磺酸处理式12异构化合物，可以制得式中X是对甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基的式2化合物。
另外，在溶剂（如，二甲基甲酰胺）中，用卤代（即，氯，溴，碘）甲基三苯氧基鏻或卤代甲基三苯基鏻处理式12化合物，得到式中X是氯，溴或碘的式2化合物。此外，按照本领域熟知的方法〔例如，参见H.Loibner，et，al.，Helv.Chim，Acta.，59，2100（1976）〕采用三苯膦，偶氮二羧酸二乙（或二异丙）酯，并以（例如）碘甲烷，溴甲烷或二氯甲烷作为卤源，从上述式12化合物可以得到式中X是氯，溴或碘的式2化合物。
上述描述图解如下：
Figure 891019715_IMG27
从式6化合物可以制得式中R1为c，R7和R8为氢的式1化合物。式c为：
Figure 891019715_IMG28
例如，当6中的基团P是保护基酰基或硅甲烷基时，先通过氢化（例如，在甲醇或乙醇中采用甲酸铵和钯一炭，在环己烷和乙醇中采用钯-炭，或者是钯-炭，氢和乙醇）还原氯基团，然后再除去保护基P。除去保护基P的具体方法是：当P是酰基时，既可以采用起催化作用的甲醇钠，也可以采用甲醇-氨;当P是硅甲烷基时，可以采用氟离子。另外，也可以先除去保护基酰基或硅甲烷基，然后再还原氯基团。如果6中的保护基P是苄基，通过氢解（例如，在环己烷和乙醇中加入氢氧化钯-炭;或者在甲醇或乙醇中加入甲酸和钯-炭）可以同时完成去保护和氯基团的还原。
此外，按照类似于制备式4化合物的方法，由任意保护的式13化合物与式2化合物反应，然后按本领域熟知的方法除去保护基，由此可制得上述式1化合物，式13为：
采用所列举的酰基，三苯甲基或取代三苯甲基可以任意地保护式13化合物中的氨基（-NH2）。所述取代三苯甲基是4-单甲氧基三苯甲基和4，4′-二甲氧基三苯甲基。
按照本领域熟知的方法〔例如，J.C.Martin，et，al.，J.Med.Chem.，28，358（1985）〕，用热甲醇-氨处理式6化合物，可以制得式中R1是E，R7和R8是氢的式1化合物。式E为：
Figure 891019715_IMG30
如果6中保护基团P是酰基，例如，可采用热甲醇-氨处理，导致由氨基取代氯基团，同时除去保护基酰基。如果保护基团P是苄基或硅甲烷基，可先由氨基团置换氯基团，然后可以除去保护基团P（例如，采用氢解，或者当P是苄基时，用三氯化硼处理或者当P是硅甲烷基团时，用氟离子处理）。
另外，按照类似于制备式4化合物所采用的方法，由任意保护的式14化合物与式2化合物反应，然后按本领域熟知的方法去掉保护基，可以制得上述式1化合物，式14为：
Figure 891019715_IMG31
采用所列举的酰基，三苯甲基或取代三苯甲基可任意地保护14中的氨基。
按照本领域熟知的方法，例如，参见：J.F.Gerster，et，al.，J.Amer.Chem.Soc.，87，3752（1965）;K.K.Ogilvie，et.al.，Can.J.Chem.，62，2702（1984）;M.R.Harndcn，et.al.，J.Med.Chem.，30，1636（1987），由式6化合物或式中R1是g，R7和R8是氢的式1化合物可以制得式中R1是f，R7和R8是氢的式1化合物，式f为：
Figure 891019715_IMG32
式g为：
Figure 891019715_IMG33
另外，按照类似于制备式4化合物所采用的方法，由式15化合物与式2化合物反应，然后采用本领域熟知的方法除去保护基团P，由此可以制得式1化合物，式15为：
按照本领域熟知的方法，从式5化合物可以制式15化合物。例如，参见：W.A.Bowles，et    al.，J.Med.Clem.，6，471（1963）;M.Maccoss，et.al.，Tetra-hedron    Lett.，26，1815（1985）。
在碱（例如，碳酸钾，氢化钠或氢化钾）存在下，在非质子极性溶剂（例如，二甲基甲酰胺，二甲亚砜，或环丁砜）中，任意地加入18-冠醚-6或15-冠醚-5，由式2化合物与任意保护形式的式16化合物反应，在除去保护基后，得到相应的式中R1是h，R7和R8是氢的式1化合物。式16为：
式h为：
Figure 891019715_IMG36
采用所列举的酰基，三苯甲基或取代三苯甲基可以任意地保护式16化合物中的氨基。
另外，按照类似于制备式4化合物所采用的方法，由式16a化合物与式2化合物反应，继之除去保护基，得到式中R1是i，R7和R8是氢的式1化合物。式16a为：
Figure 891019715_IMG37
另外，按照类似于制备式4化合物所采用的方法，由式2化合物与式17化合物反应，然后通过酸解氯基团，并同时或随后除去保护基团，由此制得前述式1化合物。式17为：
Figure 891019715_IMG38
按照类似于制备式4化合物所采用的方法，由式2化合物与式18化合物反应，然后除去保护基团P，由此得到相应的式中R1是j，R7和R8是氢的式1化合物，式18为：
按照类似于制备式4化合物所采用的方法，式19化合物与式2化合物反应，可以制得前述式1化合物，式19为：
Figure 891019715_IMG40
这一方法提供了相应于式20的化合物，式20为：
Figure 891019715_IMG41
用加热的在醇（如，甲醇或乙醇）中的氨处理式20化合物，同时或随后除去保护基团P，得到式中R1是K，R7和R8是氢的式I化合物，式k为：
通过选择性除去保护基团P，可从式20化合物制得式中R1是l，R7和R8是氢的式l化合物，式l为：
例如，当20中保护基团P是酰基时，采用起催化作用的甲醇钠甲醇溶液可以选择性地除去该P基团。当20中保护基团P是硅甲烷基时，用氟离子（例如，氟代四丁基铵）处理，可以选择性地除去该P基团。当20中的保护基团P是苄基时，用三氯化硼处理，可选择性地除去该P基团。
将式中R1是m，R7和R8是氢的式1化合物中的氯基团酸解（例如，采用热盐酸水溶液）或碱解（例如，甲醇氢氧化钠水溶液），得到式中R1是n，R7和R8是氢的式1化合物。式m为：
Figure 891019715_IMG44
式n为：
Figure 891019715_IMG45
另外，按照本领域熟知的方法〔例如，M.J.Robins，et al.，J.Med.Chem.，27，1486（1984）;K.K.Ogilvie，et al.，Can.J.Chem.，62，241（1984）〕采用腺苷脱氨酶处理式中R1是O，R7和R8是氢的式1化合物，可以制得上述式1化合物，式O为：
按照本领域熟知的方法，由相应的式中R2，R7和R8是氢的式1化合物可以制得式中R1是A，R2是甲基，氯，溴，碘，羟基或氨基，R7和R8是氢的式1化合物，式A为：
Figure 891019715_IMG47
由相应的式中R2溴或碘，R7和R8是氢的式1化合物可以制得式中R1是q，R2是氟，R7和R8是氢的式1化合物，式q为：
用酰基可以任意地保护氨基（-NH2）和/或羟基。用氟离子处理，然后除去（如果必要）任意的保护基团酰基，得到式中R1是r，R7和R8是氢的式1化合物，式r为：
Figure 891019715_IMG49
在上述反应中，氟离子来源是在溶剂（如二甲基酰胺或二甘醇）中的氟化钠或氟化钾，或者是在四氢呋喃中的氟代四丁基铵，并采用例如起催化作用的甲醇钠甲醇溶液或甲醇一氨，除去所述保护基。
采用本领域中已知的方法，从相应的式中R2，R7和R8是氢的式1化合物可以制得式中R1是B，R2是甲基，氯，溴，碘，羟基或氨基，R7和R8是氢的式1化合物。式B为：
Figure 891019715_IMG50
通过酰基可任意地保护氨基和/或羟基。
由相应的式中R2是溴或碘，R7和R8是氢的式1化合物可以制得式中R1是B，R2是氟，R7和R8是氢的式1化合物。可采用酰基任意地保护氨基（-NH2）和/或羟基。用氟离子〔例如，在溶剂（如，二甲基甲酰胺或二甘醇）中的氟化钠或氟化钾，或者是在四氢呋喃中的氟代四丁基铵〕处理，然后采用起催化作用的甲醇钠甲醇溶液或甲醇-氨除去（如有必要）任意的保护基团酰基，由此制得式中R1是U，R7和R8是氢的式1化合物，式U为：
按照本领域熟知的方法，从相应的式中R2，R7和R8是氢的式1化合物可以制得式中R1是V，R2是甲基，氯，溴，碘，羟基或氨基，R7和R8是氢的式1化合物，式V为：
采用酰基可任意地保护氨基（-NH2）和/或羟基。
采用本领域已知的方法，从式21化合物可以制得式R1是W，R7和R8是氢的式1化合物式21为：
Figure 891019715_IMG53
式中P是保护基团酰基，式W为：
通过已知方法，从式中R1是X，R7和R8是氢的式1化合物可以制得式21化合物。式X为：
Figure 891019715_IMG55
可采用酰基任意地保护羟基。
制备8-取代嘌呤核苷及其同系物的一般方法，参见：例如，
M.J.Robins，et    al.，J.Med.Chem.，27，1486（1984）;R.E.Holmes，et    al.，J.Amer.Chem.Soc.，86，1242（1964）;R.A.Long，et    al.，J.Org.Chem.，32，2751（1967）;R.E.Holmes，et    al.，J.Amer.Chem.Soc.，87，1772（1965）;M.Ikehara，et    al.，Tetrahedron，26，4251（1970）;H.J.Brentnall，et    al.，Tetrahedron    Lett.，2595（1972）;M.Ikehara，et    al.，Chem.Pharm.Bull.，13，1140（1965）;M.Ikehara，et    al.，Chem.Commun.，1509（1968）.
按照下述已知方法，由式中R1是Z，R7和R8是氢的式1化合物可以制得式中R1是Y，R7和R8是氢的式1化合物，式Y为：
式Z为：
Figure 891019715_IMG57
所述方法参见：J.A.Montgomery，et    al.，in“Synthetic    Procedures    in    Nucleic    Acid    Chcmistry，”Vol.l.W.W.Zorbach    and    R.S.Tipson，Eds.，Interscience    Publishers（John    Wiley    and    Sons），N.Y.，P.205，1968。
在碱存在下，在非质子极性溶剂中，以及在18-冠醚-6或15-冠醚-5的存在下，由相应的式23化合物与式2化合物反应，可以制得式中R3是氢，氟，甲基，乙基，正丙基，2-氯乙基或2-氟乙基的式22化合物，所说碱包括碳酸钾，氢化钠，或氢化钾，所说非质子极性溶剂包括二甲基甲酰胺，二甲亚砜或环丁砜。式22为
式23为：
Figure 891019715_IMG59
在该反应中形成式24中间体。除去保护基团P即得到相应的式22化合物。式24为：
Figure 891019715_IMG60
例如，当P是酰基时，用甲醇钠甲醇溶液或甲醇-氨处理，可以除去该保护基，或者当P是硅甲烷基时，用氟离子即可去保护。当P是苄基时，通过氢解（如，在环己烷和乙醇中以氢氧化钯-炭催化）或者用三氯化硼处理，即可完成去保护。
采用本领域已知的方法〔H.Griengl et al.，J.Med，Chem.，30，1199（1987）;J.Med，Chem.，28，1679（1985）〕可以制得式中R3是2-氯乙基或2-氟乙基的式23化合物。
由相应的式中R3是氢的化合物22也可制得式中R3是氟的式22化合物，即，用酰基任意地保护各个羟基，继之用次氟酸甲酯氟化，该方法为本领域中的已知方法，参见：例如，M.J.Robins，et al.，J.Amer.Chem.Soc.，93，5277（1971）和Chem.Communs.，18（1972）;T.S.Lin，et al.，J.Med.Chem.，26，1691（1983）。
由式25化合物也可制得式中R3是2-氯乙基和2-氟乙基的式22化合物，式25为：
式中P2和P是彼此不同的保护基，其中当P存在时可选择性地除去P2。例如，当P2是硅甲烷基，三苯甲基或取代三苯甲基时，P可以是苄基或酰基。同样，当P2是酰基或苄基时，P可以是保护基团硅甲烷基。选择性除去保护基团P2，得到式中R3是2-羟乙基的式24化合物。用三苯基膦-四氯化碳处理这一化合物，继之除去保护基团P，得到式中R3是2-氯乙基的式22化合物。同样，用三苯基膦-N-溴代琥珀酰胺或三苯基膦-N-溴代琥珀酰胺-碘代四丁基铵代替三苯基膦-四氯化碳例如，参见：H.Griengl，et al.，J.Mecl.Chem.，28，1679（1985）〕分别得到式中R3是2-溴乙基或2-碘乙基的式24化合物。继之用离子处理，然后再除去保护基团P，得到式中R3为2-氟乙基的式22化合物。当P是硅甲烷基时，用氟离子处理进行去保护。另外，用二乙基氨基三氟化硫处理式中R3是2-羟乙基的式24化合物使之除去保护基团P，得到式中R3是2-氟乙基的式22化合物。
按照类似于制备式中R3是氢，甲基或乙基的式24化合物所采用的方法，由式26化合物与式2化合物反应，可以制得式25化合物。式26为：
Figure 891019715_IMG62
采用本领域已知的方法，由相应的游离醇，可以制得式26化合物。
采用本领域熟知的方法，由相应的式24化合物（式中P是保护基团酰基）可以制得式中R3是下述基团的式27化合物，这些基团包括氢，氟，甲基，乙基，正丙基，2-氯乙基或2-氟乙基。例如，参见：I.Wempner，et al.，“Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistvy”，Vol.l，W.W.Zorbach and R.S.Tipson，Eds.，Interscince Publishrs，N.Y.，P.299，1968：T.S.Lin，et al.，J.Med.Chem.，26，1691（1983）;P.Herdewijn，et al.，J.Med.Chem.，28，550（1985）。采用甲醇-氨或甲醇钠甲醇溶液去保护，得到相应的式27化合物，式27为：
Figure 891019715_IMG63
另外，在碱存在下，在非质子极性溶剂中，以及在18-冠醚-6或15-冠醚-5的存在下，由相应的式28化合物与式2化合物反应，然后除去保护基，由此制得式中R3是氟，氢，甲基，乙基，正丙基，2-氯乙基或2-氟乙基的式27化合物。上述碱包括碳酸钾，氢化钠或氢化钾;上述溶剂包括二甲基甲酰胺，二甲亚砜或环丁砜，式28为：
例如，用酰基可以任意地保护28中的氨基（-NH2）。采用甲醇钠甲醇溶液或甲醇-氨可以除去这一保护基。
另外，采用本领域熟知的方法，通过用次氟酸三氟甲酯氟化，由相应的式中R3为氢的化合物可以制得式中R3为氟的式27化合物。也可将式中R3是氢的式27化合物氟化，并且用酰基保护羟基和/或氨基。经氟化后，用甲醇-氨或氢氧化物水溶液去保护，得到式中R3是氟的式27化合物。例如，参见：M.J.Robins et al.，J.Amer.Chem.Soc.，93，5277（1971）和Chem.Commun.，18（1972）;T.S.Lin，st al.，J.Med.Chem.，26，1691（1983）。
采用本领域已知的方法，从相应的式中R3是氢的式22和27化合物可以制得式中R3是氯，溴或碘的式22和27化合物。例如，参见：“Basic Principalsin Nucleic Acid Chemistry，”Vol.l，P.O.P.Ts′o，Ed.，Academic Press，N.Y.，P.146，1974;P.K.Chang    in“Nucleic    Acid    Chemistry”Part    3，L.B.Townsend    and    R.S.Tipson，Eds.，John    Wiley    and    Sons    N.Y.，P.46，1986。
由相应的式中R3是碘的式22和27化合物经下列反应可以制得式中R3是三氟甲基的式22和27化合物。即按照本领域已知的方法，用酰基保护羟基和氨基（-NH2），然后用碘代三氟甲烷和铜处理之。继之用甲醇-氨或在甲醇中的甲醇钠去保护，得到相应的式中R3是三氟甲基的式22和27化合物。例如，参见：Y.Kobayashi，et al.，J.Chem，Soc.Perkinl，2755（1980）;S.Lin，et al.，J.Med Chem.，26，1691（1983）。
从相应的式中R3是碘或-HgCl的式22和27化合物，经过有机钯中间体，可以制得式中R3是
Figure 891019715_IMG65
，R4是氯，溴，碘，氢，甲基或三氟甲基的式22和27化合物。采用本领域已知的方法，从相应的式中R3是氢的式22和27化合物可以制得式中R3是-HgCl的式22和27化合物。例如，参见：E.DeClercq，et al.，pharmac.Ther.，26，1（1984）;M.E.Perlman，et al.，J.Med.Chem.，28，741（1985）;P.Herde-wijn，et al.，J.Med.Chem.，28，550（1985）;D.E.Bergstrom，et al.，J.Med Chem.，27，279（1984）。
采用本领域已知的方法，从相应的式中R1是
Figure 891019715_IMG66
的式1化合物可以制得式中R1是
Figure 891019715_IMG67
的式1化合物。
采用本领域已知的方法，从相应的式中R7和R8是氢的式1化合物可以制得式中R7和R8中的一个或两者均为
Figure 891019715_IMG68
的式1化合物。
可列举的酰化方法参见：“Synthetic    Procedures    in    Nucleic    Acid    Chemistry”，Vol.1，W.W.Zorbach    and    R.S.Tipson，Eds.，John    Wiley    and    Sons，1968;“Nucleic    Acid    Chemistry”，Part    1，L.B.Townsend    and    R.S.Tipson，Eds.，John    Wiley    and    Sons，1978：Y，Ishido，et    al.，“Nucleosides    and    Nucleotides”，5，159（1986）;J.C.Martin，et    al.，J.Pharm.Sei.，76，180（1987）;A.Matsuda，et    al.，Synthesis，385（1986）。
采用本领域已知的方法，从相应的式中R1是
Figure 891019715_IMG69
的式1化合物可以制得式中R1是
的式1化合物。例如，参见
A.Holy    and    J.Zemlicka，Collect.Czech.Chem.Commun.，32，3159（1967）;K.K.Ogilvie，et    al.，Nucleosides    and    Nucletides，4，507（1985）;M.H.Caruthers，et    al.，J.Amer.Chem.Soc.，108，2040（1986）
采用本领域已知的方法，从相应的式中R7和R8是氢的式1化合物可以制得式中R7和/或R8是-PO3H2的式1化合物，例如参见：H.Schaller，et al.，J.Amer.Chem.Soc.，85，3821（1963）;J.Beres，et al.，J.Med.Chem.，29，494（1986）;R.Noyori，et al.，Tet.Lett.，28，2259（1987）;W.Pfeiderer，et al.，Helv.Chim.Acta.，70，1286（1987）;“Nucleic Acid Chemistry”.Part 2，L.B.Townsend and R.S.Tipson，Eds.，John Wiley and Sons，1978.
本发明化合物和涉及本发明化合物的中间体所呈现的立体化学是相对的，而不是绝对的，从图中可以看出，在本发明化合物中，R1所代表的碱与邻近-CH2OH取代基呈反式，各-CH2OH取代基之间互呈反式。
式中R1是下列基团的式1化合物可以与无机或有机酸形成酸成盐。这些基团包括：
可以列举有卤氢酸盐（如：盐酸盐和溴氢盐），烷基磺酸盐，硫酸盐，磷酸盐，碳酸盐。
式中R1是下列基团的式1化合物可以与无机或有机碱形成碱式盐，这些基团包括：
Figure 891019715_IMG74
Figure 891019715_IMG75
可列举的是碱金属盐（如，钠盐和钾盐），碱土金属盐（如，钙盐和镁盐），铵盐和取代铵盐。
式中R7和/或R8是-PO3H2的式1化合物可以与无机或有机碱形成碱式盐，可列举的是碱金属盐（如，钠盐和钾盐），碱土金属盐（如，钙盐和镁盐），铵盐和取代铵盐。
下列实施例是本发明的特定实施例。
实施例1
（1α，2β，3α）-9-〔2，3-二（羟甲基）环丁基〕鸟嘌呤
A）乙烯酮缩乙二醇
采用“Organic Syntheses”，Coll.Vol.ⅢE.C.Horning，Ed，John Wiley and Sons，N.Y.P.506（1955）所介绍的方法制得这一化合物。在50℃将溴乙醛缩乙二醇（38.5ml，0.254mol）加到叔丁醇钾（28.5g，0.254mol）的无水叔丁醇（150ml经3 分子筛干燥）溶液中。在反应烧瓶的顶部装有一个带有全回流部分接取蒸馏头的用玻璃单环填充的柱（20×1.4cm）。将油浴温度缓慢地升至100℃。反应物回流35分钟后，用约16小时，以4.5滴/分的速度，并以22∶4.5的蒸馏头回流比蒸掉叔丁醇。将油浴冷至20℃，用短径蒸馏装置代替上述单环物填充柱。在20-50°及约4mm下蒸馏，得到26.96g经′H-NMR积分测定含23.31g乙烯酮缩乙二醇和3.66g叔丁醇的混合物。
B）.（反式）-3.3-二乙氧基-1，2-环丁烷二羧酸二乙酯
采用K.C.Brannock，et    al.，J.Org.Chem.，29，840（1964）改进方法制得了这一化合物。将富马酸二乙酯（28.28ml，0.173mol）加到含21.63g（0.186mol）乙烯酮缩乙二醇的25.27g上述混合物的无水叔丁醇（60ml）溶液中。将该反应物在82℃加热7天。减压下浓缩该反应物，将残留物分成两份，3g（A）和39g（B），将（A）在Merck硅胶-60（1.5×30cm）上层析，以己烷/乙酸乙酯（19∶1）洗脱。将含有产物的组份合并，浓缩得到567mg。（B）部分在Merck硅胶-60（35×5cm）上，用同样的溶剂层析两次。合并含有产物的组份，浓缩得到10.43g。所期产物的总得量为10.99g。
C.（反式）-3.3-二乙氧基-1，2-环丁烷二甲醇
慢慢地将溶解于四氢呋喃（25ml）中的（反式）-3.3-二乙氧基-1，2-环丁烷二羧酸二乙酯（11.29g，0.0392mol）加到氢化铝锂（2.38g，0.0627mol）的无水四氢呋喃（50ml）混悬液中，以此维持反应物温和回流。将反应物在55℃加热4小时，然后用醚（100ml）稀释，倒入饱和氯化铵水溶液（100ml）。用3M硫酸将PH调至4。先用醚（4×100ml），再用氯仿（3×100ml）提取该混悬液。合并醚提取液，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到5.613g所期产物。合并氯仿提取液，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到112mg另一所期产物。
D）.（反式）-3.3-二乙氧基-1，2-环丁烷二甲醇二苯甲酸酯
充氮下，于0℃，用5分钟的时间将苯甲酰氯（9.73ml    0.0838mol）加到（反式）-3，3-二乙氧基-1，2-环丁烷二甲醇（5.7g，0.028mol）的无水吡啶（40ml）溶液中。将该反应物温热至室温，形成沉淀。2小时后，加入水（20ml），并将该反应物搅拌过夜。减压下除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯（400ml）中，依次用水（2×150ml），1N盐酸（2×150ml），饱和碳酸氢钠（3×150ml）洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩，得到10.97g所期产物。
E）.（反式）-2，3-二〔（苯甲酰氧基）甲基〕环丁酮
将对甲苯磺酸（250mg，0.00132mol）加到（反式）-3.3-二乙氧基-1，2-环丁烷二甲醇二苯甲酸酯（10.87g，0.0263mol）的丙酮（200ml）溶液中。将该反应物回流3小时。将该溶液减压浓缩。残留物溶于乙酸乙酯（200ml）中，用饱和碳酸氢钠（2×200ml）洗涤，用乙酸乙酯（50ml）反提水层。含并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到8.7g不纯净产物。在Merck硅胶-60（5×27cm）上对残留物进行柱层析，用己烷/乙酸乙酯（5∶1）洗脱。合并含有产物的组份，浓缩，得到6.71g所期产物。
（反式）2，3-二〔（苯甲酰氧基）甲基〕环丁酮的另一制备方法
将570ml，0.5M的硫酸水溶液加到溶于1.5升乙腈中的（反式）-3，3-二乙氧基-1，2-环丁烷二甲醇二苯甲酸酯（50g，0.12mol）溶液中。充氩下，于25℃，将该反应混合物搅拌16时，然后用5升酸乙酯烯释，依次用2×1升水，2×1升水，2×1升饱和碳酸氢钠，2×1升水，1升盐水洗涤该混合物。用硫酸钠干熔有机相，浓缩得到一油状物，用己烷研磨，得到34g粗产品。用300ml乙醚研磨该粗品，得到10g所期产物，mp.76-78℃，在-30℃冷滤液冷冻4小时，得到12g纯度相等，mp，76-7.8℃的第二批产物。
F）.（1α，2β，3β）-3-羟基-12-环丁烷二甲醇，1，2-二苯甲酸酯和（1α，2β，3α）-3-羟基-1，2-环丁烷二甲醇1，2-二苯甲酸酯
将氰基硼氢化钠（1.01g，16mmol）加到（反式）-2，3-二〔（苯甲酰氧基）甲基〕环丁酮（2.46g，7.28mmol）的无水甲醇（40ml）溶液中。加入溴甲酚绿（3mg）作为PH指示剂。在指示剂变兰时，加入1N    HCl甲醇溶液，直到颜色变成黄色。5小时后，颜色不再改变，即已耗尽起始原料。减压下除去溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯（100ml）中，用饱和氯化钠（50ml）洗涤。用乙酸乙酯（50ml）反提水层，合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物在Merck硅胶-60（5×55cm）上进行柱层析纯化。
用己烷/乙酸乙酯（7∶3）洗脱，得到521mg（1α，2β，3β）-3-羟基-1，2-环丁烷二甲醇，1，2-二苯甲酸酯，
用乙烷/乙酸乙酯（6∶3）洗脱，得到1.78g（1α，2β，3α）-3-羟基-1，2-环丁烷二甲醇，1，2-二苯甲酸酯。
制备（1α，2β，3β）-3-羟基-1，2-环丁烷二甲醇，1，2-二苯甲酸酯和（1α，2β，3α）-3-羟基-1，2-环丁烷二甲醇，1，2-二苯甲酸酯的另一方法
在-78℃，充氮下，用3分钟，将35.5ml（0.0355mol）1M三仲丁基硼氢化锂的四氢呋喃溶液加到搅拌着的（反式）-2，3-二〔（苯甲酰氧基）甲基〕环丁酮（12.0g，0.0355mol）的无水四氢呋喃溶液中。将反应温热至室温，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液（34ml），继之，在用冰水浴将反应温度维持在30℃的同时，滴加30%的过氧化氢（13.0ml，0.127mol）。将反应物温热至室温，搅拌30分钟，用乙酸乙酯（400ml）和水（120ml）稀释，分层，用水（100ml）提取有机层，出现乳化，加入氯化钠使之分层，合并两个水层，用乙酸乙酯提取，合并所有的乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到残留物（12.5g）。在两个Water    Prep    Pak    500硅胶柱体上，用含30%乙酸乙酯的己烷作洗脱剂，以250ml/分钟的洗脱速度，通过制备性高压液相色谱纯化一部分上述残留物（7g）。在第14-22分钟钟洗脱得到（1α，2β，3β）-3-羟基-1，2-环丁烷二甲醇，1，2-二苯甲酸酯，在23-34分钟洗脱得到（1α，2β，3α）-3-羟基-1，2-环丁烷二甲醇，1，2-二苯甲酸酯。将前述剩余的12.5g残留物作类似的洗脱（分两次，第一次用含25%乙酸乙酯的己烷洗脱，第二次用含35%乙酸乙酯的己烷洗脱），得到总量为8.80g（1α，2β，3β）-3-羟基-1，2-环丁烷二甲醇，1，2-二苯甲酸酯和2.6g（1α，2β，3α）-3-羟基-1，2-环丁烷二甲醇，二苯甲酸酯。
（1α，2β，3β）-3-羟基-1，2-环丁烷二甲醇，1，2-二苯甲酸酯的另一制备方法
在-78℃，充氮下，用5分钟，将38.9ml（0.0389mol）1M三戊基硼氢锂四氢呋喃溶液加到（反式）-2，3-二-〔（苯甲酰氧基）甲基〕环丁酮（13.15g，0.0389mol）的四氢呋喃（180ml）溶液中。将该反应物搅拌10分钟，然后温热至室温。加入饱和碳酸氢钠溶液（36.9ml），随后在用冰浴将温度维持在30℃的同时，慢慢加入30%的过氧化氢（14.19ml，0.138mol）。用水（120ml）稀释该反应物，用乙酸乙酯（400ml）提取。用水（100ml）洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到17.8g所期产物粗品。该粗制产物是含有极少量（1α，2β，3α）-3-羟基-1，2-环丁烷二甲醇，1，2-二苯甲酸酯的残留物。用两个Watrs    Prep    500硅胶柱，用含30%乙酸乙酯的己烷洗脱，使所述残留物制备高压液相色谱纯化，得到9.17g（1α，2β，3β）-3-羟基-1，2-环丁烷二甲醇，1，2-二苯甲酸酯。
另外，用120ml（0.12mol）1M三戊基硼氢锂将40.5g（0.12mol）（反式）-2，3-二-〔（苯甲酰氧基）甲基〕环丁酮还原（如上所述），将所得粗产物溶解在100ml己烷/乙酸乙酯（2∶1）中，并将它施于1.2升Merck硅胶-60干衬垫上。用5升同-溶剂混合物洗涤该衬垫，按500ml一份收集洗液。将含产物的洗液合并，蒸发，得到39.8g无色液体状所期物质，其纯度足以用于下一步合成。
G）.（1α，2β，3β）-3-〔〔（4-甲基苯基）磺酰基〕氧基〕-1，2-环丁烷二甲醇，二苯甲酸酯
通过用无水吡啶（2×20ml）浓缩脱水，干燥（1α，2β，3β）-3-羟基-1，2-环丁烷二甲醇，1，2-苯甲酸酯（7.31g，0.0215mol），然后将它溶于36ml无水吡啶中，加入对甲苯磺酰氯（6.56g，0.0344mol）。在60℃，充氮下，将该反应物搅拌16小时，减压除去吡啶，通过与甲苯（2×30ml）共沸蒸馏除去残留的吡啶。将残留物溶于乙酸乙酯（480ml）中，并用饱和碳酸钾洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤，减压浓缩，得到一残留物，后者在Merck硅胶-60（1500ml）上层析纯化。先用3000ml乙酸乙酯/己烷（1∶5）预洗脱该柱，然后用乙酸乙酯/己烷（1∶3）洗脱该柱，按50ml一份收集洗脱液。合并适宜的组份，浓缩，得到7.00g（1α，2β，3β）-3-〔〔（4-甲基苯基）酰基〕氧基〕-1，2-环丁烷二甲醇，二苯甲酸酯。
另外，在60ml吡啶中，在60℃，将（1α，2β，3β）-3-羟基-1，2-环丁烷二甲醇，1，2-二苯甲酸酯（39.8g    117mmol）与对甲苯磺酰氯（24.65g，128.5mmol）一起加热22小时后，将温度降至40℃，加入2ml水。2小时后，除去挥发物，残留物在乙酸乙酯和水之间分配，用3%的碳酸氢钠洗涤有机层，用硫酸钠干燥。浓缩掉溶剂得到粗产物，用戊烷研磨，得到39.4g粗产物。将该产物溶于温热的120ml乙酸乙酯中，将该溶液冷却至室温，用120ml戊烷稀释，于5℃放置数小时，出现结晶，过滤，干燥，得到32.6g纯净的所期产物。
（1α，2β，3β）-3-〔〔（4-甲基苯基）磺酰基〕氧基〕-1，2-环丁烷二甲醇，二苯甲酸酯的另一制备方法
将对甲苯磺酸单水合物（2.08g，10.9mmol），三乙胺（1.51ml，10.9mmol），三苯基膦（3.81g    14.6mmol）和偶氮二羧酸二异丙基酯（2.87g，14.6mmol）加到（1α，2β，3α）-3-羟基-1，2-环丁烷二甲醇，二苯甲酸酯（3.096g，9.10mmol）的无水甲苯（25ml）溶液中。将该反应物在80℃，充氮下加热。1小时后，加入另外的三苯膦（1.90g，7.3mmol）和偶氮二羧酸二异丙基酯（1.43ml，7.3mmol），在3小时后按同一量再加一次。再加热3小时后，再次加入三苯膦（0.95g，3.65mmol）和偶氮二羧酸二异丙基酯（0.717ml，3.65mmol）。将反应物再加热1小时，冷却至室温，过滤。用甲苯（20ml）洗涤沉淀，将洗液和滤液合并，减压浓缩，得到一残留物，后者溶于乙酸乙酯（100ml）中。用水（2×30ml）洗涤该乙酸乙酯溶液，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物在Merck硅胶-60（300ml）上进行层析纯化，用己烷/乙酸乙酯（5∶1）洗脱，合并适宜的组份，浓缩至20ml，用30ml己烷稀释该浓缩液，并在室温放置过夜。过滤收集结晶，用己烷洗涤，得到2.18g（第一批）纯净的所期产物。
将第一批的母液浓缩至40ml，在室温下放置过夜。过滤收集结晶（第二批），减压干燥，在Merck硅胶-60（300ml）上层析，用含2%乙酸乙酯的甲苯洗脱，得到1.02g（第3批）仍然不纯的所期产物。在Merck硅胶-60（300ml）上层析第二批母液，用含2%乙酸乙酯的甲苯洗脱，得到187mg（第四批）仍然不纯的所期产物，合并第三批和第四批产物，在己烷/乙酸乙酯中重结晶，得到另外770mg纯净的所期产物。纯净的所期产物的总得量为2.98g
H）.（1α，2β，3α）-3-〔2-氨基-6-（苯甲氧基）-9H-嘌呤-9-基〕-1，2-环丁烷二甲醇，1，2-二苯甲酸酯
将2-氨基-6-（苯甲氧基）-9H-嘌呤（784mg，3.25mmol），18-冠醚-6（573mg，2.17mmol），碳酸钾（600mg，4.34mmol）加到（1α，2β，3β）-3-〔〔（4甲基苯基）磺酰基〕氧基〕-1，2-环丁烷二甲醇二苯甲酸酯（1.072g，2.17mmol）的二甲基甲酰胺（20ml）溶液中。充氮下，于110℃，将该反应物搅拌24小时。减压除去溶剂，残留物在Merck硅胶-60（2.5×20cm）上进行层析，用乙酸乙酯/己烷（3∶1）洗脱，得到400mg纯净的所期产物。合并含有不纯净所期产物的其他组份，再次在Merck硅胶-60（1.5×30cm）上进行层析，用乙酸乙酯/己烷（2∶1）洗脱，又得到52mg所期产物，该产物总得量为452mg。
I）.（1α，2β，3α）-3-〔2-氨基-6-（苯甲氧基）-9H-嘌呤-9-基〕-1，2-环丁烷二甲醇
将25%的甲醇钠甲醇溶液（109μl，0.482mmol）加到（1α，2β，3α）-3-〔2-氨基-6-（苯甲氧基）-9H-嘌呤-9-基〕-1，2-环丁烷二甲醇，1，2-二苯甲酸酯（452mg，0.803mmol）的无水甲醇（12ml）溶液中。充氮下，于40℃，将该反应物搅拌1小时，减压下除去溶剂，加入水（10ml），用1N盐酸将PH调至7，减压下除去溶剂，残留物用醚（2×20ml）研磨，干燥，得到358mg所期产物粗品，后者可直接用于下一步反应。
J）.（1α，2β，3α）-9-〔2，3-二〔羟甲基）环丁基〕鸟嘌呤
将（1α，2β，3α）-3-〔2-氨基-6-（苯甲氧基）-9H-嘌呤-9-基〕-1，2-环丁烷二甲醇（358mg，1.0mmol）混悬于甲醇（5ml）中，加入3N（2.5ml）。将反应物在45℃搅拌4小时。减压下除去溶剂，将残留物溶于水（20ml）中。用1N的KOH将PH调至7。取出10%，减压除去溶剂，残留物用甲醇（3×4ml）和乙酸乙酯（2×4ml）浓缩带水，加热下将残留物溶于水（4ml）中，并将其加到CHP-20P树脂柱上〔1.1×20cm;Mitsu-bishi    Chemical    Industries    Ltd.（75-150Micron）〕。依次用水，2%乙腈/水，4%乙腈/水洗脱，得到11mg所期产物。
将剩余的90%反应物减压浓缩，然后用甲醇（3×20ml）和乙酸乙酯（2×20ml）浓缩带水，加热下将残留物溶解在水（30ml）中，然后加到CHP-20P树酯柱（2.5×15cm）上，依次用水，2%乙腈/水，4%乙腈/水，10%乙腈/水洗脱，又得到111mg（1α，2β，3α）-9-〔2，3-二（羟甲基）环丁基〕-鸟嘌呤，mp＞220℃
元素分析C11H15N5O3·1.43HzO
计算值：C，45.40;H，6.18;N，24.08;H2O，8.83
实验值：C，45.66;H，5.95;N，23.82;H2O，8.83
实施例2
（1α，2β，3α）-3-（6-氨基-9H-嘌呤-9-基）-1，2-环丁烷二甲醇
A.（1α，2β.3α）-3-（6-氨基-9H-嘌呤-9-基）-1，2-环丁烷二甲醇，二苯甲酸酯
将（1α，2β，3β）-3-〔〔（4-甲苯基）磺酰基〕氧基〕-1，2-环丁烷二甲醇，二苯甲酸酯（988mg，2mmol）溶于无水二甲基甲酰胺（20ml）中，充氮下加入腺嘌呤（405mg，3mmol），18-冠醚-6（538mg，2mmol）和碳酸钾（276mg，2mmol）。将该反应物在110℃加热16小时，然后减压除去溶剂，得到一残留物，后者在Merck硅胶-60（400ml）上进行柱层析纯化，依次用含0.1%，0.5%，5%和10%甲醇的乙酸乙酯进行洗脱，得到522mg仍然不纯的产物。将该粗品在Merck硅胶-60（400ml）进行柱层析，用二氯甲烷-甲醇（20∶1）洗脱，得到400mg纯净的（1α，2β，3α）-3-（6-氨基-9H-嘌呤-9-基）-1，2-环丁烷二甲醇，二苯甲酸酯。
B.（1α，2β，3α）-3-（6-氨基-9H-嘌呤-9-基）-1，2-环丁烷二甲醇
将（1α，2β，3α）-3-（6-氨基-9H-嘌呤-9-基）-1，2-环丁烷二甲醇，二苯甲酸酯（400mg，0.899mmol）混悬于无水甲醇（20ml）中，加入浓度为25%的甲醇钠甲醇溶液（123μl，0.539mmol）。将该混合物在40℃搅拌45分钟，然后减压下除去溶剂。残留物在水（20ml）中制浆，用1N    HCl将PH调至7.0，除去挥发物，在CHP-20p树脂上进行柱层析纯化，依次用水，0至20%甲醇水梯度液，20%和30%甲醇水溶液洗脱，得到128mg固体状（1α，2β，3α）-3-（6-氨基-9-嘌呤-9-基）-1，2-环丁烷二甲醇，mp.181-183℃。
元素分析C11H15N5O2·0.1H2O
计算值，C，52.63;H，6.10;N，27.09
实验值，C，52.64;H，6.10;N，28.00
实施例3
（1α，2β，3α）-1-〔2，3-二（羟甲基）环丁基〕-5-甲基-2，4（1H，3H）嘧啶二酮
A.（1α，2β，3α）-1-〔2，3-二〔（苯甲酰氧基）甲基〕环丁基〕-5-甲基-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮
充氩下，将溶于无水二甲基甲酰胺（12.5ml）中的由（1α，2β，3β）-3-〔〔（4-甲基苯基）磺酰基〕氧基〕-1，2-环丁烷二甲醇，二苯甲酸酯（1.245g，2.52mmol），胸腺嘧啶（625mg，4.96mmol），碳酸钾（1.39g，10.1mmol）和18-冠醚-6（664mg，2.51mmol）组成的混合物，在105℃加热搅拌16小时，然后在125℃加热搅拌1小时。补加胸腺嘧啶（310mg，2.2mmol）和碳酸钾（354mg，2.6mmod），并在125℃连续搅拌2小时。将该反应混合物冷却，过滤，用二甲基甲酰胺洗涤不溶物，合并二甲基甲酰胺滤液，蒸发，得到一残留物，后者用乙酸乙酯研磨，过滤除去固体，将滤液蒸发得到一残留物，将该残留物用少量乙酸乙酯（约1∶1）溶解，然后加到用乙烷浸润的Merck硅胶-60（5×11.5cm）柱上。先用乙酸乙酯-己烷（4∶1），再用乙酸乙酯洗脱，得到219mg部分纯化的所期产物。将该物质在Merck硅胶-60柱（用二氯甲烷浸润）上层析，用10%，20%，30%，50%的乙酸乙酯-二氯甲烷溶液洗脱，得到166mg纯净的（12，2β，3α）-1-〔2，2-二〔（苯甲酰氧基）甲基〕-环丁基〕-5-甲基-2，4-（1H，3H）-嘧啶二酮，为白色固体。
B.（1α，2β，3α）-1-〔2，3-二（羟甲基）环丁基〕-5-甲基-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮
将25%的甲醇钠甲醇溶液（44.7μl，0.196mmol）在充氩搅拌下，于40℃，加到（1α，2β，3α）-1-〔2，3-二〔（苯甲酰氧基）甲基〕环丁基〕-5-甲基-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮（146mg，0.326mmol）的无水甲醇（4.9ml）混悬液中。4小时后，将该澄清溶液冷却至室温，减压浓缩得到一残留物，将后者溶于水中。用稀盐酸将PH调至7，并将该溶液加到用水浸润的CHP-20P树酯柱（1.5×21cm）上。依次用水，2%，4%和10%的乙腈水溶液洗脱，蒸发后，冻干除去水，得到58mg（1α，2β，3α）-1-（2，3-二（羟甲基）环丁基〕-5-甲基-2，4（1H，3H）嘧啶二酮，为易潮解固体。
NMR-H1（270MHz，
Figure 891019715_IMG77
，四甲基硅甲烷）δ：
11.11（宽单，1H），7.64（双峰，J＝1.1Hz1H），4.56（多重峰，2H），4.47（多重峰，2H），4.47（多重峰，1H），3.44（多重峰，4H），2.5（多重峰， 溶剂+1H），1.85（多重峰，1H），1.79（双峰，J＝1.1Hz，3H）。
实施例4
（1α，2β，3α）-4-氨基-1-〔2，3-二（羟甲基）环丁基〕-2（1H）-嘧啶酮
A.（1α，2β，3α）-4-氨基-1-〔2，3-二〔（苯甲酰氧基）甲基〕环丁基〕-2（1H）-嘧啶酮。
充氩下，将溶于12.5ml无水二甲亚砜中的由（1α，2β，3β）-3-〔〔（4-甲基苯基）磺酰基〕氧基〕-1，2-环丁烷二甲醇，二苯甲酸酯（1.51g，3.05mmol），胞嘧啶（678mg，6.10mmol），碳酸钾（1.69g，12.2mmol），18-冠醚-6（804mg，3.04mmol）组成的混合物在112℃搅拌4.5小时。将该反应混合物冷却至室温，加入冰乙酸（0.7ml，12.2mmol）中和，减压下除去溶剂，残留物溶于乙酸乙酯中，过滤除去固体，用乙酸乙酯洗涤滤饼，将乙酸乙酯滤液浓缩，得到一残留物，将后者溶于甲苯中，并加到由甲苯浸润的Merck硅胶柱（2.5×23.5cm）上。用异丙醇/甲苯洗脱，得到156mg所期产物。
B.（1α，2β，3α）-4-氨基-1-〔2，3-二（羟甲基）环丁基〕-2（1H）-嘧啶酮
将（1α，2β，3α）-4-氨基-1-〔2，3-二〔（苯甲酰氧基）甲基〕环丁基〕-2（1H）嘧啶酮（151.3mg，0.349mmol）溶于5.25ml无水甲醇中，然后加入浓度为25%的甲醇钠甲醇溶液（48μl，0.209mmol）。将该反应物在40℃搅拌75分钟，冷却至室温，减压下除去溶剂，并将残留物溶解在水中。用1N    HCl将PH调至7.05，并将该水溶液加到用水浸润的CHP-20P树酯柱上，然后用0-50%乙腈-水溶液进行连续梯度洗脱。合并适宜的组份，减压除去溶剂，得到透明玻璃状所期产物（52mg）。
NMR-H′（270MHZ，CD3
Figure 891019715_IMG79
，四甲基硅甲烷）δ：
7.69（d，J＝7Hz，1H），6.98（bs，2H）5.71（d，J＝7.6Hz，1H），4.65（bm，2H）4.37（m，1H），3.43（m，4H），2.43（m，1H），2.31（m，1H），2.20（m，1H），1.77（m，1H）。
实施例5
〔1α（E），2β，3α〕-1-〔2，3-二（羟甲基）环丁基〕-5-（2-溴乙烯基）-2，4-（1H，3H）-嘧啶二酮。
A.（1α，2β，3α）-1-〔2，3-二〔（苯甲酰氧基）甲基〕环丁基〕-2，4-（1H，3H）嘧啶二酮
将尿嘧啶（1.26g，11.23mmol，在50℃干燥16小时）和18-冠醚-6（1.98g，7.49mmol）溶于二甲基亚砜（9ml）中，在50℃，加入碳酸钾（2.07g，14.98mmol）和（1α，2β，3β）-3-〔〔（4-甲基苯基）磺酰基〕氧基〕-1，2-环丁烷二甲醇，二苯甲酸酯（3.7g，7.49mmol）。充氮下，加热至100℃，出现乳化，补加二甲亚砜（3ml），将该反应物在100℃搅拌24小时。减压下除去溶剂，得到一残留物，后者在Merck硅胶-60（700ml）柱上进行层析纯化，用甲苯-3%异丙醇/甲苯进行梯度洗脱。合并适宜的组份，得到850mg纯净的所期产物。合并含不纯所期产物的组份，浓缩，得到一残留物，将后者溶于甲苯（1ml）中。收集形成的结晶，干燥，又得到35mg纯净的所期产物。
B.（1α，2β，3α）-1-〔2，3-二〔羟甲基）环丁基〕-2.4
Figure 891019715_IMG80
1H，3H）-嘧啶二酮。
将（1α，2β，3α）-1-〔2，3-二〔（苯甲酰氧基）甲基〕环丁基〕-2，4（1H，3H）嘧啶二酮（885mg，2.04mmol）混悬于无水甲醇（25ml）中，加入浓度为25%的甲醇钠甲醇溶液（264μl，1.22mmol）。充氮下，将该反应物在40℃加热3小时。减压下除去溶剂，并将残留物溶于水（5ml）中。用1N    HCl将PH降至7，并将该溶液在0℃放置过夜。将所得沉淀和上清液在单-CHP-20P树酯柱（200ml）上进行纯化，用水，2%乙腈/水，4%乙腈/水进行分步梯度洗脱，得到423mg所期产物。
C.（1α，2β，3α）-1-〔2，3-二〔（羟甲基）环丁基〕-5-碘-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮
将（1α，2β，3α）-1-〔2，3-二（羟甲基）环丁基〕-2，4（1H，3H）嘧啶二酮（423mg，1.87mmol）混悬于二噁烷（38ml，用碱式铝纯化），加入碘（950mg，3.74mmol）和0.8M的硝酸（2.5ml    2mmol）。将该溶液在95℃搅拌90分钟，冷却至室温，加入硫代硫酸钠饱和水溶液，直到暗红色褪去为止。将该反应物减压浓缩，得到一淡黄色的残留物。用CHP-20P树酯（150ml）将该残留物层析纯化，用水→50%乙腈/水进行梯度洗脱，得到557mg所期产物。
D.〔1α（E），2β，3α）-3-〔1-〔2，3-二（羟甲基）环丁基〕-1，2，3，4-四氢-2，4，-二氧-5-嘧啶基〕-2-丙烯酸甲酯。
将乙酸钯（Ⅱ）（17.5mg，0.078mmol），三苯基膦（40.9mg，0.15mmol），三乙胺（290μl，2.08mmol）混悬于二噁烷（20ml，经碱式纯化）中，并在充氮下，于85℃加热15分钟，然后加入〔1α，2β，3α）-1-〔2，3-二（羟甲基）环丁基〕-5-碘-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮（457mg，1.3mmol）和含丙烯酸甲酯（468μl，5.2mmol）的二噁烷（10ml）溶液。充氮下，将该反应物在85℃加热。4小时后，补加丙烯酸甲酯（234μl，2.7mmol），再加热2小时后，反应仍不完全，加入硅藻土（300mg），并将该热反应物过滤。减压下除去溶剂，用无水二噁烷（2×10ml）浓缩带水使残留物干燥，然后将残余物用于下步反应。
重复上述反应，但此时在溶剂中通入氩气泡除去其中的氧气。先在充氮下，将由乙酸钯（Ⅱ），（17.5mg，0.078mmol），三苯基膦（40.9mg，0.15mmol），三乙胺（290μl，2.08mmol）和二噁烷（20ml）组成的混悬液在85℃加热15分钟，然后加入上述残留物，丙烯酸甲酯（468μl，5.2mmol）的二噁烷（10ml）溶液。将该反应物在85℃加热3小时，加入硅藻土（300mg），并将该热反应液过滤，冷却至室温，减压浓缩，残留物加到Merck硅胶-60柱（150ml，用氯仿浸润）上，用氯仿→5%，7.5%，10%甲醇/氯仿进行分步梯度洗脱纯化，合并适宜的组份，得到310mg杂有三乙铵盐的所期产物。将该混合物溶于水（5ml）和乙酸乙酯（50ml）中，分层，用乙酸乙酯（4×30ml）提取水层，合并乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到232mg所期产物。
E.〔1α（E），2β，3α〕-3-〔1-〔2，3-二（羟甲基）环丁基〕-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧-5-嘧啶基〕-2-丙烯酸
将〔1α（E），2β，3α〕-3-〔1-（2，3-二（羟甲基）环丁基〕-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧-5-嘧啶基〕-2-丙烯酸甲酯（230mg，0.742mmol）溶于2M氢氧化钠（3.7ml，7.42mmol）中，在室温下搅拌1.5小时，然后将该反应物冷却到4℃，用6N HCl将PH调至2，将该反应物在4℃放置1小时。过滤收集沉淀，用水洗涤，真空下用P2O5干燥16小时，得到120mg所期产物。将母液和洗液浓缩至3ml，并在4℃放置16小时，收集结晶，用水洗涤，真空下用P2O5干燥4小时，又得到7mg所期产物。
F.〔1α（E），2β，3α〕-3-〔1-〔2，3-二（羟甲基）环丁基〕-5-（2-溴乙烯基）-2，4（1H，3H）嘧啶二酮
通过对二甲基甲酰胺（2×3ml）的蒸发，使〔1α（E），2β，3α〕-3-〔1-2，3-二（羟甲基）环丁基〕-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧-5-嘧啶基〕-2-丙烯酸（127mg，0.429mmol）干燥，然后将它溶解在二甲基甲酰胺（2ml）中，加入碳酸氢钾（129mg，1.29mmol）。加入溶于二甲基甲酰胺（1ml）中的N-溴代琥珀酰胺（76mg，0.429mmol）溶液，将该反应物在室温下搅拌2.5小时。将该反应液过滤，减压浓缩。残留物与水（2×5ml）一道浓缩，然后在CHP-20P树酯（110ml）上进行层析，用水→30%乙腈/水进行梯度洗脱，经减压浓缩后，得到99mg〔1α（E），2β，3α〕-1-〔2，3-二（羟甲基）环丁基〕-5-（2-溴乙烯基）-2，4（1H，3H）嘧啶二酮，mp.155-157℃。
元素分析：C12H15N2O4Br·0.31H2O
计算值：C，42.79;H，4.68;N，8.32
实验值：C，42.85;H，4.69;N，8.26
实施例6
（1α，2β，3α）-2-氨基-9-〔2，3-二（羟甲基）环丁基〕-8-溴-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮。
将0.5ml饱和溴水溶液加到搅拌着的（1α，2β，3α）-9-〔2，3-二（羟甲基）环丁基〕鸟嘌呤（72mg，0.272mmol）的水（9ml）混悬液中。25分钟后补加溴水溶液（0.5ml）50分钟后再补加一次。再搅拌15分钟后，滤出沉淀物质，用水洗涤，在水（3ml）中浆化，加到用水浸润的CHP-20P柱（24ml）上。用水，4%乙腈/水，8%乙腈/水进行分步梯度洗脱，得到45mg所期产物。将该产物与以同样规模进行的相同反应所得49mg所期产物合并，合并后的产物用水（7ml）结晶，得到74mg（1α，2β，3α）-2-氨基-9-〔2，3-二（羟甲基）环丁基〕-8-溴-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，mp.130℃。
NMR（270MHz，
Figure 891019715_IMG81
，四甲基硅甲烷）δ：
10.67（宽单峰，1H），6.43（宽单峰，2H），4.59（四重峰，J＝9Hz，1H），4.55（三重峰，J＝5Hz，1H），4.48（三重峰，J＝5Hz，1H），3.59（三重峰，J＝6Hz，2H），3.44（三重峰，J＝5Hz，2H），2.56（多重峰，2H），2.26（多重峰，1H），2.21（多重峰，1H）。
实施例7
（1α，2β，3α）-1-〔2，3-二（羟甲基）环丁基〕-5-碘-2，4-（1H，3H）-嘧啶二酮
A.（1α，2β，3α）-1-〔2，3-二（苯甲酰氧基）甲基〕环丁基〕-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮
将溶解在无水DMSO（12.5ml）中的由（1α，2β，3β）-3-〔〔（4-甲基苯基）磺酰基〕氧基〕-1，2-环丁烷二甲醇，二苯甲酸酯（1.25g，5.07mmol），尿嘧啶（0.567g，5.07mmol），碳酸钾（1.40g，10.2mmol），18-冠醚-6（670mg，2.54mmol）组成的混合物在110℃加热4.5小时。减压下除去溶剂，用乙酸乙酯将所得半固体研磨2次，合并乙酸乙酯上清液，并浓缩到很小的体积，用等体积己烷稀释，加到由己烷浸润的Merck硅胶-60（2.5×25cm）柱上，先用乙酸乙酯/己烷（1∶4），再用乙酸乙酯/己烷（1∶1），最后用乙酸乙酯洗脱，得到部分纯化的所期产物（250mg）。将该产物加到用二氯甲烷浸润的硅胶柱（1.5×24.5cm）上进行层析，先用乙酸乙酯/二氯甲烷（1∶4略，再用乙酸乙酯/二氯甲烷（1∶1），最后用乙酸乙酯洗脱，但未能分离杂质。随后在用甲苯浸润的硅胶柱（1.5×25cm）上进行层析，用异丙醇/甲苯（4∶96）洗脱，得到纯净的所期产物（56.5mg）以及含杂质的所期产物。将后者用甲苯重结晶，又得到纯净所期产物（86.3mg，总得量143mg）。
B.（1α，2β，3α）-1-〔2，3-二（羟甲基）环丁基〕-2，4-（1H，3H）-嘧啶二酮
在充氩下，于40℃，将由（1α，2β，3α）-1-〔2，3-二（苯甲酰氧基）甲基〕环丁基〕-2，4-（1H，3H）嘧啶二酮（142.9mg，0.329mmol），45μl    25%的甲醇钠甲醇溶液，4.9ml无水甲醇组成的混合物搅拌8.5小时。将该反应物冷却至室温，减压下除去溶剂。将粘稠残留物部分溶解在几毫升水中，用稀盐酸和碳酸氢钠将PH调至7.00。将该溶液加到水浸润的CHP-20P树脂柱（1.5×23.5cm）上，先用水（约50ml）洗脱，然后再用乙腈水溶液（2%，4%，10%）洗脱，得到55.8mg白色固体状的所期产物。
C.（1α，2β，3α）-1-〔2，3-二（羟甲基）环丁基〕-5-碘-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮
将（1α，2β，3α）-1-〔2，3-二（羟甲基）环丁基〕-24（1H，3H）嘧啶二酮（54.7mg，0.242mmol），碘（123mg，0.484mmol），硝酸水溶液（0.8N，0.256mmol）溶于5ml二噁烷中，并在105℃搅拌85分钟。冷至室温后，用硫代硫酸钠水溶液使该混合物脱色，减压浓缩成固体。将该固体溶于水中，减压浓缩（3次）。将所得固体部分地溶解在水中，加到用水浸润的CHP-20P树脂柱（1.5×20cm）上。用水（约50ml）洗脱后，再用水-50%乙腈/水对该柱进行连续梯度洗脱，得到67.3mg白色固体状的（1α，2β，3α）-1-〔2，3-二（羟甲基）环丁基〕-5-碘-2.4（1H，3H）嘧啶二酮，mp.170-171℃。
元素分析：C10H13IN2O4·0.27H2O
计算值：C，33.65;H，3.82;N.7.85
实验值：C，33.68;H，3.77;N，7.82
实施例8.
（1α，2β，3α）-5-氨基-3-〔2，3-二羟甲基）环丁基〕-3，6-二氢-7H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶-7-酮
A）4-氯苯基化重氮盐
将4-氯苯胺（21.14g，0.166mol）混悬于水（156ml）和12N    HCl（46ml）中，在0℃，加入亚硝酸钠（12.62g，0.182mol）水（156ml）溶液，加料时间为20分钟，并将反应温度保护在10℃以下。将4-氯苯基氯化重氯盐溶液过滤，并在0℃放置30分钟，然后用于下步反应。
B.6-氯-5-〔（4-氯苯基）偶氮〕-2，4-嘧啶二胺
将4-氯-2，6-二氨基嘧啶（21.68g，0.150mol）混悬于水（750ml）和乙酸（750ml）中，并加入乙酸钠（300g）。搅拌20分钟后形成溶液，然后，冷却下，用30分钟的时间加入上述4-氯苯基氯化重氮盐（10.166mol）溶液，加料速度使反应温度保持在18℃。将该反应物在室温下搅拌过夜，滤出橙色结晶，用水（4×400ml）洗涤，减压下干燥，得到17.6g6-氯-5-〔（4-氯苯基）偶氮〕-2，4-嘧啶二胺。将母液在5℃冷却20小时，收集结晶，减压下干燥，又得到6.94g6-氯-5-〔（4-氯苯基）偶氮〕-2，4-嘧啶二胺
c.6-氯-2，4，5-嘧啶三胺，
将6-氯-5-〔（4-氯苯基）偶氮〕-2，4-嘧啶二胺（24.55g，0.0906mol）混悬于乙醇（640ml）水（640ml）和乙酸（64ml）中，充氮下，将该混悬液加热到70℃。用1小时，慢慢地加入75g粉尘状锌粉，然后将该反应物在70℃再搅拌1小时，冷却至室温，并在充氮下过滤。将滤液冷却至0℃，用10%的NaOH（400ml）将PH调至10。通过硅藻土过滤除去沉淀出的氢氧化锌，用冰乙酸将暗红色滤液中和至PH7，浓缩至300ml体积。加入水（50ml），将反应物冷却至0℃，用10%NaOH将PH调至9，将该溶液在5℃放置3天。收集结晶，先用水（50ml），再用醚（50ml）洗涤，减压下，于35℃，干燥16小时，得到10.94g所期产物。
D.7-氯-1H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶-5-胺
将6-氯-2，4，5-嘧啶三胺（10.94g，0.0686mol）和硝酸三异戊酯（9.20g，0.0686mol）溶于二恶烷（500ml，通过碱式铝新样纯化）中，充氮下，于90℃，将该溶液加热搅拌2小时。将该反应混合物冷却，用活性炭处理，过滤，浓缩至150ml体积。加入石油醚（250ml，bp.35-60℃），滤出沉淀，用石油醚（50ml）洗涤，减压下，于40℃，用P2O5干燥16小时，得到9.23g粗制所期产物，然后将后者用于下步反应。
E.7-（苯甲氧基）-1H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶-5-胺
充氮下，用20分钟，将片状金属钠（3.7g，0.162mol）加到苄醇（117ml，1.13mol）中，然后将该反应物在80℃加热90分钟。待所有金属钠溶解后，将反应物在室温放置16小时。然后加入7-氯-1H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶-5-胺（9.23g，0.0541mol），并将该反应物在60℃加热5小时。将该反应物冷却，在5℃放置16小时。加入水（500ml）使沉淀溶解，然后用醚（3×200ml）提取该混合物。用浓盐酸将水层调至PH7，然后用1N HCl调至PH5.5。滤出沉淀，在室温下用P2O5减压干燥，得到8.05g所期产物。
F.（1α，2β，3α）-3-〔5-氨基-7-苯甲氧基）-3H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶-3-基〕-1，2-环丁烷二甲醇，二苯甲酸酯。
充氮下，将60%NaH（78mg，1.96mmol）混悬于二甲基甲酰胺（4ml）中，加入7-（苯甲氧基）-1H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶-5-胺（474mg，1.96mmol）。10分钟后，加入（1α，2β，3β）-3-〔〔（4-甲基苯基）磺酰基〕氧基〕-1，2-环丁烷二甲醇，二苯甲酸酯（880mg，1.78mmol），将该反应物在80℃加热24小时。减压下除去溶剂，用乙酸乙酯（3×30ml）研磨残留物，过滤。合并乙酸乙酯提取液，浓缩，得到一残留物，将后者用Merck硅胶-60（100ml）纯化，用10%乙酸乙酯/己烷→100%乙酸乙酯进行分步梯度洗脱，用50%乙酸乙酯/己烷洗脱水所期产物，得到205mg（1α，2β，3α）-3-〔5-氨基-7-（苯甲氧基）-3H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕-嘧啶-3-基〕-1，2-环丁烷二甲醇，二苯甲酸酯。
G.（1α，2β，3α）-3-〔5-氨基-7-（苯甲氧基）-3H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕-嘧啶-3-基〕-1，2-环丁烷二甲烷
将（1α，2β，3α）-3-〔5-氨基-7-（苯甲氧基）-3H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶-3-基〕-1，2-环丁烷二甲醇，二苯甲酸酯（250mg，0.363）溶于无水甲醇（6ml）中，加入浓缩为25%的甲醇钠甲醇溶液（50μl，0.218mmol）。在充氮下，将该反应物在40℃加热1小时，然后加入水（2ml），用1M    HCl将PH调至7，将该反应物减压浓缩，得到粗制的所期产物。
H.（1α，2β，3α）-5-氨基-3-〔2，3-二（羟甲基）环丁基〕-3，6-二氢-7H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶-7-酮，
将前述（1α，2β，3α）-3-〔5-氨基-7-（苯甲氧基）-3H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕-嘧啶-3-基〕-1，2-环丁烷二甲醇粗品在1.5ml甲醇中浆化，然后加入3N    HCl（600μl）。将该反应物在40℃加热4小时，然后在室温放置16小时，用1N    KOH将PH调至7，将该溶液减压浓缩，得到一残留物，将该残留物在CHP-20P树酯（34ml）上层析，用水→70%乙腈/水作梯度洗脱，得到64mg（1α，2β，3α）-5-氨基-3-〔2，3-二（羟甲基）环丁基〕-3，6-二氢-7H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕-嘧啶-7-酮，mp.＞200℃。
元素分析C10H14N6O3·2.5H2O
计算值：C，38.57;H，6.15;N，26.99
实验值：C，39.17;H，4.98;N，26.51
实施例9
治疗体外培养细胞的病毒感染
为确定受试化合物预防数种病毒感染的有效浓度，用培养细胞系统进行了实验。下文介绍该实验，并将结果列于表1。
缩写：
HSV-1（单纯性疱疹病毒1，Strain    Schooler），
HSV-2（单纯性疱疹病毒2，Strain    186），
VZV（水痘带状泡疹病毒，Strain    ELLEN），
HCMV（人类巨细胞病毒，Strain    AD    169），
MuLV（鼠类白血病病毒，Strain    CAS），
蚀斑减少试验：
在加入含有受试化合物双倍稀释液的保养介质前，在6井培养皿（Costar，Cambridge，MA）中，用1小时时间，使病毒（HSV-1，HSV-2，HCMV和VZV）吸附于WI-38细胞培养物单细胞层。将HSV-1和HSV-2在37℃培养4天后和将HCMV和VZV在37℃培养6-7天后，根据固定并经染色的单细胞层，评价抑制蚀斑生长的情况。以病毒对照组为基准，将能使蚀斑减少至少50%所需的药物浓度确定为ID50值。
按照Rowe et al和Shannon et al的介绍，用稍加改进的方法，采用MuLV进行抗病毒试验。在6井皿中，每井接种约2×105个SC-1细胞。在37℃培养过夜后，用DEAE-Detran，在37℃使该培养细胞致敏1小时，用MuLV漂洗，培养。再次给该培养物供给含有不同浓度受试化合物的生长介质。在37℃下，3天（或更长）后，再次给培养物供给加了受试化合物的新鲜介质，并于37℃再培养3天。然后洗涤培养物，以除去介质，用紫外光照射，在含有适宜浓度受试化合物的细胞生长介质的每个井中，接种约5×105个XC细胞，然后将该培养物再培养4天，并且在XC细胞复盖表面的第二天给该培养物再次供应含受试化合物的生长介质。最后将该培养物漂洗，染色，并计算合胞体蚀斑。
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Figure 891019715_IMG82

Claims (1)

1、制备式1化合物及其药物上可接受的盐的方法，式1为，
Figure 891019715_IMG2
式中R1是
式中R2是氢，甲基，氟，氯，溴，碘，羟基或氨基，R3是氟，氯，溴，碘，氢，甲基，三氟甲基，乙基，正丙基，2-氟乙基，2-氯乙基，或
式中R4是氯、溴、碘、氢，甲基或三氟甲基；R5是烷基，R6是氢，烷基，取代烷基，或芳基，R7和R8各自为氢，
Figure 891019715_IMG6
该方法包括式2化合物与任意保护的式R1化合物反应，除去保护基，得到式1化合物，式2为
Figure 891019715_IMG7
式中P是保护基，X是离去基团。
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