JPH03173896A - 新規オキセタノシン誘導体、その塩およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、抗ウィルス作用を有する新規化合物及びその
用途に関する。

〔従来の技術〕

後天性免疫不全症候群（以下エイズという）はヒト免疫
不全ウィルス（以下エイズウィルスという）による疾患
であることが解明され、その治療にはアジドチミジンが
使用されているが、その副作用のために投与量が制限さ
れ十分な治療効果が得られていない。

〔発明が解決しようとする課題〕

そのため低毒性の新しい抗エイズウィルス剤の開発が望
まれている。

〔課題を解決するための手段〕

そこで発明者らは種々検討した結果、式（１）（式中、
ＸはＨ又はＨＯ−１−を示す）ＯＨ で表されるオキセタノシン誘導体又はその薬理学上許容
される塩か抗エイズウイルス作用を有し、抗エイズウィ
ルス剤の有効成分となることを見出し本発明を完成した
。

即ち、本発明は、 （１）式（１）で表されるオキセタノシン誘導体又はそ
の薬理学上許容される塩。

（２）式（１）で表されるオキセタノシン誘導体又はそ
の薬理学上許容される塩を有効成分とする抗ウィルス剤
。

に関する。

式（１）で示される化合物（１）のうち、下記の式（Ｉ
Ｈ）で示される化合物（ＩＨ）Ｃ式（１）においてＸか
Ｈを示すもの）は、例えば、下記式（２）で示される化
合物（２）〔公知のオキセタノシンＡ）（特開昭６１−
２９３９９２号参照）を原料として、例えば下記に示す
反応経路を経て合成することができる。

（２） （３） （５） （４） （ＩＨ） 即ち、化合物（２）を酢酸ナトリウム存在下でクロロア
セトアルデヒドと反応させて式（３）で示される化合物
（３）を得、次いで水酸化ナトリウムで開環して式（４
）で示される化合物（４）を得る。次に酸の存在下で亜
硝酸ナトリウムを反応させて式（５）で示される化合物
（５）とした後、Ｎ−ブロモコハク酸イミドを反応させ
て化合物（ＩＨ）を得る。

又、式（１）で示される化合物（１）のうち、下記の式
（ＩＰ）で示される化合物（ＩＰ）Ｃ式（１）において
、ＸかＨＯ〜Ｐ−を示すもの〕は、ＯＨ 例えば、化合物（ＩＨ）を原料にして、例えば下記に示
す反応経路を経て合成することかてきる。

（ＩＨ） （幻 （７） （１０） （ Ｐ） （式中Ｙ１及びＹ２はそれぞれ異なった手段で除去でき
る保護基を示す。） 即ち、化合物（ＩＨ）（７）３’位（７）　−ＣＨ２０
Ｈ（７）水酸基に保護基Ｙ１を導入し、式（６）で示さ
れる化合物（６）を得る。この際、式（７）で示される
化合物（７）が副生ずる。保護基Ｙ１　としては、ホル
ミルまたは置換基を有してもよい低級アルキルカルボニ
ル基（置換基としてはハロゲン原子、低級アルコキシ、
ベンゾイルなど）例えばアセチル、クロロアセチル、ト
リクロロアセチル、メトキシアセチル、ピバロイル、フ
ェノキシアセチル、トリチルオキシアセチルなと、また
はベンゾイルなどのアシル基、置換基を有しても良い低
級アルキル基（例えばｔ−ブチル基なとの非置換低級ア
ルキル、トリチルまたはモノメトキシトリチル、ジメト
キシトリチル、トリメトキシトリチルなとの低級アルコ
キシトリチルなどの置換または非置換トリチル基などの
置換低級アルキル）、さらには、各種置換基を有するシ
リル基。（例えばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル又はｔ−ブチルジフェニルシリル基）などが挙
げられる。

上記の保護基の導入は、公知の方法により行うことがで
きるが、後に保護基を脱離する際に効率よく脱離できる
様な保護基を選択するのが好ましい。

化合物（６）と化合物（７）はカラムクロマトグラフィ
ーにより分離することができる。

次に化合物（６）の２′位の−ＣＨ２０Ｈの水酸基に保
護基Ｙ２を導入し、式（８）で示される化合物（８）を
得る。保護基Ｙ２としては、保護基Ｙ１を除去する手段
とは異なった手段で除去できるちるであれば特に制限は
ない。例えば、保護基Ｙ＋か各種置換基を有するシリル
基のときは、保護基Ｙ２としてアシル基や還元ではずせ
るベンジル基、アリル基等が挙げられる。又、保護基Ｙ
１がアシル基のときは、保護基Ｙ２は還元ではずせる上
記の保護基等が挙げられる。この保護基の導入は、公知
の方法により行うことができる。

ついで化合物（８）の保護基’Ｙ＋を除去して式（９）
で示される化合物（９）を得る。保護基Ｙ１の除去は常
法により行うことができ、例えば保護基Ｙ１が各種置換
基を有するシリル基の場合には例えば、テトラヒドロフ
ラン中ｎ−テトラブチルアンモニウムフロリドを用いる
ことができる。

ついで化合物（９）をリン酸エステル化して式（１０）
で示される化合物（１０）を得る。リン酸エステル化は
常法により行うことができ、リン酸エステル化反応に用
いられるリン酸類としてはオキシ塩化リン等が使用でき
通常、反応はトリ低級アルキルリン酸の存在下にて行わ
れる。

最後に化合物（１０）の保護基Ｙ２を除去して化合物（
ＩＰ）を得る。保護基Ｙ２の除去は常法により行うこと
ができ、例えば保護基Ｙ２がベンジル基のような還元に
より除去できるものの場合には、通常パラジウムカーボ
ンなどを使用して接触還元により保護基Ｙ２を除去する
。又、保護基Ｙ２がアシル基の場合にはナトリウムメト
キシドあるいはアンモニア水等を用いて保護基Ｙ２を除
去する。

化合物（ＩＨ）は酸と塩を形成させ、薬理学上許容され
る塩とすることができ、塩を形成するための酸としては
、公知の薬理学上許容される酸であればいずれでもよく
、例えば、塩酸、硫酸、リン酸などが好ましい酸として
挙げられる。塩は常法により、化合物（ＩＨ）と酸を混
合することにより得ることができる。

又、化合物（ＩＰ）は薬理学上許容される塩にすること
ができ、例えばアンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウ
ム塩、トリエチルアミン塩などが挙げられる。化合物（
ＩＰ）は常法により塩基と混合すれば塩が得られる。

この様にして得られた化合物（１）（以下、その塩も含
む）は、後記の如く抗エイズウイルス作用を有し抗エイ
ズウィルス剤として極めて有用である。抗エイズウィル
ス剤として使用する場合の製剤化および投与方法は従来
公知の種々の方法が適用できる。即ち、投与方法として
は注射、経口、直腸投与などが可能である。製剤形態と
しては注射剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤、坐剤などの形態
がとり得る。

製剤化の際には化合物（１）に悪影響を与えない限り、
医薬用に用いられる種々の補助剤、即ち、担体やその他
の助剤、例えば安定剤、防腐剤、無痛化剤、乳化剤等か
必要に応して使用されつる。

製剤において、化合物（１）の含量は製剤形態等により
広範囲に変えることが可能であり、一般には化合物（１
）を０．０１〜１００％（重量）、好ましくは０．１〜
７０％（重量）含有し、残りは通常医薬用に使用される
担体その他の補助剤からなる。

化合物（１）の投与量は症状等により異なるが、成人１
人１日当り０．０１〜８００ｍｇ程度である。遠投を必
要とする場合には用量をおさえることか好ましい。

化合物（１）はその製剤化の際通常、医薬用に許容され
る塩の形で用いられる。

本化合物（１）は低毒性であり、マウス腹腔内に８００
ｍｇ／ｋｇの投与量で１回投与しても何ら毒性の徴候は
みられなかった。

〔作　用〕

次に本発明化合物（１）の抗エイズウイルス活性および
細胞毒性について試験例により具体的に説明する。

試験例 ２４穴トレーにＭＴ＝４細胞ｌＸｌ０’個／ｙｄに調製
した細胞液０．５ｍｊ入れ、さらに化合物（ＩＨ）又は
化合物（ＩＰ）の一定量を含む溶液５０μＥを加え、３
７°Ｃ１５％（Ｖ／Ｖ）炭酸ガスフ卵器中にて２時間培
養した後、エイズウィルス１０３〜１０’感染単位を加
えて４日間培養後、培養液の一部をスライドグラスに塗
抹し、アセトン固定をした後、間接蛍光抗体法にてウィ
ルス抗原の発現をみた。なお、蛍光抗体法の一次抗体に
はエイズ患者の血清、二次抗体にはＦＩＴＣをラベルし
た抗ヒトＩｇＧを用いた。

薬剤添加時および無添加時の感染細胞と非感染細胞の比
率から感染の割合を算出し、薬剤濃度と感染割合を片対
数グラフ紙にプロットして５０％感染阻害濃度（ＥＣ，
。値）を求めた。

また、化合物（１Ｈ）及び化合物（ＩＰ）のＭＴ−４細
胞に対する細胞毒性はウィルスを加えずに行い、トリパ
ンブルーで染色して生細胞数を計測した。薬剤添加時と
無添加時の生細胞数から阻害度を算出し、薬剤濃度とそ
の阻害度を片対数グラフ紙にプロットして５０％増殖阻
害濃度（ＣＣ，。値）を求めた。

化合物（ＩＨ）及び化合物（ＩＰ）の抗エイズウイルス
活性と細胞毒性 〔発明の効果〕 上記の試験例から明らかな様に、本発明化合物は極めて
低濃度でエイズウィルス抗原の発現を著しく抑制し、且
つ細胞毒性も極めて弱いことから新しいエイズ治療薬と
して期待されるものである。

〔実施例〕

以下に本発明の実施例を挙げて具体的に説明するか、本
発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１ 化合物（３）の合成 化合物（２）〔オキセタノシンＡ）２ｇ、酢酸ナトリウ
ムＩｇおよび４０％クロロアセトアルデヒド水溶液３−
を水１６−中に加え、６０℃で４時間攪拌した。反応終
了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、
ダイヤイオンＩＰ２０（３００ｍｌ）のカラムに通塔し
、水洗後３０％メタノール水溶液で溶出した。溶出液を
濃縮乾固後残渣をエタノールから再結晶して化合物（３
）を２ｇ得た。

化合物（３）の物理化学的性質は次のとおりであった。

ｍ、ｐ、　　１８８〜１８９℃ ＩＲ（ＫＢｒ、　ｃｍ−’）　３４２５．３３００．３
１３０．３１００．２９１５゜１６４０、１４９５．１
３３５．１１８０．１０９０．９８０．８４５ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄａ、　ｐｐｍ）　９．３２（ｓ、　ＩＨ）
、　８．８６（ｓ、１ｔ（）。

８、０９．　（ｄ、　ＩＨ）、　７．５７（ｄ、　ＩＨ
）、　６．５７（ｄ、　１１（）。

５．２８（ｔ、ＩＨ）、　５．０８（ｔ、ＩＨ）、　４
．５９（ｍ、　ＩＨ）。

３．８〜３．６（ｍ、　５Ｈ） ＭＳ　（ＦＡＢ）　　　２７６　（Ｍ＋Ｈ）”、１６０
化合物（４）の合成 化合物（３）Ｉｇを０．４規定水酸化ナトリウム水溶液
２０ｍ１に加えて室温で８時間攪拌後、反応液に酢酸を
加えて中和し、ダイヤイオンＨＰ２０（３００ｒＩＬｌ
）のカラムに通塔した。水洗後、２０％メタノール水溶
液で溶出し溶出液を濃縮乾固後残渣をエタノールから再
結晶して化合管（４）を０．７ｇ得た。

化合物（４）の物理化学的性質は次のとおりであった。

ｍ、ｐ、　　１７６〜１７８℃ ＩＲ（ＫＢｒ、　ｃｍ−’）　３４２０．３２７０．３
１９０．３１７５．２９２０゜１６４０、１６２０．１
５７８．１３２５．１１０５．１０３０．８６０゜１５ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、　Ｉ）Ｉｌｍ）　７．６９（
ｓ、　ＩＨ）、　６．８８（ｓ、　２Ｈ）。

５．９８（ｄ、ＩＨ）、　５．７４（ｓ、２Ｈ）、　５
．３２（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）。

４．９７（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）、４．４３（ｍ、ＩＨ）、
　３．７〜３．４（ｍ、５１（）ＭＳ　（ＦＡＢ）　　
　２６６　（Ｍ＋Ｈ）”、１５０化合物（５）の合成 化合物（４）　０．５３ｇを５０％酢酸水溶液１０−に
溶解し、水冷下、亜硝酸ナトリウム０．１６ｇを加えて
１時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム
で中和し、ダイヤイオンＨＰ２０（２００ｍｊ）のカラ
ムに通塔した。水洗後、３０％メタノール水溶液で溶出
し溶出液を濃縮乾固後残渣をエタノールから再結晶して
化合物（５）を０．４ｇ得た。

化合物（５）の物理化学的性質は次のとおりであった。

ｍ、ｐ、　　２００〜２０２℃ ＩＲ（ＫＢｒ、　ｃｍ−’）　３４２５．３３００．３
１３０．３１００．２９１５゜１６４０、１４９５．１
３３５．１２４０．１１８０．１０９０．９８０゜４５ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｇ、Ｉｌｌ）ｍ）　９．２５（ｓ
、　ＩＨ）、　８．７９（ｄ、　ＩＨ）。

７．８８．（ｄ、ＩＨ）、　６．７９（ｄ、ＩＨ）、　
５．３１（ｔ、ＩＨ）。

５、１４（ｔ、　ＩＨ）、　４．６９（ｍ、　ＩＨ）、
　３．８〜３．７（ｍ、　５Ｈ）ＭＳ　（ＦＡＢ）　　
　２７７　（Ｍ＋Ｈ）”　、１６１化合物（ＩＨ）の合
成 化合物（５）　０．２８ｇを１モル酢酸緩衝液（ｐＨ５
，０）２０−に溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド０、
８９ｇを加えて室温で一晩攪拌した。反応終了後、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ダイヤイオンＨＰ
２０（１０（７）のカラムに通塔した。水洗後、１０％
メタノール水溶液で溶出し溶出液を濃縮乾固後、残渣を
匡゛タノールから再結晶して化合物（ＩＨ）を０．１３
ｇ得た。

化合物（ＩＨ）の物理化学的性質は次のとおりであった
。

ｍ、Ｉｌ、　　２２５〜２２６℃ ［Ｒ（ＫＢｒ、　　ｃｍ−’）　３４５０（ｓｈ）、　
　３３３０．　３１７０．　３１００゜２９３０、　１
６８５．　１６７０．　１６５５．　１６１０．　１４
４０．　１２２０゜１１２０、８４Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、　　ｐｐｍ）　８．９４（ｓ
、ＩＨ）、　７．８６（ｓ、２Ｈ）。

６．５９．（ｄ、ＩＨ）、　　５．３１（ｔ、ＩＨ）、
　５．０７（ｔ、ＩＨ）。

４．６１（ｍ、ＩＨ）、　　３．８〜３．６（ｍ、５Ｈ
）ＭＳ　（ＦＡＢ）　　　２５３　（Ｍ＋Ｈ）４．１３
７実施例２ 化合物（６）の合成 化合物（ＩＨ）１９６９ｍｇの無水ジメチルホルムアミ
ド２５ｍｔ’溶液にイミダゾール１１６３ｍｇさらにｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド１１７０ｍｇの
無水ジメチルホルムアミド５ｍｔ’溶液を加え室温で２
時間攪拌する。減圧下、溶媒を留去し残渣に５０ｍｔ’
の水を加えクロロホルム５０ｒｎｌで３回抽出する。ク
ロロホルム抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。硫酸ナトリウムをろ去し減圧下溶媒
を留去して淡黄色のシロップを得る。このものをシリカ
ゲル１５０ｇのカラムに付し、クロロホルム−メタノー
ル（２０：１）で溶出する。シリカゲルＴＬＣ［展開溶
媒；クロロホルム−メタノール（１０：１）］でＲｆ値
０．３５付近のフラクションを集め減圧下溶媒を留去し
化合物（６）　５５４ｍｇを得た。又、Ｒｆ値０．２８
付近を集め減圧下溶媒を留去し化合物（７）４８４ｍｇ
を得た。

化合物（８）の合成 化合物（６）　５５４ｍｇの無水クロロホルム５５７Ｉ
Ｌｌ溶液に４−ジメチルアミノピリジン１８ｍｇ、無水
酢酸２５０μ１１　トリエチルアミン２２０μｌを加え
室温で３０分間攪拌する。反応液に水３０−を加え分液
後、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムをろ去し減圧下溶
媒を留去して無色の残渣を得る。このものをシリカゲル
２０ｇのカラムに付し、クロロホルム−メタノール（２
０：１）で溶出する。シリカゲルＴＬＣ［展開溶媒；ク
ロロホルム−メタノール（１０：１）］でＲ［値０．４
７付近のフラクションを集め減圧下溶媒を留去し化合物
（８）　６３９ｍｇを得た。

化合物（８）のＮＭＲ測定結果は次のとおりであった。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，Ｉｌｐｍ）　　：　８．８５（Ｉ
Ｈ，ｓ、　８−Ｈ）、　　６．８９（２Ｈ。

ｂｒｏａｄ、　ｓ、　ＮＯ３）、　　６．７９（ＩＨ，
ｄ、　Ｊ＝５．８２Ｈｚ、　１−Ｈ）、　４．７８（Ｉ
Ｈ，ｍ、３°−Ｈ）、　４．４３（２Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝
５．８２Ｈｚ、　１２．０５）１ｚ、　２’、−ＣＬ−
）、　３．７８〜４．１８（３Ｈ，ｍ、　２’　−Ｈ，
３’　−ＣＨｚ−）。

２、１１（３Ｈ，Ｓ、　−Ｃ−ＣＨ３）、　　０．９５
（９Ｈ，ｓ）、　０．１８（３Ｈ，ｓ）。

０、１５（３Ｈ，ｓ） 化合物（９）の合成 化合物（８）　６３９ｍｇのテトラヒドロフラン８ｍｌ
溶液にテトラブチルアンモニウムフロリドの１．０５Ｍ
テトラヒドロフラン溶液２．１−を加え室温で攪拌する
。反応液を減圧濃縮乾固し、残渣を得る。

このものをシリカゲル５０ｇのカラムに付し、クロロホ
ルム−メタノール（１０：１）で溶出する。目的フラク
ション画分を集め減圧下溶媒を留去し化合物（９）　４
０１ｍｇを得た。

化合物（ｌＯ）の合成 一２０℃冷却下、窒素気流中で化合物（９）　４００ｍ
ｇのトリエチルリン酸８．４ｍＡ懸濁液にオキシ塩化リ
ン０．４２ｍ１を加えた後、０°Ｃて１８時間攪拌する
。反応液を飽和炭酸ナトリウム水溶液１６ｍ１に加えた
後、クロロホルム２０ｍ１で３回抽出する。水層に水１
５０−を加え、これをＤＥＡＥ−３ｅｐｈａｄｅｘＡ−
２５（炭酸型）ｔｏｏ　ｄに通塔し、Ｏ，ＩＭ〜０．４
Ｍのトリエチルアミン炭酸バッファ　　（ｐＨ７，４）
各３００　ｍｌのリニアーグラデイエンドにて溶出し、
シリカゲルＴＬＣ（ｎ−ブタノール：酢酸：水（１２：
３：５）　）　テＲｆ値０．３４付近のフラクションを
集め減圧下溶媒を留去し化合物（１０）とトリエチルア
ミン炭酸塩の混合物７５０ｍｇを得た。

化合物（ＩＰ）の合成 化合物（１０）とトリエチルアミン炭酸塩の混合物７５
０ｍｇを水３．８ｒｎｌに溶かし、これにＩＮ水酸化ナ
トリウム溶液にてｐＨ１１，０に調整し室温にて８時間
攪拌後、水冷下、ＩＮ塩酸にてｐＨ１，８に調整する。

この溶液を１０１１Ｌｌの活性炭カラムに通塔し、水洗
後８０％含水メタノールにて溶出する。

熔出液を水冷下ＩＮカセイソーダにてｐＨ６，８５に調
整後、溶媒を留去し、化合物（ＩＰ）の２ナトリウム塩
を３８０ｍｇ得た。

化合物（１Ｐ）のＮＭＲ測定結果及びＲｆ値は次のとお
りであった。

ＮＭＲ（Ｄ２０．　ｐｐｍ）　：３．９９（ＩＨ，ｓ、
　８−Ｈ）、　６．６３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５゜０５Ｈ
ｚ、　１’　−Ｈ）、　４．８８（ＩＨ，ｍ、　２’　
−Ｈ）、　４．０９（２Ｈ，ｍ、　３°−Ｃ１１２−）
、　３．７７〜３．９６（３Ｈ，ｍ）。

ＴＬＣ（ＳｉＯ□）：（２−プロパツール；濃アンモニ
ア水：水＝７：１：２）Ｒｆ　Ｏ，２６

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＸはＨ又は▲数式、化学式、表等があります▼
   を示す） で表されるオキセタノシン誘導体又はその 薬理学上許容される塩。
2. （２）第１項記載のオキセタノシン誘導体又はその薬理
   学上許容される塩を有効成分とする抗ウィルス剤。