BG61485B1 - N горе 4-оксикарбонил заместени 5'-деокси-5-флуороцитидини - Google Patents

N горе 4-оксикарбонил заместени 5'-деокси-5-флуороцитидини Download PDF

Info

Publication number
BG61485B1
BG61485B1 BG98304A BG9830493A BG61485B1 BG 61485 B1 BG61485 B1 BG 61485B1 BG 98304 A BG98304 A BG 98304A BG 9830493 A BG9830493 A BG 9830493A BG 61485 B1 BG61485 B1 BG 61485B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
deoxy
cytidine
fluorocytidine
compounds
fluoro
Prior art date
Application number
BG98304A
Other languages
English (en)
Other versions
BG98304A (bg
Inventor
Motohiro Arasaki
Hideo Ishitsuka
Isami Kuruma
Masanori Miwa
Chikako Murasaki
Nobuo Shimma
Isao Umeda
Original Assignee
F. Hoffmann- La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8210304&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG61485(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by F. Hoffmann- La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann- La Roche Ag
Publication of BG98304A publication Critical patent/BG98304A/bg
Publication of BG61485B1 publication Critical patent/BG61485B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Съединение с обща формулав която R1 означава n-пропил, n-бутил, n-пентил, изопентил, неопентил, 3,3-диметилбутил, n-хексил, 2-етилбутил, фенилетил и циклохексилметил, а R2 е водороден атом или радикал, лесно хидролизируем при физиологични условия, ихидрати илисолвати на тези съединения.

Description

Изобретението се отнася до Ν4-(заместени-оксикарбонил) -5'-деокси-5-флуороцитидинови производни и съдържащите ги фармацевтични препарати за лечение на тумори.
Известно е, че много прекурсори на 5флуороурацил (5-FU) се използват като антитуморни агенти, но по принцип тяхната ефективност при биотрансформацията е все още недостатъчна за лечение на болни, страдащи от тумори, поради това, че тези прекурсори предизвикват чревни и имуносупресивни отравяния, като тяхната токсичност ограничава дозирането им.
В патент ЕР-А2-316704 са описани прекурсори на 5-FU с подобрени свойства по отношение на посочената ефективност на биоконверсията и токсичността. Тези прекурсори се конвертират в 5'-деокси-5-флуороцитидин (5'ДФЦТ) с помощта на ациламидази, а в 5'деокси-5-флуороуридин (5-ДФУР) чрез цитидин-деаминаза, и след това се превръщат in vivo в 5-FU чрез пиримидиннуклеотидна фосфорилаза, която е локализирана предимно в черния дроб, тънките черва и туморните тъкани. При интензивното изучаване на фармакокинетичните профили на прекурсорите на 5-FU, особено на N4-(заместени-оксикарбонил)-5'-деокси-5-флуороцитидинови производни, бе установено, че някои специфични прекурсори се превръщат селективно в 5'ДФЦТ чрез един ациламидазен изоензим, който е локализиран предимно в черния дроб, но не и в другите органи на човека, и тези прекурсори показват по-усъвършенствани фармакокинетични профили, в сравнение с другите изпитвани съединения. По-нататъшните изследвания, основаващи се на горните открития, дават възможност чрез настоящото изобретение да се установи, че специфичните N4- (заместени-оксикарбонил) -5'-деокси-5-флуороцитидинови производни /по-нататък означавани като N4-(заместени-оксикарбонил)-5'ДФЦТ/, представени с посочената обща формула 1, селективно подобряват фармакокинетичните профили при маймуни, по-специално имат 4 до 7 пъти по-висока максимална концентрация (Сшах) на 5-ДФУР и 4 пъти поширока и по-висока област под кривата (AUC) на 5’-ДФУР в кръвта, отколкото другите съединения, и имат по-ниска токсичност в тънките черва, което по този начин доказва цялостно предмета на настоящото изобретение.
По-специално изобретението се отнася 5 до N4- (заместени-оксикарбонил) -5'-деокси-5флуороцитидинови производни с обща формула
в която R, е η-пропил, n-бутил, п-пентил, изопентил, неопентил, 3,3-диметилбутил, пхексил, 2-етилбутил, фенилетил и циклохексилметил и R, е водороден атом или радикал, 20 х лесно хидролизуем при физиологични условия, и до хидрати или солвати на съединенията с обща формула I и фармацевтични препарати, които ги съдържат и имат отлични фармакокинетични профили при лечение на тумори с висока степен на сигурност.
Използваният в началото термин “радикал, лесно хидролизуем при физиологични условия”, означава за предпочитане ацетил, пропионил, бензоил, толуил,β -аланил, валил 30 и други.
Предпочитани Ν4-(заместени-оксикарбонил)-5'-DFCR от изобретението са следните съединения:
5'-деокси-5-флуоро-М4- (пропокси35 карбонил)цитидин,
N4- (бутоксикарбонил) -5'-деокси-5флуороцитидин,
5'-деокси-5-флуоро-Н4-(пентилоксикарбонил)цитидин,
5'-деокси-5-флуоро-1Ч4- (хексилоксикарбонил)цитидин,
5'-деокси-5-флуоро-N4- (изопентилоксикарбонил)цитидин,
5'-деокси-5-флуоро-М4-(неопентилокси45 карбонил)цитидин,
5'-деокси-М4- [ (3,3-диметилбутокси) карбонил] -5-флуороцитидин,
5'-fleokcH-N4- [ (2-етилбутокси) карбонил] -5-флуороцитидин,
5θ Ν4- [ (циклохексилметокси) карбонил] -5'деокси-5-флуороцитидин,
5'-деокси-5-флуоро-М4- [ (2-фенилетокси)карбонил]цитидин,
2’,3'-ди-О-ацетил-5'-деокси-5-флуоро1Ч4-(пропоксикарбонил) цитидин,
2',3'-ди-О-ацетил-1Ч4-(бутоксикарбонил) -5'-деокси-5-флуороцитидин,
2',3'-ди-О-бензоил-М4- (бутоксикарбонил) -5'-деокси-5-флуороцитидин,
2',3'-ди-О-ацетил-5'-деокси-5-флуороN4- (пентилоксикарбонил) цитидин,
2',3'-ди-0-ацетил-5’-деокси-5-флуороN4- (изопентилоксикарбонил) цитидин,
2',3'-ди-О-ацетил-5'-деокси-5-флуороN4- (хексилоксикарбонил) цитидин,
Т.З^ди-О-ацетил-У-деокси-ТЧ4- [ (2-етилбутил)оксикарбонил] -5-флуороцитидин,
2',3'-ди-О-ацетил-М4- [ (циклохексилметокси) карбонил] -5'-деокси-5-флуороцитидин, 2',3'-ди-О-ацетил-5’-деокси-5-флуороN4-[ (2-фенилетокси) карбонил] цитидин, както и техните хидрати или солвати и други подобни.
От посочените съединения особено предпочитани N4- (заместени-оксикарбонил) -5ДФЦТ от изобретението са следните съединения:
5'-деокси-5-флуоро-М4-(пропоксикарбонил)цитидин,
5'-деокси-5-флуоро-N4- (изопентилоксикарбонил) цитидин,
5'-деокси-5-флуоро-№-(хексилоксикарбонил) цитидин,
5'-fleokcn-N4- [ (2-етилбутил) оксикарбонил] -5-флуороцитидин,
5'-деокси-5-флуоро-М4- (неопентилоксикарбонил)цитидин,
5'-деокси-М4- [ (3,3-диметилбутокси) карбонил] -5-флуороцитидин,
5'-деокси-5-флуоро-М4- [ (2-фенилетокси) карбонил]цитидин,
N4- [ (циклохексилметокси) карбонил] -5'деокси-5-флуороцитидин, особено
N4- (бутоксикарбонил) -5'-деокси-5флуороцитидин,
5'-деокси-5-флуоро-1Ч4- (пентилоксикарбонил) цитидин, както и техните хидрати или солвати и други подобни.
N4- (заместените-оксикарбонилни) -5ДФЦТ, представени с общата формула I, както и техните хидрати или солвати, могат да бъдат получени чрез реакция на съединения с обща формула
в която R4 е защитаващ хидроксигрупата радикал, като ацетил, бензоил, триметилсилил, трет.-бутилдиметилсилил и други подобни, със съединения с обща формула RjOCOCKlII), в която R, има същите значения, както са дефинирани по-горе. Ако е необходимо след това се отделя защитният радикал.
Съединенията с обща формула II могат да бъдат получени чрез 2',3'-ди-О-ацилиране или силилиране на 5'-деокси-5-флуороцитидин [J.Med.Chem., 22, 1330(1979)], както е описано в патент US 4 966 891, или чрез директно свързване на 5-флуороцитозин с 1,2,3-три-Оацетил-5-деоксирибофураноза съгласно метода, подобен на описания в литературата [Synthesis, 748, (1981)].
Горната реакция между съединение с формула II и съединение с формула III може да протече в разтворител , като пиридин, диоксан, тетрахидрофуран, ацетонитрил, хлороформ, дихлорометан, и подобни в присъствие на акцептор на киселината, като триетиламин, пиридин, пиколин, 4-(N,Nдиметиламино)пиридин, лутидин и други. Реакцията може да се провежда при температура между 0 и 30°С.
След осъществяването на реакцията, ако е необходимо, защитният радикал може да бъде отделен по известен от нивото на техниката метод (Protective groups in Org. Synthesis, John Wiley and Sons, Can. J. Chem., 49, 493, (1971), и US 4 966 891) например чрез алкална или кисела хидролиза.
Съединенията с обща формула I могат да съществуват в разтворима и неразтворима форма, включително и като хидратни форми. Хидратирането може да бъде осъществено в процеса на получаването или може да стане допълнително в резултат на хигроскопичните свойства на някой продукт, който първоначално е в безводна форма. Могат да бъдат получени солвати с фармацевтично приемливи разтворители като етанол, образувани например по време на кристализацията.
N‘-/заместените-окси карбонил/-5'ДФЦТ производни, представени с общата формула I, както и техните хидрати или солвати, получени съгласно изобретението проявяват активност при рак CXF280 на дебелото черво при 5 хора и рак на стомаха GXP97, при карцином 26 на дебелото черво на мишки, при Люисов карцином на белия дроб на мишки и други подобни при мишки, прилагани перорално и парентерално в много широк спектър от дозировки, и могат да бъдат използвани като антитуморни агенти. Те ефикасно се превръщат в 5'-ДФЦТ чрез ациламидазен изоензим, в 5'-ДФУР чрез цитидинова деаминаза и след това в активния метаболит 5-ФУ чрез пиримидин-нуклеозидна фосфорилаза.
Изобретението също се отнася и до фармацевтични препарати, особено за лечението на тумори, характеризиращи се с това, че съдържат съединение от посочената обща формула I.
№-/заместените-оксикарбонил/-5'ДФЦТ производни от изобретението могат да се прилагат перорално или неперорално при хора чрез различни общоприети методи за целта. Нещо повече, №-/заместенитеоксикарбонил/-5'-ДФЦТ съгласно изобретението се използват самостоятелно или формулирани със съвместими фармацевтични носители. Този носител може да бъде органичен или неорганичен материал, подходящ за ентерално, подкожно или парентерално приложение като вода, желатин, смола, лактоза, нишесте, магнезиев стеарат, талк, растителни масла, полиалкиленови гликоли или вазелин. Фармацевтичните препарати могат да бъдат изготвени в твърда форма /например като таблети, дражета, ентеросолвентни таблети, гранули, ентеросолвентни гранули, супозитории, капсули или ентеросолвентни капсули/, в полутвърда форма /например мазила/ или в течна форма /например разтвори, суспензии или емулсии/ . Фармацевтичните препарати могат да бъдат стерилизирани и/или да съдържат и други добавки като консерванти, стабилизатори, свързващи или емулгиращи агенти, ароматизиращи подобрители, соли за изменение на осмотичното налягане или субстанции, действащи като буфери. Лекарствените форми могат да се получат по известен начин.
№-/заместените-оксикарбонил/-5'ДФЦТ съгласно изобретението могат да бъдат използвани самостоятелно или като смеси от две или повече различни №-/заместенитеоксикарбонил/-5'-ДФЦТ и количеството на Ν4-/заместените-оксикарбонил/-5'-ДФЦТ е около до 99,5%, за предпочитане 0,5 до 95% от теглото на лекарствената форма.
Лекарствените форми съгласно изобретението могат да бъдат формулирани в комбинация с други подходящи антитуморни агенти.
Чувствителността към ациламидаза на Ν4-/заместените-оксикарбонил/-5’-ДФЦТ от изобретението и техните фармакокинетични профили при маймуни са показани, както следва.
1. Чувствителност към ациламидази на човек и маймуна.
№-/заместените-оксикарбонил/-5'ДФЦТ от изобретението се инкубират със сурови екстракти от черен дроб на човек и маймуна в присъствие на инхибитор на цитидин-деаминазата, като 0,4 М тетрахидроуридин при 37°С. След това полученият 5’-ДФЦТ се разделя с ВЕТХ и ензимната чувствителност се изчислява по количеството на продукта. Както показва таблица 1, съединенията, получени съгласно изобретението, са силно чувствителни към ациламидаза от човешки черен дроб, внушавайки факта, че те много добре са биотрансформирани до 5'-ДФЦТ при човека.
Таблица 1.
Чувствителност към ациламидаза в черния дроб на хора и маймуни
Ациламидазна активност nmol/mg протеин/h
Съединение Черен дроб на Черен дроб на
Пример N° маймуна човек
11 20 71
12 29 190
13 47 220
14 32 74
15 23 210
16 33 210
17 22 160
20 19 320
21 26 82
22 43 110
24 18 64
25 <13 160
26 20 560
27 59 110
28 25 52
29 22 50
2. Фармакокинетични профили на маймуни
Съединенията от изобретението са приложени перорално на групи от по 2 до 5 маймуни с тегло 3-4 kg. В различни периоди от време след прилагането на съединенията се взема плазма за определяне на кръвната концентрация на незасегнати молекули и техния активен метаболит 5'-ДФУР.
Метаболитите в плазмата се разделят чрез ВЕТХ и се изчисляват техните концентрации. Както показва таблица 2, съединенията от изобретението дават високи нива на и на AUC на активния метаболит 5-ДФУР в плазмата. Тези резултати показват, че съединенията, получени в изобретението, могат ефикасно да бъдат използвани за лечението на различни тумори в човешкия организъм.
Таблица 2.
Фармакокинетични профили при маймуни
Плазма 5-ДФУР
Съединение С^ mkg. h/ml
Пример № mkg/ml
10 1,44 2,03
11 1,57 2,06
12 2,10 2,90
13 1,50 1,96
14 1,80 2,40
15 2,60 2,89
16 1,40 2,52
17 1,65 2,66
28 1,00 1,40
29 2,00 2,09
Антитуморната активност на съединенията от изобретението е показана, както следва:
3. Антитуморно изпитване срещу ксенографиран тумор CXF280 на дебелото черво на човек.
Тумор CXF280 /около 2x2 mm всяко парче/ е имплантиран подкожно на мишки порода BALB/c nu/nu /с тегло 21-22 g/ в ден, означен като 0. Когато обемът на тумора стане 100 mm* 3 на около 14-ия ден, съединенията от изобретението се прилагат перорално всеки ден в продължение на 3 седмици. Един ден след последното третиране се изчислява обемът на тумора.
Таблица 3.
Антитуморна активност на флуорирани пиримидини при мишки порода BALB/ с пи/пи с човешки карцином на дебелото черво
Съединение Пример № Доза х 21 Растеж- Фекално
mmol/kg ден но инхиби ране -изследване*
Опит 1
Вехикулум N
12 0,13 68
0,3 69
0,67 86
1,0 86
1,5 96 N
13 0,13 59
0,3 66
0,67 79
1,0 91
1,5 94 N
24 0,13 37
0,3 64
0,67 75
1,0 83
1,5 89 N
Стандартно
съединение
5-ФУ 0,089 28 N
0,13 59 N
0,2 79 L
Опит 2
Вехикулум - N
10 0,13 39
0,3 56
0,67 75
1,5 86
2,25 93 N
11 0,13 46
0,3 72
0,67 84
1,5 95
2.25 100 N
14 0,13 68 Както се вижда от таблица 3, съедине-
0,3 68 нията, получени според настоящото изобре-
0,67 85 тение, са прилагани успешно, без да причи-
1,5 94 N няват чревни отравяния, като са много по-
2,25 100 N 5 ефективни отколкото 5-ФУ.
4. Антитуморна и антикахексийна ак-
27 0,13 26 тивност срещу карцинома 26 на дебелото черво
0,3 72 на мишка.
0,67 84 Антитуморната активност на едно ти-
1,5 94 N 10 пично съединения /пример 13/ от изобре-
2,25 103 N тението, е пресметната по следния начин.
Стандартно Мишки тип (CDF^ са заразени подкожно с
съединение карцином 26 на дебелото черво (106 клетки) в
5-ФУ 0,089 NE N ден, означен като 0. Съединението се прилага
0,13 20 N 15 7 пъти дневно след двадесет и първия ден,
0,2 58 L когато животните са станали кахектични. Един
NE: неефективно * Фекално изследване (N-.нормални фекалии, Ь:свободен пасаж) 20
Процентното инхибиране на растежа на тумора, дадено в таблица 3, е изчислено по следната формула:
% инхибиране = [1 - (Т - V,) / (С - V,)] 25 х 100
Vo = обем на тумора преди започване на лечението, Т = обем на туморите в третираните групи, С = обем на тумора в контролната ден след последното третиране се измерват увеличаването теглото на тумора, увеличаването теглото на скелета, теглото на мастната тъкан, концентрациите на глюкозата и на акутния фазов реагент IAP/киселинен имуносупресивен протеин/ в серума. Както показва таблица 4, мишките, третирани с разтворител, са ненормални в параметрите на кахексия, като тегло на мастната тъкан, в нивата на серумна глюкоза и на IAP, дока то при третиране на мишки със съединението от пример 13 се потиска растежа на тумора и се подобрява кахексията.
група.
Таблица 4.
Подобрение на туморната кахексия чрез флуорирани пиримидини при мишки с аденокарцином 26 на дебелото черво
Съединение Пример № Доза х 7 (mmol/kg) (ug/ml) Изменение в туморното тегло (g) Изменение теглото на скелета, (g) Тегло на мастната тъкан mg Серумна глюкоза (mg/dl) Серумен IAP
Вехикулум - 1,65 -1,5 11 91 1167
13 0,125 1,24 1,6* * 22* 118* 1195
0,25 0,91* 3,4* 42* 120* 1020
0,5 0,79* 4,2* 63* 147* 805*
1 0,006 5,6* 85* 127* 795*
*Р<0,05 в сравнение със съответстващата стойност на вехикулума
Изследвана е токсичността (LDJ0) на избрани съединения /пример 13, 14 и 17/ от изобретението чрез прилагане перорално при мишки всеки ден в продължение на 21 дни. Характерната стойност за LDM, получена при опитите, е повече от 500 mg/kg/ден.
Дневната дозировка на М4-/заместените-оксикарбонил/-5'-ДФЦТ от изобретението може да се изменя в зависимост от теглото на пациентите и от неговата степен на заболяване, но обикновено е в границите от 0,5 до 500 mg за един kg тегло, за предпочитане около 2 до 200 mg. Трябва да се отбележи също, че съединенията съгласно изобретението може да се очаква да имат 3-5 пъти по-висока активност при хора, отколкото тази на известните съединения, защитени в US 4 966 891, като се вземат пред вид данните за u AUC за 5'-ДФУР, след перорално прилагане на съединенията, съгласно изобретението, при маймуни. Поради същата причина съединенията от изобретението може да се очаква да проявяват достатъчна активност при 3-5 пъти по-ниска дозировка, отколкото тази, на съединенията, описани в същия американски патент. Съгласно изобретението могат да бъдат получени лекарствени препарати за лечение на тумори с висока степен на сигурност.
Следващите примери поясняват изобретението по-подробно, без да го ограничават по никакъв начин.
Примери за получаване на изходното вещество.
Получаване на 2',3'-ди-0-ацетил-5'-деокси-5-флуороцитидин а/ от 5'-деокси-5-флуороцитидин mg 5'-деокси-5-флуороцитидин се разтварят в 1,3 ml сух пиридин. Към разтвора се прибавя 39 mg оцетен анхидрид с разбъркване при 0°С. Реакционната смес се разбърква 3 h при 0°С. Разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът се разделя с етилацетьт и ледено студена вода. Етилацетатният слой се суши над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел /смес от дихлорометан/метанол “9:1 се използва за елуиране/, следва прекристализация из изопропанол и се получава 37 mg 2',3'-ди-0-ацетил-5'-деокси-5-флуороцитидин: т.т. 191,5193°С, FAB-MS m/z 330 (МН+).
б/ от 5-флуороцитозин и 1,2,3-три-0 ацетил-5-деокси-/?-О-рибофураноза
Разтвор от 3,6 g натриев йодид и 749 ml хлоротриметилсилан в 15 ml сух ацетонитрил се разбърква с молекулни сита с размер 4А / 200 mg/ при 0°С за 5 min /по време на разбъркването се утаява безцветен натриев хлорид/. Прибавя се 2,0 g 1,2,3-три-0-ацетил-5-диокси-/3 -D-рибофураноза и сместа се разбърква при 0°С в продължение на 30 min. След това разтворът на триметилсилилиращ 5-флуороцитозин, прясно приготвен от 1,12 g 5-флуороцитозин в 5 ml сух ацетонитрил, се прибавя при 0°С към горната смес и разбъркването продължава още 3 h при стайна температура. Сместа се филтрира, филтратът се концентрира под вакуум и остатъкът се разделя с дихлорометан и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Водният слой се екстрахира с CHjClj/MeOH <10:1). Органичните слоеве се събират и се сушат над безводен натриев сулфат и се изпаряват под понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се използва смес от СН2С12/МеОН в съотношение (15:1) за елуирането. След това се прекристализира от изопропанол и се получават 1,24 g 2',3'-ди-0ацетил-5'-деокси-5-флуороцитидин.
Пример 1.
Получаване на 2',3'-ди-0-ацетил-5'-деокси-5-флуоро- N4- (пропоксикарбонил) -цитидин
Към разтвор от 2 g 2',3'-ди-0-ацетил-5'деокси-5-флуороцитидин в 15 ml СН2С12и 983 ml сух пиридин се прибавят на капки 957 ml η-пропил хлороформиат с разбъркване и охлаждане на ледена баня. След разбъркване 30 min при стайна температура, сместа се изпарява до сухо при понижено налягане. Остатъкът се разделя между етер и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой се промива с разсол, суши се над безводен натриев сулфат и се филтрира.
Филтратът се изпарява и се получава 2,5 g 2',3'-ди-0-ацетил-5'-деокси-5-флуоро-Ь14(пропоксикарбонил)цитидин: El-MS m/z 415 <М+); ’H-NMR(d6-DMSO) ό 0,92(ЗН, t, J=7,3 Hz); 1,37(3H, d,J=6,3 Hz); l,63(2H,sex,J=7,3 Hz); 4,06-4,14(3H,m); 5,11 (lH,t,J=6,3 Hz); 5,47(lH,d.d.,J=4,6&6,3 Hz), 5,81(lH,d,J=4,6 Hz); 8,31 (lH.br.s); 10,63(lH,br.s).
Следващите съединения са получени по аналогичен метод на този от пример 1 (R1 u R2 са същите като тези в общата формула I). Съединението от пример 9 е получено от известния 2',3'-ди-0-бензоил-5'-деокси-5-флуороцитидин (US 4 966 891) по подобен метод на този от пример 1.
(/} «->
S N
I
I r X s
vn
X •M
I
Xf tn co
I £ x *wZ
Q
JS
X
to u Λ
Ь S Q< O m ь co cd □<
§
4 s 4
Eh S4 S
Ф Eh b
3 <D 3 Φ 3
§ § §
Cu Eh υ
£ V M
Ό t Φ R φ M
G c 1 c
(N tn •e
ь? Qi
Vl s
m ш Q<
• · ai
S z
00 ю ζ/. Е 4» X ОО wi
7? .. τ z-ч r- 77
X <Ν X
*0 - «η ο
ч X to ₽i s § 4 5 o
Ф tf E-t E-< TO
Ф Ф X
3 3 B <D Ό
»4 ss E* V § Q 4 4
X X X
XD CD E-< • H
4 X Ф
s O 4 X Ό 1 Й
i £-< Ф 1 «...
S CD
CQ w s
Пример 10.
Получаване на 5’-деокси-5-флуоро-№(пропоксикарбонил)цитидин
Към разтвор на 2,5 g 2',3'-ди-0-ацетил5'-деокси-5-флуоро-1Ч4-(пропоксикарбонил) цитидин в 17 ml СН2С12 се прибавят на капки 17 ml IN NaOH при разбъркване и охлаждане на ледена баня. След разбъркване за 1 h при 0°С към сместа се прибавят 0,9 ml МеОН. След това реакционната смес се наглася до pH 6 чрез прибавяне на концентриран хлороводород и се разделя. Водният слой се екстрахира със смесен разтворител от СН2С12/МеОН в съ10 отношение (95:5) десетократно с по 40 ml. Събраните органични слоеве се сушат над безводен натриев сулфат и се филтрират. Разтворът се изпарява и остатъкът се прек5 ристализира из етилов ацетат, при което се получават 1,6 g безцветни кристали от 5'-деокси-5-флуоро-1Ч4- (пропоксикарбонил) цитидин, с добив 79,8%; т.т.125-126,5°С.
Следващите съединения са получени по метод, аналогичен на описания в пример 10 (като значенията на R1 u R2 са еднакви с тези, посочени в общата формула I).
Пример № R* I? Τ.топене (°C) Прекристализиращ разтворител FAB-MS m/z
11 п-бутил Η 119-120 AcOEt 346 (MH+)
12 п-пентил Η 110-121 AcOEt El 359 (M+)
13 п-хексил Η 114-116 AcOEt El 373 (M+)
14 изопентил Η 119-120 AcOEt 360 (MH+)
15 2-етилбутил Η аморфен* 374 (MH+)
16 циклохексил Η 126-127 AcOEt 386 (MH+)
метил
17 фенетил Η 144-145 AcOEt-MeOH 394 (MH4)
18 алил Η 118,5-120 AcOEt 330 (MH+)
♦ Ή-NMR (d4-DMSO) за пример 15: <5 0,87 (6H,t,J“7 Hz), l,25-l,45(7H,m),
1,53(1Н,ш), 3,68(lH,q.,J=6 Hz), 3,89(1Н ,br.t,J=6 Hz), 4,02(2H,d,J=6 Hz),
4,10(1Н,т), 5,05(lH,d,J=6 Hz), 5,4(1Н ,d,J“6 Hz), 5,67(lH,d,J»3 Hz),
8,00(lH,br.s), 10.55&11,60(общо lH.br.s всеки).
Пример 19. Получаване на №-(циклохексилоксикарбонил) -5'-деокси-5-флуороцитидин
2,5 g 5'-деокси-5-флуороцитидин се разтварят в 20 ml сух пиридин, прикапват се 3,4 ml триметилсилилхлорид при 0°С и се разбърква за 30 min при стайна температура. Към реакционната смес се прибавя 2,0 ml циклохексилхлороформиат наведнъж при 0°С. След разбъркване на сместа за един час при стайна температура, пиридинът се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се разделя между наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и етер. Органичният слой се промива с разсол, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Към остатъка се прибавят 2,0 g лимонена киселина и 50 ml метанол. Сместа се разбърква цяла нощ при стайна температура. След отделяне на разтворителя при понижено налягане остатъкът се разтваря в СН2С12/МеОН в съотношение /95:5/ и се неутрализира чрез прибавяне на водна натриева основа. Органичният слой се суши над безводен Na2SO4 и се концентрира под понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се използва смес от СН2С12/МеОН в съотношение (20:1) за елуирането. Следва прекристализация из етилов алкохол, която води до получаването на 3,47 g N4-(циклохексилоксикарбонил) -5'-деокси-5-флуороцитидин, добив 92%; т.т.134-136°С.
Следващите съединения са получени по аналогичен метод на този от пример 19 (R1 и R2 са същите, както тези в общата формула I).
Пример Rl R2 Точка на Прекристализиращ FAB-MS
№ топене разтворител m/z
(°C)
20 2-циклохексилетил Н 128-129,5 AcOEt 400 (MH*)
21 3-циклохексилпропил Н аморфен* 414 (MH*)
22 3-фенилпропил Н 120-121 AcOEt 408 (MH*)
23 2-метоксиетил Н аморфен** 348 (MH*)
24 изобутил Н 132-134 AcOEt 346 (MH*)
25 2-пропилетил Н 116-118 AcOEt 402 (MH*)
26 2-етилхексил Н аморфен*** 402 (MH*)
27 п-хептил Н 115,5-117,5 AcOEt 388 (MH*)
♦ Ή-NMR (d6-DMSO) от пример 21:
ό 0,78-0,93(2H,m), 1,15-1,27(6H,m), l,31(3H,d,J»7 Hz), l,59-l,75(7H,m), 3,68(lH,q,J=6 Hz), 3,89(lH,br.t,J=6 Hz), 4,01-4,14(3H,m), 5,04(lH,d,J=6 Hz), 5,40(lH,d,J=6 Hz), 5,67(lH,d,J=2 Hz), 8,00(1 H,br.s), 10,03& 10,53 (общо lH,br.s всеки).
*♦ Ή-NMR (d4-DMSO) от пример 23:
<5 l,31(3H,d,J=5,9 Hz), 3,28(3H,s), 3,56(2H,br.t), 3,69(lH,t,J=6 Hz), 3,89(lH,m), 4,06(lH,m), 4,22(2H,br.t), 5,05(lH,d,J=6 Hz), 5,40(lH,br.s), 5,67(lH,d,J=3 Hz), 8,06(1 H,br.s), 10,65(lH,br.s).
*** Ή-NMR (d6-DMSO) от пример 26:
δ 0,85-0,88(6H,m), l,27-l,38(llH,m), l,57(lH,br.d,J=6 Hz), 3,68(lH,q,J=6 Hz), 3,894,02(4H,m), 5,05(lH,br.s), 5,41 (lH.br.s), 5,67(lH,d,J=3 Hz), 8,06(lH,br.S), 10,52(lH,br.s).
Пример 28, Получаване на 5'-деокси-5флуоро-N4-/неопентилоксикарбонил/цитидин
1,5 g 5'-деокси-2',3'-ди-0-ацетил-5-флуороцитидин и 0,74 ml сух пиридин се разтварят в 15 ml сух дихлорометан. Към сместа се прибавят на капки 3 еквивалента толуолов разтвор на неопентилхлороформиат при 0°С и след това се разбърква при стайна температура за един час. След като се отдели разтворителят под вакуум, остатъкът се разделя между етер и наситен воден разтвор на натриев карбонат. Органичният слой се промива последователно с вода и разсол, суши се над безводен натриев сулфат и се концентрира под намалено налягане до получаването на суров 2',3'-ди-0-ацетил-5'-деокси-5-флуоро-№-/неопентилоксикарбонил/цитидин под формата на бледожълто масло. Този суров продукт се разтваря в 15 ml етанол и се охлажда на леденостудена баня. След това се прибавя на капки 1N воден разтвор на натриев хидроксид, като през това време температурата се поддържа под 15°С. След като приключи прикапването, реакционната смес се неутрализира с концентрирана хлороводородна киселина при 0°С. Разтворът се концентрира под вакуум и концентратът се разделя с вода и смесен разтвор на СН2С12/МеОН в съотношение /95:5/. Водният слой се реекстрахира десетократно със смес от СН2С12/ МеОН (95:5) /всеки път с порция от по 20 ml смес/. Всички органични соеве се събират, су30 шат се над безводен натриев сулфат и се концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва СН2С12/МеОН в съотношение (20:1) за елуиране и се получа35 ва 1,37 g аморфен прах от 5'-деокси-5-флуоро- ^-/неопентилоксикарбонил/цитидин с добив 84%: FAB-MS m/z 360 (ΜΗ*); Ή-NMR (d6-DMSO) δ 0,93(9H,s); 1,31 (3H,d,J=6,3 Hz); 3,68(lH,q,J-5,9 Hz); 3,81 (2H,br,s); 3,874Q 3,92(lH,m); 4,04-4,09(lH,m); 5,05(lH,d,J-5,9
Hz); 5.41 (1H, br.d,J»5,3 Hz); 5,67(lH,dd,J -=1.3,3.6 Hz); 8.04(lH,br.s), 10,53( ~lH,br.s).
Пример 29.5’-деокси-№-[(3,3-диметилбутокси) карбонил] -5-флуороцитидин се полу45 чава по метод, аналогичен на този от пример 28, с изключение на това, че като ацилиращ агент се използва 3,3-диметилбутИл хлороформиат. Получава се продукт с добив 71% под формата на аморфен прах; FAB-MS m/z 50 374 (ΜΗ*); Ή-NMR (d6-DMSO) <5 0,93(9H,s);
1,31 (3H,d,J=6,3 Hz); l,55(2H,t,J=7,3 Hz); 3,68(lH.q.J=5,9 Hz); 3,84-3,93(lH,m); 4,ОЗll
4,09(lH,m); 4,15(2H,t,J=7,3 Hz); 5,05(1 H,d,J=5,9 Hz); 5,40( 1 H,br,d,J“5,3 Hz); 5,67(1 H,dd,J=l.3,4.0 Hz); 8,00(lH,br.s); 10,53( -lH.br.s).
Следните примери илюстрират фармацевтичните препарати, съдържащи съединенията, получени съгласно изобретението.
Пример А. Затварящи се желатинови капсули са получени по известен метод и всяка от тях съдържа в mg следните компоненти: N4-/бутоксикарбонил/-5'-деокси-5флуороцитидин100
Царевично нишесте20
Титанов диоксид385
Магнезиев стеарат5
Филмообразуващо вещество 20 Полиетиленгликол 60003
Талк10
543
Пример Б. Таблети са получени по известен метод и всяка съдържа в mg следните инградиенти:
1Ч4-/бутоксикарбонил/-5'-деокси-5флуороцитидин100
Лактоза25
Царевично нишесте20,2
Хидроксипропилметилцелулоза 4 Магнезиев стеарат0,8
Полиетиленгликол 60001,5
Талк4,5
Филмообразуващо вещество 10
166
Пример В. Получени са сухи парентерални дозирани форми по известни методи.
I/ Общо 5 g М4-/бутоксикарбонил/-5'деокси-5-флуороцитидин се разтварят в 75 ml дестилирана вода, разтворът се подлага на бактериологично филтриране и после се разпределя по асептичен начин в 10 стерилни флакони. След това разтворът се лиофилизира до получаване на 500 mg стерилно сухо твърдо вещество в един флакон.
2/ Чист N4-/бутоксикарбонил/-5'-деокси-5-флуороцитидин в количество от 500 mg за флакон или ампула се затваря в резервоар и се подлага на горещо стерилизиране.
Горните сухи дозирани форми се възстановяват преди употреба чрез прибавяне на подходящ стерилен воден разтворител като вода за инжекции или изотоничен натриев хлорид, или 5%-на декстроза за парентерално приложение.

Claims (7)

  1. Патентни претенции
    1. Съединения с обща формула в която Rt е η-пропил, n-бутил, ппентил, изопентил, неопентил, 3,3-диметилбутил, n-хексил, 2-етилбутил, фенилетил, и циклохексилметил и 1% е водороден атом или радикал, лесно хидролизируем при физиологични условия, както и хидрати или солвати на съединенията с обща формула I.
  2. 2. N4- (бутоксикарбонил) -5'-деокси-5флуороцитидин.
  3. 3. 5'-деокси-5-флуоро-М4-(пентилоксикарбонил)цитидин.
  4. 4. Съединенията
  5. 5’-деокси-5-флуоро-Ь14- (пропоксикарбонил)цитидин
    5'-деокси-5-флуоро-Н4- (хексилоксикарбонил)цитидин
    5. -деокси-5-флуоро-Ь14-(изопентилоксикарбонил)цитидин
    5’-деокси-5-флуоро-Ц4- (неопентилоксикарбонил)цитидин
    5,-fleokcH-N4- [ (3,3-диметилбутокси) карбонил] -5-флуороцитидин,
    5'-fleokcH-N4- [ (2-етилбутил) оксикарбонил] -5-флуороцитидин,
    N4- [ (циклохексилметокси) карбонил] -5'деокси-5-флуороцитидин,
    5'-деокси-5-флуоро-Ь14- [ (2-фенилокси) карбонил] цитидин,
    2’,3’-ди-0-ацетил-5’-деокси-5-флуороN4- (пропоксикарбонил)цитидин,
    2',3'-ди-0-ацетил-Ц*- (бутоксикарбонил) 5’-деокси-5-флуороцитидин,
    2',3'-ди-0-бензоил-1Ч4-(бутоксикарбонил) -5'-деокси-5-флуороцитидин,
    2’,3'-ди-0-ацетил-5'-деокси-5-флуороN4- (пентилоксикарбонил)цитидин,
    2',3'-ди-0-ацетил-5'-деокси-5-флуороN4- (изопентилоксикарбонил)цитидин,
    2',3'-ди-0-ацетил-5'-деокси-5-флуороN4- (хексилоксикарбонил) цитидин,
    2',3'-aH-0-aueTH.T-5'-aeokcn-N4-[(2-eTHnбутил)оксикарбонил] -5-флуороцитидин,
    2',3'-ди-0-ацетил-\'4- [ (циклохексилметокси) карбонил] -5'-деокси-5-флуороцитидин,
    2',3'-ди-0-ацетил-5'-деокси-5-флуоро-1Ч4[ (2-фенилетокси) карбонил ] цитидин.
    5. Метод за получаване на съединенията съгласно претенциите от 1 до 4, характеризиращ се с това, че съединение с обща формула в която R4 е радикал, защитаващ хидрокси групата, реагира със съединение с обща формула RjCOCl (III), в която R, има същите значения, както дефинираните по-горе, и ако е необходимо, се отделят защитните радикали.
  6. 6. Лекарствено средство, по-специално за лечение на тумори, характеризиращо се с това, че съдържа като активна съставка съединение с обща формула (I), както е опреде-
    10 лено в претенция 1, или хидрати или солвати на съединенията с обща формула (I).
  7. 7. Използване на съединенията съгласно претенциите от 1 до 4 за приготвяне на антитуморни средства.
BG98304A 1992-12-18 1993-12-16 N горе 4-оксикарбонил заместени 5'-деокси-5-флуороцитидини BG61485B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP92121538 1992-12-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG98304A BG98304A (bg) 1994-01-03
BG61485B1 true BG61485B1 (bg) 1997-09-30

Family

ID=8210304

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG98304A BG61485B1 (bg) 1992-12-18 1993-12-16 N горе 4-оксикарбонил заместени 5'-деокси-5-флуороцитидини

Country Status (41)

Country Link
US (1) US5472949A (bg)
EP (1) EP0602454B1 (bg)
JP (1) JP2501297B2 (bg)
KR (1) KR100347218B1 (bg)
CN (1) CN1035617C (bg)
AT (1) ATE137244T1 (bg)
AU (1) AU671491B2 (bg)
BG (1) BG61485B1 (bg)
BR (1) BR9305089A (bg)
CA (1) CA2103324C (bg)
CZ (1) CZ284788B6 (bg)
DE (1) DE69302360T2 (bg)
DK (1) DK0602454T3 (bg)
EE (1) EE03086B1 (bg)
ES (1) ES2086856T3 (bg)
FI (1) FI112365B (bg)
GE (1) GEP20074251B (bg)
GR (1) GR3020286T3 (bg)
HK (1) HK1005875A1 (bg)
HR (1) HRP931430B1 (bg)
HU (2) HU218291B (bg)
IL (1) IL108000A0 (bg)
IS (1) IS4108A (bg)
LT (1) LT3115B (bg)
LV (1) LV10625B (bg)
MY (1) MY109282A (bg)
NO (1) NO300066B1 (bg)
NZ (1) NZ250414A (bg)
PH (1) PH30168A (bg)
PL (1) PL174100B1 (bg)
RO (1) RO112619B1 (bg)
RU (2) RU2493162C1 (bg)
SA (1) SA93140409B1 (bg)
SI (1) SI9300648B (bg)
SK (1) SK281403B6 (bg)
SV (1) SV1993000080A (bg)
TW (1) TW372239B (bg)
UA (1) UA39158C2 (bg)
UY (1) UY23697A1 (bg)
YU (1) YU49411B (bg)
ZA (1) ZA939293B (bg)

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5476932A (en) * 1994-08-26 1995-12-19 Hoffmann-La Roche Inc. Process for producing N4-acyl-5'-deoxy-5-fluorocytidine derivatives
EP0882734B1 (en) * 1997-06-02 2009-08-26 F. Hoffmann-La Roche Ag 5'-Deoxy-cytidine derivatives
NZ330360A (en) * 1997-06-02 1999-03-29 Hoffmann La Roche 5'-deoxy-cytidine derivatives, their manufacture and use as antitumoral agents
US6005098A (en) * 1998-02-06 1999-12-21 Hoffmann-La Roche Inc. 5'deoxycytidine derivatives
ID30046A (id) * 1998-09-25 2001-11-01 Warner Lambert Co Kemoterapi kanker dengan asetildinalina digabung dengan gemsitabina, kapestabina atau kisplatin
US20080113025A1 (en) * 1998-11-02 2008-05-15 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone
US20070122481A1 (en) * 1998-11-02 2007-05-31 Elan Corporation Plc Modified Release Compositions Comprising a Fluorocytidine Derivative for the Treatment of Cancer
CZ298259B6 (cs) * 2000-02-28 2007-08-08 Aventis Pharma S. A. Farmaceutická kombinace k lécení rakoviny obsahující CPT-11 a capecitabin
AU2001246863A1 (en) * 2000-04-11 2001-10-23 Sayuri Yamada Curcumin compositions
KR100730768B1 (ko) * 2000-08-09 2007-06-21 코오롱생명과학 주식회사 5'-데옥시-ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신-5'-카르복실산 및 그 유도체와 이들의 제조방법
KR100631754B1 (ko) * 2000-08-09 2006-10-09 주식회사 코오롱 Ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신 유도체 및 그의제조방법
GB0113374D0 (en) * 2001-06-04 2001-07-25 Jerram Clare Washing line umbrella
CA2471509A1 (en) * 2002-01-14 2003-07-17 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and anti-metabolites
AU2003217676B2 (en) 2002-02-22 2009-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
MXPA05003431A (es) * 2002-11-15 2005-07-05 Warner Lambert Co Quimioterapia de combinacion.
US20080026044A1 (en) * 2003-05-20 2008-01-31 Jonathan Lewis Combination Chemotherapy Comprising Capecitabine and a Liposomal Platinum Complex
PT1689404E (pt) * 2003-11-13 2008-12-15 Pharma Mar Sau Combinação de et-743 com pró-fármacos de fluorouracil para o tratamento do cancro
WO2005063786A2 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 F.Hoffman-La Roche Ag Process for fluorocytidine derivatives
CN102886045A (zh) 2005-02-03 2013-01-23 综合医院公司 治疗吉非替尼耐药性癌症的方法
AU2006228581A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for administration of capecitabine
NZ587586A (en) 2005-07-18 2012-04-27 Bipar Sciences Inc Treatment of cancer
US20080292729A1 (en) 2005-07-21 2008-11-27 Nuvo Research Inc. Stabilized Chlorite Solutions in Combination with Fluoropyrimidines for Cancer Treatment
AR057854A1 (es) 2005-11-04 2007-12-19 Wyeth Corp Combinaciones antineoplasicas con inhibidor de mtor, herceptina y/o hki-272 (e)-n-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi) anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida
PT3184526T (pt) 2005-12-13 2018-12-19 Incyte Holdings Corp Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inibidores da cinase janus
US20100160442A1 (en) * 2006-07-18 2010-06-24 Ossovskaya Valeria S Formulations for cancer treatment
US20080085310A1 (en) * 2006-10-06 2008-04-10 Maria Oksana Bachynsky Capecitabine rapidly disintegrating tablets
CN100425617C (zh) * 2006-10-31 2008-10-15 浙江海正药业股份有限公司 一种含氟嘧啶类化合物烷氧羰酰化的方法
ITMI20070435A1 (it) 2007-03-05 2008-09-06 Innovate Biotechnology Srl 2',3'-di-o-acil-5-fluoronucleosidi
BRPI0810067A2 (pt) * 2007-04-20 2014-10-21 Reddys Lab Ltd Dr Processo para a preparação de capecitabina
EP2164856A1 (en) * 2007-06-01 2010-03-24 Synthon B.V. Processes related to making capecitabine
US20080312259A1 (en) 2007-06-13 2008-12-18 Incyte Corporation SALTS OF THE JANUS KINASE INHIBITOR (R)-3-(4-(7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDIN-4-YL)-1H-PYRAZOL-1-YL)-3-CYCLOPENTYLPROPANENITRILE
US7842675B2 (en) * 2007-09-15 2010-11-30 Protia, Llc Deuterium-enriched capecitabine
US8741858B2 (en) * 2007-09-21 2014-06-03 Zhongxu Ren Oligomer-nucleoside phosphate conjugates
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
KR101013312B1 (ko) * 2007-11-19 2011-02-09 한미홀딩스 주식회사 카페시타빈의 제조방법 및 이에 사용되는 β-아노머가강화된 트리알킬카보네이트 화합물의 제조방법
AR064165A1 (es) 2007-12-06 2009-03-18 Richmond Sa Com Ind Y Financie Un procedimiento para la preparacion de capecitabina e intermediarios utilizables en dicho procedimiento
US20090209754A1 (en) * 2008-01-03 2009-08-20 Macdonald Peter Lindsay Process for the preparation of capecitabine
US20090311335A1 (en) * 2008-06-12 2009-12-17 Scott Jenkins Combination of a triptan and an nsaid
EP2915532B1 (en) 2008-06-17 2016-10-19 Wyeth LLC Antineoplastic combinations containing hki-272 and vinorelbine
JP5681108B2 (ja) 2008-08-04 2015-03-04 ワイス・エルエルシー ４−アニリノ−３−シアノキノリンとカペシタビンの抗新生物薬の組合せ
EP2370414A4 (en) * 2008-12-02 2012-11-14 Reddys Lab Ltd Dr PREPARATION OF CAPECITABINE
US8603999B2 (en) 2008-12-05 2013-12-10 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Amphiphile prodrugs
RU2011139363A (ru) 2009-04-06 2013-05-20 ВАЙЕТ ЭлЭлСи Схема лечения рака молочной железы с использованием нератиниба
FR2945211A1 (fr) 2009-05-06 2010-11-12 Sanofi Aventis Combinaison antitumorale comprenant la cabazitaxel et la capecitabine
CN106967070A (zh) 2009-05-22 2017-07-21 因塞特控股公司 作为jak抑制剂的化合物
US20110021769A1 (en) * 2009-07-23 2011-01-27 Scinopharm Taiwan Ltd. Process for Producing Fluorocytidine Derivatives
WO2011067588A1 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Generics [Uk] Limited Cyclic sulphinyl esters of cytidine
WO2011104540A1 (en) * 2010-02-24 2011-09-01 Generics [Uk] Limited One step process for the preparation of capecitabine
TWI766281B (zh) 2010-03-10 2022-06-01 美商英塞特控股公司 作為jak1抑制劑之哌啶-4-基三亞甲亞胺衍生物
SI3117709T1 (sl) 2010-03-12 2018-12-31 Genzyme Corporation Kombinirana terapija za zdravljenje raka dojke
PE20130216A1 (es) 2010-05-21 2013-02-27 Incyte Corp Formulacion topica para un inhibidor de jak
CN102260309B (zh) * 2010-05-24 2014-10-22 重庆福安药业(集团)股份有限公司 一种高纯度卡培他滨的制备方法
AR083933A1 (es) 2010-11-19 2013-04-10 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
CN102558262A (zh) * 2010-12-23 2012-07-11 天津泰普药品科技发展有限公司 一种高纯度卡培他滨的制备方法
EA201490042A1 (ru) 2011-06-20 2014-10-30 Инсайт Корпорейшн Азетидинил-фенил-, пиридил- или пиразинилкарбоксамидные производные как ингибиторы jak
CN102266303A (zh) * 2011-07-07 2011-12-07 程雪翔 一种卡培他滨药用组合物及其制备方法
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
CN102516338B (zh) * 2011-12-09 2014-04-02 海南锦瑞制药股份有限公司 一种卡培他滨化合物、其药物组合物及其制备方法
TWI560195B (en) * 2012-01-13 2016-12-01 Pharmaessentia Corp Novel synthesis of 5-deoxy-5'-fluorocytidine compounds
SG11201503695XA (en) 2012-11-15 2015-06-29 Incyte Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
HUE057262T2 (hu) 2013-03-06 2022-04-28 Incyte Holdings Corp Eljárás és köztitermékek JAK inhibitor elõállítására
US9655854B2 (en) 2013-08-07 2017-05-23 Incyte Corporation Sustained release dosage forms for a JAK1 inhibitor
US20150065447A1 (en) * 2013-08-20 2015-03-05 Incyte Corporation Survival benefit in patients with solid tumors with elevated c-reactive protein levels
EP2883959A1 (en) 2013-12-13 2015-06-17 Plasmia Biotech, S.L. Enzymatic production of cytosinic nucleoside analogues
CN103897006A (zh) * 2013-12-18 2014-07-02 吉林修正药业新药开发有限公司 一种卡培他滨异构体的制备方法
US10080807B2 (en) 2014-06-09 2018-09-25 Lipomedix Pharmaceuticals Ltd. Combination chemotherapy comprising a liposomal prodrug of mitomycin C
CN104530164A (zh) * 2014-12-31 2015-04-22 辰欣药业股份有限公司 一种卡培他滨的合成工艺
KR20160117060A (ko) 2015-03-31 2016-10-10 이승주 유아용 탁자
CN105646625B (zh) * 2015-12-29 2019-06-11 江苏吴中医药集团有限公司 一种卡培他滨的制备方法
EP3565549B1 (en) 2017-01-09 2022-03-09 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
TR201702500A2 (tr) * 2017-02-20 2017-07-21 Anadolu Ueniversitesi Serani̇b-2?ni̇n akci̇ğer kanseri̇ ve meme kanseri̇ni̇n tedavi̇si̇nde kullanimi
US10435429B2 (en) 2017-10-03 2019-10-08 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. 5-fluorouridine monophosphate cyclic triester compounds
AR113922A1 (es) 2017-12-08 2020-07-01 Incyte Corp Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas
CA3087565A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
WO2019143860A1 (en) * 2018-01-19 2019-07-25 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. 5-fluorouracil compounds
US11427550B2 (en) 2018-01-19 2022-08-30 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. 5-fluorouracil compounds
CN112105608B (zh) 2018-01-30 2023-07-14 因赛特公司 制备(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱基)哌啶-4-酮)的方法
AU2019245420A1 (en) 2018-03-30 2020-11-12 Incyte Corporation Treatment of hidradenitis suppurativa using JAK inhibitors
CA3126211A1 (en) 2019-01-11 2020-07-16 Lipomedix Pharmaceuticals Ltd. Liposome composition comprising liposomal prodrug of mitomycin c and method of manufacture
CN115605492A (zh) 2020-04-21 2023-01-13 配体制药股份有限公司（Us） 核苷酸前药化合物
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2023177894A1 (en) 2022-03-18 2023-09-21 Ideaya Biosciences, Inc. Combination therapy comprising a mat2a inhibitor and an antimetabolite agent
EP4382093A1 (en) 2022-12-05 2024-06-12 a Fine House S.A. Oral suspensions comprising capecitabine

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1135258A (en) * 1979-06-15 1982-11-09 Richard D'souza Process for the preparation of 5'deoxy-5-fluorouridine
IL77133A (en) * 1984-12-04 1991-01-31 Lilly Co Eli Antineoplastic pharmaceutical compositions containing pentofuranoside derivatives,some new such compounds and their preparation
CA1327358C (en) * 1987-11-17 1994-03-01 Morio Fujiu Fluoro cytidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HRP931430A2 (en) 1998-06-30
RU2135511C1 (ru) 1999-08-27
NO934671D0 (no) 1993-12-17
BG98304A (bg) 1994-01-03
CA2103324C (en) 1997-12-23
CZ284788B6 (cs) 1999-03-17
NO934671L (no) 1994-06-20
DK0602454T3 (da) 1996-07-29
AU671491B2 (en) 1996-08-29
GEP20074251B (en) 2007-12-10
SI9300648B (sl) 2000-06-30
DE69302360T2 (de) 1996-10-31
EP0602454B1 (en) 1996-04-24
FI112365B (fi) 2003-11-28
SI9300648A (en) 1994-09-30
JP2501297B2 (ja) 1996-05-29
YU49411B (sh) 2006-01-16
UA39158C2 (uk) 2001-06-15
SV1993000080A (es) 1996-01-26
BR9305089A (pt) 1994-07-05
EP0602454A1 (en) 1994-06-22
LV10625A (lv) 1995-04-20
TW372239B (en) 1999-10-21
AU5069093A (en) 1994-06-30
IL108000A0 (en) 1994-04-12
IS4108A (is) 1994-06-19
CN1094056A (zh) 1994-10-26
EE03086B1 (et) 1998-04-15
PL301541A1 (en) 1994-06-27
GR3020286T3 (en) 1996-09-30
LTIP1627A (en) 1994-07-15
CA2103324A1 (en) 1994-06-19
PL174100B1 (pl) 1998-06-30
DE69302360D1 (de) 1996-05-30
CZ273193A3 (en) 1994-07-13
UY23697A1 (es) 1994-06-08
HU211965A9 (en) 1996-01-29
ES2086856T3 (es) 1996-07-01
KR100347218B1 (ko) 2003-01-24
SK144493A3 (en) 1994-10-05
HRP931430B1 (en) 1999-08-31
ATE137244T1 (de) 1996-05-15
RO112619B1 (ro) 1997-11-28
US5472949A (en) 1995-12-05
HU9303525D0 (en) 1994-04-28
FI935616A0 (fi) 1993-12-14
LT3115B (en) 1994-12-27
SA93140409B1 (ar) 2004-07-24
SK281403B6 (sk) 2001-03-12
FI935616A (fi) 1994-06-19
RU2458932C2 (ru) 2012-08-20
NO300066B1 (no) 1997-04-01
KR940014428A (ko) 1994-07-18
RU2493162C1 (ru) 2013-09-20
HK1005875A1 (en) 1999-01-29
HU218291B (en) 2000-07-28
CN1035617C (zh) 1997-08-13
NZ250414A (en) 1995-12-21
ZA939293B (en) 1994-06-18
JPH06211891A (ja) 1994-08-02
MY109282A (en) 1996-12-31
LV10625B (en) 1996-04-20
HUT65757A (en) 1994-07-28
PH30168A (en) 1997-01-21
YU77993A (sh) 1996-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG61485B1 (bg) N горе 4-оксикарбонил заместени 5&#39;-деокси-5-флуороцитидини
KR101441770B1 (ko) 신규 5-플루오로우라실 유도체
US4681933A (en) 2&#39;,3&#39;-dideoxy-5-substituted uridines and related compounds as antiviral agents
BRPI1100050A2 (pt) &#34;sistema de controle de inclinação de lâmina,gerador de turbina eólica, e método de controle de inclinação de lâmina&#34;.
HUT77436A (hu) Purin- és guaninszármazékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására
JP4966186B2 (ja) 新規ピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩
RU2238278C2 (ru) Производные 5&#39;-дезоксицитидина и содержащие их фармацевтические композиции
EP0656210A1 (en) Imidazole derivatives as glutaminose inhibitors
KR101426101B1 (ko) 3＇-에티닐시티딘 유도체
EP0416605B1 (en) Novel oxetanocin derivatives and their salts as well as use thereof
JP2004505899A (ja) ５’−デオキシ−ｎ−（置換されたオキシカルボニル）−５−フルオロシトシン及びその誘導体、その製造方法、並びに、これを有効性分として含む抗癌剤組成物
JPWO2008010571A1 (ja) ２’−シアノピリミジンヌクレオシド化合物
KR100631754B1 (ko) Ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신 유도체 및 그의제조방법
JPH06172365A (ja) １０−チアイソアロキサジン誘導体およびその用途
KR20030050504A (ko) 신규5&#39;-데옥시-ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신-5&#39;-아미드 유도체, 그의 제조방법, 및 이를 유효성분으로포함하는 항암제
KR20030017185A (ko) Ｎ⁴-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신 유도체, 그의제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암제 조성물
KR20040008410A (ko) 신규5&#39;-데옥시-ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신-5&#39;-티오에스터 유도체, 그의 제조방법, 및 이를 유효성분으로포함하는 항암제
JPH0834786A (ja) トリフルオロメチルピロロインドール誘導体及びその製造方法