RU2135511C1 - N-оксикарбонилзамещенные 5'-деокси-5-фторцитидины и фармацевтический препарат - Google Patents

N-оксикарбонилзамещенные 5'-деокси-5-фторцитидины и фармацевтический препарат Download PDF

Info

Publication number
RU2135511C1
RU2135511C1 RU93056196A RU93056196A RU2135511C1 RU 2135511 C1 RU2135511 C1 RU 2135511C1 RU 93056196 A RU93056196 A RU 93056196A RU 93056196 A RU93056196 A RU 93056196A RU 2135511 C1 RU2135511 C1 RU 2135511C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
deoxy
cytidine
fluoro
fluorocytidine
hydroxycarbonyl
Prior art date
Application number
RU93056196A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2458932C2 (ru
RU93056196A (ru
Inventor
Арасаки Мотохиро
Ишитсука Хидео
Курума Исами
Мива Масанори
Мурасаки Чикако
Шимма Нобуо
Умеда Исао
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8210304&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2135511(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU93056196A publication Critical patent/RU93056196A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2135511C1 publication Critical patent/RU2135511C1/ru
Publication of RU2458932C2 publication Critical patent/RU2458932C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

Описываются новые N-оксикарбонил замещенные 5'-деокси -5-фторцитидин общей формулы I, в которой R1 представляет насыщенный или ненасыщенный нормальный или разветвленный углеводородный радикал, в котором число атомов углерода в самой длинной прямой цепи составляет три - семь или радикал формулы -(CH2)n-Y, где n = 0-4, если Y представляет циклогексил, или n = 2-4, если У представляет низшую алкокси С1-С4 группу или фенил, и R2 представляет атом водорода или ацил, легко гидролизуемый в физиологических условиях. Соединения обладают прекрасными фармакокинетическими свойствами при лечении опухолей с высоким уровнем безопасности. Описывается противоопухолевой препарат на основе соединений формулы I. 2 с. и 4 з. п. ф-лы, 7 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к производным N4-(замещенный оксикарбонил)-5'-дезокси-5-фторцитидина и к содержащим их фармацевтическим препаратам для лечения опухолей.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к производным N4-(замещенный оксикарбонил)-5'-дезокси-5-фторцитидина общей формулы (I):
Figure 00000002

в которой R1 представляет насыщенный или ненасыщенный, нормальный или разветвленный углеводородный радикал (в котором число атомов углерода в самой длиной нормальной цепи находится в интервале три-семь) или радикал формулы -(CH2)n-Y (где n = 0-4, если Y представляет циклогексил, или n = 2-4, если R2 представляет низшую алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода или фенил) и Y представляет атом водорода или легко гидролизуемый в физиологических условиях радикал,
а также гидратам или сольватам соединений общей формулы (I) и к содержащему их фармацевтическому препарату, характеризующемуся прекрасными фармакокинетическими свойствами при лечении опухолей с высоким уровнем безопасности.
Известно, что многие предшественники 5-фторурацила (5-ФУ) применимы в качестве противоопухолевых средств, но в целом эффективность их биоконверсии все еще остается недостаточной при лечении страдающих опухолями больных, и являются причиной желудочной токсичности и иммуносупрессорной токсичности, и такая токсичность в основном и ограничивает их дозировки.
В патенте США 4966891 раскрыты предшественники 5-ФУ, улучшенные с точки зрения вышеупомянутых эффективности биоконверсии и токсичности. Под действием ациламидаз эти предшественники превращаются в 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ), а под действием цитидиндезаминазы - в 5'дезокси-5-фторуридин (5'-ДФУР) и затем под действием пиримидиннуклеотидной фосфорилазы - в 5-ФУ (in vivo), который преимущественно локализуется в печени, тонкой кишке и тканях опухоли. В ходе интенсивных исследований фармакокинетических показателей предшественников 5-ФУ, в частности производных N4 -(замещенный оксикарбонил)-5'-дезокси-5-фторцитидина, создатели настоящего изобретения обнаружили, что определенные специфичные предшественники под действием изофермента ациламидазы, преимущественно обнаруживаемого в печени, но не в других органах человека, селективно превращаются в 5'-ДФЦТ и характеризуются лучшими фармакокинетическими показателями, чем другие испытанные соединения. Дальнейшие исследования, основанные на указанном открытии, позволили создателям настоящего изобретения выяснить, что особые производные N4-(замещенные оксикарбонил)-5'-дезокси-5-фторцитидина (далее N4-(замещенный оксикарбонил)-5'-ДФЦТ) вышеприведенной общей формулы (1) отличаются улучшенными фармакокинетическими показателями селективности на обезьянах, а именно в 4-7 раз более высокой максимальной концентрацией (Cмаск) 5'-ДФУР и в 4 раза большей площадью под кривой (ППК) в крови по сравнению с другими соединениями и меньшей кишечной токсичностью, в результате чего и возникло настоящее изобретение.
Соответствующие радикалы в общей формуле (1), определенной выше, более подробно разъясняются ниже.
Расшифровка R1
R1 представляет насыщенный или ненасыщенный, нормальный или разветвленный углеводородный радикал (в котором число атомов углерода в самой длиной прямой цепи находится в интервале три-семь) или радикал формулы -(CH2)n-Y (где n = 0-4, если Y представляет циклогексил, или n = 2-4, если Y представляет низшую алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода или фенил).
Вышеприведенное определение: "насыщенный или ненасыщенный, нормальный или разветвленный углеводородный радикал (в котором число атомов углерода в самой длиной нормальной цепи находится в интервале три-семь)" предпочтительно относится к н-пропилу, 1-изопропил-2-метилпропилу, 1,1,2-триметилпропилу, н-бутилу, изобутилу, 2-этилбутилу, 3,3-диметилбутилу, н-пентилу, изопентилу, неопентилу, 2-пропилпентилу, н-гексилу, 2-этилгексилу, н-гептилу, аллилу, 2-бутен-1-илу, 3-бутен-1-илу, 3-пентен-1-илу, 4-пентен-1-илу, 3-гексен-1-илу, 4-гексен-1-илу и т.п.
Выражение: "радикал формулы -(CH2)n-Y /где n = 2-4, если Y представляет низшую алкоксигруппу с 1-4 атомами или фенил, или n = 0-4, если Y представляет циклогексил/" предпочтительно означает циклогексил, циклогексилметил, 2-циклогексилэтил, 3-циклогексилпропил, 4-циклогексилбутил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, 2-пропоксиэтил, 3-метоксипропил, 3-этоксипропил, 4-метоксибутил, 4-этоксибутил, фенэтил, 3-фенилпропил, 4-фенилбутил и т.п.
В наиболее рекомендуемом варианте соединений настоящего изобретения R1 представляет н-пропил, н-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, 3,3-диметилбутил, н-гексил, 2-этил-бутил, фенэтил и циклогексилметил.
Расшифровка R2
R2 представляет атом водорода или радикал, легко гидролизуемый в физиологических условиях.
Приведенное выше выражение "радикал, легко гидролизуемый в физиологических условиях" предпочтительно означает ацетил, пропионил, бензоил, толуоил, β -аланил, валил и т.п.
Рекомендуемые N4-(замещенный оксикарбонил)-5'-ДФЦТ настоящего изобретения включают:
5'-дезокси-5-фтор-N4-(пропоксикарбонил)цитидин,
N4(бутoкcикapбoнил)-5'-дезoкcи-5-фтopцитидин,
5'-дезокси-5-фтор-N4-(пентилоксикарбонил)цитидин,
5'-дезокси-5-фтор-N4-(гексилоксикарбонил)цитидин,
5'-дезoкcи-5-фтop-N4-(изoпентилoкcикapбoнил)цитидин,
5'-дезокси-5-фтор-N4-(неопентилоксикарбонил)цитидин,
5'-дезокси-5-фтор-N4-[(1,1,2-триметилпропокси)карбонил]- цитидин,
5'-дезокси-N4-[(3,3-диметилбутокси)карбонил]-5-фторцитидин,
5'-дезокси-5-фтор-N4-[(1-изопропил-2-метилпропокси) карбонил]цитидин,
5'-дезокси-N4-[(2-этилбутокси)карбонил]-5-фторцитидин,
N4-[(циклoгекcилметoкcи)кapбoнил]-5'-дезoкcи-5- фтopцитидин,
5'-дезокси-5-фтор-N4-[(2-фенилэтокси)карбонил/цитидин,
2',3'-ди-О-ацетил-5'-дезокси-5-фтор-N4-(пропоксикарбонил) цитидин,
2',3'-ди-O-aцетил-N4-(бутoкcикapбoнил)-5'-дезoкcи-5- фтopцитидин,
2',3'-ди-О-бензоил-N4-(бутоксикарбонил)-5'-дезокси- 5-фторцитидин,
2',3'-ди-О-ацетил-5'-дезокси-5-фтор-N4-(пентилоксикарбонил) цитидин,
2',3'-ди-О-ацетил-5'-дезокси-5-фтор-N4 (изопентилоксикарбонил)цитидин,
2',3'-ди-О-ацетил-5'-дезокси-5-фтор-N4- (гексилоксикарбонил)цитидин,
2',3'-ди-О-ацетил-5'дезокси-N4-[(2-этилбутил)оксикарбонил]- 5-фторцитидин,
2',3'-ди-О-ацетил-N4-[(циклoгекcилметoкcи)кapбoнил]-5'- дезокси-5-фторцитидин,
2',3'-ди-О-ацетил-5'-дезокси-5-фтор-N4-[(2-фенилэтокси)- карбонил]цитидин,
5'-дезокси-5-фтор-N4-(изобутоксикарбонил)цитидин,
5'-дезокси-5-фтор-N4-[(2-пропилпентил)оксикарбонил]цитидин,
5'-дезокси-5-фтор-N4-[(2-этилгексил)оксикарбонил]цитидин,
5'-дезокси-5-фтор-N4-(гептилоксикарбонил)цитидин),
N4-[(2-циклогексилэтокси)карбонил]-5'-дезокси-5- фторцитидин,
N4-[(3-циклогексилпропил)оксикарбонил]-5'-дезокси- 5-фторцитидин,
N4-(циклогексилоксикарбонил)-5'-дезокси-5-фторцитидин,
5'-дезокси-5-фтор-N4-[(3-фенилпропил)оксикарбонил/цитидин,
5'-дезoкcи-5-фтoр-N4-[(2-метоксиэтокси)карбонил/цитидин,
а также их гидраты или сольваты и т.п.
Из вышеперечисленных соединений особенно рекомендуются следующие N4-(замещенный оксикарбонил)-5'-ДФЦТ:настоящего изобретения:
5'-дезокси-5-фтор-N4-(пропоксикарбонил)цитидин,
5'-дезокси-5-фтор-N4-(изопентилоксикарбонил)цитидин,
5'-дезокси-5-фтор-N4-(гексилоксикарбонил)цитидин,
5'-дезокси-N4-[(2-этилбутил)оксикарбонил]-5-фторцитидин,
5'-дезокси-5-фтор-N4-(неопентилоксикарбонил)цитидин,
5'-дезокси-5-фтор-N4-[(3,3-диметилбутокси)карбонил]цитидин,
5'-дезокси-5-фтор-N4-[(2-фенилэтокси)карбонил/цитидин,
N4-[(циклoгекcилметoкcи)кapбoнил]-5'-дезoкcи-5-фтopцитидин, особенно
N4-(бутоксикарбонил)-5'-дезокси-5-фторцитидин,
5'-дезoкcи-5-фтop-N4-(пентилоксикарбонил)цитидин,
а также их гидраты или сольваты и т.п.
N4-(замещенный оксикарбонил)-5'-ДФЦТ общей формулы (I), а также их гидраты или сольфаты могут быть получены реакцией соединения общей формулы (II):
Figure 00000003

в которой R4 представляет радикал для защиты гидроксигруппы, такой как: ацетил, бензоил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил и т.п.,
с соединением общей формулы (III):
R1OCOCl
в которой R1 принимает вышеуказанные значения, с последующим, если необходимо, удалением защитного радикала.
Соединения вышеприведенной общей формулы (II) могут быть получены 2', 3'-ди-O-ацилированием или -силилированием 5'-дезокси-5-фторцитидина (J. Med. Chem, 22. 1330 (1979)) по методике, приведенной в патенте США 4966891, или прямым соединением 5-фторцитозина с 1,2,3-три-O-ацетил-5-дезоксифуранозой по методике, аналогичной методике, приведенной в литературе (Synthesis, 748 (1981)).
Реакция соединения вышеприведенной общей формулы (II) с соединением вышеприведенной общей формулы (III) может быть проведена в растворителе, таком как: пиридин, диоксан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, хлороформ, дихлорметан и т.п., в присутствии акцептора кислоты, такого как: триэтиламин, пиридин, пиколин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, лутидин и т.п. Реакция может быть проведена в температурном интервале 0-30oC.
Защитный радикал может быть, если необходимо, удален по окончании реакции по известным специалисту методикам (Защитные группы в органическом синтезе, Джон Вили и сыновья, Нью-Йорк, Can. J. Chem., 49, 493 (1971) и патент США 4966891), напр., щелочным или кислотным гидролизом.
Соединения вышеприведенной формулы (I) могут существовать как в несольватированном, так и в сольватированном виде, в том числе в гидратированной форме. Гидратация может быть осуществлена в ходе процесса приготовления или же может произойти постепенно вследствие гигроскопичных свойств первоначально безводного продукта. Сольваты с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как этанол могут быть получены, например, в ходе кристаллизации.
Производные N4-(замещенный оксикарбонил)-5'-ДФЦТ общей формулы (I), также как сольваты или гидраты соединений общей формулы (I), полученные способом изобретения, проявляют активность по отношению к ксенотрансплантантам рака ободочной кишки человека CXF280 и рака желудка GXF97, карциномы 26 ободочной кишки мышей, легочной карциномы Льюиса мышей и т.п. на мышах в очень широком интервале дозировок, как перорально, так и парентерально, вследствие чего применимы в качестве противоопухолевых средств. Под действием изофермента ациламидазы эти соединения успешно превращаются в 5'-ДФЦТ, под действием цитидиндезаминазы - в 5'-ДФУР и затем под действием пиридиннуклеозидной фосфорилазы превращаются в активный метаболит 5-ФУ.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к фармацевтическим препаратам, в частности препаратам для лечения опухолей, содержащим соединения вышеприведенной общей формулы (I).
N4-(Замещенный оксикарбонил)-5'-ДФЦТ настоящего изобретения могут быть введены пероральным путем или непероральным путем человеку различными обычными методами введения. Кроме того, N4-(замещенный оксикарбонил)-5'-ДФЦТ настоящего изобретения используют в чистом виде или вводят в состав с совместимыми фармацевтическими носителями. Такой носитель может представлять собой органический или неорганический инертный материал, пригодный для энтерального, чрескожного или парентерального введения, такой как: вода, желатин, гумиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, полиалкиленгликоли или петролатум. Фармацевтический препарат может быть приготовлен в твердом виде (напр.: в таблетках, драже, таблетках с желудочным покрытием, гранул, свеч, капсул или желудочных капсул), в полужидком виде (напр., в виде мазей) или в жидкой форме (напр., в виде растворов, суспензий или эмульсий). Фармацевтический препарат может быть стерилизован и/или может содержать дополнительные вспомогательные добавки, такие как: стабилизаторы, консерванты, осадители, эмульгаторы, улучшающие вкус добавки, соли для изменения осмотического давления или действующие в качестве буфера вещества. Фармацевтический препарат может быть получен обычным путем.
N4-(Замещенный оксикарбонил)-5'-ДФЦТ настоящего изобретения могут быть использованы по отдельности или в виде смеси двух или более различных N4(замещенный оксикарбонил)-5'-ДФЦТ, при этом количество N4-(замещенный оксикарбонил)-5'-ДФЦТ составляет 0,1-99,5%, предпочтительно 0,5-95% в пересчете на массу фармацевтического препарата.
Фармацевтический препарат настоящего изобретения может быть приготовлен в сочетании с другими обычными противоопухолевыми средствами.
Подверженность действию ациламидазы N4-(замещенный оксикарбонил)-5'-ДФЦТ настоящего изобретения и их фармакокинетические показатели приведены ниже.
1. Подверженность действию ациламидаз обезьяны и человека
N4-(Замещенный оксикарбонил)-5'-ДФЦТ настоящего изобретения инкубируют 60 мин при 37oC с сырыми экстрактами печени обезьяны и человека в присутствии в качестве ингибитора цитидиндезаминазы тетрагидроуридина (0,4 Мм). Затем в качестве продукта с помощью ВЭЖХ выделяют 5'-ДФЦТ и подверженность к действию фермента подсчитывают по количеству продукта. Как видно из Таблицы 1, соединения настоящего изобретения в высшей степени подвержены действию ациламидазы печени человека, что предполагает их эффективное биопревращение в 5'-ДФЦТ в человеке (см. в конце описания).
2. Фармакокинетические показатели на обезьянах
Соединения настоящего изобретения вводят перорально группе из 2-5 циномолгичных обезьян (3-4 кг). Через различное время после введения отбирают плазму на определение в крови концентрации непревращенных молекул и их активного метаболита (5'-ДФУР).
С помощью ВЭЖХ из плазмы выделяют метаболиты и подсчитывают их концентрацию. Как видно из Таблицы 2, соединения настоящего изобретения характеризуются высоким уровнем Cмакс и ППК активного метаболита 5'-ДФУР в плазме. Полученные результаты показывают, что соединения настоящего изобретения могут быть эффективно использованы для лечения различных опухолей человека (см. в конце описания).
Противоопухолевая активность соединений изобретения показана ниже.
3. Противоопухолевые испытания на ксенотрансплантанте CXF280 рака ободочной кишки человека
Опухоль CXF280 (размером 2х2 мм) имплантируют подкожно мышам линии BALB/c nu/nu (21-22 г) в день 0. Когда размер опухоли достигает 100 мм3 (примерно на 14-ый день), мышам ежедневно в течение 3 недель перорально вводят соединения настоящего изобретения. В один из дней после последнего введения подсчитывают объем опухоли.
Приведенный в Таблице 3 ( см. в конце описания) процент ингибирования роста опухоли подсчитывают по формуле:
% ингибирования = {1 - (Т - V0)/(C - V0)} • 100 где V0 - объем опухоли перед началом лечения, Т - объем опухолей в подвергаемой лечению группе, C - объем опухоли из контрольной группы.
Как видно из Таблицы 3, соединения настоящего изобретения характеризуются безопасным введением, не вызывают при этом кишечной токсичности и гораздо более эффективны, чем 5-ФУ.
4. Противоопухолевая активность и активность против общего истощения по отношению к карциноме 26 ободочной кишки мышей
Противоопухолевую активность представительного соединения (пример 13) настоящего изобретения определяют следующим образом. Мышам (CDF1) подкожно инокулируют карциному 26 ободочной кишки (106 клеток) в день 0. Через 21 день, когда зверьки находятся в состоянии общего истощения, им ежедневно 7 раз дают испытуемое соединение. В день после последнего введения определяют прирост массы опухоли, прирост массы остова, массу жировой ткани, концентрацию глюкозы и острого фазового реагента ИКБ (иммуносупрессивного кислотного белка) в сыворотке. Как видно из Таблицы 4 (см. в конце описания), мыши, получавшие носитель, были ненормальны с точки зрения общего истощения, характеризующегося такими параметрами, как: масса жировой ткани, содержание в сыворотке глюкозы и ИКБ, в то время как лечение соединением примера 13 подавляет рост опухоли и ведет к улучшению параметров общего истощения.
Токсичность (ЛД50) представительных соединений (примеры 13, 14 и 17) настоящего изобретения выявлялась при пероральном введении ежедневно в течение 21 дня на мышах. Характерные значения ЛД50, полученные в таких опытах, составляют более 500 мг/кг/день.
Суточная дозировка больному N4-(замещенный оксикарбонил)-5'-ДФЦТ настоящего изобретения может меняться в зависимости от массы и состояния больного, но, как правило, находится в интервале 0,5-500 мг на 1 кг массы, предпочтительно 2-200 мг. Следует отметить, что для соединений настоящего изобретения можно ожидать в 3-5 раз более высокой активности при лечении человека по сравнению с соединениями, раскрытыми в патенте США 4966891, если эту активность рассматривать с точки зрения Cмакс и ППК для 5'-ДФУР после перорального введения соединений настоящего изобретения обезьяне. По той же причине можно ожидать, что соединения настоящего изобретения покажут достаточную активность при дозировках, в 3-5 раз более низких по сравнению с дозировками соединений указанного патента США. Настоящим изобретением может быть получен фармацевтический препарат с высоким уровнем безопасности.
Нижеследующие примеры предназначены для более подробной иллюстрации настоящего изобретения, но ни в коей мере для ограничения его объема.
Ссылочный пример. Получение исходных соединений
Получение 2',3'-ди-О-ацетил-5'-дезокси-5-фторцитидина
(а) Из 5'-дезокси-5-фторцитидина
В сухом пиридине (1,3 мл) растворяют 5'-дезокси-5-фторцитидин (50 мг). К раствору при перемешивании при 0oC добавляют уксусный ангидрид (39 мл). Реакционную смесь перемешивают 3 часа при 0oC. После удаления при пониженном давлении растворителя остаток распределяют между этилацетатом и охлажденной льдом водой. Этилацетатный слой сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан-метанол (9:1) и после перекристаллизации из изопропанола получают 37 мг 2',3'-ди-О-ацетил-5'-дезокси-5-фторцитидина, т.пл. 191,5- 193oC, ББА-МС m/z 330 (MH+).
(б) Из 5-фторцитозина и 1,2,3-три-O-ацетил-5-дезокси- β -D-рибофуранозы
Раствор иодида натрия (3,6 г) и хлорметилсилана (794 мл) в сухом ацетонитриле (15 мл) перемешивают молекулярными ситами 4A (200 мг) при 0oC в течение 5 минут (при перемешивании осаждается бесцветный хлорид натрия). Добавляют 1,2,3-три-O-ацетил-5-дезокси- β -D-рибофуранозу (2,0 г) и смесь перемешивают при 0oC в течение 30 минут. Затем добавляют при 0oC свежеприготовленный из 5-фторцитозина (1,12 г) раствор триметилсилилованного 5-фторцитозина в сухом ацетонитриле (5 мл) и продолжают перемешивание в течение 3 часов при комнатной температуре. Смесь фильтруют, фильтрат концентрируют в вакууме и остаток распределяют между дихлорметаном и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагируют смесью CH2Cl2/MeOH (10: 1). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и испаряют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси CH2Cl2/MeOH (10:1) с последующей рекристаллизацией из изопропанола с получением 1,24 г 2',3'-ди-O-aцетил-5'-дезoкcи-5-фтopцитидинa.
Пример 1
Получение 2',3'-ди-O-aцетил-5'-дезoкcи-5-фтор-N4(пpoпoкcикaрбoнил)- цитидина
К раствору 2',3'-ди-O-aцетил-5'-дезoкcи-5-фтopцитидинa (2 г) CH2Cl2 (15 мл) и сухом пиридине при перемешивании и охлаждении в бане со льдом по каплям добавляют n-пропилхлорформат (957 мл). После перемешивания в течение 30 минут при комнатной температуре смесь испаряют досуха при пониженном давлении. Остаток распределяют между эфиром и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют.
Испарением фильтрата получают 2', 3'-ди-О-ацетил-5'-дезокси- 5-фтор-N4-(пропоксикарбонил)цитидин (2,5 г)> Е1-МC m/z 415 (М+). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ : 0,92 (3H, т, J = 7,3 Гц), 1,37 (3H, д, J = 6,3 Гц), 1,63 (2H, секс, J = 7,3 Гц), 4,06-4,14 (3H, м), 5,11 (1H, т, J = 6,3 Гц), 5,47 (1H, дв. д. J = 4,6 и 6,3 Гц), 5,81 (1H, д, J = 4,6 Гц), 8,31 (1H, ш. с), 10,63 (1H, ш. с).
Нижеприведенные соединения (см. табл. 5) получены по методике, аналогичной методике примера 1 (R1 и R2 принимают значения, указанные для общей формулы (I)). Соединение примера 9 получено из известного 2',3'-ди-O-бензoил-5'-дезoкcи-5-фтopцитидина (патент США 4966891) по методике, аналогичной методике примера 1.
Пример 10
Получение 5'-дезокси-5-фтор-N4-(пропоксикарбонил)цитидина
К раствору 2', 3'-ди-О-ацетил-5'-дезокси-5-фтор-N4-(пропоксикарбонил) цитидина (2,5 г) в CH2Cl2 (17 мл) при перемешивании и охлаждении в бане со льдом по каплям прибавляют 1 н. NaOH (17 мл). После перемешивания 1 ч при 0oC к смеси добавляют MeOH (0,9 мл). Добавлением концентрированной HCl в реакционной смеси устанавливают pH 6 и слои разделяют. Водный слой экстрагируют смесью растворителей CH2Cl2-MeOH (95:5) (40 мл х 10). Соединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Раствор испаряют и кристаллизацией из этилацетата получают 5'-дезoкcи-5-фтop-N4-(пропоксикарбонил)цитидин (1,6 г, выход 79,8%), т. пл. 125-126,5oC. Е1-МС m/z 331 (M+).
Нижеприведенные соединения (см. табл.6) получены по методике, аналогичной методике примера 10 (R1 и R2 принимают значения, указанные для общей формулы (I)).
Пример 19
Получение N4-(циклогексилоксикарбонил)-5'-дезокси-5-фторцитидина
В 20 мл сухого пиридина растворяют 5'-дезокси-5-фторцитидин (2,5 г), к раствору по каплям при 0oC добавляют триметилсилилхлорид (3,4 мл) и смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Одной порцией при 0oC к реакционной смеси добавляют циклогексилхлорформат. После перемешивания смеси 1 час при комнатной температуре пиридин испаряют при пониженном давлении. Остаток затем распределяют между насыщенным водным раствором NaHCO3 и эфиром. Органический слой промывают рассолом, сушат над безводным MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют лимонную кислоту (2 г) и метанол (50 мл). Смесь перемешивают примерно сутки при комнатной температуре. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток растворяют в смеси CH2Cl2-MeOH (95: 5) и нейтрализуют водным раствором NaOH. Органический слой сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси CH2Cl2-MeOH (20:1) и после перекристаллизации из этилацетата получают N4-(циклогексилоксикарбонил)-5'-дезокси-5-фторцитидин (3,47 г, выход 92%), т.пл. 134 - 136oC. ББА-МС m/z 372 (MH+).
Нижеприведенные соединения (см. табл. 7) получены по методике, аналогичной методике примера 19 (R1 и R2 принимают значения, указанные для общей формулы (I)).
Пример 28
Получение 5'-дезокси-5-фтор-N4-(неопентилоксикарбонил)-цитидина
В 15 мл сухого дихлорметана растворяют 5'-дезокси-2',3'-ди-О- ацетил-5-фторцитидин (1,5 г) и сухой пиридин (0,74 мл). К полученной смеси при 0oC по каплям прибавляют толуольный раствор неопентилхлорформата (3 экв.) и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток распределяют между эфиром и насыщенным водным раствором карбоната натрия. Органический слой последовательно промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрированием при пониженном давлении получают сырой 2',3'-ди-О-ацетил-5'-дезокси-5-фтор-N4-(неопентилоксикарбонил) цитидин в виде бледно-желтого масла. Сырой продукт растворяют в этаноле (15 мл) и охлаждают в бане со льдом. При температуре ниже 15oC по каплям прибавляют 1 н. водный раствор гидроокиси натрия. По окончании прибавления реакционную смесь нейтрализуют при 0oC конц. соляной кислотой. Раствор концентрируют при пониженном давлении и концентрат распределяют между водой и смесью растворителей CH2>Cl2-MeOH (95:5). Водный слой вновь экстрагируют десять раз смесью CH2Cl2-MeOH (95:5) по 20 мл каждый раз. Все органические слои объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой остатка хроматографией на колонке с силикагелем с применением в качестве элюента смеси CH2Cl2-MeOH (20: 1) в виде аморфного порошка 1,37 г (выход 84%) 5'-дезокси-5-фтор-N4-(неопентилоксикарбонил)-цитидина. ББА-МС m/z 360 (MH+). 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ : 0,93 (9H, с), 1,31 (3H, д, J = 6,3 Гц), 3,68 (1H, к, J = 5,9 Гц), 3,81 (2H, ш. с), 3,87-3,92 (1H, м), 4,04-4,09 (1H, м), 5,05 (1H, д, J = 5,9 Гц), 5,41 (1Н, ш. д, J = 5,3 Гц), 5,67 (1H, дв. д, J = 1,3 и 3,6 Гц), 8,04 (1H, ш. с), 10,53 (~ 1H, ш. с).
Пример 29
5'-Дезокси-N4[(3,3-диметилбутоксикарбонил]-5-фторцитидин
Заглавное соединение получено по методике, аналогичной методике примера 28, за исключением того, что в качестве ацилирующего средства используют 3,3-диметилбутилхлорформат, аморфный порошок (выход 71%), ББА-МС m/z 374 (MH+). 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ : 0,93 (9H, с), 1,31 (3H, д, J = 6,3 Гц), 1,55 (2H, т, J = 7,3 Гц), 3,68 (1H, к, J = 5,9 Гц), 3,84-3,93 (1H, м), 4,03-4,09 (1H, м), 4,15 (2H, т, J = 7,3 Гц), 5,05 (1H, д, J = 5,9 Гц), 5,4 (1H, ш. д, J = 5,3 Гц), 5.67 (1H, дв. д, J = 1,3 и 4 Гц), 8 (1H, ш. с), 10,53 (~1H, ш. с).
Нижеследующие примеры иллюстрируют фармацевтические препараты, содержащие соединение настоящего изобретения.
Пример А
Замкнутые желатиновые капсулы, каждая из которых содержит нижеперечисленные компоненты, получают известными методами
N4-(Бутоксикарбонил)-5'-дезoкcи-5-фтopцитидин - 100 мг
Зерновой крахмал - 20 мг
Двуокись титана - 385 мг
Стеарат магния - 5 мг
Пленка - 20 мг
ПЭГ 6000 - 3 мг
Тальк - 10 мг - 543 мг
Пример B
Таблетки, каждая из которых содержит нижеперечисленные компоненты, получают известными методами.
N4-(Бутоксикарбонил)-5'-дезoкcи-5-фтopцитидин - 100 мг
Лактоза - 25 мг
Зерновой крахмал - 20,2 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 4 мг
Стеарат магния - 0,8 мг
Пленка - 10 мг
ПЭГ 6000 - 1,5 мг
Тальк - 4,5 мг - 166 мг
Пример C
Сухие парентеральные дозировочные формы приготовляют известными методами.
(1) В общей сложности 5 г N4-(Бутоксикарбонил)-5'- дезoкcи-5-фтopцитидина растворяют в 75 мл дистиллированной воды, раствор подвергают бактериологическому фильтрованию и затем в асептических условиях разливают по сосудикам. Затем раствор сушат вымораживанием с получением в каждом сосудике по 500 мг стерильного сухого твердого вещества.
(2) Чистый N4-(бутоксикарбонил)-5'-дезокси-5-фторцитидин в количестве 500 мг на сосудик или ампулу герметизируют в сосуде и стерилизуют нагреванием.
Указанные сухие дозировочные формы перед употреблением восстанавливают добавлением приемлемого стерильного водного растворителя, такого как вода для инъекций, или изотонического раствора хлорида натрия, или 5%-ной декстразы для парентерального введения.

Claims (6)

1. N-оксикарбонилзамещенные 5'-деокси-5-фторцитидины общей формулы I
Figure 00000004

в которой R1 представляет насыщенный или ненасыщенный нормальный или разветвленный углеводородный радикал, в котором число атомов углерода в самой длинной прямой цепи составляет три-семь, или радикал формулы -(CH2)n-Y, где n = 0 - 4; если Y представляет циклогексил, или n = 2 - 4, если Y представляет низшую алкокси C1-C4 группу или фенил;
R2 представляет атом водорода или ацил, легко гидролизуемый в физиологических условиях.
2. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что R1 выбирают из группы, включающей: н-пропил, н-бутил, изобутил, 2-этилбутил, 3,3-диметилбутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, н-гептил, аллил, циклогексил, циклогексилметил, 2-циклогексилэтил, 3-циклогексилпропил, 2-метоксиэтил, фенэтил, 4-фенилбутил.
3. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что выбраны из группы, включающей:
5'-деокси-5-фтор-N4-(пропоксикарбонил)цитидин,
5'-деокси-5-фтор-N4-(гексилоксикарбонил)цитидин,
5'-деокси-5-фтор-N4-(изопентилоксикарбонил)цитидин,
5'-деокси-5-фтор-N4-(неопентилоксикарбонил)цитидин,
5'-деокси-N4[(3,3-диметилбутокси)карбонил]-5-фторцитидин,
5'-деокси-N4[(2-этилбутил)оксикарбонил]-5-фторцитидин,
5'-деокси-5-фтор-N4-[2-фенилэтокси)карбонил]цитидин,
2',3'-ди-О-ацетил-5'-деокси-5-фтор-N4-(пропоксикарбонил)-цитидин,
2',3'-ди-О-ацетил-5'-деокси-5-фтор-N4-(пентилоксикарбонил)-цитидин,
2',3'-ди-О-ацетил-N4-(бутоксикарбонил)-5'-деокси-5-фторцитидин,
2',3'-ди-О-ацетил-5'-деокси-5-фтор-N4-(изопентилоксикарбонил)-цитидин,
2',3'-ди-О-бензоил-N4-(бутоксикарбонил)-5'деокси-5-фторцитидин,
2',3'-ди-О-ацетил-5'-деокси-5-фтор-N4-(гексилоксикарбонил)-цитидин,
2', 3'-ди-О-ацетил-5'-деокси-N4-[(2-этилбутил)оксикарбонил] -5-фторцитидин,
2', 3'-ди-О-ацетил-N4-[(циклогексилметокси)карбонил] -5'-деокси-5-фторцитидин,
2',3'-ди-О-ацетил-5'-деокси-5-фтор-N4-[(2-фенилэтокси)карбонил]цитидин,
5'-деокси-5-фтор-N4-[(2-пропилпентил)оксикарбонил]цитидин,
5'-деокси-N4-[(2-этилгексил)оксикарбонил]-5-фторцитидин,
5'-деокси-5-фтор-N4-(гептилоксикарбонил)цитидин,
N4-[(2-циклогексилэтокси)карбонил]-5'-деокси-5-фторцитидин,
N4-[(3-циклогексилпропил)оксикарбонил]-5'-дезокси-5-фторцитидин,
N4-(циклогексилоксикарбонил)-5'-деокси-5-фторцитидин,
5'-деокси-5-фтор-N4-[(3-фенилпропил)оксикарбонил]цитидин,
5'-деокси-5-фтор-N4-[(2-метоксиэтокси)карбонил]цитидин,
особенно N4-(бутоксикарбонил)-5'-деокси-5-фторцитидин и
5'-деокси-5-фтор-N4-(пентилоксикарбонил)цитидин.
4. Соединения по пп. 1, 2 или 3, обладающие противоопухолевой активностью.
5. Соединение по пп. 1 - 3 или 4, представляющее собой 5'-деокси-5-фтор-N4-(пентилоксикарбонил)цитидин с противоопухолевой активностью.
6. Фармацевтический препарат, обладающий противоопухолевым действием, содержащий активный компонент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающийся тем, что в качестве активного компонента он содержит соединение общей формулы I по п.1, или гидрат, или сольват этого соединения.
RU93056196/04A 1992-12-18 1993-12-16 N-оксикарбонилзамещенные 5'-деокси-5-фторцитидины и фармацевтический препарат RU2458932C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP92121538.0 1992-12-18
EP92121538 1992-12-18

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012134029/04A Division RU2493162C1 (ru) 1992-12-18 1993-12-16 N-оксикарбонилзамещенные 5'-деокси-5-фторцитидины и фармацевтический препарат

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU93056196A RU93056196A (ru) 1997-03-27
RU2135511C1 true RU2135511C1 (ru) 1999-08-27
RU2458932C2 RU2458932C2 (ru) 2012-08-20

Family

ID=8210304

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012134029/04A RU2493162C1 (ru) 1992-12-18 1993-12-16 N-оксикарбонилзамещенные 5'-деокси-5-фторцитидины и фармацевтический препарат
RU93056196/04A RU2458932C2 (ru) 1992-12-18 1993-12-16 N-оксикарбонилзамещенные 5'-деокси-5-фторцитидины и фармацевтический препарат

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012134029/04A RU2493162C1 (ru) 1992-12-18 1993-12-16 N-оксикарбонилзамещенные 5'-деокси-5-фторцитидины и фармацевтический препарат

Country Status (41)

Country Link
US (1) US5472949A (ru)
EP (1) EP0602454B1 (ru)
JP (1) JP2501297B2 (ru)
KR (1) KR100347218B1 (ru)
CN (1) CN1035617C (ru)
AT (1) ATE137244T1 (ru)
AU (1) AU671491B2 (ru)
BG (1) BG61485B1 (ru)
BR (1) BR9305089A (ru)
CA (1) CA2103324C (ru)
CZ (1) CZ284788B6 (ru)
DE (1) DE69302360T2 (ru)
DK (1) DK0602454T3 (ru)
EE (1) EE03086B1 (ru)
ES (1) ES2086856T3 (ru)
FI (1) FI112365B (ru)
GE (1) GEP20074251B (ru)
GR (1) GR3020286T3 (ru)
HK (1) HK1005875A1 (ru)
HR (1) HRP931430B1 (ru)
HU (2) HU218291B (ru)
IL (1) IL108000A0 (ru)
IS (1) IS4108A (ru)
LT (1) LT3115B (ru)
LV (1) LV10625B (ru)
MY (1) MY109282A (ru)
NO (1) NO300066B1 (ru)
NZ (1) NZ250414A (ru)
PH (1) PH30168A (ru)
PL (1) PL174100B1 (ru)
RO (1) RO112619B1 (ru)
RU (2) RU2493162C1 (ru)
SA (1) SA93140409B1 (ru)
SI (1) SI9300648B (ru)
SK (1) SK281403B6 (ru)
SV (1) SV1993000080A (ru)
TW (1) TW372239B (ru)
UA (1) UA39158C2 (ru)
UY (1) UY23697A1 (ru)
YU (1) YU49411B (ru)
ZA (1) ZA939293B (ru)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5476932A (en) * 1994-08-26 1995-12-19 Hoffmann-La Roche Inc. Process for producing N4-acyl-5'-deoxy-5-fluorocytidine derivatives
NZ330360A (en) * 1997-06-02 1999-03-29 Hoffmann La Roche 5'-deoxy-cytidine derivatives, their manufacture and use as antitumoral agents
EP0882734B1 (en) * 1997-06-02 2009-08-26 F. Hoffmann-La Roche Ag 5'-Deoxy-cytidine derivatives
US6005098A (en) * 1998-02-06 1999-12-21 Hoffmann-La Roche Inc. 5'deoxycytidine derivatives
PL348673A1 (en) * 1998-09-25 2002-06-03 Warner Lambert Co Chemotherapy of cancer with acetyldinaline in combination with gemcitabine, capecitabine or cisplatin
US20080113025A1 (en) * 1998-11-02 2008-05-15 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone
US20070122481A1 (en) * 1998-11-02 2007-05-31 Elan Corporation Plc Modified Release Compositions Comprising a Fluorocytidine Derivative for the Treatment of Cancer
EP1278518B1 (en) * 2000-02-28 2006-11-08 Pfizer Enterprises SARL Synergistic combination for the treatment of colorectal cancer
AU2001246863A1 (en) * 2000-04-11 2001-10-23 Sayuri Yamada Curcumin compositions
KR100730768B1 (ko) * 2000-08-09 2007-06-21 코오롱생명과학 주식회사 5'-데옥시-ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신-5'-카르복실산 및 그 유도체와 이들의 제조방법
KR100631754B1 (ko) * 2000-08-09 2006-10-09 주식회사 코오롱 Ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신 유도체 및 그의제조방법
GB0113374D0 (en) * 2001-06-04 2001-07-25 Jerram Clare Washing line umbrella
MXPA04006822A (es) * 2002-01-14 2004-12-08 Novartis Ag Combinaciones que comprenden epotilonas y anti-metabolitos.
EP2266590A3 (en) 2002-02-22 2011-04-20 Shire LLC Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents
JP2006508974A (ja) * 2002-11-15 2006-03-16 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 癌を治療するためのｍｅｋ阻害剤およびカペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）を含む併用化学療法
EP1631278A4 (en) * 2003-05-20 2006-09-20 Aronex Pharmaceuticals Inc COMBINED CHEMOTHERAPY COMPRISING CAPECITABINE AND A COMPLEX BASED ON LIPOSOMIC PLATINUM
RS50692B (sr) * 2003-11-13 2010-06-30 Pharma Mar S.A.U. Kombinacija et-743 sa prolekovima 5-fluorouracila za lečenje kancera
CA2550299C (en) * 2003-12-22 2010-03-30 Christopher R. Roberts Process for fluorocytidine derivatives
CN102886045A (zh) 2005-02-03 2013-01-23 综合医院公司 治疗吉非替尼耐药性癌症的方法
AU2006228581A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for administration of capecitabine
JP5177429B2 (ja) 2005-07-18 2013-04-03 バイパー サイエンシズ，インコーポレイティド 癌の治療
EP2428213A1 (en) 2005-07-21 2012-03-14 Nuvo Research AG Stabilized chlorite solutions in combination with fluoropyrimidines for use in cancer treatment
KR101354828B1 (ko) 2005-11-04 2014-02-18 와이어쓰 엘엘씨 ｍＴＯＲ 저해자, 헤르셉틴, 및/또는 ＨＫＩ-272의항신생물성 조합
TWI468162B (zh) 2005-12-13 2015-01-11 英塞特公司 作為傑納斯激酶（ＪＡＮＵＳ ＫＩＮＡＳＥ）抑制劑之經雜芳基取代之吡咯并〔２，３-ｂ〕吡啶及吡咯并〔２，３-ｂ〕嘧啶
US20100160442A1 (en) * 2006-07-18 2010-06-24 Ossovskaya Valeria S Formulations for cancer treatment
US20080085310A1 (en) * 2006-10-06 2008-04-10 Maria Oksana Bachynsky Capecitabine rapidly disintegrating tablets
CN100425617C (zh) * 2006-10-31 2008-10-15 浙江海正药业股份有限公司 一种含氟嘧啶类化合物烷氧羰酰化的方法
ITMI20070435A1 (it) 2007-03-05 2008-09-06 Innovate Biotechnology Srl 2',3'-di-o-acil-5-fluoronucleosidi
JP2010524960A (ja) * 2007-04-20 2010-07-22 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド カペシタビンを調製するためのプロセス
WO2008145403A1 (en) * 2007-06-01 2008-12-04 Synthon B.V. Processes related to making capecitabine
SG10201509887UA (en) 2007-06-13 2016-01-28 Incyte Corp Salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
US7842675B2 (en) * 2007-09-15 2010-11-30 Protia, Llc Deuterium-enriched capecitabine
US8741858B2 (en) 2007-09-21 2014-06-03 Zhongxu Ren Oligomer-nucleoside phosphate conjugates
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
KR101013312B1 (ko) * 2007-11-19 2011-02-09 한미홀딩스 주식회사 카페시타빈의 제조방법 및 이에 사용되는 β-아노머가강화된 트리알킬카보네이트 화합물의 제조방법
AR064165A1 (es) 2007-12-06 2009-03-18 Richmond Sa Com Ind Y Financie Un procedimiento para la preparacion de capecitabina e intermediarios utilizables en dicho procedimiento
WO2009088989A1 (en) * 2008-01-03 2009-07-16 Plus Chemicals, S.A. Process for the preparation of capecitabine
US20090311335A1 (en) * 2008-06-12 2009-12-17 Scott Jenkins Combination of a triptan and an nsaid
EP3135285B1 (en) 2008-06-17 2018-08-15 Wyeth LLC Antineoplastic combinations containing hki-272 and vinorelbine
EP2326329B1 (en) * 2008-08-04 2017-01-11 Wyeth LLC Antineoplastic combinations of 4-anilino-3-cyanoquinolines and capecitabine
WO2010065586A2 (en) * 2008-12-02 2010-06-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of capecitabine
EP2393472B1 (en) * 2008-12-05 2019-06-05 NanoMed Holdings Pty Ltd Amphiphile prodrugs
DK3000467T3 (da) 2009-04-06 2023-03-27 Wyeth Llc Behandling med neratinib mod brystkræft
FR2945211A1 (fr) 2009-05-06 2010-11-12 Sanofi Aventis Combinaison antitumorale comprenant la cabazitaxel et la capecitabine
SG176111A1 (en) 2009-05-22 2011-12-29 Incyte Corp 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors
KR20120037932A (ko) * 2009-07-23 2012-04-20 시노팜 타이완 리미티드 플루오로시티딘 유도체를 제조하는 방법
WO2011067588A1 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Generics [Uk] Limited Cyclic sulphinyl esters of cytidine
WO2011104540A1 (en) * 2010-02-24 2011-09-01 Generics [Uk] Limited One step process for the preparation of capecitabine
MX347851B (es) 2010-03-10 2017-05-16 Incyte Corp Derivados de piperidin-4-il azetidina como inhibidores de janus cinasa 1 (jak1).
HUE027831T2 (en) 2010-03-12 2016-11-28 Genzyme Corp Combination therapy for breast cancer
EP2574168B9 (en) 2010-05-21 2016-10-05 Incyte Holdings Corporation Topical formulation for a jak inhibitor
CN102260309B (zh) * 2010-05-24 2014-10-22 重庆福安药业(集团)股份有限公司 一种高纯度卡培他滨的制备方法
WO2012068450A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
CN102558262A (zh) * 2010-12-23 2012-07-11 天津泰普药品科技发展有限公司 一种高纯度卡培他滨的制备方法
CA2839767A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Incyte Corporation Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
CN102266303A (zh) * 2011-07-07 2011-12-07 程雪翔 一种卡培他滨药用组合物及其制备方法
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
CN102516338B (zh) * 2011-12-09 2014-04-02 海南锦瑞制药股份有限公司 一种卡培他滨化合物、其药物组合物及其制备方法
TWI560195B (en) * 2012-01-13 2016-12-01 Pharmaessentia Corp Novel synthesis of 5-deoxy-5'-fluorocytidine compounds
BR112015010663B1 (pt) 2012-11-15 2022-12-06 Incyte Holdings Corporation Formas de dosagem oral de liberação sustentada, e uso de ruxolitinib ou de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
CN105189509B (zh) 2013-03-06 2017-12-19 因赛特公司 用于制备jak抑制剂的方法及中间体
RS60469B1 (sr) 2013-08-07 2020-07-31 Incyte Corp Dozni oblici sa produženim oslobađanjem za jak1 inhibitor
TW201529074A (zh) * 2013-08-20 2015-08-01 Incyte Corp 在ｃ-反應蛋白含量較高之實體腫瘤患者中的存活益處
EP2883959A1 (en) 2013-12-13 2015-06-17 Plasmia Biotech, S.L. Enzymatic production of cytosinic nucleoside analogues
CN103897006A (zh) * 2013-12-18 2014-07-02 吉林修正药业新药开发有限公司 一种卡培他滨异构体的制备方法
US9937261B2 (en) 2014-06-09 2018-04-10 Lipomedix Pharmaceuticals Ltd. Combination therapy comprising a liposomal prodrug of mitomycin C and radiotherapy
CN104530164A (zh) * 2014-12-31 2015-04-22 辰欣药业股份有限公司 一种卡培他滨的合成工艺
KR20160117060A (ko) 2015-03-31 2016-10-10 이승주 유아용 탁자
CN105646625B (zh) * 2015-12-29 2019-06-11 江苏吴中医药集团有限公司 一种卡培他滨的制备方法
ES2914123T3 (es) 2017-01-09 2022-06-07 Shuttle Pharmaceuticals Inc Inhibidores selectivos de la histona desacetilasa para el tratamiento de una enfermedad humana
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
TR201702500A2 (tr) * 2017-02-20 2017-07-21 Anadolu Ueniversitesi Serani̇b-2?ni̇n akci̇ğer kanseri̇ ve meme kanseri̇ni̇n tedavi̇si̇nde kullanimi
US10435429B2 (en) 2017-10-03 2019-10-08 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. 5-fluorouridine monophosphate cyclic triester compounds
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2019139921A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
CN111801339A (zh) * 2018-01-19 2020-10-20 纽科利制药公司 5-氟尿嘧啶化合物
US11427550B2 (en) 2018-01-19 2022-08-30 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. 5-fluorouracil compounds
WO2019152374A1 (en) 2018-01-30 2019-08-08 Incyte Corporation Processes for preparing (1 -(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one)
MX2022012285A (es) 2018-03-30 2023-08-15 Incyte Corp Tratamiento de la hidradenitis supurativa mediante el uso de inhibidores de actividad de la cinasa janus (jak).
CN113453668A (zh) 2019-01-11 2021-09-28 利普麦迪克斯制药有限公司 包含丝裂霉素c的脂质体前药的脂质体组合物及其制备方法
EP4143199A1 (en) 2020-04-21 2023-03-08 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Nucleotide prodrug compounds
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2023177894A1 (en) 2022-03-18 2023-09-21 Ideaya Biosciences, Inc. Combination therapy comprising a mat2a inhibitor and an antimetabolite agent

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1135258A (en) * 1979-06-15 1982-11-09 Richard D'souza Process for the preparation of 5'deoxy-5-fluorouridine
IL77133A (en) * 1984-12-04 1991-01-31 Lilly Co Eli Antineoplastic pharmaceutical compositions containing pentofuranoside derivatives,some new such compounds and their preparation
CA1327358C (en) * 1987-11-17 1994-03-01 Morio Fujiu Fluoro cytidine derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1987, ч. 1, с. 571. *

Also Published As

Publication number Publication date
UY23697A1 (es) 1994-06-08
MY109282A (en) 1996-12-31
CN1094056A (zh) 1994-10-26
PL301541A1 (en) 1994-06-27
CZ284788B6 (cs) 1999-03-17
GR3020286T3 (en) 1996-09-30
NZ250414A (en) 1995-12-21
HU218291B (en) 2000-07-28
LT3115B (en) 1994-12-27
UA39158C2 (ru) 2001-06-15
RU2493162C1 (ru) 2013-09-20
HUT65757A (en) 1994-07-28
IL108000A0 (en) 1994-04-12
KR940014428A (ko) 1994-07-18
CA2103324C (en) 1997-12-23
NO300066B1 (no) 1997-04-01
YU49411B (sh) 2006-01-16
DK0602454T3 (da) 1996-07-29
LTIP1627A (en) 1994-07-15
NO934671D0 (no) 1993-12-17
NO934671L (no) 1994-06-20
RU2458932C2 (ru) 2012-08-20
FI935616A0 (fi) 1993-12-14
SV1993000080A (es) 1996-01-26
CA2103324A1 (en) 1994-06-19
KR100347218B1 (ko) 2003-01-24
ZA939293B (en) 1994-06-18
BR9305089A (pt) 1994-07-05
DE69302360T2 (de) 1996-10-31
EP0602454B1 (en) 1996-04-24
PH30168A (en) 1997-01-21
YU77993A (sh) 1996-10-18
CZ273193A3 (en) 1994-07-13
BG61485B1 (bg) 1997-09-30
LV10625A (lv) 1995-04-20
GEP20074251B (en) 2007-12-10
ATE137244T1 (de) 1996-05-15
HK1005875A1 (en) 1999-01-29
EE03086B1 (et) 1998-04-15
FI935616A (fi) 1994-06-19
DE69302360D1 (de) 1996-05-30
SA93140409B1 (ar) 2004-07-24
SK281403B6 (sk) 2001-03-12
JP2501297B2 (ja) 1996-05-29
HU9303525D0 (en) 1994-04-28
SI9300648B (sl) 2000-06-30
HRP931430B1 (en) 1999-08-31
JPH06211891A (ja) 1994-08-02
CN1035617C (zh) 1997-08-13
HRP931430A2 (en) 1998-06-30
BG98304A (bg) 1994-01-03
HU211965A9 (en) 1996-01-29
AU671491B2 (en) 1996-08-29
AU5069093A (en) 1994-06-30
IS4108A (is) 1994-06-19
LV10625B (en) 1996-04-20
PL174100B1 (pl) 1998-06-30
ES2086856T3 (es) 1996-07-01
EP0602454A1 (en) 1994-06-22
SI9300648A (en) 1994-09-30
SK144493A3 (en) 1994-10-05
TW372239B (en) 1999-10-21
FI112365B (fi) 2003-11-28
RO112619B1 (ro) 1997-11-28
US5472949A (en) 1995-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2135511C1 (ru) N-оксикарбонилзамещенные 5'-деокси-5-фторцитидины и фармацевтический препарат
FI89804B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 5'-deoxi-5-fluorcytidinderivat
JP3530218B2 (ja) ▲ｎ４▼−アシル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン誘導体の新規製造法
US5464826A (en) Method of treating tumors in mammals with 2',2'-difluoronucleosides
BRPI1100050A2 (pt) "sistema de controle de inclinação de lâmina,gerador de turbina eólica, e método de controle de inclinação de lâmina".
US4851519A (en) Pyrimidine derivatives
EP0587364A1 (en) A process for anomerizing nucleosides
AU2006209422B2 (en) Novel pyrimidine nucleoside compound or salt thereof
US6114520A (en) 5'-deoxy-cytidine derivatives
RU2441876C2 (ru) Производное 3'-этинилцитидина
EP0882734B1 (en) 5'-Deoxy-cytidine derivatives
US4946951A (en) 2'-deoxy-5-fluorouridine derivatives
JPH06211890A (ja) ２’−デオキシ−２’（ｓ）−置換アルキルシチジン誘導体
Adachi et al. Synthesis and antitumor activity of cytosine and adenine nucleosides of unsaturated 5-(aminoacyl) aminopentofuranoses
US5283331A (en) 2-halogeno-oxetanocin A and phosphoric ester thereof
Pan et al. Synthesis of 5‐benzyl and 5‐benzyloxybenzyl‐3′‐azido‐2′, 3′‐dideoxyuridine and their analogues as potential anti‐AIDS agents
JPS6345644B2 (ru)
JPH10330394A (ja) ヒドロキシアミノ置換ヌクレオシド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MF4A Cancelling an invention patent
ND4A Extension of patent duration

Extension date: 20140514

HE4A Change of address of a patent owner