SA93140409B1 - مركبات n4-(أكسي كربونيل- مستبدل)- 5- دأكسي -5-فلوروسيتيدينn4(substituted-oxycarbonyl)-5 deox-5- fluorocytidine ، وترميبات وطرق استخدامها - Google Patents
مركبات n4-(أكسي كربونيل- مستبدل)- 5- دأكسي -5-فلوروسيتيدينn4(substituted-oxycarbonyl)-5 deox-5- fluorocytidine ، وترميبات وطرق استخدامها Download PDFInfo
- Publication number
- SA93140409B1 SA93140409B1 SA93140409A SA93140409A SA93140409B1 SA 93140409 B1 SA93140409 B1 SA 93140409B1 SA 93140409 A SA93140409 A SA 93140409A SA 93140409 A SA93140409 A SA 93140409A SA 93140409 B1 SA93140409 B1 SA 93140409B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- cytidine
- deoxy
- fluoro
- fluorocytidine
- oxycarbonyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- -1 hydrocarbon radical Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims abstract 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract 5
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical compound [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 claims description 65
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 claims description 63
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 27
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 239000003245 coal Substances 0.000 claims description 7
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- PPVCPOIDSSQXMR-UORFTKCHSA-N 3-methylbutyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCC(C)C)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 PPVCPOIDSSQXMR-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 3
- VMLNDJWBPQWPTH-UGKPPGOTSA-N butyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 VMLNDJWBPQWPTH-UGKPPGOTSA-N 0.000 claims description 3
- PKNVPTBVNXPGRI-LHNIVKCTSA-N cyclohexyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)OC2CCCCC2)C(F)=C1 PKNVPTBVNXPGRI-LHNIVKCTSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- CYXWQMGIIQZTTI-XIDUGBJDSA-N hexyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CYXWQMGIIQZTTI-XIDUGBJDSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- QVCFZYQJYMZUFC-DSPGLSBSSA-N 2-cyclohexylethyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)OCCC2CCCCC2)C(F)=C1 QVCFZYQJYMZUFC-DSPGLSBSSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005975 2-phenylethyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000062 cyclohexylmethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims 2
- GOMXJFCJZBVAQT-LHNIVKCTSA-N 2-ethylbutyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCC(CC)CC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GOMXJFCJZBVAQT-LHNIVKCTSA-N 0.000 claims 1
- DFXAZOXQQSBZDL-VOXCLYFESA-N 2-ethylhexyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCC(CC)CCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 DFXAZOXQQSBZDL-VOXCLYFESA-N 0.000 claims 1
- KRORKAPSTCUGTA-PNHWDRBUSA-N 2-methoxyethyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCOC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 KRORKAPSTCUGTA-PNHWDRBUSA-N 0.000 claims 1
- HPDRJLHMPMJQMO-BNGXUDDSSA-N 3-phenylpropyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)OCCCC=2C=CC=CC=2)C(F)=C1 HPDRJLHMPMJQMO-BNGXUDDSSA-N 0.000 claims 1
- 241000721701 Lynx Species 0.000 claims 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 claims 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- ILUBJJYTJLYREH-BPGGGUHBSA-N heptyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 ILUBJJYTJLYREH-BPGGGUHBSA-N 0.000 claims 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 7
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 4
- YSNABXSEHNLERR-ZIYNGMLESA-N 5'-Deoxy-5-fluorocytidine Chemical class O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(F)=C1 YSNABXSEHNLERR-ZIYNGMLESA-N 0.000 abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 5
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- JUUBFHLPTCPVBO-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)(C)COC(Cl)=O JUUBFHLPTCPVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710186969 Acylamidase Proteins 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 102000005922 amidase Human genes 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 3
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- UCKYOOZPSJFJIZ-FMDGEEDCSA-N (4r)-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 UCKYOOZPSJFJIZ-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 2
- ZJZVFCZVDKFJAS-UGKPPGOTSA-N 2,2-dimethylpropyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)OCC(C)(C)C)C(F)=C1 ZJZVFCZVDKFJAS-UGKPPGOTSA-N 0.000 description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 2
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- MRCCJZAFDGHCBP-QGMIFYJMSA-N cyclohexylmethyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)OCC2CCCCC2)C(F)=C1 MRCCJZAFDGHCBP-QGMIFYJMSA-N 0.000 description 2
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N isoamyl acetate Chemical compound CC(C)CCOC(C)=O MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N pentyl acetate Chemical compound CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N phenethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000002719 pyrimidine nucleotide Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003858 2-ethylbutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])O*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VTBWTQPKWFQWRE-DSPGLSBSSA-N 2-phenylethyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)OCCC=2C=CC=CC=2)C(F)=C1 VTBWTQPKWFQWRE-DSPGLSBSSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LDJHWIPDHFPDJK-UORFTKCHSA-N 3,3-dimethylbutyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)OCCC(C)(C)C)C(F)=C1 LDJHWIPDHFPDJK-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- OQRXBXNATIHDQO-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-3,4-diamine Chemical compound NC1=CN=C(Cl)C=C1N OQRXBXNATIHDQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000726103 Atta Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000016057 CHAND syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101100394231 Caenorhabditis elegans ham-2 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- OOFLZRMKTMLSMH-UHFFFAOYSA-N H4atta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC1=CC=CC(C=2N=C(C=C(C=2)C=2C3=CC=CC=C3C=C3C=CC=CC3=2)C=2N=C(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)C=CC=2)=N1 OOFLZRMKTMLSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001580017 Jana Species 0.000 description 1
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000272168 Laridae Species 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000357437 Mola Species 0.000 description 1
- 101100045406 Mus musculus Tap2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000009097 Phosphorylases Human genes 0.000 description 1
- 108010073135 Phosphorylases Proteins 0.000 description 1
- 102100036286 Purine nucleoside phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 240000001781 Xanthosoma sagittifolium Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- NXEJETQVUQAKTO-ZBCCYFLUSA-N [(2r,3r,4r)-4,5-diacetyloxy-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound C[C@H]1OC(OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O NXEJETQVUQAKTO-ZBCCYFLUSA-N 0.000 description 1
- YGTAAWZKDDQUQN-ZSJPKINUSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-4-hydroxy-3-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(3r)-4-[[3-(2-ethylsulfanylethylamino)-3-oxopropyl]amino]-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-oxobutyl] hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSCC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 YGTAAWZKDDQUQN-ZSJPKINUSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- FKHCXHCSCLRWFC-UHFFFAOYSA-N chloro(trimethyl)silane silane Chemical compound [SiH4].C[Si](Cl)(C)C FKHCXHCSCLRWFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- IWVJLGPDBXCTDA-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1CCCCC1 IWVJLGPDBXCTDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 108091022884 dihydropyrimidinase Proteins 0.000 description 1
- VZMQWZVOXMCQKY-UHFFFAOYSA-L dimagnesium;octadecanoate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O VZMQWZVOXMCQKY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- 229940069417 doxy Drugs 0.000 description 1
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010014723 immunosuppressive acidic protein Proteins 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 108010009099 nucleoside phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OJLIMLARCDSSCZ-PNHWDRBUSA-N propyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 OJLIMLARCDSSCZ-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الإختراع بمشتقات N4-(أكسي كربونيل- مستبدل)-5- دأكسي-5- فلوروسيتيدين N4-(substituted-oxycarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorocytidine derivatives، وهي عامل مفيد في معالجة الأورام، على أنها تركيبات صيدلانية pharmaceutical composition بما فيها بالوقت نفسه، طريقة معالجة الأورام وطريقة تحضير مشتقات N4- (أوكسي كربونيل- مستبدل)-5- داكسي-5-فلوروسيتيدين -'5-(N4-(substituted-oxycarbonyl deoxy-5-fluorocytidine من أجل معالجة الأورام. يتعلق الإختراع بمركبات من الصيغة (I)حيث r1 شق فحم (كربون) هيدروجينى hydrocarbon radical مشبع أو غير مشبع، مستقيم أو متفرع وحيث عدد ذرات الفحم في أطول سلسلة مستقيمة من شق الفحم الهيدروجيني هذا ليتراوح من ثلاث إلى سبع، أو شق الصيغة CH2)n-Y)- حيث إذا كان Y شق هكسيل حلقى cyclohexyl، أو شق ألك أكسي C1-C4alkoxy، أو شق بنيل phenyl وبحيث إذا كان Y شق هكسيل حلقي cyclohexyl كان n عددا صحيحا من صفر إلى ٤ وإذا كان Y شق C1-C4 ألك أكسي أو شق بنيل phenyl كان n عددا صحيحا من ٢ إلى ٤ ، وكان r2 ذرة هيدروجين أو شقا سهل التحلل بالماء hydrolyzable في ظروف فيزيولوجية physiological، أو هيدرات hydrate أو مادة منحلة solvate منها. والمركبات من الصيغة (I) مفيدة فى علاج الأورام tumors.
Description
Y
مركبات 284-(أكنسي كربونيل- مستبدل)-٠'- دأكسي-ه — فلوروسيتيدين 0 وتركيبات وطرق <N4-(substituted-oxycarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorocytidine لإستخدامها الوصف الكامل |ّ خلفية الإختراع فلورو om ply كربونيل- مستبدل)-#'- SN يتعلق الإختراع الراهن بمشتقات ذات (N4-(substituted-oxycarbonyl)-5'-deoxy-S-fluorocytidine derivatives سيتيدين ٠ (I) الصيغة 0 . : ne 0” 8
N ٍ F ل N | 080 17 : 0 شين مشبع أو غير مشبع؛ مستقيم أو متفرع hydrocarbone radical هيدروجينى pad 3a 18! حيث ْ حيث عدد ذرات الفحم فى أطول سلسلة مستقيمة لشق الفحم الهيدروجيني هذا تتراوح من ثلاثة إلى أو cyclohexyl شق هكسيل حلقي Y له الصيغة ل1-ى(ي011)-؛ حيث radical سبعةء أو هو شق و« عدد صحيح من صفر إلى ؛؛ وعندما phenyl ب©-,©؛ أو 33( فنيل alkoxy شق ألكا أكسي أو شق فنيل و« عددا صحيحاً من 7 إلى 4؛ و82 ذرة هيدروجين C-Cy أكسي Wl تكون 7 شق أو شق سهل التحلل بالماء في ظروف فيزيولوجية؛ ض منها. والمركب مفيد فى علاج الأورام. solvate أو مادة منحلة hydrate أو هيدرات .ومن تاحية أخرىء يتعلق الإختراع بتركيب صيدلاني بما فيها كمية مؤثرة من مركب واحد bo على الأقل ذي الصيغة آ. للتركيب الصيدلاني خواص حركية دوائية ممتازة في معالجة الأورام في حدود عالية من الأمان. بل ومن ناحية أخرى. يتعلق الاختراع بطريقة في معالجة الأورام بما فيها إعطاء ثويّ* .] محتاج لمثل هذه المعالجة كمية نافذة المفعول من مركب ذي الصيغة يتعلق الإختراع بعملية في إنتاج مشتقات 114-(أكسي كربونيل- lS بل ومن ناحية أخرى Yeo
LD) مستبدل)-*- فلوروسيتيدين تشمل تفاعل مركب ذي الصيغة انم" v
Ni;
CY’
A r'0 or (I) مع مركب من. الصيغة hydroxy-protecting radical حيث 184 هو شق حماية- هيدروكسي (I) 810000
REA J وء إختيارياء الوصف العام للإختراع ٠ فلوروأوراسيل -© precursors ومن المعروف أن العديد من المواد التي سبقت بشكل عام cg and) مفيدة لعوامل مضادة للأورام» ولكن فاعلية تحولها (5-FU) 5-fluorouracil لاتزال غير كافية لمعالجة مرضى يعانون من الأورام. فضلا عن ذلك فإنها تسبب سميات للمِعّى : سمياتها الكبرى والسميات الكابتة للمناعة تحدد جرعتهاء Saal وسميات كابتة للمناعة. وسميات التى حُتّنت في SFU المواد التي سبقت £ ATT AY كشفت براءة الإختراع الأمريكية رقم ve -'5 بخصوص الفاعلية في الانقلاب الحيوى والسميات؛ فقد حولت إلى GF المذكورة Lali بأسيل أميديزات (5-DFCR) 5'-deoxy-5-fluorocytidine فلوروسيتيدين _.-٠-يسكأد |ّ 5'-deoxy-5-fluorouridine دأكسي-* - فلو رو أوريدين —'o وإلى acylamidases بالبيرميدين نوكليوتيد S-FU ومن ثمّ إلى coytidine deaminase lids بسيتيدين (5-DFUR) الخلايا الحية؛ والمفضل أن Jala فى pyrimidine nucleotide phosphorylase فوسفوريلاز oe وفي المِعّى الدقيقة وفي أنسجة الأورام. ah تكون فى )( يتعلق الإختراع بمركبات من الصيغة ل 0” 8 7 ض ض 1 لس 17 :
Ro شن :
YA -
¢ : حيث RI شق aad هيدروجيني hydrocarbone radical مشبّع أو غير مشبّع؛ مستقيم أو متفرّع حيث عدد ذرات الفحم فى أطول سلسلة مستقيمة من شق الفحم الهيدروجيني هذا يتراوح من ثلاث إلى سبع؛ أو شيقٌ من الصيغة 77-,(ر011)- حيث Y شق مكسيل حلقى cyclohexyl أو ثيق ألك أكسي alkoxy ب©-©؛ أو شق فنيل phenyl وعندما تكون 37 هى 38 هكسيل حلقي cyclohexyl يكون « عددا صحيحاً من صفر إلى ؛ وعندما تكون 77 ثبقُ أللكا أكسي C=C alkoxy أو ثيق فنيل يكون « Tae صحيحاً من ؟ إلى 4؛ و 182 ذرة هيدروجين أو شق سهل التحلل بالماء في ظروف فيزيولوجية؛ أو هيدرات hydrate أو مادة منحلة solvate منها. والمركبات من الصيغة 1 مفيدة فى علاج الأورام. Ve ومما ذكر أعلاه؛ فإن المصطلح 'شق فحم هيدروجيني hydrocarbone radical مشبّع أو غير مشبّع مستقيم أو متفرع حيث عدد ذرات الفحم فى أطول سلسلة مستقيمة لشق الفحم الهيدروجيني hydrocarbone radical هذاء يتراوح من ثلاث إلى سبع" ويفضل -n بروبيل «@-propyl )= إيزوبروبيل-7-_مثيل بروبيل 1-180000971-2-2061910:0071؛ -٠١٠١ yy ثلاثى متيل بروبيل <1,1,2-trimethylpropyl و- بوتيل n-butyl وإيزوبوتيل cisobutyl و —Y إتيل بوثيل 2-ethylbutyl ٠ و7؛7- ثنائى متيل بوتيل ¢3,3-dimethylbutyl و«- بنتيل 01©م-0؛ وإيزوبنتيل «isopentyl ونيوبنتيل <neopentyl و 7- بروبيل بنتيل 2-propylpentyl يد- هكسيل «n-hexyl و 7- إتيل هكسيل -n 2-ethylhexyl هبتيل callyl Js en-heptyl ؟- بوتّن-١- إيل «2-buten-1-yl و 7- بويّن-١- 3-buten-1-yl J و 7؟- يثين-١- إيل 3-penten-1-yl و؛- يثيّن-٠١- إيل 4-penten-1-yl و —Y هكسن-١- إيل 3-hexen-1-yl و؛ - هكسن-١- إيل 4-hexen-1-yl | ©- هكسن-١- إيل «5-hexen-1-yl وما شابهها. Gd المصطلح "ثيق ذو الصيغة 57-(ي011)- وفيه n عدد صحيح من صفر إلى 4؛ إذا ما كانت 7 شق هكسيل حلقى؛ أو « عدد صحيح من ؟ إلى of إذا كانت GAY ألك Gull أخفض (أدنى) يتألف من ١ إلى 4 اذرات cad أو od BE ويفضل هكسيل حلقى؛ ومتيل هكسيل حلقى ض cyclohexylmethyl : و 7- هكسيل حلقي إتيل —Y 5 2-cyclohexylethyl هكسيل حلقى بروبيل 3-cyclohexylpropyl ٠٠ 5 - هكسيل حلقى بوتيل 1اناط4-0701008<(1؛ و 7- مت أكسي Ji) 2-methoxyethyl 7- إت أكسي إتيل الإطا©0:(7©-2؛ 5 —Y يروب أكسي إتيل :2-0000 4 ¥~ ميت أكسي بروبيل 3-methoxypropyl و7- إت أكسي بروبيل YA
0 3-ethoxypropyl 5 - ميت أكسي بوتيل 1ان01ا4-0610:07؛ و؛- إت أكسي بوتيل «4-ethoxybutyl وفن إثيل «phenethyl و؟- فنيل بروبيل 3-phenylpropyl و4 - فنيل بوتيل (4-phenylbutyl وما شابهها. ٍِ وأفضل الأفضل أن يكون -n RE بروبيل n-propyl أو -n بوتيل n-butyl أو -n بنتيل ا م n-pentyl أو إيزوبنتيل cisopentyl أو نيوبنتيل cneopentyl أو ء7- ثنائى متيل بوتيل ¢3,3-dimethylbutyl أو -n هكسيل n-hexyl أو 7- إتيل بوتيل Q-ethylbutyl أو فئيل Ji) <phenylethyl أو هكسيل حلقى متيل .cyclohexylmethyl Jad) بخصوص ما ذكر أعلاه (dW المصطلح "شق سهل التحلل بالماء فى ظروف فيزويولوجية أن يرمز cacetyl Jim بروبيونيل 0071:ح0:0»_بنزويل 0[1عص»تء_تولويل ctoluoyl ٠ بيتا- ألانيل evalyl Jills calanylB وما يشابهها. والمفضل 114-(أكسي كربونيل- مستبدل)-0'-217018 بالنسبة للإختراع هو: ٠ دأكسي-*- فلورو-144-(بروب أكسي كربونيل) سيتيدين» 5'-deoxy-5-fluoro-N*-(propoxycarbonyl)cytidine, 84(بوت أكسي كربونيل)-ه'- دأكسي-*- فلوروسيتيدين؛ م Né4-(butoxycarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorocytidine to دأكسي-*- فلورو-114-(بنتيل أكسي كربونيل) سيتيدين؛ ... 5'-deoxy-5-fluoro-N*-(pentyloxycarbonyl)cytidine, —o— ula —'o 0 فلورو-114-(هكسيل أكسي كربونيل) سيتيدين» 5'-deoxy-5-fluoro-N4-(hexyloxycarbonyl)cytidine, —o— Ey —'o Y. فلورو-114-(إيزوبنتيل أكسي كربونيل) سيتيدين» 5'-deoxy-5-fluoro-N4-(isopentyloxycarbonyl)cytidine, ula —'0 —0— فلورو-144-(نيوبنتيل أككسي كربونيل) ein 5'-deoxy-5-fluoro-N4-(neopentyloxycarbonyl)cytidine, —o— uly ٠ فلورو-144-[(١٠١٠- ثلاثي متيل بُروبً (on كربونيل] سيتيدين؛ 5'-deoxy-5-fluoro-N4-{(1,1,2-trimethylpropoxy)carbonyljcytidine, ve 0 دأكسي-114-[(7؛7- ثنائي متيل gh أكسي) كربونيل]-*- فلوروسيتيدين؛ 5'-deoxy-N4-[(3,3-dimethylbutoxy)carbonyl]-5-fluorocytidine, YA. .
0 te دأكسي-*- فلورو-1-144[(١- إيزوبروبيل-7- متيل بروب أكسي) كربونيل] enim 5'-deoxy-5-fluoro-N4-[(1-isopropyl-2-methylpropoxy)carbonyl]cytidine, to دأكسي-214-[(7- إتيل Lash أكسي) [ili ga )S 0— فلوروسيتيدين» 5'-deoxy-N*-[(2-ethylbutoxy)carbonyl]-5-fluorocytidine, م٠ *128(هكسيل حلقى مت أككسي) كربونيل]-*"- دأكسي-*- فلوروسيتيدين؛ N4-[(cyclohexylmethoxy)carbonyl]-5'-deoxy-5-fluorocytidine, to دأكسي-*- فلورو-7([1-14- فنيل إِت أكسي) كربونيل] سيتيدين» 5'-deoxy-5-fluoro-N4-[(2-phenylethoxy)carbonyl]cytidine, 7 ثنائي-0- —o— uf -'٠- Jind فلورو-144-(بروب أكسي كربونيل) سيتيدين» 3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-fluoro-N4-(propoxycarbonyl)cytidine, Vo '2 YY ِ ثنائي- LB) NA-tind أكسي كربونيل)-*'- دأكسي-*- فلوروسيتيدين؛ 2',3'-di-acetyl-N4-(propoxycarbonyl)-5'-deoxy-5 -fluorocytidine, 07 ثنائي- يلزويل-214-(بوت أكسي كربونيل)-*'- دأكسي-*- فلوروسيتيدين؛ 3'-di-benzoyl-N4-(propoxycarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorocytidine, '2 —'Ye'Y ثنائي-0- أميتيل —'o— دأكسي-#فلورو-114-(بنتيل كربونيل) سيتيدين؛ 2',3"-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-fluoro-N*4-(pentylcarbonyl)cytidine, —¥('Y ثنائي- uly —o—ud —0— فلورو-144-(إيزوبنتيل oT كربونيل) سيتيدين» 3'-di-acetyl-5'-deoxy-5-fluoro-N4-(isopentyloxycarbonyl)cytidine, '2 © ثائي-0- ]0-45 بلكسي-*- 5 ul] Jana) Ni كربونيل) سيتيدين» 3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-fluoro-N4-(hexyloxycarbonyl)cytidine, ٠ '2 -O- i rey أميتيل-٠'- «أكسي-44-[(”- df بوتيل) أكسي كربونيل]-5- فلورو سيتيدين؛ ل 2',3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-N4-[(2-ethylbutyl)oxycarbonyl]-5-fluorocytidine, TY ثنائي-0- أميتيل-*17-[(هكسيل ila مت أكسي) mom uly toi S فلورو Yo سيتيدين» 2'3'-di-O-acetyl-N4-[(cyclohexylmethoxy)carbonyl]-5 '-deoxy-5 -fluorocytidine, ا "© ثنائي-0- أميتيل-"- pula 0 فلورو-*7(14- فنيل 20 أكسي) كربونيل] سيتيدين؛ ندرا
Y
2',3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-fluoro-N4-[(2-phenylethoxy)carbonyl cytidine, دأكسي<*- فلورو-144-(إيزوبوت أكسي كربونيل) سيتيدين؛ —'o 0 5'-deoxy-5-fluoro-N*-(isobutoxycarbonyl)cytidine, فلورو-7([1-44- بروبيل بنثيل) أكسي كربونيل] سيتيدين» —o— uly ٠ 5'-deoxy-5-fluoro-N4-[(2-propylpenyl)oxycarbonyl]cytidine, . ٠ أكسي كربونيل]-*- فلوروسيتيدين» (Ja دأكسي-334-[(؟- إتيل lo : 5'-deoxy-N4-[(2-ethylhexyl)oxycarbonyl]-5-fluorocytidine, أكسي كربونيل) سيتيدين؛ JANA 5 ls ض - واكسي-*- 5'-deoxy-5-fluoro-N4-(heptyloxycarbonyl)cytidine, «أكسي-*- فلوروسيتيدين» oi S «كسيل حلقي إت أكسي) STINE
N4-[(2-cyclohexylethoxy)carbonyl]-5'-deoxy-5-fluorocytidine, حلقي بروبيل) أكسي كربونيل]-*"- دأكسي-*- فلوروسيتيدين» Jala -©(184 : N4-[(3-cyclohexylpropoxy)oxycarbonyl]-5'-deoxy-5-fluorocytidine, *(يكسيل حلقي أكسي كربونيل)-*'- دأكسي-*- فلوروسيتيدين؛
N4-(cyclohexyloxycarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorocytidine, Che : دأكسي-*- فلورو-174-[(”- فنيل بروبيل) أكسي كربونيل] سيتيدين» و to 5'-deoxy-5-fluoro-N4-[(3-phenylpropyl)oxycarbonyl]cytidine, and فلورو-184-[(7- مت أكسي إت أكسي) كربونيل] سيتيدين. m0 shy 10 5'-deoxy-5-fluoro-N4-[(2-methoxyethoxy)carbonyl]cytidine. وهيدراتها أومذيباتها وما يشبهها. Ye —to—(Jasivne ويفضل بصفة خاصة بالنسبة للإختراع مِن بين المركبات؛ 114-(أكسي كربونيل- وهي: DFCRs فلورو-114-(بروب أكسي كربونيل) سيتيدين» —o— Klay to 5'-deoxy-5-fluoro-N4-(propoxycarbonyl)cytidine, فلورو-114(إيزوبنتيل أكسي كربونيل) سيتيدين» —0— Klas ٠ Yo 5'-deoxy-5-fluoro-N4-(isopentyloxycarbonyl)cytidine, رأكسي-©- فلورو-144-(هكسيل أكسي كربونيل) سيتيدين» 0
YA
A
5'-deoxy-5-fluoro-N4-(hexyloxycarbonyl)cytidine, : فلوروسيتيدين» —0—[ hi gy S&T دأكسي-14<-[(7- إتيل بوتيل) —'0 ض 5'-deoxy-N4-[(2-ethylbutyl)oxycarbonyl}-5-fluorocytidine, أكسي كربونيل) سيتيدين؛ Jy 5) N#- 5 sli دأكسي-*- 10 5'-deoxy-5-fluoro-N*-(neopentyloxycarbonyl)cytidine, ٠ أتنّسي) كربونيل]-*- فلوروسيتيدين» Lugs ثنائي متيل FY )]NA- Ks 10 5'-deoxy-N4-[(3,3-dimethylbutoxy)carbonyl]-5-fluorocytidine, أكسي) كربونيل] سيتيدين» Lf دأكسي-*- فلورو-14-[(؟- فنيل 10 5'-deoxy-5-fluoro-N4-[(2-phenylethoxy)carbonyl]cytidine, *128(هكسيل حلقي ميت أكسي) كربونيل]-*"- «اكسي-*- فلوروسيتيدين؛ ٠
N4-[(cyclohexylmethoxy)carbonyl]-5'-deoxy-5-fluorocytidine,
EY VO EOP
-ؤيوتا أككسي كربونيل)-*'- دأكسي-*- فلوروسيتيدين؛ 4 : N4-(butoxycarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorocytidine, فلورو-14-(بنتيل أكسي كربونيل) سيتيدين؛ —o— دأكسي -٠ vo 5'-deoxy-5-fluoro-N4-(pentyloxycarbonyl)cytidine, وهيدراتها أو مذيباتها وما يشبهها. 5-FU دراسات على الجانب الحركي الصيدلاني للمواد التي سبقت culls وقد وبخاصة مشتقات 114-(أكسي كربونيل- مستبدل)-٠'- دأكسي-*- فلوروسيتيدين» وبيثت معينة من المواد الأولية (التي سبقت) قد تتحول إختياريا Le gi أن بعض مواد © إلى 017018-05 بوساطة أيزوزيم أسيل أميداز؛ الذي يستقرء على الأرجح؛ في الكبد؛ ض
Ge بل وليس في الأعضاء الأخرى بالنسبة للإنسان؛ وأبدى فى جوانب حركية الدواء متحمتنة أكثر المركبات الأخرى المختبرة. علاوة على ذلك فإن دراسات مبنية على الاكتشافات —0= pully الآنفة أعلاه»؛ مكنت من التثبّت أنّ مشتقات 114-(أككسي كربونيل- مستبدل)-*"- (N*-(substituted-oxycarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorocytidine derivatives, فلوروسيتيدين vo (DFCR النوعية (عزيت فيما سيأتي إلى 144-(أكسي كربونيل- مستبدل)-*'- حركية isa ذات الصيغة العامة (1) على أن لها N4-(substituted-oxycarbonyl)-5'-DFCR
YA
: ْ دوائية ومختارة فى cag ill وذلك؛ ؛ إلى ١ مرات أعلى بالتركيز الأقصى (Cp) بالنسبة لب 51-0178 و ؛ مرات أضخم وأعلى مساحة تحت المنحني (AUC) بالنسبة ب SI-DFUR فى الدم من المركبات الأخرى وأقل سمية معوية. هذا ويمكن إعداد 114-(أكنسي كربونيل- مستبدل)- 1170-١ : N4-(substituted-oxycarbonyl)-5-DFCR ذي الصيغة ()؛ وكذلك إعداد هيدراتها أومذاباتها بتفاعل مركب ذي صيغة (II) NE; Pel A Le; mw | x0 ort حيث 184 تكون شق لحماية هيدروكسي مثل أميتيل وبنزويل وثلاثي متيل سيليل trimethylsilyl tert بوتيل ثنائي متيل سيليل ctert-butyldimethylsilyl وما شابه ذلك. ٠ مع مركب من الصيغة (ID) (I) 810000 حيث RI هي الذي sink أعلاه نفسهاء يتبعها؛ عند الضرورة؛ إنفكاك لثنق واق. : ويمكن إعداد مركبات الصيغة )1( بإقتران YY ثنائي-0- أسيلة (2',3-di-O-acylation) أو —'o J iti دأكسي-*- فلوروسيتيدين YY J Med.
Chem.) صفحة ])٠979( ١77١ كما ذكر ve فى براءة الإختراع الأمريكية رقم (EATTARY أو بإقتران 0— فلوروسيتوزين (5-fluorocytosine) ب7١١٠١- ثلاثي-0- أميتيل-*- دأكسي ريبوفيورانوز 1,2,3-tri-O-acetyl-5-deoxyribofuranose مباشرة وذلك Gla للطريقة المشابهة li] المذكورة فى J[(VIAY) YEA Synthesis] ويمكن القيام بتفاعل مركب الصيغة (I) مع مركب الصيغة Ja ude S(T) البيريدين pyridine وثنائى «dioxane lS ورباعى هيدروفوران ctetrahydrofurane © وأميتونتريل acetonitrile وكلوروفورم «chloroform وثنائى كلوروميثان Ly dichloromethane شابه ذلك بوجود فائض للحمض Jie acid acceptor ثلاثي إتيل أمين triethylamine : وبيريدين؛ وبيكولين cpicoline 4 -(1111- ثنائي متيل أمينو) بيريدين «4-(N,N-dimethylamino)pyridine ولوتيدين clutidine وما شابهها. ويمكن القيام Jelly عند درجة حرارة بين صفر و 7١ *م(درجة مئوية). مرا
Yo ض ويمكن أن يُقك شق الحماية؛ عند الضرورة؛ بعد التفاعل بالطرق المعروفة لهؤلاء المتمرسين «dei «Protective Group in Organic Synthes فى الفن [مجموعات واقية في: براءة الإختراع الأميريكية رقم 49779481 على سبيل iy CanJ.Chem., 49,4930971( المثال؛ بالتحلل القاعدي أو الحامضي.
° والمركبات ذات الصيغة العامة )1( يمكن أن تكون غير مذابة ومذابة كذلك بما فيها الأشكال المميّهة. hydration s إماهة يمكن أن تَحَدْث الإماهة خلال طريقة التصنيع؛ أويمكن أن تحصل تدريجيا على أنها نتيجة لخواص حاصل لامائي بالبدء وماص للرطوبة. والمذابات مع المذيبات المقبولة من وجهةٍ صيدلانية من مثل الإيتانول ethanol يمكن الحصول عليها أثناء التبلور مثلا.
-. - تظهر مشتقات 184-(أكسي كربونيل- ~DFCR-'0=(dafins
Id N4-(substituted-oxycarbonyl)-5-DFCR | ٠ الصيغة (0)» والهيدرات أو المذابات منهاء المعدّة Gala للطريقة الآنفة تظهر نشاطا مضاد كذلك لسرطان قولون الإنسان CXF280 وسرطان المعدة xenografts 030:97 وورم سرطاني لقولون فأر YN وورم سرطاني لرئة الفأر لويس وما شابه ذلك في فئران عبر مدى واسع من الجرعات عن طريق pill وعن طريق الحقن؛ ومفيدة
على أنها عوامل مضادة للأورام. وهى تتحول بفعالية إلى 2701829 بإيزوزيم ead dad وإلى ١ 08106750 1 أميناز سيتيدين أو نازعة coped) ومن ثم إلى QI النشط ل5-71 بوساطة بيريدين ونكليوزيد nucleoside فوسفوريلاز. ويتعلق الإختراع علاوة على ذلك بتركيبة صيدلائية لمعالجة الأورام يشمل التركيب الصيدلاني كمية فعّالة من مركب واحد أو أكثر من مركبات الصيغة (). هذا ويمكن أن يعطي 114(أكثسي كربونيل- FCRs—'0— (Jatin
N4-(substituted-oxycarbonyl)-5'-FCRs Cv للإختراع عن طريق الفم أو عن غير طريق pil للمحتاجين بطرق اعطاء تقليدية متنوعة. وفضلاً عن ذلك فإن 114-(أكسي كربونيل- مستبدل)- N4-(substituted-oxycarbonyl)-5'-FCRs DFCRs—'o طبقا للإختراع؛ (Say إستخدامها مفردة أو مؤلقة مع مادة حاملة carrer منسجمة صيدلنياً. يمكن أن تكون هذه المادة الحاملة مادة حاملة Alla عضوية أو غير عضوية ملائمة باعطائها معويآً؛ أو عن طريق calall أو Jia clin الماء؛
ve أو جيلاتين gelatin أو الصمغ «gum arabic isd أو Su اللبن dactose النشا زرقا (starch أو شحميات الماغنسيوم cmagnesium stearate أو التلك علماء
أو زيوت نباتية vegetable oils أو Js ألكيلن- غليكول polyalkylene-glycols أو جيلى
YA
١١ coal AY ويمكن أن يعمل التركيب الصيدلاني في شكل صلب مثل petroleum jelly البترول وأقراص مَلبنَات؛ وأقراص معوية مغطاة؛ وحبيبات؛ وحبيبات معوية مغطاة؛ وحمولات؛ ومحفظات أو محفظات معوية؛ وفي شكل شبه صلب مثل المراهم أو في شكل سائل مثل المحاليل؛ و/أو ربما يحتوى المزيد من Gee المعلقات أو المستحلبات؛ والتركيب الصيدلاني ربما يكون الحافظة المثبتة؛ أو المرسبة أو المستحلبة؛ وعوامل محسنة للنكهة؛ الأملاح Jol pall المساعد مثل ٠ لتغيير ضغط التحال (التناضح) أو مواد تعمل منظمات. ويمكن أن يعد التركيب الصيدلاني بطريقة تقليدية. ض
Gola (DFCRs—'0 (Jains هذا ويمكن أن يستخدام المركب 114-(أكسي كربونيل- للإختراع الراهنء بمفرده أو مزيجا لإثنين أو أكثر من *28(أكسي كربونيل- مستبدل)-5- 214(أكسي كربونيل- ةيمكو ada. N4-(substituted-oxycarbonyl)-5'-DFCRs DFCRs ٠ إلى ١.١ هى حوالى Né-(substituted-oxycarbonyl)-5-DFCRs مستبدل)-6 و1010 مبنية على أساس وزن التركيب الصيدلاني. S30 إلى ١# ويفضل من %49,0 مع عامل آخر Tania للإختراع الراهن؛ Tigh وربما صيغ التركيب الصيدلاني؛ تقليدي مضاد للورم. والإختراع يتعلق كذلك بطريقة علاج الأورام بما فيها إعطاء المحتاجين إلى مثل هذه المعالجة كمية فعالة من مركب واحد على الأقل من الصيغة () أو أكثر. ١ كربونيل- مستبدل)- SNE والإستعداد للأسيل أميداز من بالنسبة لإختراع الراهن وبالنسبة N4-(substituted-oxycarbonyl)-5'-FCRs 5-و101*014 لجانبها الحركي الصيدلاني في القرد مبيّن كالآتى: الاستعداد بالنسبة للإنسان والقرد لأسيل أميدازات: -١
DFCRs—"0~ (Jains وقد احتضن 114-(أكسي كربونيل- 7 من كبد القرد ald فآ *1- 5-(580059001160-0:76200071)-114_من_الإختراع_ مع خلاصات +,£) tetrahydrouridine ورباعى هيدروأوريدين cpa) لسيتيدين نازعة bie والإنسان بوجود بوساطة '0-DFCR دقيقة. بعد ذلك فصل الحاصل Ve sad 2° FY عند (dss lle كروماتوجرافى سائل/ عالي الأداء وحسب الإستعداد الإنزيمي من كمية الحاصل. وكما يبين فإن مركبات ذات الصيغة (() كانت مستعدة جدا (وإلى حد بعيد) لأسيل أميداز كبد )١( الجدول _. © في الإنسان. 'O-DFCR بإقتراح أنها تتحول إحيائيا (حيويا) بفعّالية إلى clu مرا
VY
الوصف التفصيلى : )١( dell ِ إستعداد القرد والإنسان لأسيل أميداز فى الكبد نشاط أسيل أميديز (نانومول/ ميللي غرام/ بروتين/ ساعة المركب (مثال رقم) كبد القرد كبد الإنسان : : vy Y. ١١ 19. Y4 VY
YY. ty VY
Vi vy V¢
YY. YY Vo
YY. vy 5 1 YY VY
YY. 14 Y.
AY YY ١ ١٠ 3 YY : 1 YA Y¢ 1٠ VY أصغر من ِ Ye oT X ٠ Y 1 . ٠ 049 إل oY Yo YA
Oa YY 95 ٍ جوانب حركية صيدلانية في القرد والقرود -“ أعطيت المركبات ذات الصيغة () الإختراع الراهن عن طريق الفم في مجموعات من قردين ° كيلوجرام) وبعد فترات متغايرة من الإعطاء؛ أخذت البلازما €-Y) Cynomolgous إلى © قرود فصلت Jo-DFUR مدصدعوام_لتحديد تركيزات_الدم من الجزيئات السليمة ومُستقلبها الفغّال المستقلبات فى البلازما بكروماتوجرافى سائل عالي الأداء وحسبت تركيزاتهاء وكما يبين الجدول للمُستقلب النشط AUC وفي Cray فإن مركبات الإختراع الراهن تعطى مستويات مرتفعة فى oY) #ل071-*' فى البلازماء وتدل النتائج هذه على أن مركبات الإختراع؛ يمكن أن تستخدم بصورة ٠ مجدية في معالجة أورام مختلفة في الكائنات البشرية.
YA
: الجدول (؟) جوانب حركية صيدلانية في القرود بلازما 'o~DFUR | المركب (مثال رقم) AUC : Coax (ميكروجرام/ ميللي لتر) (ميكروجرام ساعة/ ملليلتر) Y tt 1 71 \,0V ١1 ,7 VY ,أ 178 784 715 VA V4 6 Y,A4 Yh.
Vo Y, 0% 7 1 VY : م 1 Y, Ys YA ا Y, 4 Yo 1 لقد بيت فاعليّات مركبات الإختراع المضادة للأورام للإختراع الراهن بما يأتي : : ¥— إختبار مضاد للورم تجاه سرطان القولون البشري طعم CXF 280 xenograft ial ° غرس ورم 280 CXF (قطعة YXY Mga ملليمتر) تحت الجلد فى فئران BALB/c nu/nu 77-7١( جرام) فى يوم صفر. فإذا أصبح حجم الورم ٠٠١ ميلليمتر مكعب فى اليوم ال 4٠؛ أعطيت مركبات الإختراع عن طريق الفم Gag لمدة ثلاث أسابيع. وبعد يوم واحد من المعالجة . الأخيرة حسب حجم الورم. الجدول )¥( ٠ مفعولات بير يميدينات مُكلورة (تتضمن_عنصل الفلور ) Fluorinated Pyrimidines المضادة oll رم فى فثران 0/00« BALB/c حاملة 4d fw قولون بشري 280 CXF المركب YY Xie jal النسبة المثوية | ملاحظة الغائطية (مثال رقم) (ميللي مول/ كجم/ يوم) bo تثبيط sell (البراز) أو تتعلق ٍ بالغائط التجربة )١( ' $V gm (وسيلة نقل) - عادي TA GY ١" oY 4+ Al EY A ٠ م a عادي oq ٠,١ Y 7 oY 1 va VY YAS
" ْ 91 أ عادي 8 \,e رضن ١ Y¢ n¢ + Y
Ye SY
AY ٠ عادي Ad م YA «eA مركب مرجعىي عادي oq YY 5-FU متفكك لين 71 .,Y (1) التجربة عادي - ar
Ya YY Ye of ٠
Ye oY
AT ا عادي 8 Y,Yo 1 OY ١١ vy oY
At LY qe ا عادي Yeo Y,Ye
TA YY V¢
TA oY .
Ao + Y . gle q¢ م : عادي Yoo ,أ كن ١ ال YY + Y
At oY ل 8 عادي عادي YoY Y,Yo مركب مرجعي كت غير مجد عادي 5-FU عادي ١ AR متفكك لين oA ٠, i لقد حسبت نسبة تثبيط نمو الورم المبيّنة في جدول )7( أعلاه من الصيغة: (نسبة التثبيط المثوية) 96 Inhibition ={1-(T-V_)/(C-V,)}x100 حجم الأورام من المجموعة المعالجة؛ © = حجم الورم = T و7 = حجم الورم قبل بداية المعالجة؛ من مجموعة التحكم. ١ A ٠
ف : وكما يبيّن الجدول (F) فإن المركبات المعدّة في الإختراع الراهن أعطيت بأمان وبدون أن تسبب تسمماآً معوياً وهي مجدية أكثر بكثير من SFU ¢~ النشاط المضاد للورم وللدنف تجاه la yu 7 قولون Sal قيس نشاط مركب مثال للإختراع الراهن مضاد للورم (مثال (VY على النحو الآتي: طعّمت ٠ . فئران (CDF) تحت الجلد Aly 77 قولون 1٠١( خلايا) فى يوم صفر. وأعطي المركب Logs سبع مراث بدءاً من يوم ١ عندما أصبحت الحيوانات مصابة «aid وفى اليوم الأول بعد آخر معالجة؛ قيست زيادة الورم وزيادة وزن الجثة؛ ووزن الأنسجة الشحمية؛ وتراكيز سكر العنب؛ ومتفاعل طور immunosuppressive acidic protein «fia فى المصل. وكما يتبيّن من الجدول )2( فإن الفثران المعالجة بالسواغ كانت شاذة فى Ale الدنف مثل وزن النسيج الشحمي؛ وسكر ١ عنب المصل ومستويات JAP في حين المعالجة بمركب النموذج 9 ١ عاقت من نمو الورم وحسنت من الدنف. ٠ الجدول ؛ تحسن ورم الدنف بإستخدام بيريميدينات مُقنورة Jaa) فيه Fluorinated Pyrimidine (sll) فى فئران تحمل Dh ju غدية YT قولون SOA الجرعة»” (ميللى تغيّر وزن asd وزن gad سكر عنب المصل (رقم مول/ وزنا بال (kg الورم وزن الشحمي المصل IAP (JB (ميكروجرام/مل) | (جرام) الدنف | (جم) (مجم/ (dl (جرام) السواغخ 1,16 —0,\ YAY 91 ١١ ير 8 ١١5 YIA® YY* Vy, 1% V,V¢ Yo ١ ,+ 1 * وا "9 7# ٠ 0 #كحلاى | 6 Ao* YEV* ny مل Ao* o,1¥ eye *1 #مولا ١ * © < 00+ مقلوب مطابق للقيمة تجاه مجموعة سواغ (LDsg) da Chand لمركبات الممثلة مثال V¢ 9 ¢ VY و \Y للإختراع الراهن بالإعطاء عن طريق الفم يومياً لمدة 7١ يوما فى الفئران. والقيم LDsy المطابقة المتحصّل عليها من التجارب كانت أكثر من ٠٠٠0 ميلليجرام/ كيلوجرام/ اليوم. هذا ويمكن أن تتغير جرعة كل يوم بالنسبة لمريض cle من 114-(أكسي كربونيل- مستبدل)- DFCRs—'e © بالنسبة للإختراع الراهن بحسب وزنه والحالة التي يعالج فيهاء إلا أنه بصفة عامة؛ في المدى من ١.9 إلى ٠0٠ ميلليجرام لكل كيلوجرام وزن؛ ويفضل حوالى ٠٠١ MY ميلليجرام. ويجدر بالملاحظة أنّ مركب الإختراع يمكن أن يُتوقع أن يكون له من 0-7 مرات نشاط أعلى من YA
تلك المركبات المذكورة؛ في براءة الإختراع الأمريكية رقم 5957891 فى البشرء إذا ما أخذ ْ بالإعتبار بيانات ,يم© و AUC لمركب DFUR'® بعد الإعطاء عن طريق الفم مركبات هذا الإختراع للقرود. وللسبب نفسه؛ فإن مركبات الإختراع الراهن يمكن أن يُتوقع أن تبين alts كاف عند جرعات أخفض عند 5-7 مرات من مركبات براءة الإختراع الأمريكية تلك رقم ATTA ٠ والإختراع الراهن يمكن أن يوفرّ تركيبآً صيدلانياً لعلاج أورام فى حدود آمنة عالية. يقصد من النماذج الآتية توضيح الإختراع الراهن بتفصيل أكثر ولكن لم يقصد منها أن تقتصر على مداها بأي طريقة. النموذج المرجعي: إعداد مادة بداية إعداد 707" ثناتي-0- —o— Jiu دأكسي-*- فلوروسيتيدين 2',.3'-di-O-acetyl-5"-deoxy-5-fluorocytidine ٠ | ٍ (ا)_من "٠ دأكسي-*- فلوروسيتيدين 5'-deoxy-5-fluorocytidine أذنيب =o دأكسي-*- فلوروسيتيدين 5'-deoxy-5-fluorocytidine )04 ميلليجرام) في بيريدين جاف )1,7 ميلليلتر) أضيف إلى محلول بلا ماء حمض الخل acetic anhydride )4 ميلليلتر) مع التحريك عند درجة الصفر المثوى. ve وحرك مزيج التفاعل لمدة ساعات عند الصفر المثوى. وبعد إنتزاع المذيب Cand ضغط منخفض؛» وزعت الثٌَلْيَةٍ * بين خلات الإتيل ethyl acetate وماء مبرد بالثلج. جففت طبقة COA الإتيل فوق كبريتات الماغنسيوم magnesium sulfate mista ham 2 KDs | ل ض بعمود السيليكا جل AE) كلورويتان methanol J sis /dichloromthane = ١/١ 0 ٠ جملة) ومن ثم بالبلورة في إيزوبروبانول isopropanol معطياً © ميلليجرام من YOY ثنائى-0- أميتيل-*'- يأكسي -*- فلوروسيتيدين °14Y-°1141,0 :2'3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-fluorocytidine FAB-MS m/z 2330 (MH") vo VA
: VY دأكسي- بيتا-0- ريبوفورانوز —0- dial ثلاثي-0- =F Y (ب) من *- فلوروسيتوسين و -D-ribofuranosef 5-fluorocytosine and 1.2,3-tri-O-acetyl-5-deoxy- جرام) وكلوروثلاثي متيل ¥,1) sodium iodide محلول من يوديد الناثريوم (الصوديوم) FA مع (Je 10) جاف acetonitrile فى أميتونيتريل (Je Y3£) chlorotrimethylsilane سيلان عند درجة الصفر المئوية لمدة خمس دقائق (ترسب (ae Yor) Af م -. مناخل (غرابيل) جزيئية ثلاثى-0- أميتيل-*- دأكسي- بيتا-- =) (YF ل كلوريد الناثريوم عديم اللون أثناء التحريك). أضيف المزيج day ؛)مارج_7,١( -D-ribofuranosef1,2,3-tri-O-acetyl-5-deoxy- ريبوفورانوز 5-fluorocytosine دقيقة. ثم أضيف محلول 0— فلوروسيتوزين 7٠ عند درجة الصفر المئوية لمدة المعذ لتوه trimethylsilyated المسيلل بثلاثى متيل سيلان جاف acetonitrile جرام)؛ فى أميتونيتريل V,) Y) S-fluorocytosine .من 0— فلوروسيتوزين ٠ مل) عند درجة الصفر المثوية؛ واستمر بالتحريك لمدة ثلاث ساعات وعند درجة حرارة ©) ركزت الرشاحة بالخذّابة؛ وزّعّت الثلية بين ثنائي cal الغرفة. رشح ومحلول مشبع مائي من بيكربونات dichloromethane كلورومتان CH,Cl,/ MeOH وأستخلصت الطبقة المائية ب sodium bicarbonate الناثريوم جمعت الطبقات العضوية وجففت فوق كبريتات الناثريوم اللامائية ثم بُحّرت تحت ضغط (1:10) vs تبع CH,CL/MeOH (15:1) منخفض. ثقيّت التلية بالفصل اللوني بسيليكا جل بإستخدام جملة من -1٠- فأعطئ 1,74 جرام من 707 ثنائي-0- أميتيل isopropanol ذلك بلورة فى إيزوبروبانول .2,3-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-fluorocytidine فلوروسيتيدين - o— ol ١ نموذج دأكسي-*- فلورو-114- (بروب أكسي كربونيل)- سيتيدين todd ثنائي-0- VEY إعداد x. 2' 3'-di-O-acetyl-5'"-deoxy-5-fluroro-N*-(propoxycarbonyl)-cytidine ثنائي-0- أميتيل- VEY وبالتنقيط إلى محلول من (30V) أضيف ن- بروبيل كلوروفورمات جرام) في Y) 2',3-di-O-acetyl-5"-deoxy-5-flurorocytidine فلوروسيتيدين —o— uly - مليلتر)؛ مع التحريك والتبريد في حمام AAT) جاف pyridine وبيريدين (de 1°) CHyCly ٍ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة بُخٌر المزيج حتى الجفاف تحت 7٠0 تلجي. بعد تحريك لمدة ° ومحلول مائى مشبع من ether ضغط منخفض؛ وزّعت التلية بين الإتير غسلت الطبقة العضوية بمحلول ملح؛ ثم sodium bicarbonate a sy Sl بيكربونات درا
ٍْ YA اللامائية ورشحت. بُخّرت الرشاحة sodium sulfate جففت فوق كبريتات الناثريوم 0 (بروب أكأسي كربونيل)- سيتيدين Nop sl دأكسي-*- oid ثنائي-0- YOY فأعطت جم): Y,©) 2',3-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-fluroro-N*-(propoxycarbonyl)-cytidine 0.92(3H,t,J=7.3Hz), 1.37(3H,d,J= 6: EI-MS m/z 415(M*); 'H-NMR(d¢-DMSO) 6.3Hz), 1.63(2H,sex,J=7.3Hz), 4.06-4.14(3H,m), 5.11(1H,t,J=6.3Hz), 5.47 ٠ (1H,d.d.,J=4.6 & 6.3Hz), 5.81(1H,d,J=4.6Hz), 8.31(1H,br.s), 10.63(1H,br.s) ولقد حصل على المركبات الآتية طبقا لطريقة مشابهة لتلك التي فى النموذج )1( ومركب فلوروسيتيدين —o— Kia ثنائي-0- بنزويل-0- VY من المركب المعروف KL النموذج TIT 851 (براءة الإختراع الأمريكية رقم 2',3'-di-O-benzoyl-5'-deoxy-5-flurorocytidine |ّ .)١( بطريقة مشابهة لما في التموذج )+ - FAB-MS 111-21 R2 R! النموذج 00/2( ) أو ١ رقم (فى المذيب 430 001( (1): 0.87(3H,t,J=7.3Hz), 8 Jil - بوتيل -« 1.36(5H,m), 1.59 (2H,m), acetyl 2.05(3H,s), 2.07(3H,3), 4.12(3H, m), 5.11(1H,br.t), 5.47(1H,br,t), 5.81(1H, d,J=4.3Hz), 8.34(1H,br.s), 10.60(1H,br.s) 444 (MH) (1): 0.88(3H,,J=7.3Hz), § | د بنتيل استيل 3 1.31(5H,m), 1.36 (3H,d,J=6.3Hz), acetyl 1.61(1H,m), 2.06(3H,s), 2.07(3Hs), 4.07-4.14(3H,m), 5.11(1H,t,
J=6.3Hz), 5.47(1H,d.d,J=6.3 & 4.6Hz), 5.80(1H,d,J=4.6Hz), 8.28(1H,br.s), 10.63(1H,br.s) 458 (MH*) (1): 0.87(GH,t,J=6.9Hz), 5 | هكسيل | أستيل -« 1.30(6H,m), 1.36 (3H,d,J=6.3Hz), acetyl 1.59(2H,m), 2.06(3H,s), 2.07(3H.s), 4.07- 4.14(3H,m), 5.11(1H,t, J=6.3Hz), 5.45(1H,d.d,J=6.3 & 4.6Hz), 5.80(1H,d,J=4.6Hz), 8.28(1H,br.s), 10.63 (1H,br.s) 444 (MH?) (1): 0.90(6H,d,J=6.9Hz), 8 ~~ إيزوبنتيل استيل ° 1.36(3H,d,J= 6.3Hz), acetyl 1.51(2H,q,J=6.9Hz), 1.68(1H,m), 2.06(3H.s), 2.07(3H,s), 4.09- 4.20(3H,m), 5.11(1H,t,J=6.3Hz), 5.46(1H,d.d,J=6.3 & 4.3Hz),
YA | ا
5.80(1H,d,J=4.3Hz), 8.28(1H,br.), : 10.63(1H,br.s) | 0 458 (MH") (1): 0.87(6H,t,J=7.3Hz), 1.23-8 Jil إتيل -" ص 1.45(7H,m), 1.51(1H,m), acetyl بوتيل 2.06(3H.s), 2.07(3H,s), 4 (2H, br.d), 4.12(1H,t,J7=6.3Hz), 5.11(1H,t, J=6.3Hz), 5.46(1H,d.d,J=6.3 ع 4.6Hz), 5.81 . - (d,J=4.6Hz), 8.32(1H,br.s), 10.61(1H,br.s) 470 MH") (1): 1.00Q2H,m), 1.11-1.29(4H,m), 5 ليتسأ JwSa متيل ١7 1.36 (3H,d,J=6.3Hz), 1.57- acetyl حلقي 1.77(5H,m), 2.06(3H, s), 2.07(3H,s), cyclohexyl 3.92(2H,br.s), 4.12(1H,m), methyl 5.11(1H,t,J=6.3Hz), 5.46(1H,d.d,J=6.3 & 4.0Hz), 5.81(1H,d,J=4.0Hz), 8.33(1H,br.s), ا 10.61(1H,br.s) 478 (MH) (1): 1.36(3H,d,J=6.3Hz), 8 Jiu فِن إتيل A 2.06(3H,s), 2.07 3H,s), acetyl © 2.94(2H,t,J=6.8Hz), 4.12(1H,m), 4.32(2H,br.t), 5.11(1H,t,J=6.3Hz), . 5.46 (1H,d.d,J=6.3 & 4.3Hz), 5.81(1H,d,J=4.3Hz), 7.16- : 7.37(5H,m), 8.32(1H,br.s), 10.67(1H,br.s) : 554 (MH") (2): 0.95(3H,t,J=7.3Hz), 8 بنزويل Jdfs-n 1 1.42(2H,m), 1.58 (3H,d,J=6.3Hz), benzoy 1.68(2H,m), 4.16(2H,br.s), 1 4.52(1H,d.q,J=5.8 & 6.3Hz), 5.40(1H,t,J= 5.8Hz), 5.65(1H,d.d,J=4.6 & 5.8Hz), 6.16 (1H,d,J=4.6Hz), 7.35-7.98(1 1H,m), 11.9 (1H,br.s)
CDCl; = ¥ المذيب «d-DMSO - ١ المذيب :NMR i Yo z 3 gal فلورو-714-(بروب أكسي كربونيل) سيتيدين —0— uly 10 إعداد 5'-deoxy-5-fluoro-N*4-(propoxycarbonyl)cytidine مل) مع التحريك والتبريد بحمام ثلج إلى محلول من 1V) وبالتنقيط INNGOH أضيف ٠ كربونيل) سيتيدين aT ثنائى-0- أستيل-٠"- دأكسي-#- فلورو -144-(بروب 7 جرام) فى Yo) 2',3"-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-fluroro-N4-(propoxycarbonyl)cytidine
YA
6ل VY) CH,CL, | مل). بعد التحريك لمدة ساعة عند درجة الصفر المئوية؛ أضيف 1312011 )3,+ (Ja إلى المزيج. وضبط مقدار pH مزيج التفاعل عند 1 بإضافة 1101 مركز ثم فصلت. استخلصت الطبقة Atal) بمذيب مزيج من CH,CL/MeOH )0/30( بالتتابع (٠؛ L(V 0 Xda جمعت الطبقات العضوية ثم جففت فوق كبريتات الناثريوم اللامائية ورشحت. RG المحلول؛ وبلورت التلية فى ٠ خلات إتيل فاعطت ٠ دأكسي-*- فلورو-144-(بروب أكسي كربونيل) سيتيدين بلوراتٍ عديمة اللون ) 1 بمردود GA 907 درجة الإنصهار EI-MS m/z 331 (M*) a” ١١ ,2-9 ١١٠ هذا وحصل على المركبات الآتية؛ على غرار طريقة النموذج .٠١ النموذج RZ RI درجة الإنصهار . مذيب إعادة FAB-MS رقم (درجة مئوية) البلورة m/z ١7-8 H n-butyl Jig n ١١ خلات إتيل ¥£1 (MH*) ethyl acetate -n VY بنتيل YY YY H n-pentyl خلات (M+) Yed EI Jal ethyl acetate VY ع« هكسيل H n-hexyl 11-4 خلات YYY EL Jd عم ethyl acetate ٠4 إيزوبنتيل ١7-4 H isopentyl خلات إتيل (MH*) ٠ ethyl acetate : vo "- إتيل die 11 أمورفيه* - 6 (MH) 2-ethylbutyl 4 -_ متيل هكسيل حلقى 11 ٠١7-71 خلات إتيل 3 (MH*) ethyl acetate cyclohexylmethyl VV فن إتيل Yéo—Vé¢ 2 1 phenethyl خلات إتيل 4 MH") MeOH- H allyl Juli OA درا ١7-١ ا خلاث إتيل MH") ٠٠ ethyl acetate TH-NMR (dg-DMSO) * مثال Yo 0.87(6H,t,J=7THz), 1.25-1.45(7H,m), 1.53(1H,m), 3.68(1H,q.,J=6Hz), 3.89 (1H,br.t,J=6Hz), 4.02(2H,d,J=6Hz), 4.10(1H,m), 5.05(1H,d,J=6Hz), 5.4(1H,d,J= ٠ 6Hz), 5.67(1H,d,J=3Hz), 8.00(1H,br.s), 10.55 & 11.60(total 1H,br.s each). 0 . نموذج V4 إعداد 154-(هكسيل ou كربونيل la (—0— دأكسي-*- فلوروسيتيدين N4-(cyclohexyloxycarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorocytidine ب أذيب —'o دأكسي-*- فلوروسيتيدين 5'-deoxy-S-fluorocytidine )0,¥ جرام) فى بيريدين جاف i (de ٠0١( ضيف إلى المزيج وبالتنقيط ثلاثي متيل سيليل كلوريد trimethylsilyl chloride YA
YE) | مل) عند درجة الصفر المئوية؛ A لمدة ثلاثين دقيقة عند درجة حرارة الغرفة؛ أضيف إلى مزيج التفاعل حلقي هكسيل كلوروفورمات (Ja 7,١( دفعة Saal g عند درجة الصفر المثوية. بعد تحريك المزيج ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة؛ AA البيريدين Cad ضغط منخفض» ثم وزّعت الثلية بين محلول مائي مشبع ب NaHCO; وإيتر: غسلت الطبقة العضوية بماء الملح؛ م وجففت فوق MgSO, اللامائية وركزت تحت ضغط منخفض. أضيف إلى التلية حمض الليمون(١٠,7 جرام) ومتانول )00 مل). TA المزيج طوؤال الليل عند درجة حرارة الغرفة. وبعد انتزاع المذيب تحت ضغط منخفض» أذيبت التلية فى CH,Cl,/MeOH )30:0( وعودلت بمحلول Sl من NaOH جففت-الطبقة العضوية فوق Na,SO, اللامائية GX تحت ضغط منخفض. نقيت التلية بفصل لوني كروماتوجرافي سليكا جيل بإستخدام الجملة CHyClL/MeOH (١:١٠٠)؛ ٠ ثلي ذلك بلورة في خلات dg فأعطت +18-(حلقي هكسيل el! كربونيل)-*- داكسي- فلوروسيتيدين ,49( N*-(cyclohexyloxycarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorocytidine جم: المردود 9697) درجة الإنصهار 16-١764 كي FAB-MS m/s 7777 (MH) هذا وحصل على المركبات ag على غرار طريقة النموذ z 4 : ٍ النموذج R2 R! درجة الإنصهار( مذيب البلورة FAB-MS رقم 2 m/z Y. “- إثيل هكسيل حلقي AcOEt 1¥4,0-VYA H + +¢ تل 2-cyclohexylethyl 1 ؟*- بروبيل هكسيل H أمورفيه* - (MH) ٠ 3-cyclohexylpropyl YY *- فنيل- بروبيل (MH?*) 68 AcOEt 111-١٠ H 3-phenyl-propyl ل 7- ميث أكسي- إتيل H أمورفيه** ~ (MH*) Y£A 2-methoxy-ethyl ve أيزوبوتيل (MH?) Y£1 AcOEt ٠7-7 H isobutyl Yo "- بروبيل بنتيل (MH*) 67 AcOEt 118-13 H 2-propylpentyl Y1 ”- إتيل daa 11 أمورفيه*** - 7 (MH?) 2-ethylhexyl -n Yv هبتيل 83 ددا ضكرلا AcOEt م (MH™) n-heptyl H-NMR (dg-DMSO) * نموذج 7١ YA 0
YY | 0.78-0.93(2H,m), 1.15-1.27(6H,m), 1.31(3H,d,J=7Hz), 1.59-1.75(7H,m), 3.68 & (1H,q,J=6Hz), 3.89(1H,br.t,J=6Hz), 4.01-4.14(3H,m), 5.04(1H,d,J=6Hz), 5.40 (1H,d,J=6Hz), 5.67(1H,d,J=2Hz), 8.00(1Hbr.s), 10.03 & 10.53(total 1H, br.s cash). H-NMR (d¢-DMSO) ** مثال YT 1.31(3H,d,J=5.9Hz), 3.28(3H,s), 3.56(2H,br.t), 3.69(1H,t,J=6Hz), 3.89(1H,m), 6 ° 4.06(1H,m), 4.22(2H,br.t), 5.05(1H,d,J=6Hz), 5.40(1H,br.s), 5.67(1H,d,J=3Hz), 8.06(1H,br.s), 10.65(1H,br.s). | 1H-NMR (dg-DMSO) *** مثال ٠ 0.85-0.88(6H,m), 1.27-1.38(11H,m), 1.57(1H,br.d,J=6Hz), 3.68(1H,q,J=6Hz), & 3.89-4.02(4H,m), 5.05(1H,br.s), 5.41(1H,br.s), 5.67(1H,d,J=3Hz), 8.06(1H,br.s), ٠ 10.52(1H,br.s). نموذج YA إعداد 0'~ uly —0— فلورو-184-(نيوبنتيل أكسي كربونيل) سيتيدين 5'-deoxy-5-fluoro-N4-(neopentyloxycarbonyl)cytidine Vo أذيب —ro دأكسي- "7١7 ثنائى-0- Jif 0— فلوروسيتيدين إ: ٠ ©( 5'-deoxy-2',3'-di-O-acetyl-5-fluorocytidine جم) وبيريدين جاف VE) مل) في ثنائي ٠ كلورومتان Vo) Gila dichloromethane مل). أضيف إلى المزيج محلول تولوين من نيوبنتيل ٍ كلوروفورمات YY) neopentyl chloroformate مكافئ) بالتنقيط عند درجة الصفر المئوية. وحْرّك عند درجة حرارة الغرفة ساعة واحدة. وبعد أن انتزع المذيب تحت ضغط منخفض»؛ وزّعت التلية Ye بين إيتر ومحلول مائي مشبّع من كربونات الناثريوم. غسلت الطبقة العضوية بالتتابع بالماء وماء ملح الملح؛ جففت فوق كبريتات ناثريوم لامائية وركزت تحت ضغط منخفض معطية UA من © ثنائى-0- bly -'*- id == فلورو-*18-(نيوبنتيل أكلسي كربونيل) سيتيدين Wy 2',3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-fluoro-N4(neopentyloxycarbonyl)cytidine أصفر باهتاء أذيب الحاصل الخام هذا فى إيتانول )10 مل) 3p بحمام ثلجى. ثم أضيف ve وبالتنقيط محلول IN مائى من هيدروكسيد الناثريوم sodium hydroxide حين حوفظ على درجة الحرارة دون ١١ م. وبعد أن اكتملت LEY) عودل مزيج التفاعل بحمض كلوريد الهيدروجين المركز عند درجة الصفر المئوية. ركز المحلول تحت ضغط منخفض؛ ووزعت YA
YY
استخلصت الطبقة (90:0) CHyClL/MeOH خلاصة التركيز بين الماء ومحلول مزيج من 0 مل)؛ ٠١ مرة JS) (10:0) ©112012/046011 مرات بمزيج ٠١ المائية من جديد حوالى
SRK وجففت فوق كبريتات ناثريوم لامائية (Lagan جمعت الطبقات العضوية تحت ضغط منخفض- نقيت التلية عن طريق الفصل اللوني بعمود السليكا جل بإستخدام بأكسي-*-_فلورو-114-(نيوبنتيل أكسي © ىطعأف_)٠١:١( CH,CL/MeOH جملة من oo جم ١ v) 5'-deoxy-5-fluoro-N*-(neopentyloxycarbonyl)cyctidine كربونيل) سيتيدين {(MH*) ٠١ m/z FAB-MS بمردود 9684) مسحوقا أمورفياً: 0.93(9H,s), 1.31(3H,d,J=6.3Hz), 3.68(1H,q,J=5.9Hz), +ل/6111-11 (d¢-DMSO) 3.81(2H,br.s), 3.87-3.92(1H,m), 4.04-4.09(1H,m), 5.05(1H,d,J=5.9Hz), 5.41(1H,br.d,J=5.3Hz), 5.67(1H,dd,J=1.3,3.6Hz), 8.04(1H,br.s), 10.53(~1H,br.s). ٠ 79 نموذج |ّ إعداد 0'— يأكسي-3([1284؛©- ثنائي متيل بوت أكسي) كربونيل]-*- فلوروسيتيدين 5'-Deoxy-N4-[(3.3-dimethylbutoxy)carbonyl]-5-fluorocytidine كربونيل]-*- فلوروسيتيدين (of ثنائى متيل بُوت FF) FNA Shy 0 لقد حصل على غرار طريقة Je 5-Deoxy-N*-[(3,3-dimethylbutoxy)carbonyl]-5-fluorocytidine مد 03 متيل بوتيل كلورو فورمات AB TT فيما عدا أن YA الحصول على ما كان في النموذج ((MH*) 74 m/z FAB-MS ؛)967١ أسيلة: مسحوق أمورفي (بمردود JalaS استعمل | 0.93(9H,s), 1.31(3H,d,J=6.3Hz), 1.55(2H,t,J=7.3Hz), 0111-11 (101150-م) 3.68(1H,q,J=5.9Hz), 3.84-3.93(1H,m), 4.03-4.09(1H,m), 4.15(2H,t,J=7.3Hz), 5.05(1H,d,J=5.9Hz), 5.40(1H,br,d,J=5.3Hz), 5.67(1H,dd,J=1.3, 4.0Hz), ٠ 8.00(1H,br.s), 10.53(~1Hbr.s). أعدّ بوساطة الاختراع الراهن. 0S ja توضح الأمثلة الآتية مستحضرات صيدلانية تحتوي نموذج أ ض صتتّعت محفظات جيلاتين متشابكة (المعشقة) تحتوى كل منها الأجزاء الآثية بالطريقة المعروفة بذاتها. vo oe som aE To (JR “بوت أكسي
N4-(Butoxycarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorocytidine مغ ٠ ذرة Las مغ YAO Titanium dioxide ثنائى أكسيد التيتانيوم ٍ
YA.
Y¢ مغ © Magnesium stearate شحمات (إستيرات) الماغنسيوم مغ Ye. غشاء مغ PEG 6000 ٠6٠٠٠ بولى إتيلين جليكول مغ ٠ Talc تلك مغ OFF نموذج ب كل من الأقراص المحتوية على الأجزاء الآتية بالطريقة المعروفة بذاتها: ata مع ٠ (بوت أكسي كربونيل)-*'- دأكسي-*- فلوروسيتيدين 4
N4-(Butoxycarbonyl)-5'-deoxy-3-fluorocytidine مغ Yo Lactose سكر اللبن وص مغ 353 Lia مغ £ Hydroxypropylmethyl cellulose هيدروكسى بروبيل متيل سيللوز مغ 4 Magnesium stearate شحمات (إستيرات) الماغنسيوم . مغ ١ ٠ غشاء © مغ Vso PEG 6000 1+ ++ بولى إتيلين جليكول مغ 8 Talc تلك مغ 17 نموذج جب : صنعت أشكال من معايرة جرعات حقن لطريقة معروفة بذاتها: ... أكسي كربونيل)-*'- دأكسي-*- فلوروسيتيدين Lg) NG أذيب © جرام من (1) ٠ عُرض hia مل ماء Yo في N#-(Butoxycarbonyl)-5'-deoxy-S5-fluorocytidine ٠١ إلى Ad ومن ثم (bacteriological المحلول للترشيح الجرثومي (البكترزيولوجي مغ من جسم صلب جاف معقم Cun held قارورات معقمة. ثم جفف المحلول بالتجميدء لكل قارورة حقن. أكسي كربونيل)-٠'- دأكسي-* فلوروسيتيدين ENA (ختمت) ملت كمية نقية من (Y) ٠ oo مغ لكل قارورة أو 95٠0 Mss N%(Butoxycarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorocytidine بالتسخين. ل als sle أمبولة في أعيد تشكيل أشكال معايرة الجرعات الجافة (المذكورة) أعلاه قبل الإستخدام بإضافة مذيب مائي إسوي التوثر (متساوي sodium chloride كلوريد الناثريوم Jie ملائم مثل الماء للحقن أو gina ٍ . سكر العنب لتعاطيها عن طريق الحقن %e ضغط التحال) أو Ve
YA.
Claims (1)
- Yo ’ : ّ| | عناصر الحماية -١ ٠١ مركب له الصيغة العامة () : 8 0 لسن 7 N | ® ل RO OR Y : : ج00 Cua ل18 شق aad هيدروجيني hydrocarbon radical مشبّع؛ مستقيم أو متفرع حيث عدد ذرات الفحم (الكربون) فى أطول سلسلة مستقيمة من شق الفحم الهيدروجيني هذا تتراوح من IY 7ء أو هو شق radical له الصيغة (CH), -Y حيث Y شق هكسيل حلقى cyclohexyl 1 وشق ll أكسي alkoxy ب©-,©؛ أو شق فنيل phenyl بحيث إذا كان Y v شق حلقى هكسيل cyclohexyl كان n عددا صحيحاً من صفر إلى 4 وإذا كان 5 شق Gf A أكسي C-C4 alkoxy أو شق فنيل Tose n phenyl صحيحاً من ؟ إلى 4؛ وكان R2 | 1 ذرة هيدروجين أو Ga سهل التحلل بالماء في ظروف فيزيولوجية «physiological ١ أو هيدرات hydrate أو مادة منحلة solvate منها. ١ *- المركبات lh لعنصر الحماية ٠ حيث RE وتختار من المجموعة المؤلفة من 8 بروبيل Y 0-001 و١- إيزوبروبيل-١- متيل بروبيل <1-isopropyl-2-methylpropyl و٠0٠70- v ثلاثى متيل بروبيل n-butyl J—5 ny <1,1,2-trimethylpropyl وإيزوبوتيل «isobutyl ¢ و 7- إتيل بوتيل 2-ethylbutyl و 7؛7- AD متيل بوتيل -n 5 «3,3-dimethylbutyl بنتيسل «n-pentyl ° وإيزوبنتيل cisopentyl ونيوبنتيسل cneopentyl و ؟- بروبيل بنتيسل -n 5 <2-propylpentyl 1 هكسيل n-hexyl و —Y إتيل هكسيل ny 2-ethylhexyl هبتيل v 1 -0؛ وهكسيل حلقي cyclohexyl وبوتيل هكسيل حلقى «cyclohexylbutyl و 7- مت A أككسي إتيل 2-methoxyethyl و7- إت أكنسي إتيل 2-ethoxyethyl و7- مت أكسي بروبيل <3-methoxypropyl 9 و ؟- إت أكسي بروبيل 3-ethoxypropyl 5 ¢— يت أكسي بوتيسل (4-methoxybutyl Ve و ؛- إت أكسي بوتيل «4-ethoxybutyl روفن إتيل «phenethyl و3- ٠ ١١ فنيل- بروبيل 3-phenyl-propyl و ¢— فنيل بوتيل -4-phenylbutyl =F : اختيرت المركبات da لعنصر الحماية ١من مجموعة تتألف من:YA.ل“ 91 ٠ 7 | «أكسي-*- فلورو-1714-(بروب أكسي كربونيل) سيتيدين» 5'-deoxy-5-fluoro-N4-(propoxycarbonyl)cytidine, v 0 دأكسي-»#- فلورو-74-(هكسيل أكسي كربونيل) سيتيدين» 5'-deoxy-5-fluoro-N4-(hexyloxycarbonyl)cytidine, 5 ٠ 1 دأكسي-*#- فلورو-144-(إيزوبنتيل أكسي كربونيل) سيتيدين؛ 5'-deoxy-5-fluoro-N4-(isopentyloxycarbonyl)cytidine, 7 to A دأكسي-*- فلورو-174-(نيوبنتيل أكسي كربونيل) سيتيدين» 5'-deoxy-5-fluoro-N4-(neopentyloxycarbonyl)cytidine, | q —o— L&E ~ro ١ : فلورو-01(1-174٠70- ثلاثي متيل بروب أكسي) كربونيل] سيتيدين؛ 5-deoxy-5-fluoro-N4-[(1,1,2-trimethylpropoxy)carbonyl]cytidine, ١ - VY 0 درأكسي-244-[(7؛7- ثنائي متيل بوت (oT كربونيل]-*- فلوروسيتيدين؛ 5'-deoxy-N4-[(3,3-dimethylbutoxy)carbonyl}-5-fluorocytidine, Vy Y= g usd -١([-14-ورولف —o— hs to ve = متيل بروب أكّسي) كربونيل] سيتيدين؛ 5'-deoxy-5-fluoro-N4-[(1-isopropyl-2-methylpropoxy)carbonyl]cytidine, Vo ٠# دأئسي-284[(؟- إتيل بوثيل) أكسي كربونيل]-5- فلوروسيتيدين» ض 5'-deoxy-N4-[(2-ethylbutyl)oxycarbonyl]-5-fluorocytidine, VY a *128(هكسيل حلقى مت ogy S (oul بأككسي-*- فلوروسيتيدين؛ آٍِ N4-[(cyclohexylmethoxy)carbonyl]-5'-deoxy-5-fluorocytidine, ٠8 —o= Ky ٠ Y. فلورو-144-[(7- فنيل (nT كربونيل] سيتيدين؛ 5'-deoxy-5-fluoro-N4-[(2-phenylethoxy)carbonyl]cytidine, | 71١ YY 7 ثنائي-0- أميتيل-٠'- دأكسي-©- فلورو-114-(بروب أكسي كربونيل) سيتيدين؛ 2',3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-fluoro-N4-(propoxycarbonyl)cytidine, vy YY ve ثنائي- أميتيل-114-(بُوت أكسي كربونيل)-*”- Lully —0— فلوروسيتيدين» 2',3'-di-acetyl-N4-(propoxycarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorocytidine, Yo 7 7 ثنائي-0- بنزويل-114-(بُوت أكسي كربونيل)-*"- دأكسي-*- فلوروسيتيدين» 2',3'-di-benzoyl-N*-(butoxycarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorocytidine, Ty TA 7 ثنائي-©” أميتيل -"٠- دأكسي-*- فلورو-174-(بنتيل أككسي كربونيل) سيتيدين؛ YAYY 2' 3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-fluoro-N4-(pentyloxycarbonyl)cytidine, Ys فلورو-174-(إيزوبنتيل أكسي كربونيل) سيتيدين؛ —0— uly ثنائي-0- أسيتيل-*"- 7 reo 2',3'-di-O-acetyl-5"-deoxy-5-fluoro-N4-(isopentyloxycarbonyl)cytidine, 79١ ثنائي-0- أستيل-*"- دأكسي-*- فلورو-174-(هكسيل أكسي كربونيل) سيتيدين؛ +" 2' 3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-fluoro-N4-(hexyloxycarbonyl)cytidine, rv دأكسي-314-[(7- إتيل بوتيل) أكسي كربونيل]-*- فلورو todd ثنائي-0- Tey ri سيتيدين» Yo 2'3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-N4-[(2-ethylbutyl)oxycarbonyl]-5-fluorocytidine, vy ثنائي-0- أستيل-174-[(هكسيل حلقي ممت أكسي) كربونيل]-*"- دأكسي-*- فلورو ©" rv سيتيدين» TA 2' 3'-di-O-acetyl-N4-[(cyclohexylmethoxy)carbonyl]-5'-deoxy-5-fluorocytidine, vq سيتيدين» [ 50S ثنائي-0- أستيل-٠'- دأكسي-#- فلورو-7([1-74”- فنيل إت أكسي) 0" 3 2' 3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-fluoro-N*-[(2-phenylethoxy)carbonyl cytidine, ١ فلورو-114-(إيزوبوت أككسي كربونيل) سيتيدين؛ —o— uly ٠ ey 5'-deoxy-5-fluoro-N4-(isobutoxycarbonyl)cytidine, ey فلورو-7(1-74- بروبيل بنتيل) أكسي كربونيل] سيتيدين؛ mo Ely ٠ ض tt 5'-deoxy-5-fluoro-N4-[(2-propylpenyl)oxycarbonyl]cytidine, go . إتيل هكسيل) أككسي كربونيل]-©- فلوروسيتيدين Y)N Eh #٠ 5'-deoxy-N4-[(2-ethylhexyl)oxycarbonyl]-5-fluorocytidine, Lv فلورو-284-(هبتيل أكسي كربونيل) سيتيدين؛ —o— ly ٠ A 5'-deoxy-5-fluoro-N4-(heptyloxycarbonyl)cytidine, £9 دأكسي-*- فلوروسيتيدين؛ 0d S إتا أكسي هكسيل حلقى) -*([28 N4-[(2-cyclohexylethoxy)carbonyl]-5'-deoxy-5-fluorocytidine, ه١ بروبيل هكسيل حلقى) أكسي كربونيل]-*'- دأكسي-*- فلوروسيتيدين؛ -” (1# oY . N4-[(3-cyclohexylpropoyl)oxycarbonyl]-5'-deoxy-5-fluorocytidine, ov كربونيل)-*"- «أكسي-*- فلوروسيتيدين؛ of حلقى Sa) NE ee N4-(cyclohexyloxycarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorocytidine, . oo YAYA ) —o— u&ly ٠ 0 فلورو-284-[(7- فنيل بروبيل) أكسي كربونيل] سيتيدين» 5'-deoxy-5-fluoro-N4-[(3-phenylpropyl)oxycarbonyl]cytidine, ov SEVER) CUPP ESC AE أكسي إت أكسي) كربونيل] سيتيدين؛ 5'-deoxy-5-fluoro-N4-[(2-methoxyethoxy)carbonyl]cytidine, oq 1 4-(بوت أكسي كربونيل)-٠"- دأكسي-*- فلوروسيتيدين و N4-(butoxycarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorocytidine and 0 Jin) -N4- 5 gl —o— Ky to TY أكسي كربونيل) سيتيدين. 5'-deoxy-5-fluoro-N4-(pentyloxycarbonyl)cytidine. ar ١ 4- تركيب صيدلاني pharmaceutical composition يشتمل على كمية مجدية Ladle من مركب Y واحد أو أكثر من الصيغة (D) سن we CY N | ® ل Ro OF v 1 حيث pad GAR! (كربون) هيدروجيني hydrocarbon radical مشبّع؛ مستقيم أو متفرع o حيث عدد ذرات الفحم (الكربون) فى أطول سلسلة مستقيمة من شق الفحم (الكربون) 1 الهيدروجيني hydrocarbon radical تتراوح من ؟ إلى ١7 أو شق radical له الصيغة «(CHy),-Y v حيث إذا كان 33Y هكسيل حلقي cyclohexyl أوشق oul el يع «alkoxy A : أو شق فنيل phenyl وبحيث إذا كان Y شق هكسيل cyclohexyl ila كان n Tae 4 صحيحاً من صفر إلى 4 وإذا كان Y شق ll أكسي alkoxy ب©-,0 أو شق فنيل phenyl ٠١ كان « Tare صحيحاً من MY 4؛ وكان 182 ذرة هيدروجين أو شق radical ١١ سهل التحلل بالماء في ظروف فيزيولوجية «physiological ّ VY أو هيدرات hydrate أو مادة منحلة solvate منهاء ومادة حاملة خاملة carrier أع0ا. ١ ©- طريقة لمعالجة أورام تشتمل على إعطاء عائل محتاج لهذا العلاج كمية مجدية من مركب له الصيغة 0 0 - YAّ| 749 0 0 : ْ لسن الي CY Ad Oo”? v . ومع Cum ¢ 1 شق aad (كربون) هيدروجيني «guia hydrocarbon radical مستقيم أو متقرع : حيث عدد ذرات الفحم (الكربون) في أطول سلسلة مستقيمة من شق الفحم (الكربون) 1 | الهيدروجيني hydrocarbon radical تتراوح من ؟ إلى "ء أو شق radical الصيغة - Cua (CH), -Y v إذا كان Y شق هكسيل حلقي ll 334 cyclohexyl أكسي C-Cy alkoxy A أو شق فنيل phenyl وبحيث إذا كان Y شق هكسيل حلتى cyclohexyl كان د . 1 عددا صحيحاً من صفر إلى ؛ وإذا كان 7 شق ألك أكسي C-Cy alkoxy أو شق فنيل phenyl ١ كان « fase صحيحاً من Y إلى 4؛ وكان 182 ذرة هيدروجين أو شق radical Jeu التحلل بالماء في ظروف فيزيولوجية physiological Vr أو هيدرات hydrate أو مادة منحلة solvate منها. ١ | +- المركب Gila لعنصر الحماية ٠ ونطلب حمايته: ©" —o— Ely فلورو-114-(بنتيل أكسي yo كربونيل) سيتيدين .5'-deoxy-5-fluoro-N#-(pentyloxycarbonyl)cytidine YA |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP92121538 | 1992-12-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA93140409B1 true SA93140409B1 (ar) | 2004-07-24 |
Family
ID=8210304
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA93140409A SA93140409B1 (ar) | 1992-12-18 | 1993-12-07 | مركبات n4-(أكسي كربونيل- مستبدل)- 5- دأكسي -5-فلوروسيتيدينn4(substituted-oxycarbonyl)-5 deox-5- fluorocytidine ، وترميبات وطرق استخدامها |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5472949A (ar) |
| EP (1) | EP0602454B1 (ar) |
| JP (1) | JP2501297B2 (ar) |
| KR (1) | KR100347218B1 (ar) |
| CN (1) | CN1035617C (ar) |
| AT (1) | ATE137244T1 (ar) |
| AU (1) | AU671491B2 (ar) |
| BG (1) | BG61485B1 (ar) |
| BR (1) | BR9305089A (ar) |
| CA (1) | CA2103324C (ar) |
| CZ (1) | CZ284788B6 (ar) |
| DE (1) | DE69302360T2 (ar) |
| DK (1) | DK0602454T3 (ar) |
| EE (1) | EE03086B1 (ar) |
| ES (1) | ES2086856T3 (ar) |
| FI (1) | FI112365B (ar) |
| GE (1) | GEP20074251B (ar) |
| GR (1) | GR3020286T3 (ar) |
| HK (1) | HK1005875A1 (ar) |
| HR (1) | HRP931430B1 (ar) |
| HU (2) | HU218291B (ar) |
| IL (1) | IL108000A0 (ar) |
| IS (1) | IS4108A (ar) |
| LT (1) | LT3115B (ar) |
| LV (1) | LV10625B (ar) |
| MY (1) | MY109282A (ar) |
| NO (1) | NO300066B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ250414A (ar) |
| PH (1) | PH30168A (ar) |
| PL (1) | PL174100B1 (ar) |
| RO (1) | RO112619B1 (ar) |
| RU (2) | RU2493162C1 (ar) |
| SA (1) | SA93140409B1 (ar) |
| SI (1) | SI9300648B (ar) |
| SK (1) | SK281403B6 (ar) |
| SV (1) | SV1993000080A (ar) |
| TW (1) | TW372239B (ar) |
| UA (1) | UA39158C2 (ar) |
| UY (1) | UY23697A1 (ar) |
| YU (1) | YU49411B (ar) |
| ZA (1) | ZA939293B (ar) |
Families Citing this family (83)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5476932A (en) * | 1994-08-26 | 1995-12-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for producing N4-acyl-5'-deoxy-5-fluorocytidine derivatives |
| EP0882734B1 (en) * | 1997-06-02 | 2009-08-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 5'-Deoxy-cytidine derivatives |
| NZ330360A (en) * | 1997-06-02 | 1999-03-29 | Hoffmann La Roche | 5'-deoxy-cytidine derivatives, their manufacture and use as antitumoral agents |
| US6005098A (en) * | 1998-02-06 | 1999-12-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5'deoxycytidine derivatives |
| ES2185378T3 (es) * | 1998-09-25 | 2003-04-16 | Warner Lambert Co | Quimioterapia de cancer con acetildinalina en combinacion con gemcitabina, capecitabina o cisplatina. |
| US20080113025A1 (en) * | 1998-11-02 | 2008-05-15 | Elan Pharma International Limited | Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone |
| US20070122481A1 (en) * | 1998-11-02 | 2007-05-31 | Elan Corporation Plc | Modified Release Compositions Comprising a Fluorocytidine Derivative for the Treatment of Cancer |
| ES2273841T3 (es) | 2000-02-28 | 2007-05-16 | Pfizer Enterprises Sarl | Combinacion sinergica para el tratamiento de cancer colorrectal. |
| AU2001246863A1 (en) * | 2000-04-11 | 2001-10-23 | Sayuri Yamada | Curcumin compositions |
| KR100730768B1 (ko) * | 2000-08-09 | 2007-06-21 | 코오롱생명과학 주식회사 | 5'-데옥시-ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신-5'-카르복실산 및 그 유도체와 이들의 제조방법 |
| KR100631754B1 (ko) * | 2000-08-09 | 2006-10-09 | 주식회사 코오롱 | Ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신 유도체 및 그의제조방법 |
| WO2003079972A2 (en) | 2002-02-22 | 2003-10-02 | New River Parmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| GB0113374D0 (en) * | 2001-06-04 | 2001-07-25 | Jerram Clare | Washing line umbrella |
| AU2003235761A1 (en) * | 2002-01-14 | 2003-07-24 | Novartis Ag | Combinations comprising epothilones and anti-metabolites |
| BR0316238A (pt) * | 2002-11-15 | 2005-10-11 | Warner Lambert Co | Quimioterapia de associação compreendendo um inibidor de mek e capecitabina para tratamento de câncer |
| AU2003233586A1 (en) * | 2003-05-20 | 2005-01-21 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Combination chemotherapy comprising capecitabine and a liposomal platinum complex |
| EP1689404B9 (en) * | 2003-11-13 | 2009-04-22 | Pharma Mar, S.A.U. | Combination of et-743 with 5-fluorouracil pro-drugs for the treatment of cancer |
| CA2550299C (en) * | 2003-12-22 | 2010-03-30 | Christopher R. Roberts | Process for fluorocytidine derivatives |
| WO2006084058A2 (en) | 2005-02-03 | 2006-08-10 | The General Hospital Corporation | Method for treating gefitinib resistant cancer |
| WO2006103187A2 (en) * | 2005-04-01 | 2006-10-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for administration of capecitabine |
| ZA200800907B (en) | 2005-07-18 | 2010-04-28 | Bipar Sciences Inc | Treatment of cancer |
| ES2384267T3 (es) | 2005-07-21 | 2012-07-03 | Nuvo Research Ag | Soluciones de clorito estabilizadas en combinación con fluoropirimidinas para el tratamiento del cáncer |
| WO2007056118A1 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-18 | Wyeth | Antineoplastic combinations with mtor inhibitor, herceptin, and/or hki-272 |
| HUE030235T2 (en) | 2005-12-13 | 2017-04-28 | Incyte Holdings Corp | Heteroaryl-substituted pyrrolo [2,3-b] pyridines and pyrrolo [2,3-b] pyrimidines as Janus kinase inhibitors |
| US20100160442A1 (en) * | 2006-07-18 | 2010-06-24 | Ossovskaya Valeria S | Formulations for cancer treatment |
| US20080085310A1 (en) * | 2006-10-06 | 2008-04-10 | Maria Oksana Bachynsky | Capecitabine rapidly disintegrating tablets |
| CN100425617C (zh) * | 2006-10-31 | 2008-10-15 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种含氟嘧啶类化合物烷氧羰酰化的方法 |
| ITMI20070435A1 (it) | 2007-03-05 | 2008-09-06 | Innovate Biotechnology Srl | 2',3'-di-o-acil-5-fluoronucleosidi |
| EP2137201A2 (en) * | 2007-04-20 | 2009-12-30 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparing capecitabine |
| EP2164856A1 (en) * | 2007-06-01 | 2010-03-24 | Synthon B.V. | Processes related to making capecitabine |
| EP3070090B1 (en) | 2007-06-13 | 2018-12-12 | Incyte Holdings Corporation | Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile |
| US7842675B2 (en) * | 2007-09-15 | 2010-11-30 | Protia, Llc | Deuterium-enriched capecitabine |
| WO2009042064A2 (en) | 2007-09-21 | 2009-04-02 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Oligomer-nucleoside phosphate conjugates |
| US8022216B2 (en) | 2007-10-17 | 2011-09-20 | Wyeth Llc | Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof |
| KR101013312B1 (ko) * | 2007-11-19 | 2011-02-09 | 한미홀딩스 주식회사 | 카페시타빈의 제조방법 및 이에 사용되는 β-아노머가강화된 트리알킬카보네이트 화합물의 제조방법 |
| AR064165A1 (es) | 2007-12-06 | 2009-03-18 | Richmond Sa Com Ind Y Financie | Un procedimiento para la preparacion de capecitabina e intermediarios utilizables en dicho procedimiento |
| US20090209754A1 (en) * | 2008-01-03 | 2009-08-20 | Macdonald Peter Lindsay | Process for the preparation of capecitabine |
| US20090311335A1 (en) * | 2008-06-12 | 2009-12-17 | Scott Jenkins | Combination of a triptan and an nsaid |
| EP2915532B1 (en) | 2008-06-17 | 2016-10-19 | Wyeth LLC | Antineoplastic combinations containing hki-272 and vinorelbine |
| ES2614912T3 (es) | 2008-08-04 | 2017-06-02 | Wyeth Llc | Combinaciones antineoplásicas de 4-anilino-3-cianoquinolinas y capecitabina |
| WO2010065586A2 (en) * | 2008-12-02 | 2010-06-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of capecitabine |
| US8603999B2 (en) | 2008-12-05 | 2013-12-10 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Amphiphile prodrugs |
| EP3000467B1 (en) | 2009-04-06 | 2023-03-01 | Wyeth LLC | Treatment regimen utilizing neratinib for breast cancer |
| FR2945211A1 (fr) | 2009-05-06 | 2010-11-12 | Sanofi Aventis | Combinaison antitumorale comprenant la cabazitaxel et la capecitabine |
| EA020494B1 (ru) | 2009-05-22 | 2014-11-28 | Инсайт Корпорейшн | 3-[4-(7H-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ]ОКТАН- ИЛИ ГЕПТАННИТРИЛ КАК JAK-ИНГИБИТОРЫ |
| WO2011010967A1 (en) * | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Scinopharm Taiwan Ltd. | Process for producing flurocytidine derivatives |
| WO2011067588A1 (en) | 2009-12-04 | 2011-06-09 | Generics [Uk] Limited | Cyclic sulphinyl esters of cytidine |
| WO2011104540A1 (en) * | 2010-02-24 | 2011-09-01 | Generics [Uk] Limited | One step process for the preparation of capecitabine |
| MX347851B (es) | 2010-03-10 | 2017-05-16 | Incyte Corp | Derivados de piperidin-4-il azetidina como inhibidores de janus cinasa 1 (jak1). |
| HUE040107T2 (hu) | 2010-03-12 | 2019-02-28 | Genzyme Corp | Kombinációs terápia mellrák kezelésére |
| EP3087972A1 (en) | 2010-05-21 | 2016-11-02 | Incyte Holdings Corporation | Topical formulation for a jak inhibitor |
| CN102260309B (zh) * | 2010-05-24 | 2014-10-22 | 重庆福安药业(集团)股份有限公司 | 一种高纯度卡培他滨的制备方法 |
| SG190839A1 (en) | 2010-11-19 | 2013-07-31 | Incyte Corp | Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors |
| CN102558262A (zh) * | 2010-12-23 | 2012-07-11 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 一种高纯度卡培他滨的制备方法 |
| AR086983A1 (es) | 2011-06-20 | 2014-02-05 | Incyte Corp | Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak |
| CN102266303A (zh) * | 2011-07-07 | 2011-12-07 | 程雪翔 | 一种卡培他滨药用组合物及其制备方法 |
| UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
| CN102516338B (zh) * | 2011-12-09 | 2014-04-02 | 海南锦瑞制药股份有限公司 | 一种卡培他滨化合物、其药物组合物及其制备方法 |
| TWI560195B (en) * | 2012-01-13 | 2016-12-01 | Pharmaessentia Corp | Novel synthesis of 5-deoxy-5'-fluorocytidine compounds |
| KR20220162825A (ko) | 2012-11-15 | 2022-12-08 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | 룩솔리티니브의 서방성 제형 |
| AU2014225938B2 (en) | 2013-03-06 | 2018-07-19 | Incyte Holdings Corporation | Processes and intermediates for making a JAK inhibitor |
| KR20160045081A (ko) | 2013-08-07 | 2016-04-26 | 인사이트 코포레이션 | Jak1 억제제용 지속 방출 복용 형태 |
| SG11201601119XA (en) * | 2013-08-20 | 2016-03-30 | Incyte Corp | Survival benefit in patients with solid tumors with elevated c-reactive protein levels |
| EP2883959A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-17 | Plasmia Biotech, S.L. | Enzymatic production of cytosinic nucleoside analogues |
| CN103897006A (zh) * | 2013-12-18 | 2014-07-02 | 吉林修正药业新药开发有限公司 | 一种卡培他滨异构体的制备方法 |
| US10080807B2 (en) | 2014-06-09 | 2018-09-25 | Lipomedix Pharmaceuticals Ltd. | Combination chemotherapy comprising a liposomal prodrug of mitomycin C |
| CN104530164A (zh) * | 2014-12-31 | 2015-04-22 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种卡培他滨的合成工艺 |
| KR20160117060A (ko) | 2015-03-31 | 2016-10-10 | 이승주 | 유아용 탁자 |
| CN105646625B (zh) * | 2015-12-29 | 2019-06-11 | 江苏吴中医药集团有限公司 | 一种卡培他滨的制备方法 |
| WO2018129533A1 (en) | 2017-01-09 | 2018-07-12 | Shuttle Pharmaceuticals, Llc | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
| US11584733B2 (en) | 2017-01-09 | 2023-02-21 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
| TR201702500A2 (tr) * | 2017-02-20 | 2017-07-21 | Anadolu Ueniversitesi | Serani̇b-2?ni̇n akci̇ğer kanseri̇ ve meme kanseri̇ni̇n tedavi̇si̇nde kullanimi |
| US10435429B2 (en) | 2017-10-03 | 2019-10-08 | Nucorion Pharmaceuticals, Inc. | 5-fluorouridine monophosphate cyclic triester compounds |
| TW201924683A (zh) | 2017-12-08 | 2019-07-01 | 美商英塞特公司 | 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法 |
| EP3737376B1 (en) | 2018-01-09 | 2024-04-17 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human diseases |
| CN111801339A (zh) * | 2018-01-19 | 2020-10-20 | 纽科利制药公司 | 5-氟尿嘧啶化合物 |
| US11427550B2 (en) | 2018-01-19 | 2022-08-30 | Nucorion Pharmaceuticals, Inc. | 5-fluorouracil compounds |
| TWI797242B (zh) | 2018-01-30 | 2023-04-01 | 美商英塞特公司 | 製備ｊａｋ抑制劑之方法及中間物 |
| MX2022012285A (es) | 2018-03-30 | 2023-08-15 | Incyte Corp | Tratamiento de la hidradenitis supurativa mediante el uso de inhibidores de actividad de la cinasa janus (jak). |
| JP2022517352A (ja) | 2019-01-11 | 2022-03-08 | リポメディックス・ファーマシューティカルズ・リミテッド | マイトマイシンｃのリポソーム化プロドラッグを含むリポソーム組成物および製造法 |
| JP2023523415A (ja) | 2020-04-21 | 2023-06-05 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ヌクレオチドプロドラッグ化合物 |
| US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
| WO2023177894A1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-21 | Ideaya Biosciences, Inc. | Combination therapy comprising a mat2a inhibitor and an antimetabolite agent |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1135258A (en) * | 1979-06-15 | 1982-11-09 | Richard D'souza | Process for the preparation of 5'deoxy-5-fluorouridine |
| IL77133A (en) * | 1984-12-04 | 1991-01-31 | Lilly Co Eli | Antineoplastic pharmaceutical compositions containing pentofuranoside derivatives,some new such compounds and their preparation |
| CA1327358C (en) * | 1987-11-17 | 1994-03-01 | Morio Fujiu | Fluoro cytidine derivatives |
-
1993
- 1993-11-12 AU AU50690/93A patent/AU671491B2/en not_active Expired
- 1993-11-15 TW TW082109533A patent/TW372239B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-11-17 CA CA002103324A patent/CA2103324C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-23 HR HR92121538.0A patent/HRP931430B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-01 DK DK93119349.4T patent/DK0602454T3/da active
- 1993-12-01 ES ES93119349T patent/ES2086856T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-01 EP EP93119349A patent/EP0602454B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-01 DE DE69302360T patent/DE69302360T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-01 AT AT93119349T patent/ATE137244T1/de active
- 1993-12-07 SA SA93140409A patent/SA93140409B1/ar unknown
- 1993-12-10 SI SI9300648A patent/SI9300648B/sl unknown
- 1993-12-10 HU HU9303525A patent/HU218291B/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-12-10 NZ NZ250414A patent/NZ250414A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-10 ZA ZA939293A patent/ZA939293B/xx unknown
- 1993-12-13 IL IL10800093A patent/IL108000A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-13 CZ CZ932731A patent/CZ284788B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-14 US US08/167,392 patent/US5472949A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-14 FI FI935616A patent/FI112365B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-12-15 YU YU77993A patent/YU49411B/sh unknown
- 1993-12-15 RO RO93-01706A patent/RO112619B1/ro unknown
- 1993-12-15 PH PH47455A patent/PH30168A/en unknown
- 1993-12-16 BG BG98304A patent/BG61485B1/bg unknown
- 1993-12-16 RU RU2012134029/04A patent/RU2493162C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-12-16 BR BR9305089A patent/BR9305089A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-12-16 JP JP5342812A patent/JP2501297B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-16 RU RU93056196/04A patent/RU2458932C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-12-16 MY MYPI93002726A patent/MY109282A/en unknown
- 1993-12-16 KR KR1019930027962A patent/KR100347218B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-12-17 NO NO934671A patent/NO300066B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-12-17 CN CN93112838A patent/CN1035617C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-17 LT LTIP1627A patent/LT3115B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-12-17 UY UY23697A patent/UY23697A1/es not_active IP Right Cessation
- 1993-12-17 IS IS4108A patent/IS4108A/is unknown
- 1993-12-17 PL PL93301541A patent/PL174100B1/pl unknown
- 1993-12-17 UA UA93004687A patent/UA39158C2/uk unknown
- 1993-12-17 SV SV1993000080A patent/SV1993000080A/es not_active Application Discontinuation
- 1993-12-17 SK SK1444-93A patent/SK281403B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-12-17 LV LVP-93-1347A patent/LV10625B/en unknown
-
1994
- 1994-11-18 EE EE9400154A patent/EE03086B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-19 HU HU95P/P00255P patent/HU211965A9/hu unknown
-
1996
- 1996-06-19 GR GR960401668T patent/GR3020286T3/el unknown
-
1998
- 1998-06-05 HK HK98105008A patent/HK1005875A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-17 GE GEAP20069525A patent/GEP20074251B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA93140409B1 (ar) | مركبات n4-(أكسي كربونيل- مستبدل)- 5- دأكسي -5-فلوروسيتيدينn4(substituted-oxycarbonyl)-5 deox-5- fluorocytidine ، وترميبات وطرق استخدامها | |
| CN105085592B (zh) | N-[(2`r)-2`-脱氧-2`-氟-2`-甲基-p-苯基-5`-尿苷酰基]-l-丙氨酸1-甲基乙基酯及其制备方法 | |
| CN104017020B (zh) | 核苷氨基磷酸酯 | |
| JP5357857B2 (ja) | 抗ガン剤及びｄｎａ複製阻害剤 | |
| CN101111509B (zh) | 嘧啶核苷化合物或其盐 | |
| AU746170B2 (en) | 5'-Deoxy-cytidine derivatives | |
| WO2018199048A1 (ja) | ヌクレオシド系抗がん剤または抗ウィルス剤の５'位モノ燐酸ジベンジルエステル誘導体 | |
| FI92491C (fi) | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten nukleosidijohdannaisten valmistamiseksi | |
| WO2019160127A1 (ja) | Ｄｎｍｔ阻害剤の用途 | |
| EP0882734B1 (en) | 5'-Deoxy-cytidine derivatives | |
| EP2045256A1 (en) | 2'-cyanopyrimidine nucleoside compound | |
| WO2018230479A1 (ja) | ヌクレオシド系抗がん剤又は抗ウィルス剤の５'位シリルエーテル誘導体 | |
| US20220347197A1 (en) | Use of dnmt inhibitor | |
| JP2010077085A (ja) | ５’−デオキシフルオロウリジン化合物又はその塩及びそれらを含有する抗腫瘍剤 | |
| MXPA98004352A (en) | Derivatives of 5'-desoxicitid |