CN102558262A

CN102558262A - 一种高纯度卡培他滨的制备方法

Info

Publication number: CN102558262A
Application number: CN2010106018602A
Authority: CN
Inventors: 孙继铨; 田迎春; 韩建萍; 阮长浩; 赵健
Original assignee: Tianjin Taipu Pharmaceutical Science & Technology Development Co Ltd
Current assignee: Tianjin Taipu Pharmaceutical Science & Technology Development Co Ltd
Priority date: 2010-12-23
Filing date: 2010-12-23
Publication date: 2012-07-11

Abstract

本发明提供了一种总杂质含量低于0.5％、单一杂质含量低于0.1％的高纯度卡培他滨的制备方法，它是在有机溶剂中使用水洗将卡培他滨中的杂质除去，从而得到符合药用标准的卡培他滨。其中的有机溶剂与卡培他滨粗品的体积重量比为2-10∶1。水量可以是有机溶剂重量的1-5倍。所述的有机溶剂为与水不溶的溶剂。本发明的制备方法具有成本低、收率高、无三废污染的特点，更适合大规模高纯度的卡培他滨的工业化生产。

Description

一种高纯度卡培他滨的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及用于晚期原发性或转移性乳腺癌、直肠癌、结肠癌和胃癌治疗的卡培他滨的制备方法，更具体的说是符合药用标准的高纯度卡培他滨的制备方法。

背景技术

卡培他滨是一种对肿瘤细胞有选择性活性的口服细胞毒性制剂。卡培他滨本身无细胞毒性，通过肿瘤相关性血管因子胸苷磷酸化酶在肿瘤所在部位转化为具有细胞毒性的5-氟尿嘧啶，从而最大程度的降低了5-氟尿嘧啶对正常人体细胞的损害。药代动力学：通过以502-3514mg/m²/天的剂量范围对希罗达(卡培他滨)进行的药代动力学研究表明：用药第1天和第14天时，卡培他滨，5’-脱氧-5-氟胞苷和5’-脱氧-5-氟尿苷的药代动力学参数相同。第14天时，5-氟尿嘧啶的血药浓度比第一天高30％，但在第22天时其浓度无继续增加。使用治疗剂量时，除5-氟尿嘧啶外，卡培他滨及其代谢产物的药代动力学参数与剂量比例相称。口服后卡培他滨以完整的分子穿过肠粘膜而完全迅速的被人体吸收，进而完全转化为5’-脱氧-5-氟胞苷及5’-脱氧-5-氟尿苷。卡培他滨主要在肝脏和肿瘤组织内首先通过羧酸脂酶转化为5’-脱氧-5-氟胞苷然后再通过胞苷脱氨酶转化为5’-脱氧-5-氟尿苷，在肿瘤细胞内的肿瘤相关性血管因子胸苷磷酸化酶的作用下转化为5-氟尿嘧啶，从而最大程度地降低了5-氟尿嘧啶对正常组织的损害。

卡培他滨作为新型口服氟尿嘧啶药物，从2001年美国FDA和2002年欧洲药品管理局(EMEA)批准用于转移性乳腺癌开始，先后获得英国国家健康与临床优化研究所(NICE)和美国国立综合癌症网络(NCCN)权威指南的推荐，在全世界范围已有多项大样本研究证明其在胃癌、肠癌以及乳腺癌中具有生存获益。在我国，卡培他滨自2001年上市8年来，先后被批准单药和联合治疗转移性乳腺癌、肠癌的辅助治疗和转移性肠癌的一线治疗，直至去年被批准用于晚期胃癌的一线治疗。未来氟尿嘧啶类药物在肿瘤的治疗中有更广阔的应用。目前，文献报道的卡培他滨的合成工艺有US5472949，CN1935828A、CN1896089、US20090209754、CN1660819、US20050137392、WO2005080351、WO2009071726、WO2009066892、WO2009088989等。其中US5472949、WO2005080351使用乙酸乙酯和正己烷结晶，《Chinese Journal of Pharmaceuticals》2008，39(11)804-807使用乙酸乙酯和正己烷的混和溶剂进行重结晶精制；文献《ChineseJournal of Synthetic Chemisty》2008，1，120-122使用乙酸乙酯和丙酮的混和溶剂进行重结晶精制；再有中国专利CN200710173863采用的是乙酸乙酯进行重结晶等等。这些精制方法均没有明确指出所制备的卡培他滨杂质的含量情况。

众所周知，卡培他滨性质不稳定，制备和精制过程中容易使其分解，产生多种杂质(美国药典列出的卡培他滨可能存在的已知杂质多达9种)，从而降低产品的纯度，尤其是杂质A和B，是卡培他滨在制备、精制和储存过程中分解产生的杂质，如果杂质A和杂质B在成品中含量过高(美国药典规定该杂质含量不大于0.3％)就使得卡培他滨变成不合格品，同时会使卡培他滨保质期缩短，增加了药品生产、储存和运输方面的成本。

卡培他滨主要杂质的结构如下：

杂质A 杂质B

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种不同于目前文献报道的卡培他滨的精制方法，使卡培他滨的单个杂质含量小于0.1％，总杂质含量小于0.5％，一次精制就可得到符合药用标准的高纯度卡培他滨。

为实现上述目的，本发明提供如下的技术方案：

一种高纯度卡培他滨的制备方法，其特征在于卡培他滨粗品使用有机溶剂和水分离杂质，制备总杂质含量低于0.5％，单一杂质含量低于0.1％的卡培他滨。

本发明所述的制备方法，其中的有机溶剂与卡培他滨粗品的体积重量比为2-10∶1，优选有机溶剂与卡培他滨粗品的体积重量比为5-6∶1。其中水用量与有机溶剂的体积比为1-5∶1。

本发明所述的有机溶剂为水不溶有机溶剂或含有与水不相溶的有机溶剂；也可以根据需要配制成混合溶剂。

水不溶有机溶剂或含有与水不相溶的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯。

混合有机溶剂为二氯甲烷/甲醇、三氯甲烷/甲醇或乙酸乙酯/乙醇。优选二氯甲烷或三氯甲烷与甲醇的体积比为10∶1-1∶1；乙酸乙酯与乙醇的体积比为10∶1-1∶1。

本发明所述的卡培他滨精制方法，温度可以是0℃到室温，优选20-25℃。

本发明所述的卡培他滨精制方法，经检测证明：卡培他滨粗品，HPLC测定，总杂质量1.4％，杂质A：0.59％，杂质B：0.31％。经过使用有机溶剂和水分离杂质处理后，HPLC测定，总杂质量0.21％，杂质A和B均小于0.1％。

本发明公开的卡培他滨精制方法与现有技术相比所具有的有益效果在于：

(1)本发明的精制方法收率高，产品质量可控，单个杂质A、B均可小于0.1％以下。

(2)本发明的精制方法，成本低，精制简单，更适合工业化大生产。

(3)本发明采用的方法解决了卡培他滨主要分解杂质A和B含量较高的难题，该方法收率高，操作简单，易于工业化，所得成品纯度高，在相同的储存条件下，保质期大幅度得到延长。

具体实施方式：

为了更充分的解释本发明的实施，提供高纯度卡培他滨制备方法的实施实例。这些实施实例仅仅是解释、而不是限制本发明的范围，其中的卡培他滨粗品有市售。

实施例1

将500g卡培他滨粗品(HPLC测定，总杂质量1.4％，杂质A：0.59％，杂质B：0.31％)加入烧杯中，室温下加入3000ml二氯甲烷搅拌溶清，移入分液漏斗中，用蒸馏水2000ml×4洗涤四次(2.7倍)，分出二氯甲烷层，无水硫酸镁干燥，过滤蒸干，加入正己烷和乙酸乙酯的混合液室温搅拌3小时，过滤，真空干燥，得到460g白色固体，HPLC测定，总杂质量0.21％，杂质A：0.02％，杂质B：0.03％，精制率：88％。

实施例2

将70g卡培他滨粗品(HPLC测定，总杂质量0.7％，杂质A：0.13％，杂质B：0.35％)加入烧杯中，室温下加入400ml二氯甲烷和100ml甲醇搅拌溶清，移入分液漏斗中，用蒸馏水100ml×5，洗涤5次，分出二氯甲烷层，无水硫酸镁干燥，过滤蒸干，加入正己烷和乙酸乙酯的混合液室温搅拌3小时，过滤，真空干燥，得到60g白色固体，HPLC测定，总杂质量0.18％，杂质A：0.015％，杂质B：0.028％，精制率：85.7％。

实施例3

将550g卡培他滨粗品(杂质A：0.78％，杂质B：0.29％)加入烧杯中，室温下加入1600ml乙酸乙酯搅拌溶清，移入分液漏斗中，用蒸馏水700ml×3洗涤(1.3倍)，分出乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，过滤蒸干，加入正己烷和乙酸乙酯的混合液室温搅拌3小时，过滤，真空干燥，得到460g白色固体，HPLC测定，杂质A为0.06％，B为0.038％，精制率：83.6％。

实施例4

将120g卡培他滨粗品(杂质A：0.13％，杂质B：0.35％)加入烧杯中，室温下加入1000ml乙酸乙酯和乙醇200ml甲醇搅拌溶清，移入分液漏斗中，用蒸馏水300ml×4洗涤，分出有机层，无水硫酸镁干燥，过滤蒸干，加入正己烷和乙酸乙酯的混合液室温搅拌3小时，过滤，真空干燥，得到101g白色固体，HPLC测定，杂质A为0.054％，B为0.013％，精制率84.3％。

实施例5

将1kg卡培他滨粗品(杂质A：0.76％，杂质B：0.78％)加入20L反应釜中，室温下加入10L三氯甲烷搅拌溶清，加入蒸馏水4000ml×8洗涤8次(3.2倍)，分出有机层，无水硫酸镁干燥4小时，过滤，减压蒸干，加入正己烷和乙酸乙酯的混合溶液，室温搅拌析出结晶，过滤，真空干燥，得到863g白色固体，HPLC测定，杂质A为0.07％，B为0.034％，精制率86.3％。

实施例6

将10g卡培他滨粗品(杂质A：1.3％，杂质1.5％)加入烧杯中，室温下加入90ml三氯甲烷和甲醇10ml搅拌溶清，移入分液漏斗中，分出有机层，无水硫酸镁干燥，过滤蒸干，加入正己烷和乙酸乙酯的混合液室温搅拌3小时，过滤，真空干燥，得到6.4g白色固体，HPLC测定，杂质A：0.08％，杂质B：0.045％，精制率：64％。

实施例7对比试验

使用现有文献公开的方法对杂质A和B进行精制：

综上所述，本发明的内容并不局限在的实施例中，相同领域内的有识之士可以在本发明的技术指导思想之内可以轻易提出其他的实施例，但这种实施例都包括在本发明的范围之内。

Claims

1.一种高纯度卡培他滨的制备方法，其特征在于，卡培他滨粗品使用有机溶剂和水分离杂质，制备总杂质含量低于0.5％、单一杂质含量低于0.1％的卡培他滨。

2.权利要求1所述的制备方法，其中的有机溶剂与卡培他滨粗品的体积重量比为2-10∶1。

3.权利要求2所述的制备方法，其中的有机溶剂与卡培他滨粗品的体积重量比为5-6∶1。

4.权利要求1所述的制备方法，其中水用量与有机溶剂的体积比为1-5∶1。

5.权利要求1-4任一项所述的制备方法，其中的有机溶剂为水不溶有机溶剂或含有与水不相溶的有机溶剂的混合有机溶剂。

6.权利要求1-4任一项所述的制备方法，其中的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯。