BR112016001400B1

BR112016001400B1 - Uso de ácidos fenoxialquilcarboxílicos para preparação de medicamentos para a redução de níveis sanguíneos de triglicerídeos, colesterol total e lipoproteínas de baixa densidade

Info

Publication number: BR112016001400B1
Application number: BR112016001400-6A
Authority: BR
Inventors: Kazuko Matsuda
Original assignee: Medicinova, Inc
Priority date: 2013-07-25
Filing date: 2014-07-23
Publication date: 2023-02-28
Also published as: US20150031769A1; BR112016001400A2; JP6363192B2; JP2016525546A; US20150080471A1; EP3024454A1; CA2917780A1; EP3024454A4; CN105407884B; ES2843511T3; KR102352728B1; BR112016001400A8; WO2015013395A1; EP3024454B1; CN105407884A; KR20160034324A; US9358217B2; CA2917780C

Abstract

MÉTODOS PARA A REDUÇÃO DE NÍVEIS SANGUÍNEOS DE TRIGLICERÍDEOS, COLESTEROL TOTAL E LIPOPROTEÍNAS DE BAIXA DENSIDADE. Um composto de Fórmula (I): ou um seu metabólito, ou um éster do composto de Fórmula (I) ou o seu metabólito, ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos mesmos, em que m, n, X1 e X2 são como aqui definidos, sendo útil na redução dos níveis sanguíneos de um ou mais de triglicerídeos (TG), colesterol total (CT) e lipoproteínas de baixa densidade (LDL) em indivíduos humanos.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[01] Este pedido reivindica prioridade ao Pedido Provisório dos EUA No 61/858.450 depositado em 25 de Julho de 2013, cujo conteúdo é aqui incorporado na sua totalidade por referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

[02] Esta invenção refere-se a redução dos níveis elevados de triglicerídeos, colesterol total e/ou lipoproteínas de baixa densidade em pacientes através da administração de ácidos fenoxialquilcarboxílicos, tais como MN-001 e MN-002. FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[03] A hiperlipidemia ou hiperlipoproteinemia envolve níveis anormalmente elevados de qualquer ou todos os lipídios e/ou lipoproteínas no sangue e são fatores de risco para doenças como doenças cardiovasculares, devido a, por exemplo, sua influência sobre a aterosclerose. SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[04] Em um aspecto, é aqui proporcionado um método de reduzir um nível sanguíneo de triglicerídeos em um indivíduo, compreendendo administrar a um indivíduo, em necessidade do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I):

um metabólito do mesmo, um éster do composto de Fórmula (I) ou o metabólito do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos anteriores, em que m é um número inteiro de 2 a 5, n é um número inteiro de 3 a 8, X1 e X2 representam, cada um, independentemente, um átomo de enxofre, átomo de oxigênio, grupo sulfinil ou um grupo sulfonil, contanto que X1 e X2 não possam ser ambos átomos de oxigênio.

[05] Em uma forma de realização, o indivíduo é diagnosticado com hipertrigliceridemia. Em outra forma de realização, o indivíduo possui um nível sanguíneo de triglicerídeos que é considerado normal.

[06] Em outro aspecto, é aqui proporcionado um método de reduzir um nível sanguíneo de colesterol total em um indivíduo, compreendendo administrar a um indivíduo, em necessidade do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um seu metabólito, ou um éster do composto de Fórmula (I) ou o seu metabólito, ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos mesmos, em que o composto de Fórmula (I) é definido como acima.

[07] Em uma forma de realização, o indivíduo é diagnosticado com hipercolesterolemia. Em outra forma de realização, o indivíduo possui um nível sanguíneo de colesterol total que é considerado normal.

[08] Em outro aspecto, é aqui proporcionado um método de reduzir um nível sanguíneo de lipoproteína de baixa densidade (LDL) em um indivíduo, compreendendo administrar a um indivíduo, em necessidade do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um metabólito do mesmo, ou um éster do composto de Fórmula (I) ou o seu metabólito, ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos mesmos, em que o composto de Fórmula (I) é definido como acima.

[09] Em uma forma de realização, o indivíduo é diagnosticado com hiperlipoproteinemia. Em outra forma de realização, o indivíduo possui um nível sanguíneo de lipoproteína de baixa densidade que é considerado normal.

[010] Em uma forma de realização preferida, o composto de Fórmula (I) é um composto de fórmula (IA) (ou MN-001):

[011] Em uma outra forma de realização preferida, o metabólito do composto de Fórmula (I) e (IA) é um composto de fórmula (IB) (ou MN-002):

[012] Como um metabolito ativo de MN-001, a administração de quantidades eficazes de MN-002 é esperada proporcionar resultados semelhantes aos observados para a administração de MN-001.

[013] Tem sido descoberto que a administração dos compostos da presente invenção a um indivíduo resulta na redução dos níveis sanguíneos de triglicerídeos (TG), colesterol total (CT) e lipoproteínas de baixa densidade (LDL) em comparação com um indivíduo de controle. Foram estudados resultados a partir de uma variedade de indivíduos em tratamento, o que mostrou a redução de uma ou mais das substâncias anteriores, após a administração de uma variedade de quantidades de dosagem do fármaco de teste sob vários esquemas de tratamento, descritos nesta divulgação. Os indivíduos em tratamento incluíram indivíduos que sofrem de uma certa doença médica, especificamente, asma ou cistite intersticial, mas também incluiu indivíduos saudáveis. Independentemente - os resultados mostraram que a química sanguínea destes indivíduos em tratamento foi alterada de uma forma que demonstra a utilidade da presente invenção na redução dos níveis sanguíneos de TG, TC e LDL em comparação com indivíduos de controle que receberam placebo. A presente invenção, portanto, é útil no tratamento de certas condições médicas que são caracterizadas por níveis sanguíneos indesejáveis (normalmente elevados) de TG, TC e LDL. Essas condições médicas incluem mas não estão limitadas a hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, ou hiperlipoproteinemia. Enquanto os regimes de tratamento de indivíduos particulares podem variar de acordo com a determinação feita por um médico experiente ou um médico assistente, em certas formas de realização, pode ser desejável excluir do tratamento um indivíduo em tratamento que tenha sido diagnosticado com asma ou cistite intersticial. Em ainda outras formas de realização, pode também ser desejável excluir do tratamento um indivíduo em tratamento que tenha sido diagnosticado com doença hepática não-alcoólica ou esteato-hepatite não alcoólica.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições

[014] Tal como aqui utilizado, e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma" e "o" incluem referências plurais, a menos que o contexto dite claramente o contrário.

[015] "Administrar" ou "administração de" um fármaco a um paciente (e seus equivalentes gramaticais desta frase) incluem tanto a administração direta, incluindo a auto- administração, e a administração indireta, incluindo o ato de prescrição de um medicamento. Por exemplo, tal como se utiliza aqui, um médico que instrui um paciente a auto- administrar um fármaco, e/ou proporciona um paciente com uma prescrição de um fármaco, está administrando o fármaco ao paciente.

[016] "Cx", quando colocado antes de um grupo, refere- se ao número de átomos de carbono no grupo sendo X.

[017] O termo "alquil" refere-se a um radical hidrocarboneto acíclico monovalente tendo de 1-12 átomos de carbono. Exemplos não limitativos de grupos alquil incluem metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, butil terciário, pentil, hexil e semelhantes.

[018] O termo "aril" refere-se a um radical hidrocarboneto aromático monovalente tendo até 10 átomos de carbono. Exemplos não limitativos de aril incluem fenil e naftil.

[019] O termo "heteroaril" refere-se a um grupo aromático de 1 a 10 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio, enxofre, dentro do anel aromático, em que o (s) átomo (s) de nitrogênio e/ou enxofre do heteroaril são opcionalmente oxidados (por exemplo, óxido de N, -S(O)- ou -S(O)2-). Tais grupos heteroaril podem ter um anel simples (por exemplo, piridil ou furil) ou múltiplos anéis condensados (por exemplo, indolizinil ou benzotienil), em que os anéis condensados podem ou não podem ser aromáticos e/ou conter um heteroátomo, desde que o ponto de ligação seja através um átomo do grupo heteroaril aromático. Exemplos não limitativos de heteroaril incluem piridil, pirrolil, indolil, tiofenil e furil.

[020] O termo "cicloalquil" refere-se a um radical hidrocarboneto cíclico não aromático monovalente possuindo de 3-12 átomos de carbono. Exemplos não limitativos de cicloalquil incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil e semelhantes.

[021] "Heterociclil" refere-se a um grupo cíclico não aromático monovalente de 1 a 10 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio, enxofre, dentro do ciclo, em que o (s) átomo (s) de nitrogênio e/ou enxofre do heteroaril são opcionalmente oxidados (por exemplo, óxido de N, -S(O)- ou -S(O)2-). Tais grupos heteroaril podem ter um anel simples (por exemplo, piperidinil ou tetra-hidrofuranil) ou múltiplos anéis condensados, em que os anéis condensados podem ou não ser aromáticos e/ou conter um heteroátomo, desde que o ponto de ligação seja através de um átomo do grupo heterociclil não aromático. Exemplos não limitativos de heterociclil incluem pirrolidinil, piperidinil, piperazinil e outros semelhantes.

[022] "Amino" refere-se a -NH2.

[023] "Alquilamino" refere-se a -NHRB, em que RB é alquil C1-C6 opcionalmente substituído com 1-3 aril, heteroaril, cicloalquil ou heterociclil.

[024] "Dialquilamino" refere-se a -N(RB)2, onde RB é definido como acima.

[025] "Compreendendo" deve significar que os métodos e composições incluem os elementos recitados, mas não excluem outros. "Consistindo essencialmente de", quando utilizado para definir métodos e composições, deve significar a exclusão de outros elementos de qualquer significado essencial para a combinação para os efeitos pretendidos. "Consistindo de" deve significar excluindo mais do que vestígios de outros ingredientes e passos de métodos substanciais para administrar as composições da presente invenção ou as etapas do processo para produzir uma composição ou alcançar um resultado pretendido. As formas de realização definidas por cada um destes termos e expressões de transição estão dentro do âmbito da presente invenção.

[026] "Quantidade eficaz" de um composto aqui utilizado é uma quantidade que, quando administrada a um paciente com níveis elevados de um ou mais de triglicerídeos, colesterol e LDL, terá o efeito terapêutico pretendido, por exemplo, alívio, melhoramento, paliação ou eliminação de uma ou mais manifestações da condição médica no paciente. O efeito terapêutico total não ocorre, necessariamente, por administração de uma dose (ou dosagem), e pode ocorrer apenas após a administração de uma série de doses. Assim, uma quantidade eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações.

[027] "Farmaceuticamente aceitável" refere-se a não tóxico e adequado para administração a um paciente, incluindo um paciente humano.

[028] "Sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se a sais que não são tóxicos e são adequados para administração a pacientes. Exemplos não limitativos incluem sais de metal alcalino, metal alcalino-terroso, e vários sais de amônio primário, secundário e terciário. Quando o éster do composto de Fórmula (I) inclui uma porção catiônica, por exemplo, quando o éster inclui um éster de amino ácido, os seus sais podem incluir uma variedade de sais de ácido carboxílico, ácido sulfônico e ácido mineiro. Alguns exemplos não limitativos de sais incluem sais de sódio, potássio e cálcio.

[029] "Grupos protetores" refere-se a grupos funcionais bem conhecidos que, quando ligados a um grupo funcional, tornam o grupo funcional protegido resultante inerte à reação a ser conduzida em outras partes do composto e à condição de reação correspondente, e que pode ser reagido para regenerar a funcionalidade original, sob condições de desproteção. O grupo protetor é escolhido para ser compatível com o resto da molécula. Um "grupo protetor de ácido carboxílico" protege a funcionalidade carboxílics de ácidos fenoxialquilcarboxílicos durante a sua síntese. Exemplos não limitativos de grupos protetores de ácido carboxílico incluem, benzil, p-metoxibenzil, p-nitrobenzil, alil, benzidril e tritil. Exemplos adicionais de grupos protetores de ácido carboxílico são encontrados em trabalhos de referência correntes tais como Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos Protetores em Síntese Orgânica), 2a Ed., 1991, John Wiley & Sons, e McOmie Protetive Groups in Organic Chemistry (Grupos Protetores em Química Orgânica), 1975, Editora Plenum. Os métodos para a proteção e a desproteção dos ácidos carboxílicos aqui descritos podem ser encontrados na técnica, e, especificamente, em Greene e Wuts, supra, e as referências aí citadas.

[030] "Tratamento" de uma condição médica ou um paciente refere-se a tomar medidas para obter resultados benéficos ou desejados, incluindo resultados clínicos. Para efeitos dos vários aspectos e formas de realização da presente invenção, resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, mas não estão limitadas a, redução, alívio ou melhoria de uma ou mais manifestações de, ou efeitos negativos de, ou associado a, níveis elevados de um ou mais de triglicerídeos, colesterol e LDL, melhoria em um ou mais resultados clínicos, diminuição da extensão da doença, atraso ou retardamento da progressão da doença, melhoria, paliação ou estabilização do estado de doença, e outros resultados benéficos aqui descritos.

FORMAS DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS

[031] Em um aspecto, é aqui proporcionado um método de reduzir um nível sanguíneo de triglicerídeos em um indivíduo, compreendendo administrar a um indivíduo, em necessidade do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I):

um seu metabólito, um éster do composto de Fórmula (I) ou o seu metabólito, ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos anteriores, em que m é um número inteiro de 2 a 5, n é um número inteiro de 3 a 8, X1 e X2 representam, cada um, independentemente, um átomo de enxofre, átomo de oxigênio, grupo sulfinil ou um grupo sulfonil, contanto que X1 e X2 não possam ser ambos átomos de oxigênio.

[032] Em uma forma de realização, o indivíduo é diagnosticado com hipertrigliceridemia. Em outra forma de realização, o indivíduo possui um nível sanguíneo de triglicerídeos que é considerado normal.

[033] Em outro aspecto, é aqui proporcionado um método de reduzir um nível sanguíneo de colesterol total em um indivíduo, compreendendo administrar a um indivíduo, em necessidade do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um seu metabólito, ou um éster do composto de Fórmula (I) ou o seu metabólito, ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos mesmos, em que o composto de Fórmula (I) é definido como acima.

[034] Em uma forma de realização, o indivíduo é diagnosticado com hipercolesterolemia. Em outra forma de realização, o indivíduo possui um nível sanguíneo de colesterol total que é considerado normal.

[035] Em outro aspecto, é aqui proporcionado um método de reduzir um nível sanguíneo de lipoproteína de baixa densidade (LDL) em um indivíduo, compreendendo administrar a um indivíduo, em necessidade do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um metabolito do mesmo, ou um éster do composto de Fórmula (I) ou o seu metabólito, ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos mesmos, em que o composto de Fórmula (I) é definido como acima.

[036] Em uma forma de realização, o indivíduo é diagnosticado com hiperlipoproteinemia. Em outra forma de realização, o indivíduo possui um nível sanguíneo de lipoproteína de baixa densidade que é considerado normal.

[037] Tal como aqui utilizado, "um seu metabólito" refere-se a um metabólito que mostra atividade terapêutica, substancialmente, semelhante à de um composto de Fórmula (I). Exemplos não limitativos de tais metabólitos incluem compostos em que o grupo -COCH3, de um composto de Fórmula (I), que é ligado ao fenil contendo a porção -O-(CH2)nCO2H, é metabolizado a um grupo 1-hidroxietil (-CH(OH)Me).

[038] Os metabólitos contendo um tal grupo 1- hidroxietil contêm um centro assimétrico na posição 1 do grupo 1-hidroxietil. Os enantiômeros correspondentes e misturas dos mesmos, incluindo misturas racêmicas, estão incluídos dentro dos metabólitos do composto de Fórmula (I), conforme aqui utilizado.

[039] Tal como aqui utilizado, "um seu éster" refere-se a um éster do grupo hidroxi fenólico e/ou um éster do ácido carboxílico mostrado no composto de Fórmula (I), e um éster do grupo 1-hidroxietil (um grupo hidroxi alifático) de um metabólito do composto de Fórmula (I). Um éster dos grupos hidroxi fenólicos e/ou alifáticos pode incluir, sem limitação, como o ácido correspondente, um ácido carboxílico RA-CO2H, em que RA é alquil C1-C6, aril, heteroaril, cicloalquil C3-C12 ou heterociclil C2-C8, em que o alquil, aril, heteroaril, cicloalquil ou heterociclil são opcionalmente substituídos com 1-4 alquil C1-C3, aril, CO2H, amino, alquilamino ou dialquilamino. Outros ácidos, tais como ácidos mono-, di- ou tri-fosfóricos, são também contemplados. Um éster do ácido carboxílico pode incluir, sem limitação, como o álcool correspondente, um composto de fórmula RA-OH, em que RA é definido como acima. Em uma forma de realização, apenas o ácido carboxílico da Fórmula (I) é esterificado. Em outra forma de realização, apenas o grupo hidroxi fenólico na Fórmula (I) é esterificado. Em outra forma de realização, RA é alquil C1-C4. Como será evidente para o versado na técnica, tais ésteres agem como pró-fármacos que são hidrolisados in vivo para liberar o composto de Fórmula (I) ou um seu sal.

[040] Em uma forma de realização preferida, o composto de Fórmula (I) é um composto de fórmula (IA) (ou MN-001):

[041] Em uma outra forma de realização preferida, o metabólito do composto de Fórmula (I) e (IA) é um composto de fórmula (IB) (ou MN-002):

[042] Em uma forma de realização, o composto é administrado por via oral. Em outra forma de realização, o composto é administrado uma vez por dia, duas vezes por dia, ou três vezes por dia. Em uma outra forma de realização, o composto é administrado como uma forma de dosagem líquida ou sólida. Em uma outra forma de realização, o composto é administrado por via oral em uma forma de dosagem sólida e está presente em uma forma cristalina ortorrômbica, substancialmente livre de outras formas polimórficas. Em outra forma de realização, o indivíduo é considerado saudável. Em uma outra forma de realização, o composto é administrado em uma quantidade que varia desde 50 mg/dia a 5000 mg/dia, opcionalmente dividido em uma, duas ou três porções. Em uma outra forma de realização, o composto é administrado a uma dosagem de 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg 1500 mg ou 2000 mg, uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia. Em outras formas de realização, o composto é administrado 50 mg qd (uma vez ao dia), 50 mg bid (duas vezes por dia), 50 mg tid (três vezes por dia), 100 mg qd, 100 mg bid, 100 mg tid, 500 mg qd, 500 mg bid, 500 mg tid, 750 mg qd, 750 mg duas vezes, 750 mg tid ou 500 mg três vezes ao dia durante 5 dias e, em seguida, 750 mg duas vezes por mais 5 dias. Em outras formas de realização, o composto é administrado, por exemplo, pelo menos, durante 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 8 semanas, 12 semanas ou indefinidamente.

Síntese

[043] A síntese e atividade biológica de certos compostos de Fórmula (I) são descritos na Patente No. 4.985.585 que é aqui incorporada na sua totalidade por referência. Por exemplo, o composto de fórmula (IA) é preparado por reação de um fenol de Fórmula (II):

em que, R é um grupo protetor de ácido carboxílico, com um composto de Fórmula (III):

para proporcionar um composto de Fórmula (IC):

[044] Exemplos não limitativos de grupos de proteção de ácidos, ou grupos R, incluem alquil C1-C6, benzil, benzidril e tritil, em que os grupos benzil, benzidril ou tritil são opcionalmente substituídos com 1-6 grupos alquil C1-C6, halo e/ou alcoxi C1-C6. Será evidente para um versado na técnica que um grupo de saída diferente do grupo bromo de Fórmula (III) pode ser utilizado. Exemplos não limitativos de tais outros grupos de saída incluem tosilato ou cloro.

[045] A desproteção do ácido carboxílico protegido de Fórmula (IC) fornece o composto de Fórmula (IA). Como é aparente com base nesta divulgação, os compostos de Fórmula (IC) são, em algumas formas de realização, úteis de acordo com esta invenção. Exemplos não limitativos de métodos de desproteção incluem, hidrogenólise e hidrólise alcalina sob H2 e um catalisador tal como Pd/C ou Pt/C.

[046] As reações são realizadas em um solvente orgânico inerte, por exemplo e sem limitação, acetona, metiletilcetona, dietilcetona ou dimetilformamida. A reação de deslocamento nucleofílico pode ser realizada a uma temperatura abaixo da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente, na presença de uma base inorgânica, tal como carbonato de potássio ou carbonato de sódio, e opcionalmente, na presença de iodeto de potássio. As reações são realizadas por um período de tempo suficiente para fornecer um produto substancial, tal como determinado por métodos bem conhecidos, tal como cromatografia em camada fina e RMN de 1H. Outros compostos aqui utilizados são feitos seguindo os procedimentos aqui descritos e sobre a substituição apropriada dos materiais de partida, e/ou de acordo com métodos bem conhecidos ao versado na técnica. Veja também, Patente dos EUA No 5.290.812 (aqui incorporada na sua totalidade por referência).

[047] O composto de fórmula (IA) é recristalizado sob condições controladas para proporcionar um polimorfo ortorrômbico essencialmente puro, referido como cristais de Forma A (por exemplo, 90% ou mais, de preferência pelo menos 95% de Forma A). Uma forma polimórfica A e processos para a sua produção estão descritos nas Patentes dos EUA Nos 7.060.854 e 7.064.146; que são aqui incorporadas na sua totalidade por referência. Todas as formas polimórficas dos compostos de Fórmula (I) são ativas, mas a forma polimórfica A é preferida. Sob certas condições, a solubilidade e a biodisponibilidade deste polimorfo é superior a outros polimorfos e, assim, a Forma A pode oferecer formulações sólidas melhoradas.

[048] Cristais da Forma A podem ser obtidos, por exemplo, por dissolução do composto de Fórmula (IA) em 5 a 10 partes em peso de etanol a 25-40°C para dar uma solução cor de laranja para amarelo. A solução de etanol é carregada com 1-10 partes de água e agita-se a 20-25°C durante cerca de 15-60 minutos e, em seguida, a 5-10°C durante um período adicional de 1-4 horas, de um modo preferido 2,0-3,0 horas, resultando em uma suspensão esbranquiçada. À esta suspensão são adicionadas de 5-15 partes de água e a mistura é agitada a 5-10°C durante um adicional de 1-4 horas, de um modo preferido 1,5-2,0 horas. Um produto sólido de branco a esbranquiçado é isolado por filtração em vácuo e o bolo do filtro é lavado com água e seco a vácuo a 25-40°C durante 12-24 horas.

[049] Para os compostos aqui utilizados que existem em formas enantioméricas, tais como certos metabólitos do composto de Fórmula (I) (por exemplo, o composto de fórmula IB), os dois enantiômeros podem ser resolvidos opticamente. Uma tal resolução é realizada, por exemplo, e sem limitação, através da formação de sal diastereomérico de uma base tal como (S)-(-)-1-(1-naftil)etilamina com o composto de ácido carboxílico correspondente, ou por separação dos enantiômeros utilizando cromatografia em coluna quiral. Intermediários para tais compostos, os quais intermediários também existem em formas enantiomérica, podem ser resolvidos de forma semelhante.

Administração e Formulação

[050] Os compostos aqui utilizados podem ser administrados por via oral, ou por injeção intravenosa, intramuscular e subcutânea, ou métodos transdérmicos. Os níveis de dosagem eficaz podem variar amplamente, por exemplo, a partir de cerca de 100 a 4000 mg por dia. Em uma forma de realização, o intervalo de dosagem diária é de 250 a 2.000 mg, administrada em uma, duas ou três porções. Em outra forma de realização, a dose é de 1000 mg duas vezes por dia. Em outras formas de realização, as dosagens adequadas incluem 1000 mg qd, 1000 mg bid e 750 mg tid.

[051] A quantidades reais dependerão das circunstâncias do paciente a ser tratado. Como os versados na técnica reconhecem, muitos fatores que modificam a ação da substância ativa irão ser tomados em conta pelo médico assistente, como a idade, peso corporal, sexo, dieta e condição do paciente, o tempo de administração, a taxa e via de administração. As dosagens ótimas para um dado conjunto de condições podem ser determinadas pelos versados na técnica utilizando testes convencionais de determinação da dosagem.

[052] Os compostos aqui utilizados podem ser formulados sob qualquer forma farmaceuticamente aceitável, incluindo líquidos, pós, cremes, emulsões, pílulas, trociscos, supositórios, suspensões, soluções e semelhantes. As composições terapêuticas contendo os compostos aqui utilizados serão normalmente formuladas com um ou mais ingredientes farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com a prática conhecida e estabelecida. Em geral, os comprimidos são formados utilizando um veículo tal como amido modificado, sozinho ou em combinação com 10% em peso de carboximetilcelulose (Avicel). As formulações são comprimidas a partir de 1.000 a 3.000 libras de pressão (6,89 a 20,68 MPa) no processo de formação de comprimidos. Os comprimidos exibem, de preferência, uma dureza média de cerca de 1,5 a 8,0 kgf/cm2 (0,15 a 0,78 MPa), de preferência 5,0 a 7,5 kp/cm2 (0,49 a 0,74 MPa). O tempo de desintegração varia de cerca de 30 segundos a cerca de 15 ou 20 minutos.

[053] As formulações para utilização oral podem ser fornecidas na forma de cápsulas de gelatina dura, em que os compostos terapeuticamente ativos aqui utilizados são misturados com um diluente sólido inerte, tal como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino, ou como cápsulas de gelatina mole em que os compostos são misturados com um meio oleaginoso, por exemplo, parafina líquida ou azeite. Os veículos adequados incluem carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetil celulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau e semelhantes.

[054] Os compostos aqui utilizados podem ser formulados como suspensões aquosas em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; dispersantes ou agentes umectantes, tais como fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo, lecitina, ou produtos de condensação de um óxido alcalino com ácidos graxos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetileno-oxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol, por exemplo, monoleato de polioxietileno sorbitol ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monoleato de polioxietileno sorbitano. Tais suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo, etil- ou -n-propil-p-hidroxi- benzoato, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes aromatizantes e um ou mais agentes edulcorantes, tais como glicerol, sorbitol, sacarose, sacarina ou ciclamato de sódio ou de cálcio.

[055] As formulações adequadas também incluem formas de dosagem de liberação controlada, tais como as descritas nas Patentes Nos 4.788.055; 4.816.264; 4.828.836; 4.834.965; 4.834.985; 4.996.047; 5.071.646; e, 5.133.974, os conteúdos das quais são aqui incorporados na sua totalidade por referência.

[056] Outras formas adequadas para administração oral incluem preparações sob forma líquida que incluem emulsões, xaropes, elixires, soluções aquosas ou preparações sólidas que se destinam a ser convertidas, pouco antes da utilização, em preparações na forma líquida. As emulsões podem ser preparadas em soluções, por exemplo, em soluções aquosas de propilenoglicol, ou podem conter agentes emulsionantes, por exemplo, tais como lecitina, monooleato de sorbitano ou acácia. As soluções aquosas podem ser preparadas dissolvendo o componente ativo em água e adicionando corantes, aromatizantes, estabilizantes e agentes espessantes. Preparações na forma sólida pode conter, em adição ao componente ativo, corantes, aromatizantes, estabilizadores, tampões, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes solubilizantes e outros semelhantes.

[057] Os compostos aqui utilizados podem ser formulados para administração parentérica (por exemplo, por injeção, por exemplo injeção de bolus ou infusão contínua) e podem ser apresentados na forma de dose unitária em ampolas, seringas pré-cheias, infusão de pequeno volume ou em recipientes de múltiplas doses com um conservante adicionado. As composições podem tomar formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, por exemplo, como soluções em solução aquosa de polietilenoglicol. Exemplos de transportadores oleosos ou não aquosos, diluentes, solventes ou veículos incluem propilenoglicol, polietilenoglicol, óleos vegetais (por exemplo, azeite) e ésteres orgânicos injetáveis (por exemplo, oleato de etila), e podem conter agentes de formulação tais como agentes conservantes, umectantes, emulsionante ou de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó, obtido por isolamento asséptico do sólido estéril ou por liofilização a partir de solução, para constituição antes da utilização com um veículo adequado, por exemplo, água estéril isenta de pirogênio.

[058] Os compostos aqui utilizados podem ser formulados para administração tópica à epiderme como unguentos, cremes ou loções, ou como um emplastro transdérmico. As pomadas e cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espessantes e/ou gelificantes. As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e, em geral, também contêm um ou mais agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes espessantes, agentes corantes ou agentes de suspensão. As formulações adequadas para administração tópica na boca incluem pastilhas compreendendo agentes ativos em uma base aromatizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e colutórios compreendendo o ingrediente ativo em um veículo líquido adequado.

[059] Os compostos aqui utilizados podem ser formulados para administração como supositórios. Em tal formulação, uma cera de baixo ponto de fusão, tal como uma mistura de glicerídeos de ácidos graxos ou manteiga de cacau é primeiro fundida e o componente ativo é disperso homogeneamente, por exemplo, por agitação. A mistura homogênea fundida é, então, vertida em moldes de tamanho conveniente, deixada arrefecer, e solidificar.

[060] Os compostos aqui utilizados podem ser formulados para a administração vaginal. Pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou sprays contendo, além do ingrediente ativo, tais veículos, como são conhecidos na técnica como sendo apropriados.

[061] Os compostos aqui utilizados podem ser formulados para a administração nasal. As soluções ou suspensões são aplicadas diretamente à cavidade nasal por meios convencionais, por exemplo, com um conta-gotas, pipeta ou pulverizador. As formulações podem ser proporcionadas em uma forma individual ou em múltiplas doses. O paciente pode administrar um volume apropriado, predeterminado, de solução ou suspensão através de um conta-gotas ou pipeta. Um spray pode ser administrado, por exemplo, por meio de uma bomba de spray de atomização dosadora.

[062] Os compostos aqui utilizados podem ser formulados para administração por aerossol, particularmente ao trato respiratório e incluindo a administração intranasal. O composto, geralmente, terá um pequeno tamanho de partícula, por exemplo da ordem de 5 micra ou menos. Tal tamanho de partícula pode ser obtido por meios conhecidos na técnica, por exemplo, por micronização. O ingrediente ativo é proporcionado em uma embalagem pressurizada com um propulsor adequado tal como um clorofluorocarbono (CFC), (por exemplo, diclorodifluormetano, triclorofluormetano ou diclorotetrafluoretano), dióxido de carbono ou outros gases adequados. O aerossol pode, convenientemente, também conter um tensoativo, tal como lecitina. A dose de fármaco pode ser controlada por uma válvula medidora. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser proporcionados na forma de um pó seco, por exemplo uma mistura em pó do composto em uma base de pó adequada, tal como, lactose, amido, derivados de amido tais como hidroxipropilmetilcelulose e polivinilpirrolidina. O veículo em pó formará um gel na cavidade nasal. A composição em pó pode ser apresentada em forma de dose unitária, por exemplo em cápsulas ou cartuchos de, por exemplo, gelatina ou embalagens blister a partir das quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.

[063] Quando desejado, as formulações podem ser preparadas com revestimentos entéricos adaptados para a administração de liberação sustentada ou controlada do ingrediente ativo. Um tipo comum de formulação de liberação controlada, que pode ser utilizado para os fins da presente invenção, compreende um núcleo inerte, tal como uma esfera de açúcar, uma primeira camada revestida com uma segunda camada contendo fármaco no interior, e uma membrana externa ou terceira camada que controla a liberação do fármaco a partir da camada interna.

[064] Os núcleos são, de preferência de um material solúvel em água ou expansível, e pode ser qualquer material que é utilizado convencionalmente como núcleos ou qualquer material solúvel em água, ou expansível em água, aceitável diferente feito em forma de grânulos ou peletes. Os núcleos podem ser esferas de materiais tais como sacarose/amido (Esferas de Açúcar NF), cristais de sacarose ou esferas extrudidas e secas tipicamente constituídas por excipientes tais como celulose microcristalina e lactose.

[065] O material substancialmente insolúvel em água na primeira camada é, geralmente, um polímero formador de filme "insolúvel no GI" ou "parcialmente insolúvel no GI" (disperso ou dissolvido em um solvente). Como exemplos, podem ser mencionados o acetato de celulose, etilcelulose, acetato de celulose, butirato de acetato de celulose, polimetacrilatos tais como copolímero de acrilato de etila/metacrilato de metila (Eudragit NE-30-D) e copolímeros de metacrilato de amônio tipos A e B (Eudragit RL30D e RS30D) e elastômeros de silicone. Normalmente, um plastificante é utilizado em conjunto com o polímero. Plastificantes exemplificativos incluem: dibutilsebacato, propilenoglicol, citrato de trietila, tributilcitrato, óleo de rícino, monoglicerídeos acetilados, trietilcitrato de acetila, butilcitrato de acetila, ftalato de dietila, ftalato de dibutila, triacetina, óleo de coco fracionado (triglicerídeos de cadeia média).

[066] A segunda camada contendo o ingrediente ativo pode ser constituída pelo ingrediente ativo (fármaco), com ou sem um polímero como ligante. O ligante, quando utilizado, é usualmente hidrofílico, mas pode ser solúvel em água ou insolúvel em água. Exemplos de polímeros para serem utilizados na segunda camada contendo o fármaco ativo são polímeros hidrofílicos, tais como polivinilpirrolidona, polialquileno glicol tal como polietilenoglicol, gelatina, álcool polivinílico, amido e derivados destes, derivados de celulose, tais como hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, hidroxietilcelulose, carboxietilcelulose, carboximetil hidroxietilcelulose, polímeros de ácido acrílico, polimetacrilatos ou qualquer outro polímero farmaceuticamente aceitável. A proporção do fármaco para polímero hidrofílico na segunda camada é, normalmente, no intervalo de desde 1:100 até 100:1 (p/p).

[067] Os polímeros adequados para utilização na terceira camada, ou membrana, para controle da liberação do fármaco pode ser selecionado de entre polímeros insolúveis em água ou polímeros com solubilidade dependente do pH, tal como, por exemplo, etilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetil celulose, ftalato de acetato de celulose, trimelitato de acetato de celulose, polimetacrilatos, ou misturas destes, combinados, opcionalmente, com plastificantes, tais como os mencionados acima.

[068] Opcionalmente, a camada de liberação controlada compreende, em adição aos polímeros acima, outra (s) substância (s) com características de solubilidade diferentes, para ajustar a permeabilidade e, desta forma, a velocidade de liberação, da camada de liberação controlada. Exemplos de polímeros que podem ser utilizados como um modificador junto com, por exemplo, etilcelulose incluem: HPMC, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, metilcelulose, carboximetilcelulose, polietilenoglicol, polivinilpirrolidona (PVP), álcool polivinílico, polímeros com solubilidade dependente do pH, tais como ftalato de acetato de celulose ou copolímero de metacrilato de amônio e copolímero de ácido metacrílico, ou suas misturas. Os aditivos tais como sacarose, lactose e tensoativos de grau farmacêutico também podem ser incluídos na camada de liberação controlada, se desejado.

[069] Além disso, proporcionam-se aqui formas de dosagem unitárias das formulações. Em tais formas, a formulação está subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo (por exemplo, e sem limitação, um composto de fórmula (I) ou um seu éster, ou um sal de cada um destes). A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, a embalagem contendo quantidades discretas da preparação, tais como comprimidos embalados, cápsulas, e pós em frascos ou ampolas. Além disso, a forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula, comprimido, pílula, ou pastilha propriamente dita, ou pode ser o número apropriado de qualquer destas em forma embalada.

[070] Outros veículos farmacêuticos adequados e as suas formulações estão descritos em Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Remington: A Ciência e a Prática da Farmácia) 1995, editado por E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19a edição, Easton, Pa. EXEMPLOS

Exemplo 1: Redução dos níveis de triglicerídeos em seres humanos após a administração MN-001

[071] Os indivíduos humanos foram administrados com várias quantidades diárias de MN-001 e placebo e seus níveis sanguíneos de triglicerídeos (mg/decilitro ou dL) medidos em vários pontos temporais. Conforme apresentado na tabela abaixo, a administração de MN-001 demonstrou, com algumas exceções, uma redução substancial dos níveis sanguíneos médios de triglicerídeos, em comparação com indivíduos controle (placebo), em conformidade com a presente invenção. Quanto ao ponto de tempo "semana 14" na Tabela 1-D, ele fornece os níveis de triglicerídeos de pacientes de acompanhamento após a administração de MN-001 ter sido interrompida com 12 semanas. No entanto, como os dados demonstram para os grupos de tratamento, os níveis de triglicerídeos continuaram a sua tendência decrescente durante este período de seguimento em comparação com um grupo controle. Tabela 1-A (Indivíduos com asma)

Tabela 1-B (Indivíduos com Cistite Intersticial)

Tabela 1-C (Indivíduos Saudáveis)

Dose/Duração = 500 mg TID x 5 dias, em seguida, 750 mg BID x 5 dias, OU 750 mg BID x 5 dias, em seguida, 500mg TID; Total de 10 dias. Tabela 1-D (Indivíduos com asma)

Exemplo 2: Redução dos Níveis de Colesterol Total em Seres Humanos Após a Administração de MN-001

[072] Os indivíduos humanos foram administrados com várias quantidades diárias de MN-001 e placebo e seus níveis sanguíneos de colesterol total (mg/dL) medidos em vários pontos temporais. Conforme apresentados na tabela abaixo, a administração de MN-001 demonstrou, com algumas exceções, uma redução substancial dos níveis sanguíneos de colesterol total médio em comparação com indivíduos controle (placebo), em conformidade com a presente invenção.Tabela 2-A (Indivíduos com asma)

Tabela 2-B (Indivíduos com Cistite Intersticial)

Tabela 2-C (Indivíduos Saudáveis)

* Para quantidade de dose e a frequência de administração, ver Tabela 1-C. Tabela 2-D (Indivíduos com asma)

* Como o ponto de tempo "semana 14", ele refere-se a pacientes em acompanhamento após a administração de MN-001 ter sido interrompida em 12 semanas.

Exemplo 3: Redução de Lipoproteína de Baixa Densidade (LDL) em Indivíduos Humanos após Administração de MN-001

[073] Os indivíduos humanos foram administrados com várias quantidades diárias e MN-001 e placebo e seus níveis sanguíneos de LDL totais (mg/dL) medidos em vários pontos temporais. Conforme tabulados nas Tabelas 3A-D, a administração de MN-001 demonstrou, com algumas exceções, uma redução substancial de níveis sanguíneos de LDL médios em comparação com indivíduos de controle (placebo), em conformidade com a presente invenção. De forma vantajosa, os níveis sanguíneos de HDL, o qual desempenha um papel positivo no transporte e metabolismo do colesterol, não estão substancialmente alterados, se alguma alteração, após a administração de MN-001. Tabela 3-A (Indivíduos com asma)

Tabela 3-B (Indivíduos com Cistite Intersticial)

Tabela 3-C (Indivíduos Saudáveis)

* Para quantidade de dose e a frequência de administração, ver Tabela 1-C. Tabela 3-D (Indivíduos com asma)

Claims

1. Uso de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), um metabólito do composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos mesmos, CARACTERIZADO por ser na preparação de um medicamento para reduzir um nível de triglicerídeos no sangue em um indivíduo, em que o composto de Fórmula (I) é:

em que m é um número inteiro de 2 a 5, n é um número inteiro de 3 a 8, X1 e X2 representam, cada um, independentemente, um átomo de enxofre, átomo de oxigênio, grupo sulfinil, ou um grupo sulfonil, contanto que X1 e X2 não possam ser ambos átomos de oxigênio, e em que a quantidade eficaz é de 50 mg a 5000 mg por dia, em que o metabólito do composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (IB):

e o composto de Fórmula (I), o metabólito do composto de Fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos mesmos é o único agente ativo no medicamento.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato do composto de Fórmula (I) ser de Fórmula (IA)

3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato do indivíduo ser diagnosticado com hipertrigliceridemia.

4. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato do composto ser administrado por via oral.

5. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato do composto ser administrado uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia.

6. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato do composto ser administrado como uma forma de dosagem líquida ou sólida.

7. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato do composto ser administrado por via oral em uma forma de dosagem sólida e estar presente em uma forma cristalina ortorrômbica.

8. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato do composto ser administrado em uma dosagem de 50 mg, 75 mg, 100 mg, 200 mg, 500 mg, 750 mg ou 1000 mg uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes um dia.

9. Uso de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), um metabólito do composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos mesmos, CARACTERIZADO por na preparação de um medicamento para reduzir um nível de colesterol total no sangue em um indivíduo, em que composto de Fórmula (I) é:

em que m é um número inteiro de 2 a 5, n é um número inteiro de 3 a 8, X1 e X2 representam, cada um, independentemente, um átomo de enxofre, átomo de oxigênio, grupo sulfinil ou um grupo sulfonil, contanto que X1 e X2 não possam ser ambos átomos de oxigênio, em que o metabólito do composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (IB):

10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato do composto de Fórmula (I) ser de Fórmula (IA):

11. Uso, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato do indivíduo ser diagnosticado com hipercolesterolemia.

12. Uso, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato do composto ser administrado por via oral.

13. Uso, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato do composto ser administrado uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia.

14. Uso, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato do composto ser administrado como uma forma de dosagem líquida ou sólida.

15. Uso, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato do composto ser administrado por via oral em uma forma de dosagem sólida e estar presente em uma forma cristalina ortorrômbica.

16. Uso, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato do composto ser administrado em uma quantidade que varia desde 50 mg/dia a 5000 mg/dia, opcionalmente dividido em uma, duas ou três porções.

17. Uso, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato do composto ser administrado a uma dosagem de 50 mg, 75 mg, 100 mg, 200 mg, 500 mg, 750 mg ou 1000 mg uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes um dia.

18. Uso de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), um metabólito do composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos mesmos, CARACTERIZADO por ser na preparação de um medicamento para reduzir um nível de lipoproteína de baixa densidade (LDL) no sangue em um indivíduo, em que composto de Fórmula (I) é:

19. Uso, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato do composto de Fórmula (I) ser de fórmula (IA):

20. Uso, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato do indivíduo ser diagnosticado com hiperlipoproteinemia.

21. Uso, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato do composto ser administrado por via oral.

22. Uso, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato do composto ser administrado uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia.

23. Uso, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato do composto ser administrado como uma forma de dosagem líquida ou sólida.

24. Uso, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato do composto ser administrado por via oral em uma forma de dosagem sólida e estar presente em uma forma cristalina ortorrômbica.

25. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato do indivíduo ter um nível sanguíneo de triglicerídeos que é considerado normal.

26. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato do indivíduo ser considerado saudável.