CN114404362A - 藤黄酸口服组合物及其在制备肿瘤治疗药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种藤黄酸口服组合物及其在制备肿瘤治疗药物中的应用，属于生物医药技术领域。本发明的藤黄酸口服组合物包括藤黄酸和油相；油相选自大豆油、玉米油、蓖麻油、中链甘油三酯或单亚油酸甘油酯；藤黄酸和油相的质量体积比为1000 mg：1 mL~1 mg：1 mL。本发明的藤黄酸口服组合物制备工艺简单，只需要普通的物理搅拌过程，无需使用胶体磨、高压均质等特殊设备，具有较好的应用前景；所制得的藤黄酸口服组合物质量稳定性良好，高温、冻融及室温放置后制剂药物不会析出；经口服吸收后，能显著提高藤黄酸的口服生物利用度。

Description

藤黄酸口服组合物及其在制备肿瘤治疗药物中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种藤黄酸口服组合物及其在制备肿瘤治疗药物中的应用。
背景技术
藤黄酸是提取自天然植物藤黄树的干燥树脂中一类笼状呫吨酮类化合物，为藤黄的主要活性成分之一。藤黄酸具有较强的抗癌活性，对胃癌、肺癌、乳腺癌、淋巴瘤、皮肤癌等癌症均有一定疗效，而对正常造血系统和白细胞无影响。藤黄酸对多数肿瘤细胞都具有抑制作用，如人肺癌A549细胞、人胃癌MCG-803细胞、人肝癌细胞SMMC-7721和QGY-7701等，藤黄酸抗肿瘤作用机制是多方面的，包括诱导肿瘤细胞凋亡、抑制细胞周期、影响癌基因和抑癌基因及其相关蛋白的表达等。
藤黄酸在水中的溶解度极低(＜1mg/mL)，虽然在碱性条件下水溶性增强，但pH值过大时又会导致藤黄酸的水解。同时，藤黄酸本身也并不稳定，易受到温度、湿度、溶剂等条件的影响而分解，给生产和临床应用带来很多障碍。
藤黄酸的亲脂性极强，LogP可达7.24，在多种油相中的溶解度均较好，因此可以考虑开发为以油溶液为基质的软胶囊。这些油相作为藤黄酸的载体在样品中使用。口服后，在体内消化酶和胆盐的作用下，油相被消化并转化为一系列的微粒结构如囊泡、混合胶束等。这些微粒结构有助于保持药物在整个消化过程中呈溶解状态。最终，脂肪酸、单甘油酯和药物从微粒中分离出来并被吸收。因此，将高亲脂性的藤黄酸制备成油溶液为基质的软胶囊可以提高其口服生物利用度。
发明内容
本发明的目的是提供一种藤黄酸口服组合物及其应用。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种藤黄酸口服组合物，包括藤黄酸和油相；
所述油相选自大豆油、玉米油、蓖麻油、中链甘油三酯或单亚油酸甘油酯；
所述藤黄酸和油相的质量体积比为1000mg：1mL～1mg：1mL。
进一步地，所述油相为中链甘油三酯，藤黄酸和中链甘油三酯的质量比为质量体积比为1000mg：1mL～1mg：1mL。
进一步地，所述藤黄酸口服组合物还包括抗氧剂(如丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、维生素E、生育酚混合物等)、抑菌剂(如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯等)。
上述藤黄酸口服组合物的制备方法，具体是将藤黄酸和油相混合，然后将混合物搅拌至形成澄清透明的单相溶液，即可。
上述藤黄酸口服组合物在制备肿瘤治疗药物中的应用。
进一步地，所述肿瘤治疗药物为软胶囊。
进一步地，所述肿瘤为肺癌或胃癌。
与现有制剂如藤黄酸混悬液相比，本发明的优点体现在：
(1)藤黄酸在油相中溶解度极高，载药量大；各种油相生物相容性好，不会产生明显的毒副作用。
(2)制备工艺简单，只需要普通的物理搅拌过程，无需使用胶体磨、高压均质等特殊设备，具有较好的应用前景。
(3)质量稳定性良好，高温、冻融及室温放置后制剂药物不会析出。
(4)该藤黄酸口服组合物经口服吸收后，能显著提高藤黄酸的口服生物利用度。
(5)该藤黄酸口服组合物对体外细胞模型人肺癌A549细胞、人胃癌MCG-803细胞均有较强的抑制作用，且具显著增效效果。
附图说明
图1为试验例4中藤黄酸口服组合物经体外脂解实验后在肠道模拟液中形成微粒的粒径分布图。
图2为试验例5中藤黄酸混悬液和藤黄酸口服组合物的体内药物动力学曲线。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细说明，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法及未说明配方的试剂均为按照本领域常规条件。
实施例1
藤黄酸口服组合物1
藤黄酸 15mg、90mg、180mg、300mg、750mg、1500mg、2250mg、3000mg、3750mg、7500mg、15000mg
中链甘油三酯 15mL。
制备方法：精密称取适量藤黄酸加入至50mL烧杯中，再加入15mL中链甘油三酯。将上述混合相放置于恒温磁力搅拌器上，持续搅拌，直至形成澄清透明的单相溶液，获得藤黄酸口服制剂。该口服组合物可作为基质制备软胶囊。
实施例2
藤黄酸口服组合物2
藤黄酸 15mg、90mg、180mg、300mg、750mg、1500mg、2250mg、3000mg、3750mg、7500mg、15000mg
单亚油酸甘油酯 15mL。
制备方法同实施例1。
实施例3
藤黄酸口服组合物3
藤黄酸 15mg、90mg、180mg、300mg、750mg、1500mg、2250mg、3000mg、3750mg、7500mg、15000mg
大豆油 15mL。
制备方法同实施例1。
实施例4
藤黄酸口服组合物4
藤黄酸 15mg、90mg、180mg、300mg、750mg、1500mg、2250mg、3000mg、3750mg、7500mg、15000mg
玉米油 15mL。
制备方法同实施例1。
实施例5
藤黄酸口服组合物5
藤黄酸 15mg、90mg、180mg、300mg、750mg、1500mg、2250mg、3000mg、3750mg、7500mg、15000mg
蓖麻油 15mL。
制备方法同实施例1。
试验例1
口服组合物外观
取实施例1-5制备的藤黄酸口服组合物(藤黄酸和油相的质量体积比为100mg：1mL，观察其在室温下的外观性状，包括其颜色、澄明度等指标。结果见表1。
表1不同样品的外观
Figure BDA0003505323940000041
由以上结果可知，本发明采用油相制成的藤黄酸口服组合物均为澄清透明的单相溶液。
试验例2
载药量
将过量藤黄酸分散于5mL油相中，于室温下、100rpm气浴恒温振荡器中平衡48h。平衡后，将混合物于10000rpm条件下离心10min，取上清液，经乙腈适当稀释后，经0.22μm微孔滤膜过滤，作为供试品溶液。使用高效液相色谱仪进行分析，测定各组合物的油相的载药量。结果见表2。
表2不同样品的载药量
Figure BDA0003505323940000042
由于藤黄酸在各油相中的载药量均较高，考虑到均能够满足后续制剂的载药需求，因此未继续添加药物。由以上结果可知，藤黄酸在各油相中溶解度均较高，其中样品1(中链甘油三酯)和样品3(大豆油)的载药量最高。
试验例3
稳定性
取样品油相适量，根据试验例2测定结果，根据表3中数据加入相应量藤黄酸，充分搅拌使其溶解，然后密封于离心管中，分别于40℃、室温和4℃下储存4周，观察管内制剂的外观状态。结果见表4。
表3稳定性试验载药量
Figure BDA0003505323940000043
表4不同样品的稳定性
Figure BDA0003505323940000051
由以上结果可知，各样品在40℃、室温和4℃下储存4周后，均仍保持澄清透明状态，无药物析出。
试验例4
体外脂解实验
取体外脂解介质(含3mM牛磺胆酸钠、0.2mM卵磷脂、28.6mM马来酸、52.5mM氢氧化钠、68.62mM氯化钠、5mM氯化钙、胰酶活性为100U/mL)10mL置于20mL玻璃瓶中，于摇床中保温使温度恒定在37℃，然后加入适量的实施例1制备的口服组合物(藤黄酸和油相的质量体积比为12mg：1mL)，涡旋混合30s，然后置于100rpm摇床中开始进行体外脂解，60min后结束实验。将内容物倒出置于离心管中15000rpm离心15min，内容物即分层为上层的油相、中间的水相以及底部的沉淀，用注射器小心吸取中间的水相。使用纳米粒径测定仪测定水相的粒径和多分散指数(PDI)，结果如图1所示。
体外脂解实验的脂解介质为人体肠道模拟液，可以模拟口服制剂经口服吸收后在体内的消化过程。当藤黄酸口服制剂口服吸收后，在胰脂肪酶和胆盐的作用下，中链甘油三酯被消化并转化为一系列的微粒结构如胶束等，粒径为168.03nm，多分散指数(PDI)为0.156。这些分布均一的微粒结构有助于药物的吸收。
试验例5
大鼠药物代谢动力学实验
12只健康SD雄性大鼠(体重约200g，上海西普尔必凯公司提供)适应性喂养7天，自由饮食饮水。实验前禁食过夜，随机分为2组(n＝6)。分别为实施例1制备的口服组合物(藤黄酸和油相的质量体积比为12mg：1mL)(灌胃给药、60mg/kg)和藤黄酸原料药组(灌胃给药、60mg/kg)；分别于给药前(0h)，灌胃给药后10min、20min、30min、45min、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、24h眼底静脉丛连续取血于肝素处理的EP管中。将全血8000rpm离心5min，分取上层血清置于-80℃下保存。取大鼠血清50μL，加入10μL内标工作液(非那西丁，浓度为100ng/mL)混匀，再加入50μL超纯水，涡旋混匀。加入1mL乙酸乙酯提取，振荡10min，10000rpm离心10min，取上层有机层900μL，室温下氮吹仪下吹干。用100μL乙腈复溶，振荡10min，18000rpm离心10min，取70μL上清液于进样瓶中，用LC-MS/MS分析。表6是药代动力学参数(以Mean±SD计)。最后，对数据进行总结，处理，计算相对生物利用度(Frel)，并绘制药时曲线，如图2所示。
表5不同组别(n＝6)大鼠给药后药代动力学参数
Figure BDA0003505323940000061
Figure BDA0003505323940000062
由结果可知，相较于藤黄酸原料药组，藤黄酸口服组合物组的生物利用度提高了528.53％，可以显著提高藤黄酸的生物利用度。
试验例6
裸小鼠体内抗肿瘤实验
(1)考察藤黄酸口服组合物对人肺癌A549细胞株的抗肿瘤效果
取对数生长期的人肺癌A549细胞株，在无菌条件下后制备成5×107/mL细胞悬液，以0.1mL(细胞接种量为5×106个/只)接种于裸小鼠(BALB/c裸小鼠)右侧腋窝皮下。用游标卡尺测量裸小鼠移植瘤直径，肿瘤直径的测量为每3天测1次，待肿瘤生长至100～300mm3后将动物随机分组(n＝6)。动态观察被试物抗肿瘤的效应。分别灌胃给药实施例1制备的口服组合物(60mg/kg)(藤黄酸和油相的质量体积比为12mg：1mL)和自制藤黄酸混悬液(60mg/kg)(藤黄酸:Poloxamer 188＝1:1)，每天一次，给药体积为0.02mL/g，同时设置两组阴性对照组和一组阳性药物对照组，阳性药物对照组灌胃给药吉非替尼(40mg/kg)，每天一次。21天后，小鼠处死，手术剥取瘤块称重。记录处死前小鼠体重和瘤重。
结果见表5，抑瘤率计算公式如下，下同：
Figure BDA0003505323940000063
Tweight：治疗组平均瘤重；Cweight：阴性对照组平均瘤重。
表6藤黄酸口服制剂/混悬液对人肺癌A549细胞株的抗肿瘤效果
Figure BDA0003505323940000071
注：图注：***代表与阴性对照组相比，P<0.001，表示差异极其显著；*代表与阴性对照组相比，P<0.01，表示差异极显著；*代表与阴性对照组相比，P<0.05，表示差异显著，下同。
由以上结果可知，相比于藤黄酸混悬液，藤黄酸口服组合物可以显著提高对人肺癌A549细胞株的抑瘤率，提升抗肿瘤效果；同时，相比于阳性药物组，藤黄酸口服组合物不会显著降低裸小鼠的体重，表明更安全。
(2)考察藤黄酸口服组合物对人胃癌MGC-803细胞株的抗肿瘤效果
取对数生长期的人胃癌MGC-803细胞株，在无菌条件下后制备成5×107/mL细胞悬液，以0.1mL(细胞接种量为5×106个/只)接种于裸小鼠(BALB/c裸小鼠)右侧腋窝皮下。用游标卡尺测量裸小鼠移植瘤直径，肿瘤直径的测量为每3天测1次，待肿瘤生长至100～300mm3后将动物随机分组(n＝6)。动态观察被试物抗肿瘤的效应。分别灌胃给药实施例1制备的口服组合物(60mg/kg)(藤黄酸和油相的质量体积比为12mg：1mL)和藤黄酸混悬液(60mg/kg)(藤黄酸:Poloxamer 188＝1:1)，每天一次，给药体积为0.02mL/g，同时设置两组阴性对照组和一组阳性药物对照组，阳性药物对照组灌胃给药卡培他滨(800mg/kg)，每两天一次。21天后，小鼠处死，手术剥取瘤块称重。记录处死前小鼠体重和瘤重。结果见表6。
表6藤黄酸口服制剂/混悬液对人胃癌MGC-803细胞株的抗肿瘤效果
Figure BDA0003505323940000072
由结果可知，相比于藤黄酸混悬液，藤黄酸口服组合物可以显著提高对人胃癌MGC-803细胞株的抑瘤率，提升抗肿瘤效果；同时，相比于阳性药物组，藤黄酸口服组合物不会显著降低裸小鼠的体重，表明更安全。

Claims (8)

1.一种藤黄酸口服组合物，其特征在于：包括藤黄酸和油相；
所述油相选自大豆油、玉米油、蓖麻油、中链甘油三酯或单亚油酸甘油酯；
所述藤黄酸和油相的质量体积比为1000 mg：1 mL ~ 1 mg：1 mL。
2.根据权利要求1所述的藤黄酸口服组合物，其特征在于：所述油相为中链甘油三酯，藤黄酸和中链甘油三酯的质量体积比为1000 mg：1 mL ~ 1 mg：1 mL。
3.根据权利要求1或2所述的藤黄酸口服组合物，其特征在于：所述藤黄酸口服组合物还包括抗氧剂、抑菌剂。
4.权利要求1所述的藤黄酸口服组合物的制备方法，其特征在于：将藤黄酸和油相混合，然后将混合物搅拌至形成澄清透明的单相溶液，即可。
5.权利要求1所述的藤黄酸口服组合物在制备肿瘤治疗药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述肿瘤治疗药物为软胶囊。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述肿瘤为肺癌或胃癌。
8.一种肿瘤治疗药物，其特征在于：包括权利要求1所述的藤黄酸口服组合物。
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