CN105753719B - 一种盐酸曲恩汀化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸曲恩汀化合物，其特征在于该化合物是以晶型的形式存在，文中还公布了该化合物的制备方法和用途，以及包含该化合物的药物组合物。本发明盐酸曲恩汀的晶型特征为：稳定性好、吸湿性低、纯度高、杂质含量低。
Description
技术领域
本发明提供了一种盐酸曲恩汀化合物，具体提供了该盐酸曲恩汀化合物的晶型I和晶型Ⅱ，属药物领域。
背景技术
肝豆状核变性又称威尔逊病，属于一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，是由于患者的ATP 7B基因突变导致的。在临床上，该病症有肝型、脑型、混合型和无症状型，主要表现为神经精神与肝脏等方面的症状，具体为进行性加重的椎体外系症状、肝硬化、精神症状、肾功能损害及角膜色素环。
肝豆状核变性在世界范围内的患病率为3/10万人，其中基因携带者占1/90。该类病症的治疗方案遵循早期诊断和早期治疗的原则，但是，在突变基因未能彻底纠正前，药物治疗的目的只能是促进体内铜的排泄和减少铜的吸收，而这是一个需要长期维持的生理生化过程，因此患者需要接受终生的药物治疗，包括驱铜药物、阻止肠道对铜吸收和促进排铜的药物及对症治疗。
目前，治疗肝豆状核变性的药物大多采用的是青霉胺，但是多年的临床数据表明，在接受青霉胺治疗的患者中25％～30％可出现各种不良反应，如：皮疹、发热等急性过敏反应；骨髓抑制、蛋白尿等亚急性毒性反应；以及可能影响胶原和免疫系统的慢性中毒反应，如皮肤皱纹、腹部疤痕形成、穿通性匍形性弹性组织变性等皮肤损害，肺出血、肾炎综合征、系统性红斑狼疮及重症肌无力等较严重的免疫系统疾病，并可因此出现停药、减量或需加用糖皮质激素等。更严重的是，神经型患者使用青霉胺进行初始治疗，约20％～50％的患者早期即发生脑症状恶化，其中约25％的患者虽经积极治疗，但已恶化的神经症状仍不能恢复到治疗前的水平，不少患者因此造成严重的残疾。因此，近年来大多数欧美神经科临床医师并不推荐青霉胺作为神经型患者的初始治疗药物。
盐酸曲恩汀作用机制与青霉胺相似，也是从组织中动员铜，起效较青霉胺快。此外，盐酸曲恩汀还能预防和中止青霉胺治疗后的迅速临床恶化，因此，可用于对青霉胺产生严重毒性反应的患者。目前在肝型患者的治疗中是首选药物，此外还可与锌制剂联合使用。相比于较早的青霉胺而言，盐酸曲恩汀的副作用很少，且还尚无关于该药的过敏反应的报道。
盐酸曲恩汀的化学名为三乙烯四胺二盐酸盐，目前还尚无关于该药物的晶型报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种稳定性高、吸湿性低的盐酸曲恩汀化合物。
本发明还提供了该化合物的制备方法和用途。
本发明提供的盐酸曲恩汀化合物，其特征在于它是以晶型Ⅰ的形式存在。
本发明化合物采用Cu Kα辐射源进行X射线粉末衍射时，X-射线粉末衍射中在衍射角度2θ＝2θ＝13.3°±0.2°、19.9°±0.2°、24.5°±0.2°、27.0°±0.2°、27.7°±0.2°、30.0°±0.2°、31.7°±0.2°、37.4°±0.2°、40.7°±0.2°有特征吸收峰；
进一步地，该化合物的X-射线粉末衍射中还在衍射角度2θ＝16.6°±0.2°、24.0°±0.2°、25.8°±0.2°、28.8°±0.2°、31.2°±0.2°、38.0°±0.2°有特征吸收峰。其结构式为：
更进一步地，该化合物的X-射线粉末衍射图谱中，2θ衍射角度特征峰的相对强度值为：
进一步地，该化合物在3342.7±3cm-1、3236.3±3cm-1、3217.0±3cm-1、2993.3±3cm-1、2918.1±3cm-1、2902.7±3cm-1、2856.4±3cm-1、2833.2±3cm-1、2590.2±3cm-1、2524.6±3cm-1、2486.1±3cm-1、2127.3±3cm-1、1641.3±3cm-1、1620.1±3cm-1、1556.5±3cm-1、1502.4±3cm-1、1475.4±3cm-1、1458.1±3cm-1处有红外吸收。
本发明所述的盐酸曲恩汀化合物的制备方法，步骤如下：
向称量好的曲恩汀中加入适量水，搅拌，加入盐酸并调节PH值，加入适量有机溶剂搅拌混匀，析晶，将得到的盐酸曲恩汀减压干燥。
其中，所述有机溶剂为醇类，酮类；
进一步地，所述醇类有机溶剂选自：甲醇、乙醇、乙二醇、异丙醇；所述的酮类溶剂为丙酮。
进一步地，所述PH值为7.5～10.0；优选为8.0～9.5。
进一步地，所述的减压干燥温度为60℃～80℃。
进一步地，所述的析晶为搅拌或静置析晶。
进一步地，所述的析晶温度为0℃～室温。
本发明还提供了一种药物组合物，它是由上述盐酸曲恩汀作为活性成分，添加或不添加药学上可接受的辅料制备而成。
本发明所述药学上可接受的载体为本领域熟知的用于制备上述制剂的常用赋形剂或辅料。口服制剂或外用制剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于填充剂(稀释剂)、润滑剂(助流剂或抗粘着剂)、分散剂、湿润剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、崩解剂等。粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素及其衍生物(如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或羟丙甲基纤维素等)、明胶浆、糖浆、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂，例如乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐(如硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、沉降碳酸钙等)、山梨醇或甘氨酸；润滑剂，例如微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇；崩解剂，例如淀粉及其衍生物(如羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉等)、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素；湿润剂，例如十二烷基硫酸钠、水或醇等。
本发明所述注射剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于：抗氧剂，例如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、二丁基苯酸等；抑菌剂，例如0.5％苯酚、0.3％甲酚、0.5％三氯叔丁醇；调节剂，例如盐酸、枸橼酸、氢氧化钾(钠)、枸橼酸钠及缓冲剂(包括磷酸二氧钠和磷酸氢二钠等)；乳化剂，例如聚山梨酯-80、没酸山梨坦、普流罗尼克F-68，卵磷酯、豆磷脂；增溶剂，例如吐温-80、胆汁、甘油等。
另外，还可将活性成分与药学上可接受的缓释载体或控释载体按其制备要求加以混合，再按照本领域熟知的缓控释制剂的制备方法，如加入阻滞剂包衣或将活性成分微囊化后再制成微丸，包括缓释微丸或控释微丸等；所述的缓控释载体包括但不仅限于油脂性掺入剂、亲水胶体或包衣阻滞剂等，所述的油脂性掺入剂选自单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、矿油、聚硅氧烷或二甲基硅氧烷的任一种或其组合；所述的亲水胶体选自羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、PVP、阿拉伯胶、西黄芪胶或卡波普的任一种或其组合；所述的包衣阻滞剂选自乙基纤维素(EC)、羟丙甲基纤维素(HMPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、丙烯酸类树脂的任一种或其组合。
其中，本发明的优选技术方案中，所述药物组合物的制剂形式选自片剂、混悬液、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、糖浆剂、合剂、露剂、泡腾剂、糊剂、乳剂、茶剂、粉剂、注射剂、输液、凝胶剂、贴膏剂、膏药、霜剂、软膏剂、搽剂、洗剂、栓剂、涂抹剂、膏剂、凝膏剂或的任一种或其缓释制剂、定位释放制剂、速释制剂、控释制剂、口崩制剂。
本发明还提供了上述盐酸曲恩汀在制备用于治疗肝豆状核变性疾病的药物中的用途。
本发明提供了另一种盐酸曲恩汀化合物，其特征在于它是以晶型Ⅱ的形式存在。
本发明化合物采用Cu Kα辐射源进行X射线粉末衍射时，X-射线粉末衍射中在衍射角度2θ＝16.5°±0.2°、18.7°±0.2°、21.2°±0.2°、21.9°±0.2°、22.6°±0.2°、23.8°±0.2°、24.1°±0.2°、25.0°±0.2°、25.7°±0.2°、26.3°±0.2°、28.6°±0.2°、29.8°±0.2°、33.3°±0.2°、34.2°±0.2°、35.3°±0.2°、38.4°±0.2°、39.5°±0.2°有特征吸收峰，其结构式为：
更进一步地，该化合物的X-射线粉末衍射图谱中，2θ衍射角度特征峰的相对强度值为：
本发明所述的盐酸曲恩汀化合物的制备方法，步骤如下：
向称量好的曲恩汀中加入适量水，搅拌，加入盐酸并调节PH值，加入适量有机溶剂搅拌混匀，析晶，将得到的盐酸曲恩汀减压干燥。
其中，所述有机溶剂为醇类；
进一步地，所述醇类有机溶剂选自：甲醇、乙醇、乙二醇、异丙醇。
进一步地，所述PH值为7.5～10.0；优选为8.0～9.5。
进一步地，所述的减压干燥温度为30℃～50℃。
进一步地，所述的析晶为搅拌或静置析晶。
进一步地，所述的析晶温度为0℃～室温。
本发明还提供了一种药物组合物，它是由上述盐酸曲恩汀作为活性成分，添加或不添加药学上可接受的辅料制备而成；
本发明所述药学上可接受的载体为本领域熟知的用于制备上述制剂的常用赋形剂或辅料。口服制剂或外用制剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于填充剂(稀释剂)、润滑剂(助流剂或抗粘着剂)、分散剂、湿润剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、崩解剂等。粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素及其衍生物(如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或羟丙甲基纤维素等)、明胶浆、糖浆、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂，例如乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐(如硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、沉降碳酸钙等)、山梨醇或甘氨酸；润滑剂，例如微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇；崩解剂，例如淀粉及其衍生物(如羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉等)、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素；湿润剂，例如十二烷基硫酸钠、水或醇等。
本发明所述注射剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于：抗氧剂，例如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、二丁基苯酸等；抑菌剂，例如0.5％苯酚、0.3％甲酚、0.5％三氯叔丁醇；调节剂，例如盐酸、枸橼酸、氢氧化钾(钠)、枸橼酸钠及缓冲剂(包括磷酸二氧钠和磷酸氢二钠等)；乳化剂，例如聚山梨酯-80、没酸山梨坦、普流罗尼克F-68，卵磷酯、豆磷脂；增溶剂，例如吐温-80、胆汁、甘油等。
另外，还可将活性成分与药学上可接受的缓释载体或控释载体按其制备要求加以混合，再按照本领域熟知的缓控释制剂的制备方法，如加入阻滞剂包衣或将活性成分微囊化后再制成微丸，包括缓释微丸或控释微丸等；所述的缓控释载体包括但不仅限于油脂性掺入剂、亲水胶体或包衣阻滞剂等，所述的油脂性掺入剂选自单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、矿油、聚硅氧烷或二甲基硅氧烷的任一种或其组合；所述的亲水胶体选自羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、PVP、阿拉伯胶、西黄芪胶或卡波普的任一种或其组合；所述的包衣阻滞剂选自乙基纤维素(EC)、羟丙甲基纤维素(HMPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、丙烯酸类树脂的任一种或其组合。
其中，本发明的优选技术方案中，所述药物组合物的制剂形式选自片剂、混悬液、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、糖浆剂、合剂、露剂、泡腾剂、糊剂、乳剂、茶剂、粉剂、注射剂、输液、凝胶剂、贴膏剂、膏药、霜剂、软膏剂、搽剂、洗剂、栓剂、涂抹剂、膏剂、凝膏剂或的任一种或其缓释制剂、定位释放制剂、速释制剂、控释制剂、口崩制剂。
本发明还提供了上述盐酸曲恩汀在制备用于治疗肝豆状核变性疾病的药物中的用途。
本发明说明书中所述的盐酸曲恩汀化合物均是指以结晶状态晶型Ⅰ形式或晶型Ⅱ形式存在的盐酸曲恩汀化合物。以下通过具体实施方式对本发明作进一步的详细描述，但并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变和变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
附图说明
图1实施例1的方法制备得到的晶型Ⅰ X-射线粉末衍射图谱；
图2实施例1的方法制备得到的晶型Ⅰ的DSC图谱；
图3实施例1的方法制备得到的晶型Ⅰ的红外图谱；
图4实施例2的方法制备得到的晶型Ⅰ X-射线粉末衍射图谱；
图5实施例3的方法制备得到的晶型Ⅰ X-射线粉末衍射图谱；
图6实施例4的方法制备得到的晶型Ⅰ X-射线粉末衍射图谱；
图7实施例9的方法制备得到的晶型Ⅰ X-射线粉末衍射图谱；
图8实施例11的方法制备得到的晶型Ⅱ X-射线粉末衍射图谱；
图9实施例12的方法制备得到的晶型Ⅱ X-射线粉末衍射图谱；
具体实施方式
在下述实施例中，所述的盐酸曲恩汀样品来源于现有技术CN201210442924.8；所述的曲恩汀粗品由市购得到或者按照现有技术制备得到。
实施例1
本发明盐酸曲恩汀按照如下操作步骤制备得到：
称取50.0g曲恩汀，加入25.0mL水搅拌，滴加盐酸调节PH值为8.0，加入乙醇50mL，于室温下搅拌析晶，取沉淀，置于80℃干燥，即得盐酸曲恩汀化合物的晶型Ⅰ的白色粉末，收率为80％。
本发明晶体的检测方法包括：
1、X粉末衍射试验
1)样品处理：直接称取样品作X衍射试验。
2)试验仪器：X’Pert Pro MPD Philips X-射线粉末衍射仪(射源CuKα，石墨单色器，测量范围:5-50°2θ)。
3)试验条件：CuKα辐射，石墨单色器，管压40KV，管流35mA，2θ扫描范围5-50°，扫描速度9°/分，步长0.03°。狭缝条件：发射狭缝为0.5°，接受狭缝为1mm。
2、差热扫描量热法(DSC)试验
使用DSC Q100分析仪，初始温度设置为40℃，终止温度设置为260℃，升温速率设置为10℃/分钟(10K/min)。
3、红外光谱测定试验
使用仪器为ThermoFisher Nicolet 6700傅立叶变换红外光谱仪，并使用石蜡油糊法制片检测。
按照上述方法检测实施例1制备得到的盐酸曲恩汀化合物晶型Ⅰ，其粉末X衍射见图1，DSC见图2，IR见图3。
实施例2
本发明盐酸曲恩汀按照如下操作步骤制备得到：
称取50.0g曲恩汀，加入25.0mL水搅拌，滴加盐酸调节PH值为7.5，加入甲醇250mL，于室温下搅拌析晶，取沉淀，置于80℃干燥，即得盐酸曲恩汀化合物的晶型Ⅰ的白色粉末，收率为78％。
按照实施例1所述方法检测制得的盐酸曲恩汀化合物的晶型Ⅰ，测得其粉末X衍射见图4。
实施例3
本发明盐酸曲恩汀按照如下操作步骤制备得到：
称取50.0g曲恩汀，加入100.0mL水搅拌，滴加盐酸调节PH值为9.5，加入乙醇500.0mL，于0℃下静置析晶，取沉淀，置于60℃干燥，即得盐酸曲恩汀化合物的晶型Ⅰ的白色粉末，收率为75％。
按照实施例1所述方法检测制得的盐酸曲恩汀化合物的晶型Ⅰ，测得其粉末X衍射见图5。
实施例4
本发明盐酸曲恩汀按照如下操作步骤制备得到：
称取50.0g曲恩汀，加入50.0mL水搅拌，滴加盐酸调节PH值为10.0，加入甲醇500.0mL，于0℃静置析晶，取沉淀，置于60℃干燥，即得盐酸曲恩汀化合物的晶型Ⅰ的白色粉末，收率为76％。
按照实施例1所述方法检测制得的盐酸曲恩汀化合物的晶型Ⅰ，测得其粉末X衍射见图6。
实施例5
本发明盐酸曲恩汀按照如下操作步骤制备得到：
称取50.0g曲恩汀，加入100.0mL水搅拌，滴加盐酸调节PH值为8.0，加入甲醇50.0mL，于0℃搅拌析晶，取沉淀，置于80℃干燥，即得盐酸曲恩汀化合物的晶型Ⅰ的白色粉末，收率为77％。
按照实施例1所述方法检测制得的盐酸曲恩汀化合物的晶型Ⅰ，所得产品的结构分析结果和X射线粉末衍射图谱与实施例1无明显差异。
实施例6
本发明盐酸曲恩汀按照如下操作步骤制备得到：
称取50.0g曲恩汀，加入15.0mL水搅拌，滴加盐酸调节PH值为7.5，加入乙醇250mL，于0℃搅拌析晶，取沉淀，置于80℃干燥，即得盐酸曲恩汀化合物的晶型Ⅰ的白色粉末，收率为79％。
按照实施例1所述方法检测制得的盐酸曲恩汀化合物的晶型Ⅰ，所得产品的结构分析结果和X射线粉末衍射图谱与实施例1无明显差异。
实施例7
本发明盐酸曲恩汀按照如下操作步骤制备得到：
称取50.0g曲恩汀，加入50.0mL水搅拌，滴加盐酸调节PH值为10.0，加入乙醇50mL，于室温下静置析晶，取沉淀，置于60℃干燥，即得盐酸曲恩汀化合物的晶型Ⅰ的白色粉末，收率为75％。
按照实施例1所述方法检测制得的盐酸曲恩汀化合物的晶型Ⅰ，所得产品的结构分析结果和X射线粉末衍射图谱与实施例1无明显差异。
实施例8
本发明盐酸曲恩汀按照如下操作步骤制备得到：
称取50.0g曲恩汀，加入15.0mL水搅拌，滴加盐酸调节PH值为9.5，加入甲醇250mL，于室温下静置析晶，取沉淀，置于60℃干燥，即得盐酸曲恩汀化合物的晶型Ⅰ的白色粉末，收率为75％。
按照实施例1所述方法检测制得的盐酸曲恩汀化合物的晶型Ⅰ，所得产品的结构分析结果和X射线粉末衍射图谱与实施例1无明显差异。
实施例9
本发明盐酸曲恩汀按照如下操作步骤制备得到：
称取50.0g曲恩汀，加入50.0mL水搅拌，滴加盐酸调节PH值为9.5，加入丙酮250mL，于室温下搅拌析晶，取沉淀，置于80℃干燥，即得盐酸曲恩汀化合物的晶型Ⅰ的白色粉末，收率为78％。
按照实施例1所述方法检测制得的盐酸曲恩汀化合物的晶型Ⅰ，测得其粉末X衍射见图7。
实施例10
本发明盐酸曲恩汀按照如下操作步骤制备得到：
称取50.0g曲恩汀，加入25.0mL水搅拌，滴加盐酸调节PH值为9.5，加入甲醇50mL，于0℃静置析晶，取沉淀，置于30℃干燥，即得盐酸曲恩汀化合物的晶型Ⅱ的白色粉末，收率为68％。
按照实施例1所述方法检测制得的盐酸曲恩汀化合物的晶型Ⅱ，测得其粉末X衍射见图8。
实施例11
本发明盐酸曲恩汀按照如下操作步骤制备得到：
称取50.0g曲恩汀，加入25.0mL水搅拌，滴加盐酸调节PH值为8.0，加入乙醇250mL，于室温下搅拌析晶，取沉淀，置于30℃干燥，即得盐酸曲恩汀化合物的晶型Ⅱ的白色粉末，收率为78％。
按照实施例1所述方法检测制得的盐酸曲恩汀化合物的晶型Ⅱ，测得其粉末X衍射见图9。
实施例12
本发明盐酸曲恩汀按照如下操作步骤制备得到：
称取50.0g曲恩汀，加入50.0mL水搅拌，滴加盐酸调节PH值为8.0，加入甲醇250mL，于室温下搅拌析晶，取沉淀，置于50℃干燥，即得盐酸曲恩汀化合物的晶型Ⅱ的白色粉末，收率为70％。
按照实施例1所述方法检测制得的盐酸曲恩汀化合物的晶型Ⅱ，所得产品的结构分析结果和X射线粉末衍射图谱与实施例11无明显差异。
实施例13
本发明盐酸曲恩汀按照如下操作步骤制备得到：
称取50.0g曲恩汀，加入50.0mL水搅拌，滴加盐酸调节PH值为9.5，加入乙醇50mL，于0℃静置析晶，取沉淀，置于50℃干燥，即得盐酸曲恩汀化合物的晶型Ⅱ的白色粉末，收率为71％。
按照实施例1所述方法检测制得的盐酸曲恩汀化合物的晶型Ⅱ，所得产品的结构分析结果和X射线粉末衍射图谱与实施例11无明显差异。
实施例14
本发明盐酸曲恩汀按照如下操作步骤制备得到：
称取50.0g曲恩汀，加入15.0mL水搅拌，滴加盐酸调节PH值为7.5，加入甲醇500.0mL，于0℃搅拌析晶，取沉淀，置于45℃干燥，即得盐酸曲恩汀化合物的晶型Ⅱ的白色粉末，收率为68％。
按照实施例1所述方法检测制得的盐酸曲恩汀化合物的晶型Ⅱ，所得产品的结构分析结果和X射线粉末衍射图谱与实施例11无明显差异。
实施例15
本发明盐酸曲恩汀按照如下操作步骤制备得到：
称取50.0g曲恩汀，加入15.0mL水搅拌，滴加盐酸调节PH值为10.0，加入乙醇500.0mL，于0℃搅拌析晶，取沉淀，置于50℃干燥，即得盐酸曲恩汀化合物的晶型Ⅱ的白色粉末，收率为70％。
按照实施例1所述方法检测制得的盐酸曲恩汀化合物的晶型Ⅱ，所得产品的结构分析结果和X射线粉末衍射图谱与实施例11无明显差异。
实施例16
本发明盐酸曲恩汀按照如下操作步骤制备得到：
称取50.0g曲恩汀，加入100.0mL水搅拌，滴加盐酸调节PH值为7.5，加入乙醇250mL，于室温下静置析晶，取沉淀，置于50℃干燥，即得盐酸曲恩汀化合物的晶型Ⅱ的白色粉末，收率为78％。
按照实施例1所述方法检测制得的盐酸曲恩汀化合物的晶型Ⅱ，所得产品的结构分析结果和X射线粉末衍射图谱与实施例11无明显差异。
实施例17
本发明盐酸曲恩汀按照如下操作步骤制备得到：
称取50.0g曲恩汀，加入100.0mL水搅拌，滴加盐酸调节PH值为10.0，加入甲醇250mL，于室温下静置析晶，取沉淀，置于30℃干燥，即得盐酸曲恩汀化合物的晶型Ⅰ的白色粉末，收率为70％。
按照实施例1所述方法检测制得的盐酸曲恩汀化合物的晶型Ⅱ，所得产品的结构分析结果和X射线粉末衍射图谱与实施例11无明显差异。
试验例1 本发明化合物盐酸曲恩汀的引湿性比较
取产品1g，进行引湿性试验(中华人民共和国药典2010版第二部附录XIX J药物引湿性试验指导原则)。
关于引湿性增重的界定标准：
潮解：吸收足量水分形成液体
极具引湿性：引湿增重不小于15％
有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％
略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％
本发明化合物盐酸曲恩汀晶型Ⅰ和盐酸曲恩汀晶型Ⅱ，分别由本发明上述实施例制备得到，盐酸曲恩汀现有产品参照已有文献(CN201210442924.8)公开的方法制备得到。
表1 本发明化合物的引湿性比较
由表1可见，由本发明方法制得的盐酸曲恩汀化合物在2小时内的吸湿增重未超过9％，不到现有技术的1/3。由此可知，本发明盐酸曲恩汀显著改善了其吸湿性，且效果明显优于现有现有产品。
试验例2 本发明化合物盐酸曲恩汀的稳定性研究
稳定性考察条件包括：
1.热降解：取供试品约200mg，置于40℃干燥箱中放置；
2.光降解：取供试品约200mg，置于照度为4500±500lx的环境中放置；
3.高湿降解：取供试品200mg，置于放有KNO3饱和溶液湿度为75％的器皿中，室温放置。
稳定性考察结果见表2。根据质量标准规定，盐酸曲恩汀的杂质总含量不得超过2.0％。
其中，本发明化合物盐酸曲恩汀晶型Ⅰ和盐酸曲恩汀晶型Ⅰ，分别由本发明上述实施例制备得到，盐酸曲恩汀现有产品参照已有文献(CN201210442924.8)公开的方法制备得到。
表2 稳定性试验结果
综上所述，本发明显著降低了曲恩汀的吸湿性(吸湿性仅为现有产品的1/3)，此外，本发明的曲恩汀具有优秀的稳定性、杂质含量都优于质量标准的规定，更优于现有产品。
Claims (8)
1.一种盐酸曲恩汀化合物，其特征在于：化合物的X-射线粉末衍射如图1所示。
2.根据权利要求1所述盐酸曲恩汀化合物，其特征在于：所述化合物具有基本如图2所示的DSC图谱。
3.根据权利要求1或权利要求2所述盐酸曲恩汀化合物，其特征在于：该化合物在3342.7±3cm-1、3236.3±3cm-1、3217.0±3cm-1、2993.3±3cm-1、2918.1±3cm-1、2902.7±3cm-1、2856.4±3cm-1、2833.2±3cm-1、2590.2±3cm-1、2524.6±3cm-1、2486.1±3cm-1、2127.3±3cm-1、1641.3±3cm-1、1620.1±3cm-1、1556.5±3cm-1、1502.4±3cm-1、1475.4±3cm-1、1458.1±3cm-1处有红外吸收。
4.根据权利要求1所述盐酸曲恩汀化合物，其特征在于：具有如图3所示的红外图谱特征。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的盐酸曲恩汀化合物的制备方法，步骤如下：
向称量好的曲恩汀中加入适量水，搅拌，加入盐酸并调节PH值，加入适量有机溶剂搅拌混匀，析晶，将得到的盐酸曲恩汀减压干燥；
其中，所述有机溶剂为醇类或酮类；醇类有机溶剂选自：甲醇、乙醇、乙二醇、异丙醇，酮类溶剂为丙酮；
其中，所述的减压干燥温度为60℃～80℃。
6.一种药物组合物，其特征在于：它是由权利要求1所述的盐酸曲恩汀作为活性成分，添加或不添加药学上可接受的辅料制备而成。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物的制剂形式选自片剂、混悬液、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、糖浆剂、合剂、露剂、泡腾剂、糊剂、乳剂、茶剂、粉剂、注射剂、输液、凝胶剂、霜剂、搽剂、洗剂、栓剂、涂抹剂、膏剂中的任一种或其缓释制剂、定位释放制剂、速释制剂、控释制剂、口崩制剂。
8.根据权利要求1所述的盐酸曲恩汀化合物在制备用于治疗肝豆状核变性疾病的药物中的用途。
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Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (2)
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| A simple and convenient preparation of triethylene tetramine dihydrochloride (trien) for the treatment of Wilson"s disease and its stability;Suzuki, Toshio等;《Byoin Yakugaku》;19871231;第13卷(第6期);第335-339页 * |
| The purification of triethylenetetramine and its dihydrochloride for the treatment of Wilson’s disease;Purchase, Rupert;《Journal of Chemical Research》;20051231(第4期);第233页左栏第1-2段，第234页左栏第2段 * |
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Legal Events
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| GR01 | Patent grant | ||
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Address after: 646100 Industrial Park, Fu Zhen Town, Luzhou, Sichuan, Luxian County Patentee after: Luzhou kered Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 646000 Industrial Park, Fuji Town, Luxian County, Luzhou City, Sichuan Province Patentee before: SICHUAN CREDIT CHEMWERTH PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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| CP03 | Change of name, title or address | ||
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Effective date of registration: 20211018 Address after: 200000 floor 20, No. 1326, Yan'an west road, Changning District, Shanghai Patentee after: Kemus medical technology (Shanghai) Co.,Ltd. Address before: 646100 Industrial Park, Fu Zhen Town, Luzhou, Sichuan, Luxian County Patentee before: Luzhou kered Pharmaceutical Co.,Ltd. |
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
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Decision date of declaring invalidation: 20230829 Decision number of declaring invalidation: 563530 Granted publication date: 20190621 |
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| IW01 | Full invalidation of patent right |