CN102552198A - 盐酸头孢卡品匹酯组合物片剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域,具体涉及盐酸头孢卡品匹酯组合物片剂。该盐酸头孢卡品匹酯组合物片剂,按重量份数计,由盐酸头孢卡品匹酯100份,微晶纤维素30份,甘露醇22份,羟丙纤维素22份,硬脂酸镁1.5份,乳糖0.5~1份组成。本发明提供的盐酸头孢卡品匹酯组合物片剂,与阳性药物对照组相比,显著提高了药效。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,特别涉及盐酸头孢卡品匹酯组合物片剂。
背景技术
日本盐野义制药株式会社对头孢母核的7位及3位两侧链部分进行化学修饰,经过筛选得到革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌均有作用的广谱抗菌化合物头孢卡品,头孢卡品对黄色葡萄球菌、链球菌等革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌等具有较强抗菌活性。但头孢卡品口服不易被吸收,对其进行酯化处理,得到了口服吸收好的化合物,即盐酸头孢卡品匹酯。盐酸头孢卡品匹酯(Cefcapene Pivoxil Hydrochloride Hydrate)是头孢卡品(Cefcapene)的特戊酰氧甲酯,为第三代口服头孢菌素类药物。盐酸头孢卡品匹酯被动物或人体吸收后,经肠壁上的酯酶迅速水解成头孢卡品,分布到血液和组织中,对需氧和厌氧的革兰氏阳性菌、阴性菌起到广谱的抗菌作用。盐酸头孢卡品匹酯具有杀菌作用的同时,对β-内酰胺酶也具有稳定性。
目前,临床治疗多采用盐酸头孢卡品匹酯片剂的形式,但是片剂的硬度和片剂的药效不易同时满足。片剂的硬度较好,则不易崩解,影响片剂在动物体内的吸收,进而影响药效;片剂的硬度较低,则片剂在动物体内容易崩解吸收,药效容易得到发挥,但是片剂在制备、运输、保藏的过程中,容易破损。
发明内容
有鉴于此,本发明提供一种盐酸头孢卡品匹酯组合物片剂。该盐酸头孢卡品匹酯组合物片剂中添加了乳糖增加了片剂硬度、提高了片剂表面的光滑度的同时,显著提高了药效。
为了实现上述发明目的,本发明提供以下技术方案:
本发明提供了一种盐酸头孢卡品匹酯组合物片剂,按重量份数计,由
组成。
盐酸头孢卡品匹酯,化学名称为2,2-二甲基丙酰氧甲基(6R,7R)-7-[(2Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)戊-2-烯酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯盐酸盐-水合物,化学式为C23H29N5O8S2·HCl·H2O,化学结构式为:
盐酸头孢卡品匹酯(Cefcapene Pivoxil Hydrochloride Hydrate)是头孢卡品(Cefcapene)的特戊酰氧甲酯,对黄色葡萄球菌、链球菌等革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌等具有较强抗菌活性。
本发明还提供了一种盐酸头孢卡品匹酯组合物片剂的制备方法,按重量份数计,原料由
组成;分别将所述微晶纤维素、甘露醇、乳糖粉碎过80目筛,分别将盐酸头孢卡品匹酯、羟丙纤维素、硬脂酸镁过100目筛;取100重量份的盐酸头孢卡品匹酯、30重量份的微晶纤维素、22重量份的甘露醇和11重量份的羟丙纤维素混匀破碎后过筛,收集24~80目的颗粒,加入剩余重量份的羟丙纤维素和1.5重量份的硬脂酸镁,混匀后制得酸头孢卡品匹酯组合物,压片后制得盐酸头孢卡品匹酯素片;将4.4重量份的欧巴代包衣粉用55~110重量份的80%乙醇制得质量分数为4~8%的包衣液,在温度为40℃的条件下,在所述盐酸头孢卡品匹酯素片表面喷洒包衣液,烘干后制得所述盐酸头孢卡品匹酯组合物片剂。
本发明提供了一种盐酸头孢卡品匹酯组合物片剂,按重量份数计,由盐酸头孢卡品匹酯100份,微晶纤维素30份,甘露醇22份,羟丙纤维素22份,硬脂酸镁1.5份,乳糖0.5~1份组成。本发明提供的盐酸头孢卡品匹酯组合物片剂,与阳性药物对照组相比,浅表性的化脓性疾病的总有效率由86.7%提高至96.0%,治愈率由73.3%提高至80.7%,差异具有显著性(P<0.05);外科,感染症的总有效率由94.3%提高至97.3%,治愈率由85.3%提高至91.7%,差异具有显著性(P<0.05);呼吸系统感染症的总有效率由88.0%提高至95.7%,治愈率由78.0%提高至88.0%,差异具有显著性(P<0.05);尿路感染的总有效率由77.3%提高至91.0%,治愈率由67.7%提高至84.0%,差异极其显著(P<0.01);胆道感染的总有效率由94.3%提高至98.7%,治愈率由85.3%提高至90.3%,差异具有显著性(P<0.05);妇科感染的总有效率由95.0%提高至99.0%,治愈率由88.0%提高至93.7%,差异具有显著性(P<0.05);眼科感染的总有效率由84.3%提高至93.3%,治愈率由71.7%提高至86.0%,差异具有极显著性(P<0.01);耳鼻感染的总有效率由74.0%提高至89.7%,治愈率由63.0%提高至81.0%,差异具有极显著性(P<0.01);齿科及口腔外科感染的总有效率由88.3%提高至96.0%,治愈率由72.7%提高至85.7%,差异具有显著性(P<0.05)。综合上述结果,本发明提供的盐酸头孢卡品匹酯组合物片剂,与阳性药物对照组相比,显著提高了药效。
具体实施方式
本发明公开了一种盐酸头孢卡品匹酯组合物片剂,本领域技术人员可以借鉴本文内容,适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是,所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述,相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合,来实现和应用本发明技术。
本发明提供了一种盐酸头孢卡品匹酯组合物片剂,按重量份数计,由
组成。
其中,乳糖是一种优良的片剂填充剂,由牛乳清中提取制得,。常用含有一分子水的结晶乳糖(即α-含水乳糖),无吸湿性,可压性好,性质稳定,与大多数药物不起化学反应,压成的药片光洁美观;由喷雾干燥法制得的乳糖为非结晶乳糖,其流动性、可压性良好,可供粉末直接压片使用。
盐酸头孢卡品匹酯的合成方法:于反应釜中投入乙酸乙酯500kg和BCN 120kg;搅拌降温至15℃;于15℃加入10%硫酸溶液500kg;于15℃搅拌至固体溶解澄清;静置30分钟,分层;水层转加入乙酸乙酯100kg,15搅拌5分钟;静置20分钟,分层,合并乙酸乙酯层,加入纯水200kg;搅拌5分钟;静置20分钟,分层,乙酸乙酯层减压蒸馏,得黄棕色油状物;残留物加入丙酮350kg,20±2℃搅拌使溶解;加入7%碳酸氢钠溶液400kg,加入硫代硫酸钠10kg及四丁基溴化铵10kg;搅拌10分钟;缓慢滴加新戊酸碘甲酯93.2kg,搅拌1.5小时;于25~30℃减压蒸掉大部分丙酮,残余物中加入600kg乙酸乙酯及200kg纯水;搅拌30分钟使溶解;静置30分钟,分层;乙酸乙酯层加入纯水200kg、硫代硫酸钠2.0kg及碳酸氢钠3.0kg;搅拌5分钟;静置30分钟,分层;乙酸乙酯层中加入活性炭5kg;搅拌1.5小时;压滤,用100kg乙酸乙酯冲洗;25~30℃减压蒸浓缩,加入异丙醚300kg结晶;搅拌1小时;离心过滤,固体于30℃减压干燥8~10小时,得类白固体98kg,收率80.1%。
在氮气保护下,于反应釜中投入二氯甲烷1200kg及保护的头孢卡品匹酯95kg搅拌,降温至-10℃以下;于-10℃以下滴加四氯化钛105kg,于-10℃±2℃搅拌反应30分钟;缓慢加入30%乙醇水溶液1000kg,加毕于10℃搅拌5分钟;于10℃的20%氢氧化钠水溶液205kg,滴毕于5-10℃搅拌20分钟;静置30分钟,分层;于有机层中加入30%乙醇水溶液(含2.0%的碳酸氢钠)470kg;搅拌5分钟;静置30分钟,分层;于有机层中加入活性炭3kg;于10℃搅拌1.5小时,过滤;滤液于30℃℃减压浓缩至1/3体积;于30℃缓慢滴加37.5kg浓盐酸+185kg纯水混合液,滴加约1小时,体系渐浑浊并析出固体(若无固体析出,则需加入少量晶种);于25℃搅拌3小时;缓慢降温至10℃搅拌3小时;离心过滤, 滤饼用乙酸乙酯228kg搅拌打浆10分钟;离心过滤,60kg乙酸乙酯冲洗;固体于35℃±2℃减压干燥12-16小时;得54.34kg类白固体,收率61.4%。
盐酸头孢卡品匹酯原料药的结构确证:为了确证自制的盐酸头孢卡品匹酯样品结构,考察了其紫外光谱(UV)、红外光谱(IR)、氢谱(1H-NMR)、碳谱(13C-NMR)、质谱(MS)、高分辩质谱及X-射线衍射图谱,并与盐酸头孢卡品匹酯对照品的紫外光谱(UV),红外光谱(IR),氢谱(1H-NMR),碳谱(13C-NMR),质谱(MS)进行了比较,确证自制样品为盐酸头孢卡品匹酯。
盐酸头孢卡品匹酯对照品纯度测定及含量限度:盐酸头孢卡品匹酯精制品纯度的测定:采用高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定,测定方法详见盐酸头孢卡品匹酯对照品质量标准项下的含量测定。结果测得盐酸头孢卡品匹酯按无水物计算,每1mg的效价相当于738头孢卡品单位;或盐酸头孢卡品匹酯按无水物计算,含头孢卡品(C17H19N5O6S2:453.49)73.8%。
含量限度:盐酸头孢卡品匹酯为2,2-二甲基丙酰氧甲基(6R,7R)-7-[(2Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)戊-2-烯酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯盐酸盐一水合物。本品按无水物计算,每1mg的效价相当于722~764头孢卡品单位;或者盐酸头孢卡品匹酯按无水物计算,含头孢卡品(C17H19N5O6S2:453.49)为72.2~76.4%。
吸收系数:参照日本药典有关本品吸收系数的测定方法,确定盐酸头孢卡品匹酯吸收系数测定方法如下:取盐酸头孢卡品匹酯适量(按干燥品计),加pH 5.5的醋酸盐缓冲液∶甲醇(1∶1)的溶液溶解并制成每1ml约含15μg的溶液,照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A),在265nm的波长处测定吸光度,结果测得吸收系数在255-258之间,符合规定。
比旋度:参照日本药典有关盐酸头孢卡品匹酯比旋度的测定方法,拟订盐酸头孢卡品匹酯的测定方法如下:取本品0.1g(按无水物计算),精密称定,加甲醇10ml使溶解,测定池长度100mm即10cm,依法测定(中国药典2005年版二部附录VI A),比旋度为+51-+54°,结果测得比旋度均符合规定。
本发明制得的盐酸头孢卡品匹酯红外光吸收图谱与盐酸头孢卡品匹酯对照品的图谱一致。
参照日本药典有关本品有关物质的测定方法,本发明制得的盐酸头孢卡品匹酯有关物质按照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定,有关物质符合规定。
本发明还提供了一种盐酸头孢卡品匹酯组合物片剂的制备方法,按重量份数计,原料由
组成;分别将所述微晶纤维素、甘露醇、乳糖粉碎过80目筛,分别将盐酸头孢卡品匹酯、羟丙纤维素、硬脂酸镁过100目筛;取100重量份的盐酸头孢卡品匹酯、30重量份的微晶纤维素、22重量份的甘露醇和11重量份的羟丙纤维素混匀破碎后过筛,收集24~80目的颗粒,加入剩余重量份的羟丙纤维素和1.5重量份的硬脂酸镁,混匀后制得酸头孢卡品匹酯组合物,压片后制得盐酸头孢卡品匹酯素片;将4.4重量份的欧巴代包衣粉用55~110重量份的80%乙醇制得质量分数为4~8%的包衣液,在温度为40℃的条件下,在所述盐酸头孢卡品匹酯素片表面喷洒包衣液,烘干后制得所述盐酸头孢卡品匹酯组合物片剂。
本发明提供了一种盐酸头孢卡品匹酯组合物片剂,按重量份数计,包含:盐酸头孢卡品匹酯100份,微晶纤维素30份,甘露醇22份,羟丙纤维素22份,硬脂酸镁1.5份,乳糖0.5~1份。本发明提供的盐酸头孢卡品匹酯组合物及其片剂,与阳性药物对照组相比,显著提高了药效。
下面结合实施例,进一步阐述本发明:
实施例1 本发明提供的盐酸头孢卡品匹酯组合物片剂
准确称取盐酸头孢卡品匹酯100mg,微晶纤维素30mg,甘露醇22mg,羟丙纤维素22mg,硬脂酸镁1.5mg,乳糖0.5mg;
分别将所述微晶纤维素、甘露醇、乳糖粉碎过80目筛,分别将盐酸头孢卡品匹酯、羟丙纤维素、硬脂酸镁过100目筛;取100mg的盐酸头孢卡品匹酯、30mg的微晶纤维素、22mg的甘露醇和11mg的羟丙纤维素混匀破碎后过筛,收集24目的颗粒,加入11mg的羟丙纤维素和1.5mg的硬脂酸镁,混匀后制得酸头孢卡品匹酯组合物,压片后制得盐酸头孢卡品匹酯素片;将4.4mg的欧巴代包衣粉用55mg的80%乙醇制得质量分数为4%的包衣液,在温度为40℃的条件下,在所述盐酸头孢卡品匹酯素片表面喷洒包衣液,在温度为40℃的条件下烘干制得所述盐酸头孢卡品匹酯组合物片剂。
实施例2 本发明提供的盐酸头孢卡品匹酯组合物片剂
准确称取盐酸头孢卡品匹酯100mg,微晶纤维素30mg,甘露醇22mg,羟丙纤维素22mg,硬脂酸镁1.5mg,乳糖0.5mg;
分别将所述微晶纤维素、甘露醇、乳糖粉碎过80目筛,分别将盐酸头孢卡品匹酯、羟丙纤维素、硬脂酸镁过100目筛;取100mg的盐酸头孢卡品匹酯、30mg的微晶纤维素、22mg的甘露醇和11mg的羟丙纤维素混匀破碎后过筛,收集24目的颗粒,加入11mg的羟丙纤维素和1.5mg的硬脂酸镁,混匀后制得酸头孢卡品匹酯组合物,压片后制得盐酸头孢卡品匹酯素片;将4.4mg的欧巴代包衣粉用5582.5mg的80%乙醇制得质量分数为6%的包衣液,在温度为40℃的条件下,在所述盐酸头孢卡品匹酯素片表面喷洒包衣液,在温度为40℃的条件下烘干制得所述盐酸头孢卡品匹酯组合物片剂。
实施例3 本发明提供的盐酸头孢卡品匹酯组合物片剂
准确称取盐酸头孢卡品匹酯100mg,微晶纤维素30mg,甘露醇22mg,羟丙纤维素22mg,硬脂酸镁1.5mg,乳糖0.5mg;
分别将所述微晶纤维素、甘露醇、乳糖粉碎过80目筛,分别将盐酸头孢卡品匹酯、羟丙纤维素、硬脂酸镁过100目筛;取100mg的盐酸头孢卡品匹酯、30mg的微晶纤维素、22mg的甘露醇和11mg的羟丙纤维素混匀破碎后过筛,收集24目的颗粒,加入11mg的羟丙纤维素和1.5mg的硬脂酸镁,混匀后制得酸头孢卡品匹酯组合物,压片后制得盐酸头孢卡品匹酯素片;将4.4mg的欧巴代包衣粉用110mg的80%乙醇制得质量分数为8%的包衣液,在温度为40℃的条件下,在所述盐酸头孢卡品匹酯素片表面喷洒包衣液,在温度为40℃的条件下烘干制得所述盐酸头孢卡品匹酯组合物片剂。
实施例4 本发明提供的盐酸头孢卡品匹酯组合物片剂药效试验
急性毒性试验:试验方法及结果见表1。
表1 急性毒性试验
致死量:mg(以头孢卡品计)/kg
由表中数据可知,本发明提供的的药物具有很低的急性毒性。
长期毒性试验:试验方法及结果见表2。
表2 急性毒性试验
长期毒性试验:
(1)SD大鼠:
按照表中剂量和给药间隔给药,在300mg(以头孢卡品计)/kg/日剂量组出现骨骼肌细胞损伤,卵巢黄体分泌减少并出现滤泡囊肿。最后的3个月和6个月的无毒剂量定为100mg(以头孢卡品计)/kg/日。
(2)比格犬
按照表中剂量和给药间隔给药,在500mg(以头孢卡品计)/kg/日剂量组出现1例骨骼肌单核细胞浸润。1个月的无毒剂量推算为250mg(以头孢卡品计)/kg/日。在3个月的给药试验中,3个剂量组均出现一过性的骨骼肌血浆CK(CPK)·AST(GOT)·ALT(GPT)升高。根据6个月的试验数据确定了其无毒剂量为50mg(以头孢卡品计)/kg/日。
结果说明本发明提供的盐酸头孢卡品匹酯具有较好的安全性。
生殖毒性试验:在大鼠(Jcl:SD系)的妊娠前及妊娠初期,胎儿的器官形成期,周产期及授乳期,给药100,300,1000mg(效价)/kg/日的结果如下:给药300mg(效价)/kg/日以上,胎儿的存活率、发育,出生时的体重等受到了轻度的影响,周产期及授乳期时给药,给药剂量为1000mg(效价)/kg/日的部分雌性动物出现分娩、哺育不良等症状。但在所有的给药期间没有出现致畸性,母动物的交尾、受孕,出生儿的形态分化、反射机能、行动、生殖能力等都正常。
肾毒性试验:对兔(日本白色种)单次给药250,500,1000mg(效价)/kg/日,其肾脏未受到影响。
抗原性试验:在豚鼠,小鼠及大鼠身上未见免疫原性及过敏症诱发原性,与头孢西丁,盐酸头孢替安、青霉素间无交叉反应。人红血球的直接的库姆斯试验(Coombs test)不显阳性。
对浅表性的化脓性疾病、外科的感染症、呼吸系统感染症、尿路感染、胆道感染、妇科感染、眼科感染、耳鼻感染、齿科及口腔外科感染的患者进行药效试验:将本发明实施例1至3提供的盐酸头孢卡品匹酯组合物及其片剂作为试验组,同阳性药物对照组分别对浅表性的化脓性疾病、外科的感染症、呼吸系统感染症、尿路感染、胆道感染、妇科感染、眼科感染、耳鼻感染、齿科及口腔外科感染各300名患者进行施治,结果见表3。
表3 本发明提供的头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组合物注射用粉剂药效试验
由表3可知,本发明实施例1至3提供的盐酸头孢卡品匹酯组合物及其片剂,与阳性药物对照组相比,浅表性的化脓性疾病的总有效率由86.7%提高至96.0%,治愈率由73.3%提高至80.7%,差异具有显著性(P<0.05);外科,感染症的总有效率由94.3%提高至97.3%,治愈率由85.3%提高至91.7%,差异具有显著性(P<0.05);呼吸系统感染症的总有效率由88.0%提高至95.7%,治愈率由78.0%提高至88.0%,差异具有显著性(P<0.05);尿路感染的总有效率由77.3%提高至91.0%,治愈率由67.7%提高至84.0%,差异极其显著(P<0.01);胆道感染的总有效率由94.3%提高至98.7%,治愈率由85.3%提高至90.3%,差异具有显著性(P<0.05);妇科感染的总有效率由95.0%提高至99.0%,治愈率由88.0%提高至93.7%,差异具有显著性(P<0.05);眼科感染的总有效率由84.3%提高至93.3%,治愈率由71.7%提高至86.0%,差异具有极显著性(P<0.01);耳鼻感染的总有效率由74.0%提高至89.7%,治愈率由63.0%提高至81.0%,差异具有极显著性(P<0.01);齿科及口腔外科感染的总有效率由88.3%提高至96.0%,治愈率由72.7%提高至85.7%,差异具有显著性(P<0.05)。综合上述结果,本发明实施例1至3提供的盐酸头孢卡品匹酯组合物及其片剂,与阳性药物对照组相比,显著提高了药效。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (2)
2.一种盐酸头孢卡品匹酯组合物片剂的制备方法,其特征在于,按重量份数计,原料由
组成;分别将所述微晶纤维素、甘露醇、乳糖粉碎过80目筛,分别将盐酸头孢卡品匹酯、羟丙纤维素、硬脂酸镁过100目筛;取100重量份的盐酸头孢卡品匹酯、30重量份的微晶纤维素、22重量份的甘露醇和11重量份的羟丙纤维素混匀破碎后过筛,收集24~80目的颗粒,加入剩余重量份的羟丙纤维素和1.5重量份的硬脂酸镁,混匀后制得酸头孢卡品匹酯组合物,压片后制得盐酸头孢卡品匹酯素片;将4.4重量份的欧巴代包衣粉用55~110重量份的80%乙醇制得质量分数为4~8%的包衣液,在温度为40℃的条件下,在所述盐酸头孢卡品匹酯素片表面喷洒包衣液,烘干后制得所述盐酸头孢卡品匹酯组合物片剂。
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EP4289281A1 (en) | 2022-06-08 | 2023-12-13 | Zhejiang Keming Biopharmaceutical Co., Ltd | A method of efficiently separating solid fat from polyunsaturated fatty acid grease |
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Publication number | Publication date |
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CN102552198B (zh) | 2015-03-11 |
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