CN114053282B - 委陵菜酸和山莨菪碱胶囊在制备治疗糖尿病药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制剂领域，提供了一种委陵菜酸和山莨菪碱胶囊及其制备方法。分别将委陵菜酸和山莨菪碱制备成酸颗粒、碱颗粒，避免两者相互反应。采用灌装胶囊的形式，能很好的控制两者的配比。委陵菜酸和山莨菪碱两者联用具有协同降血糖作用，本发明制备得到的药物胶囊具有很好的病人适应性。

Description

委陵菜酸和山莨菪碱胶囊在制备治疗糖尿病药物中的应用
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，提供了一种委陵菜酸和山莨菪碱胶囊及其制备方法。
背景技术
光皮木瓜(Chaenomeles sinensis(Thouin)Koehne)为蔷薇科木瓜属植物,又名海棠、土木瓜,在我国广泛种植,具有广泛的药用价值，光皮木瓜含有机酸类、黄酮类、三萜类、甾体类、木脂素类、多糖类、木脂素苷类、氧化脂类和联苯类等化合物,具有抗肿瘤、保肝、免疫调节、抗菌、抗氧化、抗炎抑菌、降血糖、抗癌、抗老年痴呆、抗流感病毒、抗过敏反应和胆碱乙酰基转移酶激活剂等多种活性。
委陵菜酸(tormentic acid,TA)是光皮木瓜中分离出来的主要三萜类活性成分之一,近年研究发现,委陵菜酸具有抗氧化、降脂保肝、抗肿瘤、降血糖等药理作用，具有很好的临床应用场景。但目前现有技术中并未将其制备成药物制剂形式。
Figure BDA0003347189090000011
山莨菪碱为我国特产茄科植物山莨菪中提取的一种生物碱，常用其氢溴酸盐，为白色结晶或结晶性粉末，无臭。在水中极易溶解。在乙醇中易溶。莨菪碱有明显的外周抗胆碱作用，能对抗乙酰胆碱引起的肠及膀胱平滑肌收缩和血压下降，并能使在体肠张力降低。现有技术表明山莨菪碱有显著的降血糖、调脂、减重和降糖效应。
Figure BDA0003347189090000021
申请人在研究时发现，委陵菜酸和山莨菪碱两者联用具有协同降血糖作用，若能把两者制备成复方制剂，将大大提升病人的适应性。然而，委陵菜酸呈酸性，山莨菪碱呈碱性，在制备复方制剂时，两者易相互作用，发生中和反应，大大降低了药效，且药物溶出速率慢。
本发明克服了上述缺陷，分别将委陵菜酸和山莨菪碱制备成酸颗粒、碱颗粒，避免两者相互反应。采用灌装胶囊的形式，能很好的控制两者的配比，发挥两者的协同降血糖作用，提高了病人的适应性。
发明内容
本发明的目的是提供一种委陵菜酸和山莨菪碱胶囊及其制备方法。分别将委陵菜酸和山莨菪碱制备成酸颗粒、碱颗粒，避免两者相互反应。采用灌装胶囊的形式，能很好的控制两者的配比。委陵菜酸和山莨菪碱两者联用具有协同降血糖作用，本发明制备得到的药物胶囊具有很好的病人适应性。
本发明提供一种胶囊制剂，所述胶囊制剂包含委陵菜酸颗粒，山莨菪碱颗粒和其他辅料。所述委陵菜酸颗粒和山莨菪碱颗粒的质量比为1：0.5-1。
所述胶囊制剂，以委陵菜酸颗粒总重量为100％计，委陵菜酸颗粒的组成及质量百分比如下:委陵菜酸5-10％，填充剂50-90％，崩解剂5-10％，粘合剂2-5％；以山莨菪碱颗粒总重量为100％计，山莨菪碱颗粒的组成及质量百分比如下:山莨菪碱5-10％，填充剂60-90％，崩解剂5-10％，粘合剂2-5％。
所述填充剂为微晶纤维素，乳糖，甘露醇，预胶化淀粉中的一种或多种。
所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，羟丙甲纤维素，玉米淀粉中的一种或多种。
所述粘合剂选自聚维酮，羟丙甲纤维素中的一种或多种。
优选的，所述胶囊制剂处方组成如下：
以委陵菜酸颗粒总重量为100％计，委陵菜酸颗粒的组成及质量百分比如下:委陵菜酸5-10％，微晶纤维素50-90％，交联羧甲基纤维素钠5-10％，3％PVP K30水溶液2-5％。
以山莨菪碱颗粒总重量为100％计，山莨菪碱颗粒的组成及质量百分比如下:山莨菪碱5-10％，乳糖40-60％，甘露醇20-40％，交联聚维酮5-10％，5％羟丙甲纤维素水溶液2-5％。
所述委陵菜酸颗粒和山莨菪碱颗粒的质量比为1：0.5-1。
本发明的另一目的是提供一种委陵菜酸和山莨菪碱胶囊制剂的制备方法，包含如下步骤：分别制备委陵菜酸颗粒，山莨菪碱颗粒，将两种颗粒按照一定配比与其他辅料混合后灌装胶囊。
所述委陵菜酸颗粒的制备方法为按重量称取委陵菜酸，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，加入一定量的PVP K30水溶液混合后制粒。
所述山莨菪碱颗粒的制备方法为按重量称取山莨菪碱，乳糖，甘露醇，交联聚维酮，加入一定量的羟丙甲纤维素水溶液，混合后制粒。
所述其他辅料包含填充剂，润滑剂等。
与现有技术相比，本发明具有如下优点和有益效果：
(1)将委陵菜酸和山莨菪碱联合应用用于治疗糖尿病，具有很好的降血糖作用。
(2)分别将委陵菜酸和山莨菪碱制备成酸颗粒、碱颗粒，能够很好的避免两者发生中和反应引起的药效降低和溶出度降低。
(3)采用灌装胶囊的形式，能很好的控制委陵菜酸和山莨菪碱的配比，发挥两者的协同降血糖作用，提高了病人的适应性。通过筛选特定的辅料和配比，制得的胶囊制剂溶出良好，稳定性高。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细阐述，给出的实施例仅为了阐述本发明，而不是为了限制本发明的范围。下述实施例中的试验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。各实施例中用量均为重量百分含量。
实施例1
一种委陵菜酸和山莨菪碱胶囊制剂，其处方组成如下：
Figure BDA0003347189090000041
制备方法如下：
(1)委陵菜酸颗粒的制备：按重量称取委陵菜酸，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，各过100目筛，加入一定量的3％PVP K30水溶液混合后湿法制粒。
(2)山莨菪碱颗粒的制备：按重量称取山莨菪碱，乳糖，甘露醇，交联聚维酮，各过100目筛，加入一定量5％羟丙甲纤维素水溶液，混合后湿法制粒。
(3)将委陵菜酸颗粒，山莨菪碱颗粒按照质量比1：1混合后灌装胶囊。
实施例2
一种委陵菜酸和山莨菪碱胶囊制剂，其处方组成如下：
Figure BDA0003347189090000051
制备方法如下：
(1)委陵菜酸颗粒的制备：按重量称取委陵菜酸，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，各过100目筛，加入一定量的3％PVP K30水溶液混合后湿法制粒。
(2)山莨菪碱颗粒的制备：按重量称取山莨菪碱，乳糖，甘露醇，交联聚维酮，各过100目筛，加入一定量5％羟丙甲纤维素水溶液，混合后湿法制粒。
(3)将委陵菜酸颗粒，山莨菪碱颗粒按照质量比1：0.5混合后灌装胶囊。
实施例3
一种委陵菜酸和山莨菪碱胶囊制剂，其处方组成如下：
Figure BDA0003347189090000061
制备方法如下：
(1)委陵菜酸颗粒的制备：按重量称取委陵菜酸，微晶纤维素，乳糖，交联羧甲基纤维素钠，各过100目筛，加入一定量的3％PVP K30水溶液混合后湿法制粒。
(2)山莨菪碱颗粒的制备：按重量称取山莨菪碱，乳糖，交联聚维酮，各过100目筛，加入一定量的3％羟丙甲纤维素水溶液，混合后湿法制粒。
(3)将委陵菜酸颗粒，山莨菪碱颗粒按照质量比1：0.8混合后灌装胶囊。
实施例4
一种委陵菜酸和山莨菪碱胶囊制剂，其处方组成如下：
Figure BDA0003347189090000071
Figure BDA0003347189090000081
制备方法如下：
(1)委陵菜酸颗粒的制备：按重量称取委陵菜酸，微晶纤维素，乳糖，交联羧甲基纤维素钠，各过100目筛，加入一定量的3％PVP K30水溶液混合后湿法制粒。
(2)山莨菪碱颗粒的制备：按重量称取山莨菪碱，乳糖，交联聚维酮，各过100目筛，加入一定量的3％羟丙甲纤维素水溶液，混合后湿法制粒。
(3)将委陵菜酸颗粒，山莨菪碱颗粒按照质量比1：0.5混合后灌装胶囊。
对比例1(委陵菜酸山莨菪碱颗粒)
一种委陵菜酸和山莨菪碱胶囊制剂，其处方组成如下：
Figure BDA0003347189090000082
制备方法如下：
(1)委陵菜酸山莨菪碱颗粒的制备：按重量称取委陵菜酸，山莨菪碱，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，各过100目筛，加入一定量的3％PVP K30水溶液混合后湿法制粒。
(2)将上述颗粒填充至胶囊。
对比例2(委陵菜酸颗粒胶囊)
将实施例1胶囊制剂中的山莨菪碱颗粒替换为同等重量的委陵菜酸颗粒，委陵菜酸颗粒的处方组成和制备方法同实施例1，得到委陵菜酸颗粒胶囊。
对比例3(山莨菪碱颗粒胶囊)
将实施例1胶囊制剂中的委陵菜酸颗粒替换成同等重量的山莨菪碱颗粒，山莨菪碱颗粒的处方组成和制备方法同实施例1，得到山莨菪碱颗粒胶囊。
实验例1胶囊溶出度的测定
参照《中国药典》2010版二部附录XC第二法，于(37±0.5)℃、转速100r/min下分别测定本发明实施例1-4，对比例1中委陵菜酸和山莨菪碱外溶出曲线，磷酸缓冲盐溶液(pH7.4)为溶出介质，于转篮中进行试验，在0，15，30，60，90，120min各取样5mL，同时补加5mL同等温度的新鲜溶出介质。样品经0.22μm滤膜过滤后，测定委陵菜酸和山莨菪碱的溶出量，计算累计溶出百分率。
表1委陵菜酸和山莨菪碱胶囊制剂累计溶出百分率
Figure BDA0003347189090000091
Figure BDA0003347189090000101
由上表可以看出，本发明实施例1-4将委陵菜酸和山莨菪碱分别制粒，制备得到的胶囊溶出度良好，两种药物在120min内溶出度均达到90％以上。而对比例1制备得到的胶囊制剂，120min时两种药物溶出度于均在55％以下，分析原因主要是因为委陵菜酸呈酸性，山莨菪碱呈碱性，两者易相互作用，降低药物的溶出速率。本发明采取的分别制粒方式能够很好地保证药物的溶出。
实验例2：
药效学实验
1.糖尿病小鼠模型建立：
将5-8周龄SPF级别小鼠，雄性，体重为(20±2)g的小鼠适应性喂养7天后，禁食不禁水24h，随机取8只作为正常对照组，腹腔注射等量生理盐水,其余小鼠每只腹腔注射200mg/kg四氧嘧啶，临用前用生理盐水配制成2％的溶液，注射后恢复正常进食。72h后，小鼠剪尾尖取血，血糖仪测量空腹血糖值，测定前禁食不禁水12h，空腹血糖值大于11.1mmol/L的小鼠为成功造模的高血糖小鼠模型。
2.实验组别(n＝8)：第一组为阴性对照组，正常小鼠，灌胃生理盐水；第二组为糖尿病模型组，高血糖小鼠，灌胃生理盐水；实施例组：本发明实施例1-4的委陵菜酸和山莨菪碱胶囊制剂；对比例组：对比例2-3的胶囊剂。
3.降血糖实验：灌胃给药，给药剂量为200mg/kg，每日2次，间隔12小时。连续给药14天，各组饲喂基础饲料和自由饮水，给药7天和14天后测定小鼠空腹血糖值。实验结果如下：
表2委陵菜酸和山莨菪碱胶囊制剂对高血糖模型小鼠血糖浓度的影响
Figure BDA0003347189090000102
Figure BDA0003347189090000111
由上表可知，委陵菜酸和山莨菪碱联用具有显著的降血糖作用，显著优于单独使用委陵菜酸和山莨菪碱，说明两者具有协调降血糖的作用。
以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明，对本领域技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围内。

Claims (1)

1.一种治疗糖尿病的胶囊制剂的制备方法，其特征在于，所述胶囊制剂的处方组成如下：
以委陵菜酸颗粒总重量为100%计，委陵菜酸颗粒的组成及质量百分比如下，委陵菜酸5-10%，微晶纤维素50-90%，交联羧甲基纤维素钠5-10%，和3% PVP K30水溶液 2-5%；
以山莨菪碱颗粒总重量为100%计，山莨菪碱颗粒的组成及质量百分比如下，山莨菪碱5-10%，乳糖40-60%，甘露醇20-40%，交联聚维酮 5-10%，5% 羟丙甲纤维素水溶液 2-5%；
所述委陵菜酸颗粒和山莨菪碱颗粒的质量比为1：0.5-1；
所述制备方法的步骤为：分别制备委陵菜酸颗粒，山莨菪碱颗粒，将两种颗粒按照一定配比混合后灌装胶囊；所述委陵菜酸颗粒的制备方法为按重量称取委陵菜酸，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，加入一定量的PVPK30水溶液混合后制粒；所述山莨菪碱颗粒的制备方法为按重量称取山莨菪碱，乳糖，甘露醇，交联聚维酮，加入一定量的羟丙甲纤维素水溶液，混合后制粒。
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