PL174100B1 - Nowe związki, pochodne N-(podstawione-oksykarbonylo)-5'-dezoksy-5-fluorocytydyny i sposób ich wytwarzania - Google Patents

Nowe związki, pochodne N-(podstawione-oksykarbonylo)-5'-dezoksy-5-fluorocytydyny i sposób ich wytwarzania

Info

Publication number
PL174100B1
PL174100B1 PL93301541A PL30154193A PL174100B1 PL 174100 B1 PL174100 B1 PL 174100B1 PL 93301541 A PL93301541 A PL 93301541A PL 30154193 A PL30154193 A PL 30154193A PL 174100 B1 PL174100 B1 PL 174100B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
deoxy
fluorocytidine
fluoro
acetyl
cytidine
Prior art date
Application number
PL93301541A
Other languages
English (en)
Other versions
PL301541A1 (en
Inventor
Motohiro Arasaki
Hideo Ishitsuka
Isami Kuruma
Masanori Miwa
Chikako Murasaki
Nobuo Shimma
Isao Umeda
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8210304&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL174100(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PL301541A1 publication Critical patent/PL301541A1/xx
Publication of PL174100B1 publication Critical patent/PL174100B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

1. Nowe zwiazki, pochodne N4-(podsta- wione-oksykarbonylo)-5 ’ -dezoksy-5-fluoro cytydyny przedstawione wzorem ogólnym 1, w którym R oznacza n-propyl, n-butyl, n-pen- tyl, izopentyl, neopentyl, 3,3-dimetylobutyl, n-heksyl, 2-etylobutyl, fenyloetyl i cyklo- heksylometyl, a R2 oznacza atom wodoru lub rodnik latwo hydrolizujacy w warunkach fi- zjologicznych, jak równiez wodziany lub sol- waty zwiazków o wzorze ogólnym 1. (74) Pelnomocnik: Michalowska Elzbieta, PATPOL Spólka z 0. 0. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne N4-(podstawione-oksykarbonylo)-5’-dezoksy-5-fluorocytydyny użyteczne w leczeniu nowotworów i sposób ich wytwarzania.
Przedmiotem wynalazku są pochodne N4 -(podstawione-oksykarbonylo)-5’-dezoksy-5fluorocytydyny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza n-propyl, n-butyl, n-pentyl, izopentyl neopentyl, 3,3-dimetylobutyl, n-heksyl, 2-etylobutyl, fenyloetyl i cykloheksylometyl, a R~ oznacza atom wodoru lub rodnik łatwo hydrolizujący w warunkach fizjologicznych, jak również wodziany lub solwaty związków o wzorze ogólnym 1.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związki o wzorze 1 wykazują doskonały profil farmakokinetyczny do leczenia guzów z dużym marginesem bezpieczeństwa.
Wiadomo, że wiele prekursorów 5-fluorouracylu (5-FU) jest przydatnych jako środki przeciwnowotworowe, ale ogólnie ich skuteczność biokonwersyjna jest stale niewystarczająca do leczenia pacjentów cierpiących na guzy, gdyż są przyczyną zatruć przewodu pokarmowego
174 100 i toksyczności immunosupresyjnych, które są ich głównymi toksycznościami ograniczającymi wielkość dawek.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4.966.891 ujawnia prekursory 5-FU, które są ulepszeniem w wyżej wymienionym aspekcie skuteczności biokonwersji i toksyczności. Są one przekształcane do 5’-dezoksy-5-fluorocytydyny (5’-DFCR) przez acyloamidazy, do 5’-dezoksy-5-fluorourydyny (5’-DFUR) przez deaminazę cytydynową a następnie do 5-FU przez fosforylazę pirymidynonukleotydową in vivo, która jest preferencyjnie zlokalizowana w wątrobie, jelicie małym i tkankach guza. W trakcie intensywnych badań nad profilami farmakokinetycznymi prekursorów 5-FU, zwłaszcza pochodnych N4 -(podstawionych-oksykarbonylo)-5’-dezoksy-5-fluorocytydyny, stwierdzono, że pewne specyficzne prekursory są selektywnie przekształcane do 5’-DFCR przez izoenzym acylamidazę, która jest preferencyjnie zlokalizowana w wątrobie, ale nie w innych organach ludzkich i wykazuje lepsze profile farmakokinetyczne niż inne badane związki. Dalsze badania bazowały na powyższych ustaleniach umożliwiając twórcom obecnego wynalazku zidentyfikowanie, że specyficzne pochodne N4-(podstawione-oksykarbonylo)-5’-dezoksy-5-fluorocytydyny (nazywane następnie N4-(podstawione-oksykarbonylo)-5’-DFCR), przedstawione wyżej wymienionym wzorem ogólnym 1 mają selektywnie poprawione profile farmakokinetyczne u małp, mianowicie 4-7 krotnie wyższe maksymalne stężenia (Cmaks) 5’-DFUR i 4 krotnie większe wyższe obszary pod krzywą (AUC) 5’-DFUR we krwi niż inne związki i mniejszą toksyczność jelitową, kompletując tym sposobem obecny wynalazek.
Odpowiednie rodniki we wzorze ogólnym 1 podane powyżej, są bardziej szczegółowo wyjaśnione jak następuje:
W związkach według wynalazku R1 oznacza n-propyl, n-butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl, 3,3-dimetylobutyl, n-heksyl, 2-etylobutyl, fenyloetyl i cykloheksylometyl.
R’oznacza atom wodoru lub rodnik łatwo hydrolizujący w warunkach fizjologicznych.
W powyższym określeniu rodnik łatwo hydrolizujący w warunkach fizjologicznych korzystnie oznacza acetyl, propionyl, benzoil, toluoil, β-alanyl, walił i podobne.
Korzystnymi N4-(podstawionymi-oksykarbonylo)-5’-DFCR według wynalazku są:
’ -dezoksy-5-fluoro-N4-(propoksy karbonyl o)cy tydy n a,
N4-(butoksykarbonylo)-5’-dezoksy-5-fluorocytydyna,
5’-dezoksy-5-fluoro-N4-(pentyloksykarbonylo)cytydyna, ’ -dezoksy-5-fluoro-N4 -(heksyloksykairbonylojcytydynai,
5’-dezoksy-5-fluoro-N4-(izopentyloksykarbonylo)cytydyna, ’ -dezoksy-ó-fliioro-NŻ -(neopentyloksykarbonylo)cytydyna,
5’-dezoksy-N4-[(3,3-dimetylobutoksy)karbonylo]-5-fluorocytydyna,
5’-dezoksy-N4-[(2-etylobutoksy)karbonylo]-5-fluorocytydyna,
N4-[(cykloheksylometoksy)karbonylo]-5’-dezoksy-5-fluorocytydyna,
5’-dezoksy-5-fluoro-N4-[(2-fenyloetoksy)karbonylo]cytydyna,
2’,3’-di-O-acetylo-5’-dezoksy-5-fluoro-N4-(propoksykarbonylo)cytydyna,
2’ ,3 ’ -di-O-acety lo-N'1-(butoksy kairbonyl o)-5 ’ -dezoksy-5-fi uorocyty dy n a,
2’ ,3 ’ -di-O-benzoilo-N'4-(butoksykarbonylo)-5’ -dezoksy-5-fluorocytydyna, ’ ,3 ’ -d i-O-ace ty 1 o-5 ’ -dezoksy-5-fhioro-N<4 - (pe ntyl ok sy kairbon yl o)c yyy dy n a ,
2’,3’-di-O-acetylo-5’-dezoksy-5-fluoro-N4-(izopentyloksykarbonylo)cytydyna,
2’ ,3 ’ -di-O-aicety lo-5 ’-dezoksy-5-fhloro-^Γl - (heksyl ok.s ykairbo n ylo)c yyydy n a ,
2’,3’-di-O-acetylo-5 ’ -dezoksy-N4-[(2-etylobutylo)oksykarbonylo]-5-fluorocytydyna,
2’,3’-di-O-acetylo-N4-[(cykloheksylometoksy)karbonylc]-5’-dezoksy-5-fluorocytydyna,
2’ ,3 ’ ^-5 ’ -dzroksy-5-hooro-4’4 -[22-fenfloerkksy)aar0ony lo]cytyyyaaa, oraz ich wodziany i solwaty i podobne.
Wśród powyższych związków, szczególnie korzystne N4-(podstawione-oksykarbonylo)-5’-DFCR według wynalazku są: 5’-dezoksy-5i-luoro-N4i(propoksykarbonylo)cytydyna, 5’-dezoksy-5--luoro-N4i(izopentyloksykarbonylo)cytydyna, ’-dezoksy-ó-fluoro-N -(heksyloksykarbonylo)cytydyna, 5’-dezoksy-N4-[(2~etylobhtylo)karbonylo]-5-fluorocytydyna,
174 100
5’-dezoksy-5-fluoro-N4-(neopentyloksykarbonylo)cytydyna,
5’-dezoksy-N4-[(3,3-dimetylobutoksy)karbonylo]-5-fluorocytydyna,
5’-dezoksy-5-fluoro-N4-[(2-fenyloetoksy)karbonylo]cytydyna,
N4-[(cykloheksylometoksy)karbonylo]-5’-dezoksy-5-fluorocytydyna, a zwłaszcza
N4-(butoksykarbonylo)-5’-dezoksy-5-fluorocytydyna,
5’-dezoksy-5-fluoro-N4-(pentyloksykarbonylo)cytydyna oraz ich wodziany i solwaty i podobne.
N4-(podstawione-oksykarbonylo)-5’-DFCR reprezentowane wzorem ogólnym 1, jak również ich wodziany lub solwaty można sporządzić przez reakcję związku o wzorze ogólnym 2, w którym r4 oznacza rodnik ochraniający grupę hydroksylową taki jak acetyl, benzoil, trimetylosilil, tert-butylodimetylosilil i podobne, ze związkiem o wzorze 3, w którym R1 ma znaczenia podane powyżej, po czym ewentualnie usuwa się rodnik ochraniający.
Związki o wzorze ogólnym 2 można otrzymać przez 2’,3’-di-acelowanie lub sililowanie 5’-dezoksy-5-fluorocytydyny [j. Med. Chem., 22, 1330 (1979)] jak opisano w USP 4.966.891 lub przez bezpośrednie sprzęganie 5-fluorocytozyny z 1,2,3-tri-O-acetylo-5-dezoksyrybofuranozą zgodnie z postępowaniem podobnym do opisanego w literaturze [Synthesis, 748 (1981)].
Reakcję związku o powyższym wzorze ogólnym 2 ze związkiem o powyższym wzorze 3 można prowadzić w rozpuszczalniku takim jak pirydyna, dioksan, tetrahydrofuran, acetonitryl, chloroform, dichlorometan i podobne w obecności akceptora kwasu takiego jak trietyloamina, pirydyna, pikolina, 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyna, lutydyna i podobne. Reakcję można prowadzić w temperaturze między 0 a 30°C.
Grupę ochronną można ewentualnie usunąć, po reakcji, znanymi sposobami [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, Can. J. Chem., 49, 493 (1971) i USP 4.966.891)], np. za pomocą hydrolizy zasadowej lub kwasowej.
Związki o wzorze ogólnym, l mogą istnieć w postaciach niesolwatowanych jak również solwatowanych, łącznie z wodzianami. Uwodnienie można uzyskać w trakcie procesu produkcyjnego lub może pojawić się stopniowo w wyniku własności higroskopowych z początkowo bezwodnego produktu. Solwaty, z farmaceutycznie dopuszczalnymi rozpuszczalnikami takimi jak etanol można otrzymać w trakcie, na przykład, krystalizacji.
Pochodne N4-(podstawione-oksykarbonylo)-5’-DFCR o wzorze ogólnym 1, jak również wodziany lub solwaty związków o wzorze 1 wytworzone sposobem według wynalazku wykazują działanie przeciw ludzkiemu rakowi okrężnicy CXF280 i żołądkowym rakom heteroprzeszczepowym GXF97, rakowi mysiej okrężnicy 26, rakowi Lewisa mysiego płuca i podobnym u myszy w szerokim zakresie dawek zarówno przy podawaniu doustnym jak i pozajelitowym i są przydatnejako środki przeciwrakowe. Są one wydajnie przekształcone do 5’-DFCR izoenzymem acyloamidazy do 5’-DFUR za pomocą diaminazy cytydynowej a następnie do aktywnego metobolitu 5-FU za pomocą fosforylazy nukleozydowej.
Kompozycja farmaceutyczna, zwłaszcza do traktowania guzów, zawiera związek o powyższym wzorze ogólnym 1.
N4-(podstawione-oksykarbonylo)-5’-DFCR według wynalazku mogą być podawane ewentualnie doustnie ludziom różnymi tradycyjnymi drogami podawania. Ponadto, N4-(podstawione-oksykarbonylo)-5’-DFCR według wynalazku stosowane są osobno lub w preparatach z farmaceutycznie zgodnym materiałem nośnika. Wymieniony materiał nośnika może być obojętnym organicznym lub nieorganicznym materiałem nośnika odpowiednim do podawania jelitowego, przezskórnego lub pozajelitowego takim jak woda, żelatyna, guma arabska, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roślinne, glikole polialkilenowe lub wazelina. Kompozycje farmaceutyczne można sporządzić w postaci stałej (np. tabletki, drażetki, powlekane tabletki jelitowe, granulaty, powlekane granulaty jelitowe, czopki, kapsułki lub kapsułki jelitowe) w postaci pół stałej (np. jako maście) lub w postaci ciekłej (np. jako roztwory, zawiesiny lub emulsje). Kompozycja farmaceutyczna może być sterylizowana i/lub może zawierać dalsze substancje pomocnicze takie jak środki konserwujące, stabilizujące, środki zestalające lub emulgujące, środki poprawiające aromat, sole dla zmiany ciśnienia osmotycznego lub substancje działające jako bufory. Kompozycje farmaceutyczne można sporządzać sposobem tradycyjnym.
174 100
N2 * 4-(podstawione-oksykarbonylo)-5’-DFCR według wynalazku mogą być stosowne same lub w postaci mieszanin dwóch lub więcej różnych N-(podstawionych-oksykarbonylo)-5’DFCR w ilości N4-(podstawionych-oksykarbonylo)-5’-DFCR wynoszącej około 0,1 do 99,5%, korzystnie 0,5-95% w przeliczeniu na ilość wagową kompozycji farmaceutycznej.
Kompozycja farmaceutyczna może być sporządzona w połączeniu z innym tradycyjnym środkiem przeciwguzowym.
Wrażliwość na acyloamidazę N4-(podstawionych-oksykarbonylo)-5’-DFCR według wynalazku i ich profile farmakokinetyczne u małp pokazano jak następuje:
1. Wrażliwość na acyloamidazę ludzką i małpią
N4-(podstawione-oksykarbonylo)-5’-DFCR według wynalazku inkubowano z surowymi wyciągami z wątroby małpiej i ludzkiej w obecności inhibitora deaminazy cytydynowej, tetrahydrourydyny (0,4 mmoli) w temperaturze 37°C przez 60 minut. Następnie, produkt 5’-DFCR oddzielono za pomocą HPLC i podatność na enzym obliczono z ilości produktu. Jak pokazano w tabeli 1, związki według wynalazku są wysoce wrażliwe na acyloamidazę wątroby ludzkiej, sugerując, że są one wydajnie bioprzekształcane do 5’-DFCR u ludzi.
Tabela 1
Wrażliwość na acyloamidazę w wątrobie małp i ludzi
Związek (przykład nr) Aktywność acyloamidazy (nmol/mg białka/h)
Wątroba małpy Wątroba ludzka
XI 20 71
XII 29 190
XIII 47 220
XIV 32 74
XV 23 210
XVI 33 210
XVII 22 160
XVIII 18 64
XIX 25 52
XX 22 50
2. Profile farmakokinetyczne u małp
Związki według wynalazku podawano doustnie grupom 2 do 5 małp cynomolgus (3-4 kg). W różnym czasie po podaniu pobrano surowicę do oznaczenia stężenia we krwi nietkniętych cząsteczek i ich aktywnego metabolitu 5’-DFUR.
Metabolity w surowicy oddzielono na pomocą HPLC i obliczono ich stężenie. Tabela 2 pokazuje, że związki według wynalazku dały wysokie poziomicy Cmaks i AUC aktywnego metabolitu 5’-DFUR w surowicy. Wyniki te wskazują, ze związki według wynalazku mogą być skutecznie stosowane w leczeniu różnych rodzajów guzów u ludzi.
Tabela 2
Farmakokinetyczne profile u małp
Związek (przykład nr) 5'-DFUR w surowicy
Cmaks (pg/ml) AUC (pg.h/ml)
X 1,44 2,03
XI 1,57 2,06
XII 2,10 2,90
XIII 1,50 1,96
XIV 1,80 2,40
XV 2,60 2,89
XVI 1,40 2,52
XVII 1,65 2,66
XIX 1,00 1,40
XX 2,00 2,09
Działanie przeciwguzowe związków według wynalazku pokazano następująco:
3. Badanie przeciwgazowe przeciwko heteropezesacyeoowi ludzkiego raka okrężnicy CXF280
Guz CXF280 (kawałek około 2x2 mm) wszczepiono podskórnie myszy BALB/c nu/nu (21 -22 g) dnia 0. Gdy objętość guza powiększyła się do 100 mm3 około dnia 14, zaczęto podawać doustnie związki według wynalazku przez 3 tygodnie. Jeden dzień po ostatnim traktowaniu obliczono objętość guza.
Tabela 3
Działania przeciwguzowe fluorowanych pirymidyn u myszy BALB/c nu/nu z wszczepionym ludzkim rakiem okrężnicy CXF280
Związek (przykład nr) Dawka x 21 (mmol/kg/dzień) % zahamowania rozwoju Obserwacja odchodów*
Doświadczenie 1
Nośnik - N
XII 0,13 68
0,3 69
0,67 86
1,0 86
1,5 96 N
XIII 0,13 59
0,3 66
0,67 79
1,0 91
1,5 94 N
Związek porównawczy
5-FU 0,089 28 N
0,13 59 N
0,2 79 L
Doświadczenie 2
Nośnik - N
X 0,13 39
0,3 56
0,67 75
1,5 86
2,25 93 N
XI 0,13 46
0,3 72
0,67 84
1,5 95
2,25 100 N
XIV 0,13 68
0,3 68
0,67 85
1,5 94 N
2,25 100 N
Związek porównawczy
5-FU 0,089 NE N
0,13 20 N
0,2 58 L !
NE: nie skuteczny
Obserwacja odchodów (N: odchody normalne, L. rozwolnienie) % inhibicji rozwoju guza podany w tabeli 3 obliczone ze wzoru % inhibicji = [1-(T-Vo)/(C-Vo)] x 100
Vo = objętość guza przed rozpoczęciem leczenia
T = objętość guzów grupy traktowanej
C = objętość guza grupy kontrolnej
Jak pokazano w tabeli 3, związki według wynalazku były bezpiecznie podawane bez powodowania toksyczności jelitowej i były znacznie bardziej skuteczne niż 5-FU.
4. Prz.eciwgay.owe i przeciw wyniszczeniu działanie przeciw mysiemu rakowi okręż>ńcy26
Działanie przeciwguzowe przykładowego związku (przykład XIII) według wynalazku mierzono jak następuje: Myszom (CDFi) podskórnie wszczepiono raka okrężnicy 26 (106 komórek) dnia 0. Związek podawano doustnie 7 razy dziennie od dnia 21, gdy zwierzęta stały się wyniszczone. Jeden dzień po ostatnim traktowaniu uzyskano wagę guza, uzyskano wagę ciała, zważono tkankę adypozową, w surowicy oznaczono stężenia glukozy i ostrej fazy reagenta IAP (immunosupresyjne białko kwasowe). Jak pokazuje tabela 4, myszy traktowane nośnikiem miały nienormalne parametry wyniszczenia takie jak waga tkanki adypozowej, poziomy glukozy i lAP w surowicy, podczas gdy traktowane związkiem z przykładu XlII stłumiły rozwój guza i poprawiły stan wyniszczenia.
Tabela 4
Poprawa stanu wyniszczenia rakowego fluorowanymi pirymidynami u myszy mających raka gruczołowego okrężnicy 26
Związek (przykład nr) Dawka x 7 (mmol/kg) (pg/ml) Zmiana wagi guza (g) Zmiana wagi ciała (g) Adypozowa tkanka waga (g) Glukoza w surowicy (mg/dl) Surowica IAP
Nośnik 1,65 -1,5 11 91 1167
XIII 0,125 1,24 1,6* 22* 118* 1195
0,25 * 0,91 3,4* 42* 120* 1020
*
0,5 0,79 4,2 63 147 805
1 0,006 * 5,6 85* * 127 * 795
* P<0,05 w stosunku do odpowiadającej wartości grupy nośnika
Toksyczność (LD50) przedstawicieli związków (przykład XIII, XIV i XVII) według wynalazku badano przez podawanie doustne myszom codziennie przez 21 dni. Reprezentatywne wartości LD50 otrzymane z prób były wyższe niż 500 mg/kg/dzień.
Dawki N4-(podstawionego-oksykarbonylo)-5’-DFRC według wynalazku podawane dziennie pacjentowi mogą być różne zależnie od jego wagi i leczonego stanu, ale na ogół są w zakresie 0,5 do 500 mg na 1 kg wagi, korzystnie około 2 do 200 mg. Należy zauważyć, że można oczekiwać, iż związek według wynalazku będzie miał 3-5 krotnie wyższą aktywność od związków ujawnionych w USP 4.966.891 u ludzi, jeśli weźmie się pod uwagę dane Cmaks i AUC z 5’-FDUR po podaniu doustnym obecnych związków małpom. Z tego samego powodu można oczekiwać, że związki według wynalazku wykażą wystarczającą aktywność w 3-5 krotnie niższych dawkach niż związki z wymienionego opisu patentowego Stanów Zjednoczonych. Obecny wynalazek może zapewnić kompozycję farmaceutyczną do leczenia guzów z wysokim marginesem bezpieczeństwa.
Następujące przykłady bardziej szczegółowo ilustrują obecny wynalazek nie ograniczając jego zakresu.
Przykład wstępny: Wytwarzanie materiału wyjściowego
Wytwarzanie 2’,3’-di-O-acety lo-5’-dezoksy-5-fluorocytydyny (a) z 5’-dezoksy-5-fluorocytydyny
5’-Dezoksy-5-fluorocytydynę (50 mg) rozpuszczono w suchej pirydynie (1,3 ml). Do roztworu mieszając w temperaturze 0°C dodano bezwodnik octowy (39 ml); Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze 0°C. Usunięto rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem, po czym pozostałość rozdzielono między fazy octan etylu i lodowato zimną wodę. Warstwę octanu etylu osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (dichlorometan/metanol 9:1 jako eluent) a następnie rekrystalizowano z izopropanolu otrzymując 37 mg2’,3’-di-0-acetylo-5’-dezoksy-5-fluorocytydyny: t.t. 191,5-193°C, FAM-MS m/z 330 (MH+).
(b) z 5-fluorocytozyny i 1,2,3-tri-0-acetylo-5-dezoksy-P-D-rybofuranozy
Roztwór jodku sodu (3,6 g) i chlorotrimetylosilanu (794 ml) w suchym acetonitrylu (15 ml) mieszano z sitem molekularnym 4A (200 mg) w temperaturze 0°C przez 5 minut (w trakcie mieszania osadzał się bezbarwny chlorek sodu). Dodano l,2,3-tri-O-acetylo-5-dezoksyβ-D-rybofuranozę (2,0 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut. Następnie dodano roztwór trimetylosililowanej 5-fluorocytozyny, świeżo sporządzonej z 5-fluorocytozyny (1,12 g) w suchym acetonitrylu (5 ml) w temperaturze 0°C i mieszanie kontynuowano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesączono, przesącz zatężono in vacuo i pozostałość rozdzielono między fazy dichlorometanu i nasyconego wodnego ’ roztworu wodorowęglanu sodu. Warstwę wodną wyekstrahowano CI-ĘCWMeOH (10:1). Połączone warstwy organiczne osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując
CH2Cl2/MeOH (15:1) jako eluent, po czym rekrystalizowano z izopropanolu otrzymując 1,24 g 2’,3’-di-0-acetylo-5’-dezoksy-5-fluoro-cytydyny.
Przykład I.
Wytwarzanie 2’, 3’-di-0-acetylo-5’-dezoksy-5-fluoro-N4-(propoksykarbonylo)cytydyny
Do roztworu 2’,3’-di-0-acetylo-5’-dezoksy-5-fluorocytydyny (2 g) w CH 2CI2 (15 ml) i suchej pirydyny (983 ml) wkroplono chloromrówczan n-propylu (957 ml) mieszając i chłodząc na łaźni lodowej. Mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, mieszaninę odparowano do sucha pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono na fazy między eter i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i przesączono.
Przesącz odparowano otrzymując 2’,3’-di-O-acetylo-5’-dezoksy-5-fluoro-N4-(propoksykarbonylo)cytydynę (2,5 g): EI-MS m/z 415 (M+ ); 'H-NMR (dó-DMsO) δ 0,92 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,37 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,63 (2H, sekstet, J=7,3 Hz), 4,06-4.14 (3H, m), 5,11 (1H, t, J=6,3 Hz),
5,47 (1H, dd, J=4,6 & 6,3 Hz), 5,81 (1H, d, J=4,6 Hz), 8,31 (1H; szeroki s), 10,63 (1H, szeroki s).
Następujące związki otrzymano sposobem analogicznym do sposobu według przykładu I (R1 i R2 są takie same jak podano przy wzorze 1). Związek z przykładu IX wytworzono ze znanej 2’ ,3 ’ -di-O-benzoilo-5 ’ (USP 4.966.891) sposobem podobnymaak w przykładzie I.
Przykład II.
R1 = n-butyl, r2 = acetyl *H-NMR 8 (d6-DMSO): 0,87 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,36 (5H, m), 1,59 (2H, m), 2,05 (3H, s), 2.07 (3H, s), 4,12 (3H, m), 5,11 (1H, szeroki t), 5,47 (1H, szeroki t), 5,81 (1H, d, J=4,3 Hz), 8,34 (1H, szeroki s), 10,60 (1H, szeroki s)
FAB-MS (m/z): 430 (MH+)
Przykład III.
R = n-pentyl, R2 = acetyl *H-NMR δ (d6-DMSO): 0,88 (3H, t, J=7,3Hz), 1,31 (5H, m), 1,36 (3H,d, J=6,3 Hz), 1,61 (1H, m), 2,06 (3H, s), 2,07 (3H, s), 4,07-4,14 (3H, m), 5,11 (1H, t, J=6,3 Hz), 5,47 (1H, dd, J=6,3 & 4,6 Hz), 5,80 (1H, d, J=4,6 Hz), 8,28 (1H, szeroki s), 10,63 (1H, szeroki s)
FAB-MS (m/z): 444 (MH+)
Przykład IV.
R = n-heksyl, R2 = acetyl *H-NMR 8 (d6-DMSO): 0,87 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,30 (6H, m), 1,36 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,59 (2H, m), 2,06 (3H, s), 2,07 (3H, s), 4,07-4,14 (3H, m), 5,11 (1H, t, J=6,3 Hz), 5,45 (1H, dd, J=6,3 & 4,6 Hz), 5,80 (1H, d, J=4,6 Hz), 8,28 (1H, szeroki s), 10,63 (1H, szeroki s)
FAB-MS (m/z): 458 (MH+)
Przykład V.
J 2
R = izopentyl, R = acetyl 'H-NMR 8 (d6-DMSO): 0,90 (6H, d, J=6,9 Hz), 1,36 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,51 (2H, q, J=6,9 Hz), 1,68 (1H, m), 2,06 (3H, s), 2,07 (3H, s), 4,09-4,20 (3H, m), 5,11 (1H, t, J=6,3 Hz), 5,46 (1H, d.d., J=6,3 & 4,3 Hz), 5,80 (1H, d, J=4,3 Hz), 8,28 (1H, szeroki s), 10,63 (1H, szeroki s)
FAB-MS (m/z): 444 (MH+)
Przykład VI.
R1 = 2-etylobutyl, R2 = acetyl 'H-NMR 8 (d6-DMSO): 0,87 (6H, t, J=7,3 Hz), 1,23-1,47 (7H, m), 1,51 (1H, m), 2,06 (3H, s), 2,07 (3H, s), 4,04 (2H, szeroki d), 4,12 (1H, t, J=6,3 Hz), 5,11 (1H, t, J=6,3 Hz), 5,46 (1H, dd, J=6,3 & 4,6 Hz), 5,81 (d, J=4,6 Hz), 8,32 (1H, szeroki s), 10,61 (1H, szeroki s)
FAB-MS (m/z): 458 (MH+)
Przykład VII.
R = cykloheksylometyl, R = acetyl 'H-NMR δ (d6-DMSO): 1,00(2H,m), 1,11-1,29 (4H,m), 1,36 (3H,d,J=6,3 Hz), 1,57-1,77 (5H, m), 2,06 (3H, s), 2,07 (3H, s), 3,92 (2H, szeroki s), 4,12 (1H, m), 5,11 (1H, t, J=6,3 Hz), 5,46 (1H, d.d., J=6,3 & 4,0 Hz), 5,81 (1H, d, J=4,0 Hz), 8,33 (1H, szeroki s), 10,61 (1H, szeroki s)
FAB-MS (m/z): 470 (MH+)
Przykład Vlll.
r1 = fenyloetyl, R2 = acetyl 'H-NMR δ (d6-DMSO): 1,36 (3H, t, J=6,3 Hz), 2,06 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,94 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,12 (1H, m), 4,32 (2H, szeroki t), 5,11 (1H, t, J=6,3 Hz), 5,46 (1H, d.d., J=6,3 &4,3 Hz), 5,81 (1H, d, J=4,3 Hz), 7,16-7,37 (5H, m), 8,32 (1H, szeroki s), 10,67( 1H, szeroki s)
FAB-MS (m/z): 478 (MH+)
Przykład lX.
R1 = n-butyl, R2 = benzoil 'H-NMR 5 (CDCb): 0,95 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,42 (2H, m), 1,58 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,68 (2H, m), 4,16 (2H, szeroki s), 4,52 (1H, d. q., J=5,8 & 6,3 Hz), 5,40 (1H, t, J=5,8 Hz), 5,65 (1H, d.d., J=4,6 & 5,8 Hz), 6,16 (1H, d, J=4,6 Hz), 7,35-7,98 (11H, m), 11,9 (1H, szeroki s)
FAB-MS (m/z): 554 (MH+)
Przykład X. Wytwarzanie 5’-dezoksy-5-fluoro-N4-(propoksykarbonylo)cytydyny
Do roztworu 2’,3’-di-0-acetylo-5’-dezoksy-7-fluoro-N -(propoksykarbonylo)cytydyny (2,5 g) w CH 2Cl2 (17 ml) wkroplono ln NaOH (17 ml) mieszając i chłodząc na łaźni lodowej. Mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 0°C, po czym do mieszaniny dodano MeOH (0,9 ml). Doprowadzono pH mieszaniny reakcyjnej do 6 przez dodanie stężonego HCl i rozdzielono na fazy. Warstwę wodną wyekstrahowano kolejno mieszaniną rozpuszczalników CH2Cl2/MeOH (95:5) (40 ml x 10). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i przesączono. Roztwór odparowano i pozostałość krystalizowano z octanu etylu otrzymując 5’-dezoksy-5-fluoro-N4-(propoksykarbonylo)cytydynę w postaci bezbarwnych kryształów (1,6 d, wydajność 79,8%): t.t. 125-126,5°C; El-MS m/z 331 (M+)
Sposobem analogicznym do podanego w przykładzie X otrzymano następujące związki (R1 i R2 są takie same jak przy związkach o wzorze 1)
Przykład Xl. r1 = n-butyl, r2 = H temperatura topnienia 119-120°C, rozpuszczalnik stosowany przy krystalizacji: AcOEt, FAB-MS (m/z): 346 (MH+)
Przykład Xll. r1 = n-pentyl, r2 = H temperatura topnienia 110-121°C, rozpuszczalnik stosowany przy krystalizacji: AcOEt,
ET 359 (M+)
Przykład Xlll.
r1 = n-heksyl, r2 = H temperatura topnienia 114-116°C, rozpuszczalnik stosowany przy krystalizacji: AcOEt, EI 373 (M+)
Przykład XlV.
R1 = izopentyl, R2 = H temperatura topnienia 119-120°C, rozpuszczalnik stosowany przy krystalizacji: AcOEt,
FAB-MS (m/z): 360 (MH+)
Przykład XV.
R1 = 2-etylobutyl, R2 = H
Bezpostaciowy: Ή-NMR (dć-DMSO): δ 0,87 (6H, t, J=7 Hz), 1,25-1,45 (7H, m) 1,53 (1H, m),
3,69 (1, q., J=6 Hz), 3,89 (1H, szeroki t, J=6 Hz), 4,02 (2H, d, J=6 Hz), 4,10 (1H, m), 5,05 (1H, d, J=6 Hz), 5,4 (1H, d, J=6 Hz), 5,67 (1H, d, J=3 Hz), 8,00 (1H, szeroki s), 10,55 & 11,60 (w sumie każdy 1H, szerokie s).
FAB-MS (m/z): 374 (MH+)
Przykład XVl.
r1 = cykloheksylometyl, r2 = H temperatura topnienia 126-127°C, rozpuszczalnik stosowany przy krystalizacji: AcOEt,
FAB-MS (m/z): 386 (MH+)
Przykład XVII.
R1 = fenylometyl, R2 = H temperatura topnienia 144-145°C, rozpuszczalnik stosowany przy krystalizacji: AcOEt-MeOH,
FAB-MS (m/z): 394 (MH+)
Przykład XVIII.
R1 = izobutyl, r2 = H temperatura topnienia 132-134°C, rozpuszczalnik stosowany przy krystalizacji: AcOEt,
FAB-MS (m/z): 346 (MH+)
Przykład XIX.
Wytwarzanie 5’-dezoksy-5-fluoro-N4-(neopentyloksykarbonylo)cytydyny
5’-Dezoksy-2’,3’-di-O-acetylo-5-fluorocytydynę (1,5 g) i suchą priydynę (0,74 ml) rozpuszczono w suchym dichlorometanie (15 ml). Do mieszaniny wkroplono toluenowy roztwór chloromrówczanu neopentylu (3 równoważniki) w temperaturze 0°C i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Usunięto rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość rozdzielono między fazy eterową i nasycony wodny roztwór węglanu sodu. Warstwę organiczną kolejno przemyto wodą i solanką, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując 2’,3’-di-O-acetylo-5’-dezoksy-5-fluoro-N4-(neopentyloksykarbonylo)cytydynę w postaci blado żółtego oleju. Tej surowy produkt rozpuszczono w etanolu (15 ml) i ochłodzono na łaźni lodowej. Następnie wkroplono ln wodny roztwór wodorotlenku sodu, podczas utrzymywania temperatury poniżej 15°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę zobojętniono stężonym kwasem solnym w temperaturze 0°C. Roztwór zatężono pod obniżonym ciśnieniem, koncentrat rozdzielono na fazy między wodę i roztwór mieszany CH2Cl2/MeOH (95:5). Warstwę wodną ponownie wyekstrahowano CH2Ch/MeOH (95:5) dziesięciokrotnie (po 20 ml). Wszystkie warstwy organiczne połączono, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym stosując jako eluent CHCl?/MeOH (20:1) i otrzymano 5’-dezoksy-5-fluoro-N4 -(neopentyloksykarbonylo)cytydynę (1,37 g, wydajność 84%) w postaci bezpostaciowego proszku: FAB-MS m/z 360 (MH+); 1 H-NMR (dć-DMSO) δ: 0,93 (9H, s), 1,31 (3H, d, J=6,3 Hz), 3,68 (1H, q, J=5,9 Hz), 3,81 (2H, szeroki s), 3,87-3,92 (1H, m), 4,04-4,09 (‘H, m), 5,05 (1H, d, J=5,9 Hz), 5,41 (1H, szeroki d, J=5,3 Hz), 5,67 (1H, dd, J=l,3 i 3,6 Hz), 8,04 (‘H, szeroki s,), 10,53 (~1H, szeroki s).
Przy kład XX.
’-Dezoksy-N4 -[(3,3-dimetylobutoksy)karbonylo]-5-fluorocytydynę otrzymano według sposobu z przykładu XXVIII z -tym wyjątkiem, że jako środek acylujący stosowano chloromrówczan 3,3-dimetylobutylu: bezpostaciowy proszek (71% wydajności); FAB-MS m/z 374 (MH+); ‘H-NMR (dć-DMSO) δ: 0,93 (9H, s), 1,31 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,55 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,68 (1H, q, J=5,9 Hz), 3,84-3,93 (1H, m), 4,03-4,09 (1H, m), 4,15 (2H, t, J=7,3 Hz), 5,05 (1H, d, J=5,9 Hz), 5,40 (1H, szeroki d, J=5,3 Hz), 5,67 (1H, dd, J=l,3 i 4,0 Hz), 8,00 (1H, szeroki s), 10,53 (~1H, szeroki s).
Następujące przykłady ilustrują preparaty farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku.
Przykład A
Znanym sposobem sporządzono zamykane kapsułki żelatynowe zawierające następujące składniki:
N4-(butoksykarbonylo)-5’-dezoksy-5-fluorocytydyna 100 mg skrobia kukurydziana 20 mg dwutlenek tytanu 385 mg stearynian magnezu 5 mg błona 20 mg
PEG 6000_3 mg talk 10 mg razem 543 mg
Przykład B
Znanym sposobem sporządzono tabletki, z których każda zawierała następujące składniki:
N4-(butoksykarbonylo)-5’-dezoksy-5-fluorocytydyna 100 mg laktoza 25 mg skrobia kukurydziana 20,2 mg hydroksypropyloceluloza 4 mg stearynian magnezu 0,8 mg błona_10 mg
PEG 6000 1,5 mg talk 4,5 mg razem 166 mg
Przykład C
Znanym sposobem sporządzono preparat do podawania pozajelitowego w postaci suchych dawek (1) W sumie 5 g N4-(butoksykarbonylo)-5'-dezoksy-5-fluorocytydyny rozpuszczono w 75 ml destylowanej wody, roztwór oddano filtracji biologicznej a następnie rozdzielono aseptycznie do 10 sterylnych fiolek. Roztwór następnie liofilizowano otrzymując 50 mg sterylnego suchego stałego produktu na fiolkę.
(2) Czystą N -(butoksykarbonylo)-5’ -dezoksy-5-fluorocytydynę w ilości 500 mg na fiolkę lub ampułkę zamknięto w pojemniczku i sterylizowano termicznie.
Powyższe postacie dawek przeprowadza się do roztworu przez dodanie odpowiedniego sterylnego rozpuszczalnika wodnego takiego jak woda do iniekcji lub izotoniczny roztwór chlorku sodu lub 5% dekstroza do podawania pozajelitowego.
174 100
WZÓR 1
R1OCOCl
WZÓR 3
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz Cena 4,00 zł

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe związki, pochodne N4-(podstawione-oksykarbonyIo)-5’-dezoksy-5-fluorocytydyny przedstawione wzorem ogólnym 1, w którym R oznacza n-propyl, n-butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl, 3,3-dimetylobutyl, n-heksyl, 2-etylobutyl, fenyloetyl i cykloheksylometyl, a R‘ oznacza atom wodoru lub rodnik łatwo hydrolizujący w warunkach fizjologicznych, jak również wodziany lub solwaty związków o wzorze ogólnym 1.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, N4-(butoksykarbonylo)-5’-dczoksy-5-fluorocytydyna.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, S^dezoksy-ó-fluoro-lN-ipentyloksykarbonylojcytydyna.
  4. 4. Związki według zastrz. 1, ó^dezoksy-S-fluoro-N^Cpropoksykarbonylojcytydyna, ó^dezoksy-S-fluoro-N^heksyloksykarbonylojcytydyna, S^dezoksy-ó-fluoro-N^Ozopentyloksykarbonylojcytydyna, ó^dezoksy-ó-fluoro-N^neopentyloksykarbonylojcytydyna, S^dezoksy-N^łO^-dimetylobutoksyjkarbonyloj-S-fluorocytydyna, 5’-dezoksy-N4-[(2-etylobutylooksy)karbonylo]-5-fluorocytydyna, N4-[(cykloheksylometoksy)karbonylo]-5’-dezoksy-5-fluorocytydyna, 5’-dezoksy-5-fluoro-N4-[(2-fenyloetoksy)karbonylo]cytydyna, 2’,3’-di-0-acetylo-5’-dezoksy-5-fluoro-N4-(propoksykarbonylo)-cytydyna, 2’,3’-di-O-acetylo-N4-(butoksykarbonylo)-5’-dezoksy-5-fluorocytydyna, 2’,3’-di-O-benzoilo-N4-(butoksykarbonylo)-5’-dezoksy-5-fluorocytydyna, 2’,3’-di-O-acetylo-5’-dezoksy-5-fluoro-N4-(pentyloksykarbonylo-cytydyna, 2’,3’-di-O-acetylo-5’-dezoksy-5-fluoro-N4-(izopentyloksykarbonylo)cytydyna, ItyS^di-O-acetylo-S^dezoksy-S-fluoro-N^-iheksyloksykarbonylojcytydyna, 2’,3’-di-O-acetylo-5’-dezoksy-N4-[(2-etylobutylo)oksykarbonylo]-5-fluorocytydyna, 2’,3’-di-0-acetylo-N4-[(cykloheksylometoksy)karbonylo]-5’-dezoksy-5-fluorocytydyna, 2’,3’-di-O-acetylo-5’-dezoksy-5-fluoro-N4-[(2-fenyloetoksy)-karbonylo]cytydyna.
  5. 5. Sposób wytwarzania pochodnych N4-(podstawionej-oksykarbonylo)-5’-dezoksy-5fluorocytydyny o wzorze 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze ogólnym 2, w którym R4 oznacza grupę ochronną grupy hydroksylowej, ze związkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R1 ma znaczenie podane w zastrz. 1, po czym ewentualnie usuwa się grupy ochronne.
PL93301541A 1992-12-18 1993-12-17 Nowe związki, pochodne N-(podstawione-oksykarbonylo)-5'-dezoksy-5-fluorocytydyny i sposób ich wytwarzania PL174100B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP92121538 1992-12-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL301541A1 PL301541A1 (en) 1994-06-27
PL174100B1 true PL174100B1 (pl) 1998-06-30

Family

ID=8210304

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93301541A PL174100B1 (pl) 1992-12-18 1993-12-17 Nowe związki, pochodne N-(podstawione-oksykarbonylo)-5'-dezoksy-5-fluorocytydyny i sposób ich wytwarzania

Country Status (41)

Country Link
US (1) US5472949A (pl)
EP (1) EP0602454B1 (pl)
JP (1) JP2501297B2 (pl)
KR (1) KR100347218B1 (pl)
CN (1) CN1035617C (pl)
AT (1) ATE137244T1 (pl)
AU (1) AU671491B2 (pl)
BG (1) BG61485B1 (pl)
BR (1) BR9305089A (pl)
CA (1) CA2103324C (pl)
CZ (1) CZ284788B6 (pl)
DE (1) DE69302360T2 (pl)
DK (1) DK0602454T3 (pl)
EE (1) EE03086B1 (pl)
ES (1) ES2086856T3 (pl)
FI (1) FI112365B (pl)
GE (1) GEP20074251B (pl)
GR (1) GR3020286T3 (pl)
HK (1) HK1005875A1 (pl)
HR (1) HRP931430B1 (pl)
HU (2) HU218291B (pl)
IL (1) IL108000A0 (pl)
IS (1) IS4108A (pl)
LT (1) LT3115B (pl)
LV (1) LV10625B (pl)
MY (1) MY109282A (pl)
NO (1) NO300066B1 (pl)
NZ (1) NZ250414A (pl)
PH (1) PH30168A (pl)
PL (1) PL174100B1 (pl)
RO (1) RO112619B1 (pl)
RU (2) RU2493162C1 (pl)
SA (1) SA93140409B1 (pl)
SI (1) SI9300648B (pl)
SK (1) SK281403B6 (pl)
SV (1) SV1993000080A (pl)
TW (1) TW372239B (pl)
UA (1) UA39158C2 (pl)
UY (1) UY23697A1 (pl)
YU (1) YU49411B (pl)
ZA (1) ZA939293B (pl)

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5476932A (en) * 1994-08-26 1995-12-19 Hoffmann-La Roche Inc. Process for producing N4-acyl-5'-deoxy-5-fluorocytidine derivatives
EP0882734B1 (en) * 1997-06-02 2009-08-26 F. Hoffmann-La Roche Ag 5'-Deoxy-cytidine derivatives
NZ330360A (en) * 1997-06-02 1999-03-29 Hoffmann La Roche 5'-deoxy-cytidine derivatives, their manufacture and use as antitumoral agents
US6005098A (en) * 1998-02-06 1999-12-21 Hoffmann-La Roche Inc. 5'deoxycytidine derivatives
ID30046A (id) * 1998-09-25 2001-11-01 Warner Lambert Co Kemoterapi kanker dengan asetildinalina digabung dengan gemsitabina, kapestabina atau kisplatin
US20080113025A1 (en) * 1998-11-02 2008-05-15 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone
US20070122481A1 (en) * 1998-11-02 2007-05-31 Elan Corporation Plc Modified Release Compositions Comprising a Fluorocytidine Derivative for the Treatment of Cancer
CZ298259B6 (cs) * 2000-02-28 2007-08-08 Aventis Pharma S. A. Farmaceutická kombinace k lécení rakoviny obsahující CPT-11 a capecitabin
AU2001246863A1 (en) * 2000-04-11 2001-10-23 Sayuri Yamada Curcumin compositions
KR100730768B1 (ko) * 2000-08-09 2007-06-21 코오롱생명과학 주식회사 5'-데옥시-ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신-5'-카르복실산 및 그 유도체와 이들의 제조방법
KR100631754B1 (ko) * 2000-08-09 2006-10-09 주식회사 코오롱 Ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신 유도체 및 그의제조방법
GB0113374D0 (en) * 2001-06-04 2001-07-25 Jerram Clare Washing line umbrella
CA2471509A1 (en) * 2002-01-14 2003-07-17 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and anti-metabolites
AU2003217676B2 (en) 2002-02-22 2009-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
MXPA05003431A (es) * 2002-11-15 2005-07-05 Warner Lambert Co Quimioterapia de combinacion.
US20080026044A1 (en) * 2003-05-20 2008-01-31 Jonathan Lewis Combination Chemotherapy Comprising Capecitabine and a Liposomal Platinum Complex
PT1689404E (pt) * 2003-11-13 2008-12-15 Pharma Mar Sau Combinação de et-743 com pró-fármacos de fluorouracil para o tratamento do cancro
WO2005063786A2 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 F.Hoffman-La Roche Ag Process for fluorocytidine derivatives
CN102886045A (zh) 2005-02-03 2013-01-23 综合医院公司 治疗吉非替尼耐药性癌症的方法
AU2006228581A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for administration of capecitabine
NZ587586A (en) 2005-07-18 2012-04-27 Bipar Sciences Inc Treatment of cancer
US20080292729A1 (en) 2005-07-21 2008-11-27 Nuvo Research Inc. Stabilized Chlorite Solutions in Combination with Fluoropyrimidines for Cancer Treatment
AR057854A1 (es) 2005-11-04 2007-12-19 Wyeth Corp Combinaciones antineoplasicas con inhibidor de mtor, herceptina y/o hki-272 (e)-n-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi) anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida
PT3184526T (pt) 2005-12-13 2018-12-19 Incyte Holdings Corp Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inibidores da cinase janus
US20100160442A1 (en) * 2006-07-18 2010-06-24 Ossovskaya Valeria S Formulations for cancer treatment
US20080085310A1 (en) * 2006-10-06 2008-04-10 Maria Oksana Bachynsky Capecitabine rapidly disintegrating tablets
CN100425617C (zh) * 2006-10-31 2008-10-15 浙江海正药业股份有限公司 一种含氟嘧啶类化合物烷氧羰酰化的方法
ITMI20070435A1 (it) 2007-03-05 2008-09-06 Innovate Biotechnology Srl 2',3'-di-o-acil-5-fluoronucleosidi
BRPI0810067A2 (pt) * 2007-04-20 2014-10-21 Reddys Lab Ltd Dr Processo para a preparação de capecitabina
EP2164856A1 (en) * 2007-06-01 2010-03-24 Synthon B.V. Processes related to making capecitabine
US20080312259A1 (en) 2007-06-13 2008-12-18 Incyte Corporation SALTS OF THE JANUS KINASE INHIBITOR (R)-3-(4-(7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDIN-4-YL)-1H-PYRAZOL-1-YL)-3-CYCLOPENTYLPROPANENITRILE
US7842675B2 (en) * 2007-09-15 2010-11-30 Protia, Llc Deuterium-enriched capecitabine
US8741858B2 (en) * 2007-09-21 2014-06-03 Zhongxu Ren Oligomer-nucleoside phosphate conjugates
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
KR101013312B1 (ko) * 2007-11-19 2011-02-09 한미홀딩스 주식회사 카페시타빈의 제조방법 및 이에 사용되는 β-아노머가강화된 트리알킬카보네이트 화합물의 제조방법
AR064165A1 (es) 2007-12-06 2009-03-18 Richmond Sa Com Ind Y Financie Un procedimiento para la preparacion de capecitabina e intermediarios utilizables en dicho procedimiento
US20090209754A1 (en) * 2008-01-03 2009-08-20 Macdonald Peter Lindsay Process for the preparation of capecitabine
US20090311335A1 (en) * 2008-06-12 2009-12-17 Scott Jenkins Combination of a triptan and an nsaid
EP2915532B1 (en) 2008-06-17 2016-10-19 Wyeth LLC Antineoplastic combinations containing hki-272 and vinorelbine
JP5681108B2 (ja) 2008-08-04 2015-03-04 ワイス・エルエルシー ４−アニリノ−３−シアノキノリンとカペシタビンの抗新生物薬の組合せ
EP2370414A4 (en) * 2008-12-02 2012-11-14 Reddys Lab Ltd Dr PREPARATION OF CAPECITABINE
US8603999B2 (en) 2008-12-05 2013-12-10 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Amphiphile prodrugs
RU2011139363A (ru) 2009-04-06 2013-05-20 ВАЙЕТ ЭлЭлСи Схема лечения рака молочной железы с использованием нератиниба
FR2945211A1 (fr) 2009-05-06 2010-11-12 Sanofi Aventis Combinaison antitumorale comprenant la cabazitaxel et la capecitabine
CN106967070A (zh) 2009-05-22 2017-07-21 因塞特控股公司 作为jak抑制剂的化合物
US20110021769A1 (en) * 2009-07-23 2011-01-27 Scinopharm Taiwan Ltd. Process for Producing Fluorocytidine Derivatives
WO2011067588A1 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Generics [Uk] Limited Cyclic sulphinyl esters of cytidine
WO2011104540A1 (en) * 2010-02-24 2011-09-01 Generics [Uk] Limited One step process for the preparation of capecitabine
TWI766281B (zh) 2010-03-10 2022-06-01 美商英塞特控股公司 作為jak1抑制劑之哌啶-4-基三亞甲亞胺衍生物
SI3117709T1 (sl) 2010-03-12 2018-12-31 Genzyme Corporation Kombinirana terapija za zdravljenje raka dojke
PE20130216A1 (es) 2010-05-21 2013-02-27 Incyte Corp Formulacion topica para un inhibidor de jak
CN102260309B (zh) * 2010-05-24 2014-10-22 重庆福安药业(集团)股份有限公司 一种高纯度卡培他滨的制备方法
AR083933A1 (es) 2010-11-19 2013-04-10 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
CN102558262A (zh) * 2010-12-23 2012-07-11 天津泰普药品科技发展有限公司 一种高纯度卡培他滨的制备方法
EA201490042A1 (ru) 2011-06-20 2014-10-30 Инсайт Корпорейшн Азетидинил-фенил-, пиридил- или пиразинилкарбоксамидные производные как ингибиторы jak
CN102266303A (zh) * 2011-07-07 2011-12-07 程雪翔 一种卡培他滨药用组合物及其制备方法
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
CN102516338B (zh) * 2011-12-09 2014-04-02 海南锦瑞制药股份有限公司 一种卡培他滨化合物、其药物组合物及其制备方法
TWI560195B (en) * 2012-01-13 2016-12-01 Pharmaessentia Corp Novel synthesis of 5-deoxy-5'-fluorocytidine compounds
SG11201503695XA (en) 2012-11-15 2015-06-29 Incyte Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
HUE057262T2 (hu) 2013-03-06 2022-04-28 Incyte Holdings Corp Eljárás és köztitermékek JAK inhibitor elõállítására
US9655854B2 (en) 2013-08-07 2017-05-23 Incyte Corporation Sustained release dosage forms for a JAK1 inhibitor
US20150065447A1 (en) * 2013-08-20 2015-03-05 Incyte Corporation Survival benefit in patients with solid tumors with elevated c-reactive protein levels
EP2883959A1 (en) 2013-12-13 2015-06-17 Plasmia Biotech, S.L. Enzymatic production of cytosinic nucleoside analogues
CN103897006A (zh) * 2013-12-18 2014-07-02 吉林修正药业新药开发有限公司 一种卡培他滨异构体的制备方法
US10080807B2 (en) 2014-06-09 2018-09-25 Lipomedix Pharmaceuticals Ltd. Combination chemotherapy comprising a liposomal prodrug of mitomycin C
CN104530164A (zh) * 2014-12-31 2015-04-22 辰欣药业股份有限公司 一种卡培他滨的合成工艺
KR20160117060A (ko) 2015-03-31 2016-10-10 이승주 유아용 탁자
CN105646625B (zh) * 2015-12-29 2019-06-11 江苏吴中医药集团有限公司 一种卡培他滨的制备方法
EP3565549B1 (en) 2017-01-09 2022-03-09 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
TR201702500A2 (tr) * 2017-02-20 2017-07-21 Anadolu Ueniversitesi Serani̇b-2?ni̇n akci̇ğer kanseri̇ ve meme kanseri̇ni̇n tedavi̇si̇nde kullanimi
US10435429B2 (en) 2017-10-03 2019-10-08 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. 5-fluorouridine monophosphate cyclic triester compounds
AR113922A1 (es) 2017-12-08 2020-07-01 Incyte Corp Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas
CA3087565A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
WO2019143860A1 (en) * 2018-01-19 2019-07-25 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. 5-fluorouracil compounds
US11427550B2 (en) 2018-01-19 2022-08-30 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. 5-fluorouracil compounds
CN112105608B (zh) 2018-01-30 2023-07-14 因赛特公司 制备(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱基)哌啶-4-酮)的方法
AU2019245420A1 (en) 2018-03-30 2020-11-12 Incyte Corporation Treatment of hidradenitis suppurativa using JAK inhibitors
CA3126211A1 (en) 2019-01-11 2020-07-16 Lipomedix Pharmaceuticals Ltd. Liposome composition comprising liposomal prodrug of mitomycin c and method of manufacture
CN115605492A (zh) 2020-04-21 2023-01-13 配体制药股份有限公司（Us） 核苷酸前药化合物
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2023177894A1 (en) 2022-03-18 2023-09-21 Ideaya Biosciences, Inc. Combination therapy comprising a mat2a inhibitor and an antimetabolite agent
EP4382093A1 (en) 2022-12-05 2024-06-12 a Fine House S.A. Oral suspensions comprising capecitabine

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1135258A (en) * 1979-06-15 1982-11-09 Richard D'souza Process for the preparation of 5'deoxy-5-fluorouridine
IL77133A (en) * 1984-12-04 1991-01-31 Lilly Co Eli Antineoplastic pharmaceutical compositions containing pentofuranoside derivatives,some new such compounds and their preparation
CA1327358C (en) * 1987-11-17 1994-03-01 Morio Fujiu Fluoro cytidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HRP931430A2 (en) 1998-06-30
RU2135511C1 (ru) 1999-08-27
NO934671D0 (no) 1993-12-17
BG98304A (bg) 1994-01-03
CA2103324C (en) 1997-12-23
CZ284788B6 (cs) 1999-03-17
NO934671L (no) 1994-06-20
DK0602454T3 (da) 1996-07-29
AU671491B2 (en) 1996-08-29
GEP20074251B (en) 2007-12-10
SI9300648B (sl) 2000-06-30
DE69302360T2 (de) 1996-10-31
EP0602454B1 (en) 1996-04-24
FI112365B (fi) 2003-11-28
SI9300648A (en) 1994-09-30
JP2501297B2 (ja) 1996-05-29
BG61485B1 (bg) 1997-09-30
YU49411B (sh) 2006-01-16
UA39158C2 (uk) 2001-06-15
SV1993000080A (es) 1996-01-26
BR9305089A (pt) 1994-07-05
EP0602454A1 (en) 1994-06-22
LV10625A (lv) 1995-04-20
TW372239B (en) 1999-10-21
AU5069093A (en) 1994-06-30
IL108000A0 (en) 1994-04-12
IS4108A (is) 1994-06-19
CN1094056A (zh) 1994-10-26
EE03086B1 (et) 1998-04-15
PL301541A1 (en) 1994-06-27
GR3020286T3 (en) 1996-09-30
LTIP1627A (en) 1994-07-15
CA2103324A1 (en) 1994-06-19
DE69302360D1 (de) 1996-05-30
CZ273193A3 (en) 1994-07-13
UY23697A1 (es) 1994-06-08
HU211965A9 (en) 1996-01-29
ES2086856T3 (es) 1996-07-01
KR100347218B1 (ko) 2003-01-24
SK144493A3 (en) 1994-10-05
HRP931430B1 (en) 1999-08-31
ATE137244T1 (de) 1996-05-15
RO112619B1 (ro) 1997-11-28
US5472949A (en) 1995-12-05
HU9303525D0 (en) 1994-04-28
FI935616A0 (fi) 1993-12-14
LT3115B (en) 1994-12-27
SA93140409B1 (ar) 2004-07-24
SK281403B6 (sk) 2001-03-12
FI935616A (fi) 1994-06-19
RU2458932C2 (ru) 2012-08-20
NO300066B1 (no) 1997-04-01
KR940014428A (ko) 1994-07-18
RU2493162C1 (ru) 2013-09-20
HK1005875A1 (en) 1999-01-29
HU218291B (en) 2000-07-28
CN1035617C (zh) 1997-08-13
NZ250414A (en) 1995-12-21
ZA939293B (en) 1994-06-18
JPH06211891A (ja) 1994-08-02
MY109282A (en) 1996-12-31
LV10625B (en) 1996-04-20
HUT65757A (en) 1994-07-28
PH30168A (en) 1997-01-21
YU77993A (sh) 1996-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL174100B1 (pl) Nowe związki, pochodne N-(podstawione-oksykarbonylo)-5&#39;-dezoksy-5-fluorocytydyny i sposób ich wytwarzania
BRPI1100050A2 (pt) &#34;sistema de controle de inclinação de lâmina,gerador de turbina eólica, e método de controle de inclinação de lâmina&#34;.
KR20120083492A (ko) 신규 5-플루오로우라실 유도체
RU2238278C2 (ru) Производные 5&#39;-дезоксицитидина и содержащие их фармацевтические композиции
WO2006111058A1 (en) N4- (substituted oxycarbonyl)-2’,2’-difluoro-2’-deoxycytidines and uses thereof
EP0882734B1 (en) 5&#39;-Deoxy-cytidine derivatives
KR100429117B1 (ko) 선택된용해성히드록실함유인돌로카르바졸의에스테르
JP2004505899A (ja) ５’−デオキシ−ｎ−（置換されたオキシカルボニル）−５−フルオロシトシン及びその誘導体、その製造方法、並びに、これを有効性分として含む抗癌剤組成物
US8076302B2 (en) Pyrimidine nucleoside derivatives and salts thereof
KR100730768B1 (ko) 5&#39;-데옥시-ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신-5&#39;-카르복실산 및 그 유도체와 이들의 제조방법
KR20030050504A (ko) 신규5&#39;-데옥시-ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신-5&#39;-아미드 유도체, 그의 제조방법, 및 이를 유효성분으로포함하는 항암제
KR20020012917A (ko) Ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신 유도체 및 그의제조방법
KR20030017185A (ko) Ｎ⁴-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신 유도체, 그의제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암제 조성물
MXPA98004352A (en) Derivatives of 5&#39;-desoxicitid
KR20040008410A (ko) 신규5&#39;-데옥시-ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신-5&#39;-티오에스터 유도체, 그의 제조방법, 및 이를 유효성분으로포함하는 항암제