PL174100B1 - Nowe związki, pochodne N-(podstawione-oksykarbonylo)-5'-dezoksy-5-fluorocytydyny i sposób ich wytwarzania - Google Patents
Nowe związki, pochodne N-(podstawione-oksykarbonylo)-5'-dezoksy-5-fluorocytydyny i sposób ich wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL174100B1 PL174100B1 PL93301541A PL30154193A PL174100B1 PL 174100 B1 PL174100 B1 PL 174100B1 PL 93301541 A PL93301541 A PL 93301541A PL 30154193 A PL30154193 A PL 30154193A PL 174100 B1 PL174100 B1 PL 174100B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- deoxy
- fluorocytidine
- fluoro
- acetyl
- cytidine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- -1 N4-(substituted-oxycarbonyl)-5 '-deoxy-5-fluorocytidine Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 claims description 16
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 125000005975 2-phenylethyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- GIEDPOVIGXKYGR-AXTGTSHSSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-[5-fluoro-2-oxo-4-(propoxycarbonylamino)pyrimidin-1-yl]-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O1 GIEDPOVIGXKYGR-AXTGTSHSSA-N 0.000 claims description 4
- FMPHIVCWEXSQON-PCLXQLDZSA-N cyclohexylmethyl 6-amino-3-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxo-1H-pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound C1(CCCCC1)COC(=O)C1(NC(N([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O2)C=C1F)=O)N FMPHIVCWEXSQON-PCLXQLDZSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- GOMXJFCJZBVAQT-LHNIVKCTSA-N 2-ethylbutyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCC(CC)CC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GOMXJFCJZBVAQT-LHNIVKCTSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKOCPFHNFANGJF-DUBJGWMJSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-[4-(2-ethylbutoxycarbonylamino)-5-fluoro-2-oxopyrimidin-1-yl]-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCC(CC)CC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O1 RKOCPFHNFANGJF-DUBJGWMJSA-N 0.000 claims description 2
- KXINDFSMIQLNEG-GWBBYGMBSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-[5-fluoro-4-(3-methylbutoxycarbonylamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCC(C)C)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O1 KXINDFSMIQLNEG-GWBBYGMBSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- PKXRGASHOJQDLD-APGPQJPKSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-[4-(butoxycarbonylamino)-5-fluoro-2-oxopyrimidin-1-yl]-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O1 PKXRGASHOJQDLD-APGPQJPKSA-N 0.000 claims 1
- FRFUYDOIRMWCTJ-ZSDNKIRRSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-[4-(cyclohexylmethoxycarbonylamino)-5-fluoro-2-oxopyrimidin-1-yl]-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)OCC2CCCCC2)C(F)=C1 FRFUYDOIRMWCTJ-ZSDNKIRRSA-N 0.000 claims 1
- URZZZRLMAFEEHO-ZAHKBLQYSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-benzoyloxy-5-[4-(butoxycarbonylamino)-5-fluoro-2-oxopyrimidin-1-yl]-2-methyloxolan-3-yl] benzoate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](OC(=O)C=2C=CC=CC=2)[C@H](OC(=O)C=2C=CC=CC=2)[C@@H](C)O1 URZZZRLMAFEEHO-ZAHKBLQYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ABQZFXNDCVIZHH-CGEWXTDFSA-N pentyl (2s,3r,4s,5r)-2-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolane-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(N)=NC(=O)N1[C@]1(C(=O)OCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O ABQZFXNDCVIZHH-CGEWXTDFSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 16
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- YSNABXSEHNLERR-ZIYNGMLESA-N 5'-Deoxy-5-fluorocytidine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(F)=C1 YSNABXSEHNLERR-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 9
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 9
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101710186969 Acylamidase Proteins 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000005922 amidase Human genes 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- NWJBWNIUGNXJGO-RPULLILYSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(F)=C1 NWJBWNIUGNXJGO-RPULLILYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VMLNDJWBPQWPTH-UGKPPGOTSA-N butyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 VMLNDJWBPQWPTH-UGKPPGOTSA-N 0.000 description 4
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 125000005933 neopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- VFRJKOSAZBWSKR-JKGQPHCRSA-N butyl 6-amino-3-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxo-1H-pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)OCCCC)(N)NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 VFRJKOSAZBWSKR-JKGQPHCRSA-N 0.000 description 3
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 108010014723 immunosuppressive acidic protein Proteins 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDJHWIPDHFPDJK-UORFTKCHSA-N 3,3-dimethylbutyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)OCCC(C)(C)C)C(F)=C1 LDJHWIPDHFPDJK-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXEJETQVUQAKTO-PRTGYXNQSA-N [(2r,3r,4r,5s)-4,5-diacetyloxy-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound C[C@H]1O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O NXEJETQVUQAKTO-PRTGYXNQSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- OJLIMLARCDSSCZ-PNHWDRBUSA-N propyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 OJLIMLARCDSSCZ-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- UCKYOOZPSJFJIZ-FMDGEEDCSA-N (4r)-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 UCKYOOZPSJFJIZ-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRBNZNCJPSFQAQ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)(C)CCOC(Cl)=O NRBNZNCJPSFQAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPVCPOIDSSQXMR-UORFTKCHSA-N 3-methylbutyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCC(C)C)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 PPVCPOIDSSQXMR-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQRXBXNATIHDQO-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-3,4-diamine Chemical compound NC1=CN=C(Cl)C=C1N OQRXBXNATIHDQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- UGHAFFNOAUJJGI-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=CC=C1.ClC(=O)OCC(C)(C)C Chemical compound CC1=CC=CC=C1.ClC(=O)OCC(C)(C)C UGHAFFNOAUJJGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100026846 Cytidine deaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010031325 Cytidine deaminase Proteins 0.000 description 1
- 229940123974 Cytidine deaminase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 102000009097 Phosphorylases Human genes 0.000 description 1
- 108010073135 Phosphorylases Proteins 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 102100036286 Purine nucleoside phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NXEJETQVUQAKTO-ZBCCYFLUSA-N [(2r,3r,4r)-4,5-diacetyloxy-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound C[C@H]1OC(OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O NXEJETQVUQAKTO-ZBCCYFLUSA-N 0.000 description 1
- PUUWVOUEHRIAOU-APGPQJPKSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-[4-(2,2-dimethylpropoxycarbonylamino)-5-fluoro-2-oxopyrimidin-1-yl]-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)OCC(C)(C)C)C(F)=C1 PUUWVOUEHRIAOU-APGPQJPKSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000062 cyclohexylmethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005932 isopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 108010009099 nucleoside phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N propyl carbonochloridate Chemical compound CCCOC(Cl)=O QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
1. Nowe zwiazki, pochodne N4-(podsta- wione-oksykarbonylo)-5 ’ -dezoksy-5-fluoro cytydyny przedstawione wzorem ogólnym 1, w którym R oznacza n-propyl, n-butyl, n-pen- tyl, izopentyl, neopentyl, 3,3-dimetylobutyl, n-heksyl, 2-etylobutyl, fenyloetyl i cyklo- heksylometyl, a R2 oznacza atom wodoru lub rodnik latwo hydrolizujacy w warunkach fi- zjologicznych, jak równiez wodziany lub sol- waty zwiazków o wzorze ogólnym 1. (74) Pelnomocnik: Michalowska Elzbieta, PATPOL Spólka z 0. 0. PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne N4-(podstawione-oksykarbonylo)-5’-dezoksy-5-fluorocytydyny użyteczne w leczeniu nowotworów i sposób ich wytwarzania.
Przedmiotem wynalazku są pochodne N4 -(podstawione-oksykarbonylo)-5’-dezoksy-5fluorocytydyny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza n-propyl, n-butyl, n-pentyl, izopentyl neopentyl, 3,3-dimetylobutyl, n-heksyl, 2-etylobutyl, fenyloetyl i cykloheksylometyl, a R~ oznacza atom wodoru lub rodnik łatwo hydrolizujący w warunkach fizjologicznych, jak również wodziany lub solwaty związków o wzorze ogólnym 1.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związki o wzorze 1 wykazują doskonały profil farmakokinetyczny do leczenia guzów z dużym marginesem bezpieczeństwa.
Wiadomo, że wiele prekursorów 5-fluorouracylu (5-FU) jest przydatnych jako środki przeciwnowotworowe, ale ogólnie ich skuteczność biokonwersyjna jest stale niewystarczająca do leczenia pacjentów cierpiących na guzy, gdyż są przyczyną zatruć przewodu pokarmowego
174 100 i toksyczności immunosupresyjnych, które są ich głównymi toksycznościami ograniczającymi wielkość dawek.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4.966.891 ujawnia prekursory 5-FU, które są ulepszeniem w wyżej wymienionym aspekcie skuteczności biokonwersji i toksyczności. Są one przekształcane do 5’-dezoksy-5-fluorocytydyny (5’-DFCR) przez acyloamidazy, do 5’-dezoksy-5-fluorourydyny (5’-DFUR) przez deaminazę cytydynową a następnie do 5-FU przez fosforylazę pirymidynonukleotydową in vivo, która jest preferencyjnie zlokalizowana w wątrobie, jelicie małym i tkankach guza. W trakcie intensywnych badań nad profilami farmakokinetycznymi prekursorów 5-FU, zwłaszcza pochodnych N4 -(podstawionych-oksykarbonylo)-5’-dezoksy-5-fluorocytydyny, stwierdzono, że pewne specyficzne prekursory są selektywnie przekształcane do 5’-DFCR przez izoenzym acylamidazę, która jest preferencyjnie zlokalizowana w wątrobie, ale nie w innych organach ludzkich i wykazuje lepsze profile farmakokinetyczne niż inne badane związki. Dalsze badania bazowały na powyższych ustaleniach umożliwiając twórcom obecnego wynalazku zidentyfikowanie, że specyficzne pochodne N4-(podstawione-oksykarbonylo)-5’-dezoksy-5-fluorocytydyny (nazywane następnie N4-(podstawione-oksykarbonylo)-5’-DFCR), przedstawione wyżej wymienionym wzorem ogólnym 1 mają selektywnie poprawione profile farmakokinetyczne u małp, mianowicie 4-7 krotnie wyższe maksymalne stężenia (Cmaks) 5’-DFUR i 4 krotnie większe wyższe obszary pod krzywą (AUC) 5’-DFUR we krwi niż inne związki i mniejszą toksyczność jelitową, kompletując tym sposobem obecny wynalazek.
Odpowiednie rodniki we wzorze ogólnym 1 podane powyżej, są bardziej szczegółowo wyjaśnione jak następuje:
W związkach według wynalazku R1 oznacza n-propyl, n-butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl, 3,3-dimetylobutyl, n-heksyl, 2-etylobutyl, fenyloetyl i cykloheksylometyl.
R’oznacza atom wodoru lub rodnik łatwo hydrolizujący w warunkach fizjologicznych.
W powyższym określeniu rodnik łatwo hydrolizujący w warunkach fizjologicznych korzystnie oznacza acetyl, propionyl, benzoil, toluoil, β-alanyl, walił i podobne.
Korzystnymi N4-(podstawionymi-oksykarbonylo)-5’-DFCR według wynalazku są:
’ -dezoksy-5-fluoro-N4-(propoksy karbonyl o)cy tydy n a,
N4-(butoksykarbonylo)-5’-dezoksy-5-fluorocytydyna,
5’-dezoksy-5-fluoro-N4-(pentyloksykarbonylo)cytydyna, ’ -dezoksy-5-fluoro-N4 -(heksyloksykairbonylojcytydynai,
5’-dezoksy-5-fluoro-N4-(izopentyloksykarbonylo)cytydyna, ’ -dezoksy-ó-fliioro-NŻ -(neopentyloksykarbonylo)cytydyna,
5’-dezoksy-N4-[(3,3-dimetylobutoksy)karbonylo]-5-fluorocytydyna,
5’-dezoksy-N4-[(2-etylobutoksy)karbonylo]-5-fluorocytydyna,
N4-[(cykloheksylometoksy)karbonylo]-5’-dezoksy-5-fluorocytydyna,
5’-dezoksy-5-fluoro-N4-[(2-fenyloetoksy)karbonylo]cytydyna,
2’,3’-di-O-acetylo-5’-dezoksy-5-fluoro-N4-(propoksykarbonylo)cytydyna,
2’ ,3 ’ -di-O-acety lo-N'1-(butoksy kairbonyl o)-5 ’ -dezoksy-5-fi uorocyty dy n a,
2’ ,3 ’ -di-O-benzoilo-N'4-(butoksykarbonylo)-5’ -dezoksy-5-fluorocytydyna, ’ ,3 ’ -d i-O-ace ty 1 o-5 ’ -dezoksy-5-fhioro-N<4 - (pe ntyl ok sy kairbon yl o)c yyy dy n a ,
2’,3’-di-O-acetylo-5’-dezoksy-5-fluoro-N4-(izopentyloksykarbonylo)cytydyna,
2’ ,3 ’ -di-O-aicety lo-5 ’-dezoksy-5-fhloro-^Γl - (heksyl ok.s ykairbo n ylo)c yyydy n a ,
2’,3’-di-O-acetylo-5 ’ -dezoksy-N4-[(2-etylobutylo)oksykarbonylo]-5-fluorocytydyna,
2’,3’-di-O-acetylo-N4-[(cykloheksylometoksy)karbonylc]-5’-dezoksy-5-fluorocytydyna,
2’ ,3 ’ ^-5 ’ -dzroksy-5-hooro-4’4 -[22-fenfloerkksy)aar0ony lo]cytyyyaaa, oraz ich wodziany i solwaty i podobne.
Wśród powyższych związków, szczególnie korzystne N4-(podstawione-oksykarbonylo)-5’-DFCR według wynalazku są: 5’-dezoksy-5i-luoro-N4i(propoksykarbonylo)cytydyna, 5’-dezoksy-5--luoro-N4i(izopentyloksykarbonylo)cytydyna, ’-dezoksy-ó-fluoro-N -(heksyloksykarbonylo)cytydyna, 5’-dezoksy-N4-[(2~etylobhtylo)karbonylo]-5-fluorocytydyna,
174 100
5’-dezoksy-5-fluoro-N4-(neopentyloksykarbonylo)cytydyna,
5’-dezoksy-N4-[(3,3-dimetylobutoksy)karbonylo]-5-fluorocytydyna,
5’-dezoksy-5-fluoro-N4-[(2-fenyloetoksy)karbonylo]cytydyna,
N4-[(cykloheksylometoksy)karbonylo]-5’-dezoksy-5-fluorocytydyna, a zwłaszcza
N4-(butoksykarbonylo)-5’-dezoksy-5-fluorocytydyna,
5’-dezoksy-5-fluoro-N4-(pentyloksykarbonylo)cytydyna oraz ich wodziany i solwaty i podobne.
N4-(podstawione-oksykarbonylo)-5’-DFCR reprezentowane wzorem ogólnym 1, jak również ich wodziany lub solwaty można sporządzić przez reakcję związku o wzorze ogólnym 2, w którym r4 oznacza rodnik ochraniający grupę hydroksylową taki jak acetyl, benzoil, trimetylosilil, tert-butylodimetylosilil i podobne, ze związkiem o wzorze 3, w którym R1 ma znaczenia podane powyżej, po czym ewentualnie usuwa się rodnik ochraniający.
Związki o wzorze ogólnym 2 można otrzymać przez 2’,3’-di-acelowanie lub sililowanie 5’-dezoksy-5-fluorocytydyny [j. Med. Chem., 22, 1330 (1979)] jak opisano w USP 4.966.891 lub przez bezpośrednie sprzęganie 5-fluorocytozyny z 1,2,3-tri-O-acetylo-5-dezoksyrybofuranozą zgodnie z postępowaniem podobnym do opisanego w literaturze [Synthesis, 748 (1981)].
Reakcję związku o powyższym wzorze ogólnym 2 ze związkiem o powyższym wzorze 3 można prowadzić w rozpuszczalniku takim jak pirydyna, dioksan, tetrahydrofuran, acetonitryl, chloroform, dichlorometan i podobne w obecności akceptora kwasu takiego jak trietyloamina, pirydyna, pikolina, 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyna, lutydyna i podobne. Reakcję można prowadzić w temperaturze między 0 a 30°C.
Grupę ochronną można ewentualnie usunąć, po reakcji, znanymi sposobami [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, Can. J. Chem., 49, 493 (1971) i USP 4.966.891)], np. za pomocą hydrolizy zasadowej lub kwasowej.
Związki o wzorze ogólnym, l mogą istnieć w postaciach niesolwatowanych jak również solwatowanych, łącznie z wodzianami. Uwodnienie można uzyskać w trakcie procesu produkcyjnego lub może pojawić się stopniowo w wyniku własności higroskopowych z początkowo bezwodnego produktu. Solwaty, z farmaceutycznie dopuszczalnymi rozpuszczalnikami takimi jak etanol można otrzymać w trakcie, na przykład, krystalizacji.
Pochodne N4-(podstawione-oksykarbonylo)-5’-DFCR o wzorze ogólnym 1, jak również wodziany lub solwaty związków o wzorze 1 wytworzone sposobem według wynalazku wykazują działanie przeciw ludzkiemu rakowi okrężnicy CXF280 i żołądkowym rakom heteroprzeszczepowym GXF97, rakowi mysiej okrężnicy 26, rakowi Lewisa mysiego płuca i podobnym u myszy w szerokim zakresie dawek zarówno przy podawaniu doustnym jak i pozajelitowym i są przydatnejako środki przeciwrakowe. Są one wydajnie przekształcone do 5’-DFCR izoenzymem acyloamidazy do 5’-DFUR za pomocą diaminazy cytydynowej a następnie do aktywnego metobolitu 5-FU za pomocą fosforylazy nukleozydowej.
Kompozycja farmaceutyczna, zwłaszcza do traktowania guzów, zawiera związek o powyższym wzorze ogólnym 1.
N4-(podstawione-oksykarbonylo)-5’-DFCR według wynalazku mogą być podawane ewentualnie doustnie ludziom różnymi tradycyjnymi drogami podawania. Ponadto, N4-(podstawione-oksykarbonylo)-5’-DFCR według wynalazku stosowane są osobno lub w preparatach z farmaceutycznie zgodnym materiałem nośnika. Wymieniony materiał nośnika może być obojętnym organicznym lub nieorganicznym materiałem nośnika odpowiednim do podawania jelitowego, przezskórnego lub pozajelitowego takim jak woda, żelatyna, guma arabska, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roślinne, glikole polialkilenowe lub wazelina. Kompozycje farmaceutyczne można sporządzić w postaci stałej (np. tabletki, drażetki, powlekane tabletki jelitowe, granulaty, powlekane granulaty jelitowe, czopki, kapsułki lub kapsułki jelitowe) w postaci pół stałej (np. jako maście) lub w postaci ciekłej (np. jako roztwory, zawiesiny lub emulsje). Kompozycja farmaceutyczna może być sterylizowana i/lub może zawierać dalsze substancje pomocnicze takie jak środki konserwujące, stabilizujące, środki zestalające lub emulgujące, środki poprawiające aromat, sole dla zmiany ciśnienia osmotycznego lub substancje działające jako bufory. Kompozycje farmaceutyczne można sporządzać sposobem tradycyjnym.
174 100
N2 * 4-(podstawione-oksykarbonylo)-5’-DFCR według wynalazku mogą być stosowne same lub w postaci mieszanin dwóch lub więcej różnych N-(podstawionych-oksykarbonylo)-5’DFCR w ilości N4-(podstawionych-oksykarbonylo)-5’-DFCR wynoszącej około 0,1 do 99,5%, korzystnie 0,5-95% w przeliczeniu na ilość wagową kompozycji farmaceutycznej.
Kompozycja farmaceutyczna może być sporządzona w połączeniu z innym tradycyjnym środkiem przeciwguzowym.
Wrażliwość na acyloamidazę N4-(podstawionych-oksykarbonylo)-5’-DFCR według wynalazku i ich profile farmakokinetyczne u małp pokazano jak następuje:
1. Wrażliwość na acyloamidazę ludzką i małpią
N4-(podstawione-oksykarbonylo)-5’-DFCR według wynalazku inkubowano z surowymi wyciągami z wątroby małpiej i ludzkiej w obecności inhibitora deaminazy cytydynowej, tetrahydrourydyny (0,4 mmoli) w temperaturze 37°C przez 60 minut. Następnie, produkt 5’-DFCR oddzielono za pomocą HPLC i podatność na enzym obliczono z ilości produktu. Jak pokazano w tabeli 1, związki według wynalazku są wysoce wrażliwe na acyloamidazę wątroby ludzkiej, sugerując, że są one wydajnie bioprzekształcane do 5’-DFCR u ludzi.
Tabela 1
Wrażliwość na acyloamidazę w wątrobie małp i ludzi
| Związek (przykład nr) | Aktywność acyloamidazy (nmol/mg białka/h) | |
| Wątroba małpy | Wątroba ludzka | |
| XI | 20 | 71 |
| XII | 29 | 190 |
| XIII | 47 | 220 |
| XIV | 32 | 74 |
| XV | 23 | 210 |
| XVI | 33 | 210 |
| XVII | 22 | 160 |
| XVIII | 18 | 64 |
| XIX | 25 | 52 |
| XX | 22 | 50 |
2. Profile farmakokinetyczne u małp
Związki według wynalazku podawano doustnie grupom 2 do 5 małp cynomolgus (3-4 kg). W różnym czasie po podaniu pobrano surowicę do oznaczenia stężenia we krwi nietkniętych cząsteczek i ich aktywnego metabolitu 5’-DFUR.
Metabolity w surowicy oddzielono na pomocą HPLC i obliczono ich stężenie. Tabela 2 pokazuje, że związki według wynalazku dały wysokie poziomicy Cmaks i AUC aktywnego metabolitu 5’-DFUR w surowicy. Wyniki te wskazują, ze związki według wynalazku mogą być skutecznie stosowane w leczeniu różnych rodzajów guzów u ludzi.
Tabela 2
Farmakokinetyczne profile u małp
| Związek (przykład nr) | 5'-DFUR w surowicy | |
| Cmaks (pg/ml) | AUC (pg.h/ml) | |
| X | 1,44 | 2,03 |
| XI | 1,57 | 2,06 |
| XII | 2,10 | 2,90 |
| XIII | 1,50 | 1,96 |
| XIV | 1,80 | 2,40 |
| XV | 2,60 | 2,89 |
| XVI | 1,40 | 2,52 |
| XVII | 1,65 | 2,66 |
| XIX | 1,00 | 1,40 |
| XX | 2,00 | 2,09 |
Działanie przeciwguzowe związków według wynalazku pokazano następująco:
3. Badanie przeciwgazowe przeciwko heteropezesacyeoowi ludzkiego raka okrężnicy CXF280
Guz CXF280 (kawałek około 2x2 mm) wszczepiono podskórnie myszy BALB/c nu/nu (21 -22 g) dnia 0. Gdy objętość guza powiększyła się do 100 mm3 około dnia 14, zaczęto podawać doustnie związki według wynalazku przez 3 tygodnie. Jeden dzień po ostatnim traktowaniu obliczono objętość guza.
Tabela 3
Działania przeciwguzowe fluorowanych pirymidyn u myszy BALB/c nu/nu z wszczepionym ludzkim rakiem okrężnicy CXF280
| Związek (przykład nr) | Dawka x 21 (mmol/kg/dzień) | % zahamowania rozwoju | Obserwacja odchodów* |
| Doświadczenie 1 | |||
| Nośnik | - | N | |
| XII | 0,13 | 68 | |
| 0,3 | 69 | ||
| 0,67 | 86 | ||
| 1,0 | 86 | ||
| 1,5 | 96 | N | |
| XIII | 0,13 | 59 | |
| 0,3 | 66 | ||
| 0,67 | 79 | ||
| 1,0 | 91 | ||
| 1,5 | 94 | N |
| Związek porównawczy | |||
| 5-FU | 0,089 | 28 | N |
| 0,13 | 59 | N | |
| 0,2 | 79 | L | |
| Doświadczenie 2 | |||
| Nośnik | - | N | |
| X | 0,13 | 39 | |
| 0,3 | 56 | ||
| 0,67 | 75 | ||
| 1,5 | 86 | ||
| 2,25 | 93 | N | |
| XI | 0,13 | 46 | |
| 0,3 | 72 | ||
| 0,67 | 84 | ||
| 1,5 | 95 | ||
| 2,25 | 100 | N | |
| XIV | 0,13 | 68 | |
| 0,3 | 68 | ||
| 0,67 | 85 | ||
| 1,5 | 94 | N | |
| 2,25 | 100 | N | |
| Związek porównawczy | |||
| 5-FU | 0,089 | NE | N |
| 0,13 | 20 | N | |
| 0,2 | 58 | L ! |
NE: nie skuteczny
Obserwacja odchodów (N: odchody normalne, L. rozwolnienie) % inhibicji rozwoju guza podany w tabeli 3 obliczone ze wzoru % inhibicji = [1-(T-Vo)/(C-Vo)] x 100
Vo = objętość guza przed rozpoczęciem leczenia
T = objętość guzów grupy traktowanej
C = objętość guza grupy kontrolnej
Jak pokazano w tabeli 3, związki według wynalazku były bezpiecznie podawane bez powodowania toksyczności jelitowej i były znacznie bardziej skuteczne niż 5-FU.
4. Prz.eciwgay.owe i przeciw wyniszczeniu działanie przeciw mysiemu rakowi okręż>ńcy26
Działanie przeciwguzowe przykładowego związku (przykład XIII) według wynalazku mierzono jak następuje: Myszom (CDFi) podskórnie wszczepiono raka okrężnicy 26 (106 komórek) dnia 0. Związek podawano doustnie 7 razy dziennie od dnia 21, gdy zwierzęta stały się wyniszczone. Jeden dzień po ostatnim traktowaniu uzyskano wagę guza, uzyskano wagę ciała, zważono tkankę adypozową, w surowicy oznaczono stężenia glukozy i ostrej fazy reagenta IAP (immunosupresyjne białko kwasowe). Jak pokazuje tabela 4, myszy traktowane nośnikiem miały nienormalne parametry wyniszczenia takie jak waga tkanki adypozowej, poziomy glukozy i lAP w surowicy, podczas gdy traktowane związkiem z przykładu XlII stłumiły rozwój guza i poprawiły stan wyniszczenia.
Tabela 4
Poprawa stanu wyniszczenia rakowego fluorowanymi pirymidynami u myszy mających raka gruczołowego okrężnicy 26
| Związek (przykład nr) | Dawka x 7 (mmol/kg) (pg/ml) | Zmiana wagi guza (g) | Zmiana wagi ciała (g) | Adypozowa tkanka waga (g) | Glukoza w surowicy (mg/dl) | Surowica IAP |
| Nośnik | 1,65 | -1,5 | 11 | 91 | 1167 | |
| XIII | 0,125 | 1,24 | 1,6* | 22* | 118* | 1195 |
| 0,25 | * 0,91 | 3,4* | 42* | 120* | 1020 | |
| * | ||||||
| 0,5 | 0,79 | 4,2 | 63 | 147 | 805 | |
| 1 | 0,006 | * 5,6 | 85* | * 127 | * 795 |
* P<0,05 w stosunku do odpowiadającej wartości grupy nośnika
Toksyczność (LD50) przedstawicieli związków (przykład XIII, XIV i XVII) według wynalazku badano przez podawanie doustne myszom codziennie przez 21 dni. Reprezentatywne wartości LD50 otrzymane z prób były wyższe niż 500 mg/kg/dzień.
Dawki N4-(podstawionego-oksykarbonylo)-5’-DFRC według wynalazku podawane dziennie pacjentowi mogą być różne zależnie od jego wagi i leczonego stanu, ale na ogół są w zakresie 0,5 do 500 mg na 1 kg wagi, korzystnie około 2 do 200 mg. Należy zauważyć, że można oczekiwać, iż związek według wynalazku będzie miał 3-5 krotnie wyższą aktywność od związków ujawnionych w USP 4.966.891 u ludzi, jeśli weźmie się pod uwagę dane Cmaks i AUC z 5’-FDUR po podaniu doustnym obecnych związków małpom. Z tego samego powodu można oczekiwać, że związki według wynalazku wykażą wystarczającą aktywność w 3-5 krotnie niższych dawkach niż związki z wymienionego opisu patentowego Stanów Zjednoczonych. Obecny wynalazek może zapewnić kompozycję farmaceutyczną do leczenia guzów z wysokim marginesem bezpieczeństwa.
Następujące przykłady bardziej szczegółowo ilustrują obecny wynalazek nie ograniczając jego zakresu.
Przykład wstępny: Wytwarzanie materiału wyjściowego
Wytwarzanie 2’,3’-di-O-acety lo-5’-dezoksy-5-fluorocytydyny (a) z 5’-dezoksy-5-fluorocytydyny
5’-Dezoksy-5-fluorocytydynę (50 mg) rozpuszczono w suchej pirydynie (1,3 ml). Do roztworu mieszając w temperaturze 0°C dodano bezwodnik octowy (39 ml); Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze 0°C. Usunięto rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem, po czym pozostałość rozdzielono między fazy octan etylu i lodowato zimną wodę. Warstwę octanu etylu osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (dichlorometan/metanol 9:1 jako eluent) a następnie rekrystalizowano z izopropanolu otrzymując 37 mg2’,3’-di-0-acetylo-5’-dezoksy-5-fluorocytydyny: t.t. 191,5-193°C, FAM-MS m/z 330 (MH+).
(b) z 5-fluorocytozyny i 1,2,3-tri-0-acetylo-5-dezoksy-P-D-rybofuranozy
Roztwór jodku sodu (3,6 g) i chlorotrimetylosilanu (794 ml) w suchym acetonitrylu (15 ml) mieszano z sitem molekularnym 4A (200 mg) w temperaturze 0°C przez 5 minut (w trakcie mieszania osadzał się bezbarwny chlorek sodu). Dodano l,2,3-tri-O-acetylo-5-dezoksyβ-D-rybofuranozę (2,0 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut. Następnie dodano roztwór trimetylosililowanej 5-fluorocytozyny, świeżo sporządzonej z 5-fluorocytozyny (1,12 g) w suchym acetonitrylu (5 ml) w temperaturze 0°C i mieszanie kontynuowano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesączono, przesącz zatężono in vacuo i pozostałość rozdzielono między fazy dichlorometanu i nasyconego wodnego ’ roztworu wodorowęglanu sodu. Warstwę wodną wyekstrahowano CI-ĘCWMeOH (10:1). Połączone warstwy organiczne osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując
CH2Cl2/MeOH (15:1) jako eluent, po czym rekrystalizowano z izopropanolu otrzymując 1,24 g 2’,3’-di-0-acetylo-5’-dezoksy-5-fluoro-cytydyny.
Przykład I.
Wytwarzanie 2’, 3’-di-0-acetylo-5’-dezoksy-5-fluoro-N4-(propoksykarbonylo)cytydyny
Do roztworu 2’,3’-di-0-acetylo-5’-dezoksy-5-fluorocytydyny (2 g) w CH 2CI2 (15 ml) i suchej pirydyny (983 ml) wkroplono chloromrówczan n-propylu (957 ml) mieszając i chłodząc na łaźni lodowej. Mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, mieszaninę odparowano do sucha pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono na fazy między eter i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i przesączono.
Przesącz odparowano otrzymując 2’,3’-di-O-acetylo-5’-dezoksy-5-fluoro-N4-(propoksykarbonylo)cytydynę (2,5 g): EI-MS m/z 415 (M+ ); 'H-NMR (dó-DMsO) δ 0,92 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,37 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,63 (2H, sekstet, J=7,3 Hz), 4,06-4.14 (3H, m), 5,11 (1H, t, J=6,3 Hz),
5,47 (1H, dd, J=4,6 & 6,3 Hz), 5,81 (1H, d, J=4,6 Hz), 8,31 (1H; szeroki s), 10,63 (1H, szeroki s).
Następujące związki otrzymano sposobem analogicznym do sposobu według przykładu I (R1 i R2 są takie same jak podano przy wzorze 1). Związek z przykładu IX wytworzono ze znanej 2’ ,3 ’ -di-O-benzoilo-5 ’ (USP 4.966.891) sposobem podobnymaak w przykładzie I.
Przykład II.
R1 = n-butyl, r2 = acetyl *H-NMR 8 (d6-DMSO): 0,87 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,36 (5H, m), 1,59 (2H, m), 2,05 (3H, s), 2.07 (3H, s), 4,12 (3H, m), 5,11 (1H, szeroki t), 5,47 (1H, szeroki t), 5,81 (1H, d, J=4,3 Hz), 8,34 (1H, szeroki s), 10,60 (1H, szeroki s)
FAB-MS (m/z): 430 (MH+)
Przykład III.
R = n-pentyl, R2 = acetyl *H-NMR δ (d6-DMSO): 0,88 (3H, t, J=7,3Hz), 1,31 (5H, m), 1,36 (3H,d, J=6,3 Hz), 1,61 (1H, m), 2,06 (3H, s), 2,07 (3H, s), 4,07-4,14 (3H, m), 5,11 (1H, t, J=6,3 Hz), 5,47 (1H, dd, J=6,3 & 4,6 Hz), 5,80 (1H, d, J=4,6 Hz), 8,28 (1H, szeroki s), 10,63 (1H, szeroki s)
FAB-MS (m/z): 444 (MH+)
Przykład IV.
R = n-heksyl, R2 = acetyl *H-NMR 8 (d6-DMSO): 0,87 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,30 (6H, m), 1,36 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,59 (2H, m), 2,06 (3H, s), 2,07 (3H, s), 4,07-4,14 (3H, m), 5,11 (1H, t, J=6,3 Hz), 5,45 (1H, dd, J=6,3 & 4,6 Hz), 5,80 (1H, d, J=4,6 Hz), 8,28 (1H, szeroki s), 10,63 (1H, szeroki s)
FAB-MS (m/z): 458 (MH+)
Przykład V.
J 2
R = izopentyl, R = acetyl 'H-NMR 8 (d6-DMSO): 0,90 (6H, d, J=6,9 Hz), 1,36 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,51 (2H, q, J=6,9 Hz), 1,68 (1H, m), 2,06 (3H, s), 2,07 (3H, s), 4,09-4,20 (3H, m), 5,11 (1H, t, J=6,3 Hz), 5,46 (1H, d.d., J=6,3 & 4,3 Hz), 5,80 (1H, d, J=4,3 Hz), 8,28 (1H, szeroki s), 10,63 (1H, szeroki s)
FAB-MS (m/z): 444 (MH+)
Przykład VI.
R1 = 2-etylobutyl, R2 = acetyl 'H-NMR 8 (d6-DMSO): 0,87 (6H, t, J=7,3 Hz), 1,23-1,47 (7H, m), 1,51 (1H, m), 2,06 (3H, s), 2,07 (3H, s), 4,04 (2H, szeroki d), 4,12 (1H, t, J=6,3 Hz), 5,11 (1H, t, J=6,3 Hz), 5,46 (1H, dd, J=6,3 & 4,6 Hz), 5,81 (d, J=4,6 Hz), 8,32 (1H, szeroki s), 10,61 (1H, szeroki s)
FAB-MS (m/z): 458 (MH+)
Przykład VII.
R = cykloheksylometyl, R = acetyl 'H-NMR δ (d6-DMSO): 1,00(2H,m), 1,11-1,29 (4H,m), 1,36 (3H,d,J=6,3 Hz), 1,57-1,77 (5H, m), 2,06 (3H, s), 2,07 (3H, s), 3,92 (2H, szeroki s), 4,12 (1H, m), 5,11 (1H, t, J=6,3 Hz), 5,46 (1H, d.d., J=6,3 & 4,0 Hz), 5,81 (1H, d, J=4,0 Hz), 8,33 (1H, szeroki s), 10,61 (1H, szeroki s)
FAB-MS (m/z): 470 (MH+)
Przykład Vlll.
r1 = fenyloetyl, R2 = acetyl 'H-NMR δ (d6-DMSO): 1,36 (3H, t, J=6,3 Hz), 2,06 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,94 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,12 (1H, m), 4,32 (2H, szeroki t), 5,11 (1H, t, J=6,3 Hz), 5,46 (1H, d.d., J=6,3 &4,3 Hz), 5,81 (1H, d, J=4,3 Hz), 7,16-7,37 (5H, m), 8,32 (1H, szeroki s), 10,67( 1H, szeroki s)
FAB-MS (m/z): 478 (MH+)
Przykład lX.
R1 = n-butyl, R2 = benzoil 'H-NMR 5 (CDCb): 0,95 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,42 (2H, m), 1,58 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,68 (2H, m), 4,16 (2H, szeroki s), 4,52 (1H, d. q., J=5,8 & 6,3 Hz), 5,40 (1H, t, J=5,8 Hz), 5,65 (1H, d.d., J=4,6 & 5,8 Hz), 6,16 (1H, d, J=4,6 Hz), 7,35-7,98 (11H, m), 11,9 (1H, szeroki s)
FAB-MS (m/z): 554 (MH+)
Przykład X. Wytwarzanie 5’-dezoksy-5-fluoro-N4-(propoksykarbonylo)cytydyny
Do roztworu 2’,3’-di-0-acetylo-5’-dezoksy-7-fluoro-N -(propoksykarbonylo)cytydyny (2,5 g) w CH 2Cl2 (17 ml) wkroplono ln NaOH (17 ml) mieszając i chłodząc na łaźni lodowej. Mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 0°C, po czym do mieszaniny dodano MeOH (0,9 ml). Doprowadzono pH mieszaniny reakcyjnej do 6 przez dodanie stężonego HCl i rozdzielono na fazy. Warstwę wodną wyekstrahowano kolejno mieszaniną rozpuszczalników CH2Cl2/MeOH (95:5) (40 ml x 10). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i przesączono. Roztwór odparowano i pozostałość krystalizowano z octanu etylu otrzymując 5’-dezoksy-5-fluoro-N4-(propoksykarbonylo)cytydynę w postaci bezbarwnych kryształów (1,6 d, wydajność 79,8%): t.t. 125-126,5°C; El-MS m/z 331 (M+)
Sposobem analogicznym do podanego w przykładzie X otrzymano następujące związki (R1 i R2 są takie same jak przy związkach o wzorze 1)
Przykład Xl. r1 = n-butyl, r2 = H temperatura topnienia 119-120°C, rozpuszczalnik stosowany przy krystalizacji: AcOEt, FAB-MS (m/z): 346 (MH+)
Przykład Xll. r1 = n-pentyl, r2 = H temperatura topnienia 110-121°C, rozpuszczalnik stosowany przy krystalizacji: AcOEt,
ET 359 (M+)
Przykład Xlll.
r1 = n-heksyl, r2 = H temperatura topnienia 114-116°C, rozpuszczalnik stosowany przy krystalizacji: AcOEt, EI 373 (M+)
Przykład XlV.
R1 = izopentyl, R2 = H temperatura topnienia 119-120°C, rozpuszczalnik stosowany przy krystalizacji: AcOEt,
FAB-MS (m/z): 360 (MH+)
Przykład XV.
R1 = 2-etylobutyl, R2 = H
Bezpostaciowy: Ή-NMR (dć-DMSO): δ 0,87 (6H, t, J=7 Hz), 1,25-1,45 (7H, m) 1,53 (1H, m),
3,69 (1, q., J=6 Hz), 3,89 (1H, szeroki t, J=6 Hz), 4,02 (2H, d, J=6 Hz), 4,10 (1H, m), 5,05 (1H, d, J=6 Hz), 5,4 (1H, d, J=6 Hz), 5,67 (1H, d, J=3 Hz), 8,00 (1H, szeroki s), 10,55 & 11,60 (w sumie każdy 1H, szerokie s).
FAB-MS (m/z): 374 (MH+)
Przykład XVl.
r1 = cykloheksylometyl, r2 = H temperatura topnienia 126-127°C, rozpuszczalnik stosowany przy krystalizacji: AcOEt,
FAB-MS (m/z): 386 (MH+)
Przykład XVII.
R1 = fenylometyl, R2 = H temperatura topnienia 144-145°C, rozpuszczalnik stosowany przy krystalizacji: AcOEt-MeOH,
FAB-MS (m/z): 394 (MH+)
Przykład XVIII.
R1 = izobutyl, r2 = H temperatura topnienia 132-134°C, rozpuszczalnik stosowany przy krystalizacji: AcOEt,
FAB-MS (m/z): 346 (MH+)
Przykład XIX.
Wytwarzanie 5’-dezoksy-5-fluoro-N4-(neopentyloksykarbonylo)cytydyny
5’-Dezoksy-2’,3’-di-O-acetylo-5-fluorocytydynę (1,5 g) i suchą priydynę (0,74 ml) rozpuszczono w suchym dichlorometanie (15 ml). Do mieszaniny wkroplono toluenowy roztwór chloromrówczanu neopentylu (3 równoważniki) w temperaturze 0°C i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Usunięto rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość rozdzielono między fazy eterową i nasycony wodny roztwór węglanu sodu. Warstwę organiczną kolejno przemyto wodą i solanką, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując 2’,3’-di-O-acetylo-5’-dezoksy-5-fluoro-N4-(neopentyloksykarbonylo)cytydynę w postaci blado żółtego oleju. Tej surowy produkt rozpuszczono w etanolu (15 ml) i ochłodzono na łaźni lodowej. Następnie wkroplono ln wodny roztwór wodorotlenku sodu, podczas utrzymywania temperatury poniżej 15°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę zobojętniono stężonym kwasem solnym w temperaturze 0°C. Roztwór zatężono pod obniżonym ciśnieniem, koncentrat rozdzielono na fazy między wodę i roztwór mieszany CH2Cl2/MeOH (95:5). Warstwę wodną ponownie wyekstrahowano CH2Ch/MeOH (95:5) dziesięciokrotnie (po 20 ml). Wszystkie warstwy organiczne połączono, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym stosując jako eluent CHCl?/MeOH (20:1) i otrzymano 5’-dezoksy-5-fluoro-N4 -(neopentyloksykarbonylo)cytydynę (1,37 g, wydajność 84%) w postaci bezpostaciowego proszku: FAB-MS m/z 360 (MH+); 1 H-NMR (dć-DMSO) δ: 0,93 (9H, s), 1,31 (3H, d, J=6,3 Hz), 3,68 (1H, q, J=5,9 Hz), 3,81 (2H, szeroki s), 3,87-3,92 (1H, m), 4,04-4,09 (‘H, m), 5,05 (1H, d, J=5,9 Hz), 5,41 (1H, szeroki d, J=5,3 Hz), 5,67 (1H, dd, J=l,3 i 3,6 Hz), 8,04 (‘H, szeroki s,), 10,53 (~1H, szeroki s).
Przy kład XX.
’-Dezoksy-N4 -[(3,3-dimetylobutoksy)karbonylo]-5-fluorocytydynę otrzymano według sposobu z przykładu XXVIII z -tym wyjątkiem, że jako środek acylujący stosowano chloromrówczan 3,3-dimetylobutylu: bezpostaciowy proszek (71% wydajności); FAB-MS m/z 374 (MH+); ‘H-NMR (dć-DMSO) δ: 0,93 (9H, s), 1,31 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,55 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,68 (1H, q, J=5,9 Hz), 3,84-3,93 (1H, m), 4,03-4,09 (1H, m), 4,15 (2H, t, J=7,3 Hz), 5,05 (1H, d, J=5,9 Hz), 5,40 (1H, szeroki d, J=5,3 Hz), 5,67 (1H, dd, J=l,3 i 4,0 Hz), 8,00 (1H, szeroki s), 10,53 (~1H, szeroki s).
Następujące przykłady ilustrują preparaty farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku.
Przykład A
Znanym sposobem sporządzono zamykane kapsułki żelatynowe zawierające następujące składniki:
N4-(butoksykarbonylo)-5’-dezoksy-5-fluorocytydyna 100 mg skrobia kukurydziana 20 mg dwutlenek tytanu 385 mg stearynian magnezu 5 mg błona 20 mg
PEG 6000_3 mg talk 10 mg razem 543 mg
Przykład B
Znanym sposobem sporządzono tabletki, z których każda zawierała następujące składniki:
N4-(butoksykarbonylo)-5’-dezoksy-5-fluorocytydyna 100 mg laktoza 25 mg skrobia kukurydziana 20,2 mg hydroksypropyloceluloza 4 mg stearynian magnezu 0,8 mg błona_10 mg
PEG 6000 1,5 mg talk 4,5 mg razem 166 mg
Przykład C
Znanym sposobem sporządzono preparat do podawania pozajelitowego w postaci suchych dawek (1) W sumie 5 g N4-(butoksykarbonylo)-5'-dezoksy-5-fluorocytydyny rozpuszczono w 75 ml destylowanej wody, roztwór oddano filtracji biologicznej a następnie rozdzielono aseptycznie do 10 sterylnych fiolek. Roztwór następnie liofilizowano otrzymując 50 mg sterylnego suchego stałego produktu na fiolkę.
(2) Czystą N -(butoksykarbonylo)-5’ -dezoksy-5-fluorocytydynę w ilości 500 mg na fiolkę lub ampułkę zamknięto w pojemniczku i sterylizowano termicznie.
Powyższe postacie dawek przeprowadza się do roztworu przez dodanie odpowiedniego sterylnego rozpuszczalnika wodnego takiego jak woda do iniekcji lub izotoniczny roztwór chlorku sodu lub 5% dekstroza do podawania pozajelitowego.
174 100
WZÓR 1
R1OCOCl
WZÓR 3
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz Cena 4,00 zł
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe związki, pochodne N4-(podstawione-oksykarbonyIo)-5’-dezoksy-5-fluorocytydyny przedstawione wzorem ogólnym 1, w którym R oznacza n-propyl, n-butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl, 3,3-dimetylobutyl, n-heksyl, 2-etylobutyl, fenyloetyl i cykloheksylometyl, a R‘ oznacza atom wodoru lub rodnik łatwo hydrolizujący w warunkach fizjologicznych, jak również wodziany lub solwaty związków o wzorze ogólnym 1.
- 2. Związek według zastrz. 1, N4-(butoksykarbonylo)-5’-dczoksy-5-fluorocytydyna.
- 3. Związek według zastrz. 1, S^dezoksy-ó-fluoro-lN-ipentyloksykarbonylojcytydyna.
- 4. Związki według zastrz. 1, ó^dezoksy-S-fluoro-N^Cpropoksykarbonylojcytydyna, ó^dezoksy-S-fluoro-N^heksyloksykarbonylojcytydyna, S^dezoksy-ó-fluoro-N^Ozopentyloksykarbonylojcytydyna, ó^dezoksy-ó-fluoro-N^neopentyloksykarbonylojcytydyna, S^dezoksy-N^łO^-dimetylobutoksyjkarbonyloj-S-fluorocytydyna, 5’-dezoksy-N4-[(2-etylobutylooksy)karbonylo]-5-fluorocytydyna, N4-[(cykloheksylometoksy)karbonylo]-5’-dezoksy-5-fluorocytydyna, 5’-dezoksy-5-fluoro-N4-[(2-fenyloetoksy)karbonylo]cytydyna, 2’,3’-di-0-acetylo-5’-dezoksy-5-fluoro-N4-(propoksykarbonylo)-cytydyna, 2’,3’-di-O-acetylo-N4-(butoksykarbonylo)-5’-dezoksy-5-fluorocytydyna, 2’,3’-di-O-benzoilo-N4-(butoksykarbonylo)-5’-dezoksy-5-fluorocytydyna, 2’,3’-di-O-acetylo-5’-dezoksy-5-fluoro-N4-(pentyloksykarbonylo-cytydyna, 2’,3’-di-O-acetylo-5’-dezoksy-5-fluoro-N4-(izopentyloksykarbonylo)cytydyna, ItyS^di-O-acetylo-S^dezoksy-S-fluoro-N^-iheksyloksykarbonylojcytydyna, 2’,3’-di-O-acetylo-5’-dezoksy-N4-[(2-etylobutylo)oksykarbonylo]-5-fluorocytydyna, 2’,3’-di-0-acetylo-N4-[(cykloheksylometoksy)karbonylo]-5’-dezoksy-5-fluorocytydyna, 2’,3’-di-O-acetylo-5’-dezoksy-5-fluoro-N4-[(2-fenyloetoksy)-karbonylo]cytydyna.
- 5. Sposób wytwarzania pochodnych N4-(podstawionej-oksykarbonylo)-5’-dezoksy-5fluorocytydyny o wzorze 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze ogólnym 2, w którym R4 oznacza grupę ochronną grupy hydroksylowej, ze związkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R1 ma znaczenie podane w zastrz. 1, po czym ewentualnie usuwa się grupy ochronne.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP92121538 | 1992-12-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL301541A1 PL301541A1 (en) | 1994-06-27 |
| PL174100B1 true PL174100B1 (pl) | 1998-06-30 |
Family
ID=8210304
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93301541A PL174100B1 (pl) | 1992-12-18 | 1993-12-17 | Nowe związki, pochodne N-(podstawione-oksykarbonylo)-5'-dezoksy-5-fluorocytydyny i sposób ich wytwarzania |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5472949A (pl) |
| EP (1) | EP0602454B1 (pl) |
| JP (1) | JP2501297B2 (pl) |
| KR (1) | KR100347218B1 (pl) |
| CN (1) | CN1035617C (pl) |
| AT (1) | ATE137244T1 (pl) |
| AU (1) | AU671491B2 (pl) |
| BG (1) | BG61485B1 (pl) |
| BR (1) | BR9305089A (pl) |
| CA (1) | CA2103324C (pl) |
| CZ (1) | CZ284788B6 (pl) |
| DE (1) | DE69302360T2 (pl) |
| DK (1) | DK0602454T3 (pl) |
| EE (1) | EE03086B1 (pl) |
| ES (1) | ES2086856T3 (pl) |
| FI (1) | FI112365B (pl) |
| GE (1) | GEP20074251B (pl) |
| GR (1) | GR3020286T3 (pl) |
| HR (1) | HRP931430B1 (pl) |
| HU (2) | HU218291B (pl) |
| IL (1) | IL108000A0 (pl) |
| IS (1) | IS4108A (pl) |
| LT (1) | LT3115B (pl) |
| LV (1) | LV10625B (pl) |
| MY (1) | MY109282A (pl) |
| NO (1) | NO300066B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ250414A (pl) |
| PH (1) | PH30168A (pl) |
| PL (1) | PL174100B1 (pl) |
| RO (1) | RO112619B1 (pl) |
| RU (2) | RU2493162C1 (pl) |
| SA (1) | SA93140409B1 (pl) |
| SI (1) | SI9300648B (pl) |
| SK (1) | SK281403B6 (pl) |
| SV (1) | SV1993000080A (pl) |
| TW (1) | TW372239B (pl) |
| UA (1) | UA39158C2 (pl) |
| UY (1) | UY23697A1 (pl) |
| YU (1) | YU49411B (pl) |
| ZA (1) | ZA939293B (pl) |
Families Citing this family (87)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5476932A (en) * | 1994-08-26 | 1995-12-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for producing N4-acyl-5'-deoxy-5-fluorocytidine derivatives |
| EP0882734B1 (en) * | 1997-06-02 | 2009-08-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 5'-Deoxy-cytidine derivatives |
| NZ330360A (en) * | 1997-06-02 | 1999-03-29 | Hoffmann La Roche | 5'-deoxy-cytidine derivatives, their manufacture and use as antitumoral agents |
| US6005098A (en) * | 1998-02-06 | 1999-12-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5'deoxycytidine derivatives |
| YU22401A (sh) * | 1998-09-25 | 2004-03-12 | Warner-Lambert Company | Kombinacija acetildinalina sa gemcitabinom, capecitabinom i cisplatinom |
| US20070122481A1 (en) * | 1998-11-02 | 2007-05-31 | Elan Corporation Plc | Modified Release Compositions Comprising a Fluorocytidine Derivative for the Treatment of Cancer |
| US20080113025A1 (en) * | 1998-11-02 | 2008-05-15 | Elan Pharma International Limited | Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone |
| AU785467B2 (en) * | 2000-02-28 | 2007-07-26 | Pfizer Inc. | A composition comprising camptothecin and a pyrimidine derivative for the treatment of cancer |
| WO2001076581A1 (en) * | 2000-04-11 | 2001-10-18 | Sayuri Yamada | Curcumin compositions |
| KR100631754B1 (ko) * | 2000-08-09 | 2006-10-09 | 주식회사 코오롱 | Ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신 유도체 및 그의제조방법 |
| KR100730768B1 (ko) * | 2000-08-09 | 2007-06-21 | 코오롱생명과학 주식회사 | 5'-데옥시-ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신-5'-카르복실산 및 그 유도체와 이들의 제조방법 |
| GB0113374D0 (en) * | 2001-06-04 | 2001-07-25 | Jerram Clare | Washing line umbrella |
| TWI341728B (en) * | 2002-01-14 | 2011-05-11 | Novartis Ag | Combinations comprising epothilones and anti-metabolites |
| EP2316469A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
| WO2004045617A1 (en) * | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Warner-Lambert Company Llc | Combination chemotherapy comprising a mek inhibitor and capecitabine for treating cancer |
| EP1631278A4 (en) * | 2003-05-20 | 2006-09-20 | Aronex Pharmaceuticals Inc | COMBINED CHEMOTHERAPY COMPRISING CAPECITABINE AND A COMPLEX BASED ON LIPOSOMIC PLATINUM |
| EP1689404B9 (en) * | 2003-11-13 | 2009-04-22 | Pharma Mar, S.A.U. | Combination of et-743 with 5-fluorouracil pro-drugs for the treatment of cancer |
| JP5350591B2 (ja) * | 2003-12-22 | 2013-11-27 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | フルオロシチジン誘導体ための方法 |
| ZA200706804B (en) | 2005-02-03 | 2008-10-29 | Gen Hospital Corp | Method for treating gefitinib resistant cancer |
| JP2008534548A (ja) * | 2005-04-01 | 2008-08-28 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | カペシタビンの投与のための方法 |
| CA2615374A1 (en) | 2005-07-18 | 2007-01-25 | Ernest Kun Kun | Treatment of cancer |
| EP2428213A1 (en) | 2005-07-21 | 2012-03-14 | Nuvo Research AG | Stabilized chlorite solutions in combination with fluoropyrimidines for use in cancer treatment |
| WO2007056118A1 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-18 | Wyeth | Antineoplastic combinations with mtor inhibitor, herceptin, and/or hki-272 |
| HUE025173T2 (hu) | 2005-12-13 | 2016-01-28 | Incyte Corp | Heteroaril-szubsztituált pirrollo[2,3-b]piridinek és pirrolo[2,3-b]pirimidinek mint Janus-kináz inhibitorok |
| US20100160442A1 (en) * | 2006-07-18 | 2010-06-24 | Ossovskaya Valeria S | Formulations for cancer treatment |
| US20080085310A1 (en) * | 2006-10-06 | 2008-04-10 | Maria Oksana Bachynsky | Capecitabine rapidly disintegrating tablets |
| CN100425617C (zh) * | 2006-10-31 | 2008-10-15 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种含氟嘧啶类化合物烷氧羰酰化的方法 |
| ITMI20070435A1 (it) | 2007-03-05 | 2008-09-06 | Innovate Biotechnology Srl | 2',3'-di-o-acil-5-fluoronucleosidi |
| MX2009011255A (es) * | 2007-04-20 | 2009-11-23 | Reddys Lab Ltd Dr | Proceso para preparar capecitabina. |
| EP2164856A1 (en) * | 2007-06-01 | 2010-03-24 | Synthon B.V. | Processes related to making capecitabine |
| EP3070090B1 (en) | 2007-06-13 | 2018-12-12 | Incyte Holdings Corporation | Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile |
| US7842675B2 (en) * | 2007-09-15 | 2010-11-30 | Protia, Llc | Deuterium-enriched capecitabine |
| US8741858B2 (en) | 2007-09-21 | 2014-06-03 | Zhongxu Ren | Oligomer-nucleoside phosphate conjugates |
| US8022216B2 (en) | 2007-10-17 | 2011-09-20 | Wyeth Llc | Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof |
| KR101013312B1 (ko) * | 2007-11-19 | 2011-02-09 | 한미홀딩스 주식회사 | 카페시타빈의 제조방법 및 이에 사용되는 β-아노머가강화된 트리알킬카보네이트 화합물의 제조방법 |
| AR064165A1 (es) | 2007-12-06 | 2009-03-18 | Richmond Sa Com Ind Y Financie | Un procedimiento para la preparacion de capecitabina e intermediarios utilizables en dicho procedimiento |
| EP2225566A1 (en) * | 2008-01-03 | 2010-09-08 | Plus Chemicals S.A. | Process for the preparation of capecitabine |
| US20090311335A1 (en) * | 2008-06-12 | 2009-12-17 | Scott Jenkins | Combination of a triptan and an nsaid |
| EP2915532B1 (en) | 2008-06-17 | 2016-10-19 | Wyeth LLC | Antineoplastic combinations containing hki-272 and vinorelbine |
| CN115990181A (zh) * | 2008-08-04 | 2023-04-21 | 惠氏有限责任公司 | 4-苯胺基-3-氰基喹啉和卡培他滨的抗肿瘤组合 |
| WO2010065586A2 (en) * | 2008-12-02 | 2010-06-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of capecitabine |
| WO2010063080A1 (en) * | 2008-12-05 | 2010-06-10 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Amphiphile prodrugs |
| CA2755789C (en) | 2009-04-06 | 2016-01-19 | Wyeth Llc | Treatment regimen utilizing neratinib for breast cancer |
| FR2945211A1 (fr) | 2009-05-06 | 2010-11-12 | Sanofi Aventis | Combinaison antitumorale comprenant la cabazitaxel et la capecitabine |
| LT2432472T (lt) | 2009-05-22 | 2020-02-10 | Incyte Holdings Corporation | 3-[4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]oktan- arba heptan-nitrilas, kaip jak inhibitoriai |
| CN102858791A (zh) * | 2009-07-23 | 2013-01-02 | 台湾神隆股份有限公司 | 制备氟胞苷衍生物的方法 |
| WO2011067588A1 (en) | 2009-12-04 | 2011-06-09 | Generics [Uk] Limited | Cyclic sulphinyl esters of cytidine |
| WO2011104540A1 (en) * | 2010-02-24 | 2011-09-01 | Generics [Uk] Limited | One step process for the preparation of capecitabine |
| CA2792508C (en) | 2010-03-10 | 2018-01-16 | Incyte Corporation | Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors |
| DK3117709T3 (en) | 2010-03-12 | 2018-11-26 | Genzyme Corp | COMBINATION THERAPY FOR TREATMENT OF BREAST CANCER |
| TWI499421B (zh) | 2010-05-21 | 2015-09-11 | Incyte Corp | Ｊａｋ抑制劑的局部製劑 |
| CN102260309B (zh) * | 2010-05-24 | 2014-10-22 | 重庆福安药业(集团)股份有限公司 | 一种高纯度卡培他滨的制备方法 |
| AU2011329734B2 (en) | 2010-11-19 | 2015-05-28 | Incyte Holdings Corporation | Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors |
| CN102558262A (zh) * | 2010-12-23 | 2012-07-11 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 一种高纯度卡培他滨的制备方法 |
| ES2560611T3 (es) | 2011-06-20 | 2016-02-22 | Incyte Holdings Corporation | Derivados de fenil de azetidinilo, carboxamida de piridilo o pirazinilo como inhibidores de JAK |
| CN102266303A (zh) * | 2011-07-07 | 2011-12-07 | 程雪翔 | 一种卡培他滨药用组合物及其制备方法 |
| UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
| CN102516338B (zh) * | 2011-12-09 | 2014-04-02 | 海南锦瑞制药股份有限公司 | 一种卡培他滨化合物、其药物组合物及其制备方法 |
| TWI560195B (en) * | 2012-01-13 | 2016-12-01 | Pharmaessentia Corp | Novel synthesis of 5-deoxy-5'-fluorocytidine compounds |
| SG10202111768XA (en) | 2012-11-15 | 2021-11-29 | Incyte Holdings Corp | Sustained-release dosage forms of ruxolitinib |
| PE20200298A1 (es) | 2013-03-06 | 2020-02-06 | Incyte Holdings Corp | Procesos e intermedios para hacer un inhibidor de jak |
| CN114010611B (zh) | 2013-08-07 | 2023-11-28 | 因赛特控股公司 | Jak1抑制剂的持续释放剂型 |
| CA2921568A1 (en) * | 2013-08-20 | 2015-02-25 | Incyte Corporation | Survival benefit in patients with solid tumors with elevated c-reactive protein levels |
| EP2883959A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-17 | Plasmia Biotech, S.L. | Enzymatic production of cytosinic nucleoside analogues |
| CN103897006A (zh) * | 2013-12-18 | 2014-07-02 | 吉林修正药业新药开发有限公司 | 一种卡培他滨异构体的制备方法 |
| EP3151864B1 (en) | 2014-06-09 | 2020-08-05 | Lipomedix Pharmaceuticals Ltd. | Combination therapy comprising a liposomal prodrug of mitomycin c and radiotherapy |
| CN104530164A (zh) * | 2014-12-31 | 2015-04-22 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种卡培他滨的合成工艺 |
| KR20160117060A (ko) | 2015-03-31 | 2016-10-10 | 이승주 | 유아용 탁자 |
| CN105646625B (zh) * | 2015-12-29 | 2019-06-11 | 江苏吴中医药集团有限公司 | 一种卡培他滨的制备方法 |
| EP3565549B1 (en) | 2017-01-09 | 2022-03-09 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
| US11584733B2 (en) | 2017-01-09 | 2023-02-21 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
| TR201702500A2 (tr) * | 2017-02-20 | 2017-07-21 | Anadolu Ueniversitesi | Serani̇b-2?ni̇n akci̇ğer kanseri̇ ve meme kanseri̇ni̇n tedavi̇si̇nde kullanimi |
| US10435429B2 (en) | 2017-10-03 | 2019-10-08 | Nucorion Pharmaceuticals, Inc. | 5-fluorouridine monophosphate cyclic triester compounds |
| TW201924683A (zh) | 2017-12-08 | 2019-07-01 | 美商英塞特公司 | 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法 |
| CA3087565A1 (en) | 2018-01-09 | 2019-07-18 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
| CN117402189A (zh) | 2018-01-10 | 2024-01-16 | 广东集宝医药技术有限公司 | 氨基磷(膦)酸缩醛和磷(膦)酸缩醛化合物 |
| WO2019143860A1 (en) * | 2018-01-19 | 2019-07-25 | Nucorion Pharmaceuticals, Inc. | 5-fluorouracil compounds |
| US11427550B2 (en) | 2018-01-19 | 2022-08-30 | Nucorion Pharmaceuticals, Inc. | 5-fluorouracil compounds |
| RS63312B1 (sr) | 2018-01-30 | 2022-07-29 | Incyte Corp | Procesi za pripremu (1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinil)piperidin-4-on) |
| MX2020010322A (es) | 2018-03-30 | 2022-11-30 | Incyte Corp | Tratamiento de la hidradenitis supurativa mediante el uso de inhibidores de actividad de la cinasa janus (jak). |
| CA3126211A1 (en) | 2019-01-11 | 2020-07-16 | Lipomedix Pharmaceuticals Ltd. | Liposome composition comprising liposomal prodrug of mitomycin c and method of manufacture |
| CA3143349A1 (en) | 2019-07-17 | 2021-01-21 | Nucorion Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic deoxyribonucleotide compounds |
| CN115605492B (zh) | 2020-04-21 | 2025-09-16 | 配体制药股份有限公司 | 核苷酸前药化合物 |
| US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
| CA3189501A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Emory University | 5'-substituted nucleoside monophosphates, prodrugs thereof, and uses related thereto |
| WO2023177894A1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-21 | Ideaya Biosciences, Inc. | Combination therapy comprising a mat2a inhibitor and an antimetabolite agent |
| EP4382093B1 (en) | 2022-12-05 | 2025-08-27 | a Fine House S.A. | Oral suspensions comprising capecitabine |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1135258A (en) * | 1979-06-15 | 1982-11-09 | Richard D'souza | Process for the preparation of 5'deoxy-5-fluorouridine |
| EP0184365B1 (en) * | 1984-12-04 | 1993-08-04 | Eli Lilly And Company | Improvements in the treatment of tumors in mammals |
| CA1327358C (en) * | 1987-11-17 | 1994-03-01 | Morio Fujiu | Fluoro cytidine derivatives |
-
1993
- 1993-11-12 AU AU50690/93A patent/AU671491B2/en not_active Expired
- 1993-11-15 TW TW082109533A patent/TW372239B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-11-17 CA CA002103324A patent/CA2103324C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-23 HR HR92121538.0A patent/HRP931430B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-01 ES ES93119349T patent/ES2086856T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-01 EP EP93119349A patent/EP0602454B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-01 DE DE69302360T patent/DE69302360T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-01 DK DK93119349.4T patent/DK0602454T3/da active
- 1993-12-01 AT AT93119349T patent/ATE137244T1/de active
- 1993-12-07 SA SA93140409A patent/SA93140409B1/ar unknown
- 1993-12-10 NZ NZ250414A patent/NZ250414A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-10 HU HU9303525A patent/HU218291B/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-12-10 SI SI9300648A patent/SI9300648B/sl unknown
- 1993-12-10 ZA ZA939293A patent/ZA939293B/xx unknown
- 1993-12-13 IL IL10800093A patent/IL108000A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-13 CZ CZ932731A patent/CZ284788B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-14 US US08/167,392 patent/US5472949A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-14 FI FI935616A patent/FI112365B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-12-15 RO RO93-01706A patent/RO112619B1/ro unknown
- 1993-12-15 YU YU77993A patent/YU49411B/sh unknown
- 1993-12-15 PH PH47455A patent/PH30168A/en unknown
- 1993-12-16 MY MYPI93002726A patent/MY109282A/en unknown
- 1993-12-16 JP JP5342812A patent/JP2501297B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-16 KR KR1019930027962A patent/KR100347218B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-16 BR BR9305089A patent/BR9305089A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-12-16 RU RU2012134029/04A patent/RU2493162C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-12-16 RU RU93056196/04A patent/RU2458932C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-12-16 BG BG98304A patent/BG61485B1/bg unknown
- 1993-12-17 PL PL93301541A patent/PL174100B1/pl unknown
- 1993-12-17 NO NO934671A patent/NO300066B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-12-17 IS IS4108A patent/IS4108A/is unknown
- 1993-12-17 SV SV1993000080A patent/SV1993000080A/es not_active Application Discontinuation
- 1993-12-17 UY UY23697A patent/UY23697A1/es not_active IP Right Cessation
- 1993-12-17 CN CN93112838A patent/CN1035617C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-17 SK SK1444-93A patent/SK281403B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-12-17 LT LTIP1627A patent/LT3115B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-12-17 UA UA93004687A patent/UA39158C2/uk unknown
- 1993-12-17 LV LVP-93-1347A patent/LV10625B/en unknown
-
1994
- 1994-11-18 EE EE9400154A patent/EE03086B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-19 HU HU95P/P00255P patent/HU211965A9/hu unknown
-
1996
- 1996-06-19 GR GR960401668T patent/GR3020286T3/el unknown
-
2006
- 2006-07-17 GE GEAP20069525A patent/GEP20074251B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL174100B1 (pl) | Nowe związki, pochodne N-(podstawione-oksykarbonylo)-5'-dezoksy-5-fluorocytydyny i sposób ich wytwarzania | |
| BRPI1100050A2 (pt) | "sistema de controle de inclinação de lâmina,gerador de turbina eólica, e método de controle de inclinação de lâmina". | |
| US6114520A (en) | 5'-deoxy-cytidine derivatives | |
| KR20120083492A (ko) | 신규 5-플루오로우라실 유도체 | |
| WO2006111058A1 (en) | N4- (substituted oxycarbonyl)-2’,2’-difluoro-2’-deoxycytidines and uses thereof | |
| EP0882734B1 (en) | 5'-Deoxy-cytidine derivatives | |
| US4942226A (en) | Halogenated pyrimidine nucleosides and their derivatives | |
| HK1005875B (en) | N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorocytidines | |
| US8076302B2 (en) | Pyrimidine nucleoside derivatives and salts thereof | |
| JPH0859688A (ja) | ５’−チオノエステル置換トリフルオロチミジン誘導体およびそれを有効成分とする制癌剤 | |
| KR100730768B1 (ko) | 5'-데옥시-ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신-5'-카르복실산 및 그 유도체와 이들의 제조방법 | |
| KR100631754B1 (ko) | Ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신 유도체 및 그의제조방법 | |
| JPH06172365A (ja) | １０−チアイソアロキサジン誘導体およびその用途 | |
| JPH0138109B2 (pl) | ||
| KR20030050504A (ko) | 신규5'-데옥시-ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신-5'-아미드 유도체, 그의 제조방법, 및 이를 유효성분으로포함하는 항암제 | |
| HK1016991A (en) | 5'-deoxy-cytidine derivatives | |
| KR20030017185A (ko) | Ｎ⁴-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신 유도체, 그의제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암제 조성물 |