KR20030017185A - Ｎ⁴-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신 유도체, 그의제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암제 조성물 - Google Patents

Ｎ⁴-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신 유도체, 그의제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 신규 N4-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신 유도체, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암제 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서, R1은 수소, C1-C7의 알킬기, 또는 C1-C7의 알케닐기이며; R2는 생리 조건하에서 쉽게 가수분해가 가능한 원자단 또는 쉽게 제거 가능한 보호기이며, 바람직하게는 수소 또는 아세틸기이고; R3는 C1-C7의 알킬기 또는 알케닐기이다.)
본 발명은 신규 사이토신계 화합물 및 그의 제조방법을 제공함으로써, 독성이 적으면서도 항암효과가 뛰어난 항암제로 유용한 화합물을 제공할 수 있다.

Description

Ｎ⁴-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신 유도체, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암제 조성물{N4-ALKYLOXYCARBONYL-5-FLUOROCYTOSINE DERIVATIVES, METHOD OF PREPARING THE SAME, AND ANTICANCER AGENT COMPOSITION COMPRISING THE SAME}
[산업상 이용 분야]
본 발명은 N⁴-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신 유도체, 그의 제조 방법 및 그를 포함하는 항암제 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 독성이 적으면서도 항암 효과가 뛰어난 N⁴-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
[종래 기술]
암은 심혈관 질환 다음으로 서구 사회에서 가장 일반적인 사망 원인이며, 4명중 1명 이상의 사람들은 그들의 생애 중에 어떤 형태로든 암을 가지게 된다고 알려져 있으며, 암은 후천성 면역결핍증(AIDS)과 더불어 현대의학이 해결해야할 과제로 남아있는 난치병 중의 하나이다. 국내에서도 암의 발생종류 및 빈도가 해마다 증가하고 있으나, 암은 그 치유율이 매우 낮아 주요 사망원인이 되고 있다.
따라서, 보다 효율적으로 효과적인 치유를 위해 약효가 우수하고 부작용이 적은 암치료제의 개발은 필수적이다.
현재 암을 치료하는데 있어서 사용되는 방법으로는 외과 수술과 방사선 요법 등의 국소 요법과, 화학 요법 및 생물 요법 등의 전신 요법이 있으며, 각 방법들은 단독 치료 혹은 병행치료하고 있다. 이들 중에서 화학 요법제로는 대사길항제, 호르몬제제, 알킬화제, 토포이소머레이즈(topoisomerase) 억제제, 천연물 항암성 항생제 등이 연구되어 있으며, 보조 약물로서 또는 단독 요법으로 각종 암의 치료에 많이 사용되고 있다.
또한, 암에 대한 연구가 많은 학자들에 의해 여러 관점에서 수행되어, 5-플루오로 우라실(5-Fluorouracil, 5-FU), 메토트렉세이트(Methotrexate), 프루트라풀(Frutraful), 시스플라틴(Cisplatin) 등 여러 가지 항암제가 개발되었으며, 현재도 새로운 항암제 개발에 연구가 계속되고 있다. 그러나 아직까지 완전히 암을 안전하게 치유할 수 있는 제제는 개발되어 있지 않은 상태이다.
따라서 점점 독성이 적고 효과가 탁월한 새로운 항암제를 개발하고자 하는 관심이 높아지고 있으며, 최근에 피리미딘 뉴클레오티드 계열의 대표적인 항암제인 5-플루오로우라실의 유도체를 이용한 항암제 개발연구가 활발히 진행되고 있다. 그러나, 항암제로서 널리 알려져 있는 5-FU는 세포내에서 대사가 되어 활성화되어 피리미딘 뉴클레오티드의 합성을 저해함으로써 종양의 치료에 사용되고 있지만, 위장 독성이 있어 그 부작용이 심각하다.
이러한 문제점을 감소시키기 위한 연구가 많이 진행되고 있는 중이기는 하지만, 개발된 일부 5-FU 유도체는 경구 투여후 장벽에서 활성화되어 그 부작용으로 설사를 유발하는 문제점이 있다.
최근 유럽 특허 제 6025454호, 일본특허공개 평6-211891호 및 미국특허 제 5,472,949호에 하기 화학식 A로 표시되는 N4-(치환 알킬옥시카르보닐)-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 유도체의 제조방법이 기술되어 있으며, 이는 장이 아닌 간에서 효소에 의해 활성화되어 그 부작용을 많이 줄이는 것으로 알려져 있지만, 이 역시 아직까지는 암을 완전하고 안전하게 치유할 수 있는 방법은 아니다.
[화학식 A]
(상기 식에서 Ra는 포화 또는 불포화 탄화수소이고, Rb는 수소, 또는 생리조건에서 쉽게 가수분해 가능한 원자단 또는 쉽게 제거 가능한 보호기를 나타낸다.)
따라서, 독성이 거의 없거나 적으면서도 항암효과가 우수한 새로운 항암제의 개발이 시급하다.
본 발명은 상기 종래 기술의 문제점을 해결하기 위하여, 독성이 적으면서도우수한 항암 효과를 가지는 N4-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신 유도체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 다른 목적은 상기 N4-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 N4-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신 유도체를 유효성분으로 포함하는 항암제 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 약학적으로 허용 가능한 그의 염 또는 그의 용매화물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1은 수소, C1-C7의 알킬기, 또는 C1-C7의 알케닐기이며; R2는 생리 조건하에서 쉽게 가수분해가 가능한 원자단 또는 쉽게 제거 가능한 보호기이며, 바람직하게는 수소 또는 아세틸기이고; R3는 C1-C7의 알킬기 또는 알케닐기이다.
또한, 본 발명은
(1) 하기 화학식 8의 화합물을 소듐 메톡사이드와 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 제조하고,
(2) 상기 화학식 7의 화합물을 아세토나이드 결합반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하고,
(3) 상기 화학식 6의 화합물을 수소화붕소 첨가 반응(hydroboration)시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하고,
(4) 염기 존재하에서 상기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하고,
(5) 상기 화학식 3의 화합물을 산화시켜 하기 화학식 2의 화합물을 제조하고, 및
(6) 상기 화학식 2의 화합물을 산화시켜 하기 화학식 1a의 화합물을 제조하는 것을 포함하는 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
상기 식에서,
R1은 수소, C1-C7의 알킬기, 또는 C1-C7의 알케닐기이며; R2는 생리 조건하에서 쉽게 가수분해가 가능한 원자단 또는 쉽게 제거 가능한 보호기이며, 바람직하게는 수소 또는 아세틸기이고; R3는 C1-C7의 알킬기 또는 알케닐기이다.
아울러, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물, 약학적으로 허용 가능한 그의 염 또는 그의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 항암제 조성물을 제공한다.
이하 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은 항암 효과가 뛰어난 항암제용 신규 N4-알킬옥시카르보닐-5-플루오로시티딘 유도체, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암제 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 상기 반응식 1에서와 같이, 상기 화학식 2의 화합물을 용매의 존재 하에서 산화(탈아세토나이드화)시켜 화학식 1의 유도체인 상기 화학식 1a의 화합물을 제조한다. 상기 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등을 사용할 수 있다. 이때, 산화 반응을 촉진시키기 위하여, 트리플루오로 아세트산, 염산 또는 p-톨루엔 설포닉 에시드 촉매를 더욱 첨가하여 실시할 수 있다.
본 발명에서는 산화 공정이 완료된 후, 생성물을 통상적인 후처리 방법, 예를 들면 피리딘 등의 염기를 사용한 중화, 추출, 크로마토그래피, 재결정화 등의 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
이후, 본 발명은 추가로 상기에서 제조된 화학식 1a의 화합물을 적정한 조건하에 에스테르화시켜 상기 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
이러한 본 발명의 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 상기 반응식 1을 참고하여 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 먼저 하기 화학식 8의 화합물을 소듐 메톡사이드와의 반응으로 탈아세틸화시켜 화학식 7의 화합물을 제조한다.
[화학식 7] [화학식 8]
이어서, 본 발명은 상기에서 제조된 화학식 7의 화합물을 아세톤 용매 존재하에 아세틸과 같은 작용기를 가져서 생리조건하에서 쉽게 가수분해 가능한 원자단 또는 쉽게 제거 가능한 보호기를 가진 화합물과 아세토나이드 결합반응을 실시하여 하기 화학식 6의 화합물을 제조한다.
[화학식 6]
그 다음으로, 상기에서 제조된 화학식 6의 화합물을 THF 같은 적당한 용매존재하에 수소화 붕소 첨가반응을 실시하여 하기 화학식 5의 화합물을 제조한다.
[화학식 5]
이후, 상기에서 제조된 화학식 5의 화합물을 염기 존재하에 염화메틸렌 등과 같은 적당한 용매하에 하기 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조한다. 이때, 본 발명에서 사용하는 염기는 피리딘, 트리에틸아민 또는 디이소프로필인 것이 바람직하다.
[화학식 3]
[화학식 4]
R3OCOCl
그리고, 상기에서 제조된 화학식 3의 화합물을 산화백금 등의 촉매하에 산소와 반응시켜 산화반응으로 화학식 2의 화합물을 제조한다.
[화학식 2]
마지막으로, 상기한 바와 같이 본 발명은 상기 화학식 2의 화합물을 산촉매하에 산화시켜 상기 화학식 1a의 화합물을 제조한 후, 추가로 이를 에스테르화 반응시킴으로써 상기 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
이때, 상기 반응식 1에서 출발물질로 사용하는 상기 화학식 8의 화합물의 제조방법은 다음 반응식 2에 나타낸 바와 같다.
[반응식 2]
상기 반응식 2를 참조하면, D-리보오스를 아세톤과 메탄올에 녹인 후 염산을 적가하여 40 내지 80 ℃에서 교반시켜 화합물 14를 제조한다. 이어서 swern산화(oxidation) 방법으로 화합물 13을 제조한다. 이어서 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드를 THF 용액에 녹인 후 -10 ℃에서 n-부틸 리튬을 서서히 적가한다. 이후, 30분 동안 교반시킨 후 0 ℃에서 화합물 13을 서서히 적가하고 2시간 동안 교반시켜 화합물 12를 제조한다. 이어서 염산을 가한 뒤 환류 조건에서 교반시킨 뒤 염기(바람직하게, 피리딘)를 가하고 아세트틱안하이드라이드를 적가한 뒤 1시간 동안 환류 조건하에서 교반시켜서 화합물 11을 거쳐 화합물 10을 제조한다. 이어서 -50 ℃ 내지 상온에서 2,3-디-O-아세틸-4-바이닐-β-D-에리쓰로퓨라노즈, 트리메틸실릴화된 5-플루오로사이토신(화합물 9)을 아세토니트릴과 같은 용매의 존재하에서 적당한 첨가제, 예를 들어 염화주석(IV), 요오도트리메틸실란 또는 클로로트리메틸실란/요오드화나트륨 등을 가하여 교반시켜 화합물 8을 제조할 수 있다.
한편, 본 발명은 상기에서 제조되는 N⁴-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신 유도체, 그의 약리적으로 허용 가능한 염 또는 그의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 항암제 조성물을 제공한다.
상술한 방법에 따라 제조된 본 발명의 N⁴-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신 유도체, 그의 약리적으로 허용 가능한 염 또는 그의 용매화물은 항암제 조성물의 유효성분으로 유용하다. 이러한 본 발명의 화합물은 여러 가지 경구 또는 비경구 방법으로 투여될 수 있다. 본 발명의 항암제 조성물은 약리학적으로 허용가능한 액체 또는 고체 담체를 포함할 수 있다.
상기 고체형태의 제제는 분말, 정제, 분산 가능한 과립 또는 캡슐을 포함하며, 이중에서도 경구 투여에 적합한 고체 투약형태로는 정제, 분말 또는 캡슐을 들수 있다. 적합한 부형제는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 및/또는 정제팽화제를 포함할 수 있다. 분말 또는 캡슐의 경우에는, 담체는 미분된 활성성분을 5 내지 70%, 바람직하게는 10 내지 70%를 함유할 수 있다. 적합한 고체 담체 또는 부형제로는 옥수수 전분, 스테아린산 마그네슘, 필름, 폴리에틸렌글리콜, 탈크, 설탕, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 소디움카르복시메틸셀룰로오스, 이산화티타늄, 저융점 왁스, 코코아버터 등을 포함할 수 있다.
상기 액체형태의 제제는 용액, 현탁액 또는 유탁액일 수 있다. 예를 들면, 비경구 주사액의 경우에는 물 또는 물-프로필렌글리콜의 혼합용액이 사용될 수 있는데, 그러한 용액은 등장성, pH 등이 생체계에 적합하도록 제조된다. 액상 제제는 또한 폴리에틸렌글리콜 수용액으로 형성할 수도 있다. 경구용으로 적합한 수용액은 활성성분을 물에 녹이고 적당한 향미제, 착색제, 안정제 및 농후제를 부가하여 제조할 수도 있다. 경구용으로 적당한 수성 현탁제로는 미분된 활성성분을 천연 또는 합성검, 수지, 메틸셀룰로오스, 소디움카르복시메틸셀룰로오스 및 공지의 현탁제와 같은 점성 물질에 분산시켜 제조될 수 있다.
바람직한 약학적 제제는 단위 투약형태이다. 그러한 형태에서, 제제는 적당량의 유효성분을 포함하는 단위 투여형태로 세분된다. 단위 투약형태는 제제의 분리된 양을 함유하는 포장된 제제일 수 있으며, 예를 들면 바이알 또는 앰플내의 포장된 정제, 캡슐 또는 분말이다.
이하에서, 본 발명을 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나하기의 실시예들은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 여기에 국한되는 것은 아니다.
[실시예]
[실시예 1]
1-(2'3'-다이-O-아세틸-β-D-에리뜨로퓨라노실-4'-바이닐)-5-플루오로사이토신(화합물 8)의 제조
질소 존재 하에서 2,3-디-O-아세틸-4-바이닐-β-에리뜨로퓨라노즈 6.22 g에 5-플루오로사이토신으로부터 제조된 트리메틸실릴화된 5-플루오로사이토신 12.5 g과 아세토니트릴 60 ㎖를 가하였다. 여기에, -50 내지 0 ℃의 온도에서 염화주석(IV) 3.2 ㎖를 적가하고, 실온에서 4 내지 8시간 동안 교반시킨 후 탄산수소나트륨 수용액을 가하고 에틸 아세테이트 100 ㎖로 세 번 추출하고, 무수 마그네슘설페이트로 건조 여과한 후 감압증류시켜 농축한 다음, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 6.31 g(수율 81%) 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, ppm) δ 7.43(d, 1H), 6.09(d, 1H), 6.08-5.9(m, 2H), 5.87-5.78(m, 1H), 5.34-5.30(m, 1H), 5.18-5.11(m, 1H), 4.59-4.25(m, 1H), 2.13(s, 3H), 2.09(s, 6H)
[실시예 2]
1-(β-D-에리뜨로퓨라노실-4'-바이닐)-5-플루오로사이토신(화합물 7)의 제조
상기 실시예 1에서 제조된 1-(2',3'-다이-O-아세틸-β-D-에리뜨로퓨라노실-4'-바이닐)-5-플루오로사이토신(화합물 8) 6.47 g에 메탄올 50 ㎖를 가하여 용해시킨 후, 1N 소디움 메톡사이드 57 ㎖를 가하여 1시간 동안 교반시킨 후 1N 염산으로 중화시키고, 이를 감압증류시켜 농축하였다. 여기에 물 30 ㎖를 가한 후 염화메틸렌/메탄올(95/5) 용액으로 여러 번 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조 여과한 후 감압증류시켜 농축한 다음, 에틸 아세테이트를 이용한 재결정을 통해 표제 화합물을 4.15 g(수율 85%) 수득하였다.
1H NMR(CD3OD, ppm) δ 8.00(d, 1H), 5.86(br.s, 1H), 4.13(t, 2H), 4.03(m, 2H), 3.87(dd, 1H), 3.74(dd, 1H), 3.55(m, 1H), 1.65(m, 2H), 1.36(m, 4H), 0.92 (t, 3H)
[실시예 3]
1-(2',3'-O-이소프로필리딘-4'-바이닐-β-D-에리뜨로퓨라노실)-5-플루오로사이토신(화합물 6)의 제조
상기 실시예 2에서 제조된 1-(β-D-에리뜨로퓨라노실-4'-바이닐)-5-플루오로사이토신(화합물 7) 1.72 g을 아세톤에 녹인 후 2,2-디메톡시아세톤을 가하고 여기에 p-톨루엔설폰산 촉매를 가하고 환류 조건에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 식힌 후 피리딘으로 중화시키고 물을 가한 후 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 황산구리 수용액으로 씻어준 뒤, 무수마그네슘 설페이트로 건조 여과한 후 감압 증류시켜 농축한 다음 증류하여 화합물 6을 1.79g(수율 90%) 수득하였다.
[실시예 4]
5'-데옥시-2',3'-O-이소프로필리딘 사이티딘(화합물 5)의 제조
0 ℃에서 상기 실시예 3에서 제조된 1-(2',3'-O-이소프로필리딘-4'-바아닐-β-D-에리뜨로퓨라노실)-5-플루오로사이토신(화합물 6) 2 g을 테트라하이드로퓨란 용액에 녹인 후, 9-BBN 0.82 g을 적가하고 3시간 동안 교반시킨 후 3N NaOH 2.24 ㎖와 30% H2O22.3 g을 차례로 적가한 뒤 상온에서 6시간 동안 추가로 교반시켰다. 이 혼합액에 K2CO3수용액을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 한번 씻어준 뒤 무수 마그네슘 설페이트로 건조 여과한 후 감압 증류시켜 농축한 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 화합물 5를 1.89 g(수율 89%) 수득하였다.
[실시예 5]
1-(5'-데옥시-베타-디-리보-헥소퓨라노실)-5-플루오로-(알릴옥시카르보닐) 사이티딘(화합물 3a)의 제조
상기 실시예 4에서 제조된 5'-데옥시-2',3'-O-이소프로필리딘 사이티딘(화합물 5) 2.33 g에 염화메틸렌 20 ㎖와 피리딘 1.75 g을 가한 후, 알릴 클로로포르메이트(화합물 4) 1.78 g을 0 ℃에서 적가하고 실온에서 30분간 교반시킨 후 탄산수소나트륨 수용액을 가하고 염화메틸렌 50 ㎖로 세 번 추출하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조 여과한 후 감압 증류시켜 농축한 다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 3a를 2.66 g(수율 90%) 수득하였다.
[실시예 6]
1-(5'-데옥시-베타-디-리보-헥소퓨라노실)-5-플루오로-N 4 -(펜틸옥시카르보닐)사이티딘(화합물 3b)의 제조
상기 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하되, 알릴 클로로포르메이트 대신 펜틸 클로로포르메이트를 첨가하여 표제 화합물 3b를 3.01 g(수율 95%) 수득하였다.
[실시예 7]
1-(5'-데옥시-베타-디-리보-헥소퓨라노실)-5-플루오로-N 4 -(바이닐옥시카르보닐)사이티딘(화합물 3c)의 제조
상기 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하되, 알릴 클로로포르메이트 대신 바이닐 클로로포르메이트를 첨가하여 표제 화합물 3c를 2.28 g(수율 80%)를 수득하였다.
[실시예 8]
1-(2',3'-O-이소프로필리딘-5',6'-다이데옥시-베타-디-리보-헥소퓨라노실)-5-플루오로-N 4 -(알릴옥시카르보닐)사이토신-6'-카르복실산(화합물 2a)의 제조
실시예 5에서 제조된 1-(5'-데옥시-베타-디-리보-헥소퓨라노실)-5-플루오로-N4-(알릴옥시카르보닐)사이티딘(화합물 3a) 1.72 g에 pH 8-10의 탄산수소나트륨 완충용액 1000 ㎖를 가하고 여기에 산화백금 촉매를 가하고 90 ℃에서 산소 기체를 12시간 동안 가한 후 촉매는 여과시킨 후 염화메틸렌/메탄올(95/5) 용액으로 여러번 추출하고 무수 마그네슘설페이트로 건조 여과한 후 감압증류시켜 농축한 다음 에틸 아세테이트를 이용한 재결정을 통해 표제 화합물을 1.27 g(수율 71%) 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 10.50(br.s, 1H), 8.01(br.s, 1H), 5.99(br.s, 1H), 5.88(m, 1H), 5.80(d, 1H), 5.44(m, 2H), 4.71(d, 2H), 4.58(br.s, 1H), 4.24 (br.s, 1H), 2.36(d, 2H)
[실시예 9]
1-(2',3'-O-이소프로필리딘-5',6'-다이데옥시-베타-디-리보-헥사퓨라노실)-5-플루오로-N 4 -(펜틸옥시카르보닐)사이토신-6'-카르복실산(화합물 2b)의 제조)
상기 실시예 8과 동일한 방법으로 제조하되, 실시예 5에서 제조된 화합물 3a 대신 실시예 6의 화합물 3b를 첨가하여 표제 화합물을 1.53 g(수율 80%) 수득하였다.
[실시예 10]
1-(2',3'-O-이소프로필리딘-5',6'-다이데옥시-베타-디-리보-헥사퓨라노실)-5-플루오로-N 4 -(바이닐옥시카르보닐)사이토신-6'-카르복실산(화합물 2c)의 제조
상기 실시예 8과 동일한 방법으로 제조하되, 실시예 5에서 제조된 화합물 3a 대신 실시예 7의 화합물 3c를 첨가하여 표제 화합물을 1.17 g(수율 68%) 수득하였다.
[실시예 11]
1-(5',6'-디데옥시-베타-디-리보-헥소퓨라노실)-5-플루오로-(알릴옥시카르보닐)사이토신-6'-카르복실산(화합물 1a)의 제조
상기 실시예 8의 화합물 2a 1 g을 디클로로메탄 용액에 녹이고 트리플루오로 아세트산 촉매를 넣고 상온에서 12시간 교반시켰다. 여기에 피리딘을 넣어 중화시킨 뒤 디클로로메탄 용액으로 추출한 뒤 무수 마그네슘설페이트로 건조 여과한 뒤 감압 증류시켜 농축한 다음 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 0.89 g(수율 98%) 수득하였다.
[실시예 12]
1-(5',6'-디데옥시-베타-디-리보-헥소퓨라노실)-5-플루오로-(펜틸옥시카르보닐)사이토신-6'-카르복실산(화합물 1b)의 제조
상기 실시예 11과 동일한 방법으로 제조하되, 실시예 8에서 제조된 화합물 2a 대신 실시예 9의 화합물 2b를 첨가하여 표제 화합물을 0.95 g(수율 98%) 수득하였다.
[실시예 13]
1-(5',6'-디데옥시-베타-디-리보-헥소퓨라노실)-5-플루오로-(바이닐옥시카르보닐)사이토신-6'-카르복실산(화합물 1c)의 제조
상기 실시예 11과 동일한 방법으로 제조하되, 실시예 8에서 제조된 화합물 2a 대신 실시예 10의 화합물 2c를 첨가하여 표제 화합물을 0.84 g(수율 96%) 수득하였다.
[실시예 14]
유도체의 항암 효과 측정
유럽특허 제 602,454호에 발표된 5'-데옥시-N-알킬옥시카르보닐-5-플루오로시티딘 유도체중 가장 좋은 효과를 나타내고 있는 카레시타빈(capecitabine; 5'-데옥시-N4-(펜틸옥시카르보닐)사이티딘(Ra=펜틸, Rb=수소인 화학식 A의 화합물)을 대조 약제로 하여, 본 발명에 따른 실시예 11의 화합물인 1-(5',6'-디데옥시-베타-디-리보-헥소퓨라노실)-5-플루오로-(알릴옥시카르보닐)사이토신-6'-카르복실산(R3=알릴, 화합물 1a)의 항암활성을 측정하기 위하여 사람의 암세포에 대한 세포독성능을 측정하였다. 이때 사람의 암세포는 A549(폐암), HCT15(대장암), SK-OV-3(난소암), SK-MEL-2(피부암)를 사용하여 비교하였다.
먼저 암세포를 37 ℃, 5% CO2항온항습기에서 배양하였으며, 이때 사용한 배지는 RPMI를 기본배지로 하여 10% 소태아 혈청을 첨가하였다. 세포독성능을 측정하기 위하여 대수 증식기에 있는 암세포를 96-웰 플레이트의 한 웰당 2-5 × 104세포가 되도록 분주하여 24시간 동안 배양하였다. 카페시타빈과 1-(5',6'-디데옥시-베타-디-리보-헥소퓨라노실)-5-플루오로-(알릴옥시카르보닐)사이토신-6'-카르복실산을 단계별로 희석한 시료 용액을 가하여 72 시간 동안 배양하였다. 배양된 플레이트의 각 웰에 생리식염수에 5 mg/ml 농도로 녹인 MTT 반응액을 20 ㎕ 첨가하여 4시간 동안 배양하였다. 배양 후에 형성된 포르마잔(formazan)결정을 디메틸술폭시드로 용해시켜 540 nm의 파장에서 각 웰의 흡광도를 측정함으로써 생존세포수를 측정하였다. 세포를 포함하지 않는 배지만 함유된 웰의 흡광도를 0%, 시료를 가하지 않은 웰의 흡광도를 100%로 하였을 때 50%의 흡광도를 나타내는 농도를 각 항암제의 IC50(㎍/ml)값으로 계산하였고, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
암 세포주에 대한 억제 농도(IC50, ㎍/㎖)
농도(㎍/ml) A549 SK-OV-3 HCT15 SK-MEL2
카페시타빈 >10 >10 >10 >10
1-(5'6'-디데옥시-베타-디-리보-헥소퓨라노실)-5-플루오로-(알릴옥시카르보닐)사이토신-6'-카르복실산 0.007 0.007 0.040 0.006
상기 표 1에서 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1a의 화합물이 각각의 암세포에 대하여 약 0.04 ∼ 0.007 ㎍/ml의 농도를 나타내어 항암활성을 확인할 수 있었고, 이 값은 대조구보다 훨씬 더 좋은 항암활성을 나타냄을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1a의 1-(5',6'-디데옥시-베타-디-리보-헥소퓨라노실)-5-플루오로-(알릴옥시카르보닐)사이토신-6'-카르복실산 및 이들의 유도체들은 매우 유용한 항암제로 사용될 수 있다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명은 신규 사이토신계 화합물 및 그의 제조방법을 제공함으로써, 독성이 적으면서도 항암효과가 뛰어난 항암제로 유용한 화합물을 제공할 수 있다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 약학적으로 허용 가능한 그의 염 또는 그의 용매화물:
    [화학식 1]
    상기 화학식 1에서, R1은 수소, C1-C7의 알킬기, 또는 C1-C7의 알케닐기이며; R2는 생리 조건하에서 쉽게 가수분해가 가능한 원자단 또는 쉽게 제거 가능한 보호기이며, 바람직하게는 수소 또는 아세틸기이고; R3는 C1-C7의 알킬기 또는 알케닐기이다.
  2. (1) 하기 화학식 8의 화합물을 소듐 메톡사이드와 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 제조하고,
    (2) 상기 화학식 7의 화합물을 아세토나이드 결합반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하고,
    (3) 상기 화학식 6의 화합물을 수소화붕소 첨가 반응(hydroboration)시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하고,
    (4) 염기 존재하에서 상기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하고,
    (5) 상기 화학식 3의 화합물을 산화시켜 하기 화학식 2의 화합물을 제조하고, 및
    (6) 상기 화학식 2의 화합물을 산화시켜 하기 화학식 1a의 화합물을 제조하는 것을 포함하는 제조방법:
    [반응식 1]
    상기 식에서, R1은 수소, C1-C7의 알킬기, 또는 C1-C7의 알케닐기이며; R2는 생리 조건하에서 쉽게 가수분해가 가능한 원자단 또는 쉽게 제거 가능한 보호기이며, 바람직하게는 수소 또는 아세틸기이고; R3는 C1-C7의 알킬기 또는 알케닐기이다.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 방법은 추가로 (7) 화학식 1a의 화합물을 에스테르화시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 것을 포함하는 제조방법.
  4. 제 2 항에 있어서, 상기 염기는 피리딘, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민인 제조방법.
  5. 하기 화학식 1의 화합물, 약학적으로 허용 가능한 그의 염 또는 그의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 항암제 조성물:
    [화학식 1]
    상기 화학식 1에서,
    R1은 수소, C1-C7의 알킬기, 또는 C1-C7의 알케닐기이며; R2는 생리 조건하에서 쉽게 가수분해가 가능한 원자단 또는 쉽게 제거 가능한 보호기이며, 바람직하게는 수소 또는 아세틸기이고; R3는 C1-C7의 알킬기 또는 알케닐기이다.
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