HU211965A9 - N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorocytidines - Google Patents
N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorocytidines Download PDFInfo
- Publication number
- HU211965A9 HU211965A9 HU95P/P00255P HU9500255P HU211965A9 HU 211965 A9 HU211965 A9 HU 211965A9 HU 9500255 P HU9500255 P HU 9500255P HU 211965 A9 HU211965 A9 HU 211965A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- deoxy
- cytidine
- fluoro
- formula
- acetyl
- Prior art date
Links
- YSNABXSEHNLERR-ZIYNGMLESA-N 5'-Deoxy-5-fluorocytidine Chemical class O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(F)=C1 YSNABXSEHNLERR-ZIYNGMLESA-N 0.000 title abstract description 13
- -1 hydrocarbon radical Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims abstract description 4
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 claims description 50
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 claims description 49
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 20
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000005975 2-phenylethyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000000062 cyclohexylmethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- OJLIMLARCDSSCZ-PNHWDRBUSA-N propyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 OJLIMLARCDSSCZ-PNHWDRBUSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KXINDFSMIQLNEG-GWBBYGMBSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-[5-fluoro-4-(3-methylbutoxycarbonylamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCC(C)C)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O1 KXINDFSMIQLNEG-GWBBYGMBSA-N 0.000 claims description 2
- PKNVPTBVNXPGRI-LHNIVKCTSA-N cyclohexyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)OC2CCCCC2)C(F)=C1 PKNVPTBVNXPGRI-LHNIVKCTSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 2
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QVCFZYQJYMZUFC-DSPGLSBSSA-N 2-cyclohexylethyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)OCCC2CCCCC2)C(F)=C1 QVCFZYQJYMZUFC-DSPGLSBSSA-N 0.000 claims 1
- HPDRJLHMPMJQMO-BNGXUDDSSA-N 3-phenylpropyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)OCCCC=2C=CC=CC=2)C(F)=C1 HPDRJLHMPMJQMO-BNGXUDDSSA-N 0.000 claims 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- GIEDPOVIGXKYGR-AXTGTSHSSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-[5-fluoro-2-oxo-4-(propoxycarbonylamino)pyrimidin-1-yl]-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O1 GIEDPOVIGXKYGR-AXTGTSHSSA-N 0.000 claims 1
- URZZZRLMAFEEHO-ZAHKBLQYSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-benzoyloxy-5-[4-(butoxycarbonylamino)-5-fluoro-2-oxopyrimidin-1-yl]-2-methyloxolan-3-yl] benzoate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](OC(=O)C=2C=CC=CC=2)[C@H](OC(=O)C=2C=CC=CC=2)[C@@H](C)O1 URZZZRLMAFEEHO-ZAHKBLQYSA-N 0.000 claims 1
- CYXWQMGIIQZTTI-XIDUGBJDSA-N hexyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CYXWQMGIIQZTTI-XIDUGBJDSA-N 0.000 claims 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 abstract 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 abstract 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 abstract 2
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical compound [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101710186969 Acylamidase Proteins 0.000 description 9
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 102000005922 amidase Human genes 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 8
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NWJBWNIUGNXJGO-RPULLILYSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(F)=C1 NWJBWNIUGNXJGO-RPULLILYSA-N 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- VFRJKOSAZBWSKR-JKGQPHCRSA-N butyl 6-amino-3-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxo-1H-pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)OCCCC)(N)NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 VFRJKOSAZBWSKR-JKGQPHCRSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 108010014723 immunosuppressive acidic protein Proteins 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 2
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005933 neopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- UCKYOOZPSJFJIZ-FMDGEEDCSA-N (4r)-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 UCKYOOZPSJFJIZ-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDBOGQHYJJGGSQ-TZQXKBMNSA-N 1-[(2s,3r,4s,5r)-2-acetyl-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-4-amino-5-fluoropyrimidin-2-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@@]1(C(C)=O)N1C(=O)N=C(N)C(F)=C1 XDBOGQHYJJGGSQ-TZQXKBMNSA-N 0.000 description 1
- 125000003858 2-ethylbutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])O*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVHNDKREJYGZOM-IIHVQRNFSA-N 3,3-dimethylbutyl (2S,3R,4S,5R)-2-(4-amino-5-fluoro-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolane-2-carboxylate Chemical compound CC(CCOC(=O)[C@@]1([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)N1C(=O)N=C(N)C(=C1)F)(C)C FVHNDKREJYGZOM-IIHVQRNFSA-N 0.000 description 1
- NRBNZNCJPSFQAQ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)(C)CCOC(Cl)=O NRBNZNCJPSFQAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPVCPOIDSSQXMR-UORFTKCHSA-N 3-methylbutyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCC(C)C)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 PPVCPOIDSSQXMR-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- YJZYGNJLXMDHQT-JQCXWYLXSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5s)-3,4-dihydroxy-5-(1-hydroxy-2-oxoethenyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=C=O)O1 YJZYGNJLXMDHQT-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- OEPQUYSQHIUHDR-HCWSKCQFSA-N 4-amino-1-[(2s,3r,4s,5r)-2-fluoro-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical class O=C1N=C(N)C=CN1[C@@]1(F)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 OEPQUYSQHIUHDR-HCWSKCQFSA-N 0.000 description 1
- FIFLUQORQDQOTH-PEFPFKCVSA-N C[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)N2C=C(C(NC2=O)(C(=O)C3CCCCC3)N)F)O)O Chemical compound C[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)N2C=C(C(NC2=O)(C(=O)C3CCCCC3)N)F)O)O FIFLUQORQDQOTH-PEFPFKCVSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100026846 Cytidine deaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010031325 Cytidine deaminase Proteins 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101001122938 Homo sapiens Lysosomal protective protein Proteins 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100028524 Lysosomal protective protein Human genes 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000009097 Phosphorylases Human genes 0.000 description 1
- 108010073135 Phosphorylases Proteins 0.000 description 1
- 108010054917 Pyrimidine Phosphorylases Proteins 0.000 description 1
- 102000001853 Pyrimidine Phosphorylases Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WMJHGZFQHPCWQZ-GWBBYGMBSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-[5-fluoro-2-oxo-4-(pentoxycarbonylamino)pyrimidin-1-yl]-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O1 WMJHGZFQHPCWQZ-GWBBYGMBSA-N 0.000 description 1
- SEVXQFIQWMWYHB-LCPZFUNLSA-N [(2r,3r,4r,5r)-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxopyrimidin-1-yl)-4-benzoyloxy-2-methyloxolan-3-yl] benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O[C@@H]([C@H]1OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C)N1C(N=C(N)C(F)=C1)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 SEVXQFIQWMWYHB-LCPZFUNLSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000001612 cachectic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- IWVJLGPDBXCTDA-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1CCCCC1 IWVJLGPDBXCTDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRCCJZAFDGHCBP-QGMIFYJMSA-N cyclohexylmethyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)OCC2CCCCC2)C(F)=C1 MRCCJZAFDGHCBP-QGMIFYJMSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940040511 liver extract Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000003935 n-pentoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002719 pyrimidine nucleotide Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 125000002114 valyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Találmányunk N4-(heIyettesített oxikarbonil)-5'-deoxi5-fluor-citidin-származékokra és az e vegyületeket tartalmazó, tumorok kezelésére szolgáló gyógyászati készítményekre vonatkozik.
Találmányunk közelebbről (I) általános képletű N4(helyettesített oxikarbonil)-5’-deoxi-5-fluor-citidinszármazékokra (mely képletben
R1 jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú szénhidrogén-csoport (ahol is a szénhidrogén-csoport leghosszabb láncában a szénatomok száma 3-7), vagy valamely -(CH2)n-Y általános képletű csoport, ahol is n értéke 0-4, ha Y jelentése ciklohexilcsoport, vagy n értéke 2-4, ha Y jelentése kis szénatomszámú 1-4 szánatomos alkoxicsoport vagy fenilcsoport; és
R2 jelentése hidrogénatom vagy fiziológiai körülmények között könnyen lehidrolizálható csoport) és az (I) általános képletű vegyületek hidrátjaira vagy szolvátjaira, valamint valamely fenti vegyületet tartalmazó. tumorok kezelésére nagy biztonsággal felhasználható, kitűnő farmakokinetikai profilokkal rendelkező gyógyászati készítményekre vonatkozik.
Ismeretes, hogy az 5-fluor-uracil (5-FU) sok prekurzora tumorellenes szerként alkalmazható; e vegyületek biokonverziós hatékonysága azonban a tumorban szenvedő betegek kezelése szempontjából nem kielégítő. e vegyületek intesztinális és immunoszupresszív toxieitást okoznak és ez fő dózis-korlátozó toxocitásukat képezi.
A 4 996 891 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a fent említett biokonverziós hatékonyság és toxieitás szempontjából kedvezőbb tulajdonságokkal rendelkező 5-FU prekurzorok kerültek ismertetésre. Ezeket a vegyületeket in vivő acil-amidázok alakítják 5'-deoxi-5-fluor-citidinné (5’-DFCR), citidin-deamináz alakítja 5'-deoxi-5-fluor-uridtnné (5'— DFUR). végül a pirimidin-nukleotid-foszforiláz alakítja 5-FU-á; ezek az enzimek előnyösen a májban, kis bélrendszerben és tumorszövetekben fordulnak elő. Az 5-FU prekurzorok - különösen N4-(helyettesített oxikarbonil|-5'-deoxi-5-fluor-citidin-származékok - farmakokinetikai profiljának intenzív tanulmányozása során a feltalálók azt találták, hogy bizonyos specifikus prekurzorokat egy előnyösen a májban előforduló, azonban az emberi szervezet más szerveiben nem található acilamidáz izozim szelektíven 5'-DFCR-ré alakítja és c specifikus prekurzorok a vizsgált ismert vegyületeknél kedvezőbb farmakokinetikai profillal rendelkeznek. A fenti felismerés alapján végzett további vizsgálatok szerint a feltalálók az (I) általános képletű N4-( helyettesített oxikarbonil)-5'-deoxi-5-(fluor-citidin-származékokat [a továbbiakban (1) általános képletű NJ-(helyetlesítelt oxikarbonil)-5'-DFCR] azonosították és állítottak elő. A találmányunk szerinti (I) általános képletű vegyületek majmon szelektívebb, kedvezőbb farmakokinetikai profilt mutatnak; az 5’-DFUR maximális koncentrációjánál íCnuvi 4-7-szer nagyobb és az 5'-DFUR görbe alatti területénél (AUC) a vérben 4-szer nagyobb, mint más vegyületek megfelelő értéke.
Az (I) általános képletű vegyületek bélben kifejtett toxieitása továbbá kisebb.
Az (I) általános képletű vegyületekben levő szimbólumok értelmezése.
R1jelentése
R1 jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú szénhidrogén-csoport - ahol is a szénhidrogén-csoport leghosszabb szénláncában levő szénatomok száma 3-7 - vagy valamely -(CH2)„-Y általános képletű csoport, ahol is n értéke 0-4, ha Y jelentése ciklohexilcsoport vagy n értéke 2—4, ha Y jelentése kis szénatomszámú 1-4 szénatomos alkoxiesoport vagy fenilcsoport.
A fentiek során használt „telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú szénhidrogéncsoport (amelyben a leghosszabb szénláncban levő szénatomok száma 3-7)” kifejezés előnyösen valamely alábbi csoportra vonatkozik: n-propil-, l-izopropil-2-metilpropil-, 1,1,2-trimetil-propil- η-butil-, izobutil-, 2-etilbutil-, 3,3-dimetil-butil-, η-pentil-, izopentil-, neopentil-, 2-propil-pentil-, η-hexil-, 2-etil-hexil-, n-heptil-, allil-, 2-buten-l-il-, 3-bulen-l-il-, 3-penten-l-il-. 4penten-l-il-, 3-hexen-l-il-, 4-hexen-l-il-, 5-hexen-ilc söpört stb.
A ,,-(CH2)n-Y általános képletű csoport, ahol is n értéke 0-4, ha Y jelentése ciklohexilcsoport vagy n értéke 2-4, ha Y jelentése kis szénatomszámú 1-4 szénatomos alkoxiesoport vagy fenilcsoport” kifejezés előnyösen valamely alábbi csoportot jelöl: ciklohexil-, ciklohexil-metil-, 2-ciklohexil-etil-, 3-ciklohexil-propil-, 4-ciklohexil-butil-, 2-metoxi-etil-, 2-etoxi-etil-, 2propoxi-etil-, 3-metoxi-propil-, 4-metoxi-butil-, 4-etoxi-butil-, fenetil-, 3-fenil-propil- vagy 4-fenil-butil-csoport stb.
Találmányunk legelőnyösebb kiviteli alakja szerint az (I) általános képletű vegyületekben R1 jelentése η-propil-, n-butil-, η-pentil-, izopentil-. neopeniil-, 3,3dimetil-butil-, η-hexil-, 2-etil-butil-, fenetil- vagy ciklohexil-metil-csoport.
R2 jelentése
R2 hidrogénatomot vagy fiziológiai körülmények közölt könnyen hidrolizálható csoportot képvisel.
A „fiziológiai körülmények között könnyen hidrohzálható csoport” előnyösen acetil-, propionil-, benzoil-. toluoil-, β-alanil-, valilcsoport stb. lehet.
A találmányunk szerinti N4-(helyettesíteu oxikarbonil)-5’-DFCR származékok előnyös képviselői az alábbi vegyületek:
5’-deoxi-5-fluor-N4-(propoxikarbonil)-citidin; 5’-deoxi-5-fluor-N4-(butoxikarbonil)-citidin; 5’-deoxi-5-fluor-N4-(pentiloxikarbonil)-citidin; 5’-deoxi-5-fluor-N4-(hexiloxikarbonil)-citidin; 5’-deoxi-5-fluor-N4-(izopentiloxikarbonil)-citidin; 5'-deoxi-5-fluor-N4-(neopentiloxikarbonil)-citidin; 5’-deoxi-5-fluor-N4-(( 1, l,2-trimetil-propoxi)-karboni) J-citidi n;
5’-deoxi-5-fluor-N4-[(3,4-dimeiil-butoxi)-karbonil]-citidin:
5’-deoxi-fluor-N4-[(l-izopropil-2-metil-propoxi)-karbonill-citidin;
HU 211 965 A9
5'-deoxi-5-fluor-N4-[(2-etil-butoxi)-karbonil]-citidin;
5'-deoxi-5-fluor-N4-[(ciklohexil-metoxi)-karbonil]-citidin;
5'-deoxi-5-fluor-N4-[(2-fenil-etoxi)-karbonil]-citidin; 2’ ,3’ -di-O-acetil-5 ’ -deoxi-5-fluor-N4-(propoxikarbonil 1-citidin;
2’ ,3’ -di-O-acetil-5'-deoxi-5-fluor-N4-(butoxikarbonil)citidin;
2’,3'-di-0-benzoil-N4-(butoxikarboníl)-5’-deoxi-5-fluor-citidin;
2',3’-di-0-acetil-5’-deoxi-5-fluor-N4-(pentiloxikarbonil )-citidin;
2’,3’-di-Oacetil-5'-deoxi-5-fluor-N4-(izopentiloxikarbonil)-citidin;
2’, 3’-di-O-acetil-5 ’-deoxi-5-fluor-N4-(hexiloxikarbonil)-citidin;
2’,3’-di-O-acetil-5’-deoxi-5-fluor-N4-[(2-etil-butil)oxi-karbonil]-citidin;
2',3’-di-0-acetil-5'-deoxi-5-fluor-N4-[(ciklohexil-metoxi )-karbonil]-citidi n;
2’.3'-di-O-acetil-5’-deoxi-5-fluor-N4-[(2-fenil-etoxi)karbonil]-citidin;
5’-deoxi-5-fluor-N4-(izobuloxikarbonil)-citidin; 5'-deoxi-5-fluor-N4-[(2-propil-pentil)-oxi-karbonil]-citidin;
5'-deoxi-5-fluor-N4-[(2-etil-hexil)-oxi-karbonil]-citidin:
5'-deoxi-5-fluor-N4-(heptiloxikarbonil)-citidin;
5'-deoxi-5-fluor-NJ-[(2-ciklohexil-etoxi)-karbonil]-citidín;
5'-dcoxi-5-fluor-N4-[(3-ciklohexil-propil)-oxi-karbonil ]-cilidm;
5'-deoxi-5-fluor-N4-(ciklohexiloxikarbonii)-citidin', 5'-deoxi-5-fluor-NJ-[(3-fenil-propil)-oxi-karbonil]-citidin; és
5’-deoxi-5-fluor-N4-[(2-metoxi-etoxi)-karboni]]-citidin;
továbbá e vegyületek hidrátjai vagy szolváljai.
Az (I) általános képletű N4-(helyettesített oxikarbonil)5 5'-DFCR származékok különösen előnyös képviselői az alábbi vegyületek:
5'-deoxi-5-fluor-N4-(propoxikarbonil)-citidin;
5'-deoxi-5-fluor-N4-(izopenti]oxikarbonil)-citidin;
5'-deoxi-5-íluor-N4-(hexiloxikarbonil)-citidin;
5'-deoxi-5-fluor-N4-[(2-etil-butil)-oxi-karbonil]-citidin:
5‘-deoxi-5-fluor-N4-(neopentiloxikarboniI)-citidin;
5‘-deoxi-5-fluor-N4-((3,3-dimetil-butoxi)-karboniI]-citidin;
5'-deoxi-5-fluor-N4-[(2-fenil-etoxi)-karbonil]-citidin;
5’-deoxi-5-fluor-N4-[(ciklohexil-metoxi)-karbonil]-citidin, éspedig különösen az
5'-deoxi-5-fluor-N4-(butoxikarbonil)-citidin; 5'-deoxi-5-fluor-N4-(pcntiloxikarbonil)-citidín, és e vegyületek hidrátjai vagy szolvátjai.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű N4-(helyettesített oxikarbonil)-5’DFCR származékokat, valamint hidrátjaikat vagy szolvátjaikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R4 jelentése valamely hidroxil-védőcsoport, pl. acetil-, benzoil-, trimetil-szilil-, tercier butil-dimetil-szilil-csoport vagy más hasonló csoport) valamely (III) általános képletű vegyülettel (mely képletben R1 jelentése a fent megadott) reagáltatunk, majd szükség esetén a védőcsoportot eltávolítjuk.
A (II) általános képletű vegyületeket az 5’-deoxi-5fluor-citidin [J. Mec. Chem. 22, 1330 (1979)] 2’,3’-diO-acilezésével vagy szililezésével (a 4 996 891 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon) vagy 5-fluor-citozin és 1.2,3,-tri-Oacetil-5-deoxiribofuranóz közvetlen kapcsolásával [az irodalomban - Synthesis 748 (1981) - ismertetett eljáráshoz hasonló módon] állíthatjuk elő.
A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját valamely oldószerben (pl. piridin, dioxán, tetrahidrofurán, acetonitril, kloroform, diklór-metán stb.), savmegkötőszer (pl. trietil-amin, piridin, pikolin. 4-(N,Ndimetil-amino)-piridin. lutidin stb.) jelenlétében végezhetjük el. A reakciót 0 ’C és 30 ’C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
A védőcsoportol a reakció után szükség esetén az irodalomból ismert módszerekkel [Protectivc Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York: Can. J. Chem. 49, 493 (1971) és 4 996 891 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) távolíthatjuk el, pl. bázikus vagy savas hidrolízissel.
Az (I) általános képletű vegyületek szolvatálatlan vagy szolvatált formában - beleértve a hidratált formákat - lehetnek jelen. A hidratálódás a gyártási eljárás alatt játszódhat le vagy a kezdetben vízmentes termék higroszkópikus tulajdonságai révén következhet be. A gyógyászatilag alkalmas oldószerekkel (pl. etanol) képezett szolvátok pl. a kristályosítás alatt állíthatók elő.
Az (I) általános képletű N4-(helyettesítetl oxikarbonil)-5’-CFR származékok, valamint hidrátjaik vagy szolvátjaik humán vastagbclrák CXF280 és gyomorrák CXF97 xenograftok, egér vastagbél 26 karcinóma. egér Lewis tüdő karcinóma stb. ellen egéren, orálisan vagy parenteráhsan nagyon tág dózistartományban tumorellenes szerként alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületeket az acil-amidáz izozim 5'-DFCRré, a citidin deanimáz 5’-DFUR-ré, majd a pirimidinnuklcozid-foszforiláz 5-FU aktív metabolittá alakítja.
Találmányunk tárgya továbbá gyógyászati készítmény - különösen tumorok kezelésére szolgáló készítmény amely hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.
A találmányunk szerinti N4-(helyettesített oxikarbonil)-5 5’-DFCR származékok a humángyógyászatban szokásos standard módszerekkel orálisan vagy nem-orális úton adagolhatok. Az (I) általános képletű N4-(helyettesített oxikarbonil)-5'-DFCR származékok továbbá önmagukban vagy megfelelő kompatibilis gyógyászati hordozóanyagokkal együtt alkalmazhatók Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen, inért entcrális. perkutáns vagy parenterális adagolásra alkalmas hordozóanyagok alkalmazhatók (pl. víz. zselatin, gumiarábikum. laktóz, keményítő, magnézium-sztearát.
HU 211 965 A9 talkum, növényi olajok, polialkilénglikolok vagy vazelin). A gyógyászati készítmények szilárdak ( pl. tabletták, drazsék, bélben oldódó bevonattal ellátott granulák, kapszulák vagy bélben oldódó kapszulák), félszilárdak (pl. kenőcsök) vagy folyékonyak (pl. oldatok, emulziók, szuszpenziók vagy emulziók) lehetnek. A gyógyászati készítmények sterilezhetők és/vagy további adjuvánsokat (pl. tartósító-, stabilizáló-, nedvesítővagy emulgeálószereket, ízjavító adalékokat, az ozmózisnyomás változását elősegítő sókat vagy pufferanyagokat) tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények a gyógyszergyártás szokásos módszereivel állíthatok elő.
A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények egy (1) általános képletű vegyület vagy két vagy több különböző (I) általános képletű N4-(helyettesített oxikarbonil)- 5’-DFCR-származék keverékét tartalmazhatják. A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények kb. 0,1-99,5%, előnyösen 0,5-95% (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazhatnak, a készítmény össztömegére vonatkoztatva.
A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények az (I) általános képletű vegyületen kívül más szokásos tumorellenes hatóanyagot is tartalmazhatnak. Találmányunk a fenti kombinációs gyógyászati készítményekre is kiterjed.
Az (I) általános képletű N4-(helyettesített oxikarbonil)-5 DFCR-származékok acilamidázok által történő átalakíthatóságát és farmakokinetikai profiljait majmon az alábbi tesztek segítségével igazoljuk.
1.) Humán és majom acilamidázok által történő átalakíthatóság
A találmányunk szerinti N4-(helyettesített oxikarbonil)-5'-DFCR-származékokat citidin deamidáz inhibitor, tetrahidro-uridin (0.4 mM) jelenlétében 37 “C-on 60 percen át nyers majom és emberi máj extraktummal inkubáljuk. Az 5'-DFCR terméket ezután HPLC úton elválasztjuk és az enzim által történő átalakíthatóságot a termék mennyiségéből számítjuk ki. Az 1. táblázatból látható, hogy az (I) általános képletű vegyületek a humán máj acilamidáz által kitűnően átalakíthatok és ez arra utal, hogy az emberi szervezetben biotranszformációval hatékonyan 5'-DFCR-ré alakíthatók.
1. táblázat
Májban levő majom és emberi acilamidáz által történő átalakíthatóság
| Teszt-vegyület. példa sorszáma | Acilamidáz aktivitás/nmól/mg fehérje/óra | |
| Majom máj | Emberi máj | |
| 11. | 20 | 71 |
| 12. | 29 | 190 |
| 13. | 47 | 220 |
| 14. | 32 | 74 |
| 15. | 23 | 210 |
| 16 | 33 | 210 |
| 17. | 22 | 160 |
| 20. | 19 | 320 |
| Teszt-vegyület, példa sorszáma | Acilamidáz aktivitás/nmól/mg fehérja65ra | |
| Majom máj | Emberi máj | |
| 21. | 26 | 82 |
| 22. | 43 | 110 |
| 24. | 18 | 64 |
| 25. | <13 | 160 |
| 26. | 20 | 560 |
| 27. | 59 | 110 |
| 28. | 25 | 52 |
| 29. | 22 | 50 |
2.) Farmakokinetikai profilok, majmon
Az (I) általános képletű vegyületeket 2-5 cinomolg majomból (3-4 kg) álló csoport állatainak orálisan beadjuk. A beadagolás után különböző időpontokban az intakt molekulák és 5'-DFUR aktív metabolit vérben levő koncentrációjának meghatározása céljából plazmamintát veszünk.
A plazmából a metabolitokat HPLC úton elválasztjuk és koncentrációjukat kiszámítjuk. A 2. táblázat igazolja, hogy az (I) általános képletű vegyületek hatására az 5’-DFUR aktív metabolit plazmában mutatott CIIEl szintje és AUC (görbe alatti terület) értéke magas. A fenti eredmények bizonyítják, hogy a találmányunk szerinti vegyületek a humán gyógyászatban különböző tumorok kezelésére hatékonyan alkalmazhatók.
2. táblázat
Farmakokinetikai profilok, majmon
| Teszt-vegyület. példa sorszáma | Plazma 5'-DFUR | |
| c '-'max (Mg/ml) | AUC (pg.óra/ml) | |
| 10. | 1,44 | 2,03 |
| 11. | 1.57 | 2.06 |
| 12. | 2.10 | 2,90 |
| 13. | 1,50 | 1,96 |
| 14. | 1,80 | 2,40 |
| 15. | 2,60 | 2,89 |
| 16. | 1,40 | 2,52 |
| 17. | 1,65 | 2,66 |
| 28. | 1,00 | 1,40 |
| 29. | 2,00 | 2,09 |
Az (I) általános képletű vegyületek tumorellenes aktivitását az alábbi tesztek segítségével igazoljuk.
3.) Tumorellenes hatás vizsgálata humán vastagbélrák xenograft CXF280 ellen
CFX280 tumort (kb. 2x2 mm nagyságú darab) a 0. napon szubkutáns úton BALB/c nu/nu egerekbe (2122 g) ültetünk be. Amikor a tumor térfogata a 14. nap tájékán a 100 mm·1 értéket elérte, a teszt-vegyületek orális adagolását megkezdjük (naponta, 3 héten át). A tumor térfogatát az utolsó kezelés utáni napon kiszámítjuk. Az eredményeket a 3. táblázatban foglaljuk össze.
HU 211 965 A9
3. táblázat
Fluorazott pirimidinek tumorellenes hatásai, CXF280 humán vastagbél karcinómáva! implantált BALB/c nu/nu egéren
| Teszt-vegyület példa sorszáma | Dózis x 21 (mmól/kg/nap | %-os növekedés gátlás | Ürülék vizsgálata* |
| 1. kísérlet Hordozó | N | ||
| 12. | 0,13 | 68 | |
| 0.3 | 69 | ||
| 0,67 | 86 | ||
| 1,0 | 86 | ||
| 1 | 1.5 | 96 | N |
| 0,13 | 59 | ||
| 0,3 | 66 | ||
| 13. | 0,67 | 79 | |
| ί | 1.0 | 91 | |
| i | 1.5 | 94 | N |
| 0,13 | 37 | ||
| 0.3 | 64 | ||
| 24. | 0,67 | 75 | |
| 1.0 | 83 | ||
| 1 | 1.5 | 89 | N |
| Referens-vc- gvület Sít | 0.089 0,13 0.2 | 28 59 79 | N N L |
| N | |||
| 2 kísérlet | 0.13 | 39 | |
| Hordozó | 0.3 | 56 | |
| 10. | 0,67 | 75 | |
| i | 1,5 | 86 | |
| 2.25 | 93 | N | |
| 0.13 | 46 | ||
| ! | 0.3 | 72 | |
| 11. | 0,67 | 84 | |
| 1,5 | 95 | 1 | |
| í | 2,25 | 100 | N 1 |
| 0.13 | 68 | ||
| 0,3 | 68 | ||
| 14. | 0,67 | 85 | |
| 1.5 | 94 | N | |
| 2,25 | 100 | N | |
| 0,13 | 26 | ||
| 0.3 | 72 | ||
| 27. | 0.67 | 84 | |
| 1 | 1,5 | 94 | N |
| 2.25 | 103 | N | |
| Referens ve- j gyület j 5-FU 1 | 0.089 0,13 0.2 | NE 20 58 | N N L |
NE= nem hatékony;
’ürülék vizsgálata (N = normális ürülék; L = laza áthaladás)
A 3. táblázatban megadott százalékos tumorgátlási értékeket az alábbi képlet segítségével számítjuk ki:
Sí-os gátlás = (1 -(T-V0)/(C-V0)) x 100, ahol is
Vo = a tumor térfogata a kezelés megkezdése előtt;
T = a tumor térfogata a kezelt csoportnál;
C = a tumor térfogata a kontroll csoportnál.
A 3. táblázat adatai igazolják, hogy a találmányunk szerinti vegyületek béltoxicitás előidézése nélkül biztonságosan adagolhatok és ugyanakkor az 5-FU-nál sokkal hatékonyabbak.
4.) Tumorellenes és anti-cachexia aktivitás, egér vastagbél 26 karcinoma ellen
A találmányuk szerinti vegyületek egyik reprezentatív képviselőjének (13. példa) hatását a következőképpen határozzuk meg. Egereket (CDFj) a 0. napon vastagbél 26 karcinomával (106 sejt) szubkutáns úton beoltunk. A teszt-vegyületet az állatok cachektikussá válásától számított 21. naptól kezdve naponta 7-szer adagoljuk. Az utolsó kezelés utáni napon a tumor tömegnövekedéséi, a tetem tömegnövekedését, a zsírszövet tömegét, valamint a szérumban levő glükóz és akut fázis reagens IAP (immunoszupresszív savas protein) koncentrációját megmérjük. A 4. táblázatból kitűnik, hogy a hordozóval kezelt egerek abnormális cachexia paramétereket (zsírszövet tömeg, szérum glükóz és LAP szint) mutatnak; ezzel szemben a 13. példa szerinti vegyülettel történő kezelés a tumornövekedést visszaszorítja és a cachexiát javítja.
4. táblázat
Fluorazott pirimidinek tumor cachexiára kifejteti javító hatása, vastagbél 26 adenocarcinómával beoltott egéren
| Teszt- vegyü- let példa sorszá- ma | Dózis x7 (mmól/ kg) (Ug/ml) | Tumor tömeg válto- zása (g) | Tetem tömeg válto- zás (g) | Zsír- szövet tömeg (g) | Szé- rum glükóz tmg/dl) | Szérum IAP |
| Hordo- zó | 1.65 | -1,5 | 11 | -1 91 | 1167 | |
| 0,125 | 1.24 | 1.6* | 22* | 118* | 1195 | |
| 13. | 0,25 | 0.91* | 3,4* | 42* | 120* | 1020 |
| 0.5 | 0.79* | 4.2* | 63* | 147* | 805* | |
| 1 | 0,006 í | 5.6* | 85* | 127* | 795* |
*P<0,05 a hordozóval kezeli csoport megfelelő értékével szemben.
Az (1) általános képletű vegyületek reprezentatív képviselőinek (13., 14. és 17. példa) toxicitását egéren orálisan 21 napon át végzett adagolás mellett határozzuk meg. A kapott LD50 értékek 500 mg/kg/nap értéknél nagyobbak.
A találmányunk szerinti N4-(helyettesftett oxikarbonil)-5’-DFCR-származékok napi dózisa a kezelendő beteg testtömegétől és állapotától függ és általában kb. 0,5 500 mg/kg testtömeg, előnyösen kb. 2-200 mg/kg testtömeg. Megjegyezzük, hogy az orális adagolás mellett majmon mért 5-DFUR Cmas és AUC (görbe alatti terület) értékek alapján a találmányunk szerinti vegyületek a 4 966 891 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületeknél a humán gyógyászatban várhatóan 3-5-ször magasabb aktivitást mutatnak. Fenti okokból a találmányunk sze5
HU 211 965 A9 rinti vegyületek ugyanazt a hatást várhatóan 3-5-ször kisebb dózisban fejtik ki, mint a fent említett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek. A találmányunk szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények tumorok kezelésére nagyobb biztonsággal alkalmazhatók.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy szabadalmunk oltalmi körét e példákra korlátoznánk.
Referencia példa
Kiindulási anyag előállítása
2',3'-di-O-acetil-5’-deoxi-5-fluor-citidin előállítása (a) S -deoxí-5-fluor-citidinből mg 5’-deoxi-5-fluor-citidint 1,3 ml vízmentes piridinben oldunk. Az oldathoz keverés közben 0 °C-on 39 ml ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet 3 órán át 0 C-on keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot etil-acetát és jéghideg víz között megosztjuk. Az elil-acetátos fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot szilikagéloszlopon végzett kromatografálással és 9:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Izopropanolos átkristályosítás után 37 mg 2',3'-di-O-acetil-5'-deoxi-5-fluor-citidint kapunk, op.: 191,5-193 C. FAB-MS m/z 330 (MH*).
(b) 5-fluor-citozinból és J,2,3-lri-0-acetil-5-deoxi-$D-ribofuranó:ból
3.6 g nátrium-jodid és 794 ml klór-trimetil-szilán 15 ml vízmentes acetonitrillel képezett oldatát 200 mg 4A molekulaszita jelenlétében 0 ’C-on 5 percen át keverjük ( a keverés közben színtelen nátrium-klorid ülepedik le). Ezután 2.0 g l,2,3-tri-O-acetiI-5-deoxi-P-Drihofuranózl adunk hozzá és az elegyet 0 ’C-on 30 percen át keverjük. Ezután 0 ‘C-on 1.12 g 5-fluor-citozinból frissen elkészített trimetil-szililezetl 5-fluor-citozin 5 ml vízmentes acetonitrillel képezett oldatát adjuk hozzá és a keverést szobahőmérsékleten 3 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrlelet vákuumban betöményítjük. A maradékot diklór-metán és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megosztjuk. A vizes fázist 10:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 15:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Izopropanolos átkristályosítás után 1,24 g 2’,3’-di-O10 acetil-5'-deoxi-5-fluor-citidint kapunk.
1. példa
2’,3'-di-O-acetil-5’-deoxi-5-fluor-Ni-(propoxikarbonilf-citidin előállítása
2 g 2’,3’-di-O-acetil-5'-deoxi-5-fluor-citidin, 15 ml metilén-klorid és 983 ml vízmentes piridin oldatához keverés és jégfürdőn történő hűtés közben 957 ml klórhangyasav-n-propil-észtert csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éter és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet bepároljuk. 2.5 g 2’,3'-di-O-acetil-5’-deoxi-525 fluor-N4-(prop>oxikarbonil)-citidint kapunk.
EI-MS m/z 415 (M+);
Ή-NMR (d6-DMSO) δ 0,92 (3H, t, j=7,3 Hz), 1,37 (3H, d. J=6,3 Hz), 1,63 (2H, sex, 1=7,3 Hz). 4,064.14 (3H, m), 5.11 (1H, t, 3=6,3 Hz), 5,47 (1H. d.d., .1=4.6 és 6,3 Hz), 5,81 < 1H. d, 1=4,6 Hz). 8.31 (1H.
széles s). 10.63 (1H, széles s).
2-9. példa
Ai alábbi vegyületeket az 1. példában ismertetett eljá35 rással analóg módon állítjuk elő (R' és R3 jelentése az (I) általános képletre vonatkozik). A 9. példa szerinti vegyületet az ismert 2’,3'-di-O-benzoil-5'-deoxi-5-fluor-citidinből (4 996 891 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
| Példa sorszáma | R1 | R= | 'H-NMR (1. vagy 2. oldószerben) | FAB-MS (m/z) |
| -> i 1 | n-bulil | acetil | 5(1): 0,87 (3H. t. J=7.3 Hz). 1,36 (5H. m). 1,59 (2H. m), 2.05 (3H, s). 2.07 (3H. s). 4.) 2 (3H, m). 5.11 (1H. széles t). 5,47 (1H, széles t), 5,81 (1H, d, J=4,3 Hz). 8,34 (1H, széles s). 10,60 (1H, széles s) | 430 (MH+) |
| I 1 3. | n-pentil | acetil | δ( 1): 0,88 (3H, t, H=7,3 Hz). 1,31 (5H, m). 1,36 (3H. d, J=6.3 Hz). 1,61 (lH.m), 2,06 (3H, 2), 2,07 (3H, s), 4,077E4,41 (3H,m),5,ll OH, 5,1=6,3 Hz), 5,47 (1H. d.d, J=6,3 és 4,6 Hz), 5,80 11H, d, J=4,6 Hz), 8,28 (1H, széles s) | 10.63 OH |
| 4. | n-hexil | acetil | δί 1): 0.87 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,30 <6H, m), 1,36 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,59 (2H. m), 2.06 (3H. s), 2,07 (3H. s). 4.077E4.14 (3H, m), 5,11 (1H, t. J=6,3 Hz), 5,45 (1H. d. d, J=6,3 és 4,6 Hz). 5,80 (1H, d. J=4.6 Hz), 8.28 OH. széless), 10.63 OH. széles s) | 458 ' MlTi |
| 5. | izopentil _ | acetil | fid): 0.90 (6Η. d. J=6,9 Hz). 1.36 (3H. d, J=6,3 Hz), 1,51 (2H, q, J=6,9 Hz). 1,68 (1H, m), 2.06 (3H, s). 2,07 (3H, s). 4,09-4,20 (?H, m), 5.11 OH, t, J=6.3 Hz), 5,46 OH. d.d, J=6.3 és 4.3 Hz), 5.80 Ο H, d, J=4,3 Hz), 8,28 0 H. széles s), 10,63 (1H. széless) | 444 (MH+) |
HU 211 965 A9
| Példa sorszáma | R1 | R2 | 1 H-NMR (1. vagy 2. oldószerben) | FAB-MS (m/z) |
| 6. | 2-etil-butil | acetil | 5(1):0,87 (6H, t. J=7,3 Hz), 1,23-1,45 (7H,m), 1,51 (ÍH, m), 2,06 (3H. s). 2,07 (3H, s), 4,04 (2H, széles d). 4,12 (1H. t, J=6,3 Hz), 5,11 (ÍH, t, J=6,3 Hz), 5,46 (ÍH, d.d, J=6,3 és 4,6 Hz), 5,81 (d, J=4,6 Hz), 8,32(1 H, széles s). 10,61 (ÍH, széles s) | 458 (MH+) |
| 7. | eiklohexil-me- til | acetil | 5(1): 1,00 (2H. m), 1,11-1,29 (4H, m), 1,36 (3H,d,j=6,3 Hz), 1,57-1,77 (5H, m), 2,06 (3H, s). 2,07 (3H, s), 3,92 (2H, széles s), 4,12 (1H, m), 5,11 (1H, t, J=6,3 Hz), 5,46 (1H, d.d, J=6,3 és 4.0 Hz), 5,81 (lH,d, J=4,0 Hz), 8,33 (ÍH, széles s). 10,61 (1H, széles s) | 470 (MH+) |
| 8. | fenil-et il | acetil | 6(1): 1,36 (3H, d, J=6,3 Hz), 2,06 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,94 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,12 (1H, m), 4,32 (2H, széles t), 5,11 (1H, t. J=6,3 Hz), 5,46 (1H, d.d, J=6,3 és 4,3 Hz), 5,81 (1H, d, J=4,3 Hz), 7,16-7.37 (5H, m), 8,32 (ÍH, széles s), 10,67 (ÍH, széles s) | 478 (MH+) |
| 9. | n-butil | benzoil | 5(2): 0,95 (3H, t. J=7,3 Hz), 1,42 (2H, m), 1,58 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,68 (2H, m), 4.16 (2H, széles s), 4,52 (1H, d.q, J=5,8 és 6,3 Hz). 5,40 (1H, t, J=5,8 Hz), 5,65 (1H, d.d, J=4,6 és 5.8 Hz), 6,16 d, J=4.6 Hz), 7,35-7,98 (11H, m). 11.9 (1H, széles s) | 554 (MH+) |
NMR: í- oldószer - di-DMSO: 2 oldószer = CDCb
10. példa ’-deoxi-S-fluor-N^dpropoxikarbonil)-citidin elő- 25 állítása
2,5 g 2’.3'-di-0-5’-deoxi-5-fluor-N4-(propoxikarbonil)-citidin és 17 ml metilén-klorid oldatához keverés és .jégfürdőn történő hűtés közben 17 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldalol csepegtetünk. A reakcióelegyet egy órán át 30 0 °C-on keverjük, majd 0,9 ml metanolt adunk hozzá. A rcakcióelegy pH-ját tömény sósav hozzáadásával 6 értékre állítjuk be és az elegyet megosztjuk. A vizes réteget 10x40 ml 95:5 arányú metilén-klorid/mctanol eleggyel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes 35 nátrium-szuliát felelt szárítjuk és szűrjük. Az oldatot bepároljuk és a maradékot eül-acetátból kristályosítjuk. Szüntelen kristályok alakjában 1.6 g 5'-deoxi-5-fluor-N4(propoxikarbonil)-citidint kapunk, kitermelés 79,8%.
Op.: 125-126.5 ”C. EI-MS m/z 331 (M+). 40
11-18. példa
Az alábbi vegyületeket a 10. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő (R1 és R2 jelentése az (I) általános képletre vonatkozik). 45
| Példa sorszá- ma | R1 | R2 | Op. (°C) | Átkristá- lyosíló oldószer | FAB- MS |
| 11. | n-butil | H | 119-120 | AcOEt | 346 (MH+) |
| 12. | n-pcntil | H | 110-121 | AcOEt | El 359 (M+) |
| 13. | n-hexil | H | 114-116 | AcOEl | El 373 (M+) |
| 14. | izopentil | H | 119-120 | AcOEt | 360 (MH+) |
| 15. | 2-etil- buti 1 | H | amorf* | - | 374 (MH+) |
| Példa sorszá- ma | R' | R2 | Op. (’C) | Átkristá- lyosító oldószer | FAB- MS |
| 16. | ciklohexil-meti 1 | H | 126-127 | AcOEt | 386 IMH*) |
| 17. | fenil-etil | H | 144-145 | AcOEt- MeOH | 394 ÍMH+) |
| 18. | allil | H | 118.5- 120 | AcOEt | 330 (MH+) |
«Ή-NMR (df.-DMSO) 15 példa: δθ.87 (6H. i, 1=7 Hz!. 1,25-1.45 (7H. rn). 1.5.1 (IH. m). 3.68 (ÍH. q . J=6 Hz). 3,89 (1H. széles I. J=6 Hz), 4.02 (2H. d. J=6 Hz). 4,10 (1H. ml, 5.05 (1H. d. J=6 Hz). 5.4 (ÍH. d. 1=6 Hz). 5,67 (1H. d. 1=3 Hz). 8.00 (ÍH. széles s). 10.55 és 11,60 (összesen IH, széles, mindegyik S)
19. példa
N^-iciklohexiloxikaibaiul)-5'-deoxi-5-fluor-citidin előállítása
2,5 g 5'-deoxi-5-fluor-citidint 20 ml vízmentes piridinben oldunk. Az elegyhez 0 ‘C-on 3,4 ml trimetilszilil-kloridot csepegtetünk, majd 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 0 ”C-on egy részletben 2,0 ml klór-hangyasav-ciklohexil-észtert adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a piridint vákuumban eltávolítjuk. A maradékot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és éter között megosztjuk. A szerves fázist konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bépároljuk. A maradékhoz 2.0 g citromsavat és 50 ml metanolt adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 95:5 arányú metilén-klorid/melanol elegyben oldjuk és vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot szilikagélen kroma7
HU 211 965 A9 tografáljuk és 20:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Elil-acetátos átkristályosítás után 3,47 g N4-(ciklohexilkarbonil)-5‘-deoxi-5-fluor-citidint kapunk, kitermelés 92%, op.: 134-136 ‘C, FABMS m/z 372 (MH+).
20-27. példa
Az alábbi vegyületeket a 19. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő (R1 és R2 jelentése az (I) általános képletre vonatkozik).
| Példa sorszá- ma | R' | R2 | Op. CC) | Átkristá- lyosító oldószer | FAB- MS m/z |
| _ 20. | 2-ciklo- hexil-etil | H | 128- 129,5 | AcOEl | 400 (MH+) |
| 21. | 3-ciklo- hexil- propil | H | amorf* | - | 414 (MH+) |
| 3-fenil- propil | H | 120-121 | AcOEl | 408 (MH*) | |
| 23. | 2-meio- xi-etil | H | amorf'** | - | 348 (MH+) |
| 24. _ | izobutil | H | 132-134 | AcOEt | 346 (MH+) |
| 25. | 2-propil etil | H | 116-118 | AcOEl | 402 (MHU |
| 26. | 2-edl- hexil | H | amorf**’ | 402 (ΜΗ*) | |
| 27. | n-heptil | H | 115,5- 117,5 | AcOEl | 388 (MH+) |
*21 példa szerinti vegyület. 'H-NMR (df,-DMSO): d 0,78-0,93 (2H. mi. 1.15-1.27 (6H. ml. 1.31 (3H, d. J=7 Hz). 1.59-1.75 (7H. ml 3.68 (1H. q, J=6 Hz). 3.89 (1H. széles t, J=6 Hz), 4.01 -1.14 I.3H. mi. 5.04 (1H. d. J=6 Hz). 5.40 UH. d. J=6 Hz). 5.67 HH. d. J=2 Hz). 8.00 (1H. széles s). 10.03 és 10.53 (összesen 1H. széles s mindkettő).
”23. példa szennti vegyület, 'H-NMR (d6-DMSO): d 1.31 (3H. d. J=5.9 Hz). 3,28 (3H. s). .3.56 (2H. széles t). 3.69 (IH. i. J=6 Hz). 3.89 11H. mi. 4.06 (IH. mi. 4.22 (2H. széles t). 5.05 (1H. d. J=6 Hz). 5.40 (IH. széles s). 5.67 (IH, d. J=3 Hz), 8.06 (IH. széles s), 10.65 (1H. széles s) ***26. példa szerinti vegyület. *H-NMR (d6-DMSO): d 0,85-0.88 |6H. in). 1.27-1.38 (UH. tn). 1.57 (IH. széles d, J=6 Hz). 3.68 UH. q. J=6 Hz). 3,89-4,02 (4H. m). 5.05 UH. széles s), 5.41 (IH. széles s). 5.67 UH. d. J=3 Hz), 8.06 (IH. széles s). 10.52 UH. széles s).
28. példa
5’-deoxi-5-fluor-N'>-(neopentiloxikarbonil)-citidtn előállítása
1,5 g 5'-deoxi-2’,3'-di-O-acetil-5-fluor-citidint és
0,74 ml vízmentes piridint 15 ml vízmentes diklór-metánban oldunk. Az elegyhez 3 ekvivalens klór-hangyasav-neopenlil-észter loluolos oldatát csepegtetjük 0 ’Con és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot éter és telített vizes nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves réteget egymás után vízzel és konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Halványsárga olaj alakjában nyers 2’,3’-di-0-acetil-5’-deoxi-5fluor-N4-(neopentiloxikarbonil)-citidint kapunk.
A nyersterméket 15 ml etanolban oldjuk és jégfürdőn lehűljük. Ezután 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá, miközben a hőmérsékletet 15 “C alatt tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 0 'C-on tömény sósavval semlegesítjük. Az oldatot vákuumban betöményftjük és a koncentrátumot víz és 95:5 arányú metilén-klorid/metanol elegy között megosztjuk. A vizes fázist 20-20 ml 95:5 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel tízszer visszaextraháljuk. Az összes szerves fázist egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményftjük. A maradékot szilikagéloszlopon végzett kromatografálássa) és 20:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Amorf por alakjában 1,37 g 5’-deoxi-5-fluor-N4-(neopentiloxikarbonilj-citidint kapunk, kitermelés 84% FAB-MS m/z 360 (MH+); Ή-NMR (d^-DMSO): δ
0,93 (9H, s), 1,31 (3H, d, J=6,3 Hz), 3,68 (IH, q,
J=5,9 Hz), 3,81 (2H, széles s), 3,87-3,92 (IH, m),
4,04—4,09 (IH, m), 5,05 (IH. d, J=5,9 Hz). 5,41 (IH, széles d, J=5,3 Hz). 5,67 (IH, dd, J=1.3, 3,6
Hz), 8,04 (IH, széles s), 10,53 (-1H, széles s).
29. példa '-deoxi-N4-[(3,3-dimetil-butoxipkarbonill-5-fluor-citidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 28. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő, azzal a változtatással. hogy acilezőszerként klór-hangyasav-3,3-dimetil-butil-észtert alkalmazunk. A terméket amorf por alakjában, 71 %-os kitermeléssel kapjuk.
FAB-MS m/z 374 (mH+);
Ή-NMR (d6-DMSO): δθ,93 (9H, s), 1,31 (3H. d. J=6,3
Hz), 1,55 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,68 (IH, q, J=5,9 Hz).
3.84-3,93 (IH, m). 4,03-4.09 (IH, m). 4,15 (2H. t.
J=7,3 Hz). 5,05 (IH, d. J=5,9 Hz), 5.40 (IH, széles, d. J=5,3 Hz), 5,67 (ΊΗ. dd, J=l,3, 4,0 Hz), 8,00 (IH. széles s), 10,53 (~ 1H, széles s).
Az alábbi példákban hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be.
A. példa
A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű zselatinkapszulákat állítunk elő: Komponens Mennyiség, mg/kapszula
| N4-(butoxikarbonil)-5’-deoxi-5-fluor-citi- | |
| din | 100 |
| Kukoricakeményítő | 20 |
| Titán-díoxid | 385 |
| Magnézium-sztearát | 5 |
| Film | 20 |
| PEG 6000 | 3 |
| Talkum | 10 |
| Össztömeg: | 543 mg |
HU 211 965 A9 fi. példa
A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszere-
| ível alábbi összetételű tablettákat készítünk: | |
| Komponens | Mennyiség, mg/tabletta |
| N4-(butoxikarbonil)-5’-deoxi-5-fluor-citi· | |
| din | 100 |
| Laktóz | 25 |
| Kukoricakeményítő | 20,2 |
| Hidroxi-propil-metil-cellulóz | 4 |
| Magnézium-sztearát | 0,8 |
| Film | 10 |
| PEG 6000 | 1,5 |
| Talkum | 4,5 |
| Össztömeg: | 166,0 mg |
C. példa
Száraz parenterális adagolási formát önmagában ismert módon a következőképpen állítunk elő:
(1) Összesen 5 g N4-(butoxikarbonil)-5'-deoxi-5fluor-citidint 75 ml desztillált vízben oldunk, az oldatot bakterológiai szűrésnek vetjük alá, majd aszeptikusán 10 db steril ampullába töltjük. Az oldatot fagyasztva szárítva ampullánként 500 mg steril szilárd anyagot kapunk.
(2) Tiszta N4-(butoxikarbonil)-5'-deoxi-5-fluor-citidint ampullánként 500 mg mennyiségben tartályba zárunk és hővel sterilezünk.
A fenti száraz adagolási formákat felhasználás előtt parenterálisan adagolható készítménnyé alakítjuk,oly módon, hogy megfelelő steril vizes oldószert (pl. injekciós célokra alkalmas víz, izotóniás nátrium-klorid-oldat vagy 5%-os dextróz oldal) adunk hozzá.
Claims (13)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (1) általános képletű vegyületek (mely képletbenR1 jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú szénhidrogén-csoport (ahol is a szénhidrogén-csoport leghosszabb láncában a szénatomok száma 3-7), vagy valamely -(CH2)n-Y általános képletű csoport, ahol is n értéke 0-4, ha Y jelentése ciklohexilcsoport, vagy n értéke 2—4, ha Y jelentése kis szénatomszámú 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy fenilcsoport; ésR- jelentése hidrogénatom vagy fiziológiai körülmények közötl könnyen lehidrolizálható csoport) és e vegyületek hidrátjai vagy szobaijai.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése n-propil-, I-izopropil-2-metil-propil-, 1.1,2-trimetil-propil-. η-butil-, izobutil-, 2etil-butíl-. 3.3-dimetil-butil-, π-pentil-, izopentil-, neopcnlíl-, 2-propil-pentil-, η-hexil-, 2-etil-hexil-, n-heptil-, allil-. 2-buten-1-il-, 3-buten-Ι-il-, 3-penten-l-il-, 4penten-1 -il-. 3-hexen-l-il-, 4-hexcn-l-il-. 5-hexen-ilcsoport, ciklohexil-, ciklohexil-metil-, 2-ciklohexiletil-. 3-ciklohexil-propil-, 4-ciklohexil-butil-, 2-metoxi-etíl-, 2-etoxi-etil-, 3-metoxi-propil-, 3-etoxi-propil-,4-metoxi-butil-, 4-etoxi-butil-, fenetil-, 3-fenil-propilvagy 4-fenil-butil-csoport,
- 3. Az 1. igénypont szerinti alábbi vegyületek: 5'-deoxi-5-fluor-N4-(propoxikarbonil)-citidin, 5’-deoxi-5-fluor-N4-(hexiloxikarbonil)-citidin, 5’-deoxi-5-fhior-N4-(izopentiloxikarbonil)-citidin, 5’-deoxi-5-fluor-N4-(neopentiloxikarbonil)-citidin,5 ’ -deoxi-5-fluor-N4-[( 1,1,2-trimetil -propoxi )-karbonil]-citidin,5’-deoxi-5-fluor-N4-[(3,3-dimetil-butoxi)-karbonil]-citidin,5’-deoxi-5-fluor-N4-[(l-izopropil-2-metil-propoxi)karbonilj-citidin,5'-deoxi-5-fluor-N4-[(2-etil-butil)-oxi-karbonil]-citidin,5’-deoxi-5-fluor-N4-[(ciklohexil-metoxi)-karbonil]-citidin,5’-deoxi-5-fluor-N4-[(2-fenil-etoxi)-karbonil]-citidin,2’,3’-di-O-acetil-5’-deoxi-5-fluor-N4-(propoxikarbonil)-citidin.2’.3'-di-0-acetil-5’-deoxi-5-fluor-N4-(butoxikarbonil)citidin,2’,3'-di-0-benzoil-N4-(butoxikarbonil)-5'-deoxi-5-fluor-citidin,2’,3’-di-O-acetil-5'-deoxi-5-fluor-N4-(penti]oxikarbonil)-citidin,2’,3’-di-O-acetil-5'-deoxi-5-fluor-N4-(izopentiloxikarboml)-citidin.2’.3'-di-O-acetil-5’-deoxi-5-fluor-N4-(hexiloxokarbonil )-citidin,2,3’-di-0-acetil-5'-deoxi-5-fluor-N4-[(2-etil-butil)oxi-karbonil]-citidin.2’,3’-di-0-aceiil-5'-deoxi-5-fluor-N4-[(ciklohexil-metoxi)-karbonil]-citidin.2',3’-di-O-acetil-5’-deoxi-5-fluor-N4-[(2-fenil-etoxi)karbonilj-citidin,5'-deoxi-5-fluor-N4-(izobutoxikarbonil)-citidin.5'-deoxi-5-fluor-N4-[(2-propil-pcntil)-oxi-karbonil]-citidin,5’-deoxi-5-fluor-N4-([(2-elil-hexil)-oxi-karbonil]-ciüdin,5'-deoxi-5-fluor-N4-(heptiloxikarbonil)-citidin,5'-deoxi-5-fluor-N4-[(2-ciklohexil-etoxi)-karbonil]-citidin,5’-deoxi-5-fluor-NJ-|(3-ciklohexil-propil)-oxi-karbonil ]-citidin.5’-deoxi-5-fluor-N4-(ciklohexiIoxikarbonil)-citidin, 5'-deoxi-5-fluor-N4-|(3-fenil-propil)-oxi-karbonílJ-citidin és5’-deoxi-5-fluor-N4-[(2-metoxi-etoxi)-karbonil]-citidin, különösen5’-deoxi-5-fluor-N4-(butoxikarbonil)-citidin és 5’-deoxi-5-fluor-N4-(pentiloxikarbonil)-citidin.
- 4. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyületek, gyógyászati hatóanyagként, különösen tumorellenes hatóanyagként történő felhasználásra.
- 5. Eljárás az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R4 jelentése hidroxil-védőcsoport) valamely (III) általános kép9HU 211 965 A9 letű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R1 jelentése a fent megadott), majd szükség esetén a védőcsoportokat eltávolítjuk.
- 6. Gyógyászati készítmény, különösen tumorok kezelésére, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként vala- 5 mely, az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy hidrátját vagy szolvátját tartalmaz.
- 7. Az 1„ 2. vagy 3.igénypont szerinti vegyületek felhasználása tumorellenes szerek előállítására.
- 8. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyeket az 5. igénypont szerinti eljárással vagy annak nyilvánvaló kémiai ekvivalensével állítottunk elő.
- 9. A jelen találmány, ahogyan a jelen szabadalmi leírásban ismertettük, különös hivatkozással a példákra.
- 10. Új vegyület, ahogyan a jelen szabadalmi leírásban ismertettük.
- 11. Új eljárás a fenti vegyületek előállítására, ahogyan a jelen szabadalmi leírásban ismertettük.
- 12. Új gyógyászati készítmény, ahogyan a jelen szabadalmi leírásban ismertettük.
- 13. Anyag vagy készítmény kezelési eljárásban történő új felhasználásra, ahogyan a jelen szabadalmi leírásban ismertettük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP92121538 | 1992-12-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211965A9 true HU211965A9 (en) | 1996-01-29 |
Family
ID=8210304
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9303525A HU218291B (en) | 1992-12-18 | 1993-12-10 | Process for producing n-oxycarbonyl-substituted 5`-deoxy-5-fluorocitidines, and pharmaceutical compositions containing them |
| HU95P/P00255P HU211965A9 (en) | 1992-12-18 | 1995-06-19 | N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorocytidines |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9303525A HU218291B (en) | 1992-12-18 | 1993-12-10 | Process for producing n-oxycarbonyl-substituted 5`-deoxy-5-fluorocitidines, and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5472949A (hu) |
| EP (1) | EP0602454B1 (hu) |
| JP (1) | JP2501297B2 (hu) |
| KR (1) | KR100347218B1 (hu) |
| CN (1) | CN1035617C (hu) |
| AT (1) | ATE137244T1 (hu) |
| AU (1) | AU671491B2 (hu) |
| BG (1) | BG61485B1 (hu) |
| BR (1) | BR9305089A (hu) |
| CA (1) | CA2103324C (hu) |
| CZ (1) | CZ284788B6 (hu) |
| DE (1) | DE69302360T2 (hu) |
| DK (1) | DK0602454T3 (hu) |
| EE (1) | EE03086B1 (hu) |
| ES (1) | ES2086856T3 (hu) |
| FI (1) | FI112365B (hu) |
| GE (1) | GEP20074251B (hu) |
| GR (1) | GR3020286T3 (hu) |
| HK (1) | HK1005875A1 (hu) |
| HR (1) | HRP931430B1 (hu) |
| HU (2) | HU218291B (hu) |
| IL (1) | IL108000A0 (hu) |
| IS (1) | IS4108A (hu) |
| LT (1) | LT3115B (hu) |
| LV (1) | LV10625B (hu) |
| MY (1) | MY109282A (hu) |
| NO (1) | NO300066B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ250414A (hu) |
| PH (1) | PH30168A (hu) |
| PL (1) | PL174100B1 (hu) |
| RO (1) | RO112619B1 (hu) |
| RU (2) | RU2458932C2 (hu) |
| SA (1) | SA93140409B1 (hu) |
| SI (1) | SI9300648B (hu) |
| SK (1) | SK281403B6 (hu) |
| SV (1) | SV1993000080A (hu) |
| TW (1) | TW372239B (hu) |
| UA (1) | UA39158C2 (hu) |
| UY (1) | UY23697A1 (hu) |
| YU (1) | YU49411B (hu) |
| ZA (1) | ZA939293B (hu) |
Families Citing this family (84)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5476932A (en) * | 1994-08-26 | 1995-12-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for producing N4-acyl-5'-deoxy-5-fluorocytidine derivatives |
| EP0882734B1 (en) * | 1997-06-02 | 2009-08-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 5'-Deoxy-cytidine derivatives |
| NZ330360A (en) * | 1997-06-02 | 1999-03-29 | Hoffmann La Roche | 5'-deoxy-cytidine derivatives, their manufacture and use as antitumoral agents |
| US6005098A (en) * | 1998-02-06 | 1999-12-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5'deoxycytidine derivatives |
| PL348673A1 (en) * | 1998-09-25 | 2002-06-03 | Warner Lambert Co | Chemotherapy of cancer with acetyldinaline in combination with gemcitabine, capecitabine or cisplatin |
| US20070122481A1 (en) * | 1998-11-02 | 2007-05-31 | Elan Corporation Plc | Modified Release Compositions Comprising a Fluorocytidine Derivative for the Treatment of Cancer |
| US20080113025A1 (en) * | 1998-11-02 | 2008-05-15 | Elan Pharma International Limited | Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone |
| CZ298259B6 (cs) | 2000-02-28 | 2007-08-08 | Aventis Pharma S. A. | Farmaceutická kombinace k lécení rakoviny obsahující CPT-11 a capecitabin |
| AU2001246863A1 (en) * | 2000-04-11 | 2001-10-23 | Sayuri Yamada | Curcumin compositions |
| KR100631754B1 (ko) * | 2000-08-09 | 2006-10-09 | 주식회사 코오롱 | Ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신 유도체 및 그의제조방법 |
| KR100730768B1 (ko) * | 2000-08-09 | 2007-06-21 | 코오롱생명과학 주식회사 | 5'-데옥시-ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신-5'-카르복실산 및 그 유도체와 이들의 제조방법 |
| GB0113374D0 (en) * | 2001-06-04 | 2001-07-25 | Jerram Clare | Washing line umbrella |
| US20060089327A1 (en) * | 2002-01-14 | 2006-04-27 | Hohneker John A | Combinations comprising epothilones and anti-metabolites |
| CN1649614A (zh) | 2002-02-22 | 2005-08-03 | 新河药品股份有限公司 | 活性剂传递系统和保护及施用活性剂的方法 |
| AU2003274576A1 (en) * | 2002-11-15 | 2004-06-15 | Warner-Lambert Company Llc | Combination chemotherapy comprising a mek inhibitor and capecitabine for treating cancer |
| AU2003233586A1 (en) * | 2003-05-20 | 2005-01-21 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Combination chemotherapy comprising capecitabine and a liposomal platinum complex |
| CA2544320A1 (en) * | 2003-11-13 | 2005-06-02 | Pharma Mar, S.A.U. | Method of treating cancer using a combination comprising et-743 and 5-fluorouracil |
| DK1706414T3 (da) * | 2003-12-22 | 2008-10-13 | Hoffmann La Roche | Fremgangsmåde til fluorcytidinderivater |
| JP2008528695A (ja) | 2005-02-03 | 2008-07-31 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレーション | ゲフィチニブ耐性癌を治療する方法 |
| EP1868608A2 (en) * | 2005-04-01 | 2007-12-26 | F. Hoffmann-Roche AG | Method for administration of capecitabine |
| KR20080035630A (ko) | 2005-07-18 | 2008-04-23 | 바이파 사이언스 인코포레이티드 | 암의 치료 |
| CA2616008A1 (en) | 2005-07-21 | 2007-01-25 | Stefan Meuer | Stabilized chlorite solutions in combination with fluoropyrimidines for cancer treatment. |
| CN103110948A (zh) | 2005-11-04 | 2013-05-22 | 惠氏公司 | mTOR抑制剂、赫赛汀和/或HKI-272的抗肿瘤组合 |
| SG10202003901UA (en) | 2005-12-13 | 2020-05-28 | Incyte Holdings Corp | Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
| US20100160442A1 (en) * | 2006-07-18 | 2010-06-24 | Ossovskaya Valeria S | Formulations for cancer treatment |
| US20080085310A1 (en) * | 2006-10-06 | 2008-04-10 | Maria Oksana Bachynsky | Capecitabine rapidly disintegrating tablets |
| CN100425617C (zh) * | 2006-10-31 | 2008-10-15 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种含氟嘧啶类化合物烷氧羰酰化的方法 |
| ITMI20070435A1 (it) | 2007-03-05 | 2008-09-06 | Innovate Biotechnology Srl | 2',3'-di-o-acil-5-fluoronucleosidi |
| JP2010524960A (ja) * | 2007-04-20 | 2010-07-22 | ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド | カペシタビンを調製するためのプロセス |
| WO2008145403A1 (en) * | 2007-06-01 | 2008-12-04 | Synthon B.V. | Processes related to making capecitabine |
| CN103524509B (zh) | 2007-06-13 | 2016-03-02 | 因塞特控股公司 | 詹纳斯激酶抑制剂(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的盐 |
| US7842675B2 (en) * | 2007-09-15 | 2010-11-30 | Protia, Llc | Deuterium-enriched capecitabine |
| US8741858B2 (en) * | 2007-09-21 | 2014-06-03 | Zhongxu Ren | Oligomer-nucleoside phosphate conjugates |
| US8022216B2 (en) | 2007-10-17 | 2011-09-20 | Wyeth Llc | Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof |
| KR101013312B1 (ko) * | 2007-11-19 | 2011-02-09 | 한미홀딩스 주식회사 | 카페시타빈의 제조방법 및 이에 사용되는 β-아노머가강화된 트리알킬카보네이트 화합물의 제조방법 |
| AR064165A1 (es) | 2007-12-06 | 2009-03-18 | Richmond Sa Com Ind Y Financie | Un procedimiento para la preparacion de capecitabina e intermediarios utilizables en dicho procedimiento |
| KR20090122955A (ko) * | 2008-01-03 | 2009-12-01 | 플러스 케미칼스, 에스.에이. | 카페시타빈의 제조 방법 |
| US20090311335A1 (en) * | 2008-06-12 | 2009-12-17 | Scott Jenkins | Combination of a triptan and an nsaid |
| US20090312360A1 (en) | 2008-06-17 | 2009-12-17 | Wyeth | Antineoplastic Combinations Containing HKI-272 and Vinorelbine |
| RU2498804C2 (ru) | 2008-08-04 | 2013-11-20 | ВАЙЕТ ЭлЭлСи | Противоопухолевые комбинации из 4-анилино-3-цианохинолинов и капецитабина |
| EP2370414A4 (en) * | 2008-12-02 | 2012-11-14 | Reddys Lab Ltd Dr | PREPARATION OF CAPECITABINE |
| EP2393472B1 (en) * | 2008-12-05 | 2019-06-05 | NanoMed Holdings Pty Ltd | Amphiphile prodrugs |
| HRP20230315T1 (hr) | 2009-04-06 | 2023-05-12 | Wyeth Llc | Režim liječenja raka dojke korištenjem neratiniba |
| FR2945211A1 (fr) | 2009-05-06 | 2010-11-12 | Sanofi Aventis | Combinaison antitumorale comprenant la cabazitaxel et la capecitabine |
| ES2761300T3 (es) | 2009-05-22 | 2020-05-19 | Incyte Holdings Corp | 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-4-ilo)-1H-pirazol-1-ilo]octano- o heptano-nitrilo como inhibidores de JAK |
| KR20120037932A (ko) * | 2009-07-23 | 2012-04-20 | 시노팜 타이완 리미티드 | 플루오로시티딘 유도체를 제조하는 방법 |
| WO2011067588A1 (en) | 2009-12-04 | 2011-06-09 | Generics [Uk] Limited | Cyclic sulphinyl esters of cytidine |
| WO2011104540A1 (en) * | 2010-02-24 | 2011-09-01 | Generics [Uk] Limited | One step process for the preparation of capecitabine |
| KR102354472B1 (ko) | 2010-03-10 | 2022-01-21 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | Ｊａｋ１ 저해제로서의 피페리딘４일 아제티딘 유도체 |
| DK2835053T3 (en) | 2010-03-12 | 2016-08-15 | Genzyme Corp | Combination therapy to treat breast cancer |
| UA111588C2 (uk) | 2010-05-21 | 2016-05-25 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Композиція інгібітора jak для місцевого застосування |
| CN102260309B (zh) * | 2010-05-24 | 2014-10-22 | 重庆福安药业(集团)股份有限公司 | 一种高纯度卡培他滨的制备方法 |
| AR083933A1 (es) | 2010-11-19 | 2013-04-10 | Incyte Corp | Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak |
| CN102558262A (zh) * | 2010-12-23 | 2012-07-11 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 一种高纯度卡培他滨的制备方法 |
| EP2721028B1 (en) | 2011-06-20 | 2015-11-04 | Incyte Corporation | Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors |
| CN102266303A (zh) * | 2011-07-07 | 2011-12-07 | 程雪翔 | 一种卡培他滨药用组合物及其制备方法 |
| UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
| CN102516338B (zh) * | 2011-12-09 | 2014-04-02 | 海南锦瑞制药股份有限公司 | 一种卡培他滨化合物、其药物组合物及其制备方法 |
| TWI560195B (en) * | 2012-01-13 | 2016-12-01 | Pharmaessentia Corp | Novel synthesis of 5-deoxy-5'-fluorocytidine compounds |
| PL2919766T3 (pl) | 2012-11-15 | 2021-10-04 | Incyte Holdings Corporation | Postacie dawkowania ruksolitynibu o przedłużonym uwalnianiu |
| PL3489239T3 (pl) | 2013-03-06 | 2022-03-07 | Incyte Holdings Corporation | Sposoby i związki pośrednie dla wytwarzania inhibitora jak |
| AU2014305989B2 (en) | 2013-08-07 | 2019-11-28 | Incyte Holdings Corporation | Sustained release dosage forms for a JAK1 inhibitor |
| JP2016528288A (ja) * | 2013-08-20 | 2016-09-15 | インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | 上昇したｃ反応性タンパク質レベルを有する固形腫瘍の患者における延命効果 |
| EP2883959A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-17 | Plasmia Biotech, S.L. | Enzymatic production of cytosinic nucleoside analogues |
| CN103897006A (zh) * | 2013-12-18 | 2014-07-02 | 吉林修正药业新药开发有限公司 | 一种卡培他滨异构体的制备方法 |
| WO2015191563A1 (en) | 2014-06-09 | 2015-12-17 | Lipomedix Pharmaceuticals Ltd. | Combination chemotherapy comprising a liposomal prodrug of mitomycin c |
| CN104530164A (zh) * | 2014-12-31 | 2015-04-22 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种卡培他滨的合成工艺 |
| KR20160117060A (ko) | 2015-03-31 | 2016-10-10 | 이승주 | 유아용 탁자 |
| CN105646625B (zh) * | 2015-12-29 | 2019-06-11 | 江苏吴中医药集团有限公司 | 一种卡培他滨的制备方法 |
| US11584733B2 (en) | 2017-01-09 | 2023-02-21 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
| EP3565549B1 (en) | 2017-01-09 | 2022-03-09 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
| TR201702500A2 (tr) * | 2017-02-20 | 2017-07-21 | Anadolu Ueniversitesi | Serani̇b-2?ni̇n akci̇ğer kanseri̇ ve meme kanseri̇ni̇n tedavi̇si̇nde kullanimi |
| US10435429B2 (en) | 2017-10-03 | 2019-10-08 | Nucorion Pharmaceuticals, Inc. | 5-fluorouridine monophosphate cyclic triester compounds |
| TW201924683A (zh) | 2017-12-08 | 2019-07-01 | 美商英塞特公司 | 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法 |
| CA3087565A1 (en) | 2018-01-09 | 2019-07-18 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
| WO2019143860A1 (en) * | 2018-01-19 | 2019-07-25 | Nucorion Pharmaceuticals, Inc. | 5-fluorouracil compounds |
| US11427550B2 (en) | 2018-01-19 | 2022-08-30 | Nucorion Pharmaceuticals, Inc. | 5-fluorouracil compounds |
| UA127488C2 (uk) | 2018-01-30 | 2023-09-06 | Інсайт Корпорейшн | Способи одержання (1-(3-фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл)піперидин-4-ону) |
| FI3773593T3 (fi) | 2018-03-30 | 2024-06-18 | Incyte Corp | Hidradenitis suppurativan hoito jak-estäjiä käyttäen |
| CA3126211A1 (en) | 2019-01-11 | 2020-07-16 | Lipomedix Pharmaceuticals Ltd. | Liposome composition comprising liposomal prodrug of mitomycin c and method of manufacture |
| CN115605492A (zh) | 2020-04-21 | 2023-01-13 | 配体制药股份有限公司（Us） | 核苷酸前药化合物 |
| US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
| WO2023177894A1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-21 | Ideaya Biosciences, Inc. | Combination therapy comprising a mat2a inhibitor and an antimetabolite agent |
| EP4382093A1 (en) | 2022-12-05 | 2024-06-12 | a Fine House S.A. | Oral suspensions comprising capecitabine |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1135258A (en) * | 1979-06-15 | 1982-11-09 | Richard D'souza | Process for the preparation of 5'deoxy-5-fluorouridine |
| ATE92499T1 (de) * | 1984-12-04 | 1993-08-15 | Lilly Co Eli | Tumorbehandlung bei saeugetieren. |
| CA1327358C (en) * | 1987-11-17 | 1994-03-01 | Morio Fujiu | Fluoro cytidine derivatives |
-
1993
- 1993-11-12 AU AU50690/93A patent/AU671491B2/en not_active Expired
- 1993-11-15 TW TW082109533A patent/TW372239B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-11-17 CA CA002103324A patent/CA2103324C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-23 HR HR92121538.0A patent/HRP931430B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-01 EP EP93119349A patent/EP0602454B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-01 DK DK93119349.4T patent/DK0602454T3/da active
- 1993-12-01 AT AT93119349T patent/ATE137244T1/de active
- 1993-12-01 ES ES93119349T patent/ES2086856T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-01 DE DE69302360T patent/DE69302360T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-07 SA SA93140409A patent/SA93140409B1/ar unknown
- 1993-12-10 SI SI9300648A patent/SI9300648B/sl unknown
- 1993-12-10 ZA ZA939293A patent/ZA939293B/xx unknown
- 1993-12-10 NZ NZ250414A patent/NZ250414A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-10 HU HU9303525A patent/HU218291B/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-12-13 CZ CZ932731A patent/CZ284788B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-13 IL IL10800093A patent/IL108000A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-14 US US08/167,392 patent/US5472949A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-14 FI FI935616A patent/FI112365B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-12-15 YU YU77993A patent/YU49411B/sh unknown
- 1993-12-15 PH PH47455A patent/PH30168A/en unknown
- 1993-12-15 RO RO93-01706A patent/RO112619B1/ro unknown
- 1993-12-16 RU RU93056196/04A patent/RU2458932C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-12-16 BG BG98304A patent/BG61485B1/bg unknown
- 1993-12-16 BR BR9305089A patent/BR9305089A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-12-16 JP JP5342812A patent/JP2501297B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-16 RU RU2012134029/04A patent/RU2493162C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-12-16 KR KR1019930027962A patent/KR100347218B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-12-16 MY MYPI93002726A patent/MY109282A/en unknown
- 1993-12-17 LV LVP-93-1347A patent/LV10625B/en unknown
- 1993-12-17 LT LTIP1627A patent/LT3115B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-12-17 NO NO934671A patent/NO300066B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-12-17 PL PL93301541A patent/PL174100B1/pl unknown
- 1993-12-17 UA UA93004687A patent/UA39158C2/uk unknown
- 1993-12-17 SK SK1444-93A patent/SK281403B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-12-17 UY UY23697A patent/UY23697A1/es not_active IP Right Cessation
- 1993-12-17 IS IS4108A patent/IS4108A/is unknown
- 1993-12-17 CN CN93112838A patent/CN1035617C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-17 SV SV1993000080A patent/SV1993000080A/es not_active Application Discontinuation
-
1994
- 1994-11-18 EE EE9400154A patent/EE03086B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-19 HU HU95P/P00255P patent/HU211965A9/hu unknown
-
1996
- 1996-06-19 GR GR960401668T patent/GR3020286T3/el unknown
-
1998
- 1998-06-05 HK HK98105008A patent/HK1005875A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-17 GE GEAP20069525A patent/GEP20074251B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211965A9 (en) | N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorocytidines | |
| BRPI1100050A2 (pt) | "sistema de controle de inclinação de lâmina,gerador de turbina eólica, e método de controle de inclinação de lâmina". | |
| KR0177372B1 (ko) | 3'-치환 뉴클레오시드 유도체 | |
| RU2395517C2 (ru) | Новый пиримидиновый нуклеозид или его соль | |
| EP1606233B1 (en) | Phospholipid esters of Clofarabin | |
| EP0882734B1 (en) | 5'-Deoxy-cytidine derivatives | |
| JP2004505899A (ja) | ５’−デオキシ−ｎ−（置換されたオキシカルボニル）−５−フルオロシトシン及びその誘導体、その製造方法、並びに、これを有効性分として含む抗癌剤組成物 | |
| JPWO2008010571A1 (ja) | ２’−シアノピリミジンヌクレオシド化合物 | |
| US5283331A (en) | 2-halogeno-oxetanocin A and phosphoric ester thereof | |
| KR100730768B1 (ko) | 5'-데옥시-ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신-5'-카르복실산 및 그 유도체와 이들의 제조방법 | |
| KR100631754B1 (ko) | Ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신 유도체 및 그의제조방법 | |
| JP3761958B2 (ja) | ３′−カルバモイルアルキルヌクレオシド誘導体 | |
| WO1995018138A1 (fr) | Derive de 2'-desoxy-5-fluorouridine, sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier, son procede de production et medicament anti-tumoral | |
| JPH10330394A (ja) | ヒドロキシアミノ置換ヌクレオシド誘導体 | |
| KR20030050504A (ko) | 신규5'-데옥시-ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신-5'-아미드 유도체, 그의 제조방법, 및 이를 유효성분으로포함하는 항암제 | |
| KR20040008410A (ko) | 신규5'-데옥시-ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신-5'-티오에스터 유도체, 그의 제조방법, 및 이를 유효성분으로포함하는 항암제 |