HU218291B - Process for producing n-oxycarbonyl-substituted 5`-deoxy-5-fluorocitidines, and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing n-oxycarbonyl-substituted 5`-deoxy-5-fluorocitidines, and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU218291B
HU218291B HU9303525A HU9303525A HU218291B HU 218291 B HU218291 B HU 218291B HU 9303525 A HU9303525 A HU 9303525A HU 9303525 A HU9303525 A HU 9303525A HU 218291 B HU218291 B HU 218291B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
deoxy
fluoro
cytidine
acetyl
carbonyl
Prior art date
Application number
HU9303525A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9303525D0 (en
HUT65757A (en
Inventor
Motohiro Arasaki
Hideo Ishitsuka
Isami Kuruma
Masanori Miwa
Chikako Murasaki
Nobuo Shimma
Isao Umeda
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8210304&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU218291(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed filed Critical
Publication of HU9303525D0 publication Critical patent/HU9303525D0/hu
Publication of HUT65757A publication Critical patent/HUT65757A/hu
Publication of HU218291B publication Critical patent/HU218291B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

A találmány tárgya új (I) általános képletű vegyületek – a képletbenR1 jelentése n-propil-, n-butil-, izobutil-, 2-etil-butil-, 3,3-dimetil-butil-, n-pentil-, izopentil-, neopentil-, 2-propil-- pentil-,n-hexil-, 2-etil-hexil-, n-heptil-, allil-, ciklohexil-, ciklohexil-metil-, 2-ciklohexil-etil-, 3-ciklohexil-propil-, 2-metoxi-etil-,fenil-etil- vagy 3-fenil-propil-csoport, és R2 jelentése hidrogénatomvagy fiziológiai körülmények között könnyen hidrolizálható csoport –,továbbá hidrátjaik és szolvátjaik. A vegyületek tumorok kezelésérealkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek egy R1-OCOCláltalános képletű vegyület és az (I) általános képletnek egyébkéntmegfelelő N4-helyettesítetlen-5’-deoxi-5-fluor-citidin (ahol R5jelentése védőcsoport) reakciójával, majd kívánt esetben avédőcsoportok eltávolításával állíthatók elő. ŕ

Description

Találmányunk N4-(helyettesített oxi-karbonil)-5’-deoxi-5-fluor-citidin-származékokra, az azokat tartalmazó gyógyászati készítményekre és N4-(helyettesített oxi-karbonil)-5 ’-deoxi-5-fluor-citidin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó, tumorok kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
Találmányunk közelebbről (I) általános képletű N4(helyettesített oxi-karbonil)-5 ’-deoxi-5-fluor-citidinszármazékok (mely képletben
R1 jelentése n-propil-, η-butil-, izobutil-, 2-etil-butil-,
3,3-dimetil-butil-, η-pentil-, izopentil-, neopentil-,
2-propil-pentil-, η-hexil-, 2-etil-hexil-, n-heptil-, allil-, ciklohexil-, ciklohexil-metil-, 2-ciklohexiletil-, 3-ciklohexil-propil-, 2-metoxi-etil-, fenil-etilvagy 3-fenil-propil-csoport, és
R2 jelentése hidrogénatom vagy fiziológiai körülmények között könnyen hidrolizálható csoport), és az (I) általános képletű vegyületek hidrátjai vagy szolvátjai, valamint valamely fenti vegyületet tartalmazó, tumorok kezelésére nagy biztonsággal felhasználható, kitűnő farmakokinetikai profilokkal rendelkező gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
Ismeretes, hogy az 5-fluor-uracil (5-FU) sok prekurzora tumorellenes szerként alkalmazható; e vegyületek biokonvenziós hatékonysága azonban a tumorban szenvedő betegek kezelése szempontjából nem kielégítő, e vegyületek intesztinális és immunoszuppresszív toxicitást okoznak, és ez fő dóziskorlátozó toxicitásukat képezi.
A 4 966 891 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a fent említett biokonverziós hatékonyság és toxicitás szempontjából kedvezőbb tulajdonságokkal rendelkező 5-FU-prekurzorok kerültek ismertetésre. Ezeket a vegyületeket in vivő acil-amidázok alakítják 5’-deoxi-5-fluor-citidinné (5’-DFCR), citidin-deamináz alakítja 5’-deoxi-fluor-uridinné (5’DFUR), végül a pirimidin-nukleotid-foszforiláz alakítja 5-FU-lá; ezek az enzimek előnyösen a májban, a kisbélrendszerben és a tumorszövetekben fordulnak elő. Az 5-FU-prekurzorok - különösen N4-(helyettesített oxi-karbonil)-5 ’-deoxi-5-fluor-citidin-származékok - farmakokinetikai profiljának intenzív tanulmányozása során a feltalálók azt találták, hogy bizonyos specifikus prekurzorokat egy, előnyösen a májban előforduló, azonban az emberi szervezet más szerveiben nem található acil-amidáz izozim szelektíven 5’DFCR-ré alakítja, és e specifikus prekurzorok a vizsgált ismert vegyületeknél kedvezőbb farmakokinetikai profillal rendelkeznek. A fenti felismerés alapján végzett további vizsgálatok szerint a feltalálók az (I) általános képletű N4-(helyettesitett oxi-karbonil)-5’deoxi-5-(fluor-citidin-származékokat [a továbbiakban (I) általános képletű N4-(helyettesített oxi-karbonil)5’-DFCR] azonosították és állították elő. A találmányunk szerinti (I) általános képletű vegyületek majmon szelektívebb, kedvezőbb farmakokinetikai profilt mutatnak; az 5’-DFUR maximális koncentrációja (Cmax) 4-7-szer nagyobb, és az 5’-DFUR görbe alatti területe (AUC) a vérben 4-szer nagyobb, mint más vegyületek megfelelő értéke. Az (I) általános képletű vegyületek bélben kifejtett toxicitása továbbá kisebb.
Találmányunk legelőnyösebb kiviteli alakja szerint az (I) általános képletű vegyületekben R1 jelentése npropil-, η-butil-, η-pentil-, izopentil-, neopentil-, 3,3dimetil-butil-, η-hexil-, 2-etil-butil-, fenetil- vagy ciklohexil-metil-csoport.
R2 hidrogénatomot vagy fiziológiai körülmények között könnyel hidrolizálható csoportot képvisel.
A „fiziológiai körülmények között könnyen hidrolizálható csoport” előnyösen acetil-, propionil-, benzoil-, toluoil-, β-alanil-, valilcsoport lehet.
A találmányunk szerinti N4-(helyettesített oxi-karbonil)-5’-DFCR-származékok előnyös képviselői az alábbi vegyületek:
5’-deoxi-5-fluor-N4-(propoxil-karbonil)-citidin;
5’-deoxi-5-fluor-N4-(butoxi-karbonil)-citidin;
5’-deoxi-5-fluor-N4-(pentil-oxi-karbonil)-citidin;
’ -deoxi- 5-fluor-N4-(hexil-oxi-karbonil)-citidin;
5’-deoxi-5-fluor-N4-(izopentil-oxi-karbonil)-citidin;
5’-deoxi-5-fluor-N4-(neopentil-oxi-karbonil)-citidin;
5’-deoxi-5-fluor-N4-[(3,3-dimetil-butoxi)-karbonil]-citidin;
5’-deoxi-5-fluor-N4-[(2-etil-butoxi)-karbonil]-citidin;
5’-deoxi-5-fluor-N4-[(ciklohexil-metoxi)-karbonil]-citidin;
5’-deoxi-5-fluor-N4-[(2-fenil-etoxi)-karbonÍl]-citidin;
2’,3’-di-O-acetil-5’-deoxi-5-fluor-N4-(propoxi-karbonil)-citidin;
2’,3’-di-O-acetil-5’-deoxi-5-fluor-N4-(butoxi-karbonil)-citidin;
2’,3’-di-O-benzoil-N4-(butoxi-karbonil)-5’-deoxi-5fluor-citidin;
2’,3’-di-O-acetil-5’-deoxi-5-fluor-N4-(pentil-oxi-karbonil)-citidin;
2’,3’-di-0-acetil-5’-deoxi-5-fluor-N4-(izopentil-oxikarbonilj-citidin;
2’,3’-di-0-acetil-5’-deoxi-5-fluor-N4-(hexil-oxi-karbonil)-citidin;
5’-deoxi-5-íluor-N4-[(2-ciklohexil-etoxi)-karbonil]-citidin;
5’-deoxi-5-fluor-N4-[(3-ciklohexil-propil)-oxi-karbonil]-citidin; és
5’-deoxi-5-fluor-N4-(ciklohexil-oxi-karbonil)-citidin; továbbá e vegyületek hidrátjai vagy szolvátjai.
Az (I) általános képletű N4-(helyettesített oxi-karbonil)-5’-DFCR-származékok különösen előnyös képviselői az alábbi vegyületek:
5’-deoxi-5-fluor-N4-(propoxi-karbonil)-citidin;
5’-deoxi-5-fluor-N4-(izopentil-oxi-karbonil)-citidin;
’ -deoxi-5-fluor-N4-(hexil-oxi-karbonil)-citidin;
5’-deoxi-5-fluor-N4-[(2-etil-butil)-oxi-karbonil]-citidin;
’ -deoxi-5-fluor-N4-(neopentil-oxi-karbonil)-citidin;
5’-deoxi-5-fluor-N4-[(3,3-dimetil-butoxi)-karbonil]-citidin;
5’-deoxi-5-fIuor-N4-[(2-fenil-etoxi)-karbonil]-citidin;
5’-deoxi-5-fluor-N4-[(ciklohexil-metoxi)-karbonil]-citidin,
HU 218 291 Β éspedig különösen az
5’-deoxi-5-fluor-N4-(butoxi-karbonil)-citidin; 5’-deoxi-5-fluor-N4-(pentil-oxi-karbonil)-citidin, és e vegyületek hidrátjai vagy szolvátjai.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű N4-(helyettesített oxi-karbonil)5’-DFCR-származékokat, valamint hidrátjaikat vagy szolvátjaikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R4 jelentése valamely hidroxil-védőcsoport, például acetil-, benzoil-, trimetil-szilil-, tercier butil-dimetil-szililcsoport vagy más hasonló csoport) valamely (III) általános képletű vegyülettel (mely képletben R1 jelentése a fent megadott) reagáltatunk, majd szükség esetén a védőcsoportot eltávolítjuk.
A (II) általános képletű vegyületeket az 5’-deoxi-5fluor-citidin [J. Mec. Chem. 22., 1330. (1979)] 2’,3’di-O-acilezésével vagy szililezésével (a 4 996 891 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon) vagy 5-fluor-citozin és 1,2,3-tri-Oacetil-5-deoxiribofuranóz közvetlen kapcsolásával [az irodalomban - Synthesis 748 (1981) - ismertetett eljáráshoz hasonló módon] állíthatjuk elő.
A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját valamely oldószerben (például piridin, dioxán, tetrahidrofurán, acetonitril, kloroform, diklór-metán stb.), savmegkötő szer [például tietil-amin, piridin, pikolin, 4(N,N-dimetil-amino)-piridin, lutidin stb.] jelenlétében végezhetjük el. A reakciót 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
A védőcsoportot a reakció után szükség esetén az irodalomból ismert módszerekkel [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York: Can. J. Chem. 49., 493. (1971) és a 4996891 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás] távolíthatjuk el, például bázikus vagy savas hidrolízissel.
Az (I) általános képletű vegyületek szolvatálatlan vagy szolvatált formában - beleértve a hidratált formákat - lehetnek jelen. A hidratálódás a gyártási eljárás alatt játszódhat le, vagy a kezdetben vízmentes termék higroszkopikus tulajdonságai révén következhet be. A gyógyászatilag alkalmas oldószerekkel (például etanol) képezett szolvátok például a kristályosítás alatt állíthatók elő.
Az (I) általános képletű N4-(helyettesített oxi-karbonil)-5’-CFR-származékok, valamint hidrátjaik vagy szolvátjaik humán vastagbélrák CXF280 és gyomorrák CXF97 xenograftok, egérvastagbél 26 karcinóma, egér-Lewis-tüdőkarcinóma stb. ellen egéren, orálisan vagy parenterálisan nagyon tág dózistartományban tumorellenes szerként alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületeket az acil-amidáz izozim 5’DFCR-ré, citidin-deamináz 5’-DFUR-ré, majd pirimidin-nukleozid-foszforiláz 5-FU aktív matabolittá alakítja.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmény - különösen tumorok kezelésére szolgáló készítmény - előállítására, amely hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.
A találmányunk szerint előállított N4-(helyettesített oxi-karbonil)-5’-DFCR-származékok a humángyógyászatban szokásos standard módszerekkel, orálisan vagy nem orális úton adagolhatok. Az (I) általános képletű N4-(helyettesített oxi-karbonil)-5’-DFCRszármazékok továbbá önmagukban vagy megfelelő kompatibilis gyógyászati hordozóanyagokkal együtt alkalmazhatók. Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen, inért enterális, perkutáns vagy parenterális adagolásra alkalmas hordozóanyagok alkalmazhatók (például víz, zselatin, gumiarábikum, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, növényi olajok, polialkilénglikolok vagy vazelin). A gyógyászati készítmények szilárdak (például tabletták, drazsék, bélben oldódó bevonattal ellátott tabletták, granulák, bélben oldódó bevonattal ellátott granulák, kapszulák vagy bélben oldódó kapszulák), félszilárdak (például kenőcsök) vagy folyékonyak (például oldatok, emulziók, szuszpenziók vagy emulziók) lehetnek. A gyógyászati készítmények sterilezhetók és/vagy további adjuvánsokat (például tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, ízjavító adalékokat, az ozmózisnyomás változását elősegítő sókat vagy pufferanyagokat) tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények a gyógyszergyártás szokásos módszereivel állíthatók elő.
A találmányunk szerint előállított gyógyászati készítmények egy (I) általános képletű vegyületet vagy két vagy több különböző, (I) általános képletű ^-(helyettesített oxi-karbonil)-5’-DFCR-származék keverékét tartalmazhatják. A találmányunk szerint előállított gyógyászati készítmények körülbelül 0,1-99,5%, előnyösen 0,5-95% (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazhatnak a készítmény össztömegére vonatkoztatva.
A találmányunk szerint előállított gyógyászai készítmények az (I) általános képletű vegyületen kívül más szokásos tumorellenes hatóanyagot is tartalmazhatnak, amelyek az (I) általános képletű vegyülettel nem lépnek szinergetikus kölcsönhatásba. Találmányunk a fenti kombinációs gyógyászati készítmények előállítására is kiterjed.
Az (I) általános képletű N4-(helyettesített oxi-karbonil)-5’-DFCR-származékok acil-amidázok által történő átalakíthatóságát és farmakokinetikai profiljait majmon az alábbi tesztek segítségével igazoljuk.
1. Humán és majom-acil-amidázok által történő átalakíthatóság
A találmányunk szerinti N4-(helyettesített oxi-karbonil)-5’-DFCR-származékokat citidin-deamináz inhibitor, tetrahidrouridin (0,4 mM) jelenlétében 37 °C-on 60 percen át nyers majom- és emberimáj-extraktummal inkubáljuk. Az 5’-DFCR-terméket ezután HPLC-úton elválasztjuk, és az enzim által történő átalakíthatóságot a termék mennyiségéből számítjuk ki. Az 1. táblázatból látható, hogy az (I) általános képletű vegyületek a humán máj-acil-amidáz által kitűnően átalakíthatóak, és ez arra utal, hogy az emberi szervezetben biotranszformációval hatékonyan 5’-DFCR-ré alakíthatók.
HU 218 291 Β
1. táblázat
Májban lévő majom- és emberi acil-amidáz által történő átalakíthatóság
Tesztvegyület, példa sorszáma Acil-amidáz aktivitás (nmol/mg fchérje/óra)
Majommáj Emberi máj
11. 20 71
12. 29 190
13. 47 220
14. 32 74
15. 23 210
16. 33 210
17. 22 160
20. 19 320
21. 26 82
22. 43 110
24. 18 64
25. <13 160
26. 20 560
27. 59 110
28. 25 52
29. 22 50
2. Farmakokinetikai profilok majmon
Az (I) általános képletü vegyületeket 2-5 cinomolg majomból (3-4 kg) álló csoport állatainak orálisan beadjuk. A beadagolás után különböző időpontokban az intakt molekulák és az 5’-DFUR aktív metabolit vérben levő koncentrációjának meghatározása céljából plazmamintát veszünk.
A plazmából a metabolitokat HPLC-úton elválasztjuk, és koncentrációjukat kiszámítjuk. A 2. táblázat igazolja, hogy az (I) általános képletü vegyületek hatására az 5’-DFUR aktív metabolit plazmában mutatott Cmax szintje és AUC (görbe alatti terület) értéke magas. A fenti eredmények bizonyítják, hogy a találmányunk szerinti vegyületek a humángyógyászatban különböző tumorok kezelésére hatékonyan alkalmazhatók.
2. táblázat
Farmakokinetikai profilok majmon
Tesztvegyület, példa sorszáma Plazma 5’-DFUR
Cnm (Pg/mb AUC (pg.óra/ml)
10. 1,44 2,03
11. 1,57 2,06
12. 2,10 2,90
13. 1,50 1,96
14. 1,80 2,40
15. 2,60 2,89
16. 1,40 2,52
17. 1,65 2,66
28. 1,00 1,40
29. 2,00 2,09
Az (I) általános képletü vegyületek tumorellenes aktivitását az alábbi tesztek segítségével igazoljuk.
3. Tumorellenes hatás vizsgálata humán vastagbélrák-xenograft CXF280 ellen
CFX280 tumort (körülbelül 2x2 mm nagyságú darab) a 0. napon szubkutáns úton BALB/c nu/nu egerekbe (21-22 g) ültetünk be. Amikor a tumor térfogata a 14. nap tájékán a 100 mm3 értéket elérte, a tesztvegyületek orális adagolását megkezdjük (naponta, 3 héten át). A tumor térfogatát az utolsó kezelés utáni napon kiszámítjuk. Az eredményeket a 3. táblázatban foglaljuk össze.
3. táblázat
Fluorozott pirimidinek tumorellenes hatásai, CXF280 humán vastagbél-karcinómával implantált BALB/c nu/nu egéren
Tesztvegyület, példa sorszáma Dózis χ 21 (mmol/kg/nap) %-os növeke- désgátlás Ürülék vizsgálata*
1. kísérlet
Hordozó - N
12. 0,13 68
0,3 69
0,67 86
1,0 86
1,5 96 N
13. 0,13 59
0,3 66
0,67 79
1,0 91
1,5 94 N
24. 0,13 37
0,3 64
0,67 75
1,0 83
1,5 89 N
Referens 0,089 28 N
vegyület, 0,13 59 N
5-FU 0,2 79 L
2. kísérlet
Hordozó - N
10. 0,13 39
0,3 56
0,67 75
1,5 86
2,25 93 N
11. 0,13 46
0,3 72
0,67 84
1,5 95
2,25 100 N
HU 218 291 Β
3. táblázat (folytatás)
Tesztvegyület, példa sorszáma Dózis χ 21 (mmol/kg/nap) %-os növeke- désgátlás Ürülék vizsgálata*
14. 0,13 68
0,3 68
0,67 85
1,5 94 N
2,25 100 N
27. 0,13 26
0,3 72
0,67 84
1,5 94 N
2,25 103 N
Referens 0,089 NE N
vegyület, 5-FU 0,13 20 N
0,2 58 L
NE=nem hatékony;
* ürülék vizsgálata (N=normális ürülék; L=laza áthaladás)
A 3. táblázatban megadott százalékos tumorgátlási értékeket az alábbi képlet segítségével számítjuk ki:
%-os gátlás= {1 -(T-V0)/(C-Vo)} χ 100, ahol is
V0=a tumor térfogata a kezelés megkezdése előtt;
T=a tumor térfogata a kezelt csoportnál;
C=a tumor térfogata a kontrollcsoportnál.
A 3. táblázat adatai igazolják, hogy a találmányunk szerinti vegyületek béltoxicitás előidézése nélkül biztonságosan adagolhatok, és ugyanakkor az 5-FU-nál hatékonyabbak.
4. Tumorellenes és anticachexiaaktivitás, egérvastagbél 26 karcinöma ellen
A találmányunk szerinti vegyületek egyik reprezentatív képviselőjének (13. példa) hatását a következőképpen határozzuk meg. Egereket (CDFj) a 0. napon vastagbél 26 karcinómával (106 sejt) szubkutáns úton beoltunk. A tesztvegyületet az állatok cachektikussá válásától számított 21. naptól kezdve naponta 7-szer adagoljuk. Az utolsó kezelés utáni napon a tumor tömegnövekedését, a tetem tömegnövekedését, a zsírszövet tömegét, valamint a szérumban levő glükóz és akut fázisreagens IAP (immunoszuppresszív savas protein) koncentrációját megmérjük. A 4. táblázatból kitűnik, hogy a hordozóval kezelt egerek abnormális cachexiaparamétereket (zsírszövettömeg, szérumglükóz és IAP-szint) mutatnak; ezzel szemben a 13. példa szerinti vegyülettel történő kezelés a tumomövekedést visszaszorítja és a cachexiát javítja.
4. táblázat
Fluorozott pirimidinek tumorcachexiára kifejtett javítóhatása, vastagbél 26 adenokarcinómával beoltott egéren
Tesztvegyület, példa sorszáma Dózis χ 7 (mmol/kg) (pg/ml) Tumortömcg- változás (g) T etemtömegváltozás (g) Zsírszövettömeg (g) Szérumglükóz (mg/dl) Szérum-lAP
Hordozó 1,65 -1,5 11 91 1167
13. 0,125 1,24 1,6* 22* 118* 1195
0,25 0,91* 3,4* 42* 120* 1020
0,5 0,79* 4,2* 63* 147* 805*
1 0,006 5,6* 85* 127* 795*
* P<0,05 a hordozóval kezelt csoport megfelelő értékével szemben
Az (I) általános képletű vegyületek reprezentatív képviselőinek (13., 14. és 17. példa) toxicitását egéren orálisan 21 napon át végzett adagolás mellett határozzuk meg. A kapott LD50-értékek 500 mg/kg/nap érték- 45 nél nagyobbak.
A találmányunk szerinti N4-(helyettesített oxikarbonil)-5’-DFCR-származékok napi dózisa a kezelendő beteg testtömegétől és állapotától függ, és általában körülbelül 0,5-500 mg/kg testtömeg, előnyösen körül- 50 belül 2-200 mg/kg testtömeg. Megjegyezzük, hogy az orális adagolás mellett majmon mért 5’-DFUR Cmax és AUC (görbe alatti terület) értékek alapján a találmányunk szerinti vegyületek a 4 966 891 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett 55 vegyületeknél a humángyógyászatban várhatóan 3-5ször magasabb aktivitást mutatnak. Fenti okokból a találmányunk szerinti vegyületek ugyanazt a hatást várhatóan 3-5-ször kisebb dózisban fejtik ki, mint a fent említett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás- 60 bán ismertetett vegyületek. A találmányunk szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények tumorok kezelésére nagyobb biztonsággal alkalmazhatók.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy szabadalmunk oltalmi körét e példákra korlátoznánk.
Referenciapélda
Kiindulási anyag előállítása
2’,3’-di-O-acetil-5’-deoxi-5-fluor-citidin előállítása a) 5’-Deoxi-5-fluor-citidinből mg 5’-deoxi-5-fluor-citidint 1,3 ml vízmentes piridinben oldunk. Az oldathoz keverés közben 0 °C-on 39 ml ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet 3 órán át 0 °C-on keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot etil-acetát és jéghideg víz között megosztjuk. Az etil-acetátos fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot szilikagél oszlopon végzett kromatografálással és
HU 218 291 Β
9:1 arányú dikór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Izopropanolos átkristályosítás után 37 mg 2’,3’-di-O-acetil-5’-deoxi-5-fluor-citidint kapunk, olvadáspont: 191,5-193 °C, FAB-MS m/z 330 (MH+).
b) 5-Fluor-citozinból és 1,2,3-tri-O-acetil-5-deoxi-pD-ribofüranózból
3,6 g nátrium-jodid és 794 ml klór-trimetil-szilán 15 ml vízmentes acetonitrillel képezett oldatát 200 mg
Á molekulaszita jelenlétében 0 °C-on 5 percen át keverjük (a keverés közben színtelen nátrium-klorid ülepedik le). Ezután 2,0 g l,2,3-tri-O-acetil-5-deoxi-[3-Dribofuranózt adunk hozzá, és az elegyet 0 °C-on 30 percen át keverjük. Ezután 0 °C-on 1,12 g 5-fluor-citozinból frissen elkészített trimetil-szililezett 5-fluor-citozin ml vízmentes acetonitrillel képezett oldatát adjuk hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten 3 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot diklór-metán és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist 10:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 15:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Izopropanolos átkristályosítás után 1,24 g 2’,3’-di-O-acetil-5’deoxi-5-fluor-citidint kapunk.
1. példa
2’,3’-di-0-acetil-5’-deoxi-5-fluor-N4-(propoxi-karbonilj-citidin előállítása g 2’,3’-di-O-acetil-5’-deoxi-5-fluor-citidin, 15 ml metilén-klorid és 983 ml vízmentes piridin oldatához keverés és jégfürdőn történő hűtés közben 957 ml klórhangyasav-n-propil-észtert csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éter és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet bepároljuk. 2,5 g 2’,3’-di-O-acetil-5’-deoxi5-fluor-N4-(propoxi-karbonil)-citidint kapunk. EI-MS m/z 415 (M+); Ή-NMR (d6-DMSO) δ 0,92 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,37 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,63 (2H, sex, J=7,3 Hz), 4,06-4,14 (3H, m), 5,11 (1H, t, J=6,3 Hz), 5,47 (1H, d.d., J = 4,6 és 6,3 Hz), 5,81 (1H, d, J=4,6 Hz), 8,31 (1H, széles s), 10,63 (1H, széles s).
2-9. példák
Az alábbi vegyületeket az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő [R1 és R2 jelentése az (I) általános képletre vonatkozik]. A 9. példa szerinti vegyületet az ismert 2’,3’-di-0-benzoil-5’-deoxi-5-fluor-citidinből (4 996 891 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
Példa sorszáma R1 R2 'H-NMR (1. vagy 2. oldószerben) FAB-MS (m/z)
2. n-butil acetil δ (1): 0,87 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,36 (5H, m), 1,59 (2H, m), 2,05 (3H, s), 2,07 (3H, s), 4,12 (3H, m), 5,11 (1H, széles t), 5,47 (1H, széles t), 5,81 (1H, d, J=4,3 Hz), 8,34 (1H, széles s), 10,60 (1H, széles s) 430 (MH+)
3. n-pentil acetil δ (1):0,88 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,31 (5H, m), 1,36 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,61 (1H, m), 2,06 (3H, s), 2,07 (3H, s), 4,0-7,14 (3H, m), 5,11 (1H, t, J=6,3 Hz), 5,47 (1H, d.d., J=6,3 és 4,6 Hz), 5,80 (1H, d, J=4,6 Hz), 8,28 (1H, széles s), 10,63 (1H, széles s)
4. n-hexil acetil δ (1): 0,87 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,30 (6H, m), 1,36 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,59 (2H, m), 2,06 (3H, s), 2,07 (3H, s), 4,0-7,14 (3H, m), 5,11 (1H, t, J=6,3 Hz), 5,45 (1H, d.d., J=6,3 és 4,6 Hz), 5,80 (1H, d, J=4,6 Hz), 8,28 (1H, széles s), 10,63 (1H, széles s) 458 (MH+)
5. izopentil acetil δ (1): 0,90 (6H, d, J=6,9 Hz), 1,36 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,51 (2H, q, J=6,9 Hz), 1,68 (1H, m), 2,06 (3H, s), 2,07 (3H, s), 4,09-4,20 (3H, m), 5,11 (1H, t, J=6,3 Hz), 5,46 (1H, d.d., J=6,3 és 4,3 Hz), 5,80 (1H, d, J=4,3 Hz), 8,28 (1H, széles s), 10,63 (1H, széles s) 444 (MH+)
NMR: 1. oldószer=d6-DMSO; 2. oldószer=CDCl3
Példa sorszáma R1 R2 'H-NMR (1. vagy 2. oldószerben) FAB-MS (m/z)
6. 2-etil-butil acetil δ (1): 0,87 (6H, t, J=7,3 Hz), 1,23-1,45 (7H,m), 1,51 (lH,m), 2,06 (3H, s), 2,07 (3H, s), 4,04 (2H, széles d), 4,12 (1H, t, J=6,3 Hz), 5,11 (1H, t, J=6,3 Hz), 5,46 (1H, d.d.) J=6,3 és 4,6 Hz), 5,81 (d, J=4,6 Hz), 8,32 (1H, széles s), 10,61 (1H, széles s) 458 (MH+)
HU 218 291 Β
Táblázat (folytatás)
Példa sorszáma R1 R2 'H-NMR (1. vagy 2. oldószerben) FAB-MS (m/z)
7. ciklohexil- metil acetil δ (1): 1,00 (2H, m), 1,11-1,29 (4H, m), 1,36 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,57-1,77 (5H, m), 2,06 (3H, s), 2,07 (3H, s), 3,92 (2H, széles s), 4,12 (1H, m), 5,11 (1H, t, J=6,3 Hz), 5,46 (1H, d.d. J=6,3 és 4,0 Hz), 5,81 (1H, d, J=4,0 Hz), 8,33 (1H, széles s), 10,61 (1H, széles s) 470 (MH+)
8. fenil-etil acetil δ (1): 1,36 (3H, d, J=6,3 Hz), 2,06 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,94 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,12 (1H, m), 4,32 (2H, széles t), 5,11 (1H, t, J=6,3 Hz), 5,46 (1H, d.d, J=6,3 és 4,3 Hz), 5,81 (1H, d, J=4,3 Hz), 7,16-7,37 (5H, m), 8,32 (1H, széles s), 10,67 (1H, széles s) 478 (MH·)
9. n-butil benzoil δ (2): 0,95 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,42 (2H, m), 1,58 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,68 (2H, m), 4,16 (2H, széles s), 4,52 (1H, d.q., J=5,8 és 6,3 Hz), 5,40 (1H, t, J=5,8 Hz), 5,65 (1H, d. d. J=4,6 és 5,8 Hz), 6,16 (d, J=4,6 Hz), 7,35-7,98 (11H, m), 11,9 (1H, széles s) 554 (MH+)
NMR: 1. oldószer=d6-DMSO; 2. oldószer=CDCl3
10. példa ’-Deoxi-5-fluor-N4-(propoxi-karbonil)-citidin előállítása
2,5 g 2’,3’-di-0-acetil-5’-deoxi-5-fluor-N4-(propoxi-karbonil)-citidin és 17 ml metilén-klorid oldatához ke- 25 verés és jégfurdőn történő hűtés közben 17 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet egy órán át 0 °C-on keverjük, majd 0,9 ml metanolt adunk hozzá. A reakcióelegy pH-ját tömény sósav hozzáadásával 6 értékre állítjuk be, és az elegyet meg- 30 osztjuk. A vizes réteget 10x40 ml 95:5 arányú metilénklorid/metanol eleggyel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szüljük. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot etilacetátból kristályosítjuk. Színtelen kristályok alakjában 1,6 g 5’-deoxi-5-fluor-N4-(propoxi-karbonil)-citidint kapunk, kitermelés 79,8%. Olvadáspont: 125-126,5 °C. EI-MSm/z331 (M+).
11-18. példák
Az alábbi vegyületeket a 10. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő [R1 és R2 jelentése az (I) általános képletre vonatkozik].
Példa sorszáma R1 R2 Olvadáspont (°C) Átkristályosító oldószer FAB-MS (m/z)
11. n-butil H 119-120 AcOET 346 (MH+)
12. n-pentil H 110-121 AcOET El 359 (M+)
13. n-hexil H 114-116 AcOEt El 373 (M+)
14. izopentil H 119-120 AcOEt 360 (MH+)
15. 2-etil-butil H amorf* - 374 (MH+)
16. ciklohexil-metil H 126-127 AcOEt 386 (MH+)
17. fenil-etil H 144-145 AcOEt-MeOH 394 (MH+)
18. allil H 118,5-120 AcOEt 330 (MH+)
Ή-NMR (d6-DMSO) 15. példa: δ 0,87 (6H, t, J=7 Hz), 1,25-1,45 (7H, m), 1,53 (1H, m), 3,68 (1H, q„ J=6 Hz), 3,89 (1H, széles t, J=6 Hz), 4,02 (2H, d, J=6 Hz), 4,10 (1H, m), 5,05 (1H, d, J=6 Hz), 5,4 (1H, d, J=6 Hz), 5,67 (1H, d, J=3 Hz), 8,00 (1H, széles s), 10,55 cs 11,60 (összesen 1H, széles, mindegyik S).
19. példa
N4-(ciklohexil-oxi-karbonil)-5’-deoxi-5-fluor-citidin előállítása
2,5 g 5’-deoxi-5-fluor-citidint 20 ml vízmentes piridinben oldunk. Az elegyhez 0 °C-on 3,4 ml trimetil- 55 szilil-kloridot csepegtetünk, majd 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 0 °C-on egy részletben 2,0 ml klór-hangyasav-ciklobexil-észtert adunk hozzá.
A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a piridint vákuumban eltávolítjuk. A mara- 60 dékot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és éter között megosztjuk.
A szerves fázist konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 2,0 g citromsavat és 50 ml metanolt adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 95:5 arányú metilén-klorid/metanol elegyben oldjuk és vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfát fe7
HU 218 291 Β lett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradé- 20-27. példák kot szilikagélen kromatografáljuk és 20:1 arányú meti- Az alábbi vegyületeket a 19. példában ismertetett ellén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Etil-acetátos át- járással analóg módon állítjuk elő [R1 és R2 jelentése az kristályosítás után 3,47 g N4-(ciklohexil-oxi-karbonil)- (I) általános képletre vonatkozik],
5’-deoxi-5-fluor-citidint kapunk, kitermelés 92%, olva- 5 dáspont 134-136 °C, FAB-MS m/z 372 (MH+).
Példa sorszáma R1 R2 Olvadáspont (°C) Átkristályosító oldószer FAB-MS (m/z)
20. 2-ciklohexil-etil H 128-129,5 AcOEt 400 (MH+)
21. 3-ciklohexil-propil H amorf* - 414 (MH+)
22. 3-fenil-propil H 120-121 AcOEt 408 (MH+)
23. 2-metoxi-etil H amorf** - 348 (MH+)
24. izobutil H 132-134 AcOEt 346 (MH+)
25. 2-propil-etil H 116-118 AcOEt 402 (MH+)
26. 2-etil-hexil H amorf*** - 402 (MH+)
27. n-heptil H 115,5-117,5 AcOEt 388 (MH+)
*21. példa szerinti vegyület, ‘H-NMR (d6-DMSO): δ 0,78-0,93 (2H, m), 1,15-1,27 (6H, m), 1,31 (3H, d, J=7 Hz), 1,59-1,75 (7H, m),
3,68 (1H, q, J=6 Hz), 3,89 (1H, széles t, J=6 Hz), 4,01-4,14 (3H, m), 5,04 (1H, d, J=6 Hz), 5,40 (1H, d, J=6 Hz), 5,67 (1H, d, J=2 Hz),
8,00 (1H, széles s), 10,03 és 10,53 (összesen 1H, széles s mindkettő) **23. példa szerinti vegyület, ‘H-NMR (d6-DMSO): δ 1,31 (3H, d, J=5,9 Hz), 3,28 (3H, s), 3,56 (2H, széles t), 3,69 (1H, t, J=6 Hz), 3,89 (1H, m), 4,06 (1H, m), 4,22 (2H, széles t), 5,05 (1H, d, J=6 Hz), 5,40 (1H, széles s), 5,67 (1H, d, J=3 Hz), 8,06 (1H, széles s), 10,65 (1H, széles s) ***26. példa szerinti vegyület, ‘H-NMR (d6-DMSO): δ 0,85-0,88 (6H, m), 1,27-1,38 (11H, m), 1,57 (1H, széles d, J=6 Hz), 3,68 (lH,q,
J=6 Hz), 3,89-4,02 (4H, m), 5,05 (1H, széles s), 5,41 (1H, széles s), 5,67 (1H, d, J=3 Hz), 8,06 (1H, szeles s), 10,52 (1H, széles s)
28. példa
5’-Deoxi-5-fluor-N4-(neopentil-oxi-karbonil)-citidin előállítása 30
1,5 g 5’-deoxi-2’,3’-di-O-acetil-5-fluor-citidint és
0,74 ml vízmentes piridint 15 ml vízmentes diklór-metánban oldunk. Az elegyhez 3 ekvivalens klór-hangyasav-neopentil-észter toluolos oldatát csepegtetjük 0 “Οση, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át 35 keverjük. Az oldószer vákuumban eltávolítjuk, a maradékot éter és telített vizes nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves réteget egymás után vízzel és konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Halványsár- 40 ga olaj alakjában nyers 2’,3’-di-O-acetil-5’-deoxi-5fluor-N4-(neopentil-oxi-karbonil)-citidint kapunk.
A nyersterméket 15 ml etanolban oldjuk és jégfiirdőn lehűtjük. Ezután 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá, miközben a hőmérsékletet 15 °C 45 alatt tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 0 °C-on tömény sósavval semlegesítjük. Az oldatot vákuumban betöményítjük, és a koncentrátumot víz és 95:5 arányú metilén-klorid/metanol elegy között megosztjuk. A vizes fázist 20-20 ml, 95:5 arányú me- 50 tilén-klorid/metanol eleggyel tízszer visszaextraháljuk.
Az összes szerves fázist egyesítjük, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük.
A maradékot szilikagéloszlopon végzett kromatografálással és 20:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel 55 végrehajtott eluálással tisztítjuk. Amorf por alakjában 1,37 g 5’-deoxi-5-fluor-N4-(neopentil-oxi-karbonil)-citidint kapunk, kitermelés 84%.
FAB-MS m/z 360 (MH+); ‘H-NMR (d6-DMSO): δ 0,93 (9H, s), 1,31 (3H, d, J=6,3 Hz), 3,68 (1H, q, 60
J=5,9 Hz), 3,81 (2H, széles s), 3,87-3,92 (1H, m), 4,04-4,09 (1H, m), 5,05 (1H, d, J=5,9 Hz), 5,41 (1H, széles d, J=5,3 Hz), 5,67 (1H, dd, J=l,3, 3,6 Hz), 8,04 (1H, széles s), 10,53 (~1H, széles s).
29. példa
5’-Deoxi-N4-[(3,3-dimetil-butoxi)-karbonil]-5fluor-citidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 28. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy acilezőszerként klór-hangyasav-3,3-dimetilbutil-észtert alkalmazunk. A terméket amorf por alakjában, 71 %-os kitermeléssel kapjuk.
FAB-MS m/z 374 (MH+); ‘H-NMR (d6-DMSO): δ 0,93 (9H, s), 1,31 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,55 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,68 (1H, q, J=5,9 Hz), 3,84-3,93 (1H, m), 4,03-4,09 (1H, m), 4,15 (2H, t, J=7,3 Hz), 5,05 (1H, d, J=5,9 Hz), 5,40 (1H, széles, d, J=5,3 Hz), 5,67 (1H, dd, J=l,3, 4, OHz), 8,00 (1H, széles s), 10,53 (~1H, széles s).
Az alábbi példákban hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be.
A. példa
A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű zselatinkapszulákat állítunk elő:
Komponens Mennyiség, mg/kapszula
N4-(butoxi-karbonil)-5 ’deoxi-5-fluor-citidin 100
Kukoricakeményítő 20
Titán-dioxid 385
Magnézium-sztearát 5
HU 218 291 Β
Komponens Mennyiség, mg/kapszula
Film 20
PEG 6000 3
Talkum 10
Össztömeg: 543 mg
B. példa
A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/tabletta
N4-(butoxi-karbonil)-5 ’ -
deoxi-5-fluor-citidin 100
Laktóz 25
Kukoricakeményítő 20,2
Hidroxi-propil-metil-cellulóz 4
Magnézium-sztearát 0,8
Film 10
PEG 6000 1,5
Talkum 4,5
Össztömeg: 166,0 mg
C. példa
Száraz parenterális adagolási formát önmagában ismert módon a következőképpen állítunk elő:
1. Összesen 5 g N4-(butoxi-karbonil)-5’-deoxi-5fluor-citidint 75 ml desztillált vízben oldunk, az oldatot bakteriológiai szűrésnek vetjük alá, majd aszeptikusán 10 db steril ampullába töltjük. Az oldatot fagyasztva szárítva ampullánként 500 mg steril szilárd anyagot kapunk.
2. Tiszta N4-(butoxi-karbonil)-5’-deoxi-5-fluor-citidint ampullánként 500 mg mennyiségben tartályba zárunk és hővel sterilezünk.
A fenti száraz adagolási formákat felhasználás előtt parenterálisan adagolható készítménnyé alakítjuk oly módon, hogy megfelelő steril vizes oldószert (például injekciós célokra alkalmas víz, izotóniás nátrium-klorid-oldat vagy 5%-os dextrózoldat) adunk hozzá.
A találmányunk szerinti új vegyületeknek a 4 996 891 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban leírt származékokkal szemben mutatott többlethatását az alábbiakban igazoljuk.
A találmányunk szerinti vegyületek hatását az alábbi összehasonlító kísérleti jelentésben vetjük össze a 4 966 891 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban konkrétan ismertetett vegyületek aktivitásával. A számszerű adatok igazolják, hogy a találmányunk szerinti vegyületek a 4 966 891 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban ismertetett vegyületekkel összehasonlítva majmon meglepő farmakokinetikai profilt mutatnak. A táblázatban az 5’-DFUR aktív metabolitnak a plazmában mért Cmax- és AUC- („area under the curve”; görbe alatti terület) értékeit tüntetjük fel. A majmon orális adagolással mért 5’-DFUR Cmax- és AUC-értékek a találmányunk szerinti vegyületek esetében számottevően magasabbak a 4 966 891 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban ismertetett vegyületekre mért értékeknél. Ennek alapján várható, hogy a találmányunk szerinti vegyületek a 4 966 891 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban leírt vegyületeknél emberen 3-5-ször magasabb aktivitással rendelkeznek. A fentiek alapján ugyancsak várható, hogy a találmányunk szerinti vegyületek a 4 966 891 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban ismertetett vegyületeknél 3-5-ször kisebb dózisban is megfelelő aktivitást fejtenek ki.
Fentiekkel igazoljuk, hogy
- a 4 966 891 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban ténylegesen nem ismertetett találmányunk szerinti vegyületek
- a 4 966 891 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban ténylegesen ismertetett vegyületekkel összehasonlítva a szakember számára nem kikövetkeztethető többlethatással rendelkeznek.
Összehasonlító kísérleti jelentés Táblázat
Farmakokinetikai profil majmon Plazma ’-deoxi-5-fluor-uridin
Jelen szabadalmi bejelentés szerinti vegyületek
Tesztvegyület, pclda sorszáma R1 c ^max (pg/ml) AUC (pg.óra/ml)
10. propil 1,44 2,03
11. n-butil 1,57 2,03
12. n-pentil 2,10 2,90
13. n-hexil 1,50 1,96
14. izopentil 1,80 2,40
15. 2-etil-butil 2,60 2,89
16. ciklohexil-metil 1,40 2,52
17. fenil-etil 1,65 2,66
28. neopentil 1,00 1,40
29. 3,3-dimetil-butil 2,00 2,09
FUJ1U et al., 4 966 891 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom szerinti vegyületek
Tesztvegyület, példa sorszáma R5
41. n-oktil-oxi- karbonil 0,47 0,96
42. benzil-oxi- karbonil 0,44 1,15
R4
3. trimetoxi-fenil 0,41 0,69
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (7)

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek (mely képletben
R1 jelentése η-propil-, η-butil-, izobutil-, 2-etil-butil-, 3,3-dimetil-butil-, η-pentil-, izopentil-, neopentil-, 29
HU 218 291 Β propil-pentil-, η-hexil-, 2-etil-hexil-, η-heptil-, allil-, ciklohexil-, ciklohexil-metil-, 2-ciklohexil-etil-, 3ciklohexil-propil-, 2-metoxi-etil-, fenil-etil- vagy 3fenil-propil-csoport, és
R2 jelentése hidrogénatom vagy fiziológiai körülmények között könnyen hidrolizálható csoport), továbbá az (I) általános képletű vegyületek hidrátjai vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R4 jelentése fiziológiai körülmények között könynyen hidrolizálható csoport) valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R1 jelentése a fent megadott), és kívánt esetben a fiziológiai körülmények között könnyen hidrolizálható csoportot eltávolítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5’-deoxi-5-fluor-N4-(propoxil-karbonil)-citidin; 5’-deoxi-5-fluor-N4-(hexil-oxi-karbonil)-citidin, 5’-deoxi-5-fluor-N4-(izopentil-oxi-karbonil)-citidin, 5’-deoxi-5-fluor-N4-(neopentil-oxi-karbonil)-citidin, 5’-deoxi-5-fluor-N4-[(3,3-dimetil-butoxi)-karbonil]citidin,
5’-deoxi-5-fluor-N4-[(2-etil-butil)-oxi-karbonil]-citidin,
5’-deoxi-5-fluor-N4-[(ciklohexil-metoxi)-karbonil]citidin,
5’-deoxi-5-fluor-N4-[(2-fenil-etoxi)-karbonil]-citidin,
2’,3’-di-O-acetil-5’-deoxi-5-fluor-N4-(propoxi-karbonil)-citidin,
2’,3’-di-O-acetil-5’-deoxi-5-fluor-N4-(butoxi-karbonil)-citidin,
2’,3’-di-0-benzoil-N4-(butoxi-karbonil)-5’-deoxi-5fluor-citidin,
2’,3’-di-O-acetil-5’deoxi-5-fluor-N4-(pentil-oxi-karbonil)-citidin,
2’,3’-di-0-acetil-5’-deoxi-5-fluor-N4-(izopentil-oxikarbonil)-citidin,
2’,3’-di-O-acetil-5’-deoxi-5-fluor-N4-(hexil-oxi-karbonil)-citidin,
2’,3’-di-O-acetil-5’-deoxi-5-fluor-N4-[(2-etil-butil)oxi-karbonil]-citidin,
2’,3’-di-O-acetil-5’-deoxi-5-fluor-N4-[(ciklohexil-metoxi)-karbonil]-citidin,
2’,3’-di-O-acetil-5’-deoxi-5-fluor-N4-[(2-fenil-etoxi)karbonilj-citidin,
5’-deoxi-5-fluor-N4-[(2-ciklohexil-etoxi)-karboniljcitidin,
5’-deoxi-5-fluor-N4-[(3-ciklohexil-propil)-oxi-karbonil]-citidin,
5’-deoxi-5-fluor-N4-(ciklohexil-oxi-karbonil)-citidin, különösen
5 ’ -deoxi-5 -fluor-N4-(butoxi-karbonil)-citidin és 5’-deoxi-5-fluor-N4-(pentil-oxi-karbonil)-citidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
3. Eljárás gyógyászati készítmények - különösen tumorok kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy hidrátját, vagy szolvátját mint hatóanyagot gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagokkal összekeverünk és galenikus formára hozunk.
4. (I) általános képletű vegyületek - a képletben
R1 jelentése n-propil-, η-butil-, izobutil-, 2-etil-butil-,
3,3-dimetil-butil-, η-pentil-, izopentil-, neopentil-, 2propil-pentil-, η-hexil-, 2-etil-hexil-, η-heptil-, allil-, ciklohexil-, ciklohexil-metil-, 2-ciklohexil-etil-, 3-ciklohexil-propil-, 2-metoxi-etil-, fenil-etil- vagy 3fenil-propil-csoport, és
R2 jelentése hidrogénatom vagy fiziológiai körülmények között könnyen hidrolizálható csoport -, továbbá hidrátjaik és szolvátjaik.
5. A 4. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek következő képviselői: 5’-deoxi-5-fluor-N4-(propoxi-karbonil)-citidin, 5’-deoxi-5-fluor-N4-(hexil-oxi-karbonil)-citidin, 5’-deoxi-5-fluor-N4-(izopentil-oxi-karbonil)-citidin,
5 ’ -deoxi-5-fluor-N4-(neopentil-oxi-karbonil)-citidin,
5’-deoxi-5-fluor-N4-[(3,3-dimetil-butoxi)-karbonil]citidin,
5’-deoxi-5-fluor-N4-[(2-etil-butil)-oxi-karbonil]-citidin,
5’-deoxi-5-fluor-N4-[(ciklohexil-metoxi)-karbonil]citidin,
5’-deoxi-5-fluor-N4-[(2-fenil-etoxi)-karbonil]-citidin,
2’,3’-di-O-acetil-5’-deoxi-5-fluor-N4-(propoxi-karbonil)-citidin,
2’,3’-di-0-acetil-5’-deoxi-5-fluor-N4-(butoxi-karbonil)citidin,
2’,3’-di-0-benzoil-N4-(butoxi-karbonil)-5’-deoxi-5fluor-citidin,
2’,3’-di-O-acetil-5’-deoxi-5-fluor-N4-(pentil-oxi-karbonil)-citidin,
2’,3’-di-O-acetil-5’-deoxi-5-fluor-N4-(izopentil-oxi-karbonil)-citidin,
2’,3’-di-O-acetil-5’-deoxi-5-fluor-N4-(hexil-oxi-karbonil)-citidin,
2’,3’-di-O-acetil-5’-deoxi-5-fluor-N4-[(2-etil-butil)-oxikarbonilj-citidin,
2’,3’-di-0-acetil-5’-deoxi-5-fluor-N4-[ciklohexil-metoxi)-karbonil]-citidin,
2 ’ ,3 ’-di-O-acetil-5 ’ -deoxi-5-fluor-N4- [(2-fenil-etoxi)karbonilj-citidin,
5’-deoxi-5-fluor-N4-[(2-ciklohexil-etoxi)-karbonil]citidin,
5’-deoxi-5-fluor-N4-[(3-ciklohexil-propil)-oxi-karbonil]-citidin,
5’-deoxi-5-fluor-N4-(ciklohexil-oxi-karbonil)-citidin, és hidrátjaik és szolvátjaik.
6. Az 5. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek következő képviselői: 5’-deoxi-5-fluor-N4-(butoxi-karbonil)-citidin, 5’-deoxi-5-fluor-N4-(pentil-oxi-karbonil)-citidin, és hidrátjaik és szolvátjaik.
7. Gyógyászati készítmény, különösen tumorok kezelésére, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R2 jelentése a 4. igénypontban megadott - vagy hidrátját vagy szolvátját tartalmazza, gyógyászatilag alkalmazható hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
HU9303525A 1992-12-18 1993-12-10 Process for producing n-oxycarbonyl-substituted 5`-deoxy-5-fluorocitidines, and pharmaceutical compositions containing them HU218291B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP92121538 1992-12-18

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9303525D0 HU9303525D0 (en) 1994-04-28
HUT65757A HUT65757A (en) 1994-07-28
HU218291B true HU218291B (en) 2000-07-28

Family

ID=8210304

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9303525A HU218291B (en) 1992-12-18 1993-12-10 Process for producing n-oxycarbonyl-substituted 5`-deoxy-5-fluorocitidines, and pharmaceutical compositions containing them
HU95P/P00255P HU211965A9 (en) 1992-12-18 1995-06-19 N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorocytidines

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00255P HU211965A9 (en) 1992-12-18 1995-06-19 N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorocytidines

Country Status (41)

Country Link
US (1) US5472949A (hu)
EP (1) EP0602454B1 (hu)
JP (1) JP2501297B2 (hu)
KR (1) KR100347218B1 (hu)
CN (1) CN1035617C (hu)
AT (1) ATE137244T1 (hu)
AU (1) AU671491B2 (hu)
BG (1) BG61485B1 (hu)
BR (1) BR9305089A (hu)
CA (1) CA2103324C (hu)
CZ (1) CZ284788B6 (hu)
DE (1) DE69302360T2 (hu)
DK (1) DK0602454T3 (hu)
EE (1) EE03086B1 (hu)
ES (1) ES2086856T3 (hu)
FI (1) FI112365B (hu)
GE (1) GEP20074251B (hu)
GR (1) GR3020286T3 (hu)
HK (1) HK1005875A1 (hu)
HR (1) HRP931430B1 (hu)
HU (2) HU218291B (hu)
IL (1) IL108000A0 (hu)
IS (1) IS4108A (hu)
LT (1) LT3115B (hu)
LV (1) LV10625B (hu)
MY (1) MY109282A (hu)
NO (1) NO300066B1 (hu)
NZ (1) NZ250414A (hu)
PH (1) PH30168A (hu)
PL (1) PL174100B1 (hu)
RO (1) RO112619B1 (hu)
RU (2) RU2493162C1 (hu)
SA (1) SA93140409B1 (hu)
SI (1) SI9300648B (hu)
SK (1) SK281403B6 (hu)
SV (1) SV1993000080A (hu)
TW (1) TW372239B (hu)
UA (1) UA39158C2 (hu)
UY (1) UY23697A1 (hu)
YU (1) YU49411B (hu)
ZA (1) ZA939293B (hu)

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5476932A (en) * 1994-08-26 1995-12-19 Hoffmann-La Roche Inc. Process for producing N4-acyl-5'-deoxy-5-fluorocytidine derivatives
EP0882734B1 (en) * 1997-06-02 2009-08-26 F. Hoffmann-La Roche Ag 5'-Deoxy-cytidine derivatives
NZ330360A (en) * 1997-06-02 1999-03-29 Hoffmann La Roche 5'-deoxy-cytidine derivatives, their manufacture and use as antitumoral agents
US6005098A (en) * 1998-02-06 1999-12-21 Hoffmann-La Roche Inc. 5'deoxycytidine derivatives
ID30046A (id) * 1998-09-25 2001-11-01 Warner Lambert Co Kemoterapi kanker dengan asetildinalina digabung dengan gemsitabina, kapestabina atau kisplatin
US20080113025A1 (en) * 1998-11-02 2008-05-15 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone
US20070122481A1 (en) * 1998-11-02 2007-05-31 Elan Corporation Plc Modified Release Compositions Comprising a Fluorocytidine Derivative for the Treatment of Cancer
CZ298259B6 (cs) * 2000-02-28 2007-08-08 Aventis Pharma S. A. Farmaceutická kombinace k lécení rakoviny obsahující CPT-11 a capecitabin
AU2001246863A1 (en) * 2000-04-11 2001-10-23 Sayuri Yamada Curcumin compositions
KR100730768B1 (ko) * 2000-08-09 2007-06-21 코오롱생명과학 주식회사 5'-데옥시-ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신-5'-카르복실산 및 그 유도체와 이들의 제조방법
KR100631754B1 (ko) * 2000-08-09 2006-10-09 주식회사 코오롱 Ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신 유도체 및 그의제조방법
GB0113374D0 (en) * 2001-06-04 2001-07-25 Jerram Clare Washing line umbrella
CA2471509A1 (en) * 2002-01-14 2003-07-17 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and anti-metabolites
AU2003217676B2 (en) 2002-02-22 2009-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
MXPA05003431A (es) * 2002-11-15 2005-07-05 Warner Lambert Co Quimioterapia de combinacion.
US20080026044A1 (en) * 2003-05-20 2008-01-31 Jonathan Lewis Combination Chemotherapy Comprising Capecitabine and a Liposomal Platinum Complex
PT1689404E (pt) * 2003-11-13 2008-12-15 Pharma Mar Sau Combinação de et-743 com pró-fármacos de fluorouracil para o tratamento do cancro
WO2005063786A2 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 F.Hoffman-La Roche Ag Process for fluorocytidine derivatives
CN102886045A (zh) 2005-02-03 2013-01-23 综合医院公司 治疗吉非替尼耐药性癌症的方法
AU2006228581A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for administration of capecitabine
NZ587586A (en) 2005-07-18 2012-04-27 Bipar Sciences Inc Treatment of cancer
US20080292729A1 (en) 2005-07-21 2008-11-27 Nuvo Research Inc. Stabilized Chlorite Solutions in Combination with Fluoropyrimidines for Cancer Treatment
AR057854A1 (es) 2005-11-04 2007-12-19 Wyeth Corp Combinaciones antineoplasicas con inhibidor de mtor, herceptina y/o hki-272 (e)-n-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi) anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida
PT3184526T (pt) 2005-12-13 2018-12-19 Incyte Holdings Corp Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inibidores da cinase janus
US20100160442A1 (en) * 2006-07-18 2010-06-24 Ossovskaya Valeria S Formulations for cancer treatment
US20080085310A1 (en) * 2006-10-06 2008-04-10 Maria Oksana Bachynsky Capecitabine rapidly disintegrating tablets
CN100425617C (zh) * 2006-10-31 2008-10-15 浙江海正药业股份有限公司 一种含氟嘧啶类化合物烷氧羰酰化的方法
ITMI20070435A1 (it) 2007-03-05 2008-09-06 Innovate Biotechnology Srl 2',3'-di-o-acil-5-fluoronucleosidi
BRPI0810067A2 (pt) * 2007-04-20 2014-10-21 Reddys Lab Ltd Dr Processo para a preparação de capecitabina
EP2164856A1 (en) * 2007-06-01 2010-03-24 Synthon B.V. Processes related to making capecitabine
US20080312259A1 (en) 2007-06-13 2008-12-18 Incyte Corporation SALTS OF THE JANUS KINASE INHIBITOR (R)-3-(4-(7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDIN-4-YL)-1H-PYRAZOL-1-YL)-3-CYCLOPENTYLPROPANENITRILE
US7842675B2 (en) * 2007-09-15 2010-11-30 Protia, Llc Deuterium-enriched capecitabine
US8741858B2 (en) * 2007-09-21 2014-06-03 Zhongxu Ren Oligomer-nucleoside phosphate conjugates
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
KR101013312B1 (ko) * 2007-11-19 2011-02-09 한미홀딩스 주식회사 카페시타빈의 제조방법 및 이에 사용되는 β-아노머가강화된 트리알킬카보네이트 화합물의 제조방법
AR064165A1 (es) 2007-12-06 2009-03-18 Richmond Sa Com Ind Y Financie Un procedimiento para la preparacion de capecitabina e intermediarios utilizables en dicho procedimiento
US20090209754A1 (en) * 2008-01-03 2009-08-20 Macdonald Peter Lindsay Process for the preparation of capecitabine
US20090311335A1 (en) * 2008-06-12 2009-12-17 Scott Jenkins Combination of a triptan and an nsaid
EP2915532B1 (en) 2008-06-17 2016-10-19 Wyeth LLC Antineoplastic combinations containing hki-272 and vinorelbine
JP5681108B2 (ja) 2008-08-04 2015-03-04 ワイス・エルエルシー ４−アニリノ−３−シアノキノリンとカペシタビンの抗新生物薬の組合せ
EP2370414A4 (en) * 2008-12-02 2012-11-14 Reddys Lab Ltd Dr PREPARATION OF CAPECITABINE
US8603999B2 (en) 2008-12-05 2013-12-10 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Amphiphile prodrugs
RU2011139363A (ru) 2009-04-06 2013-05-20 ВАЙЕТ ЭлЭлСи Схема лечения рака молочной железы с использованием нератиниба
FR2945211A1 (fr) 2009-05-06 2010-11-12 Sanofi Aventis Combinaison antitumorale comprenant la cabazitaxel et la capecitabine
CN106967070A (zh) 2009-05-22 2017-07-21 因塞特控股公司 作为jak抑制剂的化合物
US20110021769A1 (en) * 2009-07-23 2011-01-27 Scinopharm Taiwan Ltd. Process for Producing Fluorocytidine Derivatives
WO2011067588A1 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Generics [Uk] Limited Cyclic sulphinyl esters of cytidine
WO2011104540A1 (en) * 2010-02-24 2011-09-01 Generics [Uk] Limited One step process for the preparation of capecitabine
TWI766281B (zh) 2010-03-10 2022-06-01 美商英塞特控股公司 作為jak1抑制劑之哌啶-4-基三亞甲亞胺衍生物
SI3117709T1 (sl) 2010-03-12 2018-12-31 Genzyme Corporation Kombinirana terapija za zdravljenje raka dojke
PE20130216A1 (es) 2010-05-21 2013-02-27 Incyte Corp Formulacion topica para un inhibidor de jak
CN102260309B (zh) * 2010-05-24 2014-10-22 重庆福安药业(集团)股份有限公司 一种高纯度卡培他滨的制备方法
AR083933A1 (es) 2010-11-19 2013-04-10 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
CN102558262A (zh) * 2010-12-23 2012-07-11 天津泰普药品科技发展有限公司 一种高纯度卡培他滨的制备方法
EA201490042A1 (ru) 2011-06-20 2014-10-30 Инсайт Корпорейшн Азетидинил-фенил-, пиридил- или пиразинилкарбоксамидные производные как ингибиторы jak
CN102266303A (zh) * 2011-07-07 2011-12-07 程雪翔 一种卡培他滨药用组合物及其制备方法
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
CN102516338B (zh) * 2011-12-09 2014-04-02 海南锦瑞制药股份有限公司 一种卡培他滨化合物、其药物组合物及其制备方法
TWI560195B (en) * 2012-01-13 2016-12-01 Pharmaessentia Corp Novel synthesis of 5-deoxy-5'-fluorocytidine compounds
SG11201503695XA (en) 2012-11-15 2015-06-29 Incyte Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
HUE057262T2 (hu) 2013-03-06 2022-04-28 Incyte Holdings Corp Eljárás és köztitermékek JAK inhibitor elõállítására
US9655854B2 (en) 2013-08-07 2017-05-23 Incyte Corporation Sustained release dosage forms for a JAK1 inhibitor
US20150065447A1 (en) * 2013-08-20 2015-03-05 Incyte Corporation Survival benefit in patients with solid tumors with elevated c-reactive protein levels
EP2883959A1 (en) 2013-12-13 2015-06-17 Plasmia Biotech, S.L. Enzymatic production of cytosinic nucleoside analogues
CN103897006A (zh) * 2013-12-18 2014-07-02 吉林修正药业新药开发有限公司 一种卡培他滨异构体的制备方法
US10080807B2 (en) 2014-06-09 2018-09-25 Lipomedix Pharmaceuticals Ltd. Combination chemotherapy comprising a liposomal prodrug of mitomycin C
CN104530164A (zh) * 2014-12-31 2015-04-22 辰欣药业股份有限公司 一种卡培他滨的合成工艺
KR20160117060A (ko) 2015-03-31 2016-10-10 이승주 유아용 탁자
CN105646625B (zh) * 2015-12-29 2019-06-11 江苏吴中医药集团有限公司 一种卡培他滨的制备方法
EP3565549B1 (en) 2017-01-09 2022-03-09 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
TR201702500A2 (tr) * 2017-02-20 2017-07-21 Anadolu Ueniversitesi Serani̇b-2?ni̇n akci̇ğer kanseri̇ ve meme kanseri̇ni̇n tedavi̇si̇nde kullanimi
US10435429B2 (en) 2017-10-03 2019-10-08 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. 5-fluorouridine monophosphate cyclic triester compounds
AR113922A1 (es) 2017-12-08 2020-07-01 Incyte Corp Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas
CA3087565A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
WO2019143860A1 (en) * 2018-01-19 2019-07-25 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. 5-fluorouracil compounds
US11427550B2 (en) 2018-01-19 2022-08-30 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. 5-fluorouracil compounds
CN112105608B (zh) 2018-01-30 2023-07-14 因赛特公司 制备(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱基)哌啶-4-酮)的方法
AU2019245420A1 (en) 2018-03-30 2020-11-12 Incyte Corporation Treatment of hidradenitis suppurativa using JAK inhibitors
CA3126211A1 (en) 2019-01-11 2020-07-16 Lipomedix Pharmaceuticals Ltd. Liposome composition comprising liposomal prodrug of mitomycin c and method of manufacture
CN115605492A (zh) 2020-04-21 2023-01-13 配体制药股份有限公司（Us） 核苷酸前药化合物
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2023177894A1 (en) 2022-03-18 2023-09-21 Ideaya Biosciences, Inc. Combination therapy comprising a mat2a inhibitor and an antimetabolite agent
EP4382093A1 (en) 2022-12-05 2024-06-12 a Fine House S.A. Oral suspensions comprising capecitabine

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1135258A (en) * 1979-06-15 1982-11-09 Richard D'souza Process for the preparation of 5'deoxy-5-fluorouridine
IL77133A (en) * 1984-12-04 1991-01-31 Lilly Co Eli Antineoplastic pharmaceutical compositions containing pentofuranoside derivatives,some new such compounds and their preparation
CA1327358C (en) * 1987-11-17 1994-03-01 Morio Fujiu Fluoro cytidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HRP931430A2 (en) 1998-06-30
RU2135511C1 (ru) 1999-08-27
NO934671D0 (no) 1993-12-17
BG98304A (bg) 1994-01-03
CA2103324C (en) 1997-12-23
CZ284788B6 (cs) 1999-03-17
NO934671L (no) 1994-06-20
DK0602454T3 (da) 1996-07-29
AU671491B2 (en) 1996-08-29
GEP20074251B (en) 2007-12-10
SI9300648B (sl) 2000-06-30
DE69302360T2 (de) 1996-10-31
EP0602454B1 (en) 1996-04-24
FI112365B (fi) 2003-11-28
SI9300648A (en) 1994-09-30
JP2501297B2 (ja) 1996-05-29
BG61485B1 (bg) 1997-09-30
YU49411B (sh) 2006-01-16
UA39158C2 (uk) 2001-06-15
SV1993000080A (es) 1996-01-26
BR9305089A (pt) 1994-07-05
EP0602454A1 (en) 1994-06-22
LV10625A (lv) 1995-04-20
TW372239B (en) 1999-10-21
AU5069093A (en) 1994-06-30
IL108000A0 (en) 1994-04-12
IS4108A (is) 1994-06-19
CN1094056A (zh) 1994-10-26
EE03086B1 (et) 1998-04-15
PL301541A1 (en) 1994-06-27
GR3020286T3 (en) 1996-09-30
LTIP1627A (en) 1994-07-15
CA2103324A1 (en) 1994-06-19
PL174100B1 (pl) 1998-06-30
DE69302360D1 (de) 1996-05-30
CZ273193A3 (en) 1994-07-13
UY23697A1 (es) 1994-06-08
HU211965A9 (en) 1996-01-29
ES2086856T3 (es) 1996-07-01
KR100347218B1 (ko) 2003-01-24
SK144493A3 (en) 1994-10-05
HRP931430B1 (en) 1999-08-31
ATE137244T1 (de) 1996-05-15
RO112619B1 (ro) 1997-11-28
US5472949A (en) 1995-12-05
HU9303525D0 (en) 1994-04-28
FI935616A0 (fi) 1993-12-14
LT3115B (en) 1994-12-27
SA93140409B1 (ar) 2004-07-24
SK281403B6 (sk) 2001-03-12
FI935616A (fi) 1994-06-19
RU2458932C2 (ru) 2012-08-20
NO300066B1 (no) 1997-04-01
KR940014428A (ko) 1994-07-18
RU2493162C1 (ru) 2013-09-20
HK1005875A1 (en) 1999-01-29
CN1035617C (zh) 1997-08-13
NZ250414A (en) 1995-12-21
ZA939293B (en) 1994-06-18
JPH06211891A (ja) 1994-08-02
MY109282A (en) 1996-12-31
LV10625B (en) 1996-04-20
HUT65757A (en) 1994-07-28
PH30168A (en) 1997-01-21
YU77993A (sh) 1996-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU218291B (en) Process for producing n-oxycarbonyl-substituted 5`-deoxy-5-fluorocitidines, and pharmaceutical compositions containing them
JP4493337B2 (ja) ３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンヌクレオシド及びその使用
JP3802057B2 (ja) ヌクレオシド一リン酸の新規の脂質エステル及び免疫抑制薬としてのその利用
CA2090024C (en) Phospholipid derivatives of nucleosides, their preparation, as well as their use as anti-viral medicaments
BRPI1100050A2 (pt) &#34;sistema de controle de inclinação de lâmina,gerador de turbina eólica, e método de controle de inclinação de lâmina&#34;.
HU199866B (en) Process for production of derivatives of fluor-citidin and medical compositions containing them
RU2347786C2 (ru) Производные сложноэфирных липидов нуклеотидов
EP0882734B1 (en) 5&#39;-Deoxy-cytidine derivatives
JP2004505899A (ja) ５’−デオキシ−ｎ−（置換されたオキシカルボニル）−５−フルオロシトシン及びその誘導体、その製造方法、並びに、これを有効性分として含む抗癌剤組成物
CA1162853A (en) Medicaments containing 5-alkyl-pyrimidine nucleosides and use as cytostatic and virostatic agents
KR100730768B1 (ko) 5&#39;-데옥시-ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신-5&#39;-카르복실산 및 그 유도체와 이들의 제조방법
KR20030050504A (ko) 신규5&#39;-데옥시-ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신-5&#39;-아미드 유도체, 그의 제조방법, 및 이를 유효성분으로포함하는 항암제
KR20040008410A (ko) 신규5&#39;-데옥시-ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신-5&#39;-티오에스터 유도체, 그의 제조방법, 및 이를 유효성분으로포함하는 항암제
JPH10330394A (ja) ヒドロキシアミノ置換ヌクレオシド誘導体
KR20020012917A (ko) Ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신 유도체 및 그의제조방법
KR20030017185A (ko) Ｎ⁴-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신 유도체, 그의제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암제 조성물
JPS58185523A (ja) 新規な５−フルオロ−２′−デオキシ−β−ウリジン誘導体を含有する制癌剤

Legal Events

Date Code Title Description
FG4S Grant of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: CAPECITABINE (XELODA); AUTHORISATION: EU/1/00/163/001-002 20010202

Spc suppl protection certif: S0400004

Filing date: 20040629

Expiry date: 20131210

Extension date: 20160202