JPS58185523A - 新規な５−フルオロ−２′−デオキシ−β−ウリジン誘導体を含有する制癌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔式中、Ｒ″はアシル基を；Ｒｍ及びＢｓは同−又は異
なって保護基を有するか吃しくは有しないヒドロキシル
基ヲ示ス。〕 で表わされる新規な５−フルオロ−２′−デオキシーー
ーウリジンー導体を含有する制癌剤に関する。

従来市販されている制癌剤は、制癌作用及び毒性のいず
れの点においても向馳がめｐ％籍に投与後日血球減少、
血小板減少、脱毛、骨髄抑制、悪心嘔吐、下痢等の症状
を誘発し、臨床上問題とされている。

これに対して、５−フルオロ−意′−デオキシーＩ−ウ
リジン（通称ＦＵＤＲ）は、試験管内（ｉν５ｔｒｏ）
においては制癌作用が強く、かつ低毒性であることが既
に知られている。（Ｃ。

Ｈｍｉｄａｌｋａｒｇｅｒ　　ａｔ、ａｌ、Ｆｒｏｇ、
Ｓｅｅ、　　Ｅｚｙ、　　Ｂｉｅｌ。

Ｍａｄ、、　　Ｉ　７、ａｙｏ　　（１１５１））４１
しかし、生体内（ｉｎｖｉｖｏ）では持続性がなく（即
ち排を倣が早い）、ヌクレテオドホスホリラーゼにより
甘坊にンナ解され、５−フルオロウラシルとｙｚ）テ１
，４イ（Ｇ、　Ｄ、　Ｂｉｒｎｉｇ　、　　Ｂｉｏａｈ
ａｍ。

Ｂｉｏｐｈνａ、　Ａｃｔｄ、、７亙、３１５　　（１
９６３））時間依存性の代固括抗剤ＦＬ／ＤＲの性賀が
発揮されなくなるという欠点がある。−裏た、Ｈｇｉｄ
ａｌ−ｂａｒｇａｒ等は、３′−及び５′−位の化学修
ｔｈｌＩを行なっているが、有用な化合物は見出されて
いない。

このよう／Ｌ状況）Ｋ弗って本発明場等は、ｈ−捧ピ」
で制＠１／Ｉ−川が独く、低毒性でめる等の★７した社
員を有する化合物を見出すべく鋭息輯究した結果、意外
にもピリミジン壕の３−ＮｉｉＬをアシル化した化合物
が好ｌしい性ＪＸを有することを知り、本発明ｔ−児成
するに至った。

次に、坐〉６明における一般式（１）の１乙台Ｗについ
てｌＦ？説Ｊ−る。一般式０）中のＲ１は、アンル冶を
４；し、具体的には、たとえばベンゾイル、３．４−メ
チレンジオキシベンゾイル又はナフトイル等のアロイル
−ｊＩＳＳアセチル、プロピオニル、ブチリル、／４レ
リル、イソブチリル、イソ／臂しリル、ピパーイル、／
々ルミトイル又はステアロイル婢のアルカノイル基１テ
ノイル、フロイル、チアゾリルカルがニル、１キサゾリ
ルカルがニル、イソオキサシリルカルｌニル又はニコチ
ノイル等の複素環式カルボニル、４ｉ；アクリロイル又
はクロトノイル等のアルクノイル基が挙げられ、そして
これらは、たとえばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素のハ
ロダン原子富ヒドロキシル基；ニトロ基；シアノ基；ア
ミノ基；カルボキシル基募ホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、アクリロイル、クロトノイル、ベン
ゾイル、ナフトイル、フロイル又ハチノイル等の７シル
１及びそのハロダン置換体ニアセチルオキシ、！ロビオ
ニルオキシ、ｌチリルオキシ、アクリロイルオキシ、ベ
ンゾイルオキシ、ナントイルオキン、フロイルオキシ又
はテノイルオキシ等のアシルオキシ基及びそのハロダン
置換捧；アセチルアにノ又はプロビオニルアミノｔｐｔ
ｙ）アシルアミノ基及び七のノ・ロダン置換体；メチル
、エチル、プロビル又はエチル等のアルキル基及びその
ハムクン１１１侯捧；メトキシ、エトキシ、！ロポキシ
、エトキシ、ペントキシ、又はオクチル１キシ等のアル
コキシあ及びそのハロｒン宵換体；フェニル又はナノチ
ル等の７リール基及びそのハロゲン−換捧；フリル又は
チェニル婚の′４ｉ素壌弐基及び七のハＱグン瀘換体な
どの置換基で１′）以上−俟さ扛ていてもよい。

また、Ｒ２及びＲ１の保−１ｌｋを有するヒドロキシル
基の保−一としてｔよ、たとえば通常ヒドロキシル基の
保−基として用いられている保−基、具体的にはアセチ
ル、プロピオニル、インプロピオニル、ブチリル、イン
ブチリル、１−ｃ−ブチリル又ハｔ−デトプチリル勢の
アルカノイル基；メトキシカルがニル、エトキシカルが
ニル、プロポキシ書ルｌニル又はイソプロ４−？シカル
ーニル等のアルコキシカルがニル轟審アセチルオキシメ
チルカルがニル　フＴＱｔ’オニルオキシメチルカルｌ
ニル、アセチルオキシエチルカルｌニル、α−（アセデ
ルオキシ）プロピオニル３１７−（プロピオニルオキシ
）プロピオニル等のアシルオキシアシルｍｓ？−クロρ
ペンソイル、ｐ−メチルベンゾイル、シーニトロベンゾ
イル又ａｓ、シージニトロベンゾイル等の置換基を有す
るアロイル４にクロロアセデル、ジクロロアセチル、ト
リクロルアセチル、フルオロアセチル、＄７フルオロア
竜チル、トリノルオロアセチル、プロモアセチル、ジブ
ロモアセチル、トリクロロアセチル、曹−ドアセチル、
ショートアセチル、トリ肩−ドアセチル等の篭ノー、ダ
ンー又ｄ）リハロｒノアルカノイル基等が埜けられる。

上述した本発明における一餘式（１）の化ａ物のうち、
好ましいものの一例としては、Ｒ′がフッ素原子又ｔよ
りロロアセチルアきノ基で置憎されたベンゾイル譲、又
は３．４−メチレンツオキシベンゾイル属でりる化合物
が挙けられる。

次に本発明における一般式（りの化合物の艮４１ｋにつ
いて、］に明する。

−ｆ−元明における一般式（１）の化合物は、ｓ 〔式中、Ｒ４及びＲ″は保−基會有するヒドロキシルｔ
ｋｔ−示す。〕 で表わされる化合物と、 一般式 ％式％（） 〔式中、Ｒ″は前記した意味を有する。〕で表わされる
化合物の反応性誘導体を塩基の存在下又は不存在下で反
応させるか、又は次いでアルコリシスを行ないヒドロキ
シル譲の保論基を脱離させることによって製造される。

ここで、一般式（１）におけるＲ６及び１ｍの保麹基を
有するヒドロキシル基の保＃ＩＩ基は、一般式（１）に
おけるＲ８及びＲ８のものと１９じものを示すが、Ｒ１
及びＲ１がヒドロキシル基である化合物を得る場合は、
Ｒ４及びｊｔ“の保−基を有するヒドロキシル基の保−
基は電子吸引性基を有する活性保１１１基、具体的には
ν−ニトロペイゾイル又は禦。

？−ジニトロベンゾイル尋の置換され九ベンゾイル轟１
タロロアセチル、シクロ９アセチル、トリクロロアセチ
ル、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフル
オロアセチル、ブロモアセチル、ノゾロモアセテル、ト
リブロモアセチル、ヨードアセチル、ノヨードアセテル
又はトリヨードアセチル等の七ノー、ノー又はトリハｏ
ｙノアルカノイル基等の使用が好ましい。

°また、一般式（匍において、Ｒ′は１記したものと同
じアシル基を示し、反しＭ畳体として１ｒｓｒＩＩハロ
ｒン化物、酸アット、酸シアニド、温飯無水物、活性エ
ステル又は活性鈑アきド等が挙げられ、用いる反応性酩
尋体によっては、苛性アルカリ、戻酸アルカリ、酢酸ア
ルカリ、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリブ
チルアミン、ピリジン又はＡ−メチルモルホリン等の無
機又は有機塩基類を添加してもよい、符に、酸塩化物、
酸巣化物等の酸ハロダン化物とトリエチルアミンの使用
が好ましい。

次に、製造法の実施ＰＪＩ徐を説明する。

一般式（薦）で表わされる化合物を、反応に不活性な溶
媒、たとえばアセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエ
ン、Ｖクロロエタン、塩化メチレン、クロロホルム、酢
酸エチル、メチルエチルケトン等の１種又は！種以上の
混合溶媒に溶解又は−濁し、一般式（２））で表わされ
る化合物の反応性−導体を、−３１０−１ｏｏ℃好まし
くは室温ないし加温下に、塩基の番在下又は不存在下反
応させる。この反応は、通常す分から２４時間である。

また、Ｒ３及びＲ１がヒドロキシル基である化合物を得
るには、上記反応終了抜、常法に従ってアルコリシスを
行ないヒト四キシル基の保饅基ヲ脱離させれｄよい、そ
の−例としては、友とえはトリメチルアイン、トリｌチ
ルアミン、トリｌチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモ
ルホリン尋の有機塩基をツルとして、メタノール、エタ
ノール、プロ／９ソール又バインプロパツール峡、リア
ルコールＭｅ用いるアルコリアスがφげら７’Ｌ／）が
、Ｒ４及びＲ′の保護されたヒドロキシル基の保鏝品の
１船（より適宜Ｎ遍条件が選択される。このアルコリシ
ス１ま、削記反応に継杭して、又は生成Ｗｔ−年船佐行
なってもよく、上ｂｃアシル化反Ｌ６浴媒のｌ檀又は２
憤以上の混合浴媒中、又はアルコール中で行なってもよ
い。

アルコリシスの反応は、一般に５分〜１ｌｉｉ＝ｆ間行
なわれる。本発明における一般式（１）の目的化合物は
通常の手段、たとえば溶媒抽出尋の化写的分１ｌｌｌｔ
精製手段を用いて単重採取される。

次ｔこ、本発明における一般式（夏）の代表的化合物の
朱即効果及び急性褥性について説明する。

１、　エールリッヒ固型橿瘍抑１１１実験（１）実験方
法 エールリッヒ腹水＆細胞３Ｘ１Ｇ＠個をｄｄＹ糸マウマ
ウス遍令、魯、一群８匹）右鼠躾部皮下に！１ｌｉｌＬ
え。

＊１１ｇ４時間後からｔ８ｔ１ｉＪ連Ｍ？１ｉｆｆｌ、
５４１１Ｃｏ＠ＱＣニツコ一ル商品）にＪＩ！濁又紘溶
解させ九条物を、ま九対照には同量の５−ＩＩＣＯ６０
にツコール商品）を各々腹胚内に投与した。接種後１４
日目に膿瘍を摘出し電量を測定した。条物投与群と対照
群の平均本飯の比（ＴｉＣ）を求Ｂ （ｂ）　　実験方法 エールリッヒ腹水癌［７＠３Ｘ１０’個をｄｄＹ系マウ
ス（５週令、♂、一群８匹）城陽部皮下に接種した。接
種６日目から１日１回連続１０回、０．５１ＣＭＣに懸
濁又は溶解させた薬物を、又対照には同量の０．５−Ｃ
ＭＣを各々経口投与した。接種後２１１日目腫瘍を摘出
し重量を測定した。薬物投与群と対照群の平均重量の比
（Ｔ／Ｃ）を求めた。

（Ｃ）　　実験方法 エールリッヒ腹水癌細胞３　Ｘ　１０’個／匹をｄｄＹ
系マウス（５週令、書、一群８匹）の右ｊＬ蹟部皮下に
接種した。接種２４時間後から１日１回連続７回０．２
５チＣＭＣ（幡維秦グリコール酸ナトリウム；ヤマセル
商品）水溶液に＠濁させた薬物を、又対哩群にけ同１の
０．２５％ＣＭＣ水溶液をそれぞれ経口ゾンデを用＾て
投与した。１４４日目帽部を摘出し、その重量を測定し
薬物投与群と対ｔＳ群との平均＠瘍重量の比（Ｔ／Ｃ）
を求め＊。

また１４日間の体重変化も測定した。

２　ザルコーマ１８０抑制試験 実験方法 ザルコーマ１８０癌細胞３　Ｘ　１０”個をｄｄＹ系マ
ウス（５肩令、♂、一群８匹）右城陽部皮下に接種した
。接種２４時間後から１日１回連ｋＩ１７回、１０％、
Ｉｆリエチレングリコールに溶解させた薬物を、又対照
には同量の１０１ポリエチレングリコールを各々静脈内
投与した。接種後１０日目に平均−瘍重量を求め、Ｔ／
Ｃ（５）値を求めた。

！１−２ ３、　々性毒性試験 （ａ）試験化合物を、０．２５チＣＭＣ水溶液に懸濁さ
せ、５ＬＣ−ｄｄＹ系マウス（５肩令、書、一群６匹）
に腹腔内投株した。その後、３週間にわたって死亡の有
無を調べた。その結果、化合物層２，１１．１３及び１
８はいずれ本ｔ、０ＯＯｑ／Ｋｆ投与量で死亡例がなか
った。

（ｂ）試験化合物を、０．２５１ＣＭＣ’水溶液に懸濁
させ、５ＬＣ−ｄｄＹ系マウス（５肩令、名、一群６匹
）に経口投与した。その後、３週間にわたって死亡の有
無を調べ、ＬＤ、。値を求めた°　　　　　表−３ 以上の結果から明らかな如く、本発明における一般式（
１１の化合物は、優れ九制癌作用を有しており、また低
毒性であることが理解される。

本発明の一般式（１）で表わされる５−フルオロ−２′
−デオキシ−β−ウリジン誘導体を含有する制癌剤は、
たとえば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、注射剤、点滴
剤、来剤等の通常適用される剤形に調製して経口的に、
あるいは筋肉内注射、静脈内注射、動脈内注射、座部に
よる直腸内投与の如き非経口的投与で投与することがで
きる。それらの経口的又は非経口的に投与する剤形の製
剤化には、通常知られた方法が適用され、たとえば、各
種の賦形剤、清沢削、結合剤、崩壊剤、懸濁化剤、等張
化剤、乳化側等を含有していてもよい。

投与量及び役４回数は、一般に成人で１日当り（０，１
岬／匂〜３００ｑ／Ｋｔ）Ｘ１回〜６回であるが、投与
経路あるいは患者の症状の違いによシ適宜変更される。

次に、実施例及び製剤例を挙げて本発明を説明する。

実施例１゜ （ａ）　　３’１５’−ジー０−クロロアセチル−５−
フルオロ−２７−ジオキシ−β−ウリジン３ｇ、ｐ−ク
ロロ安息香酸クロリド１．１５ｍｇ及び無水塩化メチレ
ン７．５−の混合物に１室温攪拌下トリエチルアミン１
．１５ｍを滴下する。室温で約５時間反応させた後、水
２０ｍ、飽和重炭酸ソーダ水２〇−及び水２０ｍの順で
洗浄する。更に、無水脅酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
減圧下に留去し７、カラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、展開溶媒；クロロホルム）で精製すれば、無定形
晶状の３−ｐ−クロロベンゾイル−３′、５′−ジー０
−りコロアセチル−５−フルオロ−２′−デオキシ−β
−ウリジン３．４１収率９５チ）を得る。。

ＩＲ（ＫＢｒ　）ｃＭｌ−’Ｈｖｃ＝ｏ　１７８０，１
７５０（ｓｈ）。

１７１５．１６７０ （ｂ）　　（ａ）テ４＊　３−１）τクロロベンゾイル
ー３／、Ｓ／−ジーＯ−クロロアセチル−５−フルオロ
−２′−デオキシ−β−ウリジン３．４ｇをテトラヒド
ロフラン１０−に溶解させ、メタノール１〇−を加え、
室温攪拌下トリエチルアミン０．５ｄを加える。約１時
間反応させた後、反応液を減圧下に濃縮し、カラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル、Ｗｋ開溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝２０：１）処理し、溶出液を減圧下に
濃縮し、得られた残留物に酢着エチルを少量加えると、
融点１５２〜１５５℃を示す結晶状の３−ｐ−りａロベ
ンゾイル−５−フルオロ−２’−デオキシ−β−ウリジ
ン１．７Ｊｊｌ（収率９４チ）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）５＠−’；ν（＝ｏ　１７４０，１７０
５゜６５０ ＵＶ（エタノール）ｎｍ　　λｍａｘ　　２６１Ｒｆ値
０．７０（展開溶媒；酢酸エチル：　ギ！ｆ：水＝６５
：５：５） 実施例２ （ａ）　　３’、５’−ジー０−りｏｏアセチＡ＝　−
５−フルオロ−２′−デオキシ−β−ウリジン３９、ｐ
−フルオロ安息香酸クロリド１．７３９及び無水塩化メ
チレン７．５ｄの混合物に、室温攪拌下トリエチルアミ
ン１．１５ｍを加える。室温で約１時間反応書せた後、
実施例１の（ａ）と同様に処理すれば、分解点２２５〜
２３５℃を示す無宇形晶状の３−ｐ−フルオロベンゾイ
ル−３′、５′−ジー０−クロロアセチル−５−フルオ
ロ−２′−デオキシ−β−ウリジン４．１　ｇ（収率９
８チ）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｍ−’Ｈνｃ＝ｏ　　１７３５，１７０
５゜６６０ ＵＶ（ｆｆ−タノール）ｎｍ　　λｍａｘ　　２５６Ｒ
ｆ値　０．６８（展開溶媒；ｎ−へキサン：ベンゼン：
酢酸エチル＝１：１ ：２） （ｂ）　　上記（１）で得られた３−ｐ−フルオロベン
ゾイル−３／、ｓｌ−ジ−ロークロロアセチル−５−フ
ルオロ−２′−デオキシ−β−ウリジン４．１ＣＩを、
テトラヒドロ７ラン１０−及びメタノール１０ｍの混合
溶媒に溶解させ、トリエチルアミン０．５１１７を加え
、室温下４時間反応させる。その後、実施例１の（ｂ）
と同様罠処理すれば、融点１３０〜１３３℃を示す白色
結晶状の３−ｐ−フルオロベンゾイル−５−フルオロ−
２′−デオキシ−β−ウリジン１３８ｇ（収率８８慢）
を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｉ’；ｙｃ＝ｏ　　１７４５，１７０５
゜１６６０（ｓｈ）、１６４０ ＵＶ（エタ／−ル）ｎｍ　　λｍａｘ　　２０８，２５
５Ｒｆ値０．７３（展開溶媒；酢酸エチル：ギ酸：水＝
６５：５：５） 実施例３゜ （ａ］３’＋５’−ジー０−りロロアセチルー５−フル
オロ−２′−デオキシ−β−ウリジン３Ｌｐ−クロロア
セチルアミノ安息香酸クロリド２．．１ｇ及び無水塩化
メチレフ７．５−の混合物に、室温攪拌下、トリエチル
アミン１，１５ｓｌを滴下し約４時間反応させる。次に
減圧下に溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルに溶解させ
た後、実施例１の（ａ）と同様に処理すれば、融点１８
３〜１８４℃を示す３−ｐ−クロロアセチルアミノベン
ゾイル−３′。

５′−ジー０−クロロアセチル−５−フルオロ−２′−
デオキシ−β−ウリジン３．９５ｇ（収率９０チ）を得
る。

１゜ ＩＲ（ＫＢｒ）５１に一’　；νｃ＝ｏ　　１７４０，
１７１０゜６６０ ＵＶ（エタノール）ｎｍ　　λｍａｘ　　３００１（ｆ
値　０４３　（展開溶媒；ｎ−へキサン：ベンゼン：酢
酸エチル＝ｌ： １：２） （ｂ）　　上記（ｍｌで得た３−ｐ−クロロアセチルア
ミノベンゾイル−ａ／、Ｓ／−ジ−ロークロロアセチル
−５−フルオロ−２′−デオキシ−β−ウリジン３．９
５ｇを、テトラヒドロフラン１〇−及びメタノール１０
−の混合溶媒に溶解させ、室温攪拌下、トリエチルアミ
ン０．５　ｍを加え、約４時間反応させる。その後、実
施例１０缶）と同様に処理（ただし、カラムクロマトグ
ラフィーの展開溶媒はクロロホルム：メタノール＝・１
０：１）すれハ、融点１３３〜１３７℃を示す３−ｐ−
クロロアセチルアミノベンゾイル−５−フルオロ−２′
−デオキシ−！−ウリジン１３９１７（収率８０．５チ
）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’；νｃ＝ｏ　　１７３５，１７
００（ｓｂ）６５０ ＵＶ（エタノール）ｎｍ　　λｍａｘ　　２０５．２２
３０１ Ｒｆ値０．６１　　（展開溶媒；酢酸エチル：ギ酸：水
＝６５：５：５） 実施例４゜ （ａ）　　３’、５’−ジー（）−クロロアセチル−５
−フルオロ−２７−ジオキシ−β−ウリジン３Ｌｐ−ジ
メチルアミノ安息香酸クロリド１．７ｇ及び無水塩化メ
チレン７、５　ｍｌの混合物に、室温攪拌ドトリエチル
アミン１．１５−を滴下する。室温で約５時間反応させ
た後、水２０ｍ＋７．飽和重炭酸ソーダ水２０１１ｊ及
び水２０ｍの順で洗浄する。更に、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、カラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル、展開溶媒；クロロホルム）で精製
すれば、無定形島状の３−ｐ−ジメチルアミノベンゾイ
ル−３／、Ｓ／−ジーＯ−り口ロアセチル−５−フルオ
ロ−２′−デオキシ−！−ウリジン３．８１１（収率９
：１１）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ａｍ−’；ｙｃ＝ｏ　　１７２５，１６
８０゜６５５ （ｂ）　　（ａ）で得＆３−ｐ−ジメチルアミノベンゾ
イル−３′１５′−ジー０−りコロアセチル−５−フル
オロ−２′−デオキシ−β−ウリジン１８ｇをテトラヒ
ビ０フラン１０ｍＫ溶解させ、メタノールｌＱ＠ｊを加
え室温攪拌下トリエチルアミン０．５−を加える。約１
時間反応させた後、反応液を減圧下に濃縮し、カラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝２０：１）処理し、溶出液を減圧下に
濃縮し、得られた残留物に酢酸エチルを少量加えると、
融点１５２〜１５４℃を示す結晶状の３−ｐ−ジメチル
アミンペンソイル−５−フルオロ−２’−デオキシ−β
−ウリジン２５９（収率９２チ）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ　）ｃＩＲ−’；νｃ＝ｏ　　　１７２０
，１６９５（Ｓｈ）。

１６８０．１６５５ ＵＶ（’ｊ−タノール）ｎｍ　　λｍａｘ　　２０４，
２５０＋２７４．３５０ Ｒｆ値　０．６４（展開溶媒；酢酸エチル：ギ實：水＝
６５：５：５） 実診例５゜ （ａ）　　実施例１の（ａ）と同様にして縮合反応を行
ない、次の表−４に示す化合物を約８５〜１００チの収
率で得た。

（ｂ）　　実施例１の（ｂ）と同様にして、ヒドロキシ
ル基の保護基を脱離させ、次の表−５に示す化合物を８
５〜９０Ｌｓの収率で得た。

実施例６゜ ５−フルオロ−２’−デオキシ−β＝ニラリジン２４６
１．０１モル）をクロロホルム１０ｍに懸濁させ、これ
にトリエチルアミン５．５　ｗＪ（０，０４モル）およ
びトリメチルシリルクロリド２８１（０，０２２モル）
を順次添加し、１時間還流下に反応させる。次いで、こ
れに３，４−メチレンジオキシベンゾイルクロリド２．
２．１０．０１２モル）を加え、更に３０分間還流させ
た後、反応混合物中に氷冷下ＩＮ−塩化水素メタノール
溶液ＩＱｍを添加する。同温度で３０分間攪拌した後、
トリエチルアミンで中和する。この反応混合物を濃縮乾
固し、得られた残留物を酢酸エチルに溶解させ、希塩酸
、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水〒順次洗浄し
た稜、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下
に留去する。得られた残留物ニ、クロロホルム−メタノ
ール（２０：１）［合液４０ｍを加える。

不溶物をｐ取すれば、融点１３３〜１３５℃を示す結晶
状の：（−（３，４−メチレンジオキ７ベンゾイル）−
５−フルオ自−２７−ゾオキシーβ−ウリジン＆７ｇ（
収率９４チ）を得る。

Ｒｆ値　０．５６　　（展開溶媒；クロロポルム二アセ
トン：メタノール＝５：５ ：　１　） 実施例７゜ ５−フルオロ−２７−ジオキシ−β−ウリジン２．４６
９　（０，０１−Ｅル）ヲクｏｆｆｌホルム１０＠ｊｌ
Ｋ。

懸濁させ、これにトリエチルアミン５．５ｄ（０，０４
モル）および２−クロロ−４−メチル−１，３゜２−ジ
オキサホスホラン３．１９　（０，０２２モル）を順次
添加し、室温下で３時間攪拌し々がら反応させる。次い
でこれに、３，４−メチレンジオキシベンゾイルクロリ
ド２．２　、？　（０，０１２モル）全添加し、ＷＫＷ
１温下で４時間攪拌しながら反応させる。反応終了後、
この反応混合物に水冷下ＩＮ−塩化水素メタノール混合
液１０−を添加する。

以下、実施例６と同様に処理すれば、融点１３３〜１３
５℃を示す結晶状の３−（３，４−メチレンジオキシベ
ンゾイル）−５−フルオロ−２’−デオキシ−β−ウリ
ジン３．５ｇ（収率８９チ）を得る。

実施例８゜ ５−フルオロ−２′−デオキシ−β−ウリジン２９（０
，００８１３モｋ）をりｏａホルＡ１０ｙｄＫｌｌ！濁
させ、系内を、侭素雪換後、トリメチルシリルクロリド
２．２ｍｊ（０，０１７５モル）およびトリエチルアミ
ン２．６ｍ（０，０１８７モル）を順次添加し、３０分
間還流下に反応させる。次に、これにｐ−アセチルオキ
シベンゾイルクロリド１７８、ｆ（０，００８９４モル
）を加え、１５分間還流１゜た後、トリエチルアミン１
．３６＊／（０，００９７６モル）を加え、更に１時間
還流させる。この反応液を室温まで冷却した後、メタノ
ール２ｄを加えて３０分間攪拌する。次いで、これに水
冷下、ＩＮ−塩化水素メタノール溶液１０耐を添加し、
同温度にて３０分間攪拌後、トリエチルアミンで中和す
る。この反応混合物を濃縮乾固し、得られた残留物を酢
酸エチルに溶解させ、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液および水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。次いで溶媒を減圧下に留去し、得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２
０（’）、展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２（
’）：１）でａ［Ｌ３−（ｐ−アセチルオキシベンゾイ
ル）−５−フルオロ−２′−デオキ／−β−ウリジ／（
無定形島状）０．３７３ｇ ＵＶ（−ｒ−タノール）ｎｒｎ　　２ｍａｘ　　２０４
，２６２ＩＲ（ＫＢｒ　）ｃｍ　’；ｖｃ＝ｏ　　１７
５０，１７１０゜１６５０ Ｒｆ値　０．７３ （展開溶媒；クロロホルム：アセトン：メタノール＝５
：５：１） および３−（ｐ−ヒドロキシベンゾイル）−５−フルオ
ロ−２′−デオキシ−β−ウリジン０．６３９９を得る
。

融点：１７６〜１７８℃（酢酸エチルより再結晶） Ｕ■（エタノール）ｎｍ　２ｍａｘ　　２０４，２２３
（ｓｈ）。

２９１．３４５ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃＭ−’　；νｃ＝ｏ　１７５０．１７
０５゜６３０ ＲｆｆｉＯ，６５ （展開溶媒；クロロホルム：アセトン：メタノール＝５
：５：１） 滅Ｉｆｆ　サｉまた３−（３，４−メチレンジオキシベ
ンゾイル）−５−フルオロ−２’−デオキシ−β−ウリ
ジン２００〜をバイアル瓶に封入する。使用前に、無菌
プロピレングリコール５ｄｌ＆有する５％ブドウ糖溶液
１０１／に溶解させ、これを更に５％ブドウ糖溶液５０
０　ｌｉｔに希釈し、点滴静注液とする。

製剤例２ 滅ｍされた３−（３，４−メチレンジオキシペンソイル
）−５−フルオロ−２′−デオキシ−β−ウリジンｘ０
０ｑ、ｌ鈴薯デンプン１００η、Ｋ糖７０〜、結晶セル
ロース１０■及びスデアリン酸マグネシウム０．５ηを
混和して、１カプセルとする。　　　　　　′　〜 特許出願人 富山化学工業株式会社 第１頁の続き （７り発　明　者　寺島信雄 富山市下奥井１−６−２５ ７ａ・発　明　者　児玉寛 富山市清水町６−３−１５ 一１８／

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、−転式 〔式中、Ｒ１はアシル！ｋを；Ｒｍ及びＲａＦｉ同−又
   は異なって保−基を有するかもしくは有しないヒドロキ
   シル＆ヲ示ス。〕 で表わされる５−フルオロ−８′−デオキシ−β−ウリ
   ノン誘導体を貧有する制癌剤。 ２　Ｒ’　が、置換基を有するがもしくは有しないアロ
   イル又は複素環式カルｌニル基である特許請求の範囲第
   １．！Ｊ記載の５−フルオロ−２′−デオキシ−Ｊ−゛
   ウリシン銹導体を含有する制癌剤。 亀　１ｔが、置換基を有するかもしくは有しないベンゾ
   イル、メチレンジオキシペンジイル、フロイル、テノイ
   ル、チアゾリルカルｌニル、オキナゾリル力ルＩニル、
   イソオキサゾリル力ルゲニル又はニコチノイル基でｂ：
   ｂ〜許Ｊ＋＊求の範囲第２項に賊の５−フルオロ−２′
   −デオキシ−β一つリジンＭ４体を含有するｗｊｌｉ剤
   。 ｔ　　Ｒ’が、置換基を有するかもしくは有しないベン
   ゾイル又は３．４−メチレンジオキシベンゾイル基であ
   る特許請求の範１２ｆｌ第１項記載の５−フルオロ−意
   ′−デオ命シー声−ウリＶン綽導体をｊ有する制癌剤。 ＬＡ”が、ハ四ｒ７Ｍ子又はハロｒノアセチルアミノ基
   で置換され友ベンゾイル基である特許ｉ求の範囲第４項
   に、載の５−フルオロ−２’−デオキシ−β−ウリジン
   訪導体を含有する制癌剤。 ａ　　Ｒ’が、７２１Ｍ子又はクロロアセテルアきノ基
   で１ｉｌｌ換されたベンゾイル基であるへ許梢求の範囲
   第５項記載の５−フルオロ−２′−デオキシ−β−ウリ
   ジン酩導体を宮鳴する制癌剤。 ７、　Ｒ１が、３．４−メチレンツオキシベンゾイル基
   である待針珀求の範囲第４項記載の５−フルオロ−２′
   −デオキシ−β−ウリジン酩導体會言貧有る制癌剤。