JPS6337787B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なピリミジン誘導体に関する。
更に詳しく言えば、本発明は
一般式
〔式中、R1及びR2は各々水素原子、臭素原子又
はアルキル基を表わし、R3及びR4は各々水素原
子、アルコキシメチル基、アルコキシカルボニル
基又はアリールスルホニル基を表わす。但し、
R3及びR4は同時に水素原子であることはなく、
又R1、R2及びR4が水素原子の時R3はアルコキシ
メチルではないものとする。 更に前記のアルキル基及びアルコキシ基は炭素
原子数１乃至30の直鎖又は分枝鎖状基を表わす。〕
で示されるピリミジン誘導体に関する。 最近、種々の優れた抗腫瘍剤が悪性腫瘍の化学
療法に導入されつつある。しかし、現時点では、
腫瘍の増殖を完全に抑制して患者を長期間生存せ
しめるという目的を十分満足させる抗腫瘍剤は得
られていない。現在、臨床上よく用いられ、主流
をしめている抗腫瘍剤としては、５−フルオロウ
ラシル類があり、今後も、種々の５−フルオロウ
ラシル類が開発されるものと考えられる。しかし
ながら、これらの５−フルオロウラシルを骨格と
する化合物を有効成分として含有する抗腫瘍剤に
はそれぞれ一長一短がある。例えば、５−フルオ
ロウラシルは、その効果は強いが、毒性及び副作
用も著しく大きい。また１−（2′−テトラヒドロ
フリル）−５−フルオロウラシルは、毒性及び副
作用は比較的少ないが、その抗腫瘍効果は劣ると
いわれている。従つて、さらに優れた５−フルオ
ロウラシル類の開発が期待されている。 一方、従来から用いられている抗腫瘍剤の投与
方法や、投与形態を改良することによつて抗腫瘍
効果を増強せんとする研究が進められている。例
えば、(i) ５−フルオロウラシルをリンパ指向性
のよい油中水滴型エマルシヨンとして用いる方
法、(ii) １−（2′−テトラヒドロフリル）−５−フ
ルオロウラシルを坐剤として用いる事により抗腫
瘍効果を増強させる方法、(iii) 抗腫瘍効果を増強
させ、かつ副作用の軽減を図ることを目的とし
て、前記の抗腫瘍剤と他の抗腫瘍剤とを組合わせ
る多剤併用法、及び前記の抗腫瘍剤とそれ自身で
は抗腫瘍作用を全く有さない薬剤との併用による
方法、が行われている。例えば、J.Biol.Chem.、
235、443（1960）に５−フルオロウラシルとチミ
ンとの併用について報告されているが抗腫瘍効果
については全く記載されていない。又、Cancer
Research、34、3414（1974）及び、日本癌学会第
36会総会記事540（1977）には５−フルオロウラシ
ルとオロチン酸との併用療法が報告されている。 後者の文献では同時投与ではなく、オロチン酸
を２時間前に経口投与した後、５−フルオロウラ
シルを腹腔内投与するという薬剤として使用困難
な投与法をとつている。 ５−フルオロウラシルを骨格とする化合物は生
体内において５−フルオロウラシルに変換され、
これが抗腫瘍効果を発現すると言われている。従
つてこの場合には５−フルオロウラシルの腫瘍細
胞中の濃度とその持続性が重要となる。しかしな
がら５−フルオロウラシルは非常に代謝が早く速
やかに不活性物質になるので５−フルオロウラシ
ルが不活性化されないような処置を講ずる必要が
ある。そのように処置した場合には５−フルオロ
ウラシルとそれを不活性化させないようにするた
めの物質との濃度比及びそれらの持続性が重要な
問題となる。また、このような物質は、腫瘍組織
内に存在する５−フルオロウラシルの不活性化を
抑制して他の正常な組織内に存在する５−フルオ
ロウラシルの不活性化を抑制しないものであるこ
とが望まれる。このような考え方に基づいて特開
昭53−124624号には、５−フルオロウラシル類と
ウラシルとの併用が報告されている。しかし、ウ
ラシルは５−フルオロウラシルの代謝を阻害はす
るが、それ自身は早く代謝されるので、ウラシル
濃度の持続時間及び分布が問題となる。また、５
−フルオロウラシルは生体内に取り込まれて５−
フルオロウリジンモノホスフエートになると言わ
れているが、これに相当するウリジンモノホスフ
エートはウラシルからだけでなくオロチン酸から
も生合成される。Cancer Reserch、34、3414
（1974）には、併用療法について何ら明記されて
いないが、腫瘍組織と正常組織において取り込み
に差がある旨の記載がある。この場合には５−フ
ルオロウラシルとオロチン酸との組織中における
濃度比及びその持続性が重要な問題となる。 本発明者は斯かる現状に鑑み、より効率よく５
−フルオロウラシル類の抗腫瘍効果のみを高め、
その毒性及び副作用を強めることのない抗腫瘍剤
を得るべく鋭意研究を重ねて従た。 その結果、先にウラシルより効果のよい併用剤
を見出し現在特許出願中であるが、更に研究を重
ねた結果５−フルオロウラシル類にそれ自身では
抗腫瘍効果を全く有さないか又はほとんど有さな
い、一般式〔〕で示される誘導体化合物を少く
とも１種以上配合したときに、目的を達成し得る
ことを見い出し本発明を完成するに至つた。 従つて、本発明化合物は抗腫瘍剤との併用剤と
して非常に重要な化合物である。又、本発明化合
物はそれ自身５−フルオロウラシル類を合成する
うえで重要な中間体ともなる化合物である。 本発明で使用される５−フルオロウラシル類
は、いずれも公知化合物であり、特公昭49−
10510号、特開昭50−50384号、特開昭50−148365
号、特開昭48−90135号、特開昭50−88078号、特
開昭52−284号、特開昭51−86479号、特公昭53−
31874号、特開昭53−31676号、特開昭53−087371
号、特開昭53−56677号、特開昭52−73882号、特
開昭52−73883号及び特開昭52−136179号等に報
告されている。 一般式〔〕で表わされる化合物を製造するに
は 一般式 （式中、Ｙはハロゲン原子を表わし、R5はアル
キル基を表わす。） で示されるハロゲン化合物〔これらの化合物は公
知であり、一般に市販されているか、又は公知の
方法により容易に合成することができる。〕を非
プロトン性有機溶媒中で塩基を用いて、 一般式 （式中、R1及びR2は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物（これら化合物も公知であり、
一般に市販されているか又は公知の方法により容
易に合成できる。） で示される化合物とを縮合させる。非プロトン性
溶媒としては、クロロホルム、アセトニトリル、
ニトロメタン等を用いるのが有利であり、塩基と
しては、ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩
基、水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム、ヨウ化ナトリウム等の無機塩基が用
いられる。反応は−10℃〜200℃の温度で行なう
ことができるが、用いる物質によつて反応温度は
異るが室温〜100℃で反応させることが好ましい。
反応は１時間〜24時間でほとんどのものが完結す
る。反応液から溶媒を留去後、水を加えて有機溶
媒、例えば酢酸エチルを用いて抽出し、抽出液乾
燥後、濃縮乾固しついで再結晶すると一般式
〔〕の目的化合物が高収量で得られる。R3及び
R4が同じ基を表わす一般式〔〕の化合物を合
成するには、ハロゲン化合物を２当量以上用い
る。一方R3及びR4が異なる基を表わす一般式
〔〕の化合物を合成するにはR3又はR4のどちら
かが水素を表わすときにはハロゲン化合物を１〜
1.2当量使用することが好ましい。その他一般式
〔〕の化合物は一度単離した後、相当するハロ
ゲン化合物を同様に作用させて合成できる。 又、一般式 Ｙ−SO2−R6 〔〕 又は Ｙ−CH2−Ｏ−R5 〔〕 （式中、R6はアリール基、Ｙ及びR5は前記と同
じ意味を表わす。） で示される化合物（これらの化合物も公知であ
り、一般に市販されているか、又は常法に従つて
合成できる。）と一般式 （式中、TMSはトリメチルシリル基を表わし、
R1及びR2は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物（これらの化合物も公知のもの
が多く、常法に従つて容易に合成できる。例え
ば、チミン又はウラシルなどはヘキサメチルジシ
ラザンと加温するのみで合成できる。）とを非プ
ロトン性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、ク
ロロホルム等）中で−10℃〜100℃、好ましくは
−10℃〜室温で、１時間〜12時間反応させ、つい
で加水分解することにより合成することができ
る。加水分解は水又はメチルアルコールを加える
事により容易に行うことができる。この場合にも
ハロゲン化合物１〜1.2当量用いたときにはR4が
水素である化合物、又ハロゲン化合物を２当量以
上用いたときには、R3、R4が同一の化合物が得
られる。又R3とR4が異なる化合物を得たいとき
には一度単離した後、再び相当するハロゲン化合
物と作用させると目的を達することができる。一
般式〔〕で表わされる化合物としては例えば、
ウラシル、チミン、５−ブロモウラシル、６−メ
チルウラシル、５，６−ジメチルウラシル、５−
ブロモ−６−メチルウラシルなどがあげられる。 一般式〔〕及び〔〕中のR5としては例え
ば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基、sec−ブチル基、イソ−プロピル基、ペンチ
ル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、オクチル
基、デシル基、ドデシル基、テトラデシル基、オ
クタデシル基、エイコシル基、テトラコシル基、
オクタコシル基、ノナコシル基、イソヘキシル
基、ｔ−ペンチル基などが挙げられる。 以下に実施例を挙げて、本発明の化合物及びそ
の製造方法を説明する。各実施例中「m.p.」、
「Ir」、「MMR」および「Mass」は、それぞれ
「融点」「赤外吸収スペクトル」、「核磁気共鳴スペ
クトル」及び「質量スペクトル」を表わす。 実施例 １ N1−エトキシカルボニルウラシル ウラシル2.0ｇ（17.8ｍmole）とクロロギ酸エ
チル2.3ｇ（21.4ｍmole）の無水アセトニトリル
（50ml）溶液に、氷水下でピリジン2.0ｇ（25ｍ
mole）の無水アセトニトリル（５ml）溶液を滴
下後10分撹拌し、室温にて更に６時間撹拌した。
反応液を濃縮乾固した後、50mlの水を加えて酢酸
エチルで抽出した。抽出物をNa2SO4上で乾燥後
濃縮乾固し、酢酸エチルで再結晶したところ下記
の物理特性を有する標題化合物が2.8ｇ（85％）
得られた。 m.p：131℃ IR：νCHCl3 cm-1＝1810、1765、1710。 NMR：δCDCl3 ppm＝7.8（1H、ｄ）、5.8（1H、dd）、
4.45（2H、ｑ）、1.4（3H、ｔ）。 Mass：ｍ／ｅ＝184（M+）、112、96。 実施例 ２ N1−エトキシメチル−５−ブロモウラシル ５−ブロモウラシル1.9ｇ（10ｍmole）をヘキ
サメチルジシラザン4.5mlと５時間還流し均一な
溶液を得た。過剰のヘキサメチルジシラザンを留
去した。残渣にアセトニトリルを20ml加え、−20
℃に冷却し、クロロメチルエチルエーテル（1.0
ｇ）のアセトニトリル（５ml）溶液を−20℃で加
えた後、３℃で４時間撹拌した。次に反応液を−
10℃に冷却し、メチルアルコールを20ml加え、加
水分解をした。ついで溶媒を減圧濃縮し、残渣を
酢酸エチルで再結晶したところ、下記の物理特性
を有する標題化合物が2.3ｇ（５−ブロモウラシ
ルに対して92％）得られた。 m.p：182℃。 IR：νKBr cm-1＝1700、1620、1440。 NMR：δDMSO−d6 ppm＝8.24（1H、ｓ）、5.08（2H、
ｓ）、3.54（2H、ｑ）、1.12（3H、ｔ）。 Mass：ｍ／ｅ＝250、249（M+）、248、120、59。 元素分折： C7H9N2O3Brとして； Ｈ％ Ｃ％ Ｎ％ 計算値 3.64 33.76 11.25 実測値 3.77 33.67 10.98 実施例 ３ N1−ｎ−ブトキシカルボニルウラシル 実施例１に従いウラシル2.0ｇとクロロ炭酸−
ｎ−ブチル2.9ｇをピリジンの存在下で縮合させ
て得られた粗生成物を酢酸エチルから再結晶した
ところ、下記の物理特性を有する標題化合物が
3.3ｇ（87％）得られた。 m.p：128℃。 IR：νCHCl3 cm-1＝1810、1765、1710。 NMR：δCDCl3 ppm＝7.8（1H、ｄ）、5.8（1H、dd）、
4.4（2H、ｔ）、2.0〜1.7（7H、ｍ）。 Mass：ｍ／ｅ＝212（M+）、113、112、96。 実施例 ４ N1−ｎ−オクトキシカルボニルウラシル 実施例１に従い、ウラシル2.0ｇとクロロ炭酸
ｎ−オクチル4.2ｇをピリジンの存在下で縮合さ
せ、得られた粗生成物を酢酸エチルから再結晶し
たところ、下記の物理特性を有する標題化合物が
4.3ｇ（91％）得られた。 m.p：136℃。 IR：νCHCl3 cm-1＝1810、1765、1710。 NMR：δCDCl3 ppm＝7.9（1H、ｄ）、5.8（1H、dd）、
4.4（2H、ｔ）、2.1〜0.7（15H、ｍ）。 Mass：ｍ／ｅ＝268（M+）、157、113、112、96。 実施例 ５ N1−ｎ−ブトキシカルボニルチミン 実施例１に従い、チミン2.0ｇとクロロ炭酸−
ｎ−ブチル3.3ｇをピリジンの存在下で縮合させ、
得られた粗生成物を酢酸エチルから再結晶したと
ころ下記の物理特性を有する標題化合物が2.8ｇ
（79％）得られた。 m.p：148℃。 IR：νCHCl3 cm-1＝1800、1750、1700。 NMR：δCDCl3 ppm＝7.65（1H、ｄ）、4.33（2H、
ｔ）、1.95（3H、ｄ）、2.1〜0.8（7H、ｍ）。 Mass：ｍ／ｅ＝227、226（M+）、170、153、126、
111。 実施例 ６ N1，N3−ジ（エトキシメチル）−５−ブロモ
ウラシル 実施例２に従い５−ブロモウラシル1.9ｇとク
ロロメチルエチルエーテル2.5ｇを縮合させ、得
られた粗生成物を酢酸エチルから再結晶したとこ
ろ、下記の物理特性を有する標題化合物が2.2ｇ
（72％）得られた。 m.p：90℃。 IR：νKBr cm-1＝1720、1670、1635、1440。 NMR：δCDCl3 ppm＝7.7（1H、ｓ）、5.5（2H、ｓ）、
5.2（2H、ｓ）、3.5〜3.8（4H、ｍ）、1.4〜1.1
（6H、ｍ）。 Mass：ｍ／ｅ＝308、307（M+）、306、250、248、
59。 元素分折：C10H15N2O4Brとして； Ｈ％ Ｃ％ Ｎ％ 計算値 4.92 39.11 9.12 実測値 5.01 39.03 9.10 実施例 ７ N1，N3−ジ（エトキシメチル）−ウラシル 実施例２に従い、ウラシル2.0ｇとクロロメチ
ルエチルエーテル5.0ｇとを縮合させ、得られた
粗生成物を酢酸エチルから再結晶したところ、下
記の物理特性を有する標題化合物が3.2ｇ（78％）
得られた。 m.p：6.4℃。 IR：νCHCl3 cm-1＝3000、1720、1670、1450。 NMR：δCDCl3 ppm＝7.2（1H、ｄ）、5.7（1H、ｄ）、
5.3（2H、ｓ）、5.1（2H、ｓ）、3.9〜3.4（4H、
ｍ）、1.2（6H、ｔ）。 Mass：ｍ／ｅ＝228（M+）、199、184、171、96、
59。 実施例 ８ N1−ベンゼンスルホニルチミン 実施例２に従いチミン2.0ｇと、ベンゼンスル
ホニルクロライド4.2ｇを縮合させ、得られた粗
生成物を酢酸エチルから再結晶したところ、下記
の物理特性を有する標題化合物が高収率で得られ
た。 m.p：26.6℃。 IR：νKBr cm-1＝1725、1690、1250。 NMR：δDMSO−d6 ppm＝8.2〜8.0（3H、ｍ）、7.4〜
7.1（3H、ｍ）、1.9（3H、ｄ）。 Mass：ｍ／ｅ＝266（M+）、202、141、77。 実施例 ９ N1−ベンゼンスルホニルウラシル 実施例２に従い、ウラシル2.0ｇとベンゼンス
ルホニルクロライド4.2ｇを縮合させ、得られた
粗生成物を酢酸エチルから再結晶したところ、下
記の物理特性を有する標題化合物が高収率で得ら
れた。 m.p：249℃。 IR：νKBr cm-1＝1733、1700、1259、555。 NMR：δDMSO−d6 ppm＝8.17（1H、ｄ）、8.17〜8.0
（2H、ｍ）、7.9〜7.6（3H、ｍ）、5.89（1H、ｄ）。 Mass：ｍ／ｅ＝252（M+）、188、141、77。 本発明のピリミジン誘導体を含有する抗腫瘍剤
に於ては５−フルオロウラシル類と一般式〔〕
で示される化合物との使用割合は、５−フルオロ
ウラシル類と一般式〔〕で示される化合物との
組み合わせによつて異なるので一概には言えない
が、一般には前者（５−フルオロウラシル類）１
モルに対して後者を0.01〜50モル、好ましくは
0.01モル〜10モル用いるのがよい。又後者を２種
類以上用いる場合には、その各々を上記のモル量
を用いることが好ましい。ただし各々の量は同量
である必要はない。 本発明の誘導体を含有する抗腫瘍剤では５−フ
ルオロウラシル類と一般式〔〕で示される化合
物とそれぞれ別個に投与することもできるが、両
者を予め配合しておきこれらを同時に投与するこ
とが好ましい。 本発明に係る抗腫瘍剤の投与単位形態として
は、治療目的に応じて各種の形態を選択すること
ができる。例えば経口用剤としては錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤等、非経口用剤としては注射剤、坐
剤等を挙げることができる。 斯かる種々の投与単位形態中に配合される５−
フルオロウラシル類の量は５−フルオロウラシル
類の種類に応じて異なるので、特に限定すること
はできないが実際の臨床及び基礎的効果実験から
推定される臨床用量は１人１日当り５mg〜3000mg
が望ましい。さらに詳細に言えば、経口剤の場合
１日当り150mg〜1000mg、注射剤の場合は５mg〜
500mgが望ましい。ただし、投与量の範囲は患者
の年令、性別、及び症状によつて異なる。 次にここで製造された一般式〔〕で示される
化合物がウラシル誘導体である配合剤について薬
理効果を調べた。 移植後７日目のSarcoma−180固型腫瘍をメス
で径２〜４mmの細片に切り、JCL−ICR系マウス
（〓５週令、１群：８匹）の左窩部皮下に移植し
実験に供した。 腫瘍移植24時間後より１日１回、７日間薬剤を
連続経口投与し、10日目に腫瘍重量及び体重を測
定した。効果判定は、薬剤投与群と対照群の平均
腫瘍重量比（Ｔ／Ｃ）、及び体重変化率（投与開
始日と10日目の平均体重比）で比較した。体重変
化率は薬剤の毒性を示すバロメータである。ま
た、本発明の薬剤との比較の意味で、そのおのお
のの単独での効果、ウラシルとの併用の場合の効
果、及び現在市販されている抗腫瘍剤である１−
（2′−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシ
ル（FT−207）についての効果をも調べた。な
お、５−フルオロウラシル類としてはN1−エト
キシメチル−５−フルオロウラシルを代表として
用いた。 これらの結果を表に示す。 【表】 表から明らかなように単独で用いたときより
も配合して用いた場合に抗腫瘍効果が増強され、
又、ウラシルを配合するより、ウラシル誘導体を
配合した方が効果はより強くなつている。 次に抗腫瘍剤の処方例を示す。 処方例 １ N1−（2′−テトラヒドロフリル）−５−フルオロ
ウラシル 200mg N1−ｎ−ブトキシカルボニルウラシル 100mg 乳 糖 97mg 結晶セルロース 50mg ステアリン酸マグネシウム ３mg 上記配合割合で１カプセル当り450mgのカプセ
ル剤を調整する。 処方例 １ N1−エトキシメチル−５−フルオロウラシル
100mg N1−ｎ−ブトキシカルボニルチミン 50mg 乳 糖 490mg コーンスターチ 350mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10mg 上記配合割合で１包当り1000mgの顆粒剤を調整
する。 処方例 ３ N1−（2′−テトラヒドロフリル）−５−フルオロ
ウラシル 250mg N1−エトキシカルボニルチミン 250mg トリスアミノメタン 800mg 注射用蒸留水 適量 上記配合割合で１アンプル当り５mlの注射剤を
調整する。 処方例 ４ N1，N2−ビス−（2′−テトラヒドロフリル）−５
−フルオロウラシル 1000mg N1−ベンゼンスルホニルウラシル 200mg ウイテブゾールＷ−35 1000mg 上記配合割合で１個当り2200mgの坐剤を調整す
る。 処方例１〜４で製造された薬剤について上記試
験方法に従いSarcoma−180固型腫瘍に対する抗
腫瘍効果を測定したところ、Ｔ／Ｃの値はいずれ
も0.1〜0.7であつた。
はアルキル基を表わし、R3及びR4は各々水素原
子、アルコキシメチル基、アルコキシカルボニル
基又はアリールスルホニル基を表わす。但し、
R3及びR4は同時に水素原子であることはなく、
又R1、R2及びR4が水素原子の時R3はアルコキシ
メチルではないものとする。 更に前記のアルキル基及びアルコキシ基は炭素
原子数１乃至30の直鎖又は分枝鎖状基を表わす。〕
で示されるピリミジン誘導体に関する。 最近、種々の優れた抗腫瘍剤が悪性腫瘍の化学
療法に導入されつつある。しかし、現時点では、
腫瘍の増殖を完全に抑制して患者を長期間生存せ
しめるという目的を十分満足させる抗腫瘍剤は得
られていない。現在、臨床上よく用いられ、主流
をしめている抗腫瘍剤としては、５−フルオロウ
ラシル類があり、今後も、種々の５−フルオロウ
ラシル類が開発されるものと考えられる。しかし
ながら、これらの５−フルオロウラシルを骨格と
する化合物を有効成分として含有する抗腫瘍剤に
はそれぞれ一長一短がある。例えば、５−フルオ
ロウラシルは、その効果は強いが、毒性及び副作
用も著しく大きい。また１−（2′−テトラヒドロ
フリル）−５−フルオロウラシルは、毒性及び副
作用は比較的少ないが、その抗腫瘍効果は劣ると
いわれている。従つて、さらに優れた５−フルオ
ロウラシル類の開発が期待されている。 一方、従来から用いられている抗腫瘍剤の投与
方法や、投与形態を改良することによつて抗腫瘍
効果を増強せんとする研究が進められている。例
えば、(i) ５−フルオロウラシルをリンパ指向性
のよい油中水滴型エマルシヨンとして用いる方
法、(ii) １−（2′−テトラヒドロフリル）−５−フ
ルオロウラシルを坐剤として用いる事により抗腫
瘍効果を増強させる方法、(iii) 抗腫瘍効果を増強
させ、かつ副作用の軽減を図ることを目的とし
て、前記の抗腫瘍剤と他の抗腫瘍剤とを組合わせ
る多剤併用法、及び前記の抗腫瘍剤とそれ自身で
は抗腫瘍作用を全く有さない薬剤との併用による
方法、が行われている。例えば、J.Biol.Chem.、
235、443（1960）に５−フルオロウラシルとチミ
ンとの併用について報告されているが抗腫瘍効果
については全く記載されていない。又、Cancer
Research、34、3414（1974）及び、日本癌学会第
36会総会記事540（1977）には５−フルオロウラシ
ルとオロチン酸との併用療法が報告されている。 後者の文献では同時投与ではなく、オロチン酸
を２時間前に経口投与した後、５−フルオロウラ
シルを腹腔内投与するという薬剤として使用困難
な投与法をとつている。 ５−フルオロウラシルを骨格とする化合物は生
体内において５−フルオロウラシルに変換され、
これが抗腫瘍効果を発現すると言われている。従
つてこの場合には５−フルオロウラシルの腫瘍細
胞中の濃度とその持続性が重要となる。しかしな
がら５−フルオロウラシルは非常に代謝が早く速
やかに不活性物質になるので５−フルオロウラシ
ルが不活性化されないような処置を講ずる必要が
ある。そのように処置した場合には５−フルオロ
ウラシルとそれを不活性化させないようにするた
めの物質との濃度比及びそれらの持続性が重要な
問題となる。また、このような物質は、腫瘍組織
内に存在する５−フルオロウラシルの不活性化を
抑制して他の正常な組織内に存在する５−フルオ
ロウラシルの不活性化を抑制しないものであるこ
とが望まれる。このような考え方に基づいて特開
昭53−124624号には、５−フルオロウラシル類と
ウラシルとの併用が報告されている。しかし、ウ
ラシルは５−フルオロウラシルの代謝を阻害はす
るが、それ自身は早く代謝されるので、ウラシル
濃度の持続時間及び分布が問題となる。また、５
−フルオロウラシルは生体内に取り込まれて５−
フルオロウリジンモノホスフエートになると言わ
れているが、これに相当するウリジンモノホスフ
エートはウラシルからだけでなくオロチン酸から
も生合成される。Cancer Reserch、34、3414
（1974）には、併用療法について何ら明記されて
いないが、腫瘍組織と正常組織において取り込み
に差がある旨の記載がある。この場合には５−フ
ルオロウラシルとオロチン酸との組織中における
濃度比及びその持続性が重要な問題となる。 本発明者は斯かる現状に鑑み、より効率よく５
−フルオロウラシル類の抗腫瘍効果のみを高め、
その毒性及び副作用を強めることのない抗腫瘍剤
を得るべく鋭意研究を重ねて従た。 その結果、先にウラシルより効果のよい併用剤
を見出し現在特許出願中であるが、更に研究を重
ねた結果５−フルオロウラシル類にそれ自身では
抗腫瘍効果を全く有さないか又はほとんど有さな
い、一般式〔〕で示される誘導体化合物を少く
とも１種以上配合したときに、目的を達成し得る
ことを見い出し本発明を完成するに至つた。 従つて、本発明化合物は抗腫瘍剤との併用剤と
して非常に重要な化合物である。又、本発明化合
物はそれ自身５−フルオロウラシル類を合成する
うえで重要な中間体ともなる化合物である。 本発明で使用される５−フルオロウラシル類
は、いずれも公知化合物であり、特公昭49−
10510号、特開昭50−50384号、特開昭50−148365
号、特開昭48−90135号、特開昭50−88078号、特
開昭52−284号、特開昭51−86479号、特公昭53−
31874号、特開昭53−31676号、特開昭53−087371
号、特開昭53−56677号、特開昭52−73882号、特
開昭52−73883号及び特開昭52−136179号等に報
告されている。 一般式〔〕で表わされる化合物を製造するに
は 一般式 （式中、Ｙはハロゲン原子を表わし、R5はアル
キル基を表わす。） で示されるハロゲン化合物〔これらの化合物は公
知であり、一般に市販されているか、又は公知の
方法により容易に合成することができる。〕を非
プロトン性有機溶媒中で塩基を用いて、 一般式 （式中、R1及びR2は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物（これら化合物も公知であり、
一般に市販されているか又は公知の方法により容
易に合成できる。） で示される化合物とを縮合させる。非プロトン性
溶媒としては、クロロホルム、アセトニトリル、
ニトロメタン等を用いるのが有利であり、塩基と
しては、ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩
基、水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム、ヨウ化ナトリウム等の無機塩基が用
いられる。反応は−10℃〜200℃の温度で行なう
ことができるが、用いる物質によつて反応温度は
異るが室温〜100℃で反応させることが好ましい。
反応は１時間〜24時間でほとんどのものが完結す
る。反応液から溶媒を留去後、水を加えて有機溶
媒、例えば酢酸エチルを用いて抽出し、抽出液乾
燥後、濃縮乾固しついで再結晶すると一般式
〔〕の目的化合物が高収量で得られる。R3及び
R4が同じ基を表わす一般式〔〕の化合物を合
成するには、ハロゲン化合物を２当量以上用い
る。一方R3及びR4が異なる基を表わす一般式
〔〕の化合物を合成するにはR3又はR4のどちら
かが水素を表わすときにはハロゲン化合物を１〜
1.2当量使用することが好ましい。その他一般式
〔〕の化合物は一度単離した後、相当するハロ
ゲン化合物を同様に作用させて合成できる。 又、一般式 Ｙ−SO2−R6 〔〕 又は Ｙ−CH2−Ｏ−R5 〔〕 （式中、R6はアリール基、Ｙ及びR5は前記と同
じ意味を表わす。） で示される化合物（これらの化合物も公知であ
り、一般に市販されているか、又は常法に従つて
合成できる。）と一般式 （式中、TMSはトリメチルシリル基を表わし、
R1及びR2は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物（これらの化合物も公知のもの
が多く、常法に従つて容易に合成できる。例え
ば、チミン又はウラシルなどはヘキサメチルジシ
ラザンと加温するのみで合成できる。）とを非プ
ロトン性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、ク
ロロホルム等）中で−10℃〜100℃、好ましくは
−10℃〜室温で、１時間〜12時間反応させ、つい
で加水分解することにより合成することができ
る。加水分解は水又はメチルアルコールを加える
事により容易に行うことができる。この場合にも
ハロゲン化合物１〜1.2当量用いたときにはR4が
水素である化合物、又ハロゲン化合物を２当量以
上用いたときには、R3、R4が同一の化合物が得
られる。又R3とR4が異なる化合物を得たいとき
には一度単離した後、再び相当するハロゲン化合
物と作用させると目的を達することができる。一
般式〔〕で表わされる化合物としては例えば、
ウラシル、チミン、５−ブロモウラシル、６−メ
チルウラシル、５，６−ジメチルウラシル、５−
ブロモ−６−メチルウラシルなどがあげられる。 一般式〔〕及び〔〕中のR5としては例え
ば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基、sec−ブチル基、イソ−プロピル基、ペンチ
ル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、オクチル
基、デシル基、ドデシル基、テトラデシル基、オ
クタデシル基、エイコシル基、テトラコシル基、
オクタコシル基、ノナコシル基、イソヘキシル
基、ｔ−ペンチル基などが挙げられる。 以下に実施例を挙げて、本発明の化合物及びそ
の製造方法を説明する。各実施例中「m.p.」、
「Ir」、「MMR」および「Mass」は、それぞれ
「融点」「赤外吸収スペクトル」、「核磁気共鳴スペ
クトル」及び「質量スペクトル」を表わす。 実施例 １ N1−エトキシカルボニルウラシル ウラシル2.0ｇ（17.8ｍmole）とクロロギ酸エ
チル2.3ｇ（21.4ｍmole）の無水アセトニトリル
（50ml）溶液に、氷水下でピリジン2.0ｇ（25ｍ
mole）の無水アセトニトリル（５ml）溶液を滴
下後10分撹拌し、室温にて更に６時間撹拌した。
反応液を濃縮乾固した後、50mlの水を加えて酢酸
エチルで抽出した。抽出物をNa2SO4上で乾燥後
濃縮乾固し、酢酸エチルで再結晶したところ下記
の物理特性を有する標題化合物が2.8ｇ（85％）
得られた。 m.p：131℃ IR：νCHCl3 cm-1＝1810、1765、1710。 NMR：δCDCl3 ppm＝7.8（1H、ｄ）、5.8（1H、dd）、
4.45（2H、ｑ）、1.4（3H、ｔ）。 Mass：ｍ／ｅ＝184（M+）、112、96。 実施例 ２ N1−エトキシメチル−５−ブロモウラシル ５−ブロモウラシル1.9ｇ（10ｍmole）をヘキ
サメチルジシラザン4.5mlと５時間還流し均一な
溶液を得た。過剰のヘキサメチルジシラザンを留
去した。残渣にアセトニトリルを20ml加え、−20
℃に冷却し、クロロメチルエチルエーテル（1.0
ｇ）のアセトニトリル（５ml）溶液を−20℃で加
えた後、３℃で４時間撹拌した。次に反応液を−
10℃に冷却し、メチルアルコールを20ml加え、加
水分解をした。ついで溶媒を減圧濃縮し、残渣を
酢酸エチルで再結晶したところ、下記の物理特性
を有する標題化合物が2.3ｇ（５−ブロモウラシ
ルに対して92％）得られた。 m.p：182℃。 IR：νKBr cm-1＝1700、1620、1440。 NMR：δDMSO−d6 ppm＝8.24（1H、ｓ）、5.08（2H、
ｓ）、3.54（2H、ｑ）、1.12（3H、ｔ）。 Mass：ｍ／ｅ＝250、249（M+）、248、120、59。 元素分折： C7H9N2O3Brとして； Ｈ％ Ｃ％ Ｎ％ 計算値 3.64 33.76 11.25 実測値 3.77 33.67 10.98 実施例 ３ N1−ｎ−ブトキシカルボニルウラシル 実施例１に従いウラシル2.0ｇとクロロ炭酸−
ｎ−ブチル2.9ｇをピリジンの存在下で縮合させ
て得られた粗生成物を酢酸エチルから再結晶した
ところ、下記の物理特性を有する標題化合物が
3.3ｇ（87％）得られた。 m.p：128℃。 IR：νCHCl3 cm-1＝1810、1765、1710。 NMR：δCDCl3 ppm＝7.8（1H、ｄ）、5.8（1H、dd）、
4.4（2H、ｔ）、2.0〜1.7（7H、ｍ）。 Mass：ｍ／ｅ＝212（M+）、113、112、96。 実施例 ４ N1−ｎ−オクトキシカルボニルウラシル 実施例１に従い、ウラシル2.0ｇとクロロ炭酸
ｎ−オクチル4.2ｇをピリジンの存在下で縮合さ
せ、得られた粗生成物を酢酸エチルから再結晶し
たところ、下記の物理特性を有する標題化合物が
4.3ｇ（91％）得られた。 m.p：136℃。 IR：νCHCl3 cm-1＝1810、1765、1710。 NMR：δCDCl3 ppm＝7.9（1H、ｄ）、5.8（1H、dd）、
4.4（2H、ｔ）、2.1〜0.7（15H、ｍ）。 Mass：ｍ／ｅ＝268（M+）、157、113、112、96。 実施例 ５ N1−ｎ−ブトキシカルボニルチミン 実施例１に従い、チミン2.0ｇとクロロ炭酸−
ｎ−ブチル3.3ｇをピリジンの存在下で縮合させ、
得られた粗生成物を酢酸エチルから再結晶したと
ころ下記の物理特性を有する標題化合物が2.8ｇ
（79％）得られた。 m.p：148℃。 IR：νCHCl3 cm-1＝1800、1750、1700。 NMR：δCDCl3 ppm＝7.65（1H、ｄ）、4.33（2H、
ｔ）、1.95（3H、ｄ）、2.1〜0.8（7H、ｍ）。 Mass：ｍ／ｅ＝227、226（M+）、170、153、126、
111。 実施例 ６ N1，N3−ジ（エトキシメチル）−５−ブロモ
ウラシル 実施例２に従い５−ブロモウラシル1.9ｇとク
ロロメチルエチルエーテル2.5ｇを縮合させ、得
られた粗生成物を酢酸エチルから再結晶したとこ
ろ、下記の物理特性を有する標題化合物が2.2ｇ
（72％）得られた。 m.p：90℃。 IR：νKBr cm-1＝1720、1670、1635、1440。 NMR：δCDCl3 ppm＝7.7（1H、ｓ）、5.5（2H、ｓ）、
5.2（2H、ｓ）、3.5〜3.8（4H、ｍ）、1.4〜1.1
（6H、ｍ）。 Mass：ｍ／ｅ＝308、307（M+）、306、250、248、
59。 元素分折：C10H15N2O4Brとして； Ｈ％ Ｃ％ Ｎ％ 計算値 4.92 39.11 9.12 実測値 5.01 39.03 9.10 実施例 ７ N1，N3−ジ（エトキシメチル）−ウラシル 実施例２に従い、ウラシル2.0ｇとクロロメチ
ルエチルエーテル5.0ｇとを縮合させ、得られた
粗生成物を酢酸エチルから再結晶したところ、下
記の物理特性を有する標題化合物が3.2ｇ（78％）
得られた。 m.p：6.4℃。 IR：νCHCl3 cm-1＝3000、1720、1670、1450。 NMR：δCDCl3 ppm＝7.2（1H、ｄ）、5.7（1H、ｄ）、
5.3（2H、ｓ）、5.1（2H、ｓ）、3.9〜3.4（4H、
ｍ）、1.2（6H、ｔ）。 Mass：ｍ／ｅ＝228（M+）、199、184、171、96、
59。 実施例 ８ N1−ベンゼンスルホニルチミン 実施例２に従いチミン2.0ｇと、ベンゼンスル
ホニルクロライド4.2ｇを縮合させ、得られた粗
生成物を酢酸エチルから再結晶したところ、下記
の物理特性を有する標題化合物が高収率で得られ
た。 m.p：26.6℃。 IR：νKBr cm-1＝1725、1690、1250。 NMR：δDMSO−d6 ppm＝8.2〜8.0（3H、ｍ）、7.4〜
7.1（3H、ｍ）、1.9（3H、ｄ）。 Mass：ｍ／ｅ＝266（M+）、202、141、77。 実施例 ９ N1−ベンゼンスルホニルウラシル 実施例２に従い、ウラシル2.0ｇとベンゼンス
ルホニルクロライド4.2ｇを縮合させ、得られた
粗生成物を酢酸エチルから再結晶したところ、下
記の物理特性を有する標題化合物が高収率で得ら
れた。 m.p：249℃。 IR：νKBr cm-1＝1733、1700、1259、555。 NMR：δDMSO−d6 ppm＝8.17（1H、ｄ）、8.17〜8.0
（2H、ｍ）、7.9〜7.6（3H、ｍ）、5.89（1H、ｄ）。 Mass：ｍ／ｅ＝252（M+）、188、141、77。 本発明のピリミジン誘導体を含有する抗腫瘍剤
に於ては５−フルオロウラシル類と一般式〔〕
で示される化合物との使用割合は、５−フルオロ
ウラシル類と一般式〔〕で示される化合物との
組み合わせによつて異なるので一概には言えない
が、一般には前者（５−フルオロウラシル類）１
モルに対して後者を0.01〜50モル、好ましくは
0.01モル〜10モル用いるのがよい。又後者を２種
類以上用いる場合には、その各々を上記のモル量
を用いることが好ましい。ただし各々の量は同量
である必要はない。 本発明の誘導体を含有する抗腫瘍剤では５−フ
ルオロウラシル類と一般式〔〕で示される化合
物とそれぞれ別個に投与することもできるが、両
者を予め配合しておきこれらを同時に投与するこ
とが好ましい。 本発明に係る抗腫瘍剤の投与単位形態として
は、治療目的に応じて各種の形態を選択すること
ができる。例えば経口用剤としては錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤等、非経口用剤としては注射剤、坐
剤等を挙げることができる。 斯かる種々の投与単位形態中に配合される５−
フルオロウラシル類の量は５−フルオロウラシル
類の種類に応じて異なるので、特に限定すること
はできないが実際の臨床及び基礎的効果実験から
推定される臨床用量は１人１日当り５mg〜3000mg
が望ましい。さらに詳細に言えば、経口剤の場合
１日当り150mg〜1000mg、注射剤の場合は５mg〜
500mgが望ましい。ただし、投与量の範囲は患者
の年令、性別、及び症状によつて異なる。 次にここで製造された一般式〔〕で示される
化合物がウラシル誘導体である配合剤について薬
理効果を調べた。 移植後７日目のSarcoma−180固型腫瘍をメス
で径２〜４mmの細片に切り、JCL−ICR系マウス
（〓５週令、１群：８匹）の左窩部皮下に移植し
実験に供した。 腫瘍移植24時間後より１日１回、７日間薬剤を
連続経口投与し、10日目に腫瘍重量及び体重を測
定した。効果判定は、薬剤投与群と対照群の平均
腫瘍重量比（Ｔ／Ｃ）、及び体重変化率（投与開
始日と10日目の平均体重比）で比較した。体重変
化率は薬剤の毒性を示すバロメータである。ま
た、本発明の薬剤との比較の意味で、そのおのお
のの単独での効果、ウラシルとの併用の場合の効
果、及び現在市販されている抗腫瘍剤である１−
（2′−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシ
ル（FT−207）についての効果をも調べた。な
お、５−フルオロウラシル類としてはN1−エト
キシメチル−５−フルオロウラシルを代表として
用いた。 これらの結果を表に示す。 【表】 表から明らかなように単独で用いたときより
も配合して用いた場合に抗腫瘍効果が増強され、
又、ウラシルを配合するより、ウラシル誘導体を
配合した方が効果はより強くなつている。 次に抗腫瘍剤の処方例を示す。 処方例 １ N1−（2′−テトラヒドロフリル）−５−フルオロ
ウラシル 200mg N1−ｎ−ブトキシカルボニルウラシル 100mg 乳 糖 97mg 結晶セルロース 50mg ステアリン酸マグネシウム ３mg 上記配合割合で１カプセル当り450mgのカプセ
ル剤を調整する。 処方例 １ N1−エトキシメチル−５−フルオロウラシル
100mg N1−ｎ−ブトキシカルボニルチミン 50mg 乳 糖 490mg コーンスターチ 350mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10mg 上記配合割合で１包当り1000mgの顆粒剤を調整
する。 処方例 ３ N1−（2′−テトラヒドロフリル）−５−フルオロ
ウラシル 250mg N1−エトキシカルボニルチミン 250mg トリスアミノメタン 800mg 注射用蒸留水 適量 上記配合割合で１アンプル当り５mlの注射剤を
調整する。 処方例 ４ N1，N2−ビス−（2′−テトラヒドロフリル）−５
−フルオロウラシル 1000mg N1−ベンゼンスルホニルウラシル 200mg ウイテブゾールＷ−35 1000mg 上記配合割合で１個当り2200mgの坐剤を調整す
る。 処方例１〜４で製造された薬剤について上記試
験方法に従いSarcoma−180固型腫瘍に対する抗
腫瘍効果を測定したところ、Ｔ／Ｃの値はいずれ
も0.1〜0.7であつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R1及びR2は各々水素原子、臭素原子又
はアルキル基を表わし、R3及びR4は各々水素原
子、アルコキシメチル基、アルコキシカルボニル
基又はアリールスルホニル基を表わす。但し、
R3及びR4は同時に水素原子であることはなく、
又R1、R2及びR4が水素原子の時R3はアルコキシ
メチルではないものとする。 更に前記のアルキル基及びアルコキシ基は炭素
原子数１乃至30の直鎖又は分枝鎖状基を表わす。〕
で示されるピリミジン誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15996278A JPS5587777A (en) | 1978-12-27 | 1978-12-27 | Pyrimidine derivative, its preparation and antitumorigenic agent |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15996278A JPS5587777A (en) | 1978-12-27 | 1978-12-27 | Pyrimidine derivative, its preparation and antitumorigenic agent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5587777A JPS5587777A (en) | 1980-07-02 |
| JPS6337787B2 true JPS6337787B2 (ja) | 1988-07-27 |
Family
ID=15704965
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15996278A Granted JPS5587777A (en) | 1978-12-27 | 1978-12-27 | Pyrimidine derivative, its preparation and antitumorigenic agent |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5587777A (ja) |
Families Citing this family (5)
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|---|---|---|---|---|
| JPS60184066A (ja) * | 1984-03-02 | 1985-09-19 | Sagami Chem Res Center | ５−フルオロ−６−クロロウラシル誘導体及びその製造方法 |
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| HRP970239B1 (en) * | 1997-05-09 | 2004-04-30 | Inst Ru Er Bouekovic | Process for the preparation of sulfonyl-pyrimidine derivatives with antitumor activity |
| IT1307786B1 (it) * | 1999-07-22 | 2001-11-19 | Bracco Spa | Analoghi di ceramidi, processo per la loro preparazione e loro usocome antitumorali. |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6223723A (ja) * | 1985-07-24 | 1987-01-31 | Canon Inc | 射出圧縮成形方法 |
-
1978
- 1978-12-27 JP JP15996278A patent/JPS5587777A/ja active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6223723A (ja) * | 1985-07-24 | 1987-01-31 | Canon Inc | 射出圧縮成形方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5587777A (en) | 1980-07-02 |
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