CZ288515B6 - Farmaceutická kombinace nebo kit obsahující inaktivátory uracilreduktázy - Google Patents
Farmaceutická kombinace nebo kit obsahující inaktivátory uracilreduktázy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288515B6 CZ288515B6 CZ1993506A CZ50693A CZ288515B6 CZ 288515 B6 CZ288515 B6 CZ 288515B6 CZ 1993506 A CZ1993506 A CZ 1993506A CZ 50693 A CZ50693 A CZ 50693A CZ 288515 B6 CZ288515 B6 CZ 288515B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- fluorouracil
- precursor
- ethinyluracil
- ethynyluracil
- combination
- Prior art date
Links
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 38
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 title description 21
- 230000000937 inactivator Effects 0.000 title description 9
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims abstract description 69
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 68
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims abstract description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims abstract description 4
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 14
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 claims description 2
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 claims 2
- IDYKCXHJJGMAEV-RRKCRQDMSA-N 4-amino-5-fluoro-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IDYKCXHJJGMAEV-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims 1
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 16
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 16
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 12
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- -1 5-substituted uracil Chemical class 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- UJBCLAXPPIDQEE-UHFFFAOYSA-N 5-prop-1-ynyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC#CC1=CNC(=O)NC1=O UJBCLAXPPIDQEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000013537 Thymidine Phosphorylase Human genes 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710132082 Pyrimidine/purine nucleoside phosphorylase Proteins 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- BLXGZIDBSXVMLU-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoethenyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound BrC=CC1=CNC(=O)NC1=O BLXGZIDBSXVMLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 3
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HAUXRJCZDHHADG-UHFFFAOYSA-N 2,4-dioxo-1h-pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1NC=C(C#N)C(=O)N1 HAUXRJCZDHHADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMNPKIOZMGYQIU-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=CNC(=O)NC1=O LMNPKIOZMGYQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSNXJLQDQOIRIP-UHFFFAOYSA-N 5-iodouracil Chemical compound IC1=CNC(=O)NC1=O KSNXJLQDQOIRIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022334 Dihydropyrimidine dehydrogenase [NADP(+)] Human genes 0.000 description 2
- 108010066455 Dihydrouracil Dehydrogenase (NADP) Proteins 0.000 description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- VZASVMSVZAJSKG-VAOFZXAKSA-N 1-[(2S,4S,5R)-2-(2-bromoethenyl)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(C=CBr)N1C(=O)NC(=O)C=C1 VZASVMSVZAJSKG-VAOFZXAKSA-N 0.000 description 1
- RKSLVDIXBGWPIS-UAKXSSHOSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-iodopyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 RKSLVDIXBGWPIS-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- HFJMJLXCBVKXNY-IVZWLZJFSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-prop-1-ynylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C#CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 HFJMJLXCBVKXNY-IVZWLZJFSA-N 0.000 description 1
- QLOCVMVCRJOTTM-OEJXEDHQSA-N 1-[(3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-prop-1-ynylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C#CC)=CN1C1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 QLOCVMVCRJOTTM-OEJXEDHQSA-N 0.000 description 1
- GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynoxypropan-2-ol Chemical group CC(O)COCC#C GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGJNPJRAXMSHKN-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-iodopyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(I)C(Cl)=N1 RGJNPJRAXMSHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXKZPKBFTQUJBA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;sodium;dihydrate Chemical compound O.O.[Na].[Na].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O FXKZPKBFTQUJBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEYHMSUYKIMUAL-UNYLCCJPSA-N 5,6-dihydrothymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 FEYHMSUYKIMUAL-UNYLCCJPSA-N 0.000 description 1
- CYMBDTMRFAUHRM-UHFFFAOYSA-N 5-(1-chloroethenyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound ClC(=C)C1=CNC(=O)NC1=O CYMBDTMRFAUHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFPGPBKTWIFNAA-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromo-1-chloroethenyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound BrC=C(Cl)C1=CNC(=O)NC1=O XFPGPBKTWIFNAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIOWLIYDHNIKAJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoethyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound BrCCC1=CNC(=O)NC1=O LIOWLIYDHNIKAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNZQSJOVDGWTLE-UHFFFAOYSA-N 5-(2-trimethylsilylethynyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C[Si](C)(C)C#CC1=CNC(=O)NC1=O GNZQSJOVDGWTLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQLQRFGHAALLLE-UHFFFAOYSA-N 5-bromouracil Chemical compound BrC1=CNC(=O)NC1=O LQLQRFGHAALLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRYZBEQILKESAW-UHFFFAOYSA-N 5-ethenyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C=CC1=CNC(=O)NC1=O ZRYZBEQILKESAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNTMOGOYRYYUIE-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-2,4-dimethoxypyrimidine Chemical compound COC1=NC=C(I)C(OC)=N1 KNTMOGOYRYYUIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ODZBBRURCPAEIQ-DJLDLDEBSA-N Brivudine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C=CBr)=C1 ODZBBRURCPAEIQ-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 1
- UAGMSGKBTBVFJD-UHFFFAOYSA-L C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].[Mg+2].[Na+].C(CO)(=O)[O-] Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].[Mg+2].[Na+].C(CO)(=O)[O-] UAGMSGKBTBVFJD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 229920003094 Methocel™ K4M Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 102000004722 NADPH Oxidases Human genes 0.000 description 1
- 108010002998 NADPH Oxidases Proteins 0.000 description 1
- 102000009097 Phosphorylases Human genes 0.000 description 1
- 108010073135 Phosphorylases Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- WPIWKTDTMIYODW-HKUMRIAESA-N [(2r,3r,4r,5r)-3,4-diacetyloxy-5-(5-iodo-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 WPIWKTDTMIYODW-HKUMRIAESA-N 0.000 description 1
- SYOKKSUNHMPPIH-YWTNHNAXSA-N [(2r,3r,4r,5r)-3,4-diacetyloxy-5-[2,4-dioxo-5-(2-trimethylsilylethynyl)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C#C[Si](C)(C)C)=C1 SYOKKSUNHMPPIH-YWTNHNAXSA-N 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001399 anti-metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0031—Rectum, anus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Springs (AREA)
- Vibration Dampers (AREA)
- Semiconductor Lasers (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Transformer Cooling (AREA)
- Laminated Bodies (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Farmaceutick kombinace nebo kit, kter obsahuje jako odd len nebo sm sen slo ky 5-ethinyluracil vzorce I nebo jeho prodrogu vzorce III, kter se konvertuje in vivo na 5-ethinyluracil, spolu s 5-fluoruracilem vzorce II nebo jeho prodrogou vzorce III, kter se konvertuje in vivo na 5-fluoruracil, pro sou asn , odd len nebo postupn pod v n , vhodn k pou it v chemoterapii rakoviny. Ve vzorci III pou it symboly R, R.sup.1.n., R.sup.2.n. a R.sup.3.n. jsou stejn nebo rozd ln a ka d² z nich znamen atom vod ku, hydroxyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu, nebo merkaptoskupinu.\
Description
Farmaceutická kombinace nebo kit obsahující inaktivátory uracilreduktázy
Oblast techniky
Tento vynález se týká farmaceutické kombinace nebo kitu. Taková kombinace je založena na určitých enzymových inaktivátorech, které jsou vhodné v medicíně, zvláště v chemoterapii rakoviny, především v kombinaci s antimetabolickými antineoplastickými přípravky, jako je 5fluoruracil (5-FU).
Dosavadní stav techniky
5-Fluoruracil se používá v chemoterapii rakoviny od roku 1957. Senzitivní nádory zahrnují rakovinu prsu, gastrointestinální zhoubné nádory, rakovinu hlavy a rakovinu krku. 5-Fluoruracil se také používá jako radiační senzitizér. 5-Fluoruracil je rychle metabolizován vjátrech (poloviční doba existence je zhruba mezi 8 a 20 minutami) enzymem dihydropyrimidindehydrogenázou (uracilreduktázou). V Cancer Research 46, 1094 /1986/je uvedeno, že 5-(2bromvinyl)-2'-deoxyuridin (BVU) je inhibitorem dihydrothymidindehydrogenázy, která jak retarduje metabolizmus 5-fluoruracilu, tak zvyšuje jeho protinádorový účinek. Popisuje se, že 5(2-bromvinyl)-2'-deoxyuridin, který se metabolizuje in vivo na 5-(2-bromvinyl)uracil, ovlivňuje protinádorový účinek 5-fluoruracilu a 5-deoxy-5-fluoruridinu nebo prodrogy, ze které vzniká 5-fluoruracil (Biochemical Pharmacology 38, 2885 /1989).
Naneštěstí 5-(2-bromvinyl)uracil je látka toxická pro člověka.
Nyní bylo nalezeno, že skupina 5-substituovaných uracilových derivátů působí jako inaktivátory uracilreduktázy. Tyto sloučeniny zvyšují úroveň 5-fluoruracilu v plazmě a jeho poloviční dobu existence a tím zvyšují aktivitu 5-fluoruracilu. Tyto sloučeniny také snižují normálně se vyskytující odchylky v úrovni 5-fluoruracilu v plazmě mezi pacienty.
Podstata vynálezu
Farmaceutická kombinace nebo kit, která obsahuje jako oddělené nebo smísené složky
a) ze skupiny: 5-ethinyluracil, prekurzor 5-ethinyluracilu vzorce
kde Y znamená:
-1 CZ 288515 B6 kde R, R1, R2, R3 jsou stejné nebo rozdílné a každý z nich znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu nebo merkaptoskupinu, spolu se složkou
b) ze skupiny: 5-fluoruracil, prekurzor 5-fluoruracilu, 5-fluoro-2-deoxycitidin, prekurzor 5fluoruracilu vzorce
Y (Π), kde Y znamená:
(ΠΙ), kde R, R1, R2 a R3 jsou stejné nebo rozdílné a každý z nich znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu nebo merkaptoskupinu, pro současné, oddělené nebo postupné podávání.
5-Fluoruracil nebo prekurzory (prodrogy), ze kterých tato sloučenina vzniká a uvedený 5ethinyluracil se mohou používat v kombinaci podle tohoto vynálezu, podáváním složek kombinace vhodnému pacientovi buď současně, například v jednotném farmaceutickém prostředku, nebo výhodněji odděleně nebo postupně v dostačujícím časovém období, ve kterém se dosahuje požadovaného terapeutického účinku kombinace. Výhodně se nejprve podává 5-ethinyluracil a 5-fluoruracil nebo prodroga, ze které 5-fluoruracil vzniká, se podává poté, s výhodou za dobu od 15 minut do 4 dnů, obvykle během 1 až 15 hodin, zvláště po 1 až 2 hodinách.
5-Fluoruracil nebo prodroga, ze které tato sloučenina vzniká a 5-ethinyluracil se mohou podávat k terapeutickému účelu libovolnou vhodnou cestou včetně orálního, rektálního, nasálního, lokálního (včetně bukálního a sublinguálního), vaginálního a parenterálního (včetně subkutánního, intramuskulámího, intravenózního a intradermálního) podání. Je třeba uznat, že výhodná cesta podání se bude měnit podle stavu a věku příjemce, povahy infekce a jiných klinických hledisek.
Až dosud se nepodával 5-fluoruracil orálně, protože se rozkládal uracilreduktázou v gastrointestinálním traktu. Nyní však bylo nalezeno, že pokud se 5-ethinyluracil nebo prodroga, která se konvertuje na tuto sloučeninu neboli látka, ze které tato sloučenina vzniká (jak je zde vymezeno výše) podává před orálním podáním 5-fluoruracilu (nebo látky ze které vzniká), dosahuje se vysoké a trvalé úrovně 5-fluoruracilu v plazmě, která ukazuje, že tato sloučenina se nerozkládá. Tato skutečnost tvoří další výhodu přítomného vynálezu. Výhodně se 5-fluoruracil podává během 15 minut až 4 dnů, obvykle 1 až 15 hodin, zvláště 1 až 2 hodin po podání 5-ethinyluracilu.
Obvykle se u pacientů projevuje vysoký stupeň proměnných koncentrací 5-fluoruracilu v plazmě, což je výsledkem podané dávky 5-fluoruracilu, a což může být příčinou poměrně rychlé
-2CZ 288515 B6 eliminace 5-fluoruracilu, která se liší u jednotlivých pacientů. Přitom mohou nastat také denní změny u jednotlivých pacientů. Bylo zjištěno, že použití 5-ethinyluracilu podle tohoto vynálezu zřetelně snižuje tuto proměnnost, projevující se v případě jednotlivých pacientů (viz pokus 3).
Kombinace podle tohoto vynálezu obsahuje 1 až 200 mg 5-ethinyluracilu nebo jeho prodrogy, ze které vzniká, a 5 až 3000 mg 5-fluoruracilu nebo jeho prodrogy, ze které vzniká.
Obvykle vhodná dávka 5-fluoruracilu nebo prodrogy, ze které vzniká, je 0,1 až 1000 mg na kilogram tělesné hmotnosti příjemce za den, s výhodou 0,1 až 200 mg na kilogram tělesné hmotnosti za den. Jestliže se podává samotný 5-fluoruracil, dávka je výhodně 0,1 až 50 mg na kilogram tělesné hmotnosti za den, ale prodrogy, ze kterých 5-fluoruracil vzniká, se mohou podávat ve vyšších dávkách. Dávka 5-fluoruracilu nebo prodrogy, ze které vzniká, může být podávána ve formě dávkové jednotky, která například obsahuje 5 až 3000 mg, s výhodou 20 až 1000 mg, účinné látky na jednotku dávkové formy.
Na základě pokusů s 5-fluoruracilem je navrženo, aby dávka byla podávána k dosažení nej vyšší koncentrace účinné látky v plazmě, přibližně 0,01 až přibližně 1,5 pg/ml.
5-Ethinyluracil se může podávat v dávce 0,01 až 50 mg na kilogram tělesné hmotnosti příjemce za den, zvláště 0,01 až 10 mg/kg. Dávka je obvykle 0,01 až 0,4 mg na kilogram tělesné hmotnosti za den v závislosti na použitém derivátu. Při jiném výhodném systému podávání se podává 0,5 až 10 mg/kg jednou týdně.
Požadovaná dávka se výhodně předkládá v jediné, dvou nebo větším počtu dílčích dávek, které se podávají ve vhodných intervalech během dne. Tyto dílčí dávky se mohou podávat ve formách dávkových jednotek, které například obsahují 1 až 200 mg, s výhodou 2 až 100 mg, zvláště výhodně 2 až 50 mg 5-ethinyluracilu.
Podle tohoto vynálezu v kombinaci je hmotnostní poměr 5-ethinyluracilu nebo jeho prodrogy, ze které vzniká, k 5-fluoruracilu nebo kjeho prodroze, ze které vzniká, 1:0,01 až 1:100. Tím se dosahuje vhodného poměru k podstatnému snížení hladiny uracilreduktázy u pacienta. Poměr, vztažený na příslušné hmotnosti, 5-ethinyluracilu a 5-fluoruracilu je s výhodou 1:0,1 až 1:50 a zvláště 1:1 až 1:10.
5-Fluoruracil nebo prodroga, ze které tato sloučenina vzniká a 5-ethinyluracil se výhodně podávají ve farmaceutickém prostředku a to buď v jediném farmaceutickém prostředku obsahujícím obě složky nebo v separátních podáních, v nichž každé obsahuje jednu ze složek kombinace. 5-Ethinyluracil bude potenciovat 5-fluoruracil, takže se bude používat nižších dávek 5fluoruracilu.
Tento vynález jako další znak zahrnuje farmaceutický prostředek, který obsahuje 5-ethinyluracil vymezený zde výše, popřípadě v kombinaci s 5-fluoruracilem nebo s prodrogou, ze které vzniká, dohromady s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou nebo látkou pomocnou.
Každá nosná látka musí být „farmaceuticky přijatelná“ v tom smyslu, že je snášenlivá s ostatními složkami prostředku a nepoškozuje pacienta. Farmaceutické prostředky zahrnují prostředky uzpůsobené k perorálnímu, rektálnímu, nasálnímu, lokálnímu (včetně bukálního a sublinguálního), vaginálnímu a parenterálnímu (včetně subkutánního, intramuskulámího, instravenózního a intradermálního), podání. Prostředky mohou být obvykle přítomny ve formě dávkové jednotky a mohou se vyrábět libovolným způsobem dobře známým v oblasti farmacie. Takové způsoby zahrnují stupeň, ve kterém se uvádí do styku účinná látka s látkou nosnou, kterou tvoří jedna nebo větší počet vedlejších složek. Obvykle se prostředky vyrábějí rovnoměrným a důkladným uvedením účinné látky do styku s kapalnými nosnými látkami nebo jemně rozmělněnými pevnými nosnými látkami nebo oběma takovými typy látek a potom, pokud je zapotřebí, se získaný produkt tvaruje.
-3CZ 288515 B6
Prostředky podle tohoto vynálezu upravené pro perorální podání, se mohou předkládat v oddělených jednotkách, jako jsou kapsle, kasety nebo tablety, z nichž každá obsahuje předem stanovené množství účinné látky ve formě prášku nebo granulí, jako roztok nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině, nebo jako kapalná emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Účinná látka se může také předkládat jako sousto, lektvar nebo pasta. Orální podání představuje výhodnou cestu.
Tablety se mohou zhotovovat stlačováním nebo tvarováním, popřípadě s jednou nebo větším počtem vedlejších látek. Lisované tablety se mohou vyrábět ve vhodném stroji lisováním účinné látky ve volně tekoucí formě, jako prášku nebo granulí, popřípadě smísené s pojivém (například povidonem, želatinou nebo hydroxypropylmethylcelulózou), mazadlem inertním ředidlem ochrannou látkou, látkou napomáhající rozpadu (například natriumglykolátem škrobu, zesíťovaným povidonem, zesíťovanou natriumkarboxymethylcelulózou), povrchově aktivní látkou nebo dispergačním činidlem. Tvarované tablety se mohou zhotovovat na vhodném zařízení tvarováním směsi práškových sloučenin zvlhčených inertním kapalným ředidlem. Tablety mohou být popřípadě potaženy nebo opatřeny zářezem a mohou se vyrábět tak, že se dosáhne řízeného uvolňování účinné látky během použití, například zavedením hydroxypropylmethylcelulózy v proměnném množství, k dosažení požadovaného průřezu uvolňování.
Prostředky pro lokální podávání ústy zahrnují pokroutky, které obsahují účinnou látku v ochuceném základě, obvykle sacharóze a akácii nebo tragantu, pastilky obsahující účinnou látku v inertní bázi, jako je želatina a glycerin nebo sacharóza a akácie, a ústní vody zahrnující účinnou látku ve vhodné kapalné nosné látce.
Prostředky k rektálnímu podávání se mohou podávat jako čípky s vhodnou bází, kterou tvoří například kakaové máslo nebo salicylát.
Prostředky pro vaginální podávání se mohou předkládat jako pesary, tampony, krémy, želé, pasty, pěny nebo postřiky. Takové prostředky kromě účinné látky obsahují nosné látky, které jsou známé v oboru jako vhodné.
Prostředky pro parenterální podávání zahrnují vodné a nevodné izotonické sterilní injekční roztoky, které mohou obsahovat antioxidační prostředky, pufry, bakteriostatika a rozpuštěné látky, které napomáhají dosažení izotonického stavu s krví příjemce, a vodné nebo nevodné sterilní suspenze, které mohou zahrnovat suspendační prostředky a zahušťovadla. Prostředky mohou být také předkládány v uzavřených zásobnících s jedinou dávkou nebo větším počtem dávek, například jako ampule nebo lahvičky a mohou se skladovat v lyofílizovaném stavu (vysušení vymrazením), kdy se vyžaduje pouze přídavek sterilní kapalné nosné látky, například vody pro injekce, bezprostředně před použitím. Extemporánní injekční roztoky a suspenze se mohou připravovat ze sterilních prášků, granulí a tablet druhů, které byly již popsány.
Kapalné prostředky zahrnující rozpuštěný 5-uracilový derivát, jsou s výhodou pufrovány na hodnotu pH od 7 do 11, většinou od 9,5 do 10,5. Výhodné jednotkové dávkové formulace jsou formulace, které obsahují účinnou látku v denní dávce nebo jednotce, denní dílčí dávce jak je uvedena výše nebo její příslušné části.
Svrchu zmíněné 5-uracilové deriváty, které se používají v kombinaci s 5-fluoruracilem nebo látkou, ze které tato sloučenina vzniká, podle tohoto vynálezu se mohou vyrábět o sobě známým způsobem. Například inaktivátory uvedené výše se mohou vyrobit způsoby, které jsou popsány vJ. Heterocycl. Chem. 19(3). 463-464 (1982) pro výrobu 5-ethinyluracilu, vJ. Chem. Soc. Perkin Trans. 1(16), 1665-1670 (1981) pro výrobu 5-(2-bromvinyl)uracilu, 5-bromethinyluracilu a 5-(2-brom-l-chlorvinyl)uracilu, Nucleic Acid Chenmistiy, 2, 927-930 (1978) pro výrobu 5-kyanuracilu, Nucleic Acids Research, 1(1), 17(11), 415-416 (1977) pro výrobu 5triflormethyluracilu a Nucleic Acids Research 3(10). 2845 (1976) pro výrobu 5-(l-chlorvinyl)uracilu.
-4CZ 288515 B6
Výše zmíněné látky, ze kterých vznikají nukleosidové deriváty, se mohou také vyrobit obvyklým způsobem, například podle způsobů popsaných v evropském patentovém spise č. 356 166 pro výrobu 3,-fluor-2',3'-dideoxy-5-alkinyluridinových sloučenin, jako je 2',3'-dideoxy-5-ethinyl3-fluoruridin a evropském patentovém spise č. 272 065 pro výrobu 5-alkinyluracilových arabinosidů, jako je l-(b-D-arabinofuranosyl)-5-prop-l-inyluracil.
Nové 5-alkinyluracikové sloučeniny se 3 až 6 atomy uhlíku v alkinylové skupině uvedené výše, které jsou výhodnými 5-uracilovými deriváty pro použití podle tohoto vynálezu, se mohou vyrobit jedním z dále popsaných způsobů a to:
a) zpracováním 5-alkinyluracilové sloučeniny se 3 až 6 atomy uhlíku v alkinylové části k dosažení konverze této sloučeniny na požadovanou uracilovou sloučeninu nebo
b) zpracováním uracilové sloučeniny substituované v poloze 5 vhodnou odštěpující se skupinou s alkinem obsahujícím 3 až 6 atomů uhlíků, za vzniku požadované uracilové sloučeniny.
Při výše zmíněném způsobu a) se konverze může dosáhnout enzymatickým působením, například zpracováním uridinové sloučeniny s enzymem thymidinfosforylázou, výhodně v pufrovaném prostředí při hodnotě pH od 6 do 8.
Při výše uvedeném způsobu b) se uracilová sloučenina substituovaná v poloze 5 vhodnou odštěpující se skupinou, například atomem jodu nebo atomem jodu, zpracuje s alkinem obsahujícím 3 až 6 atomů v uhlíku v přítomnosti vhodného katalyzátoru na bázi palladia, jako je bis(trifenylfosfín)palladium (II) chlorid a jodid měďný v aminu jako rozpouštědle, jakým je triethylamin.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady ilustrují tento vynález.
Příklad 1
5-Propinyluracil
a) K míchanému roztoku 20 g (75 mmol) 2'-deoxy-5-propinyluridinu (evropský patentový spis č. 272 065) v 1250 ml vodného fosfátovéh pufru o hodnotě pH 6,84 se přidá 10 000 jednotek čištěné thymidinfosforylázy zEscherichia coli (T. A. Krenitsky a kol., Biochemistry 20, 3615 (1981), US patentový spis č. 4 381 344) a 10 000 jednotek alkalické fosfatázy (Sigma, typ VII-S z hovězí intestinální sliznice) a celá směs se inkubuje za teploty 37 °C po dobu 24 hodin. Výsledná bílá sraženina se odfiltruje, promyje třikrát vždy 100 ml vody, dvakrát vždy 100 ml ethanolu a dvakrát vždy 100 ml etheru a vysuší za sníženého tlaku nad oxidem fosforečným, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpise.
Teplota tání: 275 až 280 °C (rozklad), ’H NMR analýza (DMSO-d6) : 11,5-11,0 (široký singlet, 2H, NH), 7,61 (s, IH, H-6), 1,95 (s, 3H, CH3) ppm, mikroanalýza pro C7H6N2O2:
vypočteno: 56,00 % C, 4,03 % H, 18,66 %N, nalezeno: 55,92 % C, 4,05 % Η, 18,77 % N.
-5CZ 288515 B6
b) 2,92 g (20,4 mmol) l-arabinofuranosyi-5-propinyluracilu, 200 ml vodného fosforečnanu draselného o hodnotě pH 6,8,4000 mezinárodních jednotek thymidinfosforyláza (T. A. Krenitsky a kol., Biochemistry 20, 3615 (1981) a US patent č. 4 381 444), 4000 mezinárodních jednotek uridinfosfoiylázy (T. A. Krenitsky a kol., Biochemistry 20, 3615 (1981) a US patent č. 4 381 444) a 2000 mezinárodních jednotek alkalické fosfatázy (Boehringer, Mannheim) se míchá po dobu 5 dnů za teploty 40 °C. K reakční směsi se potom přidá 8000 mezinárodních jednotek thymidinfosforylázy, 20 000 mezinárodních jednotek uridinfosforylázy, 2000 mezinárodních jednotek alkalické fosfatázy a 30 mezinárodních jednotek kyselé fosfatázy (Boehringer, Mannheim) a v inkubaci se pokračuje dalších 5 dnů. Z reakční směsi se vysráží 5-propinyluracil, který je méně rozpustný než nukleosid.
Sraženina a kapalina se vysuší za sníženého tlaku, poté se 5-propinyluracil dvakrát krystaluje z horké vody a suší za teploty místnosti při sníženém tlaku. Dostane se tak 0,92 g (6,1 mmol) 5propinyluracilu, což odpovídá 59 % teorie.
'H NMR analýza (DMSO-d6): 11,2 (široký· singlet, 2H,1H a 3H), 7,6 (s, 1H, 6H), 1,95 (s, 3H, CH3) ppm, mikroanalýza pro vypočteno: 56,00 % C, 4,03 % H, 18,66 % N, vypočteno: 56,00 % C, 4,03 % H, 18,66 % N, nalezeno: 55,92 % C, 4,05 % Η, 18,77 % N.
UV spektrum: v 0,1-molámím roztoku kyseliny chlorovodíkové maximum při 287 a 231 nm, v 50 mmol fosforečnanu draselném, hodnota pH 7,0 maximum při 287 a 231 nm, v 0,1-molámím roztoku hydroxidu sodného maximum při 306 a 240 nm.
Hmotnostní spektrum poskytuje pík při hmotnosti molekulárního iontu 151.
Příklad 2
5-Ethinyluracil (EU)
a) 5-(T rimethylsilylethinyl)uracil
Roztok 8g (30 mmol) 5-joduracilu v 500 ml redestilovaného triethylaminu a 10 ml suchého dimethylformamidu se odplyňuje působením dusíku zbaveného kyslíku po dobu 15 minut.
Do roztoku se potom vnese 0,5 g bis(trifenylfosfin)palladium(II) chloridu, 0,5 g jodidu měďného a 10 g (102 mmol) trimethylsilylacetylenu a poté se směs zahřívá za míchání na teplotu 50 °C po dobu 24 hodin. Ochlazená reakční směs se filtruje, filtrát odpaří dosucha a odparek se rozpustí v 500 ml dichlormethanu. Organický roztok se promyje třikrát vždy 250 ml 2% vodného roztoku dvojsodné soli kyseliny ethylendiamintetraoctové (EDTA) a třikrát vždy 200 ml vody, vysuší síranem sodným a odpaří dosucha. Odparek se trituruje ethanolem a poskytne první část připravované sloučeniny. Bylo stanoveno, že pevný podíl odfiltrovaný z reakční směsi obsahuje požadovanou sloučeninu, ale v méně čisté formě a tak se zpracuje jak je uvedeno výše v oddělené vsázce, aby se dostala druhá část požadované sloučeniny.
‘H NMR analýza (DMSO-d6): 11,75-10,85 (široký singlet, 2H, NH), 7,75 (1H, s, H-6), 0,15 (9H, m, S1CH3) ppm.
b) 5-Ethinyluracil
Roztok 5,3 g (24,4 mmol) 5-(trimethylsilylethinyl)uracilu v 0,2-molámím roztoku methoxidu sodného v 400 ml methanolu se mích za teploty místnosti po dobu 3 hodin a poté neutralizuje
-6CZ 288515 B6 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 7. Vysrážená látka se odfiltruje, promyje methanolem vysuší, aby se dostal první podíl sloučeniny pojmenované v nadpise. Filtráty a promývací kapaliny se spojí, odpaří dosucha a odparek se krystaluje z methanolu, aby se dostal druhý podíl připravované sloučeniny. Spojením obou podílů sloučeniny a další rekrystalizací z ethanolu se dostane čistá sloučenina.
Teplota tání: 260 °C (rozklad), 'HNMR analýza (DMSO-d6): 11,6-10,8 (široký singlet, 2H, NH), 7,8 (s, 1H, H-6),4,03 (s, 1H, acetylenický vodík) ppm, mikroanalýza pro C6H4N2O2:
vypočteno: 52,95 % C, 2,96 % H, 20,58 % N, nalezeno: 52,04 % C, 2,92 % H, 20,3 % N.
Příklad 3
a) 2,4-Dimethoxy-5-jodpyrimidin
Do suché jednolitrové baňky s kulatým dnem se vnese 50 g (0,21 mol) 5-joduracilu, 300 ml oxychloridu fosforečného a 6 kapek Ν,Ν-diethylanilinu. Heterogenní směs se zahřívá na teplotu 120 °C na olejové lázni pod dusíkovou atmosférou po dobu 24 hodin. Oxychlorid fosforečný se oddestiluje a přitom se oddestiluje určité množství produktu. Poté se reakční směs pomalu a opatrně vylije na 1 litr ledu a pevný hydrogenuhličitan sodný za udržování vnitřní teploty na nebo pod -20 °C. (To je spojeno s chlazením na lázni suchého ledu v acetonu.) Když je přidávání ukončeno, reakční směs se upraví na hodnotu pH 7 přidáním pevného hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje methylenchloridem a organické fáze se vysuší vedením přes papír jako separátor fází. Surový roztok 2,4-dichlor-5-jodpyrimidinu se hned přikape k roztoku sestávajícímu ze 400 ml methanolu a 28,8 g (0.533 mol) methoxidu sodného. Toto přidávání trvá jednu hodinu. Reakční směs se potom míchá za teploty místnosti přes noc. Roztok se neutralizuje plynným oxidem uhličitým, extrahuje methylenchloridem, vysuší bezvodým síranem sodným, filtruje a odpaří. Surová látka se adsorbuje na 100 g silikagelu a vnese na sloupec 400 g silikagelu pro velmi rychlou chromatografií. Sloupec se eluuje směsí hexanů a ethylacetátu v objemovém poměru 90:10. Příslušná frakce se spojí a odpaří na bílou tuhou látku, která je pojmenována v nadpise.
Výtěžek činí 26,7 g (48 % teorie).
'H NMR analýza (200 MHz, CDC13): 3,97 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 8,43 (s, 1H) ppm.
b) 2,4-Dimethoxy-5-(b-trimethylsilyl)ethinylpyrimidin
Do suché jednolitrové baňky s kulatým dnem se pod dusíkovou atmosférou vnese 26,7 g (0,10 mol) látky ze stupně a), 150 ml suchého methylenchloridu (Aldrich) a 250 ml suchého triethylaminu (čerstvě destilovaného z pelet hydroxidu draselného). Systém se evakuuje a několikrát propláchne dusíkem přes ventil Firestone. Injekční stříkačkou se přidá 21,2 ml (0,15 mol) trimethylsilylacetylenu (Aldrich) a poté 5,84 g (8,32 mmol) bis(trifenylfosfin)palladium (II) chloridu (Aldrich) a 4,76 g (25 mmol) jodidu měďnatého (Aldrich). Směs se zahřívá na teplotu 60 °C na olejové lázni po dobu 2 hodin, ochladí a filtruje přes rozsivkovou zeminu (Celíte). Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se zředí 100 ml toluenu a poté se toluen odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyjme 200 ml methylenchloridu, filtruje a filtrát se třikrát extrahuje vždy 100 ml 5% vodného roztoku dihydrátu dvojsodné soli kyseliny ethylendiamintetraoctové a třikrát vždy 100 ml vody. Organická vrstva se vysuší vedením přes papír jako separátor fází a odpaří za sníženého tlaku. Produkt se čistí na prostředku Waters Prep 500 eluováním směsí hexanů a ethylacetátu v objemovém poměru 95:5. Surová látka se adsorbuje na 100 g silikagelu
-7CZ 288515 B6 a vnese na sloupec 400 g silikagelu pro velmi rychlou chromatografii. Sloupec se eluuje směsí hexanů a ethylacetátu v objemovém poměru 97,5:2,5. Příslušné frakce se spojí a odpaří.
Výtěžek činí 16,94 g (73 % teorie).
1,2 g vzorek výsledné sloučeniny se váže na 6 g silikagelu a vnese na sloupec pro velmi rychlou chromatografii o hmotnosti 50 g. Sloupec se eluuje směsí hexanů a ethylacetátu v objemovém poměru 95:5. Příslušné frakce se spojí, odpaří, dvakrát destilují vždy s 30 ml methylenchloridu a vysuší za sníženého tlaku. Dostane se 1000 g sloučeniny pojmenované v nadpise, která má teplotu tání 72,5 až 73 °C.
V literatuře (J. Heterocycl. Chem. 19.463 (1982)) je uvedena teplota tání 73 až 74 °C.
c) 5-(b-Trimethylsilyl)ethinyluracil
Do suché trojhrdlé baňky s kulatým dnem se pod dusíkovou atmosférou vnese 6,5 g (27,5 mmol) 2,4-dimethoxy-5-(b-trÍmethylsilyl)ethinylpyrimidinu, 120 ml suchého acetonitrilu (Aldrich), 12,4 g (82,7 mmol) jodidu sodného (sušeného v sušárně za teploty 80 °C při sníženém tlaku po dobu 18 hodin) a 10,5 ml (82,7 mmol) čerstvě destilovaného chlortrimethylsilanu. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a poté odpaří za sníženého tlaku. Odparek se digeruje roztokem 40 ml methanolu a 20 ml vody. Po odfiltrování se dostane 1,48 g připravované sloučeniny, což odpovídá 26 % teorie. Sloučenina se rozpustí v chloroformu a roztok se adsorbuje na 7 g silikagelu, kteiý se potom vnese na sloupec 35 g silikagelu pro velmi rychlou chromatografii. Eluováním směsí chloroformu a methanolu v objemovém poměru 95:5 a poté chloroformu a methanolu v objemovém poměru 90:10 a odpařením frakcí obsahujících produkovanou látku se dostane 1,23 g sloučeniny pojmenované v nadpise, jako bílé tuhé látky.
d) 5-Ethinyluracil
Roztok obsahující 3,85 g (18,4 mmol) 5-(b-trimethylsilyl)ethinyluracilu a 370 ml methanolu se zpracuje s dalším roztokem, kteiý obsahuje 2,6 g (6,5 mmol) hydroxidu sodného a 18 ml vody. Směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin a poté odpaří za sníženého tlaku. Odparek se suspenduje v 35 ml vody a hodnota pH se upraví na 5 za použití 0,1-normální kyseliny chlorovodíkové. Tuhá látka se rozpustí a poté se vytvoří další část sraženiny, když se dosáhne hodnoty pH 5. Látka se odfiltruje, promyje vodou a potom vysuší za sníženého tlaku. Dostane se 2,3 g 5ethinyluracilu jako světle béžového prášku. Výtěžek odpovídá 92 % teorie.
Mikroanalýza pro C6H4N2O2:
vypočteno: 52,95 % C, 2,96 % H, 20,58 % N, nalezeno: 52,79 % C, 3,02 % H, 20,44 % N.
Příklad 4
5-Ethinyluridin
a) 2',3',5'-Tri-0-acetyl-5-joduridin
Suchá baňka s kulatým dnem o objemu 250 ml se naplní 10 g (27 mmol) 5-joduridinu (Aldrich), 30 ml bezvodého pyridinu a 30 ml anhydridu kyseliny octové. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 30 minut pod dusíkovou atmosférou a poté se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Sloučenina se dvakrát destiluje vždy s 50 ml toluenu a potom se toluen odpaří za sníženého tlaku. Produkovaná sloučenina se čistí velmi rychlou chromatografií na sloupci o hmotnosti 75 g, za eluování směsí chloroformu a methanolu v objemovém poměru 90:10.
-8CZ 288515 B6
Příslušné frakce se spojí a odpařením poskytnou sloučeninu pojmenovanou v nadpise ve formě bílé pěny. Tato pěna se použije přímo v následujícím stupni.
b) 2',3',5'—Tri—O—acetyl—5—/2—(trimethylsilyl)ethinyl/uridin
Suchá jednolitrová baňka s kulatým dnem, opatřená zpětným chladičem, se pod dusíkovou atmosférou naplní 27 mmol látky vyrobené ve stupni a), 260 ml suchého methylenchloridu (Aldrich) a 260 ml suchého triethylaminu (čerstvě destilovaného z pelet hydroxidu sodného). Systém se evakuuje, několikrát propláchne dusíkem a uchová pod dusíkovou atmosférou. Poté se do reakční směsi přidá 11,65 ml (82 mmol) (trimethylsilyl)acetylenu (Aldrich) a 1,85 g (2,6 mmol) bis(trifenylfosfin)palladium (II) chloridu (Aldrich). Směs se zahřívá na teplotu 60 °C na olejové lázni po dobu 30 minut, ochladí a filtruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyjme 300 ml methylenchloridu, filtruje a dvakrát promyje vždy 75 ml 5% vodného roztoku dvojsodné soli kyseliny ethylendiamintetraoctové a 100 ml vody, vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří za sníženého tlaku.
Výsledná sloučenina se váže na 50 g silikagelu a vnese na sloupec 400 g silikagelu pro velmi rychlou chromatografn, který se eluuje chloroformem. Frakce obsahující produkovanou sloučeninu se spojí a odpaří, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpise jako světle žlutá pěna.
Výtěžek činí 13 g.
Ή NMR analýza (300 MHz, CDC13): 8,2 (široký singlet, NH, IH), 7,77 (s, IH, H6), 6,11 (d, IH, H1 ’), 2,22 (s, 3H, OAc), 2,13 (s, 3H, OAc), 2,11 (s, 3H, OAc), 0,22 (s, 9H, SiMe3), ppm.
c) 5-Ethinyluridin
9,5 g (24 mmol) látky vyrobené ve stupni b) se rozpustí ve 200 ml methanolu a zředí roztokem, který obsahuje 0,8 g sodíku a 100 ml methanolu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin a poté neutralizuje za použití pryskyřice Dowex 50W-X8 (H+ forma). Pryskyřice se odfiltruje a promyje methanolem. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a dostane se 4,85 g béžově zbarvené tuhé látky. Sloučenina se čistí na sloupci Waters Prep 500 Reverse Phase C]g, který se eluuje směsí vody s methanolem v objemovém poměru 85:15. Tak se dostane 1,2 g sloučeniny pojmenované v nadpise, ve formě bílé tuhé látky. Nečisté frakce se podrobí znovu chromatografii. Získá se dalších 1,94 g připravované sloučeniny.
Výtěžek činí 49 % teorie.
Analýza:
vypočteno: 49,25 % C, 4,47 % H, 10,44 % N, nalezeno: 49,07 % C, 4,53 % H, 10,32 % N.
’H NMR analýza (200 MHz, DMSO-d6): 11,60 (široký singlet, NH, IH), 8,36 (s, IH, H6), 5,72 (d, J = 4,3 Hz, IH, ΗΓ), 4,01 (s, IH, C=C-H) ppm.
Dále uvedené příklady ilustrují farmaceutické prostředky, ve kterých je „účinnou látkou“ 5propinyluracil, 5-ethinyluracil nebo jiný inaktivátor na bázi uracilreduktázy jak je uveden výše, nebo jeho směs s 5-fluoruracilem.
Příklad 5
Prostředky tvořené tabletami
Dále popsané prostředky 5A, 5B a 5C se vyrobí granulací složek za vlhka (s výjimkou stearátu hořečnatého) s roztokem povidonu a poté sušením granulí, přidáním stearátu hořečnatého a slisováním.
-9CZ 288515 B6 mg/tableta mg/tableta
Prostředek 5A
| účinná látka | 5 | 2 |
| laktóza, B. P. | 205 | 75 |
| povidon, B. P. | 15 | 10 |
| natriumglykolát škrobu | 20 | 10 |
| stearát hořečnatý | 5 | 3 |
| celkem | 250 | 100 |
| Prostředek 5B | ||
| mg/tableta | mg/tableta | |
| účinná látka | 5 | 2 |
| laktóza, B. P. | 155 | - |
| Avicel PH 101 | 50 | 25 |
| povidon, B. P. | 15 | 10 |
| natriumglykolát škrobu | 20 | 10 |
| stearát hořečnatý | 5 | 3 |
| celkem | 250 | 50 |
Prostředek 5C mg/tableta účinná látka5 laktóza, B. P.205 škrob50 povidon, B. P.6 stearát hořečnatý 4 celkem270
Dále uvedený prostředek 5D se vyrobí přímým slisováním promíchaných složek. Použitá laktóza je typu, který je určen k přímému lisování.
Prostředek 5D mg/tableta účinná látka5 laktóza155
Avicel PH 101 100 celkem260
Dále popsaný prostředek 5E je tableta s řízeným uvolňováním účinné látky a vyrábí se granulací složek za vlhka (s výjimkou stearátu hořečnatého) s roztokem povidonu, poté vysušením granulí, přidáním stearátu hořečnatého a slisováním.
-10CZ 288515 B6
Prostředek 5E mg/tableta
| účinná látka | 5 |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 110 |
| (Methocel K4M Prémium) | |
| laktóza, B. P. | 50 |
| povidon, B. P. | 28 |
| stearát hořečnatý | 7 |
| celkem | 200 |
Příklad 6
Prostředky tvořené kapslemi
Dále uvedené prostředky 6A a 6B se vyrábějí smícháním neslisovaných složek a jejich naplněním do dvoudílných tvrdých želatinových kapslí.
Prostředek 6A účinná látka laktóza, B. P. natriumglykolát škrobu stearát hořečnatý celkem
Prostředek 6B účinná látka předželatinizovaný škrob NF15 celkem
Prostředek 6C účinná látka
Macrogol 4000, B. P. celkem mg/kapsle
250 ______5_ 290 mg/kapsle
245
250 mg/kapsle
340
350
Macrogol 4000, B. P. se roztaví a v tavenině se disperguje účinná látka. Důkladně promíchaná látka se poté plní do dvoudílných tvrdých želatinových kapslí.
Příklad 7
Prostředek pro injekce účinná látka 10 mg sterilní pyrofosfátový pufr (pH 10) neobsahující pyrogenní látky, podle potřeby do lO ml
-llCZ 288515 B6
Účinná látka se rozpustí v převážné části fosfátového pufru za teploty 35 až 40 °C, poté se doplní na stanovený objem, filtruje přes sterilní mikropórový filtr do skleněných lahviček (typu 1) jantarového zabarvení, uzavře sterilním uzávěrem a poté neprodyšně uzavře.
Příklad 8
Prostředek tvořený čípky ______________________________________mg/čípek_________ účinná látka, 63 pm*10 tvrdý tuk, B. P.1790 (Witepsol H15 - Dynamit Nobel) _____________ celkem1800 * účinná látka se používá jako prášek, ve kterém alespoň 90 % částic má průměr 63 pm nebo menší
Pětina Witepsolu H15 se roztaví v pánvi opatřené parním pláštěm na teplotu maximálně 45 °C. Účinná látka se prošije sítem s velikostí ok 200 pm a přidá k roztavené bázi za míchání, při použití zařízení silverson opatřeného řezací hlavou, přičemž v míchání se pokračuje, dokud se nedosáhne hladké suspenze. Směs se udržuje za teploty 45 °C, k suspenzi se přidá zbývající Witepsol H15 a vše se míchá, aby se zajistila homogenní směs. Vzniklá suspenze se vede sítem z nerezavějící oceli o velikosti ok 250 pm a za nepřetržitého míchání se nechá ochladit na teplotu okolo 40 °C. Za teploty 38 až 40 °C se 1,80 g směsi plní do vhodných forem z plastické hmoty. Čípky se nechají ochladit na teplotu místnosti.
Ke stanovení účinnosti 5-substituovaných uracilů podle tohoto vynálezu se provedly určité pokusy.
Pokus 1
Stanovení inaktivace uracilreduktázy mikromolámí uracilreduktáza (dihydropyrimidindehydrogenáza, EC 1.3.1.2) vyčištěná od hovězích jater se inkubuje se 100 mikromolámím inaktivátorem a 5 mmol dithiothreiotolu (reduktant enzymu) za teploty 37 °C po dobu 30 minut v 0,05 mol Tris-HCl při hodnotě pH 8,0. Enzym a inaktivátor se stonásobně zředí ve zkušebním pufru, který obsahuje 200 mikromolámí NADPH, 200 mikromolámí thymin a 1 mmol dithiothreitolu v Tris-HCl při hodnotě pH 8,0. Rychlost enzymu se stanovuje spektrofotometricky. Rychlosti se upravují pro aktivitu NADPH oxidázy, která je menší než 10% z poměru oxidace NADPH závislé na thyminu. Procento inaktivace enzymu je rovno 100 % minus zbývající procento aktivity enzymu. Enzym inkubovaný bez inhibitoru je za těchto podmínek stálý. Parentetické hodnoty jsou ve vztahu k lychlostní konstantě prvního řádu pro inaktivaci enzymu stanovenou z podobných pokusů, kde se měří dílčí aktivita jako funkce času na inkubaci 50 mikromol inaktivátoru enzymem.
Dále se uvádějí dosažené výsledky:
sloučenina
5-ethinyluracil
5-kyanuracila 5-propinyluracil 5-bromethinyluracil 5-joduracil % inaktivace
100(100)
100 (14)
100 (8)
100 (5)
100 (4)
-12CZ 288515 B6
| sloučenina | % inaktivace |
| 5-hex-1 -iny luraci la | 90 |
| 5-vinyluracila'b | 86 |
| 5-trifluormethyluracil | 75 |
| 5-bromuracil | 75 |
a Inhibice je reverzibilní, ježto enzym zpracovaný s tímto derivátem pomalu znovu získává aktivitu pro stonásobném zředění ve zkušební směsi.
b Tyto nukleové báze se tvoří in šitu zpracováním příslušných nukleosidů se 40 jednotkami na mililitr thymidinfosforylázy za 35 mmol fosforečnanu draselného během 20 minut před přidáním uracilreduktázy. Základní nukleosidy nejsou inaktivátory.
Stanoví se účinnost 5-ethinyluracilu (EU) a tato účinnost je uvedena v následujících pokusech 2 až 4 a znázorněna na obrázcích.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 znázorňuje stoupající úrovně uracilu a thyminu za dobu 4 hodin po podání různých perorálních dávek 5-ethinyluracilu krysám.
Obr. 2 ukazuje, že 5-ethinyluracil zvyšuje úroveň 5-fluoruracilu v plazmě. Myši dostávají dávku 5-fluoruracilu buď perorálně (po) nebo intraperitoneálně (ip). 5-Ethinyluracil se zavádí v dávce 2 mg/kg intraperitoneálně 90 minut před podáním 5-fluoruracilu.
Pokus 2
Inaktivace uracilreduktázy in vivo
U myší, krys, psů a opic, kterým se aplikovalo malé množství 5-ethinyluracilu, se rychle projevuje značně zvýšená úroveň uracilu a thyminu v plazmě. Maximální účinek se dosahuje při dávce okolo 0,1 mg/kg p.o. u kiys, při 0,5 až 1 mg/kg s.c. u myší a přibližně 1 mg/kg intravenózně (i.v.) u psů a pravděpodobně představuje celkovou inaktivaci uracilreduktázy. Tyto dávky zvyšují uráčil v plazmě myší, psů a krys z přibližně 3 pmol na zhruba 50 až 60 pmol. Uráčil v plazmě poklesne na normální hodnotu během 24 hodin (poloviční doba existence = 10 hodin). Obr. 1 ukazuje zvýšení úrovně uracilu a thyminu v plazmě u krys za dobu 4 hodin po různých orálních dávkách 5-ethinyluracilu v důsledku inaktivace uracilreduktázy. Hodnota ED50 je rovna 0,01 mg/kg.
Pokus 3
Účinek na úroveň 5-fluoruracilu v plazmě
Myši a krysy se předem ošetří 5-ethinyluracilem a poté obdrží dávku 5-fluoruracilu, která napomáhá k vyšší úrovni 5-fluoruracilu v plazmě, než jaká je u myší, které nebyly předem ošetřeny (obr. 2). Kromě toho obvyklé změny obsahu 5-fluoruracilu v plazmě u krys po orální dávce 50 mg/kg 5-fluoruracilu se eliminují předchozím ošetřením 5-ethinyluracilem. AUC křivky závislosti koncentrace 5-fluoruracilu v plazmě na čase jsou 41, 126 a 68 (střední hodnota = 78 ± 55 %) proti 417, 446 a 426 (střední hodnota = 430 ± 3 %) pro krysy předem neošetřené a předem ošetřené 5-ethinyluracilem.
-13CZ 288515 B6
Pokus 4
Potenciace protinádorového účinku 5-fluoruracilu (5-FU) u myši působením 5-ethinyluracilu (EU)
V den nula se myším implantuje zhoubný nádor Colon 38. Myší (8 na skupinu) se ošetřují 5fluoruracilem ve dnech 1 až 9 dávkami uvedenými v tabulce 2. 5-Ethinyluracil se aplikuje interperitoneálně v množství 2 mg/kg 30 minut před tím, než se podá dávka 5-fluoruracilu.
Tabulka 2
Procento myší zbavených zhoubného nádoru v den 17
| Dávka 5-FU (mg/kg) | 5-FU i.p. + EU | 5-FU i.p. | 5-FU p.o. + EU | 5-FU p.o. |
| 0,25 | 0 | |||
| 0,5 | 25 | 0 | ||
| 1 | 12,5 | 25 | ||
| 2 | 37,5 | 37,5a | ||
| 3 | 100 | |||
| 4 | 100 | |||
| 10 | 0 | 0 | ||
| 15 | 12,5 | 12,5 | ||
| 20 | 12,5 | 12,5 | ||
| 25 | — | 12,5 | ||
| 30 | 87,5a | 12,5 |
U těchto skupin se nepozoroval žádný zhoubný nádor, který by vedl k uhynutí.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutická kombinace nebo kit, v y z n a č u j í c í se tím, že obsahuje jako oddělené nebo smísené složkya) ze skupiny: 5-ethinyluracil, prekurzor 5-ethinyluracilu vzorce I (I), kde Y znamená:απ), kde R, R1, R2 a R3 jsou stejné nebo rozdílné a každý z nich znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu nebo merkaptoskupinu spolu se složkoub) ze skupiny: 5-fluoruracil; prekurzor 5-fluoruracilu 5-fluoro-2-deoxycitidin; prekurzor 5fluoruracilu vzorceY (II), kde Y znamená:aiD,-15CZ 288515 B6 kde R, R1, R2 a R3 jsou stejné nebo rozdílné a každý z nich znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu nebo merkaptoskupinu, pro současné, oddělené nebo postupné podávání.
- 2. Kombinace podle nároku 1, vyznačující se tím, že složkou a) je 5-ethinyluracil.
- 3. Kombinace podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že složkou b) je 5fluoruracil; 5-fluorouridin; 5-fluoro-2-deoxyuridin; 5-fluoro-2-deoxycytidin; 5'-deoxy-4',5fluorouridin; 5'-deoxy-5-fluorouridin; l-(2-tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil nebo 1—Ci_g— alkylkarbamoy 1-5-fluoruracil.
- 4. Kombinace podle některého z nároků 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že složkou a) je 5-ethinyluracil a složkou b) je 5-fluoruracil.
- 5. Kombinace podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr 5-ethinyluracilu nebo jeho prekurzoru podle nároku la) k 5-fluoruracilu nebo jeho prekurzoru podle nároku lb) je v rozmezí od 1 : 0,01 až 1 : 100.
- 6. Kombinace podle nároku 5, v y z n a č u j í c í se tím, že uvedený poměr je v rozmezí 1 : 0,1 až 1 : 50.
- 7. Kombinace podle nároku 6, vyznačující se tím, že uvedený poměr je v rozmezí 1 : lažl : 10.
- 8. Kombinace podle některého z nároků laž4, vyznačující se tím, že obsahuje 1 až 200 mg 5-ethinyluracilu nebo jeho prekurzoru podle nároku 1 a) a 5 až 3000 mg 5-fluoruracilu nebo jeho prekurzoru podle nároku lb).
- 9. Kombinace podle nároku 8, vyznačující se tím, že jednotlivá dávka 5-ethinyluracilu nebo jeho prekurzoru podle nároku la)je 2 až 100 mg.
- 10. Kombinace podle nároku 9, vyznačující se tím, že jednotlivá dávka 5ethinyluracilu nebo jeho prekurzoru podle nároku la) je 2 až 50 mg.
- 11. Kombinace podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že je ve formě upravené pro orální podání.
- 12. Kombinace podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že 5ethinyluracil nebo jeho prekurzor podle nároku la) a 5-fluoruracil nebo jeho prekurzor podle nároku lb) jsou ve formě tablet, kapslí nebo tobolek.
- 13. Kombinace podle některého z předcházejících nároků pro použití v chemoterapii rakoviny.
- 14. Kombinace podle některého z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že obsahuje 5-ethinyluracil a 5-fluoruracil v hmotnostním poměru 10:0,1 při jednotkové dávce 5ethinyluracilu v rozmezí 2 až 50 mg.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909020930A GB9020930D0 (en) | 1990-09-26 | 1990-09-26 | Pharmaceutical combinations |
| PCT/GB1991/001650 WO1992004901A1 (en) | 1990-09-26 | 1991-09-25 | Uracil reductase inactivators |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ50693A3 CZ50693A3 (en) | 1994-02-16 |
| CZ288515B6 true CZ288515B6 (cs) | 2001-07-11 |
Family
ID=10682770
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ96162A CZ16296A3 (en) | 1990-09-26 | 1991-09-25 | 5-ethynyluracil or a matter metabolizing in vivo under formation of the 5-ethynyluracil and pharmaceutical composition containing thereof |
| CZ96161A CZ16196A3 (en) | 1990-09-26 | 1991-09-25 | 5-substituted or 5,6-dihydro-5-substituted uracil derivative or a pharmaceutical preparation or a combination thereof containing said derivative |
| CZ1993506A CZ288515B6 (cs) | 1990-09-26 | 1991-09-25 | Farmaceutická kombinace nebo kit obsahující inaktivátory uracilreduktázy |
| CZ19951709A CZ288520B6 (cs) | 1990-09-26 | 1995-06-29 | Použití 5-ethinyluracilu k inhibici uracilreduktázy |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ96162A CZ16296A3 (en) | 1990-09-26 | 1991-09-25 | 5-ethynyluracil or a matter metabolizing in vivo under formation of the 5-ethynyluracil and pharmaceutical composition containing thereof |
| CZ96161A CZ16196A3 (en) | 1990-09-26 | 1991-09-25 | 5-substituted or 5,6-dihydro-5-substituted uracil derivative or a pharmaceutical preparation or a combination thereof containing said derivative |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19951709A CZ288520B6 (cs) | 1990-09-26 | 1995-06-29 | Použití 5-ethinyluracilu k inhibici uracilreduktázy |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6268374B1 (cs) |
| EP (2) | EP0985415A1 (cs) |
| JP (2) | JP2682739B2 (cs) |
| KR (1) | KR100222329B1 (cs) |
| AT (1) | ATE190489T1 (cs) |
| BR (1) | BR1100356A (cs) |
| CA (2) | CA2092435C (cs) |
| CZ (4) | CZ16296A3 (cs) |
| DE (1) | DE69132052T2 (cs) |
| DK (1) | DK0550580T3 (cs) |
| ES (1) | ES2143465T3 (cs) |
| FI (1) | FI112601B (cs) |
| GB (1) | GB9020930D0 (cs) |
| GR (1) | GR3033388T3 (cs) |
| HK (1) | HK1004188A1 (cs) |
| HU (1) | HU219589B (cs) |
| IE (1) | IE20010101A1 (cs) |
| IL (2) | IL99562A (cs) |
| MC (1) | MC2307A1 (cs) |
| MY (1) | MY128980A (cs) |
| NO (2) | NO313175B1 (cs) |
| NZ (2) | NZ250799A (cs) |
| PT (1) | PT99041B (cs) |
| RU (1) | RU2194511C2 (cs) |
| SG (1) | SG47912A1 (cs) |
| SK (1) | SK281894B6 (cs) |
| TW (1) | TW271397B (cs) |
| UA (1) | UA42679C2 (cs) |
| WO (1) | WO1992004901A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA917667B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6337209B1 (en) | 1992-02-26 | 2002-01-08 | Glaxo Wellcome Inc. | Molecular constructs containing a carcinoembryonic antigen regulatory sequence |
| GB9020930D0 (en) | 1990-09-26 | 1990-11-07 | Wellcome Found | Pharmaceutical combinations |
| EP0586523A4 (en) * | 1991-05-15 | 1995-11-29 | Univ Yale | Determination of prodrugs metabolizable by the liver and therapeutic use thereof |
| GB9322795D0 (en) * | 1993-11-05 | 1993-12-22 | Wellcome Found | Novel compounds |
| US6849602B1 (en) * | 1996-03-05 | 2005-02-01 | The Regents Of The University Of California | Compositions for alleviating neuropathic pain with prosaposin receptor agonists |
| NZ330360A (en) * | 1997-06-02 | 1999-03-29 | Hoffmann La Roche | 5'-deoxy-cytidine derivatives, their manufacture and use as antitumoral agents |
| US6005098A (en) * | 1998-02-06 | 1999-12-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5'deoxycytidine derivatives |
| WO2004034787A1 (en) * | 2002-10-17 | 2004-04-29 | New York University | Method of orally treating inflammatory skin conditions with prodrugs of 5-fluorouracil |
| US20080255168A1 (en) * | 2004-12-03 | 2008-10-16 | Adherex Technologies, Inc. | Methods for administering dpd inhibitors in combination with 5-fu and 5-fu prodrugs |
| AU2012200856B2 (en) * | 2004-12-03 | 2013-10-10 | Adherex Technologies Inc. | Methods for administering DPD inhibitors in combination with 5-FU and 5-FU prodrugs |
| US8318756B2 (en) * | 2004-12-03 | 2012-11-27 | Adherex Technologies, Inc. | Methods for administering DPD inhibitors in combination with 5-FU and 5-FU prodrugs |
| WO2009100367A2 (en) * | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Adherex Technologies Inc. | Compositions comprising topical dpd inhibitors and methods of using same in the treatment of hand-foot syndrome |
| WO2011047195A1 (en) * | 2009-10-14 | 2011-04-21 | Adherex Technologies, Inc. | Treating neurotoxicity associated with combinations of 5 - fu or its prodrugs and dpd inhibitors |
| US10556872B2 (en) | 2017-03-17 | 2020-02-11 | Hampton University | Fatty acid synthase inhibitors and methods of use |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3324126A (en) * | 1963-08-07 | 1967-06-06 | Univ Kansas State | Production of 5-trifluoromethyluracil |
| US4124765A (en) | 1975-05-13 | 1978-11-07 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-Fluorouracil derivatives |
| DE2522369A1 (de) | 1975-05-21 | 1976-12-02 | Ono Pharmaceutical Co | 5-fluoruracilderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DD122381A1 (cs) * | 1975-10-03 | 1976-10-05 | ||
| JPS55111420A (en) * | 1979-02-20 | 1980-08-28 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Antitumorigenic agent |
| US4381344A (en) | 1980-04-25 | 1983-04-26 | Burroughs Wellcome Co. | Process for producing deoxyribosides using bacterial phosphorylase |
| JPS6094971A (ja) * | 1983-10-31 | 1985-05-28 | Sagami Chem Res Center | ５−ペルフルオロアルキルウラシル類の製造方法 |
| US4719214A (en) * | 1985-07-25 | 1988-01-12 | Southern Research Institute | Carbocyclic analogues of thymine nucleosides |
| GB8629892D0 (en) | 1986-12-15 | 1987-01-28 | Wellcome Found | Antiviral compounds |
| US4863927A (en) | 1987-05-11 | 1989-09-05 | Merck & Co., Inc. | 1-(2-hydroxymethyl)cycloalkylmethyl)-5-substituted uracils |
| US4874602A (en) | 1988-02-22 | 1989-10-17 | Paul Calabresi | Reduction of the severity 3'-azido-3'-deoxythymidine-induced anemia using benzylacyclouridine |
| EP0371139B1 (en) * | 1988-03-31 | 1994-10-12 | Mitsubishi Chemical Corporation | 6-substituted acyclicpyrimidine nucleoside derivatives and antiviral agents containing same as active ingredients |
| US5077280A (en) | 1988-04-12 | 1991-12-31 | Brown University Research Foundation | Treatment of viral infections |
| US5157114A (en) * | 1988-08-19 | 1992-10-20 | Burroughs Wellcome Co. | 2',3'-dideoxy-3'-fluoro-5-ethyngluridine |
| US5198539A (en) * | 1988-08-19 | 1993-03-30 | Burroughs Wellcome Co. | 5'-esters of 2',3'-dideoxy-3'-fluoro-5-ethynyluridine |
| ATE154359T1 (de) * | 1988-08-25 | 1997-06-15 | Yoshitomi Pharmaceutical | 2'-methylidenpyrimidinnukleosidverbindungen, ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
| IE902574A1 (en) * | 1989-07-17 | 1991-02-27 | Univ Birmingham | Antiviral pyrimidine nucleosides |
| US5643913A (en) * | 1990-07-19 | 1997-07-01 | Glaxo Wellcome Inc. | Pharmaceutical compositions of 5-substituted uracil compounds |
| JP3094036B2 (ja) | 1990-07-19 | 2000-10-03 | ザ ウエルカム ファウンデーション リミテッド | 酵素不活性化剤 |
| GB9020930D0 (en) * | 1990-09-26 | 1990-11-07 | Wellcome Found | Pharmaceutical combinations |
-
1990
- 1990-09-26 GB GB909020930A patent/GB9020930D0/en active Pending
-
1991
- 1991-09-25 UA UA93101215A patent/UA42679C2/uk unknown
- 1991-09-25 AT AT91917260T patent/ATE190489T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-09-25 CZ CZ96162A patent/CZ16296A3/cs unknown
- 1991-09-25 JP JP3515549A patent/JP2682739B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-25 EP EP99202472A patent/EP0985415A1/en not_active Withdrawn
- 1991-09-25 PT PT99041A patent/PT99041B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-09-25 DE DE69132052T patent/DE69132052T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-25 TW TW080107580A patent/TW271397B/zh active
- 1991-09-25 US US08/030,259 patent/US6268374B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-25 HU HU9300863A patent/HU219589B/hu unknown
- 1991-09-25 MC MC912307D patent/MC2307A1/xx unknown
- 1991-09-25 WO PCT/GB1991/001650 patent/WO1992004901A1/en active IP Right Grant
- 1991-09-25 ES ES91917260T patent/ES2143465T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-25 EP EP91917260A patent/EP0550580B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-25 DK DK91917260T patent/DK0550580T3/da active
- 1991-09-25 CZ CZ96161A patent/CZ16196A3/cs unknown
- 1991-09-25 SK SK233-93A patent/SK281894B6/sk unknown
- 1991-09-25 CZ CZ1993506A patent/CZ288515B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-09-25 CA CA002092435A patent/CA2092435C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-25 MY MYPI91001733A patent/MY128980A/en unknown
- 1991-09-25 ZA ZA917667A patent/ZA917667B/xx unknown
- 1991-09-25 CA CA002390654A patent/CA2390654A1/en not_active Abandoned
- 1991-09-25 RU RU99101342/14A patent/RU2194511C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-09-25 IL IL9956291A patent/IL99562A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-09-26 SG SG1996005207A patent/SG47912A1/en unknown
-
1993
- 1993-03-23 KR KR1019930700875A patent/KR100222329B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-03-24 NZ NZ250799A patent/NZ250799A/en unknown
- 1993-03-24 NZ NZ239927A patent/NZ239927A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-03-24 IE IE20010101A patent/IE20010101A1/en unknown
- 1993-03-25 NO NO19931118A patent/NO313175B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-03-25 FI FI931337A patent/FI112601B/fi not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-06 US US08/470,317 patent/US5817664A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-29 CZ CZ19951709A patent/CZ288520B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-04-28 BR BR1100356-1A patent/BR1100356A/pt active IP Right Grant
- 1997-05-12 JP JP9120730A patent/JP3003993B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-10 IL IL12194797A patent/IL121947A0/xx unknown
-
1998
- 1998-02-20 NO NO980717A patent/NO980717D0/no not_active Application Discontinuation
- 1998-04-22 HK HK98103371A patent/HK1004188A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-09 GR GR20000401075T patent/GR3033388T3/el not_active IP Right Cessation
- 2000-06-30 US US09/608,972 patent/US6297223B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-10-01 US US09/968,472 patent/US7119096B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-09-01 US US11/469,515 patent/US7704971B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7704971B2 (en) | Uracil reductase inactivators | |
| JPH09504541A (ja) | ５‐フルオロウラシル誘導体 | |
| US6586440B2 (en) | Pharmaceutical compositions of 5-alkynyl uracil compounds | |
| IE913362A1 (en) | Heterocyclic compounds | |
| IE83480B1 (en) | Uracil reductase inactivator | |
| US5643913A (en) | Pharmaceutical compositions of 5-substituted uracil compounds | |
| AU654505C (en) | Uracil reductase inactivators |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090925 |