SK281894B6 - Použitie 5-etinyluracilu, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a farmaceuticky prijateľná kombinácia 5-etinyluracilu a 5-fluóruracilu - Google Patents

Použitie 5-etinyluracilu, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a farmaceuticky prijateľná kombinácia 5-etinyluracilu a 5-fluóruracilu Download PDF

Info

Publication number
SK281894B6
SK281894B6 SK233-93A SK23393A SK281894B6 SK 281894 B6 SK281894 B6 SK 281894B6 SK 23393 A SK23393 A SK 23393A SK 281894 B6 SK281894 B6 SK 281894B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
fluorouracil
ethynyluracil
uracil
compound
etinyluracil
Prior art date
Application number
SK233-93A
Other languages
English (en)
Other versions
SK23393A3 (en
Inventor
Thomas Spector
David John Timothy Porter
Saad George Rahim
Original Assignee
The Wellcome Foundation Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10682770&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK281894(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by The Wellcome Foundation Limited filed Critical The Wellcome Foundation Limited
Publication of SK23393A3 publication Critical patent/SK23393A3/sk
Publication of SK281894B6 publication Critical patent/SK281894B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Springs (AREA)
  • Vibration Dampers (AREA)
  • Semiconductor Lasers (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Laminated Bodies (AREA)
  • Transformer Cooling (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Použitie inaktivátora uracilreduktázy na výrobu liečiva na chemoterapiu rakoviny. Farmaceuticky prijateľná kombinácia 5-etinyluracilu a 5-fluóruracilu alebo látok, z ktorých vznikajú, a farmaceutický prostriedok s ich obsahom.ŕ

Description

Tento vynález sa týka určitých enzýmových inaktivátorov, ktoré sú vhodné v medicíne, najmä v chemoterapii rakoviny, predovšetkým v kombinácii s anti-metabolickými antineoplastickými prípravkami, ako je 5-fluóruracil (5-FU).
Doterajší stav techniky
5-Fluóruracil sa používa v chemoterapii rakoviny od roku 1957. Senzitívne nádory zahrnujú rakovinu prsníkov, gastrointestinálne zhubné nádory, rakovinu hlavy a rakovinu krku. 5-Fluóruracil sa používa aj ako radiačný senzitizér. 5-Fluóruracil je rýchlo metabolizovaný v pečeni (polovičný čas existencie je približne medzi 8 a 20 minútami) enzýmom dihydropyrimidíndehydrogenázou (uracil-reduktázou). V Cancer Research 46, 1094 (1986) je uvedené, že 5-(2-brómvinyl)-2'-deoxyuridín (BVU) je inhibítorom dihydrotymidíndehydrogenázy, ktorá retarduje metabolizmus 5-fluóruracilu, ako aj zvyšuje jeho protinádorový účinok. Opisuje sa, že 5-(2-brómvinyl)-2'-deoxyuridín, ktoiý sa metabolizuje in vivo na 5-(2-bróm-vinyl)uracil, ovplyvňuje protinádorový účinok 5-fluóruracilu a 5-deoxy-5-fluóruridínu, látky, z ktorej vzniká 5-fluóruracil (prekurzor) (Biochemical Pharmacology 38, 2885 (1989)).
Nanešťastie je 5-(2-brómvinyl)uracil látka toxická pre človeka.
Teraz bolo zistené, že skupina 5-substituovaných uracilových derivátov pôsobí ako inaktivátory uracilreduktázy. Tieto zlúčeniny zvyšujú úroveň 5-fluóruracilu v plazme a jeho polovičný čas existencie a tým zvyšujú aktivitu 5-fluóruracilu. Tieto zlúčeniny tiež znižujú normálne sa vyskytujúce odchýlky v úrovni 5-fluóruracilu v plazme medzi pacientmi.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je použitie uracilového derivátu na výrobu liečiva určeného na chemoterapiu rakoviny.
Ďalší znak tohto vynálezu sa týka kombinácie uracilového derivátu, ktorý je tu vymedzený alebo látky, z ktorej tento derivát vzniká a 5-fluóruracilu alebo látky, z ktorej táto zlúčenina vzniká.
Látky, z ktorých vznikajú uracilové deriváty, sú definované ako zlúčeniny, ktoré sa môžu metabolizovať in vitro za vzniku uracilových derivátov. Tieto látky, z ktorých vznikajú uracilové deriváty, môžu mať prípadne vlastný účinok, ale zvyčajne budú mať účinok malý.
Látky, z ktorých vzniká 5-fluóracil sú zlúčeniny, ktoré sa metabolizujú in vivo na 5-fluóruracil a zahrnujú 5-fluóruridín, 5-fluór-2-deoxyuridín, 5-fluór-2-deoxy-cytidín, 5'-deoxy-4',5'-fluóruridm, 5'-deoxy-5-fluóruridín, l-(2-tetrahydro-furanyl)-5-fluóruracil a l-alkylkarbamoyl-5-fluóruracilové deriváty s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti.
5-Fluóruracil alebo látky, z ktorých táto zlúčenina vzniká a uvedený 5-uracilový derivát sa môžu používať v kombinácii podľa tohto vynálezu, podávaním zložiek kombinácie vhodnému pacientovi buď súčasne, napríklad v jednotnom farmaceutickom prostriedku alebo výhodnejšie oddelene alebo postupne v dostačujúcom časovom období, v ktorom sa dosahuje požadovaný terapeutický účinok kombinácie. Výhodne sa najskôr podáva 5-uracilový derivát a 5-fluóruracil alebo látka, z ktorej 5-fluóruracil vzniká, sa podáva potom, výhodne po 15 minútach až 4 dňoch, výhodne po 1 až 15 hodinách, najvýhodnejšie po 1 až 2 hodinách.
5-Fluóruracil alebo látka, z ktorej táto zlúčenina vzniká a 5-uracilový derivát sa môžu podávať na terapeutický účel ľubovoľnou vhodnou cestou vrátane orálneho, rektálneho, nazálneho, lokálneho (vrátane bukálneho a sublinguálneho), vaginálneho a parenterálneho (vrátane subkutánneho, intramuskulámeho, intravenózneho a intradermálneho) podania. Je potrebné uznať, že výhodná cesta podania sa bude meniť podľa stavu a veku príjemcu, povahy infekcie a iných klinických hľadísk.
Až dosiaľ sa nepodával 5-fluóruracil orálne, pretože sa rozkladal uraeilreduktázou v gastrointestinálnom trakte. Teraz však bolo zistené, že pokiaľ sa 5-substituovaný uracilový derivát (ako bol vymedzený) podáva pred orálnym podaním 5-fluóruracilu (alebo látky, z ktorej vzniká), dosahuje sa vysoká a trvalá úroveň 5-fluóruracilu v plazme, ktorá ukazuje, že táto zlúčenina sa nerozkladá. Táto skutočnosť tvorí ďalšiu výhodu prítomného vynálezu. Výhodne sa 5-fluóruracil podáva po 15 minútach až 4 dňoch, zvyčajne po 1 až 15 hodinách, najvýhodnejšie po 1 až 2 hodinách po podaní 5-uracilového derivátu.
Zvyčajne sa u pacientov prejavuje vysoký stupeň premenných koncentrácií 5-fluóruracilu vplazme, čo je výsledkom podanej dávky 5-fluóruracilu a čo môže byť príčinou pomerne rýchlej eliminácie 5-fluóruracilu, ktorá sa líši u jednotlivých pacientov. Pritom môžu byť tiež denné zmeny u jednotlivých pacientov. Bolo zistené, že použitie 5-susbtituovaného uracilového derivátu podľa tohto vynálezu zreteľne znižuje túto premennosť prejavujúcu sa v prípade jednotlivých pacientov (pozri pokus 3).
Zvyčajne výhodná dávka 5-fluóruracilu alebo látky, z ktorej táto zlúčenina vzniká, bude v rozmedzí od 0,1 do 1000 mg na kilogram telesnej hmotnosti príjemcu za deň, výhodne v rozmedzí od 0,1 do 200 mg na kilogram telesnej hmotnosti za deň. Ak sa podáva samotný 5-fluóruracil, dávka je výhodne v rozmedzí od 0,1 do 50 mg na kilogram telesnej hmotnosti za deň, ale látky, z ktorých 5-fluóruracil vzniká, sa môžu podávať vo vyšších dávkach. Dávka 5-fluóruracilu alebo látky, z ktorej táto zlúčenina vzniká, môže byť podávaná vo forme dávkovej jednotky, ktorá napríklad obsahuje od 5 do 3000 mg, výhodne od 20 do 1000 mg účinnej látky na jednotku dávkovej formy.
Na základe pokusov s 5-fluóruracilom je navrhnuté, aby dávka bola podávaná na dosiahnutie najvyššej koncentrácie účinnej látky v plazme, od približne 0,01 až do približne 1,5 pg/ml.
5-Uracilový derivát sa môže podávať v dávke, ktorá je v rozmedzí od 0,01 do 50 mg na kilogram telesnej hmotnosti príjemcu za deň, najmä od 0,01 do 10 mg/kg. Dávka je zvyčajne v rozmedzí od 0,01 do 0,4 mg na kilogram telesnej hmotnosti za deň v závislosti od použitého derivátu. Pri inom výhodnom systéme podávania sa podáva od 0,5 do 10 mg/kg raz týždenne.
Požadovaná dávka sa výhodne predkladá v jedinej, dvoch alebo väčšom počte čiastkových dávok, ktoré sa podávajú vo vhodných intervaloch počas dňa. Tieto čiastkové dávky sa môžu podávať vo formách dávkových jednotiek, ktoré napríklad obsahujú od 1 do 200 mg, výhodne od 2 do 100 mg, najvýhodnejšie od 2 do 50 mg 5-uracilového derivátu.
Inaktivátor uracilreduktázy a 5-fluóruracil sa zvyčajne používajú vo vhodnom pomere na podstatné zníženie hladiny uracilreduktázy u pacienta. Takýto pomer, vztiahnutý na príslušné hmostnosti, inaktivátora uracilreduktázy a 5-fluóruracilu je v rozmedzí od 1 : 0,01 do 1 : 100, výhodne v rozmedzí od 1 : 0,1 do 1 : 50 a najmä v rozmedzí od 1 ; 1 do 1 : 10.
5-Fluóruracil alebo látka, z ktorej táto zlúčenina vzniká a 5-uracilový derivát sa výhodne podávajú vo farmaceutickom prostriedku, a to buď v jedinom farmaceutickom prostriedku obsahujúcom obe zložky alebo v oddelených podaniach, v ktorých každé obsahuje jednu zo zložiek kombinácie. 5-Uracilový derivát bude znásobovať účinok 5-fluóruracilu, takže sa budú používať nižšie dávky 5-fluóruracilu.
Tento vynález ako ďalší znak zahrnuje farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje uracilový derivát vymedzený, pripadne v kombinácii s 5-fluóruracilom alebo látkou, z ktorej vzniká, spolu s aspoň jednou farmaceutický prijateľnou nosnou látkou alebo látkou pomocnou.
Každá nosná látka musí byť „farmaceutický prijateľná“ v tom zmysle, že je znášateľná s ostatnými zložkami prostriedku a nepoškodzuje pacienta. Farmaceutické prostriedky zahrnujú prostriedky prispôsobené na perorálne, rektálne, nazálne, lokálne (vrátane bukálneho a sublinguálneho), vaginálneho a parenterálneho (vrátane subkutánneho, intramuskulámeho, intravenózneho a intradermálneho) podania. Prostriedky môžu byť zvyčajne prítomné vo forme dávkovej jednotky a môžu sa vyrábať ľubovoľným spôsobom dobre známym v oblasti farmácie. Takéto spôsoby zahrnujú stupeň, v ktorom sa uvádza do styku účinná látka s látkou nosnou, ktorú tvorí jedna alebo väčší počet vedľajších zložiek. Zvyčajne sa prostriedky vyrábajú rovnomerným a dôkladným uvedením účinnej látky do styku s kvapalnými nosnými látkami alebo jemne rozdrvenými tuhými nosnými látkami alebo oboma takýmito typmi látok a potom, pokiaľ je to potrebné, sa získaný produkt tvaruje.
Prostriedky podľa tohto vynálezu upravené na perorálne podanie, sa môžu predkladať v oddelených jednotkách, ako sú kapsuly, kachety alebo tablety, z ktorých každá obsahuje vopred stanovené množstvo účinnej látky vo forme prášku alebo granúl, ako je napríklad roztok alebo suspenzia vo vodnej alebo nevodnej kvapaline alebo ako kvapalná emulzia typu olej vo vode alebo voda v oleji. Účinná látka sa môže tiež predkladať ako bolus, lektvár alebo pasta. Orálne podanie predstavuje výhodnú cestu.
Tablety sa môžu zhotovovať stlačovaním alebo tvarovaním, prípadne sjednou alebo väčším počtom vedľajších látok. Lisované tablety sa môžu vyrábať vo vhodnom stroji lisovaním účinnej látky vo voľnej tekutej forme, ako je prášok alebo granuly, prípadne zmiešané so spojivom (napríklad povidónom, želatínou alebo hydroxypropylmetylcelulózu), mastivom, inertným riedidlom, ochrannou látkou, látkou napomáhajúcou rozpadu (napríklad nátriumglykolátom škrobu, zosieťovaným povidónom, zosieťovanou nátriumkarboxymetylcelulózou), povrchovo aktívnou látkou alebo dispergačným činidlom. Tvarované tablety sa môžu zhotovovať na vhodnom zariadení tvarovaním zmesi práškových zlúčenín zvlhčením inertným kvapalným riedidlom. Tablety môžu byť prípadne potiahnuté alebo vybavené zárezom a môžu sa vyrábať tak, že sa dosiahne riadené uvoľňovanie účinnej látky počas použitia, napríklad zavedením hydroxypropyl-celulózy v premenlivom množstve na dosiahnutie požadovaného profilu uvoľňovania.
Prostriedky na lokálne podávanie ústami zahrnujú lozengy, ktoré obsahujú účinnú látku v ochutenom základe, zvyčajne sacharóze a akácii alebo tragante, pastilky obsahujúce účinnú látku v inertnej báze, ako je želatína a glycerín alebo sacharóza a akácia a ústne vody zahrnujúce účinnú látku vo vhodnej kvapalnej nosnej látke.
Prostriedky na rektálne podávanie sa môžu podávať ako čapíky s vhodnou bázou, ktorú tvorí napríklad kakaové maslo alebo salicylát.
Prostriedky na vaginálne podávanie sa môžu predkladať ako pesary, tampóny, krémy, želé, pasty, peny alebo postreky. Takéto prostriedku okrem účinnej látky obsahujú nosné látky, ktoré sú známe v danej oblasti techniky ako vhodné.
Prostriedky na parenterálne podávanie zahrnujú vodné a nevodné izotonické sterilné injekčné roztoky, ktoré môžu obsahovať antioxidačné prostriedky, pufre, bakteriostatiká a rozpustené látky, ktoré napomáhajú dosiahnutiu izotonického stavu s krvou príjemcu a vodné a nevodné sterilné suspenzie, ktoré môžu zahrnovať suspendačné prostriedky a zahusťovadlá. Prostriedky môžu byť tiež predkladané v uzavretých zásobníkoch s jedinou dávkou alebo väčším počtom dávok, napríklad ako ampuly alebo fľaštičky a môžu sa skladovať v lyofilizovanom stave (vysušenie vymrazovaním), keď sa vyžaduje len prídavok sterilnej kvapalnej nosnej látky, napríklad vody pre injekcie, bezprostredne pred použitím. Nepripravené injekčné roztoky a suspenzie sa môžu pripravovať zo sterilných práškov, granúl a tabliet druhov, ktoré už boli opísané.
Kvapalné prostriedky zahrnujúce rozpustený 5-uracilový derivát, sú výhodne pufrované na hodnotu pH od 7 do 11, väčšinou od 9,5 do 10,5. Výhodné jednotkové dávkové formulácie sú formulácie, ktoré obsahujú účinnú látku v dennej dávke alebo jednotke, dennej čiastkovej dávke ako je uvedená alebo jej príslušnej časti.
Uvedené 5-uracilové deriváty, ktoré sa používajú v kombinácii s 5-fluóruracilom alebo látkou, z ktorej táto zlúčenina vzniká, podľa tohto vynálezu, sa môžu vyrábať známym spôsobom. Napríklad inaktivátory uvedené sa môžu vyrobiť spôsobmi, ktoré sú opísané v J. Heterocycl. Chem. 19(3), 463 až 464 (1982) na výrobu 5-etinyluracilu, v J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1(16), 1665 až 1670 (1981) na výrobu 5-(2-brómvinyl)uracilu, 5-brómmetinyluracilu a 5-(2-bróm-l-chlórvinyl)-uracilu, Nucleic Acid Chemistry, 2, 927 až 930 (1978) na výrobu 5-kyanouracilu, Nucleic Acids Research, 1(1), 17(11), 415 až 416 (1977) na výrobu 5-trifluór-metyluracilu a Nucleic Acids Research 3(10), 2845 (1976) na výrobu 5-(l-chlórvinyl)uracilu.
Uvedené látky, z ktorých vznikajú nukleozidové deriváty, sa môžu vyrobiť aj zvyčajným spôsobom, napríklad podľa spôsobov opísaných v európskom patentovom spise č. 356 166 na výrobu 3'-fluór-2',3'-dideoxy-5-alkinyluridínových zlúčenín, ako je 2',3'-dideoxy-5-etinyl-3'-fluóruridín a v európskom patentovom spise č. 272 065 na výrobu 5-alkinyluracilových arabinozidov, ako je l-(b-D-arabino-furanozyl)-5-prop-l-inyluracil.
Nové 5-alkinyluracilové zlúčeniny s 3 až 6 atómami uhlika v alkinylovej skupine uvedené, ktoré sú výhodnými 5-uracilovými derivátmi na použitie podľa tohto vynálezu, sa môžu vyrobiť jedným z ďalej opísaných spôsobov a to:
a) spracovaním 5-alkinyluracilovej zlúčeniny s 3 až 6 atómami uhlíka v alkinylovej časti na dosiahnutie konverzie tejto zlúčeniny na požadovanú uracilovú zlúčeninu, alebo
b) spracovaním uracilovej zlúčeniny substituovanej v polohe 5 vhodnou odštiepujúcou sa skupinou s alkínom obsahujúcim 3 až 6 atómov uhlíka, za vzniku požadovanej uracilovej zlúčeniny.
Pri uvedenom spôsobe a) sa konverzia môže dosiahnuť enzymatickým pôsobením, napríklad spracovaním uridínovej zlúčeniny s enzýmom tymidínfosforylázou, výhodne v pufrovom prostredí pri hodnote pH od 6 do 8.
Pri uvedenom spôsobe b) sa uracilová zlúčenina substituovaná v polohe 5 vhodnou odštiepujúcou sa skupinou,
SK 281894 Β6 napríklad atómom jódu alebo atómom brómu, spracuje s alkínom obsahujúcim 3 až 6 atómov uhlíka v prítomnosti vhodného katalyzátora na báze paládia, ako je bis(trifenylfosfln)chlorid paladnatý a jodid meďný v amíne ako rozpúšťadle, akým je trietylamín.
Nasledujúce príklady ilustrujú tento vynález.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 znázorňuje stúpajúcu úroveň uracilu a tymínu za 4 hodiny po podaní rôznych perorálnych dávok 5-etinyluracilu potkanom.
Obr. 2 ukazuje, že 5-etinyluracil zvyšuje úroveň 5-fluóruracilu vplazme. Myši dostávajú dávku 5-fluóruracilu buď perorálne (po) alebo intraperitoneálne (ip). 5-Etinyluracil sa zavádza v dávke 2 mg/kg intraperitoneálne 90 minút pred podaním 5-fluóruracilu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
5-Propinyluracil
a) K miešanému roztoku 20 g (75 mmol) 2'-deoxy-5-propinyluridínu (európsky patentový spis č. 272 065) v 1250 ml vodného fosfátového pufra s hodnotou pH 6,84 sa pridá 10 000 jednotiek čistenej tymidínfosforylázy z Escherichia coli (T. A. Krenitsky a kol., Biochemistry 20, 3615 (1981), US patentový spis č. 4 381 344) a 10 000 jednotiek alkalickej fosfatázy (Sigma, typ VTI-S z hovädzej intestinálnej sliznice) a celá zmes sa inkubuje pri teplote 37 ’C počas 24 hodín. Výsledná biela zrazenina sa odfiltruje, premyje sa trikrát vždy 100 ml vody, dvakrát vždy 100 ml etanolu a dvakrát vždy 100 ml éteru a vysuší sa za zníženého tlaku nad oxidom fosforečným, aby sa dostala zlúčenina uvedená v nadpise.
Teplota topenia: 275 až 280 °C (rozklad), 'H NMR analýza (DMSO-d6): 11,5 - 11,0 (široký singlet, 2H, NH), 7,61 (s, 1H, H-6), 1,95 (s, 3H, CH3) ppm, mikroanalýza pre C7H6N2O2: vypočítané: 56,00% C, 4,03% H, 18,66% N, nájdené: 55,92% C, 4,05% H, 18,77% N.
b) 2,92 g (20,4 mmol) l-arabinofuranozyl-5-propinyluracilu, 200 ml vodného fosforečnanu draselného s hodnotou pH 6,8, 400 medzinárodných jednotiek tymidínfosforylázy (T. A. Krenitsky a kol., Biochemistry 20, 3615 (1981) a US patent č. 4 381 444), 4000 medzinárodných jednotiek uridínfosforylázy (T. A. Krenitsky a kol., Biochemixtry 20, 3615 (1981) a US patent č. 4 381 444) a 2000 medzinárodných jednotiek alkalickej fosfatázy (Boehringer, Mannheim) sa mieša počas 5 dní pri teplote 40 °C. K reakčnej zmesi sa potom pridá 8000 medzinárodných jednotiek tymidínfosforylázy, 20 000 medzinárodných jednotiek uridínfosforylázy, 2000 medzinárodných jednotiek alkalickej fosfatázy a 30 medzinárodných jednotiek kyslej fosfatázy (Boehringer, Mannheim) a v inkubácii sa pokračuje ďalších 5 dní. Z reakčnej zmesi sa vyzráža 5-propinyluracil, ktorý je menej rozpustný ako nukleozid.
Zrazenina a kvapalina sa vysušia za zníženého tlaku, potom sa 5-propinyluracil dvakrát kryštalizuje z horúcej vody a suší sa pri teplote miestnosti pri zníženom tlaku. Dostane sa tak 0,92 g (6,1 mmol) 5-propinyluracilu, čo zodpovedá výťažku 59 % teórie.
'H NMR analýza (DMSO-d6): 11,2 (široký singlet, 2H, 1H a 3H), 7,6 (s, 1H, 6H), 1,95 (s, 3H, CH,) ppm, mikroanalýza pre C7H6N2O2:
vypočítané: 56,00 % C, 4,03 % H, 18,66 % N, nájdené: 55,95 % C, 4,03 % H, 18,60 % N.
UV spektrum: v 0,1 molámom roztoku kyseliny chlorovodíkovej maximum pri 287 a 231 nm, v 50 mmol fosforečnanu draselného, hodnota pH 7,0 maximum pri 287 a 231 nm, v 0,1 molámom roztoku hydroxidu sodného maximum pri 306 a 240 nm.
Hmotnostné spektrum poskytuje pík pri hmotnosti molekulového iónu 151.
Príklad 2
5-Etinyluracil (EU)
a) 5-(Trimetylsilyletinyl)uracil
Roztok 8 g (30 mmol) 5-jóduracilu v 500 ml redestilovaného trietylamínu a 10 ml suchého dimetylformamidu sa odplyňuje pôsobením dusíka zbaveného kyslíka počas 15 minút.
Do roztoku sa potom vnesie 0,5 g bis(trifenylfosfin)chloridu paladnatého, 0,5 g jodidu meďného a 10 g (102 mmol) trimetylsilylacetylénu a potom sa zmes zahrieva za miešania na teplotu 50 °C počas 24 hodín. Ochladená reakčná zmes sa filtruje, filtrát sa odparí do sucha a odparok sa rozpustí v 500 ml dichlórmetánu. Organický roztok sa premyje trikrát vždy 250 ml 2 % vodného roztoku dvojsodnej soli kyseliny etyléndiamíntetraoctovej (EDTA) a trikrát vždy 200 ml vody, vysuší sa síranom sodným a odparí sa dosucha. Odparok sa trituruje etanolom a poskytne prvú časť pripravovanej zlúčeniny. Bolo stanovené, že tuhý podiel odfiltrovaný z reakčnej zmesi obsahuje požadovanú zlúčeninu, ale v menej čistej forme atak sa spracuje, ako je uvedené v oddelenej vsádzke, aby sa dostala druhá časť požadovanej zlúčeniny.
’H NMR analýza (DMSO-d6): 11,75 - 10,85 (široký singlet, 2H, NH), 7,75 (1H, s, H-6), 0,15 (9H, m, SiCH3) ppm.
b) 5-Etinyluracil
Roztok 5,3 g (24,4 mmol) 5-(trimetylsilyletinyl)uracilu v 0,2 molámom roztoku metoxidu sodného v 400 ml metanolu sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín a potom sa neutralizuje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 7. Vyzrážaná látka sa odfiltruje, premyje metanolom a vysuší, aby sa dostal prvý podiel zlúčeniny uvedenej v nadpise. Filtráty a premývacie kvapaliny sa spoja, odparia dosucha a odparok sa kryštalizuje z metanolu, aby sa dostal druhý podiel pripravovanej zlúčeniny. Spojením oboch podielov zlúčeniny a ďalšou rekryštalizáciou z etanolu sa dostane čistá zlúčenina.
Teplota topenia: 260 °C (rozklad), ’H NMR analýza (DMSO-d6): 11,6 - 10,8 (široký singlet, 2H, NH), 7,8 (s, 1H, H-6), 4,03 (s, 1H, acetylenický vodík) ppm, mikroanalýza pre C6H4N2O2: vypočítané: 52,95 % C, 2,96 % H, 20,58 % N, nájdené: 52,04 % C, 2,92 % H, 20,30 % N.
Príklad 3
a) 2,4-Dimetoxy-5-jódpyrimidín
Do suchej jednolitrovej banky s guľatým dnom sa vnesie 50 g (0,21 mol) 5-jóduracilu, 300 ml oxychloridu fosforečného a 6 kvapiek N, A-dimetylanilínu. Heterogénna zmes sa zahrieva na teplotu 120 °C na olejovom kúpeli pod dusíkovou atmosférou počas 24 hodín. Oxychlorid fosforečný sa oddestiluje a pritom sa oddestiluje určené množstvo produktu. Potom sa reakčná zmes pomaly a opatrne vyleje na 1 liter ľadu a tuhý hydrogenuhličitan sodnmý za udržovania vnútornej teploty na alebo pod -20 °C. (to je spojené s chladením na kúpeli suchého ľadu v acetóne). Keď sa pri
SK 281894 Β6 dávanie ukonči, reakčná zmes sa upraví na hodnotu pH 7 pridaním tuhého hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa extrahuje metylénchloridom a organické fázy sa vysušia vedením cez papier ako separátor fáz. Surový roztok 2,4-dichlór-5-jódpyrimidinu sa hneď prikvapká k roztoku pozostávajúceho zo 400 ml metanolu a 28,8 g (0,533 mol) metoxidu sodného. Toto pridávanie trvá jednu hodinu. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote miestnosti cez noc. Roztok sa neutralizuje plynným oxidom uhličitým, extrahuje metylénchloridom, vysuší bezvodým síranom sodným, filtruje a odparí sa. Surová látka sa adsorbuje na 100 g silikagélu a vnesie na stĺpec 400 g silikagélu na veľmi rýchlu chromatografiu. Stĺpec sa eluuje zmesou hexánov a etylacetátu v objemovom pomere 90 : 10. Príslušné frakcie sa spoja a odparia na bielu tuhú látku, ktorá je uvedená v nadpise.
Výťažok je 26,7 g (48 % teórie).
‘H NMR analýza (200 MHz, CDCI,): 3,97 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 8,43 (s, lH)ppm.
b) 2,4-Dimetoxy-5-(b-trimetylsilyl)ctinylpyrimidm
Do suchej jednolitrovej banky s guľatým dnom sa pod dusíkovou atmosférou vnesie 26,7 g (0,10 mol) látky zo stupňa a), 150 ml suchého metylénchloridu (Aldrich) a 250 ml suchého trietylamínu (čerstvo destilovaného z peliet hydroxidu draselného). Systém sa evakuuje a niekoľkokrát sa prepláchne dusíkom cez ventil Firestone. Injekčnou striekačkou sa pridá 21,2 ml (0,15 mol) trimetylsilylacetylénu (Aldrich) a potom 5,84 g (8,32 mmol) bis(trifenylfosfln)chloridu paladnatého (Aldrich) a 4,76 g (25 mmol) jodidu meďného (Aldrich). Zmes sa zahrieva na teplotu 60 °C na olejovom kúpeli 2 hodiny, ochladí sa a filtruje cez Celíte. Filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Odparok sa zriedi 100 ml toluénu a potom sa toluén odparí za zníženého tlaku. Odparok sa vloží do 200 ml metylénchloridu, filtruje sa a filtrát sa trikrát extrahuje vždy 100 ml 5 % vodného roztoku dihydrátu dvojsodnej soli kyseliny etyléndiamíntetraoctovej a trikrát vždy 100 ml vody. Organická vrstva sa vysuší vedením cez papier separátora fáz a odparí sa za zníženého tlaku. Produkt sa čistí na prostriedku Waters Prep 500 eluovaním zmesou hexánov a etylacetátu v objemovom pomere 95 : 5. Surová látka sa adsorbuje na 100 g silikagélu a vnesie na stĺpec 400 g silikagélu na veľmi rýchlu chromatografiu. Stĺpec sa eluuje zmesou hexánov a etylacetátu v objemovom pomere 97,5 : 2,5. Príslušné frakcie sa spoja a odparia.
Výťažok je 16,94 g (73 % teórie).
1,2 g vzorka výslednej zlúčeniny sa viaže na 6 g silikagélu a vnesie na stĺpec na veľmi rýchlu chromatografiu s hmotnosťou 50 g. Stĺpec sa eluuje zmesou hexánov a etylacetátu v objemovom pomere 95 : 5. Príslušné frakcie sa spoja, odparia, dvakrát destilujú vždy 30 ml metylénchloridu a vysušia sa za zníženého tlaku. Dostane sa 1000 g zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorá má teplotu topenia 72,5 až 73 °C.
V literatúre (J. Heterocycl. Chem. 19, 463 (1982)) je uvedená teplota topenia 73 až 74 °C.
c) 5-(b-Trimetylsilyl)etinyluracil
Do suchej trojhrdlovej banky s guľatým dnom sa pod dusíkovou atmosférou vnesie 6,5 g (27,5 mmol) 2,4-dimetoxy-5-(b-trimetylsilyl)etinylpyrimidinu,120 ml suchého acetonitrilu (Aldrich), 12,4 g (82,7 mmol) jodidu sodného (sušeného v sušiarni pri teplote 80 °C pri zníženom tlaku počas 8 hodín) a 10,5 ml (82,7 mmol) čerstvo destilovaného chlórtrimetylsilánu. Zmes sa varí pod spätným chladičom 3 hodiny a potom sa odparí za zníženého tlaku. Odpa rok sa digeruje roztokom 40 ml metanolu a 20 ml vodu. Po odfiltrovaní sa dostane 1,48 g pripravovanej zlúčeniny, čo zodpovedá 26 % teórie. Zlúčenina sa rozpustí v chloroforme a roztok sa adsorbuje na 7 g silikagélu, ktorý sa potom vnesie na stĺpec 35 g silikagélu na veľmi rýchlu chromatografiu. Eluovaním zmesi chloroformu a metanolu v objemovom pomere 95 : 5 a potom chloroformu a metanolu v objemovom pomere 90 : 10 a odparením frakcií obsahujúcich produkovanú látku sa dostane 1,23 g zlúčeniny uvedenej v nadpise ako bielej tuhej látky.
d) 5-Etinyluracil
Roztok obsahujúci 3,85 g (18,4 mmol) 5-(b-trimetylsilyl)etinyluracilu a 370 ml metanolu sa spracuje s ďalším roztokom, ktorý obsahuje 2,6 g (6,5 mmol) hydroxidu sodného a 18 ml vody. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny a potom sa odparí za zníženého tlaku. Odparok sa suspenduje v 35 ml vody a hodnota pH sa upraví na 5 s použitím 0,lN kyseliny chlorovodíkovej. Tuhá látka sa rozpustí a potom sa vytvorí ďalšia časť zrazeniny, keď sa dosiahne hodnota pH 5. Látka sa odfiltruje, premyje sa vodou a potom sa vysuší za zníženého tlaku,. Dostane sa 2,3 g 5-etinyluracilu ako svetlobéžového prášku. Výťažok zodpovedá 92 % teórie.
Mikroanalýza pre C6H4N2O2: vypočítané: 52,95 % C, 2,96 % H, 20,58 % N, nájdené: 52,79 % C, 3,02 % H, 20,44 % N.
Príklad 4
5-Etinyluridín
a) 2',3,,5'-Tri-O-acetyl-5-jóduridín
Suchá banka s guľatým dnom s objemom 250 ml sa naplní 10 g (27 mol) 5-jóduridínu (Aldrich), 30 ml bezvodého pyridínu a 30 ml anhydridu kyseliny octovej. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 30 minút pod dusíkovou atmosférou a potom sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku. Zlúčenina sa dvakrát destiluje vždy s 50 ml toluénu a potom s toluén odparí za zníženého tlaku. Produkovaná zlúčenina sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou na stĺpci s hmotnosťou 75 g, za eluovania zmesou chloroformu a metanolu v objemovom pomere 90 : 10. Príslušné frakcie sa spoja a odparením poskytnú zlúčeninu uvedenú v nadpise vo forme bielej peny. Táto pena sa použije priamo v nasledujúcom stupni.
b) 2',3',5'-Tri-O-acetyl-5-[2-(trimetylsilyl)etinyl]uridín
Suchá jednolitrová banka s guľatým dnom, vybavená spätným chladičom sa pod dusíkovou atmosférou naplní 27 mmol látky vyrobenej v stupni a), 260 ml suchého metylénchloridu (Aldrich) a 260 ml suchého trietylamínu (čerstvo destilovaného z peliet hydroxidu sodného). Systém sa evakuuje, niekoľkokrát sa prepláchne dusíkom a uchová sa pod dusíkovou atmosférou. Potom sa do reakčnej zmesi pridá 11,65 ml (82 mmol) (trimetylsilyl)acetylénu (Aldrich) a nato 1,57 g (8,2 mmol) jodidu meďného (Aldrich) a 1,85 g (2,6 mmol) bis(trifenylfosfm)chloridu paladnatého (Aldrich). Zmes sa zahrieva na teplotu 60 °C na olejovom kúpeli 30 minút, ochladí sa a filtruje. Filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Odparok sa vyberie 300 ml metylénchloridu, filtruje sa a dvakrát sa premyje vždy 75 ml 5 % vodného roztoku dvojsodnej soli kyseliny etyléndiamintetraoctovej a 100 ml vody, vysuší sa síranom sodným, filtruje sa a odparí za zníženého tlaku.
Výsledná zlúčenina sa viaže na 50 g silikagélu a vnesie na stĺpec 400 g silikagélu na veľmi rýchlu chromatografiu, ktorý sa eluuje chloroformom. Frakcie obsahujúce produ5
SK 281894 Β6
Ďalej opísaný prostriedok 5E je tableta s riadeným uvoľňovaním účinnej látky a vyrába sa granuláciou zložiek za vlhka (s výnimkou stearanu horečnatého) s roztokom povidónu, potom vysušením granúl, pridaním stearanu horečnatého a zlisovaním.
Prostriedok 5 E mg/tableta kovanú zlúčeninu sa spoja a odparia, aby sa dostala zlúčenina uvedená v nadpise ako svetložltá pena.
Výťažok je 13 g.
Ή NMR analýza (300 MHz, CDClj): 8,2 (široký singlet, NH, 1H), 7,77 (s, 1H, H6), 6,11 (d, 1H, Hľ), 2,22 (s, 3H, OAc), 2,13 (s, 3H, OAc), 2,11 (s, 3H, OAc), 0,22 (s, 9H, SiMe3) ppm.
c) 5-Etinylúridín
9,5 g (24 mmol) látky vyrobenej v stĺpci b) sa rozpustí v 200 ml metanolu a zriedi sa roztokom, ktorý obsahuje 0,8 g sodíka a 100 ml metanolu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny a potom sa neutralizuje s použitím živice Dowex 50W-X8 (H+ forma). Živica sa odfiltruje a premyje metanolom. Filtrát sa odparí za zníženého tlaku a dostane sa 4,85 g béžovej tuhej látky. Zlúčenina sa čistí na stĺpci Waters Prep 500 Reverse Phase C1B, ktorý sa eluuje zmesou vody a metanolu v objemovom pomere 85 : 15. Tak sa dostane 1,2 g zlúčeniny uvedenej v nadpise, vo forme bielej tuhej látky. Nečisté frakcie sa podrobia znovu chromatografii. Získa sa ďalších 1,94 g pripravovanej zlúčeniny. Výťažok je 49 % teórie.
Analýza: vypočítané: 49,25 % C, 4,47 % H, 10,44 % N, nájdené: 49,07 % C, 4,53 % H, 10,32 % N.
’H NMR analýza (200 MHz, DMSO-dô): 11,60 (široký singlet, NH, 1H), 8,36 (s, 1H, H6), 5,72 (d, J % 4,3 Hz, 1H, Hl'), 4,01 (s, 1H, C=C-H) ppm.
Ďalej uvedené príklady ilustrujú farmaceutické prostriedky, v ktorých je „účinnou látkou“ 5-propinyluracil, 5-etinyíuracil alebo iný inaktivátor na báze uracil-reduktázy, ako je uvedený alebo jeho zmes s 5-fluóruracilom.
Príklad 5
Prostriedky tvorené tabletami
Ďalej opísané prostriedky 5A, 5B a 5C sa vyrobia granuláciou zložiek za vlhka (s výnimkou stearanu horečnatého) s roztokom povidónu a potom sušením granúl, prida-
ním stearanu horečnatého a zlisovaním.
Prostriedok 5A
mg/tableta mg/tableta
účinná látka 5 2
laktóza B.P. 205 75
povidón B.P. 15 10
nátriumglykolát škrobu 20 10
stearan horečnatý 5 3
celkom 250 100
Prostriedok 5 B
mg/tableta mg/tableta
účinná látka 5 2
laktóza B.P. 155 -
Acivel PH 101 50 25
povidón B.P. 15 10
nátriumglykolát škrobu 20 10
stearan horečnatý 5 3
celkom 250 50
Prostriedok 5 C
mg/tableta
účinná látka 5
laktóza B.P. 205
škrob 50
povidón B.P. 6
stearan horečnatý 4
celkom 250
Prostriedok 5D mg/tableta účinná látka5 laktóza B.P.155
AvicelPHlOl100 celkom260 účinná látka5 hydroxypropylmetylcelulóza110 (Methocel K4M Premium) laktóza B.P.50 povidón B.P.28 stearan horečnatý7 celkom200
Príklad 6
Prostriedky tvorené kapsulami
Ďalej uvedené prostriedky 6A a 6B sa vyrábajú zmiešaním nezlisovaných zložiek a ich naplnením do dvojdielnych tvrdých želatínových kapsúl.
Prostriedok 6A mg/kapsula účinná látka10 laktóza B.P.250 nátriumglykolát škrobu25 stearan horečnatý5 celkom290
Prostriedok 6B mg/kapsula účinná látka5 predželatinizovaný škrob NF15245 celkom250
Prostriedok 6C mg/kapsula účinná látka10
Macrogol 4000 B.P. 340 celkom350
Macrogol 4000, B.P. sa roztaví a v tavenine sa disperguje účinná látka. Dôkladne premiešaná látka sa potom plní do dvojdielnych tvrdých želatínových kapsúl.
Príklad 7
Prostriedok pre injekcie účinná látka 10 mg sterilný pyrofosfátový pufer (pH 10) neobsahujúci pyrogénne látky, podľa potreby do 10 ml
Účinná látka sa rozpustí v prevažnej časti fosfátového pufra pri teplote 35 až 40 °C, potom sa doplní na stanovený objem, filtruje sa cez sterilný mikropórový filter do sklenených fľaštičiek (typ 1) jantárového zafarbenia, uzavrie sa sterilným uzáverom a potom sa vzduchotesne uzavrie.
SK 281894 Β6
Príklad 8
Prostriedok tvorený čapíkmi mg/čapík účinná látka, 63 pm*10 tvrdý tuk, B.P.1790 (Witepsol H15 - Dynamit Nobel) celkom1800 * účinná látka sa používa ako prášok, v ktorom aspoň 90 % častíc má priemer 63 pm alebo menší
Pätina Witepsolu 1115 sa roztaví na panvici vybavenej parným plášťom na teplotu maximálne 45 °C. Účinná látka sa preoseje sitom s veľkosťou ôk 200 pm a pridá sa k roztavenej báze za miešania, pri použití zariadenia Silverson vybaveného rezacou hlavou, pričom v miešaní sa pokračuje, pokiaľ sa nedosiahne hladká suspenzia. Zmes sa udržuje pri teplote 45 °C, k suspenzii sa pridá zvyšný Witepsol Hl5 a všetko sa mieša, aby sa zaistila homogénna zmes. Vzniknutá suspenzia sa vedie sitom z nehrdzavejúcej ocele s veľkosťou ôk 250 pm a za nepretržitého miešania sa nechá ochladiť na teplotu približne 40 °C. Pri teploty 38 až 40 °C sa 1,80 g zmesi plní do vhodných foriem z plastickej hmoty. Čapíky sa nechajú ochladiť na teplotu miestnosti.
Na stanovenie účinnosti 5-substituovaných uracilov podľa tohto vynálezu sa uskutočnili určité pokusy.
Pokus 1
Stanovenie inaktivácie uracilreduktázy lpM uracilrcduktáza (dihydropyrimidíndehydrogenáza, EC 1.3.1.2) vyčistená od hovädzej pečene sa inkubuje so lOOpM inaktivátorom a 5 mmol ditiotreitolu (reduktant enzýmu) pri teplote 37 °C 30 minút v 0,05 mol Tris-HCl pri hodnote pH 8,0. Enzým a inaktivátor sa stonásobne zriedi v skúšobnom pufri, ktorý obsahuje 200pM NaDPH, 200pM tymidín a 1 mmol ditiotreitolu v Tris-HCl pri hodnote pH 8,0. Rýchlosť enzýmu sa stanovuje spektrofotometricky. Rýchlosti sa upravujú na aktiváciu NADPH, ktorá je menšia ako 10 % z pomeru oxidácie NaDPH závislej od tymidínu. Percento inaktivácie enzýmu sa rovná 100 % mínus zvyšné percento aktivity enzýmu. Enzým inkubovaný bez inhibítora je za týchto podmienok stály. Parentetické hodnoty sú vo vzťahu k rýchlostnej konštante prvého poriadku na inaktiváciu enzýmu stanovenou z podobných pokusov, kde sa meria čiastková aktivita ako funkcia času na inkubácii 50 pmol inaktivátora enzýmom.
Ďalej sa uvádzajú dosiahnuté výsledky:
Zlúčenina % inaktivácie
5-etinyluracil 100(100)
5-kyanouraciľ 100(14)
5-propinyluracil 100(8)
5-brómmetinyluracil 100(8)
5-( 1 -chlórvinyl)uracil 100(5)
5-jóduracil 100(4)
5-hex-l-inyluracil1 90
5-vinyluracila,b 86
5-trifluórmetyluracil 75
5-brómuracil 75
a Inhibícia je reverzibilná, pretože enzým spracovaný s týmto derivátom pomaly znova získava aktivitu po stonásobnom zriedení v skúšobnej zmesi.
b Tieto nukleové bázy sa tvoria in situ spracovaním príslušných nukleozidov so 40 jednotkami na mililiter tymidínfosforylázy v 35 mmol fosforečnanu draselného počas 20 minút pred pridaním uracilreduktázy. Základné nukleozidy nie sú inaktivátory.
Stanoví sa účinnosť 5-etinyluracilu (EU) a táto účinnosť je uvedená v nasledujúcich pokusoch 2 až 4 a znázornená je na obrázkoch.
Pokus 2
Inaktivácia uracilreduktázy in vivo
U myší, potkanov, psov a opíc, ktorým sa aplikovalo malé množstvo 5-etinyluracilu, sa rýchlo prejavuje značne zvýšená úroveň uracilu a tymínu v plazme. Maximálny účinok sa dosahuje pri dávke približne 0,1 mg/kg p.o. u potkanov, pri 0,5 až 1 mg/kg s. c. u myší a približne 1 mg/kg intravenózne (i. v) u psov a pravdepodobne predstavuje celkovú inaktiváciu uracilreduktázy. Tieto dávky zvyšujú uracil v plazme myší, psov a potkanov z približne 3 pmol na približne 50 až 60 pmol. Uracil v plazme poklesne na normálnu hodnotu počas 24 hodín (polovičný čas existencie = 10 hodín). Obr. 1 ukazuje zvýšenie úrovne uracilu a tymínu v plazme u potkanov za 4 hodiny po rôznych orálnych dávkach 5-etinyluracilu v dôsledku inaktivácie uracilreduktázy. Hodnota ED5% sa rovná 0,01 mg/kg.
Pokus 3
Účinok na úroveň 5-fluóruracilu v plazme
Myši a potkany sa vopred ošetria 5-etinyluracilom a potom dostanú dávku 5-fluóruracilu, ktorá napomáha k vyššej úrovni 5-fluóruracilu v plazme, než aká je u myší, ktoré neboli vopred ošetrené (obr. 2). Okrem toho zvyčajne zmeny obsahu 5-fluóruracilu v plazme u potkanov po orálnej dávke 50 mg/kg 5-fluóruracilu sa eliminujú predchádzajúcim ošetrením 5-etinyluracilom. AUC krivky závislosti koncentrácie 5-fluóruracilu v plazme na čase sú 41, 126 a 68 (stredná hodnota = 78 ± 55 %) proti 417, 446 a 426 (stredná hodnota = 430 ± 3 %) pre potkany vopred neošetrené a vopred ošetrené 5-etinyluracilom.
Pokus 4
Umocnenie protinádorového účinku 5-fluóruracilu (5-FU) u myší pôsobením 5-etinyluracilu (EU)
V deň 0 sa myšiam implantuje zhubný nádor Colon 38. Myši (8 na skupinu) sa ošetrujú 5-fluóruracilom v dňoch 1 až 9 dávkami v tabuľke 2. 5-Etinyluracil sa aplikuje intraperitoneálne v množstve 2 mg/kg 30 minút pred tým, než sa podá dávka 5-fluóruracilu.
Tabuľka 2
Percento myší zbavených zhubného nádoru v deň 17
Dávka 5-FU (mg/kg) 5-FU i.p. + EU 5-FU i.p. 5-FU p.o. + EU 5-FU p.o.
0,25 0
0,5 25 0
1 12,5 25
2 37,5 37,5*
3 100
4 100
10 0 0
15 12,5 12,5
20 12,5 12,5
25 - 12,5
30 87,5' 12,5
“ U týchto skupín sa nepozoroval žiadny zhubný nádor, ktorý by viedol k uhynutiu.

Claims (13)

1. Použitie 5-etinyluracilu na výrobu lieku na použitie ako inaktivátora uracilreduktázy pri chemoterapii rakoviny.
2. Farmaceutický prijateľná kombinácia, vyznačujúca sa tým, že zahrnuje 5-etinyluracil a 5-fluóruracil alebo látku, z ktorej vznikajú, ako oddelené alebo zmiešané zložky, na sprievodné, oddelené alebo následné podanie.
3. Kombinácia podľa nároku 2, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje 1 až 200 mg 5-etinyluracilu.
4. Kombinácia podľa nároku 3, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje 2 až 50 mg 5-etinyluracilu na jednotkovú dávkovú formu.
5. Kombinácia podľa nárokov 3 alebo 4, v y z n a čujúca sa tým, že obsahuje 20 až 1000 mg 5-fluóruracilu alebo látky, z ktorej vzniká, na jednotkovú dávkovú formu.
6. Kombinácia podľa nároku 5, vyznačujúca sa t ý m , že hmotnostný pomer 5-etinyluracilu alebo látky, z ktorej vzniká, k 5-fluóruracilu alebo látke, z ktorej vzniká, je v rozmedzí od 1 : 0,01 do 1 : 100.
7. Kombinácia podľa hociktorého z nárokov 2 až 6 na orálne podanie.
8. Kombinácia podľa nároku 7, vyznačujúca sa t ý m , že aktívna zložka je vo forme tabliet, kapsúl alebo vrecúšok.
9. Farmaceutický prostriedok na použitie v chemoterapii rakoviny, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 5-etinyluracil, 5-fluóruracil alebo látky, z ktorých vznikajú, a farmaceutický prijateľný nosič.
10. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 9, v y značujúci sa tým, že obsahuje 1 až 200 mg 5-etinyluracilu na jednotkovú dávkovú formu.
11. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 10, v y značujúci sa tým, že obsahuje 2 až 50 mg 5etinyluracilu na jednotkovú dávkovú formu.
12. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 9, 10 alebo 11,vyznačujúci sa tým, že obsahuje 5 až 3000 mg 5-fluóruracilu alebo látky, z ktorej vzniká.
13. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 12, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje 20 až 1000 mg 5-fluóruracilu alebo látky, z ktorej vzniká.
SK233-93A 1990-09-26 1991-09-25 Použitie 5-etinyluracilu, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a farmaceuticky prijateľná kombinácia 5-etinyluracilu a 5-fluóruracilu SK281894B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909020930A GB9020930D0 (en) 1990-09-26 1990-09-26 Pharmaceutical combinations
PCT/GB1991/001650 WO1992004901A1 (en) 1990-09-26 1991-09-25 Uracil reductase inactivators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK23393A3 SK23393A3 (en) 1993-07-07
SK281894B6 true SK281894B6 (sk) 2001-09-11

Family

ID=10682770

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK233-93A SK281894B6 (sk) 1990-09-26 1991-09-25 Použitie 5-etinyluracilu, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a farmaceuticky prijateľná kombinácia 5-etinyluracilu a 5-fluóruracilu

Country Status (30)

Country Link
US (5) US6268374B1 (sk)
EP (2) EP0985415A1 (sk)
JP (2) JP2682739B2 (sk)
KR (1) KR100222329B1 (sk)
AT (1) ATE190489T1 (sk)
BR (1) BR1100356A (sk)
CA (2) CA2390654A1 (sk)
CZ (4) CZ16196A3 (sk)
DE (1) DE69132052T2 (sk)
DK (1) DK0550580T3 (sk)
ES (1) ES2143465T3 (sk)
FI (1) FI112601B (sk)
GB (1) GB9020930D0 (sk)
GR (1) GR3033388T3 (sk)
HK (1) HK1004188A1 (sk)
HU (1) HU219589B (sk)
IE (1) IE20010101A1 (sk)
IL (2) IL99562A (sk)
MC (1) MC2307A1 (sk)
MY (1) MY128980A (sk)
NO (2) NO313175B1 (sk)
NZ (2) NZ250799A (sk)
PT (1) PT99041B (sk)
RU (1) RU2194511C2 (sk)
SG (1) SG47912A1 (sk)
SK (1) SK281894B6 (sk)
TW (1) TW271397B (sk)
UA (1) UA42679C2 (sk)
WO (1) WO1992004901A1 (sk)
ZA (1) ZA917667B (sk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6337209B1 (en) 1992-02-26 2002-01-08 Glaxo Wellcome Inc. Molecular constructs containing a carcinoembryonic antigen regulatory sequence
GB9020930D0 (en) 1990-09-26 1990-11-07 Wellcome Found Pharmaceutical combinations
CA2103050A1 (en) * 1991-05-15 1992-11-16 Yung-Chi Cheng Determination of prodrugs metabolizable by the liver and therapeutic use thereof
GB9322795D0 (en) * 1993-11-05 1993-12-22 Wellcome Found Novel compounds
US6849602B1 (en) * 1996-03-05 2005-02-01 The Regents Of The University Of California Compositions for alleviating neuropathic pain with prosaposin receptor agonists
NZ330360A (en) * 1997-06-02 1999-03-29 Hoffmann La Roche 5'-deoxy-cytidine derivatives, their manufacture and use as antitumoral agents
US6005098A (en) * 1998-02-06 1999-12-21 Hoffmann-La Roche Inc. 5'deoxycytidine derivatives
US7026301B2 (en) * 2002-10-17 2006-04-11 New York University Method of orally treating inflammatory skin conditions with prodrugs of 5-fluorouracil
US20080255168A1 (en) * 2004-12-03 2008-10-16 Adherex Technologies, Inc. Methods for administering dpd inhibitors in combination with 5-fu and 5-fu prodrugs
CN102441170A (zh) * 2004-12-03 2012-05-09 阿迪赫里克斯技术公司 与5-fu和5-fu前药组合施用dpd抑制剂的方法
AU2012200856B2 (en) * 2004-12-03 2013-10-10 Adherex Technologies Inc. Methods for administering DPD inhibitors in combination with 5-FU and 5-FU prodrugs
WO2009100367A2 (en) * 2008-02-06 2009-08-13 Adherex Technologies Inc. Compositions comprising topical dpd inhibitors and methods of using same in the treatment of hand-foot syndrome
EA201270551A1 (ru) * 2009-10-14 2012-12-28 Эдхиэрекс Текнолоджиз, Инк. Лечение нейротоксичности, ассоциированной с комбинациями 5-fu или его пролекарств с ингибиторами dpd
US10556872B2 (en) 2017-03-17 2020-02-11 Hampton University Fatty acid synthase inhibitors and methods of use

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3324126A (en) * 1963-08-07 1967-06-06 Univ Kansas State Production of 5-trifluoromethyluracil
US4124765A (en) 1975-05-13 1978-11-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 5-Fluorouracil derivatives
DE2522369A1 (de) 1975-05-21 1976-12-02 Ono Pharmaceutical Co 5-fluoruracilderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DD122381A1 (sk) * 1975-10-03 1976-10-05
JPS55111420A (en) * 1979-02-20 1980-08-28 Ono Pharmaceut Co Ltd Antitumorigenic agent
US4381344A (en) 1980-04-25 1983-04-26 Burroughs Wellcome Co. Process for producing deoxyribosides using bacterial phosphorylase
JPS6094971A (ja) * 1983-10-31 1985-05-28 Sagami Chem Res Center ５−ペルフルオロアルキルウラシル類の製造方法
US4719214A (en) 1985-07-25 1988-01-12 Southern Research Institute Carbocyclic analogues of thymine nucleosides
GB8629892D0 (en) * 1986-12-15 1987-01-28 Wellcome Found Antiviral compounds
US4863927A (en) 1987-05-11 1989-09-05 Merck & Co., Inc. 1-(2-hydroxymethyl)cycloalkylmethyl)-5-substituted uracils
US4874602A (en) 1988-02-22 1989-10-17 Paul Calabresi Reduction of the severity 3'-azido-3'-deoxythymidine-induced anemia using benzylacyclouridine
DE68918804T2 (de) * 1988-03-31 1995-02-23 Mitsubishi Chem Ind Acyclische 6-substituierte pyrimidin nukleosid-abkömmlinge und antivirale mittel, die dieselben als aktive mittel enthalten.
US5077280A (en) 1988-04-12 1991-12-31 Brown University Research Foundation Treatment of viral infections
US5198539A (en) * 1988-08-19 1993-03-30 Burroughs Wellcome Co. 5'-esters of 2',3'-dideoxy-3'-fluoro-5-ethynyluridine
US5157114A (en) * 1988-08-19 1992-10-20 Burroughs Wellcome Co. 2',3'-dideoxy-3'-fluoro-5-ethyngluridine
ATE154359T1 (de) * 1988-08-25 1997-06-15 Yoshitomi Pharmaceutical 2'-methylidenpyrimidinnukleosidverbindungen, ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
NZ234534A (en) * 1989-07-17 1994-12-22 Univ Birmingham Pyrimidine 4'-thionucleoside derivatives and their preparation; intermediates therefor
US5643913A (en) * 1990-07-19 1997-07-01 Glaxo Wellcome Inc. Pharmaceutical compositions of 5-substituted uracil compounds
JP3094036B2 (ja) * 1990-07-19 2000-10-03 ザ ウエルカム ファウンデーション リミテッド 酵素不活性化剤
GB9020930D0 (en) * 1990-09-26 1990-11-07 Wellcome Found Pharmaceutical combinations

Also Published As

Publication number Publication date
FI931337A0 (fi) 1993-03-25
NO980717D0 (no) 1998-02-20
NO980717L (no) 1993-03-25
US20020042392A1 (en) 2002-04-11
US20070078106A1 (en) 2007-04-05
RU2194511C2 (ru) 2002-12-20
KR100222329B1 (en) 1999-10-01
CZ16196A3 (en) 1996-05-15
NO313175B1 (no) 2002-08-26
SK23393A3 (en) 1993-07-07
CZ288520B6 (cs) 2001-07-11
JPH1045623A (ja) 1998-02-17
US5817664A (en) 1998-10-06
WO1992004901A1 (en) 1992-04-02
CA2390654A1 (en) 1992-04-02
MC2307A1 (fr) 1993-09-27
GR3033388T3 (en) 2000-09-29
JP2682739B2 (ja) 1997-11-26
GB9020930D0 (en) 1990-11-07
NZ239927A (en) 1995-11-27
ATE190489T1 (de) 2000-04-15
CA2092435A1 (en) 1992-03-27
CZ170995A3 (en) 1995-12-13
US7704971B2 (en) 2010-04-27
US6297223B1 (en) 2001-10-02
UA42679C2 (uk) 2001-11-15
CA2092435C (en) 2002-11-12
ZA917667B (en) 1993-03-25
EP0550580B1 (en) 2000-03-15
EP0985415A1 (en) 2000-03-15
BR1100356A (pt) 2003-02-25
CZ288515B6 (cs) 2001-07-11
IL99562A0 (en) 1992-08-18
NO931118L (no) 1993-03-25
US6268374B1 (en) 2001-07-31
SG47912A1 (en) 1998-04-17
TW271397B (sk) 1996-03-01
MY128980A (en) 2007-03-30
JPH06504263A (ja) 1994-05-19
PT99041A (pt) 1992-08-31
CZ50693A3 (en) 1994-02-16
DE69132052D1 (de) 2000-04-20
NZ250799A (en) 1995-11-27
HUT63765A (en) 1993-10-28
IL99562A (en) 1999-11-30
PT99041B (pt) 1999-02-26
DK0550580T3 (da) 2000-12-04
IL121947A0 (en) 1998-03-10
US7119096B2 (en) 2006-10-10
NO931118D0 (no) 1993-03-25
EP0550580A1 (en) 1993-07-14
AU654505B2 (en) 1994-11-10
JP3003993B2 (ja) 2000-01-31
ES2143465T3 (es) 2000-05-16
HU9300863D0 (en) 1993-06-28
HK1004188A1 (en) 1998-11-20
DE69132052T2 (de) 2000-08-03
FI931337A (fi) 1993-03-25
HU219589B (hu) 2001-05-28
AU8540591A (en) 1992-04-15
FI112601B (fi) 2003-12-31
CZ16296A3 (en) 1996-05-15
IE20010101A1 (en) 2002-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7704971B2 (en) Uracil reductase inactivators
US6586440B2 (en) Pharmaceutical compositions of 5-alkynyl uracil compounds
IE913362A1 (en) Heterocyclic compounds
IE83480B1 (en) Uracil reductase inactivator
US5643913A (en) Pharmaceutical compositions of 5-substituted uracil compounds
AU654505C (en) Uracil reductase inactivators
JPS6337787B2 (sk)
JPS6223723B2 (sk)