CZ288520B6 - Použití 5-ethinyluracilu k inhibici uracilreduktázy - Google Patents
Použití 5-ethinyluracilu k inhibici uracilreduktázy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288520B6 CZ288520B6 CZ19951709A CZ170995A CZ288520B6 CZ 288520 B6 CZ288520 B6 CZ 288520B6 CZ 19951709 A CZ19951709 A CZ 19951709A CZ 170995 A CZ170995 A CZ 170995A CZ 288520 B6 CZ288520 B6 CZ 288520B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- fluorouracil
- ethinyluracil
- uracil
- pharmaceutical composition
- compound
- Prior art date
Links
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 61
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 title claims abstract description 28
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims abstract description 4
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 57
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 17
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims description 2
- -1 5-substituted uracil Chemical class 0.000 abstract description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 16
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 16
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 16
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 10
- 230000000937 inactivator Effects 0.000 description 10
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 8
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 4
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 4
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- KSNXJLQDQOIRIP-UHFFFAOYSA-N 5-iodouracil Chemical compound IC1=CNC(=O)NC1=O KSNXJLQDQOIRIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- BLXGZIDBSXVMLU-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoethenyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound BrC=CC1=CNC(=O)NC1=O BLXGZIDBSXVMLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POYNHVFBISCPAG-DJLDLDEBSA-N 5-ethynyl-1-[(2r,4s,5r)-4-fluoro-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](F)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C#C)=C1 POYNHVFBISCPAG-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 2
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 2
- ODZBBRURCPAEIQ-DJLDLDEBSA-N Brivudine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C=CBr)=C1 ODZBBRURCPAEIQ-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 102100022334 Dihydropyrimidine dehydrogenase [NADP(+)] Human genes 0.000 description 2
- 108010066455 Dihydrouracil Dehydrogenase (NADP) Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 102000013537 Thymidine Phosphorylase Human genes 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- RKSLVDIXBGWPIS-UAKXSSHOSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-iodopyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 RKSLVDIXBGWPIS-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- RGJNPJRAXMSHKN-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-iodopyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(I)C(Cl)=N1 RGJNPJRAXMSHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXKZPKBFTQUJBA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;sodium;dihydrate Chemical compound O.O.[Na].[Na].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O FXKZPKBFTQUJBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDYKCXHJJGMAEV-RRKCRQDMSA-N 4-amino-5-fluoro-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IDYKCXHJJGMAEV-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- FEYHMSUYKIMUAL-UNYLCCJPSA-N 5,6-dihydrothymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 FEYHMSUYKIMUAL-UNYLCCJPSA-N 0.000 description 1
- CYMBDTMRFAUHRM-UHFFFAOYSA-N 5-(1-chloroethenyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound ClC(=C)C1=CNC(=O)NC1=O CYMBDTMRFAUHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKTQRCSUYNIRSM-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoethynyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound BrC#CC1=CNC(=O)NC1=O LKTQRCSUYNIRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNZQSJOVDGWTLE-UHFFFAOYSA-N 5-(2-trimethylsilylethynyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C[Si](C)(C)C#CC1=CNC(=O)NC1=O GNZQSJOVDGWTLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMNPKIOZMGYQIU-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=CNC(=O)NC1=O LMNPKIOZMGYQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQLQRFGHAALLLE-UHFFFAOYSA-N 5-bromouracil Chemical compound BrC1=CNC(=O)NC1=O LQLQRFGHAALLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRYZBEQILKESAW-UHFFFAOYSA-N 5-ethenyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C=CC1=CNC(=O)NC1=O ZRYZBEQILKESAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUFMBCUUDJKPJB-UHFFFAOYSA-N 5-hex-1-ynyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCCCC#CC1=CNC(=O)NC1=O TUFMBCUUDJKPJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNTMOGOYRYYUIE-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-2,4-dimethoxypyrimidine Chemical compound COC1=NC=C(I)C(OC)=N1 KNTMOGOYRYYUIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJBCLAXPPIDQEE-UHFFFAOYSA-N 5-prop-1-ynyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC#CC1=CNC(=O)NC1=O UJBCLAXPPIDQEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920003094 Methocel™ K4M Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 102000004722 NADPH Oxidases Human genes 0.000 description 1
- 108010002998 NADPH Oxidases Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 101710132082 Pyrimidine/purine nucleoside phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- SYOKKSUNHMPPIH-YWTNHNAXSA-N [(2r,3r,4r,5r)-3,4-diacetyloxy-5-[2,4-dioxo-5-(2-trimethylsilylethynyl)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C#C[Si](C)(C)C)=C1 SYOKKSUNHMPPIH-YWTNHNAXSA-N 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- FXORZKOZOQWVMQ-UHFFFAOYSA-L dichloropalladium;triphenylphosphane Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FXORZKOZOQWVMQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000266 injurious effect Effects 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0031—Rectum, anus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Springs (AREA)
- Vibration Dampers (AREA)
- Semiconductor Lasers (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Laminated Bodies (AREA)
- Transformer Cooling (AREA)
Abstract
Pou it 5-substituovan ho uracilov ho deriv tu nebo jeho prekurzoru obecn ho vzorce I, kde Y znamen skupinu vzorce II, kde R, R.sup.1.n., R.sup.2.n. a R.sup.3.n., stejn nebo r zn , znamenaj vod k, hydroxyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu nebo merkaptoskupinu, metabolizovan ho in vivo na 5-ethinyluracil, pro v²robu farmaceutick ho prost°edku k inhibici uracilredukt zy. Farmaceutick² prost°edek pro l en zhoubn²ch n dor obsahuj c jako aktivn slo ku 5-ethinyluracil a pou it 5-ethinyluracilu jako l iva.\
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká použití 5-substituovaného uracilového derivátu, nebo látky, ze které tento derivát vzniká, k výrobě farmaceutických prostředků s jeho obsahem, sloužících jako inaktivátory uracilreduktázy, a to zvláště v chemoterapii.
Dosavadní stav techniky
5-Fluoruracil se používá v chemoterapii rakoviny od roku 1957. Sensitivní nádory zahrnují rakovinu prsu, gastrointestinální zhoubné nádory, rakovinu hlavy a rakovinu krku. 5-Fluoruracil se také používá jako radiační sensitizér. 5-Flururacil je rychle metabolizován v játrech (poloviční doba existence je zhruba mezi 8 a 20 minutami) enzymem dihydropyrimidindehydrogenázou (uracilreduktázou). V Cancer Research 46, 1094 /1986/ je uvedeno, že 5-(2-bromvinyl)-2'deoxyuridin (BVU) je inhibitorem dihydrothymidindehydrogenázy, která jak retarduje metabolizmus 5-fluoruracilu, tak zvyšuje jeho protinádorový účinek. Popisuje se, že 5-(2bromvinyl)-2'-deoxyuridin, kteiý se metabolizuje in vivo na 5-(2-bromvinyl)uracil, ovlivňuje protinádorový' účinek 5-fluoruracilu a 5-deoxy-5-fluoridinu nebo látky, ze které vzniká 5fluoruracil (prodrogy) (Biochemical Pharmacology 38, 2885 /1989/).
Naneštěstí 5-(2-bromvinyl)uracil je látka, která má toxické účinky pro člověka.
Nyní bylo nalezeno, že skupina 5-substituovaných uracilových derivátů působí jako inaktivátory uracilreduktázy. Tyto sloučeniny zvyšují úroveň 5-fluoruracilu v plazmě a jeho poloviční dobu existence a tím zvyšuje aktivitu 5-fluoruracilu. Tyto sloučeniny také snižují normálně se vyskytující odchylky v úrovni 5-fluoruracilu v plazmě mezi pacienty.
Podstata vynálezu
Prvním znakem tohoto vynálezu je použití 5-ethinyluracilu nebo jeho prekurzoru obecného vzorce I
(I), kde Y znamená skupinu vzorce II
-1 CZ 288520 B6 kde R, R1, R? a R3, stejné nebo různé, znamenají vodík, hydroxyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu nebo merkaptoskupinu, metabolizovaného in vivo na 5-ethinyluracil, pro výrobu farmaceutického prostředku k inhibici uracilreduktázy.
Atom halogenu jako substituentem je s výhodou atom bromu, chloru nebo jodu. Halogenem substituovaná ethinylová skupina je zvláště výhodná. Obvykle je přítomen pouze 1 atom halogenu jako substituent.
Z jiného hlediska je tento vynález zaměřen na použití uracilového derivátu který je zde vymezen, 5-ethinyluracilu nebo jeho prekurzoru obecného vzorce I, jako léčiva určeného k chemoterapii rakoviny. Léčivo může být také vhodné k odstranění toxicity 5-fluoruracilu a dohromady s 5fluoruracilem nebo s látkou, z níž 5-fluoruracil vzniká (jeho prekurzorem), pro ošetřování lupénky nebo revmatoidní artritidy nebo virových infekcí papilomu člověka.
Způsob ošetřování nebo profylaxe zhoubných nádorů spočívá v tom, že se podává účinné množství uracilového derivátu, který je zde vymezen výše (5-ethinyluracilu nebo jeho prekurzoru, dále jen „uracilového derivátu“), při ošetřování zhoubných nádorů u savců včetně člověka. Výhodně je ošetřování kombinováno s podáváním 5-fluoruracilu nebo látky, ze které tato sloučenina vzniká.
Výhodnými uracilovými deriváty jsou sloučeniny, ve kterých je substituentem v poloze 5 alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována atomem halogenu, obvykle alkinylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku a výhodně ethinylová skupina. Zvláště výhodným inaktivátorem uracilreduktázy, vhodným k použití podle tohoto vynálezu, je 5ethinyluracil.
Látky, ze kterých vznikají uracilové deriváty vymezené zde výše, jsou definovány jako sloučeniny, které se mohou metabolizovat in vivo za vzniku uracilových derivátů. Tyto látky, ze kterých vznikají uracilové deriváty, mohou mít popřípadě vlastní účinek, ale obvykle budou mít účinek malý. Takové látky, ze kterých vznikají uracilové deriváty, zahrnují nukleosidové analogy, které obsahují nukleovou bázi odpovídající výše uvedeným uracilovým sloučeninám substituovaným v poloze 5, například nukleosidovým derivátům obsahujícím ribosu, 2'-deoxyribosu, 2',3'-dideoxyribosu, arabinosu nebo jiné odštěpitelné části cukru, které mohou dodatečně obsahovat substituent v poloze 2' nebo 3', jako atom halogenu, například atom chloru nebo fluoru, nebo aminoskupinu či merkaptoskupinu. Zvláštními příklady takových nukleosidových derivátů je l-(b-D-arabinofuranosyl)-5-prop-l-inyluracil a 2',3'-dideoxy-5-ethinyl-3'-fluoruridin. Obecně se mohou používat dále upřesněné sloučeniny analogické látkám, ze kterých vzniká 5-fluoruracil. Pokud se zde uvádějí uracilové deriváty (nebo inaktivátory uracilreduktázy) zahrnují také odkaz na látky, ze kterých vznikají.
Látky, ze kterých vzniká 5-fluoruracil jsou sloučeniny, které se metabolizují in vivo na 5-fluoruracil a zahrnují 5-fluoruridin, 5-fluor-2-deoxyuridin, 5-fluor-2-deoxycytidin, 5'-deoxy-4',5fluoruridin, 5'-deoxy-5-fluoruridin, l-(2-tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil a 1-alkylkarbamoyl5-fluoruracilové deriváty s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části.
5-Fluoruracil nebo látky, ze kterých tato sloučenina vzniká a uvedený 5-uracilový derivát mohou pacienti používat podle tohoto vynálezu odděleně nebo postupně v dostačujícím časovém období, ve kterém se dosahuje požadovaného terapeutického účinku kombinace. Výhodně se nejprve podává 5-uracilový derivát a 5-fluoruracil nebo látek, ze které 5-fluoruracil vzniká, se podává poté, s výhodou za dobu od 15 minut do 4 dnů, obvykle během 1 až 15 hodin, zvláště po 1 až 2 hodinách.
-2CZ 288520 B6
5-Fluoruracil nebo látka, ze které tato sloučenina vzniká a 5-uracilový derivát se mohou podávat k terapeutickému účelu libovolnou vhodnou cestou, zvláště orálně, třebaže je možné tato použití rektálního, nasálního, lokálního (včetně bukálního a subliguálního), vaginálního a parenterálního (včetně subkutánního, intramuskulámího, intravenózního a intradermálního) podání. Je třeba uznat, že výhodná cesta podání se bude měnit podle stavu a věku příjemce, povahy infekce a jiných klinických hledisek.
Až dosud se nepodával 5-fluoruracil orálně, protože se rozkládal uracilreduktázou v gastrointestinálním traktu. Nyní však bylo nalezeno, že pokud se 5-substituovaný uracilový derivát (jak je zde vymezen výše) podává před orálním podáním 5-fluoruracilu (nebo látky ze které vzniká), dosahuje se vysoké a trvalé úrovně 5-fluoruracilu v plazmě, která ukazuje, že tato sloučenina se nerozkládá. Tato skutečnost tvoří další výhodu přítomného vynálezu. Výhodně se 5-fluoruracil podává během 15 minut až 4 dnů, obvykle 1 až 15 hodin, zvláště 1 až 2 hodin po podání 5uracilového derivátu.
Obvykle se u pacientů projevuje vysoký stupeň proměnných koncentrací 5-fluoruracilu v plazmě, co je výsledkem podané dávky 5-fluoruracilu, a což může být příčinou poměrně rychlé eliminace 5-fluoruracilu, která se liší u jednotlivých pacientů. Přitom mohou být také denní změny u jednotlivých pacientů. Bylo zjištěno, že použití 5-substituovaného uracilového derivátu podle tohoto vynálezu zřetelně snižuje tuto proměnnost, projevující se v případě jednotlivých pacientů (viz pokus 3).
Obvykle vhodná dávka 5-fluoruracilu nebo látky, ze které tato sloučenina vzniká, bude v rozmezí od 0,1 do 1000 mg na kilogram tělesné hmotnosti příjemce za den, s výhodou v rozmezí od 0,1 do 200 mg na kilogram tělesné hmotnosti za den. Jestliže se podává samotný 5-fluoruracil, dávka je výhodně v rozmezí od 0,1 do 50 mg na kilogram tělesné hmotnosti za den, ale látky, ze kterých 5-fluoruracil vzniká, se mohou podávat ve vyšších dávkách. Dávka 5-fluoruracilu nebo látky, ze které tato sloučenina vzniká, může být podávána ve formě dávkové jednotky, která například obsahuje od 5 do 3000 mg, s výhodou od 20 do 1000 mg, účinné látky na formu dávkové jednotky.
Na základě pokusů s 5-fluoruracilem je navrženo, aby dávka byla podávána k dosažení nejvyšší koncentrace účinné látky v plazmě, od zhruba 0,01 až do přibližně 1,5 pg/ml.
5-Uracilový derivát se může podávat v dávce, která je v rozmezí od 0,01 do 50 mg na kilogram tělesné hmotnosti příjemce za den, zvláště od 0,01 do 10 mg/kg. Dávka je obvykle v rozmezí od 0,01 do 0,4 mg na kilogram tělesné hmotnosti za den, v závislosti na použitém derivátu. Při jiném výhodném systému podávání se podává od 0,5 do 10 mg/kg jednou týdně.
Požadovaná dávka se výhodně předkládá v jediné, dvou nebo větším počtu dílčích dávek, které se podávají ve vhodných intervalech během dne. Tyto dílčí dávky se mohou podávat ve formě dávkových jednotek, které například obsahují od 1 do 200 mg, s výhodou od 2 do 100 mg, zvláště výhodně od 2 do 50 mg 5-uracilového derivátu.
Inaktivátor uracilreduktázy a 5-fluoruracil se obvykle používají ve vhodném poměru k podstatnému snížení hladiny uracilreduktázy u pacienta. Takový poměr, vztažený na příslušné hmotnosti inaktivátoru uracilreduktázy a 5-fluoruracilu, je v rozmezích od 1:0,1 do 1:50 a zvláště v rozmezí od 1:1 do 1:10.
5-Fluoruracil nebo látka, ze které tato sloučenina vzniká a 5-uracilový derivát se výhodně podávají ve farmaceutickém prostředku například obsahujícím každou složku v separátním prostředku a nikoliv v kombinaci. 5-Uracilový derivát bude potenciovat 5-fluoruracil, takže se bude používat nižších dávek 5-fluoruracilu.
- 3 CZ 288520 B6
Tento vynález jako další znak zahrnuje farmaceutický prostředek, který obsahuje uracilový derivát vymezený zde výše, nebo látku ze které vzniká, dohromady s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou nebo látkou pomocnou.
Každá nosná látka musí být „farmaceuticky přijatelná“ v tom smyslu, že je snášenlivá s ostatními složkami prostředku a nepoškozuje pacienta. Farmaceutické prostředky zahrnují výhodně prostředky uzpůsobené k orálnímu podání, i když je možné přistoupit také k perorálnímu, rektálnímu, nasálnímu, lokálnímu (včetně bukálního a sublinguálního), vaginálnímu a parenterálnímu (včetně subkutánního, intramuskulámího, intravenózního a intradermálního) podání. Prostředky mohou být obvykle přítomny ve formě dávkové jednotky a mohou se vyrábět libovolným způsobem dobře známým v oblasti farmacie. Takové způsoby zahrnují stupeň, ve kterém se uvádí do styku účinná látka s látkou nosnou, kterou tvoří jedna nebo věší počet vedlejších složek. Obvykle se prostředky vyrábějí rovnoměrným a důkladným uvedením účinné látky do styku s kapalnými nosnými látkami nebo jemně rozmělněnými pevnými nosnými látkami nebo oběma takovými typy látek a potom, pokud je zapotřebí, se získaný produkt tvaruje.
Prostředky podle tohoto vynálezu upravené pro perorální podání, se mohou předkládat v oddělených jednotkách, jako jsou tablety, kapsle nebo kašety, z nichž každá obsahuje předem stanovené množství účinné látky ve formě prášku nebo granulí, jako roztok nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině nebo jako kapalná emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Účinná látka se může také předkládat jako sousto, lektvar nebo pasta. Orální podání představuje výhodnou cestu.
Tablety se mohou zhotovovat stlačováním nebo tvarováním, popřípadě se jednou nebo větším počtem vedlejších látek. Lisované tablety se mohou vyrábět ve vhodném stroji lisováním účinné látky ve volně tekoucí formě, jako prášku nebo granulí, popřípadě smísené s pojivém (například povidonem, želatinou nebo hydroxypropylmethylcelulózou), mazadlem inertním ředidlem, ochrannou látkou, látkou napomáhající rozpadu (například natriumglykolátem škrobu, zesíťovaným povidonem, zesíťovanou natriumkarboxymethylcelulózou), povrchově aktivní látkou nebo dispergačním činidlem. Tvarované tablety se mohou zhotovovat na vhodném zařízení tvarováním směsi práškových sloučenin zvlhčených inertním kapalným ředidlem. Tablety mohou být popřípadě potaženy nebo opatřeny zářezem a mohou se vyrábět tak, že se dosáhne řízeného uvolňování účinné látky během použití, například zavedením hydroxypropylmethylcelulózy v proměnném množství, k dosažení požadovaného průřezu uvolňování.
Prostředky pro lokální podávání ústy zahrnují pokroutky, které obsahují účinnou látku v ochuceném základě, obvykle sacharóze a akácii nebo tragantu, pastilky obsahující účinnou látky v inertní bázi, jako je želatina a glycerin nebo sacharóza a akácie, a ústní vody zahrnující účinnou látku ve vhodné kapalné nosné látce.
Prostředky k rektálnímu podávání se mohou podávat jako čípky s vhodnou bází, kterou tvoří například kakaové máslo nebo sůl kyseliny salicylové.
Prostředky pro vaginální podávání se mohou předkládat jako pesary, tampony, krémy, želé, pasty, pěny nebo postřiky. Takové prostředky kromě účinné látky obsahují nosné látky, které jsou známé v oboru jako vhodné.
Prostředky pro parenterální podávání zahrnují vodné a nevodné isotonické sterilní injekční roztoky, které mohou obsahovat antioxidační prostředky, pufry, bakteriostatika a rozpuštěné látky, které napomáhají dosažení isotonického stavu s krví příjemce, a vodné nebo nevodné sterilní suspenze, které mohou zahrnovat suspendační prostředky a zahušťovadla. Prostředky mohou být také předkládány v uzavřených zásobnících s jedinou dávkou nebo větším počtem dávek, například jako ampule nebo lahvičky a mohou se skladovat v lyofilizovaném stavu (vysušení vymrazením), kdy se vyžaduje pouze přídavek sterilní kapalné nosné látky, například vody pro injekce, bezprostředně před použitím. Extemporální injekční roztoky a suspenze se mohou připravovat ze sterilních prášků, granulí a tablet druhů, které byly již popsány.
-4CZ 288520 B6
Kapalné prostředky zahrnují rozpuštěný 5-uracilový derivát, jsou s výhodou pufrovány na hodnoty pH od 7 do 11, většinou do 9,5 do 10,5. Výhodně jednotkové dávkové formulace tvoří prostředky, které obsahují účinnou látku v denní dávce nebo jednotce, denní dílčí dávce jak je uvedena výše nebo její příslušné části.
Svrchu zmíněné 5-uracilové deriváty, které se používají v kombinaci s 5-fluoruracilem nebo látkou, ze které tato sloučenina vzniká, podle tohoto vynálezu se mohou vyrábět o sobě známým způsobem. Například inaktivátory uvedené výše se mohou vyrobit způsoby, které jsou popsány v J. Heterocycl. Chem. 19 (3), 463 - 464 (1982) pro výrobu 5-ethinyluracilu.
Výše zmíněné látky, ze kterých vznikají nukleosidové deriváty, se mohou také vyrobit obvyklým způsobem, například podle způsobů popsaných v evropském patentovém spise č. 356 166 pro výrobu 3'-fluor-2',3'-dideoxy-5-alkinyluridinových sloučenin, jako je 2',3'-dideoxy-5-ethinyl3'-fluoruridin a v evropském patentovém spise č. 272 065 pro výrobu 5-alkinyluracilových arabinosidů, jako je l-(b-D-arabinofuranosyl)-5-prop-l-inyluracil.
Nové 5-alkinyluracilové sloučeniny se 3 až 6 atomy uhlíku v alkinylové skupině uvedené výše, které jsou výhodnými 5-uracilovými deriváty pro použití podle tohoto vynálezu, se mohou vyrobit jedním z dále popsaných způsobů a to:
a) zpracováním 5-alkinyluracilové sloučeniny se 3 až 6 atomy uhlíku v alkinylové části k dosažení konverze této sloučeniny na požadovanou uracilovou sloučeninu nebo
b) zpracováním uracilové sloučeniny substituované v poloze 5 vhodnou odštěpující se skupinou s alkinem obsahujícím 3 až 6 atomy uhlíku, za vzniku požadované uracilové sloučeniny.
Pří výše zmíněném způsobu a) se konverze může dosáhnout enzymatickým působením, například zpracováním uridinové sloučeniny s enzymem thymidinfosforylázou, výhodně v pufrovaném prostředí při hodnotě pH od 6 do 8.
Při výše uvedeném způsobu b) se uracilová sloučenina substituovaná v poloze 5 vhodnou odštěpující se skupinou, například atomem jodu, zpracuje s alkinem obsahujícím 3 až 6 atomy v uhlíku v přítomnosti vhodného katalyzátoru na bázi palladia, jako je bis(trifenylfosfin)palladium (II) chlorid a jodid bědný v aminu jako rozpouštědle, jakým je triethylamin.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady ilustrují tento vynález.
Příklad 1
5-Ethinyluracil (EU)
a) 5-(Trimethylsilylethiny)uracil
Roztok 8g (30 mmol) 5-joduracilu v 500 ml redestilovaného triethylaminu a 10 ml suchého dimethylformamidu se odplyňuje působením dusíku zbaveného kyslíku po dobu 15 minut.
Do roztoku se potom vnese 0,5 g bis(trifenylfosfm)palladium(II) chloridu, 0,5 g jodidu měďného a 10 g (102 mmol) trimethylsilylacetylenu a poté se směs zahřívá za míchání na teplotu 50 °C po dobu 24 hodin. Ochlazená reakční směs se filtruje, filtrát odpaří dosucha a odparek se rozpustí v 500 ml dichlormethanu. Organický roztok se promyje třikrát vždy 250 ml 2% vodného roztoku
-5CZ 288520 B6 dvojsodné soli kyseliny ethylendiamintetraoctové (EDTA) a třikrát vždy 200 ml vody, vysuší síranem sodným a odpaří dosucha. Odparek se trituruje ethanolem a poskytne první část připravované sloučeniny. Bylo stanoveno, že pevný podíl odfiltrovaný z reakční směsi obsahuje požadovanou sloučeninu, ale v méně čisté formě a tak se zpracuje jak je uvedeno výše v oddělené vsázce, aby se dostala druhá část požadované sloučeniny.
’H NMR analýza (DMSO-d6): 11,75-10,85 (široký singlet, 2H, NH), 7,75 (1H, s, H-6), 0,15 (9H, m, SiCH3) ppm.
b) 5-Ethinyluracil
Roztok 5,3 g (24,4 mmol) 5-(trimethylsiIylethinyl)uracilu v 0,2-molámím roztoku methoxidu sodného v 400 ml methanolu se míchá za teploty místnosti po dobu 3 hodin a poté neutralizuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 7. Vysrážená látka se odfiltruje, promyje methanolem a vysuší, aby se dostal první podíl sloučeniny pojmenované v nadpise. Filtráty a promývací kapaliny se spojí, odpaří dosucha a odparek se krystaluje z methanolu, aby se dostal druhý podíl připravované sloučeniny. Spojením obou podílů sloučeniny a další rekrystalizací z ethanolu se dostane čistá sloučenina.
Teplota tání: 260 °C (rozklad), *HNMR analýza (DMSO-d6): 11,6-10,8 (široký singlet, 2H, NH), 7,8 (s, 1H, H-6), 4,03 (s, 1H, acetylenický vodík) ppm, mikroanalýza pro C6H4N2O2: vypočteno: 52,95 % C, 2,96 % H, 20,58 % N, nalezeno: 52,04 % C, 2,92 % H, 20,3 % N.
Příklad 2
a) 2,4-Dimethoxy-5-jodpyrimidin
Do suché jednolitrové baňky s kulatým dnem se vnese 50 g (0,21 mol) 5-joduracilu, 300 ml oxychloridu fosforečného a 6 kapek Ν,Ν-diethylanilinu. Heterogenní směs se zahřívá na teplotu 120 °C na olejové lázni pod dusíkovou atmosférou po dobu 24 hodin. Oxychlorid fosforečný se oddestiluje a přitom se oddestiluje určené množství produktu. Poté se reakční směs pomalu a opatrně vylije na 1 litr ledu a pevný hydrogenuhličitan sodný se udržováním vnitřní teploty na nebo pod -20 °C. (To je spojeno s chlazením na lázni suchého ledu v acetonu.). Když je přidávání ukončeno, reakční směs se upraví na hodnotu pH 7 přidáním pevného hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje methylenchloridem a organické fáze se vysuší vedením přes papír jako separátor fází. Surový roztok 2,4-dichlor-5-jodpyrimidinu se hned přikape k roztoku sestávajícímu z 400 ml methanolu a 28,8 g (0,533 mol) methoxidu sodného. Toto přidávání trvá jednu hodinu. Reakční směs se potom míchá za teploty místnosti přes noc. Roztok se neutralizuje plynným oxidem uhličitým, extrahuje methylenchloridem, vysuší bezvodým síranem sodným, filtruje a odpaří. Surová látka se adsorbuje na 100 g silikagelu a vnese na sloupec 400 g silikagelu pro velmi rychlou chromatografií. Sloupec se eluuje směsí hexanů a ethylacetátu v objemovém poměru 90:10. Příslušné frakce se spojí a odpaří na bílou tuhou látku, která je pojmenována v nadpise.
Výtěžek činí 26,7 g (48 % teorie).
*H NMR analýza (200 MHz, CDC13): 3,97 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 8,43 (s, 1H) ppm.
-6CZ 288520 B6
b) 2,4-Dimethoxy-5-(b-trimethylsilyl)ethinylpyrimidin
Do suché jednolitrové baňky s kulatým dnem se pod dusíkovou atmosférou vnese 26,7 g (0,10 mol) látky ze stupně a), 150 ml suchého methylenchloridu (Aldrich) a 250 ml suchého triethylaminu (čerstvě destilovaného z pelet hydroxidu draselného). Systém se evakuuje a několikrát propláchne dusíkem přes ventil Firestone. Injekční stříkačkou se přidá 21,2 ml (0,15 mol) trimethylsilylacetylanu (Aldrich) a potí 5,84 g (8,32 mmol) bis(trifenylfosfin)palladium (II) chloridu (Aldrich) a 4,76 g (25 mmol) jodidu měďného (Aldrich). Směs se zahřívá na teplotu 60 °C na olejové lázni po dobu 2 hodin, ochladí a filtruje přes rozsivkovou zeminu (Celíte). Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se zředí 100 ml toluenu a poté se toluen odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyjme 200 ml methylenchloridu, filtruje a filtrát se třikrát extrahuje vždy 100 ml 5% vodného roztoku dihydrátu dvoj sodné soli kyseliny ethylendiamitetraoctové a třikrát vždy 100 ml vody. Organická vrstva se vysuší vedením přes papír jako separátor fází a odpaří za sníženého tlaku. Produkt se čistí na prostředku Waters Prep 500 eluováním směsí hexanů a ethylacetátu v objemovém poměru 95:5. Surová látka se adsorbuje na 100 g silikagelu a vnese na sloupec 400 g silikagelu pro velmi rychlou chromatografii. Sloupec se eluuje směsí hexanů a ethylacetátu v objemovém poměru 97,5:2,5. Příslušné frakce se spojí a odpaří.
Výtěžek činí 16,94 g (73 % teorie).
1,2 g vzorek výsledné sloučeniny se váže na 6 g silikagelu a vnese na sloupec pro velmi rychlou chromatografii o hmotnosti 50 g. Sloupec se eluuje směsí hexanů a ethylacetátu v objemovém poměru 95:5. Příslušné frakce se spojí, odpaří, dvakrát destilují vždy s 30 ml methylenchloridu a vysuší za sníženého tlaku. Dostane se 1000 g sloučeniny pojmenované v nadpise, která má teplotu tání 72,5 až 73 °C.
V literatuře (J. Heterocycl. Chem. 19, 463 /1982/) je uvedena teplota tání 73 až 74 °C.
c) 5-(b-Trimethylsilyl)ethinyluracil
Do suché trojhrdlé baňky s kulatým dnem se pod dusíkovou atmosférou vnese 6,5 g (27,5 mmol) 2,4-dimethoxy-5-(b-trimethylsilyl)ethinylpyrimidinu, 120 ml suchého acetonitrilu (Aldrich), 12,4 g (82,7 mmol) jodidu sodného (sušeného v sušárně za teploty 80 °C při sníženém tlaku po dobu 18 hodin) a 10,5 ml (82,7 mmol) čerstvě destilovaného chlortrimethylsilanu. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a poté odpaří za sníženého tlaku. Odparek se digeruje roztokem 40 ml methanolu a 20 ml vody. Po odfiltrování se dostane 1,48 g připravované sloučeniny, co odpovídá 26 % teorie. Sloučenina se rozpustí v chloroformu a roztok se adsorbuje na 7 g silikagelu, který se potom vnese na sloupec 35 g silikagelu pro velmi rychlou chromatografii. Eluováním směsí chloroformu a methanolu v objemovém poměru 90:10 a odpařením frakcí obsahujících produkovanou látku se dostane 1,23 g sloučeniny pojmenované v nadpise, jako bílé tuhé látky.
d) 5-Ethinyluracil
Roztok obsahující 3,85 g (18,4 mmol) 5-(b-trimethylsilyl)ethinyluracilu a 370 ml methanolu se zpracuje s dalším roztokem, který obsahuje 2,6 g (6,5 mmol) hydroxidu sodného a 18 ml vody. Směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin a potom odpaří za sníženého tlaku. Odparek se suspenduje v 35 ml vody a hodnota pH se upraví na 5 za použití 0,1-normální kyseliny chlorovodíkové. Tuhá látka se rozpustí a poté se vytvoří další část sraženiny, když se dosáhne hodnoty pH 5. Látka se odfiltruje, promyje vodou a potom vysuší za sníženého tlaku. Dostane se 2,3 g 5ethinyluracilu jako světle béžového prášku. Výtěžek odpovídá 92 % teorie.
-7CZ 288520 B6
Mikroanalýza pro C6H4N2O2:
vypočteno: 52,95 % C, 2,96 % H, 20,58 % N, nalezeno: 52,79 % C, 3,02 % H, 20,44 % N.
Příklad 3
5-Ethinyluridin
2) 2',3 ',5'-T ri-O-acetyl-5-j oduridin
Suchá baňka s kulatým dnem o objemu 250 ml se naplní 10 g (27 mmol) 5-joduridinu (Aldrich), 30 ml bezvodého pyridinu a 30 ml anhydridu kyseliny octové. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 30 minut pod dusíkovou atmosférou a poté se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Sloučenina se dvakrát destiluje vždy s 50 ml toluenu a potom se toluen odpaří za sníženého tlaku. Vyrobená látka se čistí velmi rychlou chromatografíí na sloupci o hmotnosti 75 g, za eluování směsí chloroformu a methanolu v objemovém poměru 90:10. Příslušné frakce se spojí a odpařením poskytnou sloučeninu pojmenovanou v nadpise ve formě bílé pěny. Tato pěna se použije přímo v následujícím stupni.
b) 2',3',5'-Tri-O-acetyl-5-/2-(trimethylsilyl)ethinyl/uridin
Suchá jednolitrová baňka s kulatým dnem, opatřená zpětným chladičem, se pod dusíkovou atmosférou naplní 27 mmol látky vyrobené ve stupni a), 260 ml suchého methylenchloridu (Aldrich) a 260 ml suchého triethylaminu (čerstvě destilovaného z pelet hydroxidu sodného). Systém se evakuuje, několikrát propláchne dusíkem a uchová pod dusíkovou atmosférou. Poté se do reakční směsi přidá 11,65 ml (82 mmol) (trimethylsilyl)acetylenu (Aldrich) a nato 1,57 g (8,2 mmol) jodidu měďného (Aldrich) a 1,85 g (2,6 mmol) bis(trifenylfosfin)palladium (II) chloridu (Aldrich). Směs se zahřívá na teplotu 60 °C na olejové lázni po dobu 30 minut, ochladí a filtruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyjme 300 ml methylenchloridu, filtruje a dvakrát promyje vždy 75 ml 5% vodného roztoku dvojsodné soli kyseliny ethylendiamintetraoctové a 100 ml vody, vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří za sníženého tlaku.
Výsledná sloučenina se váže na 50 g silikagelu a vnese na sloupec 400 g silikagelu pro velmi rychlou chromatografíi, který se eluuje chloroformem. Frakce obsahující vyrobenou látku se spojí a odpaří, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpise jako světle žlutá pěna.
Výtěžek činí 13 g.
’HNMR analýza (300 MHz, CDC13): 8,2 (široký singlet, NH, IH), 7,77 (s, IH, H6), 6,11 (d, IH, ΗΓ), 2,22 (s, 3H, OAc), 2,13 (s, 3H, OAc), 2,11 (s, 3H, OAc), 0,22 (s, 9H, SiMe3) ppm.
c) 5-Ethinyluridin
9,5 g (24 mmol) látky vyrobené ve stupni b) se rozpustí ve 200 ml methanolu a zředí roztokem, který obsahuje 0,8 g sodíku a 100 ml methanolu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin a poté neutralizuje za použití pryskyřice Dowex 50W-X8 (H+ forma). Pryskyřice se odfiltruje a promyje methanolem. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a dostane se 4,85 g béžové zbarvené tuhé látky. Sloučenina se čistí na sloupci Waters Prep 500 Reverse Phase Ci8, který se eluuje směsí vody s methanolem v objemovém poměru 85:15. Tak se dostane 1,2 g sloučeniny pojmenované v nadpise, ve formě bílé tuhé látky. Nečisté frakce se podrobí znovu chromatografii. Získá se dalších 1,94 g připravované sloučeniny.
Výtěžek činí 49 % teorie.
-8CZ 288520 B6
Analýza:
| vypočteno: | 49,25 % C, 4,47 % H, 10,44 % N, |
| nalezeno: | 49,07 % C, 4,53 % H, 10,32 % N. |
*H NMR analýza (200 MHz, DMSO-d6): 11,60 (široký singlet, NH, 1H), 8,36 (s, 1H, H6), 5,72 5 (d, J = 4,3 HZ, 1H, Hl'), 4,01 (s, 1H, C=C-H) ppm.
Dále uvedené příklady ilustrují farmaceutické prostředky, ve kterých je účinnou látkou 5ethinyluracil nebo jeho směs s 5-fluoruracilem.
Příklad 4
Prostředky tvořené tabletami
Dále popsané prostředky 5A, 5B a 5C se vyrobí granulací složek za vlhka (s výjimkou stearátu hořečnatého) a roztokem povidonu a poté sušením granulí, přidáním stearátu hořečnatého a slisováním.
Prostředek 5A mg/tableta mg/tableta
| účinná látka | 5 | 2 |
| laktóza, B. P. | 205 | 75 |
| povidon, B. P. | 15 | 10 |
| natriumglykolát škrobu | 20 | 10 |
| stearát hořečnatý | 5 | 3 |
| celkem | 250 | 100 |
| Prostředek 5B |
mg/tableta mg/tableta
| účinná látka | 5 | 2 |
| laktóza, B. P. | 155 | — |
| AvicelPH 101 | 50 | 25 |
| povidon, B. P. | 15 | 10 |
| natriumglykolát škrobu | 20 | 10 |
| stearát hořečnatý | 5 | 3 |
| celkem | 250 | 100 |
| Prostředek 5C |
mg/tableta
| účinná látka | 5 |
| laktóza, B. P. | 205 |
| škrob | 50 |
| povidon, B. P. | 6 |
| stearát hořečnatý | 4 |
celkem 270
Dále uvedený prostředek 5D se vyrobí přímým slisováním promíchaných složek. Použitá laktóza je typu, kteiý je určen k přímému lisování.
-9CZ 288520 B6
Prostředek 5D mg/tableta
| účinná látka | 5 |
| laktóza, B. P. | 155 |
| Avicel PH 101 | 100 |
| celkem | 260 |
| Dále popsaný prostředek 5E je tableta s řízeným uvolňováním účinné látky a vyrábí se granulací | |
| složek za vlhka (s výjimkou stearátu hořečnatého) | s roztokem povidonu, poté vysušením granulí, |
| přidáním stearátu hořečnatého a slisováním. | |
| Prostředek 5E | |
| mg/tableta | |
| účinná látka | 5 |
| hydroxypropylmethylcelulóza (Methocel K4M | 110 |
| Prémium) | |
| laktóza, B. P. | 50 |
| povidon, B. P. | 28 |
| stearát hořečnatý | 7 |
| celkem | 200 |
Příklad 5
Prostředky tvořené kapslemi
Dále uvedené prostředky 6A a 6B se vyrábějí smícháním neslisovaných složek a jejich naplněním do dvoudílných tvrdých želatinových kapslí.
Prostředek 6A mg/tableta
| účinná látka | 10 |
| laktóza, B. P. | 250 |
| natriumglykolát škrobu | 25 |
| stearát hořečnatý | 5 |
| celkem | 290 |
| Prostředek 6B | |
| mg/tableta | |
| účinná látka | 5 |
| předželatinizovaný škrob NF15 | 245 |
| celkem | 250 |
| Prostředek 6C | |
| mg/tableta | |
| účinná látka | 10 |
| Macrogol 4000, B. P. | 340 |
| celkem | 350 |
-10CZ 288520 B6
Macrogol 4000, B. P. se roztaví a v tavenině se disperguje účinná látka. Důkladně promíchané složky se potom plní do dvoudílných tvrdých želatinových kapslí.
Příklad 6
Prostředek pro injekce účinná látka 10 mg sterilní pyrofosfátový pufr (pH 10) neobsahující pyrogenní látky, podle potřeby do 10 ml
Účinná látka se rozpustí v převážné části fosfátového pufru za teploty 35 až 40 °C, poté se doplní na stanovený objem, filtruje přes sterilní mikropórový filtr do skleněných lahviček (typu 1) jantarového zabarvení, uzavře sterilním uzávěrem a potom neprodyšně uzavře.
Příklad 7
Prostředek tvořený čípky ___________________________________________________________mg/čípek________________ účinná látka, 63 pm*10 tvrdý tuk, B. P.1790 (Witepsol H15 - Dynamit Nobel) ___________________________________________________ celkem1800 * účinná látka se používá jako prášek, ve kterém alespoň 90 % částic má průměr 63 pm nebo menší
Pětina Witepsolu H15 se roztaví v pánvi opatřené parním pláštěm za teploty maximálně 45 °C. Účinná látka se prošije sítem s velikostí ok 200 pm a přidá se k roztavené bázi za míchání, při použití zařízení Silverson opatřeného řezací hlavou, přičemž v míchání se pokračuje, dokud se nedosáhne hladké suspenze. Směs se udržuje za teploty 45 °C, k suspenzi se přidá zbývající Witepsol H15 a vše se míchá, aby se zajistila homogenní směs. Vzniklá suspenze se vede sítem z nerezavějící oceli o velikosti ok 250 pm a za nepřetržitého míchání se nechá ochladit na teplotu okolo 40 °C. Za teploty 38 až 40 °C se 1,80 g směsi plní do vhodných forem s plastické hmoty. Čípky se nechají ochladit na teplotu místnosti.
Ke stanovení účinnosti 5-ethinyluracilu podle tohoto vynálezu se provedly dále popsané pokusy, v nichž byla jeho účinnost srovnána s dalšími 5-substituovanými uráčily.
Pokus 1
Stanovení inaktivace uracilreduktázy mikromolámí uracilreduktáza (dihydropyrimidindehydrogenáza, EC 1.3.1.2), vyčištěná od hovězích jater, se inkubuje se 100 mikromolámím inaktivátorem a 5 mmol dithiothreitolu (reduktant enzymu) za teploty 37 °C po dobu 30 minut v 0,05 mol Tris-HCl při hodnotě pH 8,0. Enzym a inaktivátor se stonásobně zředí ve zkušebním pufru, který obsahuje 200 mikromolámí NADPH, 200 mikromolámí thymin a 1 mmol dithiothreitolu v Tris-HCl při hodnotě pH 8,0. Rychlost enzymu se stanovuje spektrofotometricky. Rychlost se upravují pro aktivitu NADPH oxidázy, která je menší než 10% z poměru oxidace NADPH závislé na thyminu. Procento inaktivace enzymu je rovno 100% minus zbývající procento aktivity enzymu. Enzym inkubovaný bez inhibitoru je za těchto podmínek stálý. Parentetické hodnoty jsou ve vztahu k rychlostní konstan
-11CZ 288520 B6 tě prvního řádu pro inaktivaci enzymu stanovenou z podobných pokusů, kde se měří dílčí aktivita jako funkce času na inkubaci 50 mikromol inaktivátoru enzymem.
Dále se uvádějí dosažené výsledky:
sloučenina% inaktivace
| 5-ethinyluracil | 100(100) | |
| 5-kyanuracila | 100 | (14) |
| 5-propinyluracil | 100 | (8) |
| 5-bromethinyluracil | 100 | (8) |
| 5-( l-chlorvinyl)uracil | 100 | (5) |
| 5-joduracil | 100 | (4) |
| 5-hex-l-inyluracila | 90 | |
| 5-vinyluracila,b | 86 | |
| 5-trifluormethyluracil | 75 | |
| 5-bromuracil | 75 |
a Inhibice je reversibilní, ježto enzym zpracovaný s tímto derivátem pomalu znovu získává aktivitu po stonásobném zředění ve zkušební směsi.
b Tyto nukleové báze se tvoří in šitu zpracováním příslušných nukleosidů se 40 jednotkami na mililitr thymidinfosforylázy ve 35 mmol fosforečnanu draselného během 20 minut před přidáním uracilreduktázy. Základní nukleosidy nejsou inaktivátory.
Stanovuje se účinnost 5-ethinyluracilu (EU) a tato účinnost se uvádí v následujících pokusech 2 až 4 a znázorňuje na obrázcích.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 znázorňuje stoupající úroveň uracilu a thyminu za dobu 4 hodin po podání různých perorálních dávek 5-ethinyluracilu krysám.
Obr. 2 ukazuje, že 5-ethinyluracilu zvyšuje úroveň 5-fluoruracilu v plazmě. Myši dostávají dávku 5-fluoruracilu buď perorálně (po) nebo intraparitoneálně (ip). 5-Ethinyluracil se zavádí v dávce 2 mg/kg intraperitoneálně 90 minut před podáním 5-fluoruracilu.
Pokus 2
Inaktivace uracilreduktázy in vivo
U myší, krys, psů a opic, kterým se aplikovalo malé množství 5-ethinyluracilu, se rychle projevuje značně zvýšená úroveň uracilu a thyminu v plazmě. Maximální účinek se dosahuje při dávce okolo 0,1 mg/kg p.o. u krys, při 0,5 až 1 mg/kg s.c. u myší a přibližně 1 mg/kg intravenózně (i.v.) u psů a pravděpodobně představuje celkovou inaktivaci uracilreduktázy. Tyto dávky zvyšují uráčil v plazmě myší, psů a krys z přibližně 3 pmol na zhruba 50 až 60 pmol. Uráčil v plazmě poklesne na normální hodnotu během 24 hodin (poloviční doba existence = 10 hodin). Obr. 1 ukazuje zvýšení úrovně uracilu a thyminu plazmě u krys za dobu 4 hodin po různých orálních dávkách 5-ethinyluracilu v důsledku inaktivace uracilreduktázy. Hodnota ED50 je rovna 0,01 mg/kg.
-12CZ 288520 B6
Pokus 3
Účinek na úroveň 5-fluoruracilu v plazmě
Myši a krysy se předem ošetří 5-ethinyluracilem a poté obdrží dávku 5-fluoruracilu, která napomáhá k vyšší úrovni 5-fluoruracilu v plazmě, než jaká je u myší, které nebyly předem ošetřeny (obr. 2). Kromě toho obvyklé změny obsahu 5-fluoruracilu v plazmě u krys po orální dávce 50 mg/kg 5-fluoruracilu se eliminuje předchozím ošetřením 5-ethinyluracilem. AUC křivky závislosti koncentrace 5-fluoruracilu v plazmě na často jsou 41, 126 až 68 (střední hodnota = 78 ± 55 %) proti 417, 446 a 426 (střední hodnota = 430 ± 3 %) pro krysy předem neošetřené a předem ošetřené 5-ethinyluracilem.
Pokus 4
Potenciace protinádorového účinku 5-fluoruracilu (5-FU) u myši působením 5-ethinyluracilu (EU)
V den nula se myším implantuje zhoubný nádor Colon 38. Myši (8 na skupinu) se ošetřují 5fluoruracilem ve dnech 1 až 9 dávkami uvedenými v tabulce 2. 5-Ethinyluracil se aplikuje interperitoneálně v množství 2 mg/kg 30 minut před tím, než se podá dávka 5-fluoruracilu.
Tabulka 2
Procento myší zbavených zhoubného nádoru v den 17
| Dávka 5-FU (mg/kg) | 5-FU i.p. + EU | 5-FU i.p. | 5-FU p.o. + EU | 5-FU p.o. |
| 0,25 | 0 | |||
| 0,5 | 25 | 0 | ||
| 1 | 12,5 | 25 | ||
| 2 | 37,5 | 37,5a | ||
| 3 | 100 | |||
| 4 | 100 | |||
| 10 | 0 | 0 | ||
| 15 | 12,5 | 12,5 | ||
| 20 | 12,5 | 12,5 | ||
| 25 | — | 12,5 | ||
| 30 | 87,5a | 12,5 |
U těchto skupin se nepozoroval žádný zhoubný nádor, který by vedl k uhynutí.
-13CZ 288520 B6
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití 5-ethinyluracilu nebo jeho prekurzoru obecného vzorce I (I),10 kde Y znamená skupinu vzorce II (II), kde R, R1, R2 a R3, stejné nebo různé, znamenají vodík, hydroxyskupinu, atom halogenu, amino15 skupinu nebo merkaptoskupinu, metabolizovaného in vivo na 5-ethinyluracil, pro výrobu farmaceutického prostředku k inhibici uracilreduktázy.
- 2. Použití 5-ethinyluracilu nebo jeho prekurzoru podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku k léčení zhoubných nádorů.
- 3. Použití 5-ethinyluracilu nebo jeho prekurzoru podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického 25 prostředku k potenciaci účinku 5-fluoruracilu.
- 4. Použití
- 5-ethinyluracilu nebo jeho prekurzoru podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku ke snížení toxicity 5-fluoruracilu.30 5. Použití podle některého z nároků 1 až 4, při němž je účinnou složkou 5-ethinyluracil.
- 6. Farmaceutický prostředek pro léčení zhoubných nádorů, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje 5-ethinyluracil nebo jeho prekurzor obecného vzorce IY-14CZ 288520 B6 (II), kde Y znamená skupinu vzorce II kde R, R1, R2 a R3, stejné nebo různé, znamenají vodík, hydroxyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu nebo merkaptoskupinu, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
- 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje 5ethinyluracil spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
- 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že v jednotlivé dávce obsahuje 1 až 200 mg 5-ethinyluracilu.
- 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že v jednotlivé dávce obsahuje 2 až 50 mg 5-ethinyluracilu.
- 10. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 6 až 9, vyznačující se tím, že je určen pro perorální podávání.
- 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že jde o tabletu, kapsli nebo lékovou oplatku.
- 12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že obsahuje 5 nebo 10 mg 5-ethinyluracilu.
- 13. 5-Ethinyluracil pro použití jako léčivo.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909020930A GB9020930D0 (en) | 1990-09-26 | 1990-09-26 | Pharmaceutical combinations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ170995A3 CZ170995A3 (en) | 1995-12-13 |
| CZ288520B6 true CZ288520B6 (cs) | 2001-07-11 |
Family
ID=10682770
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1993506A CZ288515B6 (cs) | 1990-09-26 | 1991-09-25 | Farmaceutická kombinace nebo kit obsahující inaktivátory uracilreduktázy |
| CZ96161A CZ16196A3 (en) | 1990-09-26 | 1991-09-25 | 5-substituted or 5,6-dihydro-5-substituted uracil derivative or a pharmaceutical preparation or a combination thereof containing said derivative |
| CZ96162A CZ16296A3 (en) | 1990-09-26 | 1991-09-25 | 5-ethynyluracil or a matter metabolizing in vivo under formation of the 5-ethynyluracil and pharmaceutical composition containing thereof |
| CZ19951709A CZ288520B6 (cs) | 1990-09-26 | 1995-06-29 | Použití 5-ethinyluracilu k inhibici uracilreduktázy |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1993506A CZ288515B6 (cs) | 1990-09-26 | 1991-09-25 | Farmaceutická kombinace nebo kit obsahující inaktivátory uracilreduktázy |
| CZ96161A CZ16196A3 (en) | 1990-09-26 | 1991-09-25 | 5-substituted or 5,6-dihydro-5-substituted uracil derivative or a pharmaceutical preparation or a combination thereof containing said derivative |
| CZ96162A CZ16296A3 (en) | 1990-09-26 | 1991-09-25 | 5-ethynyluracil or a matter metabolizing in vivo under formation of the 5-ethynyluracil and pharmaceutical composition containing thereof |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6268374B1 (cs) |
| EP (2) | EP0985415A1 (cs) |
| JP (2) | JP2682739B2 (cs) |
| KR (1) | KR100222329B1 (cs) |
| AT (1) | ATE190489T1 (cs) |
| BR (1) | BR1100356A (cs) |
| CA (2) | CA2092435C (cs) |
| CZ (4) | CZ288515B6 (cs) |
| DE (1) | DE69132052T2 (cs) |
| DK (1) | DK0550580T3 (cs) |
| ES (1) | ES2143465T3 (cs) |
| FI (1) | FI112601B (cs) |
| GB (1) | GB9020930D0 (cs) |
| GR (1) | GR3033388T3 (cs) |
| HK (1) | HK1004188A1 (cs) |
| HU (1) | HU219589B (cs) |
| IE (1) | IE20010101A1 (cs) |
| IL (2) | IL99562A (cs) |
| MC (1) | MC2307A1 (cs) |
| MY (1) | MY128980A (cs) |
| NO (2) | NO313175B1 (cs) |
| NZ (2) | NZ250799A (cs) |
| PT (1) | PT99041B (cs) |
| RU (1) | RU2194511C2 (cs) |
| SG (1) | SG47912A1 (cs) |
| SK (1) | SK281894B6 (cs) |
| TW (1) | TW271397B (cs) |
| UA (1) | UA42679C2 (cs) |
| WO (1) | WO1992004901A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA917667B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6337209B1 (en) | 1992-02-26 | 2002-01-08 | Glaxo Wellcome Inc. | Molecular constructs containing a carcinoembryonic antigen regulatory sequence |
| GB9020930D0 (en) * | 1990-09-26 | 1990-11-07 | Wellcome Found | Pharmaceutical combinations |
| JPH06507902A (ja) * | 1991-05-15 | 1994-09-08 | エール・ユニバーシティ | 肝臓で代謝される薬物前駆物の決定とその治療的利用 |
| GB9322795D0 (en) * | 1993-11-05 | 1993-12-22 | Wellcome Found | Novel compounds |
| US6849602B1 (en) * | 1996-03-05 | 2005-02-01 | The Regents Of The University Of California | Compositions for alleviating neuropathic pain with prosaposin receptor agonists |
| NZ330360A (en) * | 1997-06-02 | 1999-03-29 | Hoffmann La Roche | 5'-deoxy-cytidine derivatives, their manufacture and use as antitumoral agents |
| US6005098A (en) * | 1998-02-06 | 1999-12-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5'deoxycytidine derivatives |
| WO2004034787A1 (en) * | 2002-10-17 | 2004-04-29 | New York University | Method of orally treating inflammatory skin conditions with prodrugs of 5-fluorouracil |
| AU2012200856B2 (en) * | 2004-12-03 | 2013-10-10 | Adherex Technologies Inc. | Methods for administering DPD inhibitors in combination with 5-FU and 5-FU prodrugs |
| CN101068549A (zh) * | 2004-12-03 | 2007-11-07 | 阿迪赫里克斯技术公司 | 与5－fu和5－fu前药组合施用dpd抑制剂的方法 |
| US20080255168A1 (en) * | 2004-12-03 | 2008-10-16 | Adherex Technologies, Inc. | Methods for administering dpd inhibitors in combination with 5-fu and 5-fu prodrugs |
| US20090196833A1 (en) * | 2008-02-06 | 2009-08-06 | Adherex Technologies Inc. | Compositions comprising topical dpd inhibitors and methods of using same in the treatment of hand-foot syndrome |
| CN102811721A (zh) * | 2009-10-14 | 2012-12-05 | 阿迪赫里克斯技术公司 | 治疗与5-fu或5-fu前药联合的dpd抑制剂给药相关的神经毒性的方法 |
| US10556872B2 (en) | 2017-03-17 | 2020-02-11 | Hampton University | Fatty acid synthase inhibitors and methods of use |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3324126A (en) * | 1963-08-07 | 1967-06-06 | Univ Kansas State | Production of 5-trifluoromethyluracil |
| US4124765A (en) | 1975-05-13 | 1978-11-07 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-Fluorouracil derivatives |
| DE2522369A1 (de) | 1975-05-21 | 1976-12-02 | Ono Pharmaceutical Co | 5-fluoruracilderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DD122381A1 (cs) * | 1975-10-03 | 1976-10-05 | ||
| JPS55111420A (en) * | 1979-02-20 | 1980-08-28 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Antitumorigenic agent |
| US4381344A (en) | 1980-04-25 | 1983-04-26 | Burroughs Wellcome Co. | Process for producing deoxyribosides using bacterial phosphorylase |
| JPS6094971A (ja) * | 1983-10-31 | 1985-05-28 | Sagami Chem Res Center | ５−ペルフルオロアルキルウラシル類の製造方法 |
| US4719214A (en) * | 1985-07-25 | 1988-01-12 | Southern Research Institute | Carbocyclic analogues of thymine nucleosides |
| GB8629892D0 (en) * | 1986-12-15 | 1987-01-28 | Wellcome Found | Antiviral compounds |
| US4863927A (en) * | 1987-05-11 | 1989-09-05 | Merck & Co., Inc. | 1-(2-hydroxymethyl)cycloalkylmethyl)-5-substituted uracils |
| US4874602A (en) | 1988-02-22 | 1989-10-17 | Paul Calabresi | Reduction of the severity 3'-azido-3'-deoxythymidine-induced anemia using benzylacyclouridine |
| ZA892407B (en) * | 1988-03-31 | 1989-11-29 | Mitsubishi Chem Ind | 6-substituted acyclopyrimidine nucleoside derivative and antiviral agent containing the same as active ingredient thereof |
| US5077280A (en) | 1988-04-12 | 1991-12-31 | Brown University Research Foundation | Treatment of viral infections |
| US5157114A (en) * | 1988-08-19 | 1992-10-20 | Burroughs Wellcome Co. | 2',3'-dideoxy-3'-fluoro-5-ethyngluridine |
| US5198539A (en) * | 1988-08-19 | 1993-03-30 | Burroughs Wellcome Co. | 5'-esters of 2',3'-dideoxy-3'-fluoro-5-ethynyluridine |
| ATE109154T1 (de) * | 1988-08-25 | 1994-08-15 | Yoshitomi Pharmaceutical | 2'-methylidenpyrimidin-nukleoside, ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung. |
| IE902574A1 (en) | 1989-07-17 | 1991-02-27 | Univ Birmingham | Antiviral pyrimidine nucleosides |
| EP0539442B1 (en) * | 1990-07-19 | 1998-01-07 | The Wellcome Foundation Limited | Enzyme inactivators |
| US5643913A (en) * | 1990-07-19 | 1997-07-01 | Glaxo Wellcome Inc. | Pharmaceutical compositions of 5-substituted uracil compounds |
| GB9020930D0 (en) | 1990-09-26 | 1990-11-07 | Wellcome Found | Pharmaceutical combinations |
-
1990
- 1990-09-26 GB GB909020930A patent/GB9020930D0/en active Pending
-
1991
- 1991-09-25 DK DK91917260T patent/DK0550580T3/da active
- 1991-09-25 MC MC912307D patent/MC2307A1/xx unknown
- 1991-09-25 CZ CZ1993506A patent/CZ288515B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-09-25 CA CA002092435A patent/CA2092435C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-25 TW TW080107580A patent/TW271397B/zh active
- 1991-09-25 IL IL9956291A patent/IL99562A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-09-25 EP EP99202472A patent/EP0985415A1/en not_active Withdrawn
- 1991-09-25 MY MYPI91001733A patent/MY128980A/en unknown
- 1991-09-25 JP JP3515549A patent/JP2682739B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-25 DE DE69132052T patent/DE69132052T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-25 ZA ZA917667A patent/ZA917667B/xx unknown
- 1991-09-25 SK SK233-93A patent/SK281894B6/sk unknown
- 1991-09-25 AT AT91917260T patent/ATE190489T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-09-25 CZ CZ96161A patent/CZ16196A3/cs unknown
- 1991-09-25 PT PT99041A patent/PT99041B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-09-25 US US08/030,259 patent/US6268374B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-25 HU HU9300863A patent/HU219589B/hu unknown
- 1991-09-25 ES ES91917260T patent/ES2143465T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-25 CZ CZ96162A patent/CZ16296A3/cs unknown
- 1991-09-25 RU RU99101342/14A patent/RU2194511C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-09-25 UA UA93101215A patent/UA42679C2/uk unknown
- 1991-09-25 WO PCT/GB1991/001650 patent/WO1992004901A1/en active IP Right Grant
- 1991-09-25 CA CA002390654A patent/CA2390654A1/en not_active Abandoned
- 1991-09-25 EP EP91917260A patent/EP0550580B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-26 SG SG1996005207A patent/SG47912A1/en unknown
-
1993
- 1993-03-23 KR KR1019930700875A patent/KR100222329B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-03-24 IE IE20010101A patent/IE20010101A1/en unknown
- 1993-03-24 NZ NZ250799A patent/NZ250799A/en unknown
- 1993-03-24 NZ NZ239927A patent/NZ239927A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-03-25 NO NO19931118A patent/NO313175B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-03-25 FI FI931337A patent/FI112601B/fi not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-06 US US08/470,317 patent/US5817664A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-29 CZ CZ19951709A patent/CZ288520B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-04-28 BR BR1100356-1A patent/BR1100356A/pt active IP Right Grant
- 1997-05-12 JP JP9120730A patent/JP3003993B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-10 IL IL12194797A patent/IL121947A0/xx unknown
-
1998
- 1998-02-20 NO NO980717A patent/NO980717D0/no not_active Application Discontinuation
- 1998-04-22 HK HK98103371A patent/HK1004188A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-09 GR GR20000401075T patent/GR3033388T3/el not_active IP Right Cessation
- 2000-06-30 US US09/608,972 patent/US6297223B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-10-01 US US09/968,472 patent/US7119096B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-09-01 US US11/469,515 patent/US7704971B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7704971B2 (en) | Uracil reductase inactivators | |
| US6586440B2 (en) | Pharmaceutical compositions of 5-alkynyl uracil compounds | |
| IE913362A1 (en) | Heterocyclic compounds | |
| IE83480B1 (en) | Uracil reductase inactivator | |
| US5643913A (en) | Pharmaceutical compositions of 5-substituted uracil compounds | |
| AU654505C (en) | Uracil reductase inactivators |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090925 |