CZ16296A3 - 5-ethynyluracil or a matter metabolizing in vivo under formation of the 5-ethynyluracil and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents

5-ethynyluracil or a matter metabolizing in vivo under formation of the 5-ethynyluracil and pharmaceutical composition containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ16296A3
CZ16296A3 CZ96162A CZ16296A CZ16296A3 CZ 16296 A3 CZ16296 A3 CZ 16296A3 CZ 96162 A CZ96162 A CZ 96162A CZ 16296 A CZ16296 A CZ 16296A CZ 16296 A3 CZ16296 A3 CZ 16296A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ethynyluracil
fluorouracil
uracil
compound
ethinyluracil
Prior art date
Application number
CZ96162A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Spector
David John Timothy Porter
Saad George Rahim
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10682770&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ16296(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of CZ16296A3 publication Critical patent/CZ16296A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Vibration Dampers (AREA)
  • Semiconductor Lasers (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Springs (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Laminated Bodies (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
  • Transformer Cooling (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

JUDr. Ivan KOREČEK
Advokátní a patentová kancelář
160 00 Praha 6. Na baStě sv. Jiří 9 “ 1
p.O. BOX 275, 160 41 Praha 6
Česká republika o
C/X rso
5-Ethinyluracil nebo látka, která se metaBolizuje ΙϊΓΊΖίνδ za vzniku 5-ethinyluracilu, a farmaceutický prostředek s jeho obsahem
Oblast techniky
Tento vynález se týká 5-ethinyluracilu nebo látky, která se metabolizuje in vivo za vzniku 5-ethinyluracilu, a farmaceutického prostředku s jeho obsahem. Tyto sloučeniny nácházejí použití v medicíně, zvláště v chemoterepii rakoviny.
Dosavadní stav techniky
5-Fluoruracil (5-FU) se používá v chemoterapii rakoviny od roku 1957. Sensitivní nádory zahrnují rakovinu prsu, gastrointestinální zhoubné nádory, rakovinu hlavy a rakovinu krku. 5-Fluoruracil se také používá jako radiační sensitizér. 5-Fluoruracil je rychle metabolizován v játrech (poloviční doba existence je zhruba mezi 8 a 20 minutami) enzymem dihydropyrimidindehydrogenázou (uracilreduktázou).
V Cancer Research 46, 1094 /1986/ je uvedeno, že 5-(2-bromvinyl)-2'-deoxyuridin (BVU) je inhibitorem dihydrothymidindehydrogenázy, která jak retarduje metabolizmus 5-fluoruracilu, tak zvyšuje jeho protinádorový účinek. Popisuje se, že 5-(2-bromvinyl)-2'-deoxyuridin, který se metabolizuje in vivo na 5-(2-bromvinyl)uráčil, ovlivňuje protinádorový účinek 5-fluoruracilu a 5-deoxy-5-fluouridinu nebo látky, ze které vzniká 5-fluoruracil (prodrogy) (Biochemical Pharmacology 38.
2885 /1989/)
Naneštěstí 5-(2-bromvinyl)uráčil je látka toxická pro člověka
Nyní bylo nalezeno, že skupina 5-substituovaných uracilových derivátů působí jako inaktivátory uracilreduktázy. Tyto sloučeniny zvyšují úroveň 5-fluoruracilu v plasmě a jeho poloviční dobu existence a tím zvyšují aktivitu 5-fluoruracilu. Tyto sloučeniny také snižují normálně se vyskytující odchylky v úrovni 5-fluoruracilu v plasmě mezi pacienty.
Podstata vynálezu
První znak tohoto vynálezu se týká použití 5-ethinyluracilu nebo látky, která se metabolizuje in vivo za vzniku 5-ethinyluracilu, k výrobě léčiva pro použití jako inhibitor uráčilreduktá zy.
Z jiného hlediska tento vynález poskytuje 5-ethinyluracil (dále též uracilový derivát) k použití při výrobě léčiva určeného pro chemoterapii rakoviny. Léčivo může být také vhodné k odstranění toxicity 5-fluoruracilu a dohromady s 5-fluoruracilem nebo látkou, ze které 5-fluoruracil vzniká, pro ošetřování lupénky nebo reumatoidní artritidy nebo virových infekcí papilomu člověka.
Způsob ošetřování nebo profylaxe zhoubných nádorů spočívá v tom, že se podává účinné množství uracilového derivátu, který je zde vymezen výše, pro ošetřování zhoubných nádorů u savců včetně člověka. Výhodně je ošetřování kombinováno s podáváním 5-fluoruracilu nebo látky, ze které tato sloučenina vzniká.
Ještě další znak tohoto vynálezu se týká kombinace uracilového derivátu, který je zde vymezen, nebo látky, ze které tento derivát vzniká a 5-fluoruracilu nebo látky, ze které tato sloučenina vzniká.
Výhodnými uracilovými deriváty jsou sloučeniny, ve kterých substituentem v poloze 5 je alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku (popřípadě substiuovaná halogenem), obvykle alkinylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku a výhodně ethinylová nebo propinylová skupina. Ve výhodných 1-halogenalkenylových a -alkinylových derivátech je násobná vazba v poloze 1. Zvláště výhodné inaktivátory uracilreduktázy k použití podle tohoto vynálezu jsou 5-ethinyluracil a 5-propinyluracil. Mezi další inaktivátory pro takové použití se zahrnuje:
5-kyanuracil,
5-břomethinyluracil,
5-(1-chlorvinyl)uráčil,
5-joduracil,
5-hex-l-inyluracil,
5-vinyluracil,
5-trifluormethyluracil a
5-bromuracil.
Uracilové deriváty, kde substituentem v poloze 5 je substituovaná nebo nesubstituovaná alkinylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku jsou nové sloučeniny a tvoří další znak tohoto vynálezu.
Látky, ze kterých vznikají uracilové deriváty vymezené zde výše, jsou definovány jako sloučeniny, které se mohou metabolizovat in vivo za vzniku uracilových derivátů. Tyto látky, ze kterých vznikají uracilové deriváty, mohou mít popřípadě vlastní účinek, ale obvykle budou mít účinek malý. Takové látky, ze kterých vznikají uracilové deriváty, zahrnují nukleosidové analogy, které obsahují nukleovou bázi odpovídající výše uvedeným uracilovým sloučeninám substituovaným v poloze 5, například nukleosidovým derivátům obsahuj ícím ribosu, 2'-deoxyribosu, 2',3'-dideoxyribosu, arabinosu nebo jiné odštěpítelné části cukru, které mohou dodatečně obsahovat substituent v poloze 21 nebo 3', jako atom halogenu, například atom chloru nebo fluoru, nebo alkoxyskupinu, aminoskupinu nebo thioskupinu. Zvláštními příklady takových nukleosidových derivátů je l-(b-D-arabinofuranosyl)-5-prop-l-inyluracil a 2’,3’-dideoxy-5-ethinyl-3'-fluoruridin. Obecně se mohou používat dále upřesněné sloučeniny analogické látkám, ze kterých vzniká 5-fluoruracil. Pokud se zde uvádějí uracilové deriváty (nebo inaktivátory uracilreduktázy) zahrnují také odkaz na látky, ze kterých vznikají.
Látky, ze kterých vzniká 5-fluoruracil jsou sloučeniny, které se metabolizují in vivo na 5-fluoruracil a zahrnují 5-fluoruridin, 5-fluor-2-deoxyuridin, 5-fluor-2-deoxycytidin, 5·-deoxy-4',5-fluoruridin, 5'-deoxy-5-fluoruridin, l-(2-tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil a l-alkylkarbamoyl-5-fluoruracilové deriváty s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části.
5-Fluoruracil nebo látky, ze kterých tato sloučenina vzniká a uvedený 5-uracilový derivát se mohou používat v kombinaci podle tohoto vynálezu, podáváním složek kombinace vhodnému pacientovi bud současně, například v jednotném farmaceutickém prostředku, nebo výhodněji odděleně nebo postupně v dostačujícím časovém období, ve kterém se dosahuje požadovaného terapeutického účinku kombinace. Výhodně se nejprve podává 5-uracilový derivát a 5-fluoruracil nebo látka, ze které 5-fluororacil vzniká, se podává poté, s výhodou za dobu od 15 minut do 4 dnů, obvykle během 1 až 15 hodin, zvláště po 1 až 2 hodinách.
5-Fluoruracil nebo látka, ze které tato sloučenina vzniká a 5-uracilový derivát se mohou podávat k terapeutickému účelu libovolnou vhodnou cestou včetně orálního, rektálního, nasálního, lokálního (včetně bukálního a subliguálního), vaginálního a parenterálního (včetně subkutánního, intramuskulárního, intravenózniho a intradermálního) podání. Je třeba uznat, že výhodná cesta podání se bude měnit podle stavu a věku příjemce, povahy infekce a jiných klinických hledisek.
Až dosud se nepodával 5-fluoruracil orálně, protože se rozkládal uracilreduktázou v gastrointestinálním traktu. Nyní však bylo nalezeno, že pokud se 5-substituovaný uracilový derivát (jak je zde vymezen výše) podává před orálním podáním 5-fluoruracilu (nebo látky ze které vzniká), dosahuje se vysoké a trvalé úrovně 5-fluoruracilu v plasmě, která ukazuje, že tato sloučenina se nerozkládá. Tato skutečnost tvoří další výhodu přítomného vynálezu. Výhodně se 5-fluoruracil podává během 15 minut až 4 dnů, obvykle 1 až 15 hodin, zvláště 1 až 2 hodin po podáni 5-uracilového derivátu.
Obvykle se u pacientů projevuje vysoký stupeň proměnných koncentrací 5-fluoruracilu v plasmě, co je výsledkem podané dávky 5-fluoruracilu, a což může být příčinou poměrně rychlé eliminace 5-fluoruracilu, která se liší u jednotlivých pacientů. Přitom mohou být také denní změny u jednotlivých pacientů. Bylo zjištěno, že použití 5-substituovaného uracilového derivátu podle tohoto vynálezu zřetelně snižuje tuto proměnnost, projevující se v případě jednotlivých pacientů (viz pokus 3).
Obvykle vhodná dávka 5-fluoruracilu nebo látky, ze které tato sloučenina vzniká, bude v rozmezí od 0,1 do 1000 mg na kilogram tělesné hmotnosti příjemce za den, s výhodou v rozmezí od 0,1 do 200 mg na kilogram tělesné hmotnosti za den. Jestliže se podává samotný 5-fluoruracil, dávka je výhodně v rozmezí od 0,1 do 50 mg na kilogram tělesné hmotnosti za den, ale látky, ze kterých 5-fluoruracil vzniká, se mohou podávat ve vyšších dávkách. Dávka 5-fluoruracilu nebo látky, ze které tato sloučenina vzniká, může být podávána ve formě dávkové jednotky, která například obsahuje od 5 do 3000 mg, s výhodou od 20 do 1000 mg, účinné látky na jednotku dávkové formy.
Na základě pokusů s 5-fluoruracilem je navrženo, aby dávka byla podávána k dosažení nejvyšší koncentrace účinné látky v plasmě, od zhruba 0,01 až do přibližně 1,5 μg/ml.
5-Uracilový derivát se může podávat v dávce, která je v rozmezí od 0,01 do 50 mg na kilogram tělesné hmotnosti příjemce za den, zvláště od 0,01 do 10 mg/kg. Dávka je obvykle v rozmezí od 0,01 do 0,4 mg na kilogram tělesné hmotnosti za den v závislosti na použitém derivátu. Při jiném výhodném systému podávání se podává od 0,5 do 10 mg/kg jednou týdně.
Požadovaná dávka se výhodně předkládá v jediné, dvou nebo větším počtu dílčích dávek, které se podávají ve vhodných intervalech během dne. Tyto dílčí dávky se mohou podávat ve formách dávkových jednotek, které například obsahují od 1 do 200 mg, s výhodou od 2 do 100 mg, zvláště výhodně od 2 do 50 mg 5-uracilového derivátu.
Inaktivátor uracilreduktázy a 5-fluoruracil se obvykle používají ve vhodném poměru k podstatnému snížení hladiny uracilreduktázy u pacienta. Takový poměr, vztažený na příslušné hmotnosti, inaktivátoru uracilreduktázy a 5-fluoruracilu je v rozmezí od 1:0,01 do 1:100, s výhodou v rozmezích od 1:0,1 do 1:50 a zvláště v rozmezí od 1:1 do 1:10.
5-Fluoruracil nebo látka, ze které tato sloučenina vzniká a 5-uracilový derivát se výhodně podávají ve farmaceutickém prostředku a to bud v jediném farmaceutickém prostředku obsahujícím obě složky nebo v separátních podáních, v níž každé obsahuje jednu ze složek kombinace. 5-Uracilový derivát bude potenciovat 5-fluoruracil, takže se bude používat nižších dávek 5-fluoruracilu.
Tento vynález tak jako další znak zahrnuje farmaceutický prostředek, který obsahuje 5-ethinyluracil nebo látku ze které vzniká, dohromady s alespoň jednou farmaceuticky přijatou nosnou látkou nebo látkou pomocnou.
Každá nosná látka musí být farmaceuticky přijatelná v tom smyslu, že je snášenlivá s ostatními složkami prostředku a nepoškozuje pacienta. Farmaceutické prostředky zahrnují prostředky uzpůsobené k perorálnímu, rektálnímu, nasálnímu, lokálnímu (včetně bukálního a sublinguálního), vaginálnímu a parenterálnímu (včetně subkutánního, intramuskulárního, instravenózního a intradermálního) podání. Prostředky mohou být obvykle přítomny ve formě dávkové jednotky a mohou se vyrábět libovolným způsobem dobře známým v oblasti farmacie. Takové způsoby zahrnují stupeň, ve kterém se uvádí do styku účinná látka s látkou nosnou, kterou tvoří jedna nebo větší počet vedlejších složek. Obvykle se prostředky vyrábějí rovnoměrným a důkladným uvedením účinné látky do styku s kapalnými nosnými látkami nebo jemně rozmělněnými pevnými nosnými látkami nebo oběma takovými typy látek a potom, pokud je zapotřebí, se ziskaný produkt tvaruje.
Prostředky podle tohoto vynálezu upravené pro perorální podání, se mohou předkládat v oddělených jednotkách, jako jsou kapsle, kašety nebo tablety, z nichž každá obsahuje předem stanovené množství účinné látky ve formě prášku nebo granulí, jako roztok nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině nebo jako kapalná emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Účinná látka se může také předkládat jako sousto, lekvar nebo pasta. Orální podáni představuje výhodnou cestu.
Tablety se mohou zhotovovat stlačováním nebo tvarováním, popřípadě s jednou nebo větším počtem vedlejších látek. Lisované tablety se mohou vyrábět ve vhodném stroji lisováním účinné látky ve volně tekoucí formě, jako prášku nebo granulí, popřípadě smísené s pojivém (například povidonem, želatinou nebo hydroxypropylmethylcelulózou), mazadlem inertním ředidlem, ochrannou látkou, látkou napomáhající rozpadu (například natriumglykolátem škrobu, zesilovaným povidonem, zesilovanou natriumkarboxymethylcelulózou), povrchově aktivní látkou nebo dispergačním činidlem. Tvarované tablety se mohou zhotovovat na vhodném zařízení tvarováním směsi práškových sloučenin zvlhčených inertním kapalným ředidlem. Tablety mohou být popřípadě potaženy nebo opatřeny zářezem a mohou se vyrábět tak, že se dosáhne řízeného uvolňování účinné látky během použití, například zavedením hydroxypropylmethylcelulózy v proměnném množství, k dosažení požadovaného průřezu uvolňování.
Prostředky pro lokální podávání ústy zahrnují pokroutky, které obsahují účinnou látku v ochuceném základě, obvykle sacharóze a akácii nebo tragantu, pastilky obsahující účinnou látku v inertní bázi, jako je želatina a glycerin nebo sacharóza a akácie, a ústní vody zahrnující účinnou látku ve vhodné kapalné nosné látce.
Prostředky k rektálnímu podávání se mohou podávat jako čípky s vhodnou bází, kterou tvoří například kakaové máslo nebo salicylát.
Prostředky pro vaginální podávání se mohou předkládat jako pesary, tampony, krémy, želé, pasty, pěny nebo postřiky.
Takové prostředky kromě účinné látky obsahují nosné látky, které jsou známé v oboru jako vhodné.
Prostředky pro parentrální podávání zahrnují vodné a nevodné isotonické sterilní injekční roztoky, které mohou obsahovat antioxidační prostředky, pufry, bakteriostatika a rozpuštěné látky, které napomáhají dosažení isotonického stavu s krví příjemce, a vodné nebo nevodné sterilní suspenze, které mohou zahrnovat suspendační prostředky a zahuštovadla. Prostředky mohou být také předkládány v uzavřených zásobnících s jedinou dávkou nebo větším počtem dávek, například jako ampule nebo lahvičky a mohou se skladovat v lyofilizovaném stavu (vysušení vymrazením), kdy se vyžaduje pouze přídavek sterilní kapalné nosné látky, například vody pro injekce, bezprostředné před použitím. Extemporánní injekční roztoky a suspenze se mohou připravovat ze sterilních prášků, granuli a tablet druhů, které byly již popsány.
Kapalné prostředky zahrnující rozpuštěný 5-uracilový derivát, jsou s výhodou pufrovány na hodnotu pH od 7 do 11, většinou od 9,5 do 10,5. Výhodné jednotkové dávkové formulace jsou formulace, které obsahují účinnou látku v denní dávce nebo jednotce, denní dílčí dávce jak je uvedena výše nebo její příslušné části.
Svrchu zmíněné 5-uracilové deriváty, které se používají v kombinaci s 5-fluoruracilem nebo látkou, ze které tato sloučenina vzniká, podle tohoto vynálezu se mohou vyrábět o sobě známým způsobem. Například inaktivátory uvedené výše se mohou vyrobit způsoby, které jsou popsány v J. Heterocycl. Chem. 19(3). 463 - 464 /1982/ pro výrobu 5-ethinyluracilu, v J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1(16). 1665 - 1670 /1981/ pro výrobu 5-(2-bromvinylJuracilu, 5-bromethinyluracilu a 5-(2-brom-1-chlorvinylJuracilu, Nucleic Acid Chenmistry, 2, 927 - 930 /1978/ pro výrobu 5-kyanuracilu, Nucleic Acids Research, 1(1). 17(11), 415 - 416 /1977/ pro výrobu 5-triflormethyluracilu a Nucleic Acids Research 3(10). 2845 /1976/ pro výrobu 5-(l-chlorvinyl)uracilu.
Výše zmíněné látky, ze kterých vznikají nukleosidové deriváty, se mohou také vyrobit obvyklým způsobem, například podle způsobů popsaných v evropském patentovém spise č.
356 166 pro výrobu 3'-fluor-2*,3’-dideoxy-5-alkinyluridinových sloučenin, jako je 2’,3’-dideoxy-5-ethinyl-3'-fluoruridin a evropském patentovém spise č. 272 065 pro výrobu 5-alkinyluracilových arabinosidů, jako je l-(b-D-arabinofuranosyl)-5-prop-l-inyluracil.
Nové 5-alkinyluracilové sloučeniny se 3 až 6 atomy uhlíku v alkinylová skupině uvedené výše, které jsou výhodnými 5-uracilovými deriváty pro použití podle tohoto vynálezu, se mohou vyrobit jedním z dále popsaných způsobů a to:
a) zpracováním 5-alkinyluracilové sloučeniny se 3 až atomy uhlíku v alkinylové části k dosažení konverze této sloučeniny na požadovanou uracilovou sloučeninu nebo
b) zpracováním uracilové sloučeniny substituované v poloze 5 vhodnou odštěpující se skupinou s alkinem obsahujícím 3 až 6 atomů uhlíků, za vzniku požadované uracilové sloučeniny.
Při výše zmíněném způsobu a) se konverze může dosáhnout enzymatickým působením, například zpracováním uridinové sloučeniny s enzymem thymidinfosforylázou, výhodně v pufrovaném prostředí při hodnotě pH od 6 do 8.
Při výše uvedeném způsobu b) se uracilová sloučenina substituovaná v poloze 5 vhodnou odštěpující se skupinou, uracilu, 200 ml vodného fosforečnanu draselného o hodnotě pH
6,8, 4000 mezinárodních jednotek thymidinfosforylázy (T. A. Krenitsky a kol., Biochemistry 20, 3615 /1981/ a US patent č.
381 444), 4000 mezinárodních jednotek uridinfosforylázy (T. A. Krenitsky a kol., Biochemistry 20. 3615 /1981/ a US patent č. 4 381 444) a 2000 mezinárodních jednotek alkalické fosfatázy (Boehringer, Mannheim) se míchá po dobu 5 dnů za teploty 40 “C. K reakční směsi se potom přidá 8000 mezinárodních jednotek thymidinfosforylázy, 20 000 mezinárodních jednotek uridinfosforylázy, 2000 mezinárodních jednotek alkalické fosfatázy a 30 mezinárodních jednotek kyselé fosfatázy (Boehringer, Mannheim) a v inkubaci se pokračuje dalších 5 dnů. Z reakční směsi se vysráží 5-propinyluracil, který je méně rozpustný než nukleosid.
Sráženina a kapalina se vysuší za sníženého tlaku, poté se 5-propinyluracil dvakrát krystaluje z horké vody a suší za teploty místnosti při sníženém tlaku. Dostane se tak 0,92 g (6,1 mmol) 5-propinyluracilu, co odpovídá výtěžku 59 % teorie.
NMR analýza (DMSO-d6): 11,2 (široký singlet, 2H, 1H a 3H), 7,6 (s, 1H, 6H), 1,95 (s, 3H, CH3) ppm, mikroanalýza pro C7H6N2O2:
vypočteno: 56,00 % C, 4,03 % H, 18,66 % N, nalezeno: 55,95 % C, 4,03 % H, 18,60 % N.
UV spektrum: v 0,1-molárnim roztoku kyseliny chlorovodíkové maximum při 287 a 231 nm, v 50 mmol fosforečnanu draselném, hodnota pH 7,0 maximum při 287 a 231 nm, v 0,1-molárním roztoku hydroxidu sodného maximum při 306 a 240 nm.
Hmotnostní spektrum poskytuje pík při hmotnosti molekulárního ionu 151.
Příklad 2
5-Ethinyluracil (EU)
a) 5-(Trimethylsilylethinyl)uráčil
Roztok 8 g (30 mmol) 5-joduracilu v 500 ml redestilovaného triethylaminu a 10 ml suchého dimethylformamidu se odplyftuje působením dusíku zbaveného kyslíku po dobu 15 minut.
Do roztoku se potom vnese 0,5 g bis(trifenylfosfin)palladium(II) chloridu, 0,5 g jodidu mědného a 10 g (102 mmol) trimethylsilylacetylenu a poté se směs zahřívá za míchání na teplotu 50 C po dobu 24 hodin. Ochlazená reakční směs se filtruje, filtrát odpaří dosucha a odparek se rozpustí v 500 ml dichlormethanu. Organický roztok se promyje třikrát vždy 250 ml 2% vodného roztoku dvojsodné soli kyseliny ethylendiamintetraoctové (EDTA) a třikrát vždy 200 ml vody, vysuší síranem sodným a odpaří dosucha. Odparek se trituruje ethanolem a poskytne první část připravované sloučeniny. Bylo stanoveno, že pevný podíl odfiltrovaný z reakční směsi obsahuje požadovanou sloučeninu, ale v méně čisté formě a tak se zpracuje jak je uvedeno výše v oddělené vsázce, aby se dostala druhá část požadované sloučeniny.
NMR analýza (DMSO-dg): 11,75-10,85 (široký singlet, 2H, NH), 7,75 (IH, S, H-6), 0,15 (9H, m, SÍCH3) ppm.
b) 5-Ethinyluracil
Roztok 5,3 g (24,4 mmol) 5-(trimethylsilylethinyl) uracilu v 0,2-molárním roztoku methoxidu sodného v 400 ml methanolu se míchá za teploty místnosti po dobu 3 hodin a poté neutralizuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 7. Vysrážená látka se odfiltruje, promyje methanolem a vysuší, aby se dostal první podíl sloučeniny pojmenované v nadpise. Filtráty a promývací kapaliny se spojí, odpaří dosucha a odparek se krystaluje z methanolu, aby se dostal druhý podíl připravované sloučeniny. Spojením obou podílů sloučeniny a další rekrystalizaci z ethanolu se dostane čistá sloučenina.
Teplota tání: 260 eC (rozklad), XH NMR analýza (DMSO-dg): 11,6-10,8 (široký singlet, 2H, NH), 7,8 (s, 1H, H-6), 4,03 (s, 1H, acetylenický vodík) ppm, mikroanalýza pro CgH4N2O2:
vypočteno: 52,95 % C, 2,96 % H, 20,58 % N, nalezeno: 52,04 % C, 2,92 % H, 20,3 % N.
Příklad 3
a) 2,4-Dimethoxy-5-jodpyrimidin
Do suché jednolitrové baňky s kulatým dnem se vnese 50 g (0,21 mol) 5-joduracilu, 300 ml oxychloridu fosforečného a 6 kapek Ν,Ν-diethylanilinu. Heterogenní směs se zahřívá na teplotu 120 °C na olejové lázni pod dusíkovou atmosférou po dobu 24 hodin. Oxychlorid fosforečný se oddestíluje a přitom se oddestíluje určeté množství produktu. Poté se reakční směs pomalu a opatrně vylije na 1 litr ledu a pevný hydrogenuhličitan sodný za udržování vnitřní teploty na nebo pod -20 ’C. (To je spojeno s chlazením na lázni suchého ledu v acetonu.) Když je přidáváni ukončeno, reakční směs se upraví na hodnotu pH 7 přidáním pevného hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje methylenchloridem a organické fáze se vysuší vedením přes papír jako separátor fází. Surový roztok
2,4-dichlor-5-jodpyrimidinu se hned přikape k roztoku sestávajícímu z 400 ml methanolu a 28,8 g (0,533 mol) methoxidu sodného. Toto přidávání trvá jednu hodinu. Reakční směs se potom míchá za teploty místnosti přes noc. Roztok se neutralizuje plynným oxidem uhličitým, extrahuje methylenchloridem, vysuší bezvodým síranem sodným, filtruje a odpaří. Surová látka se adsorbuje na 100 g silikagelu a vnese na sloupec 400 g silikagelu pro velmi rychlou chromatografíí. Sloupec se eluuje směsí hexanů a ethylacetátu v objemovém poměru 90:10. Příslušné frakce se spojí a odpaří na bílou tuhou látku, která je pojmenována v nadpise.
Výtěžek činí 26,7 g (48 % teorie).
XH NMR analýza (200 MHz, CDC13): 3,97 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 8,43 (s, 1H) ppm.
b) 2,4-Dimethoxy-5-(b-trimethylsilyl)ethinylpyrimidin
Do suché jednolitrové baňky s kulatým dnem se pod dusíkovou atmosférou vnese 26,7 g (0,10 mol) látky ze stupně a), 150 ml suchého methylenchloridu (Aldrich) a 250 ml suchého triethylaminu (čerstvě destilovaného z pelet hydroxidu draselného). Systém se evakuuje a několikrát propláchne dusíkem přes ventil Firestone. Injekční stříkačkou se přidá 21,2 ml (0,15 mol) trimethylsilylacetylenu (Aldrich) a poté 5,84 g (8,32 mmol) bis(trifenylfosfin)palladium (II) chloridu (Aldrich) a 4,76 g (25 mmol) jodidu mědného (Aldrich). Směs se zahřívá na teplotu 60 ’C na olejové lázni po dobu 2 hodin, ochladí a filtruje přes rozsivkovou zeminu (Celíte). Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se zředí 100 ml toluenu a poté se toluen odpaří za sníženého tlaku. Odparek se výjme 200 ml methylenchloridu, filtruje a filtrát se třikrát extrahuje vždy 100 ml 5% vodného roztoku dihydrátu dvojsodné soli kyseliny ethylendiamintetraoctové a třikrát vždy 100 ml vody. Organická vrstva se vysuší vede16 ním přes papír jako separátor fází a odpaří za sníženého tlaku. Produkt se čisti na prostředku Waters Prep 500 eluováním směsí hexanů a ethylacetátu v objemovém poměru 95:5. Surová látka se adsorbuje na 100 g silikagelu a vnese na sloupec 400 g silikagelu pro velmi rychlou chromatografii. Sloupec se eluuje směsi hexanů a ethylacetátu v objemovém poměru 97,5:2,5. Příslušné frakce se spojí a odpaří.
Výtěžek činí 16,94 g (73 % toerie).
1,2 g vzorek výsledné sloučeniny se váže na 6 g silikagelu a vnese na sloupec pro velmi rychlou chromatografii o hmotnosti 50 g. Sloupec se eluuje směsí hexanů a ethylacetátu v objemovém poměru 95:5. Příslušné frakce se spojí, odpaří, dvakrát destlilují vždy s 30 ml methylenchloridu a vysuší za sníženého tlaku. Dostane se 1000 g sloučeniny pojmenované v nadpise, která má teplotu tání 72,5 až 73 ’C.
V literatuře (J. Heterocycl. Chem. 19, 463 /1982/) je uvedena teplota tání 73 až 74 ’C.
c) 5-(b-Trimethylsilyl)ethinyluracil
Do suché trojhrdlé baňky s kulatým dnem se pod dusíkovou atmosférou vnese 6,5 g (27,5 mmol) 2,4-dimethoxy-5-(b-trimethylsilyl)ethinylpyrimidinu, 120 ml suchého acetonitrilu (Aldrich), 12,4 g (82,7 mmol) jodidu sodného (sušeného v sušárně za teploty 80 °C při sníženém tlaku po dobu 18 hodin) a 10,5 ml (82,7 mmol) čerstvě destilovaného chlortrimethylsilanu. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a poté odpaří za sníženého tlaku. Odparek se digeruje roztokem 40 ml methanolu a 20 ml vody. Po odfiltrování se dostane 1,48 g připravované sloučeniny, co odpovídá 26 % teorie. Sloučenina se rozpustí v chloroformu a roztok se adsorbuje na 7 g silikagelu, který se potom vnese na sloupec 35 g silikagelu pro velmi rychlou chromatografii. Eluováním směsí chloroformu a methanolu v objemovém poměru 95:5 a poté chloroformu a methanolu v objemovém poměru 90:10 a odpařením frakcí obsahujících produkovanou látku se dostane
1,23 g sloučeniny pojmenované v nadpise, jako bílé tuhé látky.
d) 5-Ethinyluracil
Roztok obsahující 3,85 g (18,4 mmol) 5-(b-trimethylsilyl )ethinyluracilu a 370 ml methanolu se zpracuje s dalším roztokem, který obsahuje 2,6 g (6,5 mmol) hydroxidu sodného a 18 ml vody. Směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin a poté odpaří za sníženého tlaku. Odparek se suspenduje v 35 ml vody a hodnota pH se upraví na 5 za použití 0,1-normální kyseliny chlorovodíkové. Tuhá látka se rozpustí a poté se •vytvoří další část sraženiny, když se dosáhne hodnoty pH 5. Látka se odfiltruje, promyje vodou a potom vysuší za sníženého tlaku. Dostane se 2,3 g 5-ethinyluracilu jako světle béžového prášku. Výtěžek odpovídá 92 % teorie.
Mikroanalýza pro vypočteno: 52,95 % C, 2,96 % H, 20,58 % N, nalezeno: 52,79 % C, 3,02 % H, 20,44 % N.
Příklad 4
5-Ethinyluridin
a) 2',3',5'-Tri-O-acetyl-5-joduridin
Suchá baňka s kulatým dnem o objemu 250 ml se naplní 10 g (27 mmol) 5-joduridinu (Aldrich), 30 ml bezvodého pyridinu a 30 ml anhydridu kyseliny octové. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 30 minut pod dusíkovou atmosférou a poté se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Sloučenina se dvakrát destiluje vždy s 50 ml toluenu a potom se toluen odpaří za sníženého tlaku. Produkovaná sloučenina se čistí velmi rychlou chromatografií na sloupci o hmotnosti 75 g, za eluování směsí chloroformu a methanolu v objemovém poměru 90:10. Příslušné frakce se spojí a odpařením poskytnou sloučeninu pojmenovanou v nadpise ve formě bílé pěny. Tato pěna se použije přímo v následujícím stupni.
b) 2’,3·,5’-Tri-O-acetyl-5-/2-(trimethylsilyl)ethinyl/uridin
Suchá jednolitrové baňka s kulatým dnem, opatřená zpětným chladičem, se pod dusíkovou atmosférou naplní 27 mmol látky vyrobené ve stupni a), 260 ml suchého methylenchloridu (Aldrich) a 260 ml suchého triethylaminu (čerstvě destilovaného z pelet hydroxidu sodného). Systém se evakuuje, několikrát propláchne dusíkem a uchová pod dusíkovou atmosférou. Poté se do reakční směsi přidá 11,65 ml (82 mmol) (trimethylsilyl) acetylenu (Aldrich) a nato 1,57 g (8,2 mmol) jodidu mědného (Aldrich) a 1,85 g (2,6 mmol) bis(trifenylfosfin)palladium (II) chloridu (Aldrich). Směs se zahřívá na teplotu 60 ’C na olejové lázni po dobu 30 minut, ochladí a filtruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se výjme 300 ml methylenchloridu, filtruje a dvakrát promyje vždy 75 ml 5% vodného roztoku dvojsodné soli kyseliny ethylendiamintetraoctové a 100 ml vody, vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří za sníženého tlaku.
Výsledná sloučenina se váže na 50 g silikagelu a vnese na sloupec 400 g silikagelu pro velmi rychlou chromatografií, který se eluuje chloroformem. Frakce obsahujci produkovanou sloučeninu se spojí a odpaří, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpise jako světle žlutá pěna.
Výtěžek činí 13 g.
NMR analýza (300 MHz, CDCl3): 8,2 (široký singlet, NH, 1H), 7,77 (S, 1H, H6), 6,11 (d, 1H, Hl'), 2,22 (s, 3H, OAc), 2,13 (s, 3H, OAC), 2,11 (s, 3H, OAc), 0,22 (s, 9H, SiMe3) ppm.
c) 5-Ethinyluridin
9,5 g (24 mmol) látky vyrobené ve stupni b) se rozpustí ve 200 ml methanolu a zředí roztokem, který obsahuje 0,8 g sodíku a 100 ml methanolu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin a poté neutralizuje za použiti pryskyřice Dowex 50W-X8 (H+ forma). Pryskyřice se odfiltruje a promyje methanolem. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a dostane se 4,85 g béževě zbarvené tuhé látky. Sloučenina se čistí na sloupci Waters Prep 500 Reverse Phase C18, který se eluuje směsí vody s methanolem v objemovém poměru 85:15. Tak se dostane 1,2 g sloučeniny pojmenované v nadpise, ve formě bílé tuhé látky. Nečisté frakce se podrobí znovu chromatografii. Získá se dalších 1,94 g připravované sloučeniny.
Výtěžek činí 49 % teorie.
Analýza:
vypočteno: 49,25 % C, 4,47 % H, 10,44 % N, nalezeno: 49,07 % C, 4,53 % H, 10,32 % N.
3H NMR analýza (200 MHz, DMSO-d6): 11,60 (široký singlet, NH, 1H), 8,36 (s, 1H, H6), 5,72 (d, J = 4,3 Hz,
1H, Hl’), 4,01 (s, 1H, C=C-H) ppm.
Dále uvedené příklady ilustrují farmaceutické prostředky, ve kterých je účinnou látkou 5-propinyluracil,
5-ethinyluracil nebo jiný inaktivátor na bázi uracilreduktázy jako je uveden výše, nebo jeho směs s 5-fluoruracilem.
Příklad 5
Prostředky tvořené tabletami
Dále popsané prostředky 5A, 5B a 5C se vyrobí granulací složek za vlhka (s výjimkou stearátu hořečnatého) s roztokem povidonu a poté sušením granulí, přidáním stearátu hořečnatého a slisováním.
Prostředek 5A mg/tableta mg/tableta
účinná látka 5 2
laktóza, Β. P. 205 75
povidon, Β. P. 15 10
natriumglykolát škrobu 20 10
stearát hořečnatý 5 3
celkem 250 100
Prostředek 5B
mg/tableta mg/tableta
účinná látka 5 2
laktóza, Β. P. 155 -
Avicel PH 101 50 25
povidon, Β. P. 15 10
natriumglykolát škrobu 20 10
stearát hořečnatý 5 3
celkem 250 50
Prostředek 5C mg/tableta účinná látka 5 laktóza, Β. P. 205 škrob 50 povidon, Β. P. 6 stearát hořečnatý 4 celkem 270
Dále uvedený prostředek 5D se vyrobí přímým slisováním promíchaných složek. Použitá laktóza je typu, který je určen k přímému lisování.
Prostředek 5D mg/tableta
účinná látka 5
laktóza 155
Avicel PH 101 100
celkem 260
Dále popsaný prostředek 5E je tableta s řízeným uvolňováním účinné látky a vyrábí se granulací složek za vlhka (s výjimkou stearátu hořečnatého) s roztokem povidonu, poté vysušením granulí, přidáním stearátu hořečnatého a slisováním.
Prostředek 5E mg/tableta účinná látka 5 hydroxypropylmethylcelulóza 110 (Methocel K4M Prémium) laktóza, Β. P. 50 povidon, Β. P. 28 stearát hořečnatý 7 celkem 200
Příklad 6
Prostředky tvořené kapslemi
Dále uvedené prostředky 6A a 6B se vyrábějí smícháním neslisovaných složek a jejich naplněním do dvoudílných tvrdých želatinových kapslí.
Prostředek 6A mg/kapsle účinná látka 10 laktóza, Β. P. 250 natriumglykolát škrobu 25 stearát hořečnatý 5 celkem 290
Prostředek 6B mg/kapsle účinná látka 5 předželatinizovaný škrob NF15 245 celkem 250
Prostředek 6C mg/kapsle účinná látka 10
Macrogol 4000, Β. P. 340 celkem 350
Macrogol 4000, Β. P. se roztaví a v tavenině se disperguje účinná látka. Důkladné promíchaná látka se poté plní do dvoudílných tvrdých želatinových kapslí.
Příklad 7
Prostředek pro injekce účinná látka 10 mg sterilní pyrofosfátový pufr (pH
10) neobsahující pyrogenní látky, podle potřeby do 10 ml
Účinná látka se rozpustí v převážné části fosfátového pufru za teploty 35 až 40 ’C, poté se doplní na stanovený objem, filtruje přes sterilní mikropórový filtr do skleněných láhniček (typu 1) jantarového zabarvení, uzavře sterilním uzávěrem a poté neprodyšně uzavře.
Příklad 8
Prostředek tvořený čípky mg/čípek účinná látka, 63 μκι* * 10 tvrdý tuk, Β. P. 1790 (Witepsol H15 - Dynamit Nobel) celkem 1800 * účinná látka se používá jako prášek, ve kterém alespoň % částic má průměr 63 μια nebo menší
Pětina Witepsolu H15 se roztaví v pánvi opatřené parním pláštěm na teplotu maximálně 45 C. Účinná látka se prošije sítem s velikostí ok 200 μιη a přidá k roztavené bázi za míchání, při použití zařízeni silverson opatřeného řezací hlavou, přičemž v míchání se pokračuje, dokud se nedosáhne hladké suspenze. Směs se udržuje za teploty 45 ’C, k suspenzi se přidá zbývající Witepsol H15 a vše se míchá, aby se zajistila homogenní směs. Vzniklá suspenze se vede sítem z nerezavějící oceli o velikosti ok 250 μιη a za nepřetržitého míchání se nechá ochladit na teplotu okolo 40 eC. Za teploty 38 až 40 ’C se 1,80 g směsi plní do vhodných forem z plastické hmoty. Čípky se nechají ochladit na teplotu místnosti.
Ke stanovení účinnosti 5-substituovaných uracilů podle tohoto vynálezu se provedly určité pokusy.
Pokus 1
Stanovení inaktivace uracilreduktázy mikromolární uracilreduktáza (dihydropyrimidinde hydrogenáza, EC 1.3.1.2) vyčištěná od hovězích jater se inkubuje se 100 mikromolárním inaktivátorem a 5 mmol dithiothreitolu (reduktant enzymu) za teploty 37 C po dobu 30 minut v 0,05 mol Tris-HCl při hodnotě pH 8,0. Enzym a inaktivátor se stonásobně zředí ve zkušebním pufru, který obsahuje 200 mikromolární NADPH, 200 mikromolární thymin a 1 mmol dithiothreitolu v Tris-HCl při hodnotě pH 8,0. Rychlost enzymu se stanovuje spektrofotometricky. Rychlosti se upravují pro aktivitu NADPH oxidázy, která je menší než 10 % z poměru oxidace NADPH závislé na thyminu. Procento inaktivace enzymu je rovno 100 % minus zbývající procento aktivity enzymu. Enzym inkubovaný bez inhibitoru je za těchto podmínek stálý. Parentetické hodnoty jsou ve vztahu k rychlostní konstantě prvního řádu pro inaktivací enzymu stanovenou z podobných pokusů, kde se měří dílčí aktivita jako funkce času na inkubaci 50 mikromol inaktivátoru enzymem.
Dále se uvádějí dosažené výsledky:
sloučenina % inaktivace
5-ethinyluracil 100 (100)
5-kyanuracila 100 (14)
5-propinyluraci1 100 (8)
5-bromethinyluracil 100 (8)
5-(l-chlorvinyl)uráčil 100 (5)
5-joduracil 100 (4)
5-hex-l-inyluracila 90
5-vinyluracila'b 86
5-trifluormethyluracil 75
5-bromuracil 75
Inhibice je reversibilní, ježto enzym zpracovaný s tímto derivátem pomalu znovu získává aktivitu po stonásobném zředění ve zkušební směsi.
Tyto nukleové báze se tvoří in šitu zpracováním příslušných nukleosidů se 40 jednotkami na mililitr thymidinfosforylázy ve 35 mmol fosforečnanu draselného během 20 minut před přidáním uracilreduktázy. Základní nukleosidy nejsou inaktivátory.
Stanoví se účinnost 5-ethinyluracilu (EU) a tato účinnost je uvedena v následujících pokusech 2 až 4 a znázorněna na obrázcích.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 znázorňuje stoupající úrovně uracilu a thyminu za dobu 4 hodin po podání různých perorálních dávek 5-ethinyluracilu krysám.
Obr. 2 ukazuje, že 5-ethinyluracil zvyšuje úroveň 5-fluoruracilu v plasmě. Myši dostávají dávku 5-fluoruracilu bučí perorálně (po) nebo intraperitoneálně (ip). 5-Ethinyluracil se zavádí v dávce 2 mg/kg intraperitoneálně 90 minut před podáním 5-fluoruracilu.
Pokus 2
Inaktivace uracilreduktázy in vivo
U myší, krys, psů a opic, kterým se aplikovalo malé množství 5-ethinyluracilu, se rychle projevuje značně zvýšená úroveň uracilu a thyminu v plasmě. Maximální účinek se dosahuje při dávce okolo 0,1 mg/kg p.o. u krys, při 0,5 až 1 mg/kg s.c. u myší a přibližně 1 mg/kg intravenózně (i.v.) u psů a pravděpodobně představuje celkovou inaktivaci uracilreduktázy. Tyto dávky zvyšují uráčil v plasmě myši, psů a krys z přibližně 3 μιηοΐ na zhruba 50 až 60 μιηοΐ. Uráčil v plasmě poklesne na normální hodnotu během 24 hodin (polo28
Tabulka 2
Procento myší zbavených zhoubného nádoru v den 17
Dávka 5-FU 5-FU i.p. + EU 5-FU i.p. 5-FU p.O. + EU 5-FU p.o. (mg/kg)
0,25
0,5
12.5
37.5 100 100
12,5
12,5
87,5a
37,5a
12,5
12,5
12,5
12,5
U těchto skupin se nepozoroval žádný zhoubný nádor, který by vedl k uhynutí.
JOtrtC
JUDr. Ivan KOREČEK· 29 Advokátní a patentová kancelář 160 00 Praha 6, Na baště sv. Jiří 9 P.O. BOX 275, 160 41 Praha β
Česká republika

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití 5-ethinyluracilu nebo látky, která se metabolizuje in vivo za vzniku 5-ethinyluracilu, k výrobě léčiva pro použití jako inhibitor uraeilreduktázy.
  2. 2. Použití 5-ethinyluracilu nebo látky, ze které vzniká, podle nároku 1, k výrobě léčiva pro použití v chemoterapii rakoviny.
  3. 3. Použití 5-ethinyluracilu nebo látky, ze které vzniká, podle nároku 1, k zesílení účinku 5-fluoruracilu.
    3. Použití 5-ethinyluracilu nebo látky, ze které vzniká, podle nároku 1, k zabránění toxicitě 5-fluoruracilu.
  4. 4. Použití podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že účinnou látkou je 5-ethinyluracil.
  5. 5. Farmaceutický prostředek pro použití v chemoterapii rakoviny, vyznačující se tím, že obsahuje 5-ethinyluracil nebo látku, ze které vzniká, podle nároku 1, dohromady s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou.
  6. 7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje 5-ethinyluracil dohromady s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou.
  7. 8. Prostředek podle nároku 7, vyznačující se t í m, že obsahuje 1 až 200 mg 5-ethinyluracilu na formu jednotkové dávky.
  8. 9. Prostředek podle nároku 7,vyznačující se t í m, že obsahuje 1 až 50 mg 5-ethinyluracilu na formu jednotkové dávky.
  9. 10. Prostředek podle některého z nároků 5 až 9, vyznačující se tím, že je upraven pro orální podání.
  10. 11. Prostředek podle nároku 10, vyznačuj ící se t í m, že je ve formě tablety, kapsle nebo kasety.
  11. 12. Prostředek podle nároku 11,vyznačuj ící se t i m, že obsahuje 5 nebo 10 mg 5-ethinyluracilu.
  12. 13. 5-Ethinyluracíl pro použití v léčebné terapii.
CZ96162A 1990-09-26 1991-09-25 5-ethynyluracil or a matter metabolizing in vivo under formation of the 5-ethynyluracil and pharmaceutical composition containing thereof CZ16296A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909020930A GB9020930D0 (en) 1990-09-26 1990-09-26 Pharmaceutical combinations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ16296A3 true CZ16296A3 (en) 1996-05-15

Family

ID=10682770

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ96161A CZ16196A3 (en) 1990-09-26 1991-09-25 5-substituted or 5,6-dihydro-5-substituted uracil derivative or a pharmaceutical preparation or a combination thereof containing said derivative
CZ96162A CZ16296A3 (en) 1990-09-26 1991-09-25 5-ethynyluracil or a matter metabolizing in vivo under formation of the 5-ethynyluracil and pharmaceutical composition containing thereof
CZ1993506A CZ288515B6 (cs) 1990-09-26 1991-09-25 Farmaceutická kombinace nebo kit obsahující inaktivátory uracilreduktázy
CZ19951709A CZ288520B6 (cs) 1990-09-26 1995-06-29 Použití 5-ethinyluracilu k inhibici uracilreduktázy

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ96161A CZ16196A3 (en) 1990-09-26 1991-09-25 5-substituted or 5,6-dihydro-5-substituted uracil derivative or a pharmaceutical preparation or a combination thereof containing said derivative

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1993506A CZ288515B6 (cs) 1990-09-26 1991-09-25 Farmaceutická kombinace nebo kit obsahující inaktivátory uracilreduktázy
CZ19951709A CZ288520B6 (cs) 1990-09-26 1995-06-29 Použití 5-ethinyluracilu k inhibici uracilreduktázy

Country Status (30)

Country Link
US (5) US6268374B1 (cs)
EP (2) EP0985415A1 (cs)
JP (2) JP2682739B2 (cs)
KR (1) KR100222329B1 (cs)
AT (1) ATE190489T1 (cs)
BR (1) BR1100356A (cs)
CA (2) CA2092435C (cs)
CZ (4) CZ16196A3 (cs)
DE (1) DE69132052T2 (cs)
DK (1) DK0550580T3 (cs)
ES (1) ES2143465T3 (cs)
FI (1) FI112601B (cs)
GB (1) GB9020930D0 (cs)
GR (1) GR3033388T3 (cs)
HK (1) HK1004188A1 (cs)
HU (1) HU219589B (cs)
IE (1) IE20010101A1 (cs)
IL (2) IL99562A (cs)
MC (1) MC2307A1 (cs)
MY (1) MY128980A (cs)
NO (2) NO313175B1 (cs)
NZ (2) NZ250799A (cs)
PT (1) PT99041B (cs)
RU (1) RU2194511C2 (cs)
SG (1) SG47912A1 (cs)
SK (1) SK281894B6 (cs)
TW (1) TW271397B (cs)
UA (1) UA42679C2 (cs)
WO (1) WO1992004901A1 (cs)
ZA (1) ZA917667B (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6337209B1 (en) 1992-02-26 2002-01-08 Glaxo Wellcome Inc. Molecular constructs containing a carcinoembryonic antigen regulatory sequence
GB9020930D0 (en) 1990-09-26 1990-11-07 Wellcome Found Pharmaceutical combinations
HUT67392A (en) * 1991-05-15 1995-04-28 Univ Yale Determination of prodrugs metabolizable by the liver and therapeutic use thereof
GB9322795D0 (en) * 1993-11-05 1993-12-22 Wellcome Found Novel compounds
US6849602B1 (en) * 1996-03-05 2005-02-01 The Regents Of The University Of California Compositions for alleviating neuropathic pain with prosaposin receptor agonists
NZ330360A (en) * 1997-06-02 1999-03-29 Hoffmann La Roche 5'-deoxy-cytidine derivatives, their manufacture and use as antitumoral agents
US6005098A (en) * 1998-02-06 1999-12-21 Hoffmann-La Roche Inc. 5'deoxycytidine derivatives
US7026301B2 (en) * 2002-10-17 2006-04-11 New York University Method of orally treating inflammatory skin conditions with prodrugs of 5-fluorouracil
US20080255168A1 (en) * 2004-12-03 2008-10-16 Adherex Technologies, Inc. Methods for administering dpd inhibitors in combination with 5-fu and 5-fu prodrugs
JP2008521930A (ja) * 2004-12-03 2008-06-26 アドヘレックス テクノロジーズ， インコーポレイテッド ５−ｆｕおよび５−ｆｕプロドラッグと併用してｄｐｄ阻害物質を投与するための方法
AU2012200856B2 (en) * 2004-12-03 2013-10-10 Adherex Technologies Inc. Methods for administering DPD inhibitors in combination with 5-FU and 5-FU prodrugs
US20090196833A1 (en) * 2008-02-06 2009-08-06 Adherex Technologies Inc. Compositions comprising topical dpd inhibitors and methods of using same in the treatment of hand-foot syndrome
BR112012008951A2 (pt) 2009-10-14 2019-09-24 Adherex Tech Inc tratamento de neurotoxidez associada com combinações de 5-fu ou seus profármacos e inibidores de dpd
US10556872B2 (en) 2017-03-17 2020-02-11 Hampton University Fatty acid synthase inhibitors and methods of use

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3324126A (en) * 1963-08-07 1967-06-06 Univ Kansas State Production of 5-trifluoromethyluracil
US4124765A (en) 1975-05-13 1978-11-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 5-Fluorouracil derivatives
DE2522369A1 (de) 1975-05-21 1976-12-02 Ono Pharmaceutical Co 5-fluoruracilderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DD122381A1 (cs) * 1975-10-03 1976-10-05
JPS55111420A (en) * 1979-02-20 1980-08-28 Ono Pharmaceut Co Ltd Antitumorigenic agent
US4381344A (en) 1980-04-25 1983-04-26 Burroughs Wellcome Co. Process for producing deoxyribosides using bacterial phosphorylase
JPS6094971A (ja) * 1983-10-31 1985-05-28 Sagami Chem Res Center ５−ペルフルオロアルキルウラシル類の製造方法
US4719214A (en) 1985-07-25 1988-01-12 Southern Research Institute Carbocyclic analogues of thymine nucleosides
GB8629892D0 (en) 1986-12-15 1987-01-28 Wellcome Found Antiviral compounds
US4863927A (en) * 1987-05-11 1989-09-05 Merck & Co., Inc. 1-(2-hydroxymethyl)cycloalkylmethyl)-5-substituted uracils
US4874602A (en) 1988-02-22 1989-10-17 Paul Calabresi Reduction of the severity 3'-azido-3'-deoxythymidine-induced anemia using benzylacyclouridine
WO1989009213A1 (en) * 1988-03-31 1989-10-05 Mitsubishi Kasei Corporation 6-substituted acyclicpyrimidine nucleoside derivatives and antiviral agents containing same as active ingredients
US5077280A (en) 1988-04-12 1991-12-31 Brown University Research Foundation Treatment of viral infections
US5157114A (en) * 1988-08-19 1992-10-20 Burroughs Wellcome Co. 2',3'-dideoxy-3'-fluoro-5-ethyngluridine
US5198539A (en) * 1988-08-19 1993-03-30 Burroughs Wellcome Co. 5'-esters of 2',3'-dideoxy-3'-fluoro-5-ethynyluridine
ATE154359T1 (de) * 1988-08-25 1997-06-15 Yoshitomi Pharmaceutical 2'-methylidenpyrimidinnukleosidverbindungen, ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
IE902574A1 (en) 1989-07-17 1991-02-27 Univ Birmingham Antiviral pyrimidine nucleosides
ES2111569T3 (es) * 1990-07-19 1998-03-16 Wellcome Found Inactivadores de enzimas.
US5643913A (en) * 1990-07-19 1997-07-01 Glaxo Wellcome Inc. Pharmaceutical compositions of 5-substituted uracil compounds
GB9020930D0 (en) 1990-09-26 1990-11-07 Wellcome Found Pharmaceutical combinations

Also Published As

Publication number Publication date
IE20010101A1 (en) 2002-03-20
CA2092435C (en) 2002-11-12
NZ250799A (en) 1995-11-27
DK0550580T3 (da) 2000-12-04
AU8540591A (en) 1992-04-15
DE69132052T2 (de) 2000-08-03
CA2092435A1 (en) 1992-03-27
CZ16196A3 (en) 1996-05-15
HU219589B (hu) 2001-05-28
EP0550580A1 (en) 1993-07-14
AU654505B2 (en) 1994-11-10
NZ239927A (en) 1995-11-27
CA2390654A1 (en) 1992-04-02
US7119096B2 (en) 2006-10-10
US5817664A (en) 1998-10-06
NO931118D0 (no) 1993-03-25
NO980717L (no) 1993-03-25
BR1100356A (pt) 2003-02-25
GR3033388T3 (en) 2000-09-29
TW271397B (cs) 1996-03-01
CZ170995A3 (en) 1995-12-13
ZA917667B (en) 1993-03-25
RU2194511C2 (ru) 2002-12-20
US6297223B1 (en) 2001-10-02
UA42679C2 (uk) 2001-11-15
MC2307A1 (fr) 1993-09-27
GB9020930D0 (en) 1990-11-07
IL99562A (en) 1999-11-30
HU9300863D0 (en) 1993-06-28
SK23393A3 (en) 1993-07-07
ATE190489T1 (de) 2000-04-15
EP0550580B1 (en) 2000-03-15
CZ288520B6 (cs) 2001-07-11
NO980717D0 (no) 1998-02-20
MY128980A (en) 2007-03-30
US20070078106A1 (en) 2007-04-05
JPH1045623A (ja) 1998-02-17
EP0985415A1 (en) 2000-03-15
JPH06504263A (ja) 1994-05-19
KR100222329B1 (en) 1999-10-01
FI931337A (fi) 1993-03-25
US20020042392A1 (en) 2002-04-11
JP3003993B2 (ja) 2000-01-31
PT99041B (pt) 1999-02-26
PT99041A (pt) 1992-08-31
ES2143465T3 (es) 2000-05-16
HK1004188A1 (en) 1998-11-20
FI112601B (fi) 2003-12-31
SG47912A1 (en) 1998-04-17
FI931337A0 (fi) 1993-03-25
NO931118L (no) 1993-03-25
IL121947A0 (en) 1998-03-10
IL99562A0 (en) 1992-08-18
US6268374B1 (en) 2001-07-31
JP2682739B2 (ja) 1997-11-26
WO1992004901A1 (en) 1992-04-02
HUT63765A (en) 1993-10-28
NO313175B1 (no) 2002-08-26
CZ50693A3 (en) 1994-02-16
US7704971B2 (en) 2010-04-27
CZ288515B6 (cs) 2001-07-11
SK281894B6 (sk) 2001-09-11
DE69132052D1 (de) 2000-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7704971B2 (en) Uracil reductase inactivators
US6177436B1 (en) Pharmaceutical compositions of 5-alkynyl uracil compounds
IE913362A1 (en) Heterocyclic compounds
IE83480B1 (en) Uracil reductase inactivator
US5643913A (en) Pharmaceutical compositions of 5-substituted uracil compounds
AU654505C (en) Uracil reductase inactivators