KR950006713B1

KR950006713B1 - 6-치환 비환식 피리미딘뉴클레오시드 유도체 및 그 유도체를 유효성분으로 하는 항 비루스제

Info

Publication number: KR950006713B1
Application number: KR1019890702007A
Authority: KR
Inventors: 다다시 미야사까; 히오미찌 다나까; 데지래 알리새 데클래르크 에릭; 마사노리 바바; 토마스 워커 리차드; 마사루 우바사와
Original assignee: 미쓰비시 가세이 가부시끼가이샤; 에또 다께또시
Priority date: 1988-03-31
Filing date: 1989-03-31
Publication date: 1995-06-21
Also published as: ZA892407B; HU206328B; DE68918804D1; CH676712A5; ES2013664A6; DD283613A5; EP0371139B1; WO1989009213A1; ATE112767T1; EP0371139A4; EP0371139A1; AU3357589A; AU611284B2; DE68918804T2; US5112835A; KR900700463A; CA1334535C

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

6-치환 비환식 피리미딘뉴클레오시드 유도체 및 그 유도체를 유효성분으로 하는 항 비루스제

[발명의 상세한 설명]

[산업상의 이용분야]

본 발명은, 신규한 6-치환 비환식(非環式) 피리미딘뉴클레오시드 유도체, 그 유도체를 유효 성분으로 하는 항 비루스제 및 그 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.

[종래 기술 및 발명의 과제]

최근 레트로비루스의 일종인 인간의 후천성 면역 부전중 비루수(HIV) 감염증이 큰 사회문제가 되고있다. 현재 HIV 감염증의 임상 치료에 사용되는 뉴클레오시드계 화합물로서, 3'-데옥시-3'-아지도티미딘이 알려져 있다. 그러나 숙주 세포에 대한 강한 독성을 나타내는 까닭에,그 부작용이 문제로 되고 있다.

항 레트로비루스 활성을 나타내는 뉴클레오시드계 화합물로서 2',3'-디데옥시리보 뉴클레오시드가 알려져 있으나, 활성이 크로 숙주 세포에 대한 독성이 낮은 물질의 개발이 요망되고 있다(히로아끼 미쯔야저,생체방어, 제4권, 213-223페이지, 1987년).

한편 비환식비르(비환식 구아노신)이, 헤르페스비루스에 대한 항비루스제로서 개발된 이래 각종 비환식 뉴클레어시드계 화합물이 합성되었지만(C. K. Chu and S. J. Culter, J. Heterocyclic Chem., 23, 289(1986)], 특히 레트로비루스에 대해 유효한 활성을 나타내 화합물은 아직 발견되지 않았다.

그래서 본 발명자들은 6-치환 비환식 피리미딘뉴클레오시드계 화합물에 주의를 집중시켜, 항 비루스제, 특히 레트로비루스에 대하여 유효한 활성을 나타내는 항비루스제를 제공하기 위해 신규한 여러가지 6-치환 비환식 피리미딘 뉴클레오시드계 화합물을 합성하고 특히 항레트로비루스 활성을 갖는 화합물을 검출하였다.

6-치환 비환식 피리미딘뉴클레오시드로서 6-불소치환제 및 6-알킬아미노치환체등(동독 공개 특허 제232492호)또는 6-메틸 치환체 (C.A. 107, 129717W(1987))가 알려져 있지만, 항비루스활성에 관해서는 기재된바 없다.

본 발명자들은 항비루스 활성, 특히 항레트로비루스 활성이 있는 화합물을 얻기 위해 예의 검토한 결과, 특정 6-치환 비환식 피리미디뉴클레오시드계 화합물에 의하여 소기의 목적이 달성될 수 있다는 것을 밝혀내어 본 발명을 완성하게 되었다.

[발명의 요지]

본 발명은 하기 일반식(I)로 표시되는 6-치환 비환식 피리미딘 뉴클레오시드 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그 염, 그 유도체를 유효성분으로 하는 항비루스제 및 그 유도체의 제조방법에 관한 것이다 :

상기식에서 R¹은 수소원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 아릴카르보닐알킬기, 아릴티오기 또는 아르알킬기를 나타내고 R²는 아릴티오기, 알킬티오기, 시클로알킬티오기, 아릴술폭시드기, 알킬술폭시드기, 시클로알킬술폭시드기, 알케닐기, 알키닐기, 아르알킬기, 아릴카르보닐기, 아릴카르보닐 알킬기 또는 아릴옥시기를 나타내고, R³는 히드록시알킬기를 나타내고 그 알킬 부분은 산소원자를 함유하여도 좋으며, X는 산소원자, 황원자 또는 아미노기를 나타내고, Y는 산소원자 또는 황원자를 나타내며, A는 =N-또는 -NH-를 나타낸다.

[발명의 상세한 설명]

본 발명의 6-치환 비환식 피리미딘 뉴클레오시드 유도체는 상기 일반식[I]로 표시된다. 일반식중 R¹내지 R³으로 표시되는 기는 치환기로 치환되어 있어도 좋다.

구체적으로 R¹은 수소원자 ; 염소원자, 요오드원자, 브롬원자, 불소원자등의 할로겐원자 ; 메틸기,에틸기, n -프로필기, i-프로필기, n- 부틸기등의 알킬기 ; 비닐기, 프로페닐기, 부테닐기, 페닐비닐기, 브로모비닐기, 시아노비닐기, 알콕시카르보닐비닐기, 카르바모일비닐기등의 알케닐기 ; 에티닐기, 프로피닐기, 페닐에티닐기등의 알키닐기 ; 아세틸기, 프로피오닐기, 이소부티릴기등의 알킬카로보닐기 ; 벤조일기, 나프토일기등의 아릴카르보닐기 ; 펜아실기등의 아릴카르보닐알킬기 ; 페닐티오기, 톨릴티오기, 나프틸티오기등의 아릴티오기 ; 또는 벤질기등의 아르알킬기를 나타낸다.

R²는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 요오드 원자등의 할로겐 원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기등의 알킬기 트리플루오로메틸기등의 할로겐화 알킬기, 메톡시기, 메톡시기, 프로폭시기, 부톡시기등의 알콕시기, 히드록시기, 니트로기, 아미노기, 시아노기 및 아세틸기등의 아실기중에서 선택된 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 페닐티오기, 나프틸티오기등의 아릴티오기 ; 메틸티오기, 에틸티오기,프로필티오기, 부틸티오기, 펜틸티오기등의 알킬티오기 ; 상기 아릴티오기의 치환기로서 기재된 치환기중 1이상에 의해 치환되어 있어도 좋은 시클로펜틸티오기, 시클로헥실티오기, 시클로헵틸티오기 등의 시클로알킬티오기 ; 페닐술폭시드기등의 아릴술폭시드기 ; 메틸술폭시드기, 에틸술폭시드기, 부틸술폭시드기등의 알킬술폭시드기 ; 시클로펜틸 술폭시드기, 시클로헥실술폭시드기등의 시클로알킬폭시드기 ; 비닐기, 프로페닐기, 페닐비닐기 등의 알케닐기 ; 에티닐기, 프로피닐기, 페닐에티닐기등의 알키닐기 ; 벤질기등의 아르알킬기 ; 벤조일기등의 아릴카르보닐기 ; 펜아실기등의 아릴카르보닐알킬기 ; 또는 페닐옥시기등의 아릴옥시기를 나타낸다.

R³은 (2-히드록시 에톡시)메틸기, (3-히드록시 프로폭시)메틸기, (2,3- 디히드록시 프로폭시)메틸기,1-(2-히드록시에톡시)에틸기, [2-히드록시-1-(히드록시메틸)에톡시]메틸기, (2-히드록시-1-메틸에톡시)메틸기등의 히드록시알킬기, 바람직하게는 W-히드록시 알콕시알킬기를 나타낸다.

X는 산소원자, 황원자 또는 아미노기를 나타낸다.

Y는 산소원자 또는 황원자를 나타낸다.

A는 -N= 또는 -NH-를 나타낸다.

본 발명의 화합물에 있어서, R¹으로는 소수원자, 할로겐 원자, C₁-C₅알킬기, C₂-C₅알케닐기, 특히 C₁-C₅알킬기가 바람직하며, R²로는 C₆-C₁₀아릴티오기, C₃-C₁₀시클로알킬티오기 또는 C₇-C₁₁아르알킬기, 특히 C₁-C₅알킬기, C₁-C₅알콕시기, 할로겐원자 또는 니트로기에서 선택된 치환기로 치환되어 있어도 좋은 C₆-C₁₀아릴티오기, C₃-C₁₀시클로알킬티오기 또는 C₇-C₁₁아르알킬이 바람직하고, R³으로는 C₂-C₆히드록시알콕시알킬기, 특히 2-히드록시에톡시 메틸기가 바람직하며, X 및 Y로는, 산소원자 또는 황원자가 바람직하다.

이러한 본 발명 화합물의 구체적인 예로는, 하기 표-1에 나와 있는 것들을 들 수 있다.

[표 1]

본 발명의 화합물은, 예컨대 하기 반응식(1) 또는 (2)에 따라 합성될 수 있다.

상기식중에서, R¹, R², X, Y 및 A는 전술한 바와 같은 의미를 갖고, W는 히드록시알킬기를 나타내는 R³의 히드록시기가 보호된 치환기를 나타내며, 그의 알킬부분은 산소원자를 함유할 수도 있다. 또한 X¹및 X²는 할로겐 원자, 아릴티오기, 알콕시기등을 나타내고 M은 알칼리금속을 나타낸다.

식중 W에 대한 보호기로는, 통상 알코올의 보호기로서 상용되는 것들 중에 알칼리성 조건하에 해리되지 않는 것이라면 어느것이라도 사용이 가능하다.

구체적으로는 예컨대 벤질기, 트리틸기, 모노메톡시트리틸기, 디메톡시트리틸기, 트리메톡시트리틸기등의 아르알킬기, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, t-부틸디메텔실릴기, t-부틸디페닐실릴기, 디메틸페닐실릴기등의 실릴기, 테트라히드로피라닐기, 메톡시메틸기등의 치환 알킬기등이 있고, 특히 실릴기가 바람직하다.

우선 상기 일반식 [II] 또는 [IV]로 표시되는 화합물과 유기 알칼리 금속을 용매, 예컨대 디에틸에테르, 테트라히드로푸란등의 에테르계 용매 속에서 -80℃ 내지 -10℃의 온도하에 0.2 내지 10시간 반응시킨다. 유기 알칼리 금속으로는, 칼륨 비스트리메틸실릴아미드, 나트륨비스트리메틸실릴아미드 및 리튬알킬아미드를 예로 들 수 있지만, 특히 리듐디이소프로필아미드(LDA), 리듐 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(LTMP)가 바람직하다. 이런한 리튬알킬아미드는 반응직전에 제조된 것을 사용함이 바람직하다. 예컨대 디이소프로필아민등의 2차 아민과 n-부틸리튬등의 알킬리튬을 용매, 예컨대 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄속에서 불활성 가스, 예컨대 아르곤 가스 존재하에 -80℃ 내지 -10℃에서 0.2 내지 5시간 동안 휘저어 섞으며 반응시키는 것이 바람직하다.

유기 알칼리 금속은 일반식[II]또는 [IV]로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 통상 2 내지 5몰의 범위로 사용된다.

그런다음, 상기 일반식 R²X¹또는 R¹X²로 표시되는 각종 천전자성 시약을 일반식[II]또는[IV]의 화합물 1몰에 대하여 1내지 5몰 정도 첨가하고 상기 유기 알칼리 금속과 같은 방식의 반응조건에 반응을 시킨다.

상기 친전자성 시약은 앞서 정의된 R²또는 R¹을 함유하는 것으로서, 그 예로는 여러가지 디아릴디술피드, 아릴술페닐클로라이드, 디알킬디술피드, 디시클로알킬디술피드, 알킬할라이드, 브롬화 벤질등의 아르알킬할로겐화물, 벤조산 및 이소부티르산과 같은 유기산의 산할로겐화물, 산무수물 및 그의 에스테르, 염화펜아실등의 아릴카르보닐알킬할로겐화물, 할로겐등이 있다.

일반식[II]로 표시되는 화합물은 공지의 방법에 따라 제조될 수 있다. 예로써 트리메틸실릴화된 우라실유도체와 (2-아세톡시에톡시)메틸브로마이드를 축합시키고 가수분해한 후 상기 보호기를 도입하는 방법에의해 일반식[II]의 원료 화합물을 얻을 수 있다(상세한 사항은 Can. J. Cbem. 60, 547(1982)등을 참조).

보호기의 도입은 통상의 방법에 따라 실시될 수 있다.

예컨대 실릴 보호기의 도입은 용매, 예컨대 피리딘, 피콜린, 디에틸아닐린, 디메틸아닐린, 트리에틸아민, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 등의 단독 혹은 혼합 용매 중에서 실릴화제, 예컨대 염화트리메틸실릴, 염화 t -부틸디메틸실릴을 1내지 10배 몰로 사용하며 0 내지 50℃의 반응온도에서 반응시킴으로써 실시될 수 있다.

일반식[IV]로 표시되는 화합물은 상기 반응식(1)에 의해 합성된다 (R¹=H).

이후, 얻어진 일반식[VI]의 통상적 분리, 전제수단, 예컨대 재결정, 흡착 및 이온교환 크로마토그라피등에 의하여 분리, 정제한후 히드록시기의 보호기를 제거한다.

보호기 제거 방법은 사용된 보호기의 종류에 따라 공지의 방법, 예컨대 산가수분해법, 불화암모늄 처리, 촉매환원법등을 적절히 선택하여 실시할 수 있다.

그로써 얻어진 일반식[I]의 본 발명 화합물은 통상의 뉴클레오시드 분리 정제법, 예컨대 재결정, 흡착 또는 이온교환 크로마토그래피법을 적절히 선택하여 분리 정제할 수 있다.

상기 (1)과 (2)의 방법에 의해 얻어진 화합물 중 벤젠 고리상에 니트로기를 갖는 것은 하기 반응식(3)으로 표시되는 수소화에 의하여 아미노기로 전환될 수 있다. 수소화는 팔라듐/탄소등의 촉매 존재하에 알코올, 초산등의 유기 용매 속에서 실온 내지 80℃의 적당한 온도하에 실시된다 :

(상기식중의 기호들은 앞서 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.)

또한 하기 반응식(4)에 따라 아릴티오기, 알킬티오기 및 시클로알킬티오기는 과산화수소, 메타클로로과벤조산등의 산화제에 의하여, 대응하는 아릴술폭시드기, 알킬술폭시드기 및 시클로알킬술폭시드기로 전환될 수 있다 :

(상기식에서, R⁴는 아릴기, 알킬기 또는 시클로알킬기를 나타내고 그외의 기호들은 앞서 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.)

또한 하기 반응식(5)로 표시되는 바와 같이 페닐술폭시드 유도체와 벤젠 고리상에 여러가지 치환기를 갖는 아릴티오나트륨염 도는 아릴옥시나트륨염을 테트라히드로푸란, 알코올, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴등의 유기 용매 속에서 실온 내지 100℃의 적당한 온도하에 반응시킴으로써, 대응하는 치환 아릴티오기로 전환될 수 있다 :

(상기식에서, B는 S 또는 O를 나타내고, R⁵와 R⁶는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 요오드 원자등의 할로겐원자 ; 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기등의 알킬기 ; 트리클로로메틸기등의 할로겐화알킬기 ; 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기등의 알콕시기 ; 히드록시기; 니트로기, 아미노기 ; 시아노기 ; 아세틸기등의 아실기등을 나타내며, 그외의 기호들은 앞서 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.)

또한 본 발명의 화합물은, 예컨대 하기 반응식(6)에 따라 합성될 수 있다 :

(상기식중의 기호들은 앞서 정의된 바와 같다.)

또한 본 발명의 화합물은, 예컨대 하기 반응식(7)에 따라 합석될 수 있다 :

(상기식에서, R⁷은 메틸기, 에틸기등의 알킬기 ; 페닐기, 톨릴기등의 아릴기 ; 실릴기등의 보호기를 나타내고, 그 외의 기호는 앞서 정의된 바와 같다.)

상기 반응식(6)과 (7)의 반응은, 팔라듐 촉매의 존재하에 디에틸아민, 트리에틸아민등의 아민을 용매로 사용하면서 실온 내지 70℃의 적당한 온도하에 실시될 수 있다. 아세토니트릴등의 용매를 추가하면 반응이 보다 더 균일하게 실시될 수 있다. 촉매로서 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O), 비스(디페닐포스피노)에탄팔라듐티클로라이드등이 파라듐 촉매와 요오드화 제1구리를 조합하여 사용할 수 있다.

또한 본 발명의 화합물은, 예컨대 하기 반응식(6)과 (7)에 있어서 아세틸렌 화합물 대신 올레핀 화합물 H₂C=CH-R⁸(단, R⁸은 알콕시카르보닐기, 니트릴기, 카르바모일기등을 나타냄)을 사용하여 하기 반응식(8)과 (9)에 따라 합성될 수 있다.

(상기식중의 기호들은 앞서 정의된 바와 같다.)

(상기식중의 기호들은 앞서 정의된 바와 같다.)

팔라듐 촉매는 상기 반응식(6)과 (7)에서 설명된 바와 같다.

또한 본 발명의 화합물은, 예컨대 하기 반응식(10)에 의하여 합성될 수 있다 :

(상기식에서, X³은 염소원자, 브롬원자, 요오드원자등의 할로겐 원자이고, 그외의 기호들은 앞서 정의된 바와 같다.)

또한 본 발명의 화합물은, 예컨대 하기 반응식(11)과 (12)에 따라 합성될 수 있다 :

(상기식중의 기호들은 앞서 정의된 바와 같다.)

(상기식중의 기호들은 앞서 정의된 바와 같다.)

전술한 반응식(1)과 (2)에 있어서 R¹X²또는 R²X¹대신 하기 일반식, 즉

(단, R⁹및 R¹⁰은 수소원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기등의 알킬기, 또는 페닐기등의 아릴기를 나타냄)의 화합물을 사용하는 상기 방법은, 같은 방식의 반응처리에 의해 얻어진 중간체를 탈수 시약(염화메실, 염화토실, 염화티오닐등)으로 탈수시켜서 알케닐기를 도입하는 방법이다.

상기 반응식(6)과 (7)로써 합성되어진 알키닐기 함유 화합물의 알키닐기는 대응하는 알케닐기와 알킬기로, 또는 반응식(8) 내지 (12)에서 합성된 알케닐기 함유 화합물이 알케닐기는 대응하는 알킬기로, 수소화반응에 의하여 전환될 수 있다. 알케닐기로 환원시키는 공정은 알코올 및 초산등의 용매속에서 팔라듐/황산바륨, 팔라듐/ 탄산칼슘, 팔라듐/탄산칼슘/초산납, 팔라듐/황산바륨/퀴놀린 계등의 촉매를 사용하여 수소 가스 분위기 하에 실온 내지 80℃의 적당한 온도에서 실시될 수 있다.

또한 알케닐기와 알키닐기를 알킬기로 환원시키는 공정은, 촉매로서 팔라듐/탄소와 수산화팔라듐을 사용하여, 알케닐기로의 환원과 동일한 조건에서 실시될 수 있다.

전술한 반응에 의하여 얻어진 6-치환 비환식 우리딘과 비환식티미딘 유도체는 하기 반응식(13)에 따라 톨루엔과 크실렌 중에서 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술피드와 함께 가열함으로써, 대응하는 4-티오유도체로 전환될 수 있다 :

(상기식중의 기호들은 앞서 정의된 바와 같다.)

또한 4-티오유도체는 우리딘과 티미딘 유도체를 5 염화인과 옥시염화인에 의하여 4-클로로 유도체로 만든 후 황화수소 나트륨을 반응시켜서 얻는다.

또한 하기 반응식(14)에 따라 비환식 우리딘과 비환식티미딘 유도체를 디페닐인산의 존재하에 피리딘등의 유기 용매중에서 1-(2-메시틸렌술포닐)-3-니트로-1,2,4-트로아졸과 반응시켜 대응하는 4-(3-니트로-1,2,4-트리아졸)유도체로 만든후, 암모니아수를 가하고 실온 내지 100℃의 적당한 온도에서 반응시켜서, 대응하는 4-아미노유도체를 얻는다 :

(상기식중의 기호들은 앞서 정의된 바와 같다.)

전술한 본 발명의 화합물은 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용 가능한 그의 염으로 만들어도 좋다.

이러한 염으로서 나트륨염, 칼륨염등의 알칼리금속염, 마그네슘염등의 알칼리토금속염, 암모늄염, 메틸암모늄염, 디메틸암모늄염, 트리메틸암모늄염, 테트라메틸암모늄염등의 알킬암모늄염을 예로 들 수 있다.

본 발명의 화합물은, 레트로비루스등의 감염에 대한 예방 또는 치료를 목적으로 경구, 경장(經腸), 비경구 또는 국소 투여등의 어떤 경로에 의해서도 인간에게 투여 할 수가 있다. 투여량은 환자의 연령, 건강상태, 체중등에 따라 적절히 결정되지만 일반적으로 적절한 투여량은 하루에 1내지 100mg/kg(체중), 바람직하게는 5내지 50mg/kg(체중)의 범위이며, 1회, 또는 그 이상으로 나누어 투여한다.

본 발명 화합물의 제제화(製劑化)에 대하여 살펴보자면, 통상 사용되는 제제용 담체, 부형제, 그외의 첨가제를 함유하는 조성물로 만들어 사용하는 것이 보통이다. 담체는 고체이어도 좋고 액체이어도 좋다. 고체담체의 예로는 유당, 카올린, 서당, 결정질 셀룰로스, 옥수수 전분, 탈크, 한천, 펙틴, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 레시틴, 염화나트륨등이 있다.

액상 담체의 예로는, 글리세린, 낙화생기름, 폴리비닐피롤리돈, 올리브유, 에탄올, 벤질알코올, 프로필글리콜, 물등이 있다.

제형(劑型)은 여러가지 형태로 만들 수 있다. 고체 담체를 사용하는 경우엔 정제, 산제, 과립제, 캡슐화제, 좌약, 트로키제의 형태일 수 있다. 또한 액상의 담체를 사용하는 경우엔 시럽, 유액, 연질 젤라틴 캡슐, 크림, 겔, 페이스트, 스프레이, 또한 주사액등의 형태일 수 있다.

[발명효과]

본 발명의 신규한 6-치환 비치환 피리미딘뉴클레오시드 유도체는 레트로비루스 등에 대하여 유효한 활성을 가지며, 더구나 숙주 세포에 대한 독성이 비교적 적은 까닭에, 항비루스제로서 효과적으로 사용될 수 있다.

[실시예]

이하, 실시예에 의하여 본 발명을 구체적으로 설명하기로 한다. 그러나 본 발명이 이런한 실시예에 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 범주내에서 다양한 변형과 수정이 가능하다.

다음에 사용된 화합물 번호는 표-1의 화합물 번호에 대응하는 것이다.

[참고예 1]

1-[(2-t-부틸디메틸실릴옥시에톡시)메틸]티민(일반식[II]에 있어서 R¹=CH₃, W=2-t-부틸디메틸실릴(TBDMS)- O(CH₂)₂- O -CH₂-, A=-NH-, X=Y=O인 화합물)의 제조

5-메틸 비환식우리딘 476mg(2.38mmol)에다 염화 t-부틸디메틸실릴 580mg(4.18mmol)과 이미다졸 556mg (8.17mmol)을 첨가하고, 디메틸포름아미드 10ml을 첨가하여 용해시킨 후 철야 교반하여 반응시킨다. 반응액을 물과 초산에틸 각 200ml으로 분배하고 초산에틸층을 채취한 후 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔(30g)에 흡착시키고, 벤젠으로 세척한 후 10% 메탄올/클로로포름으로 용출시키고, 감압하에 농축시킨 후 물/에탄올을 사용하여 결정화시킴으로써 목적 화합물 672mg(수율90%)을 얻는다.

융점 : 137 내지 138℃

[실시예1]

(1) 1-[(2-t-부틸디메틸실릴옥시에톡시)메틸]-6-페닐티오티민(일반식[VI]에 있어서 R¹=CH₃, R²=-

,W : TBDMS-O-CH₂CH₂-O-CH₂-, A=-NH-, X=Y=O인 화합물)의 제조 테트라히드로푸란 10㎖을 -70℃까지 냉각시킨 후 거기에다 디오소프로필아민 0.263㎖(1.86mmol), n-부틸리튬(1.86mmol)을 아르곤기류하에서 차례로 첨가하여, 리튬디이소프로필아미드 용액을 얻는다. 이후 1-[(2-t-부틸디메틸실릴옥시에톡시)메틸]티민 229㎎(0.73mmol)을 테트라히드로푸란 5㎖에 용해시키고 이것을 상기 리튬디이소프로필아미드 용액에 적가하고 -70℃에서 1시간동안 반응시킨다. 이후 디페닐디술피드 332㎎(1.52mmol)을 테트라히드로푸란 5㎖에 용해시킨 것을 상기 반응액속에 적가하여(-70℃로 유지시키면서), 1시간 동안 반응시킨다. 반응후 초산 0.2㎖을 첨가하고 온도를 실온으로 복귀시킨 후, 클로로포름층과 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 분배하고 클로로포름 층을 농축 건조시킨다. 잔사를 소량의 클로로포름에 용해시키고 실리카겔 컬럼에 흡착시킨 후 클로로포름으로 용출시켜 목적 화합물 226㎎(수율 73%)을 얻는다.

융점 : 89 내지 90℃

(2) 1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-페닐티오티민(화합물 No.1)의 제조

상기 (1)에서 얻어진 1-[(2-t-부틸디메틸실릴옥시에톡시)메틸]-6-페닐티오티민 98㎎을 테트라히드로푸란 2㎖에 용해시키고 초산 2㎖ 및 물 1㎖을 참가한 후 실온에서 철야 반응시킨다. 반응액을 감압하에 농축건조시키고, 실리카겔(20g) 컬럼에 흡착시킨 후 1% 메탄올/클로로포름으로 용출시키고 농축시킨 후, 초산에틸/메탄올에 의해 결정화시켜 목적 화합물 65㎎(수율 73%)을 얻는다.

융점 : 123 내지 124℃

[실시예 2-5]

(1) 참고예 1과 같은 방식으로 처리하여, 보호기를 갖는 비환식 우리딘 유도체(일반식[Ⅱ]에 있어서 R¹=F, Cl, Br 또는 H, W=TBDMS-O-CH₂CH₂O-CH₂-, A=-NH-, X=Y=O)를 얻은후, 실시예 1과 같은 방식으로 반응시키고 처리하여 표-1의 화합물 No. 2-5를 얻는다.

[실시예 6-27]

실시예 1의 디페닐디술피드 대신 각종 디술피드 유도체를 사용하여, 실시예 1의 (1), (2)와 동일한 방식으로 상기 표-1의 화합물 No. 6-20 및 22-28을 얻는다.

[실시예 28]

1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(4-아세틸페닐-1-티오)티민(화합물 No. 20)의 제조

(1) 1-[(2-t-부틸디메틸실릴옥시에톡시)메틸]-6-페닐티오티민 576㎎(1.37mmol)을 클로로포름 10㎖에 용해시키고 메타클로로 과벤조산 235㎎(1.37mmol)을 첨가한 후 실온에서 20시간 반응시킨다. 반응 후 농축건조시키고 소량의 클로로포름에 용해시켜 실리카겔 걸럼에 흡착시킨 후, 10% n-헥산/클로로포름으로 용출시킨다. 용출액을 농축건조시켜서 1-[(2-t-부틸디메틸실릴옥시에톡시)메틸]티민-6-일-페닐술폭시드 177㎎(수율 40%)을 얻는다.

(2) 4-아세틸티오페닐 39㎎(0.25mmol)을 테트라히드로푸란 2㎖에 용해시키고 수소화 나트륨 0.25mmol을 첨가한 후 실온에서 1시간 동안 반응시킨다. 그 반응액에다 (1)에서 수득된 1-[(2-t-부틸디메틸실릴옥시에톡시)메틸]티민-6-일-페닐술폭시드 87.5㎎(0.2mmol)을 첨가하고, 환류하에 2일동안 반응시킨다. 이 반응액에 초산 5㎖, 테트라히드로푸란 3㎖ 및 물 1.5㎖을 첨가하고 실온에서 철야 반응시킨다. 반응후 농축건조 시키고 소량의 클로로포름에 용해시킨 후, 실리카겔 컬럼에 흡착시킨다. 3% 메탄올/클로로포름으로 용출시킨후 농축건조시켜 목적 화합물 42㎎(수율 61%)을 얻는다.

융점 : 107 내지 108℃

[실시예 29]

1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(6-히드록시나프틸-2-티오)티민(화합물 No. 29)의 제조

1-[(2-t-부틸디메틸실릴옥시에톡시)메틸]티민 314㎎(1mmol)과 2,2'-t-부틸디메틸실릴옥시-6, 6'-디나프틸디술피드 1.16g(2mmol)을 실시예 1의 (1)과 동일한 방식으로 반응처리한 후 실시예 1(2)와 동일한 방식으로 반응, 처리하여 1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(6-t-부틸디메틸실릴옥시나프틸-2-티오)티민을 얻는다. 이것을 테트라히드로푸란 37㎖에 용해시키고 물 1㎖ 및 1M-테트라부틸암모늄 플루오라이드/테트라히드로푸란 용액 2㎖을 첨가한 후 실온에서 30분간 반응시킨다. 반응후 농축건조시키고 잔류물을 소량의 클로로포름에 용해시키고, 실리카겔 컬럼에 흡착시킨 후 5% 메탄올/클로로포름으로 용출시키고 농축건조시킨후, 초산 에틸에 의해 결정화시켜서 목적 화합물 315㎎(수율 42.8%)을 얻는다.

융점 188℃

[실시예 30-34]

실시예 1의 1-[(2-t-부틸디메틸실릴옥시에톡시)메틸]티민 대신 1-[(3-t-부틸디메틸실릴옥시프로폭시)메틸]티민, 1-[(2-t-부틸디메틸실릴옥시-1-메틸에톡시)메틸]티민, 1-[(2-t-부틸디메틸실릴옥시-1-t-부틸디메티실릴옥시메틸에톡시)메틸]티민, 1-[(2,3-디-t-부틸디메틸실릴옥시프로폭시)메틸]티민 또는 1-[1-(2-t-부틸디메틸실릴옥시에톡시)에틸]우라실을 사용하면서 실시예 1의 (1), (2)와 동일한 방식으로 처리하여 표-1의 화합물 No. 30-34를 얻는다.

[실시예 35]

1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(2-아미노페닐-1-티오)티민(화합물 No. 35)의 제조

1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(2-니트로페닐-1-티오)티민(화합물 No. 16) 200㎎(0.57mmol)을 초산 12㎖과 에탄올 5㎖에 용해시키고, 5% 팔라듐/탄소 50㎎을 첨가한 후 1기압, 수소분위기 하에 실온에서 6시간 반응시킨다. 팔라듐/탄소를 여과제거한 후 농축건조시켜서 톨루엔/에탄올에 의해 결정화시켜서 목적 화합물을 얻는다.

융점 140℃

[실시예 36]

1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(3-아미노페닐-1-티오)티민(화합물 No. 36)의 제조

1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(2-니트로페닐-1-티오)티민 대신 1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(3-니트로페닐-1-티오)티민을 사용하면서 실시예 35와 동일한 방식으로 반응처리한 후 톨루엔/에탄올에 의해 결정화시켜 목적 화합물을 얻는다.

융점 : 235 내지 238℃

[실시예 37]

1-[(2-히드록시에톡시)메틸]티민-6-일-페닐술폭시드(화합물 No. 37)의 제조

1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-페닐티오티민 100㎎을 초산 2㎖과 에탄올 3㎖에 용해시키고 30% 과산화수소 0.7㎖을 첨가한 후 실온에서 1주간 반응시킨다. 초산에틸층과 수성층으로 분배하고 초산에틸층을 농축건조시킨다. 에탄올/톨루엔에 의해 결정화시켜 목적 화합물 28.3㎎(수율 26.5%)을 얻는다.

융점 : 130℃

[실시예 38]

1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(2-페닐에티닐)티민(화합물 No. 38)의 제조

(1) 1-[(2-t-부틸디메틸실릴옥시에톡시)메틸]티민 3.14g(10mmol)을, 디페닐디술피드 대신 요오드 20mmol을 사용하는 것외에는 실시예 1의 (1)과 동일한 방식으로 처리하여 1-[(2-t-부틸디메틸실릴옥시에톡시)메틸]-6-요오도 티민 3.11g(수율 70.6%)을 얻는다.

(2) (1)에서 수득된 1-[(2-t-부틸디메틸실릴옥시에톡시)메틸]-6-요오드 티민 440㎎(1mmol)을 트리에틸아민 10㎖ 및 아세토니트릴 3㎖에 용해시키고 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드 70.2㎎, 요오드화제1 구리 19㎎ 및 페닐아세틸렌 0.33㎖을 첨가한 후, 60℃에서 1.5시간 반응시킨다. 실온으로 복귀시켜 농축 건조시킨 후 클로로포름층과 수성층으로 분배하고 클로로포름층을 농축건조시킨다. 잔류물을 소량의 클로로포름에 용해시키고, 실리카겔 컬럼에 흡착시킨후 30% n-헥산/클로로포름으로 용출시킨다. 농축후 잔류물을 테트라히드로푸란 5㎖에 용해시키고 초산 5㎖과 물 2.5㎖을 첨가한 후 실온에서 철야반응시킨다. 반응액을 농축시킨 후 톨루엔/에탄올에 의해 결정화시켜 목적 화합물 250㎎(수율 84%)을 얻는다.

융점 : 214℃

[실시예 39]

1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(1-프로피닐)티민(화합물 No. 39)의 제조

페닐아세틸렌 대신 메틸아세틸렌을 사용하며서 실시예 38(2)와 동일한 방식으로 반응, 처리하여 목적 화합물(수율 53%)을 얻는다.

융점 : 169℃

[실시예 40]

1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-에티닐티민(화합물 No. 40)의 제조

페닐아세틸렌 대신 트리메틸실릴아세틸렌 0.82㎖(6mmol)을 사용하여 실시예 38(2)와 동일한 방식으로 1-[(2-t-부틸디메틸실릴옥시에톡시)메틸]-6-요오드티민 880㎎(2mmol)과 반응시켜 1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(2-트리메틸실릴에티닐)티민을 얻는다. 이것을 메탄올 100㎖에 용해시키고, 1N-수산화나트륨 수용액 1㎖을 첨가하여 실온에서 2분간 반응시킨후 염산으로 중화시키고 농축시킨다. 이것을 초산화에틸층과 수성층으로 분배하고, 초산에틸층을 농축건조시킨 후 톨루엔/에탄올에 의해 결정화시켜 목적 화합물 170㎎(수율 38%)을 얻었다.

융점 : 154℃

[실시예 41]

1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(2-페닐비닐)티민(화합물 No. 41)의 제조

1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(2-페닐에티닐)티민(화합물 No. 38) 120㎎(0.4mmol)을 에탄올 15㎖과 초산 3㎖에 용해시키고 10% 팔라듐/황산바륨 17㎎을 첨가한 후, 1기압, 수소분위기하에 실온에서 2분간 휘저어 섞는다. 반응종료후 팔라듐/황산바륨을 여과하여 제거하고 여액을 농축건조시킨 후 톨루엔에 의하여 결정화시켜서 목적 화합물 106㎎(수율 88%)을 얻는다.

융점 : 144℃

[실시예 42]

1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(1-프로페닐)티민(화합물 No. 42)의 제조

실시예 41의 화합물 No. 38 대신 1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(1-프로피닐)티민(화합물 No. 39)을 사용하면서 실시예 41과 동일한 방식으로 반응, 처리하여 목적 화합물을 얻는다.

융점 : 97℃

[실시예 43]

1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-비닐티민(화합물 No. 43)의 제조

화합물 No. 38 대신 1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-에티닐티민(화합물 No. 40)을 사용하면서 실시예 41과 동일한 방식으로 반응, 처리하여 목적 화합물을 얻는다.

융점 : 114℃

[실시예 44]

1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-5-요오드-6-페닐티오우라실(화합물 No. 44)의 제조

(1) 테트라히드로푸란 35㎖을 -70℃까지 냉각한 후 여기에다 아르곤기류하에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 2.1g(15mmol), n-부틸리튬(15mmol)을 차레로 첨가하여 리튬테르라메틸피페리딘 용액을 얻는다. 이후 1-[(2-t-부틸디메틸실릴옥시에톡시)메틸]-6-페닐티오우라실 2.04g(15mmol)을 테트라히드로푸란 20㎖에 용해시키고 이것을 상기 리튬테트라메틸피페리디드 용액에 적가한 후 -70℃에서 1시간 반응시킨다. 이후, 요오드 3.81g(15mmol)을 테트라히드로푸란 20㎖에 용해시킨 것을 상기 반응액에다 적가하면서 온도를 -70℃로 유지시키고 1시간 반응시킨다. 반응후 초산 0.8㎖을 첨가하고 실온으로까지 복귀시킨후 클로로포름층과 포화탄산수소나트륨 수용액으로 분배하고 클로로포름층을 농축건조시킨다. 잔류물을 석유/에테르로써 결정화시켜 1-[2-t-부틸디메틸실릴옥시에톡시)메틸]-5-요오드-6-페닐티오우라실 1.835g(수율 : 62.8%)을 얻는다.

융점 : 84 내지 85℃

(2) 상기 (1)에서 얻어진 1-[(2-t-부틸디메틸실릴옥시에톡시)메틸]-5-요오드-6-페닐티오우라실을 실시예 1의 (2)와 동일한 방식으로 반응, 처리하여 목적 화합물을 얻는다.

융점 : 180 내지 182℃

[실시예 45]

1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-5-(2-페닐에티닐)-6-페닐티오우라실(화합물 No. 45)의 제조

1-[(2-t-부틸디메틸실릴옥시에톡시)메틸]-6-요오드티민 대신 1-[(2-t-부틸디메틸실릴옥시에톡시)메틸]-5-요오드-6-페닐티오우라실을 사용하면서 실시예 38의 (2)와 동일한 방식으로 반응, 처리하고 초산에틸에 의해 결정화시켜 목적 화합물을 얻는다.

융점 : 146 내지 148℃

[실시예 46]

1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-5-(1-프로피닐)-6-페닐티오우라실(화합물 No. 46)의 제조

페닐아세틸렌 대신 메틸아세틸렌을 사용하면서 실시예 45와 동일한 방식으로 반응처리하고 초산에틸에 의해 결정화시켜 목적 화합물을 얻는다.

융점 : 165 내지 166.5℃

[실시예 47]

1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-5-에티닐-6-페닐티오우라실(화합물 No. 47)의 제조

1-[(2-t-부틸디메틸실릴옥시에톡시)메틸]-6-요오드티민 대신 1-[(2-t-부틸디메틸실릴옥시에톡시)메틸]-5-요오드-6-페닐티오우라실을 사용하면서 실시예 40의 과정을 반복하여 1-[(2-t-부틸디메틸실릴옥시에톡시)메틸]-5-(2-트리메틸실릴에티닐)-6-페닐티오우라실을 얻는다. 이것을 테트라히드로푸란에 용해시키고 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 탈실릴화시켜 목적 화합물을 얻는다.

융점 : 163 내지 165℃

[실시예 48]

1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-5-(2-페닐비닐)-6-페닐티오우라실(화합물 No. 48)의 제조

1-[(2-t-히드록시에톡시)메틸]-6-(2-페닐에티닐)티민 대신 1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-5-(2-페닐에티닐)-6-페닐티오우라실을 사용하면서 실시예 41과 동일한 반응을 2일간 실시하고 동일하게 후처리를 한다음, 초산에틸/n-헥산에 의해 결정화시켜 목적화합물을 얻는다.

융점 : 141 내지 145℃

[실시예 49]

1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-5-(1-프로페닐)-6-페닐티오우라실(화합물 No. 49)의 제조

1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(2-페닐에티닐)티민 대신 1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-5-(1-프로피닐)-6-페닐티오우라실을 사용하면서 실시예 41과 동일한 방식으로 반응처리를 실시하고 이소프로필에테르에 의해 결정화시켜 목적화합물을 얻는다.

융점 : 76 내지 77℃

[실시예 50]

1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-5-비닐-6-페닐티오우라실(화합물 No. 50)의 제조

1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(2-페닐에티닐)티민 대신 1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-5-에티닐-6-페닐티오우라실을 사용하면서 실시예 41과 동일한 방식으로 반응처리를 실시하고 초산에틸/n-헥산에 의해 결정화시켜 목적화합물을 얻는다.

융점 : 100 내지 103℃

[실시예 51]

1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-5-벤질-6-페닐티오우라실(화합물 No. 51)의 제조

요오드 대신에 브롬화벤질을 사용하면서 실시예 44와 동일한 방식으로 반응, 처리를 실시하고 이소프로필에테르에 의해 결정화시켜 목적 화합물을 얻는다.

융점 : 126 내지 128℃

[실시예 52]

1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-5,6-디페닐티오우라실(화합물 No. 52)의 제조

요오드 대신 디페닐디술피드를 사용하면서 실시예 44와 동일한 방식으로 반응, 처리를 실시하고 톨통루엔에의해 결정화시켜 목적화합물을 얻는다.

융점 : 146 내지 148℃

[실시예 53]

1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-5-벤조일-로일-6-페닐티오우라실(화합물 No. 53)의 제조

요오드 대신 염화 벤조일을 사용하면서 실시예 44와 동일한 방식으로 반응, 처리를 실시하고 초산에틸에의해 결정화시켜 목적화합물을 얻는다.

융점 : 150 내지 151℃

[실시예 54]

1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-5-이소부티로일 6- 페닐티오우라실(화합물 No. 54)의 제조

요오드 대신 염화이소부티로일을 사용하면서 실시예 44와 동일한 방식으로 반응 처리를 실시하고 초산에틸에 의해 결정화시켜 목적화합물을 얻는다.

융점 : 144 내지 145℃

[실시예 55]

1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-5-펜아실-6-페닐티오우라실(화합물 No. 55)의 제조

요오드 대신 브롬화펜아실을 사용하면서 실시예 44와 동일한 방식으로 반응처리를 실시하고 초산에틸에 의해 결정화시켜 목적화합물을 얻는다.

융점 : 151.5 내지 153.5℃

[실시예 56]

1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-페닐티오시토신(화합물 No. 56)의 제조

1-[(2-t-부틸디메틸실릴옥시에톡시)메틸]-6-페닐티오우라실 200mg(0.49mmol)을 피리딘 1.3ml에 용해시키고, 2,4,6-트리메틸벤젠-1-술포닐-(3-니트로-1,2,4-트리아졸) 727mg (2.45mmol) 및 1,1-디페닐인산 61.3mg(0.245mmol)을 첨가한 후 실온에서 철야로 반응시킨다. 반응후, 물 1ml과 에탄올 1ml을 첨가하고 실온에서 20분간 방치한 다음 농축건조시킨다. 잔류물을 소량의 클로로포름에 용해시키고 실리카겔컬럼에 흡착시킨 후 30% 헥산/클로로포름으로 용출시키고 농축시킨다. 잔사를 소량의 클로로포름에 용해시키고 실리카겔 컬럼에 흡착시킨후 4% 메탄올/클로로포름으로 용출시키고 농축시킨다. 잔류물을 테트라히드로푸란 1ml에 용해시키고 초산 1ml과 물 0.5ml을 첨가하여 철야 반응시킨다. 농축건조시킨 후 에탄올로결정화시켜서 목적화합물 70.3mg(수율 : 49%)을 얻는다.

융점 : 202℃

[실시예 57]

1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-5-메틸-6-페닐티오시토신(화합물 No. 57)의 제조

1-[(2-t-부틸디메틸실릴옥시에톡시)메틸]-6-페닐티오우라실 대신 1-[(2-t-부틸디메틸실릴옥시에톡시)메틸]-6-페닐티오티민을 사용하면서 실시예 56과 동일한 방식으로 반응 처리하고 에탄올에 의해 결정화시켜서 목적화합물을 얻는다.

융점 : 220℃

[실시예 58]

1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-2-티오-6-페닐티오우라실(화합물 No. 58)의 제조

(1) 2-티오우라실 3.84g(30mmol)을 염화메틸렌 75ml에 현탁시키고 비스(트리메틸실릴)아세트아미드 17.8ml(72mmol)과 초산(2-아세톡시에톡시)메틸 7.2g(42mmol)을 첨가하고, 실온에서 20분간 반응시킨후 0℃로 냉강하고 염화제2주석 4.5ml(45mmol)을 첨가한다. 온도를 실온으로 높이고 철야 반응시킨후 얼음 및 탄산수소나트륨을 첨가한다. 석출된 고체를 여과 제거한 후 염화메틸렌층과 수성층으로 분배한다. 염화 메틸렌층을 농축건조시킨후 잔류물을 소량의 클로로포름에 용해시키고 실리카겔컬럼에 흡착시킨 다음 2.5% 메탄올/클로로포름으로 용출시키고 농축시킨다. 잔류물을 에탄올 5ml에 용해시키고 1N 수산화나트륨 수용액 5ml을 첨가한후 실온에서 10분가 반응시킨다. 반응후 다우엑스 -50 양이온 교환 수지(H⁺형)를 사용하여 중화시키고 수지를 여과에 의해 제거한 후 농축건조시킨다. 잔류물을 디메틸포름알데히드 15ml에 용해시키고, 염화 t-부틸디메틸실릴 600mg(4mmol), 이미다졸 270mg(4mmol)을 첨가하고 실온에서 1시간 반응시킨다. 물 50ml을 첨가하고 석출된 고체를 여과에 의해 회수한후 건조시킨다. 톨루엔/헥산에 의해 재결정화시켜서 1-[(2-t-부틸디메틸실릴옥시에톡시)메틸]-2-티오우라실 716mg(수율 7.5%)을 얻는다.

융점 : 121℃

(2) 1-[(2-t-부틸디메틸실릴옥시에톡시)메틸]-2-티오-6-페닐티오우라실(일반식[VI]에 있어서 R¹=H, W=TBDMS-O-CH₂CH₂O-CH₂-, R²=-

, A=-NH-, X=S, Y=O인 화합물)의 제조

실시예 1(1)의 1-[(2-t-부틸디메틸실릴옥시에톡시)메틸]티민 대신 상기 (1)에서 얻은 1-[(2-t-부틸디메틸실릴옥시에톡시)메틸]-2-티오우라실을 사용하면서 실시예 1과 동일한 방식으로 반응 처리하여 1-[(2-t-부틸디메틸실릴옥시에톡시)메틸]-2-티오-6-페닐티오우라실을 얻는다.

융점 : 105℃

(3) 실시예 1(2)의 1-[(2-t-부틸디메틸실릴옥시에톡시)메틸]-6-페닐티오티민 대신 상기 (2)에서 얻은 1-[(2-t-부틸디메틸실릴옥시에톡시)메틸]-2-티오-6-페닐티오우라실 123mg을, 실시예 1의 (2)와 동일한 방식으로 반응 처리한다. 잔류물을 물/ 에탄올에 의해 결정화시켜 목적 화합물(화합물 No.58)을 얻는다.

융점 : 146℃

[실시예 59]

1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-2-티오-6-페닐티오티민(화합물 No. 59)의 제조

테트라히드로푸란 21ml에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 0.09ml(0.52mmol)을 첨가하고 -70℃까지 냉각 한후, 아르곤 기류하에 n-부틸리튬(0.52mmol)을 첨가하여 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리디드 용액을 얻는다. 그후 1-[(2-t-부틸디메틸실릴옥시에톡시)메틸]-2-티오-6-페닐우라실 100mg(0.24mmol)을 테트라히드로푸란 2ml에 용해시키고 이것을 상기 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리디드 용액 적가하여 -70℃에서 1시간 반응시킨다. 그후 요오드화메틸 0.07ml(1.2mmol)을 상기 반응액에 첨가하고 1시간 반응시킨다. 그런다음 실시예 1의 (1)과 동일하게 반응 처리를 실시한후 실시에 1의 (2)와 동일하게 반응처리를 실시한다. 잔류물을 톨루엔에 의해 결정화시켜 목적화합물 39mg(수율 : 60%)을 얻는다.

융점 : 107℃

[실시예 60]

1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-4-티오-6-페닐티오우라실(화합물 No. 60)의 제조

1-[(2-히드록시에톡시)-메틸]-6-페닐티오우라실 294mg(1mmol)을 피리딘 5ml에 용해시킨후 염화벤조일 0.17ml(1.5mmol)을 첨가하고 실온에서 2시간 반응시킨다. 반응후 초산에틸층과 수성층으로 분배하고 초산에틸층을 농축건조시킨후 톨루엔에 의해 결정화시켜 1-[(2-벤조일옥시에톡시)메틸]-6-페닐티오우라실340mg(수율 : 85%)을 얻는다. 이것을 톨루엔5ml에 현탁시키고, 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술피드 449mg(1.11mmol)을 첨가한 후 100℃에서 3시간 반응시킨다. 반응후 초산에틸층과 수성층으로 분배하고 초산에틸층을 농축건조시킨다. 잔류물을 테트라히드로푸란 2ml과 에탄올 5ml에 용해시키고 1N- 수산화나트륨 수용액 2.25ml을 첨가한후 실온에서 1시간 반응시킨다. 반응후 염산으로 중화시켜 농축건조시키고 초산에틸층과 수성층으로 분배하여 초산에틸층을 농축건조시킨 다음, 2.5% 메탄올/클로로포름으로 용출시킨다. 농축건조시킨후 톨루엔에 의해 결정화시켜 목적 화합물 141mg(수율 : 53%)을 얻는다.

융점 : 156℃

[실시예 61]

1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-4티오-6-페닐티오티민(화합물 No. 61)의 제조

1-[(2-t-부틸디메틸실릴옥시에톡시)메틸]-6-페닐티오우라실 대신 1-[(2-t-부틸디메틸실릴옥시에톡시)메틸]-6-페닐티오티민을 사용하면서 실시예 56과 동일한 방식으로 반응, 처리를 실시한후 톨루엔에 의해 결정화시켜서 목적화합물을 얻는다.

융점 : 114℃

상기 표-1의 No. 21 및 No. 62내지 No. 202의 화합물도 전술한 실시예와 동일한 밥법에 따라 합성될 수 있다.

[실시예 62]

(정제의 제조)

1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-페닐티오티민 10g

옥수수 전분 65g

카르복시셀룰로스 20g

폴리비닐피롤리돈 3g

스테아르산칼슘 2g

전체량 100g

전술한 각 성분을 잘 혼합하고 직접 타정법에 의해 1정에 100mg인 정제를 제조한다. 이 정제 1정은 1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-페닐티오티민 10mg을 함유한다.

[실시예 63]

(산제및 캡슐제의 제조)

1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-페닐티오티민 20g

결정질 셀룰로스 80g

전체량 100g

두가지 분말을 잘 혼합하여 산제를 얻는다. 이러한 산제 100mg을 5호의 하드캡슐에 충전시켜 캡슐제를 얻는다.

[실시에 64]

(HIV 감염 방지 효과)

20mM의 Hepes완충액, 10%의 태아 소 혈청 및 20μg/ml의 겐타마이신을 함유하는 RPMI 1640 DM 배지속에서 MT-4세포(HIV에 감염됨으로 인하여 사망한 인간의 T세포 클론) 3×10⁴개에다, 50%의 세포를 감염시키는 HIV양의 100배에 해당되는 양으로 HIV를 감염시키고, 그 즉시, 디메틸술폭시드속에서 50mg/ml의 샘플을 소정량 첨가하고 37℃에서 배양한다.

배양 5일후에 생존 세포수를 측정하고 MT-4 세포의 세포 사망을 50% 방지하는데 요구되는 화합물 농도를 구한다. 또한 HIV로 감염되지 않은 다른 것을 전술한 바와 같이 배양하여 MT-4세포의 50%가 사망하는데 요구되는 화합물 농도를 구한다. 양쪽의 결과를 표-2에 나타내었다.

[표 2]

[실시예 65]

(HIV 증식억제 효과)

MT-4세포에 대한 것과 동일한 배지속에서, HUT-78세포 (HIV에 감염되어도 사망하지 않고 HIV를 방출하는 인간의 T세포 클론)에다 세포 하나당 0.4개의 HIV를 감염시킨후 1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-페닐티오티민을 소정 농도로 첨가하고 37℃에서 배양한다.

4일마다 배양액을 3/4씩 교환하고, 12일 후 HIV 감염환자에게서 얻은 HIV의 항혈청(외피 단백질 및 핵단백질에 대하여 양성)을 사용하여 간접 면역 형광법으로 HIV항원 양성세포의 수를 측정한다. 그결과, 본 발명 화합물은 HIV항원의 발현을 20μM에서 완전히 저지하며 50% 억제에 필요한 그의 농도는 5.2μM이라고 밝혀졌다. 또한 100μM에서는 HUT-78세포에 대한 독성이 인지되지 않았다.

비교를 위해 2',3'-디데옥시아데노신을 사용하여 유사하게 측정한다. 이 화합물이 HIV 항원의 발현을 완전히 저지하는데 필요한 농도는 본 발명의 화합물과 비슷한 정도였지만, HUT-78세포에 대해서는 100μM의 농도에서 독성을 나타내었다.

Claims

하기 일반식[I]로 표시되는 6-치환 비환식 피리미딘 뉴클레오시드 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 :

상기식에서 R¹은 소수원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알케닐기, 아키닐기, 알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 아릴카르보닐알킬기, 아릴티오기 또는 아르알킬기를 나타내고, R²는 아릴티오기, 알킬티오기, 시클로알킬티오기, 아릴술폭시드기, 알킬술폭시드기, 시클로알킬술폭시드기, 알케닐기, 알키닐기, 아르알킬기, 아릴카르보닐기, 아릴카르보닐 알킬기 또는 아릴옥시기를 나타내고, R³는 히드록시알킬기를 나타내고 그 알킬 부분은 산소원자를 함유할 수도 있으며, X는 산소원자, 황원자 또는 아미노기를 나타내고, Y는 산소원자 또는 황원자를 나타내며, A는 =N-또는 -NH-를 나타낸다.
제1항에 있어서 R¹은 수소원자, 할로겐원자, C₁-C₁₀알킬기, 또는 각각이 할로겐 원자 C₁-C₅알킬기, C₁-C₅알콕시기,C₂-C₆알콕시카르보닐기, 페닐기, 나프틸기, 카르바모일기, 아미노기, 니트로기 및 시아노기에서 선택된 1이상의 치환기로 치환되어도 좋은 C₂-C₅알케닐기, C₂-C₅알키닐기,C₂-C₅알킬카르보닐기, C₇-C₁₁아릴카르보닐기, C₈-C₁₂아릴카르보닐알킬기,C₆-C₁₀아릴티오기 또는 C₇-C₁₂아르알킬기를 나타내고, R²는 각각이 할로겐원자, C₁-C₅알킬기, C₁-C₅알콕시기, C₂-C₆알킬카르보닐기, 할로겐화 메틸기, 아미노기, 니트로기, 시아노기 및 히드록시기에서 선택된 1이상의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 C₆-C₁₀아릴티오기,C₁-C₅알킬티오기,C₃-C₁₀시클로알킬티오기, C₆-C₁₀아릴술폭시드기,C₁-C₅알킬술폭시드기, C₃-C₁₀시클로알킬술폭시드기, C₂-C₅알키닐기, C₂-C₅알키닐기, C₇-C₁₂아르알킬기, C₇-C₁₁아릴카르보닐기 또는 C₆-C₁₀아릴옥시기를 나타내고, R³는 C₂-C₆히드록시알킬기를 나타내고 그의 알킬 부분은 산소원자를 함유할 수 있으며, X는 산소원자, 황원자 또는 아미노기를 나타내고, Y는 산소원자 또는 황원자를 나타내며, A는 =N-또는 -NH-를 나타내는 화합물.
제1항에 있어서 R¹은 수소원자 ; 할로겐원자 ; C₁-C₅알킬기 ; 할로겐 원자, C₁-C₅알콕시기,C₂-C₄알콕시카르보닐기, 페닐기, 나프틸기, 카르바모일기, 아미노기, 니트로기 및 시아노기에서 선택된 1이상의 치환기로 치환될수 있는 C₂-C₅알케닐기 ; 할로겐 원자, C₁-C₅알콕시기, 페닐기, 나프틸기, 카르바모일기 및 아미노기에서 선택된 1이상의 치환기로 치환될 수 있는, C₂-C₅알키닐기, C₂-C₅알킬카르보닐기 ; 할로겐원자, C₁-C₅알킬기, C₁-C₅알콕시기, 아미노기, 니트로기 및 시아노기에서 선택된 1이상의 치환기로 치환될 수 있는 C₇-C₁₁아릴카르보닐기 ; 할로겐원자, C₁-C|₅알킬기, C₁-C₅알콕시기 및 아미노기에서 선택된 1이상의 치환기로 치환될 수 있는 C₈-C|₁₂아릴카르보닐알킬기 ; 할로겐원자, C₁-C₅알킬기 및 C₁-C₅알콕시기에서 선택된 1이상의 치환기로 치환될 수 있는 C₆-C₁₀아릴티오기 ; 또는 할로겐원자,C₁-C₅알킬기 및 C₁-C₅알콕시기에서 선택된 1이상의 치환기로 치환될 수 있는 C₇-C₁₂아르알킬기를 나타내고, R²는 할로겐원자, C₁-C₅알킬기, C₁-C₅알콕시기, C₂-C₅알킬카르보닐기, 트리플루오로메틸기, 아미노기, 니트로기, 시아노기 및 히드록시기에서 선택된 1이상의 치환기로 치환될수 있는 C₆-C₁₀아릴티오기 ; C₁-C₅알킬티오기 ; 할로겐원자, C₁-C₅알킬기, C₁-C₅알콕시기, C₂-C₅알킬카르보닐기, 트리플루오로메틸기 및 아미노기에서 선택된 1이상의 치환기로 치환될 수 있는 C₃-C₁₀시클로알킬티오기 ; 할로겐원자, C₁-C|₅알킬기,C₁-C₅알콕시기, C₂-C₅알킬카르보닐기 및 아미노기에서 선택된 1이상의 치환기로 치환될 수 있는 C₆-C₁₀아릴술폭시드기 ; C₁-C₅알킬술폭시드기 ; 할로겐원자, C₁-C₅알킬기, C₁-C₅알콕시기, C₂-C₅알킬카르보닐기 및 아미노기에서 선택된 1이상의 치환기로 치환될수 있는 C₃-C₁₀시클로알킬술폭시드기 ; 할로겐원자, C₁-C₅알콕시기, C₂-C₅알킬카르보닐기, 페닐기, 나프틸기 및 아미노기에서 선택된 1이상의 치환기로 치환될 수 있는 C₂-C₅알케닐기 ; 할로겐원자, C₁-C₅알콕시기,C₂-C|₅알킬카르보닐기, 페닐기, 나프틸기 및 아미노기에서 선택된 1이상의 치환기로 치환될 수 있는 C₂-C₅알키닐기 ; 할로겐원자, C₁-C₅알킬기, C₁-C₅알콕시기 및, C₂-C₅알킬카르보닐기에서 선택된 1이상의 치환기로 치환될 수 있는 C₇-C₁₂아르알킬기 ; 할로겐원자, C₇-C₁₁아릴카르보닐기 ; 또는 할로겐원자, C₁-C₅알킬기, C₁-C₅-알콕시기, C₂-C|₅알콕시기 C₂-C₅알킬카르보닐기, 트리플루오로 메틸기 및 니트로기에서 선택된 1이상의 치환기로 치환될 수 있는 C₁-C₅알킬기, C₁-C₅알콕시기 및 C₂-C₅알킬카르보닐기에서 선택된 1이상의 치환기로 치환될수 있는 C₆-C₁₀아릴옥시기를 나타내고, R³는 C₂-C₆히드록시알콕시알킬기를 나타내고, X는 산소원자, 황원자 또는 아미노기를 나타내고, Y는 산소원자 또는 황원자를 나타내며, A는 =N-또는 -NH-를 나타내는 화합물.
제3항에 있어서, R¹은 수소원자 ; 할로겐원자 ; C₁-C₅알킬기 ; 할로겐 원자, C₂-C₄알콕시카르보닐기, 페닐기, 카르바모일기 및 시아노기에서 선택된 1이상의 치환기로 치환될수 있는 C₂-C₅알케닐기 ; 1이상의 페닐기로 치환될 수 있는 C₂-C|₅알키닐기 ; C₂-C₅알킬카르보닐기 ; C₇-C₁₁아릴카르보닐기 ; C₈-C₁₀페닐카르보닐알킬기 ; 1이상의 C₁-C₅알킬기로 치환될 수 있는 C₆-C₁₀아릴티오기 또는 C₇-C₉아르알킬기를 나타내고, R²는 할로겐원자, C₁-C₅알킬기, C₁-C₅알콕시기, C₂-C₅알킬카르보닐기, 트리플루오로메틸기, 아미노기, 니트로기, 시아노기 및 히드록시기에서 선택된 1이상의 치환기로 치환될수 있는 C₆-C₁₀아릴티오기 ; C₁-C₅알킬티오기 ; 할로겐원자, C₁-C₃알킬기, C₁-C₃알콕시기, C₂-C₅알킬카르보닐기 및 트리플루오로메틸기에서 선택된 1이상의 치환기로 치환될 수 있는 C₃-C₁₀시클로알킬티오기 ; C₆-C₁₀아릴술폭시드기 ; C₁-C₅알킬술폭시드기 ; C₃-C₁₀시클로알킬술폭시드기 ; 1이상의 페닐기로 치환될 수 있는 C₂-C₅알케닐기 ; 1이상의 페닐기로 치환될 수 있는 C₂-C₅알키닐기 ; C₇-C₁₁아르알킬기 ; C₇-C₁₁아릴카르보닐기 ; 또는 할로겐원자, C₁-C₅알킬기, C₁-C₅알콕시기, C₂-C₅알킬카르보닐기, 트리플루오로메틸기 및 니트로기에서 선택된 1이상의 치환기로 치환될 수 있는 C₆-C₁₀아릴옥시기를 나타내고, R³는 C₂-C₆히드록시알콕시 알킬기를 나타내고, X는 산소원자, 황원자 또는 아미노기를 나타내고, Y는 산소원자 또는 황원자를 나타내며, A는 =N-또는 -NH-를 나타내는 화합물.
제4항에 있어서 R¹은 수소원자, 할로겐원자, C₁-C₅알킬기 또는 C₂-C₅알케닐기를 나타내고 R²는 할로겐원자, C₁-C₅알킬기, C₁-C₅알콕시기 및 니트로기에서 선택된 1이상의 치환기로 치환될 수 있는 C₆-C₁₀아릴티오기, C₃-C₁₀시클로알킬티오기 또는 C₇-C₁₁아르알킬기를 나타내고, R³은 C₂-C₆히드록시알콕시알킬기를 나타내며 X와 Y는 산소원자 또는 황원자를 나타내며 A는 =N-또는 -NH-를 나타내는 화합물.
제5항에 있어서, R¹은 C₁-C₃알킬기를 나타내고, R²는 염소원자, C₁-C₃알킬기 및 C₁-C₃알콕시기에서 선택된 1이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐티오기를 나타내고, R³은 C₂,-C₅, W-히드록시알콕시알킬기를 나타내고, X와 Y는 산소원자 또는 황원자를 나타내며, A는 -NH-를 나타내는 화합물.
제6항에 있어서, R¹은 메틸기를 나타내고, R²는 염소원자, 메틸기 및 케톡시기에서 선택된 1이상의 치환기로 치환될 수 잇는 페닐티오기를 나타내고, R³은(2- 히드록시에톡시)메틸기를 나타내고, X와 Y는 산소원자 또는 황원자를 나타내며, A는 -NH-를 나타내는 화합물.
제7항에 있어서, 1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-페닐티오티민인 화합물.
제7항에 있어서, 1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(3-메틸페닐-1-티오)티민인 화합물.
제7항에 있어서, 1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(3-클로로페닐-1-티오)티민인 화합물.
제7항에 있어서, 1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(3-메톡시페닐-1-티오)티민인 화합물.
제7항에 있어서, 1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(3-메톡시페닐-1-티오)티민인 화합물.
제7항에 있어서, 1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(3-니트로페닐-1-티오)티민인 화합물.
제7항에 있어서, 1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-시클로헥실티오티민인 화합물.
제7항에 있어서, 1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-2-티오-6-페닐티오티민인 화합물.
제1항의 6-치환 비환식 피리미딘 뉴클레오시드 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 하는 항비루스제.
하기 일반식[II]의 비환식 피리미딘 뉴클레오시드 유도체, 유기 알칼리 금속 및 하기 일반식[III]의 화합물을 반응시킨후, 탈보호반응에 의해 보호기를 제거함을 특징으로 하는 제1항의 6-치환 비환식 피리미딘 뉴클레오시드 유도체의 제조 방법 ;

상기식에서, W는 히드록시기가 보호된 상태의 기 R³을 나타내고, R¹,R²,R³,X,Y및 A는 제1항에 기재된 바와 같은 의미를 가지며, X¹은 할로겐 원자, 아릴티오기 또는 알콕시기를 나타낸다.
하기 일반식[IV]의 비환식 피리미딘 뉴클레오시드 유도체, 유기 알칼리 금속 및 하기 일반식[V]의 화합물을 반응시킨후, 탈보호 반응에 의하여 보호기를 제거함을 특징으로 하는 제1항의 6-치환 비환식 피리미딘 뉴클레오시드 유도체의 제조방법 ;

상기식에서, W는 히드록시가 보호된 상태의 기 R³을 나타내고, R¹,R²,R³,X,Y및 A는 제1항에 기재된 바와 같은 의미를 가지며, X²는 할로겐 원자, 아릴티오기 또는 알콕시기를 나타낸다.