JPH03141292A - 抗ウィルス性化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はピリミジンヌクレオシド化合物およびこれらの
化合物を医療、特にヘルペスウィルス感染の処置または
予防に使用することに関する。

ＤＮＡウィルスの中で、ヘルペス群は人間における大部
分の一般的ウイルス疾病の病原体である。

この群はヘルペス　シンプレックス　ウィルス（ｈｅｒ
ｐｅｓ　ｓｉｍｐｌｅｘ　ｖｉｒｕｓ＝ＨｓＶ）、バリ
セラ　シースター（ｖａｒｉｃｅｌｌａ　ｚｏｓｔｅｒ
＝ＶＺＶ）、サイトメガロウィルス（ｃｙｔｏｓ＋ｅｇ
ａｌｏｖｉｒｕｓ＝ｃＭＶ）およびニブスティン−バー
ル　ウィルス（Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ　ｖｉｒｕｓ
＝ＥＢＶ）よりなる。

バリセラシースターウィルス（ＶＺＶ）は水痘および帯
状庖疹の病原であるヘルペスウィルスである。水痘は、
免疫のない宿主で発症する主要な病気であり、幼児では
通常、多房性水庖発疹および発熱を特徴とする中程度の
病気である。帯状庖疹または帯状ヘルペスは以前にバリ
セラーシースターウィルスに感染した成人に生じる回帰
形の疾病である。帯状庖疹の臨床的症状の特徴はその分
布が片側性で、皮膚にある多房性水庖の皮膚発疹および
神経痛にある。炎症の拡がりが麻痺またはけいれんを導
くことがある。髄膜がおかされると、昏睡が生じること
がある。免疫不全の患者において、ＶＺＶは重大である
いは致死的でさえある病気を引き起す播種性を有するこ
とがある。ＶＺＶは移植の目的でまたは悪性腫瘍の処置
で免疫抑制剤を投入された患者に重大に関連しており、
ＡＩＤＳ患者では彼等の損なわれた免疫系の故に重大な
合併症を引き起させる。

他のヘルペスウィルスと共通して、ＣＭｖによる感染は
ウィルスおよび宿主が終生、寄生することを意味し、第
１次感染に引続いて、ウィルスは長年の間、影響力を発
揮することができる。臨床的作用は死および肉眼的疾病
（小頭症、先天性巨弾症、黄痕、精神薄弱）から発育不
全、肺に対する羅病性および耳感染を経ていづれかの明
白な障害的作用に欠けるものまでの範囲にわたる。ＡＩ
ＤＳ患者におけるＣＭＶ惑染は死亡率の主要原因であり
、成人人工の８０％に潜伏した形で存在し、免疫−弱体
化患者で再び活性になることができる。

ニブスティン−バールウィルス（ＥＢＶ）は感染性の単
核細胞症を発病させ、さらにまた鼻咽頭ガン、免疫芽細
胞性リンパ腫（ｉｍｍｕｎｏｂｌａｓｔｉｃＩｙｍｐｈ
ｏｍａ）　、バーキットリンパ腫および毛髪白変症の病
原体として示唆されている。

ヘルペスウィルス感染の処置に係りヌクレオシド同族体
に焦点が当てられている。当初は有用な中間体として注
目された一つの化合物は２′−デオ・キシ−５−エチニ
ルウリジンであり、この化合物の合成はＢａｒｒ等によ
り開示されている（Ｊ、Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、　Ｉ　　（１９
７８年）　、１２６３頁〕。この化合物はたとえば−ａ
ｌｋｅｒ等により開示され（Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄ
　Ｒｅｓ、、５ｐｅｃｉａｌ　Ｐｕｂ、　Ｒ４＋　１９
７８年）そして英国特許明細書第１，６０１，０２０号
に記載されているように、ワタシニアおよびヘルペスシ
ンプレックスに対して、インビトロで抗ウィルス活性に
係り試験されたが、人間の化学療法における使用につい
ていかなる効果も証明されなかった。

ヨーロッパ特許出願第８６３０５２９７号には２′−デ
オキシ−５−エチニルウリジンおよびその医薬として許
容されうる誘導体をサイトメガロウィルス（ＣＭＶ）ま
たはバリセラシースターウィルス（ＶＺＶ）により生じ
る人間ウィルス感染の処置または予防における使用が開
示され、特許請求されている。

ここに、驚くべきことにその５位置に不飽和基が存在す
ることを特徴とする成る別の群のピリミジンヌクレオシ
ド化合物が以下に示すように、医療に、特に成る群のウ
ィルス感染の処置に特別の価値を有することが発見され
た。これらの化合物はまた、インビトロにおける細胞培
養毒性実験により証明されるように、比較的低レベルの
毒性を有することが見い出された利点を有する。

以下に記載する成る種の５−ｆ換ヌクレオシド、特に２
′−デオキシ−５−エチニルシチジン、２′デオキシ−
５−（１−プロピニル）ウリジン、１−（β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−５−エチルウラシル、１−（β−Ｄ
−アラビノフラノシル）−５−プロピニルウラシル、１
−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−エチニルシト
シンはＶＺＶ。

ＣＭＶおよびＥＢＶ感染の処置におけるそれらの使用が
従来、下記の文献に開示されている：　Ｊ、Ｍｅｄ。

ＣｈｅＩｌｌ、　（１９８３年）　、２６（５）、　６
６１〜６６６頁；　Ｊ、Ｍｅｄ。

Ｃｈｅ＋ｗ　（１９８３年）　、２６（９）、１２５１
〜１２５７頁；　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅ
ｎｔｓ　Ｃｈｅｓ＋ｏｔｈｅｒ、（１９８０年）　、　
１７（６）、１０３０〜１Ｏ３１頁；Ｎｕｃｌｅｉｃ　
Ａｃ１ｄ　Ｓｙ＋＊ｐ、　Ｓｅｔ、（１９８１年）。

９、１０３〜１０６　頁およびＢｉｏｃｈｅｍ　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ、　（１９８３年）　、　３２（４）、　
７２６〜７２９頁。

前記で言及した本発明に係るピリミジンヌクレオシドは
下記の一般式（Ｉ）で示すことができる：ρ１ Ｈ 〔式中Ｘはビニレンまたはエチニレン基を表わし、Ｒ１
はオキソまたはイミノ基を表わし、Ｒ１は水素、０１〜
２アルキル基、またはＣ１〜４分技鎖状あるいは環状ア
ルキル基、たとえばイソプロピルまたはシクロプロピル
基を表わし、Ｒ３は水素原子またはアシル基、たとえば
場合により置換基として１個または２個以上のハロゲン
、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシ基を有してい
てもよいＣ１〜４アルカノイルまたはベンゾイル基を表
わし、そしてＲ４は水素原子またはヒドロキシ基を表わ
す。ただしくａ）ＲＺ　、　Ｒ３およびＲ４がそれぞれ
水素原子を表わす場合に、Ｒ１はオキソ基を表わすこと
はな（、そして（ｂ）Ｘがビニレン基を表わし、そして
ｅが水素を表わす場合に、Ｒ３はアシル基を表わす〕。

Ｒ３がアシル基でない場合に、式（１）で示される化合
物はその互変異性体形で存在できることが認められる。

前記ピリミジンヌクレオシド化合物はまた、この化合物
の医薬的に許容されうる誘導体、すなわちいづれかの医
薬的に許容されうる塩、エステルまたはこのようなエス
テルの塩、あるいは人間対象に投与されると、抗ウイル
ス活性代謝物質またはその残基を（直接にまたは間接的
に）提供できるその他の化合物を包含する。

これらのピリミジンヌクレオシド化合物およびそれらの
誘導体を以後、本発明による化合物と称する。

式（１）で示される好ましい化合物は、式（１）におい
て、 （ａ）　　特にＲ２が水素原子またはメチル基を表わす
場合に、Ｘがエチニル基を表わし、 （ｂ）　　Ｒ’が水素原子またはベンゾイル基を表わし
、そして（または） （Ｃ）　　特にＸがエチニル基を表わし、そしてＲ１が
メチル基を表わす場合に、Ｒ４が水素原子を表わす、相
当する化合物である。

下記の新規化合物はこれらの化合物が特に強力な抗ウィ
ルス活性、特にＶＺＶおよび成る種の場合のＣＭＶに対
して強力な抗ウィルス活性を有するという観点から本発
明による好ましい化合物である： ａ）　　３−Ｎ−ベンゾイル−２′−デオキシ−５エチ
ニルウリジン ｂ）３−Ｎ−ベンゾイル−２′−デオキシ−５プロピニ
ルウリジン ｃ）２′−デオキシ−５−（１−プロピニル）シチジン ｄ）１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−プロビ
ニルシトシン 特に化合物ｂ）およびＣ）は強力な抗■Ｚｖ活性を示す
好ましい化合物である。

さらにまた、下記の化合物はこれらの化合物が、特にＶ
ＺＶおよび成る種の場合に、ＣＭＶおよびＥＢＶに対し
て、特に強力な抗ウィルス活性を有することから本発明
による好ましい化合物である：ｅ）２′−デオキシ−５
−エチニルシチジンｆ）２′−デオキシ−５−（１−プ
ロピニル）ウリジン ｇ）１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−エチニ
ルウラシル ｈ）１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−プロピ
ニルウラシル １）１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−エチニ
ルシトシン 化合物ｒ）およびｇ）はそれらの強力な抗■Ｚ■活性に
よって特に好ましい。

さらにまた、本発明による新規化合物は次の化合物を包
含する： ｊ）１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−３−Ｎ−ベ
ンゾイル−５−プロピニルウラシルｋ）１−（β−Ｄ−
アラビノフラノシル）−３−Ｎ−ベンゾイル−５−エチ
ニルウラシル１）　　３−Ｎ−ベンゾイル−２′−デオ
キシ−５ビニルウリジン ｍ）１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−３Ｎ−ベン
ゾイル−５−ビニルウラシルおよびこのような化合物の
医薬的に許容されうる塩およびエステル、特に化合物ｅ
）のジアセテート、すなわち２′−デオキシ−３’、５
’−ジ−ローアセチル−５−エチニルシチジン。

これらの前記にあげた化合物は全て、ＶＺＶに対して特
に高い活性を有し、他方、化合物ａ）およびｅ）はＣＭ
Ｖに対して高い活性を有し、そして化合物ｇ）はＥＢＶ
に対して特に高い活性を有する。

本発明はさらにまた、 ａ）　ウィルス感染、特にＶＺＶ、ＣＭＶおよびＥ　Ｂ
　Ｖ感染から選ばれるヘルペスウィルス感染の処置また
は予防において使用するための本発明による化合物； ｂ）本発明による化合物の有効量で対象を処置すること
を含む、ＶＺＶ、ＣＭＶおよびＥＢＶ感染から選ばれる
ウィルス感染の処置または予防方法； ｃ）　　ＶＺＶ、ＣＭＶおよびＥＢＶ惑染から選ばれる
ヘルペスウィルス感染の処置または予防において使用す
るための医薬の製造における本発明による化合物の使用
； を包含する。

本発明により処置できるＣＭＶ、ＶＺＶおよびＥＢＶ感
染のようなヘルペスウィルスにより生じる臨床症状の例
は前記した症状を包含する。

本発明による好ましい七ノーおよびジ−エステル化合物
はそのエステル基の非カルボニル部分が直鎖状または分
枝鎖状アルキル、アルコキシアルキル（たとえばメトキ
シメチル）、カルボキシアルキル（たとえばカルボキシ
エチル）、アラルキル（たとえばベンジル）、アリール
オキシアルキル（たとえばフェノキシメチル）、アリー
ル（たとえば場合により、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル
またはＣＩ〜４アルコキシにより置換されていてもよい
フェニル）であるカルボン酸エステル、アルキル−また
はアラルキル−スルホニル（たとえばメタンスルホニル
）のようなスルホン酸エステル、および保護されていて
もよく、または保護されていな（でもよいモノ−、ジー
またはトリーホスフェート、アミノ酸エステル並びに硝
酸エステルである。ここであげたエステルに関して、別
設のことわりがないかぎり、このようなエステル中に存
在するアルキル部分はいずれも、有利には炭素原子１〜
１８個、特に炭素原子１〜４個を含有する。

このようなエステル中に存在するアリール部分はいずれ
も、有利にはフヱニル基を有する。前記であげた化合物
にはまたその医薬的に許容されうる塩が包含される。

治療に都合良く使用できる本発明による塩化合物は生理
学的に許容されうる塩基との塩、たとえば適当な塩基か
ら誘導される塩、たとえばアルカリ金属（たとえばナト
リウム）塩、アルカリ土類金属（たとえばマグネシウム
）塩、アンモニウム塩およびＮＸ″４　（式中ＸはＣＩ
〜４アルキルである）塩を包含する。

本発明はさらにまた、下記の本発明による新規化合物、
すなわち式（１）Ｂで示される化合物を提供する： 式（１）Ｂで示される化合物： １ Ｈ 〔式中Ｘはビニレンまたはエチニレン基を表わし、Ｒ’
はオキソまたはイミノ基を表わし、Ｒ２は水素またはＣ
１〜２アルキル基またはＣ１〜４分枝鎖状または環状ア
ルキル基、たとえばイソプロピルまたはシクロプロピル
基を表わし、Ｒ３は水素原子またはアシル基、たとえば
場合により、たとえば１個または２個以上のハロゲン、
アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシ基で置換されて
いてもよいＣ２〜４アルカノイルまたはベンゾイル基を
表わし、そしてＲ４は水素原子またはヒドロキシ基を表
わす、ただしくａ）Ｒ’がイミノであり、Ｒ３が水素で
あり、そしてＲ４が水素またはヒドロキシである場合に
、Ｘ−Ｒ”はビニル、エチニルまたはプロペニル基を表
わすことはなく、そして（ｂ）　Ｒ’がオキソであり、
Ｒ１が水素であり、そしてＲ４が水素またはヒドロキシ
である場合に、−Ｘ−Ｒ”はビニル、エチニル、■−プ
ロペニル、１−プロピニル、ｌ−ブテニル、ｌ−ブチニ
ルまたは３，３．３−１リメチル−１−プロピニル基を
表わすことはない〕 あるいはその医薬的に許容されうる誘導体。

本発明はさらにまた、人間の医療に、特にウィルス感染
、中でもＶＺＶ、ＣＭＶおよびＥＢＶのようなヘルペス
ウィルス感染の処置または予防に使用するための弐（１
）Ｂで示される化合物を包含する。

本発明による化合物は処置しようとする症状に適応する
いずれかの経路により投与することができ、適当な経路
は経口、直腸、鼻、局所（口腔内および舌下を含む）、
膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、靴内お
よび硬膜外を含む）経路を包含する。好適な経路は、た
とえば摂取者の症状により変えることができる。

前述の各効用および各活性成分の必要量の指示は処置し
ようとする症状の重篤度および摂取者の識別を含む多く
の因子に依存し、最終的には担当医師の裁量にまかせら
れる。しかしながら、一般に、これらの各効用および指
示に係り、適当な有効薬用量はＯ，１〜２５０■／摂取
者の体重ｋｇ／日の範囲であり、好ましくは１〜１００
■／摂取者の体重ｋｇ／日の範囲であり、最も望ましく
は５〜３０■／体重ｋｇ／日である。最適薬用量は約１
５Ｗ：／体重ｋｇ／日である（別設のことわりがないか
ぎり、活性成分の重量は全て、親の化合物として計算さ
れている；その塩およびエステルの場合は、これらの数
値は比例して増加する）。所望により、望ましい薬用量
は１日の間の適当な間隔で、２回、３回、４回または５
回以上の分割薬用量投与により与えることができる。こ
れらの分割薬用量は、たとえばｌ投与単位形当り活性成
分を１０〜１０００ｍｇ、好ましくは２０〜５００ｍｇ
、最も好ましくは１００〜４００ｍｇの量で含有する単
位投与形で投与することができる。

本発明による化合物は単独で投与することができるが、
これらを医薬組成物として付与すると好ましい。本発明
の組成物は１種または２種以上の組成物用の許容されう
る担体および場合により、別種の治療的成分とともに、
前記で定義されている活性成分の少なくとも１種を含有
する。担体は組成物中の他の成分と適合できそして摂取
者にとって有害でないという観点で「許容されうる」も
のでなければならない。

組成物は経口、直腸、鼻、局所（口腔内および舌下を含
む）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、
靴内および硬膜外を含む）投与に適するものを包含する
。組成物は単位投与形で好ましく付与することができ、
調剤技術でよく知られている方法のいずれかにより調製
できる。このような方法は１種または２種以上の補助成
分を構成する担体と活性成分とを配合する工程を包含す
る。一般に、組成物は活性成分の液状担体または微粉砕
した固体担体あるいはその両方と均一にそして緊密に配
合し、次いで必要に応じて、生成物を成形することによ
り調製する。

経口投与に適する本発明による組成物はそれぞれ予め定
められた量の活性成分を含有するカプセル、カシェ剤ま
たは錠剤のような分離した単位体として、粉末または顆
粒として、水性液体または非水性液体中の溶液または懸
濁液として、あるいは水中油型液体エマルジョンまたは
油中水型液体エマルジョンとして提供することができる
。活性成分はまた、火剤、砥削またはペーストとして与
えることもできる。

錠剤は場合により１種または２種以上の補助成分ととも
に圧縮または成型により作ることができる。圧縮錠剤は
粉末または顆粒のような自由流動形の活性成分を、場合
により結合剤（たとえばポビドン、ゼラチン、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース）、滑剤、不活性稀釈剤、
保存剤、崩解剤（たとえばナトリウムデンプングリコレ
ート、交叉結合されたポビドン、交叉結合されたナトリ
ウムカルボキシメヂルセルロース）、表面活性剤もしく
は分散剤と混合して、適当な機械で圧縮することにより
調製することができる。成型錠剤は不活性液体稀釈剤で
湿らせた粉末状化合物の混合物を適当な機械で成型する
ことにより調製できる。

錠剤は場合により被覆するかまたは刻目を入れることが
でき、たとえば所望の放出様相が得られるように割合を
変えて、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用し
て、その中に含まれている活性成分のゆっくりしたまた
はコントロールされた放出が得られるように組成するこ
ともできる。

眼またはその他の外部組織、たとえば口腔および皮膚の
感染には、組成物を好ましくは局所用軟膏またはクリー
ムとして施用する、これらの組成物は活性成分を、たと
えば０．０７５〜２０％（重量／重量）、好ましくは０
．２〜１５％（重量／重置）、最も好ましくは０．５〜
ｌＯ％（重量／重量）の星で含有する。組成物が軟膏で
ある場合に、活性成分はパラフィン系または水混和性軟
膏基材とともに使用できる。別法として、活性成分は水
中油型クリーム基材を用いてクリームに組成することも
できる。

所望により、クリーム基材の水性相は、たとえば多価ア
ルコール、すなわちプロピレングリコール、ブタン−１
，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセ
ロールおよびポリエチレングリコールならびにその混合
物のような２個または３個以上のヒドロキシ基を有する
アルコールを少なくとも３０％（重量／重量）の量で含
有することができる。局所用組成物は望ましくは、活性
成分の皮膚またはその他の患部への吸収または浸透を増
強する化合物を含有することができる。このような皮膚
浸透増強剤の例はジメチルスルホキシドおよび関連類似
化合物を包含する。

本発明のエマルジョンの油性相は既知成分から既知の方
法で構成させることができる。この相は単に、乳化剤（
別名工マルジェント）を含むことができるが、望ましく
は、少なくとも１種の乳化剤と脂肪または油、あるいは
脂肪と油との両方との混合物を含有する。好ましくは、
親水性乳化剤を安定化剤として作用する親油性乳化剤と
ともに含有させる。油と脂肪との両方を含有させること
も好ましい。乳化剤は安定化剤とともに、または安定化
剤の非存在下に、いわゆる乳化性ワックスを生成し、こ
のワックスは油および（または）脂肪と一緒になって、
いわゆる乳化性軟膏基材を生成する。この乳化性軟膏基
材はクリーム組成物の油性分散相を形成する。本発明の
組成物に使用するのに適する乳化剤およびエマルジョン
安定化剤はＴｗｅｅｎ　６０．５ｐａｎ　８０　、セト
ステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセ
リルモノ−ステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウム
を包含する。

この組成物に適する油または脂肪の選択は所望の化粧品
的性質が得られるようにする。これは本発明の活性化合
物がエマルジョン医薬組成物に好んで使用される油の大
部分中で非常に低い溶解度を有するためである。従って
、クリームは管またはその他の容器からの漏れを避ける
ために適当な粘稠性を有する油じみてな（、じみをっけ
ない、洗い流すことができる製品であるべきである。直
鎖状または分枝鎖状の一塩基性あるいは二塩基性アルキ
ルエステル、たとえばジ−イソアジピン酸エステル、イ
ソセチルステアリン酸エステル、ヤシ油脂肪酸のプロピ
レングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル
エステル、オレイン酸デシルエステル、パルミチン酸イ
ソプロピルエステル、パルミチン酸２−エチルヘキシル
またはＣｒｏｄａｍｏｌ　ＣＡＰとして知られている分
枝鎖状エステルの配合物が使用でき、後にあげた方の３
種のエステルが好適である。これらは単独で、または要
求される物性に応じて組合せて使用することができる。

別法として、白色軟質パラフィンおよび（または）液状
パラフィンあるいは他の鉱油のような高沸点脂質を使用
することもできる。

眼に局所施用するのに適する組成物は活性成分が適当な
担体、特に活性成分のための水性溶剤中に溶解または懸
濁されている点眼剤を包含する。

このような組成物において、活性成分は好ましくは０．
５〜２０％（重量／重量）、有利には０．５〜ｌＯ％（
重量／重量）、特に約１．５％（重量／重量）の濃度で
存在させる。

口に局所投与するのに適する組成物は風味を付けた基材
、通常、ショ糖およびアラビアゴムまたはトラガカント
ゴム中に活性成分を含有する甘味入り錠剤、ゼラチンと
グリセリンまたはショ糖とアラビアゴムのような不活性
基材中に活性成分を含有するトローチ剤および適当な液
状担体中に活性成分を含有する口腔洗浄剤を包含する。

直腸投与用組成物は、たとえばカカオ脂またはサリチレ
ートを含む適当な基材を用いて生薬として提供すること
ができる。

担体が固体である鼻投与に適する組成物は、たとえば２
０〜５００ミクロンの粒子サイズを有する粗い粉末を包
含し、この組成物は息を吸い込む方法で、すなわち、粉
末の容器を鼻に近づけ、容器から鼻通路を経て迅速に吸
入することにより投与される。担体が液状である適当な
組成物は、たとえば鼻スプレィまたは点鼻剤として投与
され、活性成分の水性または油性溶液を包含する。

膣投与に適する組成物は活性成分に加えて、適当である
ことが当技術で知られているような担体を含有するペッ
サリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フオー
ムまたはスプレィ組成物として提供することができる。

非経口投与に適する組成物は酸化防止剤、緩衝剤、静閑
剤および組成物を意図する摂取者の血液と等張にする溶
質を含有していてもよい水性および非水性無菌注射溶液
、および懸濁化剤および増粘剤を含有していてもよい水
性および非水性無菌懸濁液を包含する。これらの組成物
は、たとえば密封したアンプルおよびバイアルのような
単衣投与容器または多回投与容器中に入れて提供するこ
とができ、また使用の直前に注射用水のような無菌液体
担体を加える必要があるだけである凍結乾燥（真空凍結
乾燥）した状態で貯蔵することができる。すぐに使用で
きる注射溶液および懸濁液は前述の種類の無菌粉末、顆
粒および錠剤から調製することができる。

好適な単位投与組成物は前記したように、活性成分を一
日薬用量または単位−日分割薬用量、あるいは適当なそ
の一部分の量で含有する組成物である。

本発明による組成物は前記で特にあげた成分に加えて、
当該組成物の種類に関連して当技術で慣用のその他の助
剤を含有でき、たとえば経口投与に適する組成物が風味
付与剤を含有できることは理解されるべきである。

本発明による化合物は同一または類似化合物の製造に係
り、当技術で既知の方法のいずれかにより製造すること
ができ、たとえば英国特許明細古筆１，６０１，０２０
号またはＲｏｂｉｎｓ　Ｍ、　Ｊ、およびＢａｒｒＰ、
　Ｊ、によるＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｌｌ、　（１９８
３年）、ｌ。

１８５４〜１８６２頁、さらにまた以下に示す例に記載
されている方法を参照することができる。

本発明はまた、本発明による化合物の製造方法を提供し
、この方法は： Ａ９式 ８９式 ｌ （式中Ｒ２は前記定義のとおりであり、Ｘはエチニレン
基であり、Ｒ，ｌ　は保護されているヒドロキシ基また
は保護されているアミノ基であり、そしてＭｌはヒドロ
キシ保護基を表わす） で示される化合物を式 （式中Ｙはハロゲン原子を表わし、ＭｔおよびＭ３はそ
れぞれヒドロキシ保護基を表わし、そしてＲａ４は水素
または保護されているヒドロキシ基を表わす） で示される化合物と縮合させ、あるいは（式中Ｒ１，Ｍ
ｔ、　Ｒ３およびＲ，４は前記定義のとおりであり、そ
してＺは脱離性基である） で示される化合物を、式■において、Ｘがエチニレン基
でありそしてＲ３が水素である相当する化合物の生成に
要する式−Ｘ−Ｒ”（式中Ｘはエチニレン基であり、そ
してＲ２は前記定義のとおりである）の基を提供できる
化合物と反応させ、あるいはＣ０式 （式中Ｑは適当な脱離性基であり、そしてＸ、　Ｒ”。

Ｍｌ、　ＭｔおよびＲ４は前記定義のとおりである）で
示される化合物を、その中に存在する基Ｑをアミン基で
置換する役目を果たす反応剤と反応させて、式ｒにおい
て、Ｘがエチニレン基であり、そしてＲ３が水素である
相当する化合物を生成させ、そして 場合により、引続いてまたは同時的に下記の工程： （ｉ）いずれかの残留する保護基を分離する工程、（１
１）生成する化合物が式（１）で示される化合物である
場合に、この化合物をその医薬的に許容されうる誘導体
に変換し、あるいは生成する化合物が医薬的に許容され
うる誘導体である場合に、この誘導体を異なる医薬的に
許容されうる誘導体または式（Ｉ）で示される化合物に
変換する工程、のどちらかまたは両方を、いずれか所望
の順序で行なうことを含む方法である。

方法Ａ）に関して、原料化合物はアシル基、たとえばＰ
−）ルオイルのようなアルカノイルまたはアロイル基、
あるいはトリメチルシリル基のようなトリアルキルシリ
ル基のような慣用の保護基で保護することができ、Ｍｌ
およびＲ，′保護基は一般に、シリル保護基である。糖
残基〔式（■）〕のハロゲン基Ｙは好ましくは塩素であ
り、この反応はルイス酸触媒、たとえば塩化第二スズの
存在下に、１，２−ジクロロエタンのような適当な溶媒
中で行なう。メタノール中でナトリウムメトキシドのよ
うなアルコール系塩基で処理することにより、親の化合
物をアノマー分離後に、得ることができる。この方法は
また、Ｂａｒｒ等によりＪ、Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓｌ　　（１９７
８年）　、１２６３頁以降に記載されている。

保護基は引続いて、酸または塩基加水分解により除去す
ることができる。アシル基は有利には、塩基加水分解に
より分離し、そしてシリル基は酸加水分解により分離す
る。

方法Ｂ）に関して、この方法はＲｏｂｉｎｓ　Ｍ、　Ｊ
。

およびＢａｒｒ　Ｐ、　Ｊ、によりＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃ
ｈｅｍ、（１９８３年）　、４８．１８５４頁以降に例
示されている。適当に保護されている形、たとえば前記
にあげた保護基で保護されている２′−デオキシ−５−
ヨードウリジンのような５−ハロゲン化ヌクレオシドを
、たとえばパラジウム触媒を用いて、トリエチルアミン
のような有機塩基および［（１）塩のようなもう一種の
金属触媒の存在下に、５０°Ｃのような高められた温度
でトリメチルシリルアセチレンのような適当な保護され
ているアセチレンと接触カプリング反応させ、保護され
ているアセチレン系ヌクレオシドを生成させることがで
きる。好適なパラジウム触媒はビス（トリフェニルボス
フィン）パラジウムジクロライドであり、そして好適な
銅触媒はヨー化第−銅である。親の化合物は、たとえば
メタノール中のナトリウムメトキシドのようなアルコー
ル系塩基で処理することにより、保護基を分離すること
により容易に得ることができる。

方法Ｃ）では、脱離性基Ｑは有利には、適当な複素環状
基、好ましくは１，２．４−トリアゾール−１−イル基
または塩素基のようなハロであり、このようなｉＱの分
離は適当には、弐（Ｖ）で示される化合物をアンモニア
で処理することにより行なわれる。

式（Ｖ）で示される化合物は、たとえば相当する４−オ
キソ化合物を好ましくは４−クロロフェニルホスホジク
ロリゾートのような縮合剤の存在下に、たとえば有利に
はピリジンのような塩基溶媒中で１，２．４−トリアゾ
ールで処理するが、または４−オキソ化合物をジメチル
ホルムアミド中で塩化チオニルで処理することにより、
脱離性基Ｑを導入する作用を適当な官能性化剤で処理す
ることにより製造することができる。

前記の原料化合物は、たとえばＮｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１
ｄＣｈｅ＋ａｉｓｔｒｙ　；　Ｉｍｐｒｏｖｅｄ　Ｎｅ
ｗ　５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ。

Ｍｅｔｈｏｄｓ　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ＋　Ｌ
、Ｂ、Ｔｏｗｎｓｅｎｄ　　およびＲ，Ｓ、Ｔｉｐｓｏ
ｎ　　Ｑ集、Ｗｉｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　
　出版（１９７８年）およびＮｕｃｌｅｏｓｉｄｓ　Ａ
ｎａｌｏｇｕｅｓ　：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＋　　Ｂｉｏ
ｌｏｇｙ　　ａｎｄ　　Ｍｅｄｉｃａｌ　　Ａｐｐｌｉ
ｃａｔｉｏｎｓ＋Ｒ，Ｔ、Ｗａｌｋｅｒ、　Ｅ　ｄｅ　
Ｃ１ｅｒｃｑおよびＦ、Ｅｃｋｓｔｅｉｎ編’Ｊ、　　
ＮＡＴＯＡｄｖａｎｃｅｄ　　５ｔｕｄｙ　　Ｉｎ５ｔ
ｉｔｕｔｅ、　　ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ出版（１９７
９年）に記載されているような当技術で知られている技
法を用いて、既知化合物から慣用の方法で製造すること
ができる。この原料化合物の製造方法の例は下記に示さ
れている。

方法Ａ）において、式（ＩＩ）において、Ｒ２が水素で
あり、そしてＸがエチニレンである相当する化合物は、
たとえば５−アセチルウラシルを塩基の存在下に、ホス
ホリルクロライドのような適当なハロゲン化剤を用いて
ハロゲン化して、式（■）（式中Ｙはハロゲンである） で示される化合物を生成させることにより製造すること
ができる。式（■）で示される化合物は次いで、水性水
酸化カリウムのような無機塩基で処理し、次いで保護し
て、弐（ＩＩ）で示される化合物を生成させることがで
きる。

方法Ｂ）において、式（ＩＶ）において、特にＺがヨー
素のようなハロゲン原子を表わし、そしてＲ４が保護さ
れているヒドロキシ基を表わす相当する化合物は、たと
えば５ｃｈｉｎａｚｉ等によりｊ　、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、　１９７９年、２２（２０）、　１２７３頁
に記載された方法と同様の方法により、製造することが
できる。

式（１）において、Ｘがビニレン基を表わす相当する化
合物は、たとえばキノリンで触媒力が城しられているリ
ング−（Ｌｉｎｄｅｒ）触媒のような適当な触媒を使用
し、たとえばメタノールまたは工タノールのようなアル
コール系溶媒中でＸがエチニレン基を表わす相当する化
合物から製造することができる。これらのビニレン化合
物を製造するための他の方法は、たとえばＳ、　Ｇ、　
Ｒａｈｉｍ　　等によりＮｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄｓ　
Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、１９８２．１０（１７）、５２８５
真に記載されている。

式（１）において、Ｒ３がアシル基を表わす相当する化
合物は、たとえばその糖残基に存在するヒドロキシ基を
、たとえばトリアルキルシリル基を使用して、選択的に
保護し、引続いてこの保護された化合物を、たとえば適
当な酸クロライドまたは酸無水物を用いて、有利には反
応用の溶媒としても作用できるピリジンまたはトリエチ
ルアミンのような塩基の存在において、アシル化するこ
とにより、Ｒ３が水素原子を表わす化合物から製造する
ことができる。生成する弐（１）で示されるアシル化合
物は、次いでたとえば酢酸のような酸で処理することに
より、たとえばそのトリアルキルシリル基を分離するこ
とによる脱保護塩化することができる。

本発明によるエステル化合物は慣用の方法で、たとえば
式（１）で示される親の化合物またはそのエステル（こ
れらは場合により保護されていてもよい）を適当なエス
テル化剤またはエステル交換剤でそれぞれ処理すること
により、たとえば２′デオキシ−５−エチニルウリジン
を適当な酸ハライド（たとえばクロライド）または酸無
水物で、好ましくはピリジンのような溶媒としても使用
できる塩基の存在下に処理することにより製造すること
ができ、その後、いずれかの残留する保護基を分離する
。

本発明による塩化合物はまた、慣用の方法で、たとえば
親の化合物を適当な塩基と反応させて相当する塩基塩を
生成させることにより製造することができる。本発明に
よるその他の誘導体はまた、慣用の方法で製造すること
ができる。

次側は本発明を例示するものである。

例　　１ ２′−デオキシ−５−プロピニルウリジンａ）２′−デ
オキシ−３’、５’−ジー０−ｐ−トルオイル−５−プ
ロピニルウリジン ３’、５’　−ジー０−ｐ−１−ルオイルー２′デオキ
シー５−ヨードウリジン（Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ。

１９８２年、印、５５４頁）　　（１，１１ｇ＋　　２
．０ミリモル）、ヨー化第−銅３０■、ビス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド３０■
および無水トリエチルアミン８０隈２を乾燥Ｎ２雰囲気
下に攪拌し、そして混合物にプロピンガスを１５分間、
吹き込む。混合物を次いで攪拌し、５０°Ｃで３．０時
間加熱する。冷却後に、白色固体を濾別し、ジクロロメ
タン中に取り入れる。溶液を２％ジナトリウムエチレン
ジアミンテトラ酢酸２×５０ｍｊ！で洗浄し、乾燥させ
（ＭｇＳＯｎ）　、次いで蒸発させる。残留物をジクロ
ロメタン／エタノール（１：２）から再結晶させ、標題
の化合物０．６３　ｇ（６３％）を白色結晶として得る
、融点：２３８〜２４１°Ｃ。

ｂ）２′　−デオキシ−５−プロピニルウリジン半水和
物 メタノール中０．２　Ｍナトリウムメトキシド１８ｍ１
．（これはナトリウムおよびメタノールから新しく製ｉ
″ｉする）中の工程ａ）の生成物（０，６ｇ、１．２ミ
リモル）の溶液を室温で２．０時間攪拌する。溶液をＤ
ｏｗｅｘ　５０（ｌｌ）イオン交換樹脂を少しづつ添加
することによりｐＨ４〜５に酸性化する。樹脂を濾別し
、メタノールで洗浄する。濾液を蒸発させ、残留物を水
とエーテルとに分配する。水性層をエーテルで洗浄し、
次いで蒸発させる。残留物をエタノールとすりまぜ、生
成する固形物を濾別し、エーテルで洗浄して、標題の化
合物０．１８ｇ（５５％）を得る、融点＝１９４〜１９
６°Ｃ０ＣＨＮ計算値：　Ｃ５２，３６；　ＩＩ　５．
４９　；　Ｎ　１０．２３％実測値：　Ｃ５２，３５；
　１１５．１３　；　Ｎ　１０．２３％例２ ａ）　　３’　　５’−シー０−アセチル−２′−チオ
キン−５−エチニルウリジン ５−エチニル−２′−デオキシウリジン［Ｊ。

Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、２６（５）、６６１〜６６６頁
（１９８３年）］（１，２６ｇ、５．０ミリモル）、無
水ピリジ７１０ｍ１および無水酢酸１．２２ｇ（１２，
０ミリモル）を−緒に、室温で２０時間撹拌する。生成
する清明な溶液を蒸発させ、得られたシロップ状残留物
をエタノールと一緒に共沈殿させ、白色固形物を得る。

エタノールから再結晶させ、標題の化合物１．４９ｇ（
９２％）を白色結晶として得る、融点：１５２〜１５４
°Ｃ ｂ）　　ｌ（２’−デオキシ−３′　５−ジ−０アセチ
ル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−エチニル−４−（
１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−２
（ＩＨ）−オン 工程ａ）の生成物（３０４ｍｇ、１ミリモル）、ｌ。

２．４−トリアゾール２０７■（３ミリモル）、無水ピ
リジン３．Ｏｍｆおよびｐ−クロロフェニルホスホジク
ロリゾート３５２■（１，５ミリモル）を−緒に室温で
７日間攪拌する。生成する暗色溶液を蒸発させ、残留す
る褐色油状物をジクロロメタン中に取り入れる。溶液を
水で２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）　、次いで蒸
発させ、標題の化合物３８０ｍｇ（９８％）を淡黄色泡
状物として得る。

生成物はこの粗製の形で次の合成工程で使用する。

ｃ）２′−デオキシ−３’、５’−ジーＯ−アセチルー
５−エチニルシチジン塩酸塩半水和物ジオキサン／８８
０アンモニア（３：ｌ）ｌ。

１Ｉｌｌ中ノ工程ｂ）の生成物（３８０ｍｇ、　０．９
８　ミリモル）の溶液を室温で２．０時間攪拌し、次い
で蒸発させて、ガム状残留物を得る。残留物を熱いエタ
ノール中に取り入れ、２−プロパツール中の塩化水素飽
和溶液で酸性にする。冷却させ、白色結晶塩酸塩を濾別
し、エタノールで、次いでエーテルで洗浄し、五酸化リ
ン上で減圧において乾燥させ、標題の化合物１３０■（
３５％）を得る、１６０〜１６２℃で分解。

ＣＩＩＮ計算値：　Ｃ４７，３１；　Ｈ５，０３；　Ｎ
　１１．０３％実測４ａ　：　Ｃ４７，５０；　Ｈ４，
７９；　Ｎ　１１．０４％例３ ２’−−”オキシ−５−エチニルシチジンジオキサン／
８８ｏアンモニア／水（３：　２　：１）３．０ｓ＋ｆ
中の例２（ｃ）の化合物（２５０■。

０．６６ミリモル）の溶液を室温で２４時間撹拌する。

８８０アンモニア１．０ｍｆｆ１をさらに加え、次いで
さらに４．０時間攪拌を続ける。溶液を蒸発させ、残留
物をエタノールと共沈殿させる。残留物をエタノールと
すりまぜ、生成する固形物を濾別し、エーテルで洗浄し
、標題の化合物１２０■（７２％）を得る、融点：１６
２〜１６５℃。エタノールから再結晶させ、分析的に純
粋な試料を得る、融点：１９０〜１９３℃ ＣＨＮ計算値：　Ｃ５２，５８、Ｈ５，２２；　Ｎ　１
６．７３％実測値：　Ｃ５２，８０；　Ｉ＋　５．２０
　；　Ｎ　１６．３８％例４ 無水アセトニトリル（８ｍｆ）およびクロロトリメチル
シラン（０，５ｍｆ）中の２′−デオキシ−５−エチニ
ルウリジン（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅ＋＋、、２６（５
）。

６６１〜６６６頁（１９８３年））（０，３ｇ、１．１
９ミリモル）の攪拌された懸濁液に、水冷却しながら、
トリエチルアミン（０，８５ｍｌ、６．１ミリモル）を
加え、全体を室温で２時間攪拌する。ベンゾイルクロラ
イド（０，１８鋼１．１．５４４９モル）を次いで加え
、混合物をさらに１．５時間攪拌し、次いで濾過する。

濾液を濃縮し、残留物をエタノール（１０ｍｊりに溶解
し、次いで氷酢酸（０，４ｇ）を加える。０．５時間攪
拌した後に、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上で
溶出液としてメチレンクロライド／メタノール（１９：
１）を用いるカラムクロマトグラフィにより精製し、標
題の化合物０．２ｇ（収率４７％）を得る、融点：１５
６〜１５７℃。

ＣＨＮ計算値：　Ｃ６０，７０、Ｈ４，４９；　Ｎ　　
７．８６％実測値：　Ｃ６０，４４：Ｈ４，３３６；　
Ｎ　　７．６９％例５ ａ）　　Ｏ１＋　　２　’−アンヒドロウリジンウリジ
ン（１０ｇ、０．０４モル）を温い、無水ジメチルホル
ムアミド２０■ｌに溶解し、次いで炭酸ジフェニル１１
．４　ｇ　（０，０６モル）および重炭酸ナトリウム０
．２ｇを加える。溶液を攪拌し、次いで二酸化炭素の蒸
発が止むまで（約３０分）、１５０℃で加熱する。冷却
した後に、溶液をエーテル２００ｍｆ中に迅速に攪拌し
ながら注ぎ入れる。生成する固形物を濾別し、エーテル
で洗浄し、メタノールから再結晶させ、標題の化合物７
．２ｇ（８０％）を白色結晶として得る、融点：２３５
〜２４０°Ｃ０ ｂ）１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシＪし 工程ａ）の生成物（７，０ｇ、０．０３モル）をエタノ
ール／水（１：　１）５８５　ｒａｎに溶解し、ＩＭ水
酸化ナトリウム４１ｍｆを加える。室温で２．０時間攪
拌した後に、溶液をＤｏｗｅｘ　５０（Ｈ）イオン交換
樹脂を少しづつ加えることにより、ｐＨ４〜５に酸性化
する。樹脂を濾別し、エタノール／水（１：１）１００
＋ｓｆで洗浄する。濾液を蒸発乾燥させ、残留物をエタ
ノールから再結晶させて、標題の化合物５．５１ｇ（７
５％）を白色結晶として得る、融点：２２０〜２２３℃
。

ｃ）１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５ヨードウ
ラシル 工程ｂ）の生成物（３，０ｇ、１２．３ミリモル）、ヨ
ー素３．Ｏｇ、クロロホルム１５ｍｆおよび１Ｍ硝酸３
０■ｌを激しく攪拌し、−緒に２時間還流させる。冷却
後に、分離した結晶固形物を濾別し、エーテルで充分に
洗浄し、過剰のヨー素を除去する。固形物を水から再結
晶させ、標題の化合物２．５５ｇ（５６％）を白色結晶
として得る、融点：１９１°〜１９３℃（分解）。

ｄ）　　５−ヨード−１−（２’　、３’、５’　−１
−リ−０−ｐ−）ルオイルーβ−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）ウラシル ジクロロメタン５．０＊ｊｌ！中のｐ−トルオイルクロ
ライド（２，７６ｇ、　１７．８５　ミリモル）の溶液
を０°Ｃで撹拌しながら乾燥Ｎ２雰囲気下に、無水ピリ
ジン２０ＩＩｌ中の工程Ｃ）の生成物２．０ｇ（５，４
ミリモル）に滴下して加える。溶液を室温で５．０時間
攪拌し、次いで蒸発乾燥させる。残留物をメタノールと
すりまぜ、生成された白色固形物を濾別し、エーテルで
洗浄して、標題の化合物２．６１ｇ（６７％）を得る、
融点：　２１４”　〜２１６°Ｃ。

ｅ）５−）リメチルシリルエチニル−１−（２’３’　
　　５’−１−ジ−０−ｐ−トルオイルーβ−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）ウラシル 工程ｄ）の生成物（１，４５ｇ、２ミリモル）、ヨー化
ｔ１４−１ｉ４３０　ｔａｇ、ビス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（Ｉｆ）クロライド３０■、無水ト
リエチＪレアミン８０−！およびトリメチルシリルアセ
チレン 囲気下に３．０時間攪拌する。冷却した懸濁液を蒸発乾
燥させ、暗色残留物をジクロロメタン中に取り入れる．
溶液を２％水性ジナトリウムエチレンジアミンテトラ酢
酸２Ｘ５０ｓ／！および水５０ＩＩｌｉで順次洗浄する
。溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで蒸発させ、残
留物をエタノールから再結晶させる．標題の化合物が白
色結晶として得られる、１、０３ｇ（８２％）、融点：
１９７〜１９９°Ｃ。

ｆ）１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−エチニ
ルウラシル メタノール中０．　２　Ｍナトリウムメトキシド３０ｍ
ｊ２　（これはナトリウムおよびメタノールから新しく
製造する）中の工程ｅ）の生成物（１，Ｏｇ，　１．５
９ミリモル）の溶液を室温で３．０時間攪拌し、次いで
Ｄｏｗｅｘ　５０（Ｈ）イオン交換樹脂を少しづつ加え
ることによりｐＨ４〜５に酸性化する。樹脂を濾別し、
メタノールでよく洗浄する。濾液を蒸発乾燥させ、残留
物を水とエーテルとに分配する。水性層をエーテルで洗
浄し、次いで蒸発乾燥させる。残留物をエタノール２部
と共蒸発させ、次いでエタノールとすりまぜる．生成す
る固形物を濾別し、エーテルで洗浄し、標題の化合物を
０．３０ｇ（７０％）を得る、２００℃以上で分解。

ＣＩＩＮ計算値：　Ｃ　４９．２５　；　Ｈ　４．５１
　；　Ｎ　１０．４５％実測値：　Ｃ　４９．４０　；
　Ｈ　４．７１　；　Ｎ　１０．２９％例６ 例５（ｆ）の生成物（０．３５ｇ，１．３ミリモル）、
無水ピリジン２．０ｍｌ１および無水酢酸（０，４８ｇ
。

４．７ミリモル）を−緒に室温で１６．０時間攪拌する
。生成する清明な溶液を蒸発乾燥させ、残留物をエタノ
ールと共蒸発させる。エタノールから再結晶させ、標題
の化合物０．４ｇ（８９％）を淡黄色立方体状結晶とし
て得る、融点：１７４〜１７６°Ｃ０ＣＨＮ計算値：　
Ｃ５１，７８；　８４．６０　；　Ｎ　　７．１０％実
測値：　Ｃ５２，０６；　Ｈ４，４３；　Ｎ　　７．０
５％例７ ２′−デオキシ−５−プロピニルシチジンａ）２′−デ
オキシ−３’、５’−ジーＯ−アセチルー５−プロピニ
ルウリジン 無水酢酸０．８ｍｆを無水ピリジン１０ｍｆ中の例１　
（ｂ）からの２′−デオキシ−５−プロピニルウリジン
（Ｉｇ、３．フロミリモル）の溶液に加える。

混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで蒸発乾燥させ、
泡状固形物を得る。エタノールから再結晶させ、標題の
化合物０．９８ｇ（７５％）を得る、融点：１４８〜１
４９°Ｃ０ ＣＨＮ計算値：　Ｃ５４，８６、Ｈ５，１４３、Ｎ　　
８．００％実測値：　Ｃ５４，８２、Ｈ５，１１４ｉ　
Ｎ　　７．８０５％ｂ）！−（２−デオキシ−３，５−
ジー０−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−プ
ロピニル−１−（１，２，４−トリアゾール−１−イル
）ピリミジン−２（ＩＨ）−オン ｐ−クロロフェニルホスホジクロリゾート（０，７５ｇ
、３．１０ミリモル）を無水ピリジン２ＯＩＩＩｌ中の
１．２．４−）リアゾール０．４５　ｇ　（６，５ミリ
モル）および工程ａ）の生成物（０，７ｇ、２ミリモル
）の溶液に加える。溶液を乾燥Ｎ２雰囲気下に室温で２
日間撹拌し、次いで蒸発乾燥させる。

生成する油状物をシリカゲルカラム上で酢酸エチルによ
り溶出し、原料化合物０．３３　ｇおよび標題の化合物
０．２ｇ（原料化合物０．４ｇにもとづき４４％）を得
る。生成物は室温でさらに放置すると分解する。これは
さらに精製することなく、次の工程を行なう。

ｃ）２′−デオキシ−５−プロビニルシチジン工程ｂ）
の粗生成物（０，２ｇ、０．５ミリモル）をジオキサン
／８８０ＮＩ（、／１（ｚＯ（３：　２　：　１　）　
５　ｔｓｌｌに溶解し、混合物を室温で１６時間放置す
る。次いで、蒸発乾燥させ、残留物を次いでエタノール
と共蒸発させる。生成する白色固形物をエタノールから
再結晶させ、純粋な生成物０．０４ｇ（３０％）を得る
。生成物は１９５〜２００°Ｃで分解する。

ＣＨＮ計算値：　Ｃ５４，３４；　Ｈ５，６０；　Ｎ　
１５．８５％実測イ直　：　Ｃ５４，１９；　　Ｈ５，
５５０；　　Ｎ　　１５．３３　　％例８ ａ）　　５−ヨード−１−（２，３，５−）リー〇−ア
セチルーβ−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル 無水酢酸（１，０４ｔａｇ、　　１１ミリモル）を無水
ピリジン１０ｍｆｆ１中の例５（Ｃ）からの１−（β−
Ｄ−アラビノフラノシル）−５−ヨードウラシル１ｇ（
２，７ミリモル）の溶液に加える。室温で３時間撹拌し
た後に、溶媒を蒸発させ、残留物ｃｎｚｃｚｔと数回、
共蒸発させる。残留物をエタノールとすりまぜ、固形物
を濾別し、乾燥させ、標題の化合物１．２５ｇ（９３％
）を得る、融点：１７５〜１７９°Ｃ０ ｂ）　　５−プロピニル−１−（２，３，５−）ソー０
−アセチルーβ−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル 無水トリエチルアミン９５＋ｆ！中の工程ａ）の生成物
（１，１６ｇ、　２．３ミリモル）、ヨー化第−銅３５
＋ｎｇおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（ＩＩ）クロライド３５ｍｇの懸濁液を乾燥Ｎ２雰囲
気下に１５分間攪拌する。混合物にプロピンガスを１５
分間吹き込み、混合物をＮ２雰囲気下で５０°Ｃにおい
て１時間攪拌する。溶液を濾過し、濾液を蒸発乾燥させ
る。残留物をＣＨｚＣｌ　ｚ　（３０ｍ　１２　）中に
取り入れ、２％水性ジナトリウムエチレンジアミンテト
ラ酢酸溶液２Ｘ２５ｓ＋１および水５０ｔｅｌで洗浄す
る。有機溶液を乾燥させ（Ｎａ、ＳＯ，）、蒸発させ、
次いで残留物をエタノールから再結晶させ、標題の化合
物０．３８ｇ（４０％）を得る、融点：１５０〜１５７
’Ｃ。

ＣＯＮ計算値：　Ｃ５２，９４；　Ｈ４，９０２、Ｎ　
　６．８６３％実測値：　Ｃ５２，８６；　）ｌ　４．
８２７　；　８　６．７ｇ４％ｃ）　　５−プロピニル
−１−（２，３，５−）す０−アセチル−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）４−　（１，２，４−トリアゾール−
１−イル）ピリミジン−２（ＩＨ）−オン ｐ−クロロフェニルホスホジクロリゾート（１０，５−
りを無水ピリジン１０ｍｆ中の工程ｂ）の生成物（０，
５ｇ、１．２ミリモル）および１，２．４−トリアゾー
ル０．４ｇの溶液に加える。溶液を室温で乾燥窒素雰囲
気下に６日間攪拌し、次いで蒸発乾燥させる。残留物を
ジクロロメタン（３０＋　１　）と水（３０ｍｊりとに
分配する。有機層を水２５ｍｆで洗浄し、乾燥させ（Ｎ
ａｚＳＯ４）、次いで蒸発させ、得られた粗生成物０．
６５　ｇを次の合成工程で使用する。

ｄ）ｉ−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５＝プロビ
ニルシトシン 工程Ｃ）の粗生成物（０，６５ｇ、１．３９ミリモル）
をジオキサン／８８ＯＮＨ，１０，ｏ　　（３：　２　
：　１）３０ｖａ１２に溶解し、溶液を室温で一夜にわ
たり放置する。溶液を蒸発乾燥させ、得られた黄色油状
物をエタノールとすりまぜ、純粋な生成物（０，２２ｇ
）を得る、融点：２４１〜２４３’Ｃ（分解）。

ＣＮＨＣ＋ｚＨ＋５ＮｓＯｓ　’　０．７　ＨｔＯにつ
いて、計算値：　Ｃ４９，０５；　１１５．５８６　：
　Ｎ　１４．３０％実測値：　ｃ　４９．２８　：　Ｈ
５，３２：　Ｎ　１３．９５％例９ 無水アセトニトリル１０＊ｆ中の例１　（ｂ）からの２
′−デオキシ−５−プロピニルウリジン（０，４ｇ、ｔ
、５ミリモル）およびトリメチルシリルクロライド０．
５４ｇ（４，９７ミリモル）の攪拌した懸濁液に０℃で
加える。混合物を室温で２．５時間攪拌し、次いでベン
ゾイルクロライド０．３１１＋１を加え、さらに５時間
攪拌を続ける。固形物を濾別し、濾液を蒸発乾燥させ、
残留物をエタノール中に取り入れ、酢酸０．４ｇを加え
、混合物を室温で０．５時間攪拌する。混合物を蒸発乾
燥させ、残留物をシリカゲルカラムでＣＨｇＣｊ！ｔ／
ＭｅＯＨ（９：　ｌ　）を用いて溶出する。水性エタノ
ールから数回再結晶させ、生成物０．１４ｇ（２５％）
を得る、融点＝１３７〜１４０℃。

ＣＯＮ　Ｃ＋ＪｔｓＮｔＯｈ・０．２ｔｌ！０　　につ
いて、計算値：　Ｃ６０，９６；　Ｈ４，９２０：　Ｎ
　　７．４８９％実測値：　Ｃ６０，６９；　Ｈ４，６
８１；　Ｎ　　７．４７８％例１０ 例８　（ｂ）からの５−プロピニル−１−（２，３゜５
−トリー〇−アセチルーβ−Ｄ−アラビノフラノシル）
ウラシル（０，３ｇ、０．７３ミリモル）をジオキサン
／８８０アンモニア／水（３：２：１）２０ｓ＋７！に
溶解し、次いで室温で１８時間放置する。溶媒を蒸発さ
せ、次いでエタノールと共蒸発させ、最後に、残留物を
エタノールから再結晶させ、標題の化合物０．１７ｇ（
８２％）を得る、融点＝２２５〜２２７℃ ＣＨＮ計算値：　Ｃ５１，０６；　Ｈ４，９６４、Ｎ　
　９．９３％実測値：Ｃ５０，８；　ＩＩ　５．０５５
　；　Ｎ　　９．８　　％例１１ ａ）　　５−エチニル−１−（２，３，５−１−リー〇
−アセチルーβ−Ｄ−アラビノフラノシル）−４−（１
，２，４−）リアゾール−１−イル）ピリミジン−２（
ＩＨ）−オン 例６からの５−エチニル−１−（２’　、３’５′−ト
リー〇−アセチルーβ−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラ
シル（０，６ｇ、１．５ミリモル）、１．２．４−トリ
アゾール（０，３３ｇ、４．８ミリモル）およびｐ−ク
ロロフェニルホスホジクロリゾート（０，８ｔａｒ！、
　４．８ミリモル）を無水ピリジン（２０＋ｗｊ２）中
で一緒に７２時間攪拌する。生成する暗色溶液を蒸発乾
燥させ、残留物をシリカ上で溶出液として酢酸エチル／
ヘキサン（９：１）を用いるカラムクロマトグラフィに
より精製し、得られた明白に不安定な生成物（０，４４
ｇ）をその粗製の形で次の合成工程で使用する。

ｂ）１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−エチニ
ルシトシン ジオキサン７８８０アンモニア／水（３：　２　：１）
中の工程ａ）の生成物（０，４４ｇ、０．９ミリモル）
の溶液を室温で４８時間攪拌し、次いで蒸発させ、得ら
れた油状物をシリカ上で溶出液としてメタノール／メチ
レンクロライド（１：４）を用いるカラムクロマトグラ
フィにより精製する。

生成物の留分を集め、蒸発させ、得られた固形物をエタ
ノールから再結晶させ、標題の化合物（０，０３ｇ）を
得る、２２３°Ｃで分解。

ＣＨＮ　：　Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３０Ｓ・０．３１（□０に
ついて計算値：　Ｃ４８，４６；　Ｈ４，９９３；　Ｎ
　１５．４２％実測値：　Ｃ４Ｂ、２２　；　Ｈ４，８
８９Ｆ　Ｎ　１４．９９％例１２ 無水アセトニトリル（１５ｍｆ）およびクロロトリメチ
ルシラン（０，７Ｉｌｃ　５．６ミリモル）中の２′−
デオキシ−５−エチニルウリジン（Ｊ。

Ｍｅｄ、　Ｃｈｃｖ＋、、　２６（５）、　６６１〜６
６６頁（１９８３年）〕（０，４ｇ、１．６ミリモル）
の攪拌した溶液に水冷却しながら、トリエチルアミン（
１，１３ｔｅｌ、　８．１ミリモル）を加え、室温で２
．５時間攪拌を続ける。

トルオイルクロライド（０，３ｙａｌ、　２．１ミリモ
ル）を次いで加え、さらに７時間撹拌した後に、混合物
を濾過し、濾液を蒸発乾燥させ、残留物をエタノール（
２０ｍＡ）中に溶解する。氷酢酸を次いで加え、室温で
０．５時間攪拌した後に、溶媒を蒸発させ、残留する酢
酸をエタノールと共蒸発させる。生成物を厚層シリカク
ロマトグラフィによりメタノール／メチレンクロライド
（１：２４）で溶出して精製し、次いでメタノールから
再結晶させ、標題の化合物（０，０３ｇ）を得る、融点
：１７６〜１７９℃ ＣＩＩＮ　：　Ｃ１９Ｈ１ａＮ２０６　・０．２　Ｅｔ
ＯＨについて計算値：　Ｃ６１，３７；　ｌ！　５．０
８　　、　Ｎ　　７．３６％実測値：　Ｃ６０，９２；
　Ｈ４，８７：　Ｎ　　７．４０％次例は活性成分が弐
（１）で示される化合物である。本発明による医薬組成
物を例示するものである。

例Ａ Ｕ＝ 活性成分 乳　　　糖 デンプン ポリビニルピロリドン ステアリン酸マグネシウム １００■ ２００■ ５０■ ５■ ４１１ｇ ３５９■ 引続いて圧縮するこ 上記成分を湿式顆粒化し、 とにより錠剤を調製する。

例Ｂ ■■： 活性成分 塩化ナトリウム・分析線品質 ０．５ ０．９ｇ 精　製　水　　　　全量を１００＋＋＋ｆにする量ｐｕ
　　　　　　　　　　　　　　７．５に調整例Ｃ …■ 成分をポビドンの溶液で湿式顆粒化し、引続いてステア
リン酸マグネシウムを加え、次いで圧縮することにより
下記の組成物ＡおよびＢを調製する。

（ａ）　　活性成分　　　　　　２５０　　２５０（ｂ
）　　乳糖、局方縁（Ｂ、Ｐ）　　　２１０　　　２６
（Ｃ）　　ポビドン、Ｂ、Ｐ、　　　　１５　　　　　
９００ ００ （ａ）　　活性成分 ［有］）乳　糖 ５０ ５０ ５０ （ｄ）　　ポビドン、Ｂ、　　Ｐ １５ 組刀ｄ１仄 活性成分 ５０ ００ ００ ００ 活性成分 乳　　　糖 デンプン ポビドン 　００ ００ ０ ５９ 下記の組成物りおよびＥは混合した成分の直接圧縮によ
り調製する０組成物Ｅで使用される乳糖は直接圧縮タイ
プのものである。

活性成分 乳　　　糖 アビセル ５０ ５０ ００ ００ 皿載上げコｌ唱ユ幻１１延久ｈＹ この組成物は下記の成分をポビドンの溶液で湿式顆粒化
し、次いでステアリン酸マグネシウムを加え、次に圧縮
することにより調製する。

亙Ｚ錠Ｍ （ａ）　　活性成分　　　　　　　　　５００（Ｃ）　
　乳糖、Ｂ、Ｐ。

３ （ｄ）　　ポビドンＢ、Ｐ、Ｃ，２Ｂ （ｅ）　　ステアリン酸マグネシウム　　　７００ 薬物放出は約６〜８時間の期間にわたり行われ１２時間
後に終了する。

例り 上記例Ｃの組成物りの成分を混合し、２部式硬質ゼラチ
ンカプセル中に充填することによりカプセル製剤を調製
する、製剤Ｂ（下記）は同様の方法で調製する。

（ａ）　　活性成分 （ｂ）　　乳糖、Ｂ、Ｐ。

５０ ４３ （ｅ）　　ステアリン酸マグネシウム 　２０ １Ｍ旦 （ａ）　　活性成分 　５０ このカプセル剤はマクロゴール４０００ＢＰを溶融し、
この溶融物中に活性成分を分散させ、溶融物を２部式硬
質ゼラチンカプセル中に充填することにより調製する。

活性成分　　　　　　　　　２５０ レシチン　　　　　　　　　１００ アラキス油　　　　　　　　ｌＯＯ ５０ このカプセル剤は活性成分をレシチンおよびアラキス油
中に分散し、分散物を硬質弾性ゼラチンカプセル中に充
填することにより調製する。

Ｅ　　　　　　カプセル 下記の制御放出性カプセル製剤は成分ａ、ｂおよびＣを
押出機を用いて押出し、引続いて押出し物を小球状にし
、次いで乾燥させることにより調製する。乾燥させたペ
レットを次いで、放出制御性膜（ｄ）で被覆し、次いで
２部式硬質ゼラチンカプセル中に充填する。

壓７フご６１火 （ａ）　　活性成分　　　　　　　　　２５０〜）微結
晶セルロース　　　　　１２５（Ｃ）　　乳糖、Ｂ、Ｐ
、　　　　　　　　１２５（ｅ）　　エチルセルロース
　　　　　　　１３１３ 例Ｅ 旺肛劫 活性成分　　　　　　　　　　　０．２００　ｇ無菌の
発熱性物質を含有して　　全量を１０１１１℃いないリ
ン酸塩緩衝液（ｐＨ７，０）　　にする量活性成分をリ
ン酸塩緩衝液の大部分に溶解しく３５〜４０″Ｃ）、次
いで指定量にし、殺菌用微孔フィルターに通して、無菌
１０１１Ｉｌコハク色ガラスバイアル（タイプｌ）中に
濾過し、次いで無菌の栓で封をし、次にオーバーシール
する。

例Ｆ □□ 活性成分　　　　　　　　　　　　０．２０　ｇベンジ
ルアルコール　　　　　　　０．１０　ｇ注射用水　　
　　　全量を３．００＋５ｆｆｉにする量活性成分をグ
リコフロールに溶解する。ベンジルアルコールを次いで
加え、溶解し、次いで水を３　ｍｊｌ！まで加える。混
合物を次いで、殺菌微孔フィルターに通して濾過し、無
菌の３鋼！ガラスバイアル（タイプ１）に入れ、シール
する。

例Ｇ 江」… 活性成分　　　　　　　　　　　０．２５００　ｇソル
ビトール溶液　　　　　　　１．５０００ｇグリセロー
ル　　　　　　　　２．００００　ｇ分散性セルロース
　　　　　　　０．０７５０　ｇ安息香酸ナトリウム　
　　　　　０．００５０　ｇ風味付与剤、ピーチ１７・
４２・３１６９　０．０１２５　ｔｅｌ精製水　　　　
　　全量を５．００００　ｍｌにする量安息香酸ナトリ
ウムを精製水の一部分に溶解し、次いでソルビトール溶
液を加える。活性成分を加え、分散させる。グリセロー
ル中に増粘剤（分散性セルロース）を分散させる。これ
ら２種の分散液を混合し、精製水で指定量にする。さら
に必要に応じて、この懸濁液を付加的に剪断処理するこ
とにより粘度を増大させる。

例Ｈ 活性成分（６３μｍ）”２５０ ０２０ ＊活性成分はその粒子の少なくとも９０％が６３μ−径
またはそれ以下である粉末として使用する。

Ｗｉｔｅｐｓｏｌ　８１５の５分の１をスチーム−ジャ
ケット付きパン中で最高４５℃において溶融する。活性
成分を２００μ−篩に通し、カッティングヘッドを備え
たシルバーソン（ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ）を用いて、混合
しながら、溶融した基材に加え、なめらかな分散物を得
る。混合物を４５°Ｃに保持しながら、残りのＷｉｔｅ
ｐｓｏｌ　Ｈ２Ｓを懸濁物に加え、攪拌して、均質混合
を確実にする。懸濁物全体を２５０μｍステンレス鋼製
スクリーンに通し、連続的に攪拌しながら、４０°Ｃま
で冷却させる。３８°Ｃ〜４０°Ｃの温度で、混合物２
．０２　ｇを適当なプラスチック製型中に充填する。生
薬を室温まで冷却させる。

例　　Ｉ 鵠巴　　　虹鑑且 活性成分（６３火ｗＩ）　　　　　　２５０無水デキス
トロース　　　　　　３８０ジヤガイモデンプン　　　
　　　３６３ステアリン酸マグネシウム　　　　　７１
、　ＯＯＯ 上記成分を直接に混合し、生成する混合物を直接圧縮す
ることによりペッサリイを調製する。

−ウィルスおよび　　− 多数の凹部を有するトレー中のＭＲＣ５細胞（人間胎児
肺）またはＤｅｔｒｏｉｔ　５３２細胞（人間包皮繊維
芽細胞）のどちらかの単層で、人間サイトメガロウィル
ス（ＨＣＭＶ）を試験する。被験化合物の活性はプラー
ク減少評価法により決定する。

この方法では、細胞単層をＨＣＭＶの懸濁液で感染させ
、次いでゲルの形の栄養寒天を重層して、ウィルスが培
地全体に広がらないようにする。既知モル濃度の濃度範
囲の化合物を栄養寒天の上に導入する。各濃度における
プラークの数を対照のパーセンテージとして表わし、投
与応答曲線を作成する。この曲線から５０％抑止濃度（
ＩＣ，。）を推定する。

ＨＣＭ　Ｖと同様の方法で、ただし寒天重層は省略して
、バリセラシースターウィルス（ＶＺｔＪ）をＭ　ＲＣ
５細胞で試験する。

試験はウィルス産生細胞（Ｐ３ＨＲ−１）を薬物に１４
日間さらし、その後細胞１個当りのＥＢＶゲノム複製を
ＥＢＶ特異性ｃ−ＲＮＡ−ＤＮＡバイブリド形成法によ
り測定する。ニスティン−バールウィルスはＮａｔｕｒ
ｅ　：　Ｎｅｗ　Ｂｉｏｌｏｇｙ、　２３３巻、１０３
〜１０４頁（１９７１年）に記載されている。

Ｎｏｎｏｙａｍａ　＆　Ｐａｇａｎｏの方法により試験
する。下記の結果に示されているＩＣ，。値はＥＢＶゲ
ノム数１細胞を５０％まで抑止するに要する濃度である
。

細胞毒性は細胞成育阻害試験法により試験する。

９６個の凹部を有する微分析用皿上に成育させたベロ（
Ｖｅｒｏ）細胞の準融合培養物を異なる濃度の薬物にさ
らし、細胞生育可能性をテトラゾリウム染料（ＭＴＴ）
の吸収を用いて反復培地上で毎日測定する。９６時間の
時点で、細胞生育可能性を５０％阻害するに要する濃度
をＣＣＩＤ５゜の用語で表わす。

これらの結果を次表に示す。

ＩＣ５（１（８Ｍ） ＨＣＭＶ 〉１６ ３／７ 〉２０ 〉２０ ２８．５ ｃｃｒｏ、。（８Ｍ）　　ＩＣ，。（８Ｍ）９６時間目 〉５００ 〉５００ 〉３００ 〉３００ 〉５００ ＢＶ ＜０．１ 〈５０

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）ＣＭＶ、ＶＺＶまたはＥＢＶ感染の処置または予
   防に使用するための式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｘはビニレン基またはエチニレン基を表わし、Ｒ
   ＾１はオキソ基またはイミノ基を表わし、Ｒ＾２は水素
   、Ｃ＿１〜＿２アルキル基またはＣ＿３〜＿４分枝鎖状
   または環状アルキル基、たとえばイソプロピルまたはシ
   クロプロピルを表わし、Ｒ＾３は水素原子またはアシル
   基、たとえば場合により置換基として１個または２個以
   上のハロゲン、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシ
   基を有していてもよいＣ＿１〜＿４アルカノイルまたは
   ベンゾイル基を表わし、そしてＲ＾４は水素原子または
   ヒドロキシ基を表わす、ただし（ａ）Ｘがエチニル基で
   あり、そしてＲ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４がそれぞれ水
   素原子を表わす場合に、Ｒ＾１はオキソ基を表わすこと
   はなく、そして（ｂ）Ｘがビニレン基でありそしてＲ＾
   ２が水素を表わす場合に、Ｒ＾３はアシル基を表わす〕 で示される化合物あるいはその医薬的に許容されうる誘
   導体。
2. （２）Ｒ＾１がオキソ基を表わし、Ｘがエチニレン基を
   表わし、そしてＲ＾２が水素原子またはメチル基を表わ
   す特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
3. （３）ＶＺＶ、ＣＭＶおよびＥＢＶ感染の処置または予
   防に使用するための下記の化合物： ２′−デオキシ−５−（１−プロピニル）ウリジン、お
   よび １−（Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−エチニルウ
   ラシル あるいはその医薬的に許容されうる誘導体から選ばれる
   特許請求の範囲第１項または第２項のいずれか一項に記
   載の化合物。
4. （４）式（ I ）Ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｘはビニレン基またはエチニレン基を表わし、Ｒ
   ＾１はオキソ基またはイミノ基を表わし、Ｒ＾２は水素
   、Ｃ＿１〜＿２アルキル基あるいはＣ＿３〜＿４分枝鎖
   状または環状アルキル基、たとえばイソプロピルまたは
   シクロプロピル基を表わし、Ｒ＾３は水素原子またはア
   シル基、たとえば場合により置換基として、たとえば１
   個または２個以上のハロゲン、アルキル、ヒドロキシま
   たはアルコキシ基を有していてもよいＣ＿１〜＿４アル
   カノイルまたはベンゾイル基を表わし、そしてＲ＾４は
   水素原子またはヒドロキシ基を表わす、ただし（ａ）Ｒ
   ＾１がイミノ基であり、Ｒ＾３が水素であり、そしてＲ
   ＾４が水素またはヒドロキシである場合に、−Ｘ−Ｒ＾
   ２はビニル、エチニルまたはプロペニル基を表わすこと
   はなく、（ｂ）Ｒ＾１がオキソであり、Ｒ＾３が水素で
   あり、そしてＲ＾４が水素またはヒドロキシである場合
   に、−Ｘ−Ｒ＾２はビニル、エチニル、１−プロペニル
   、１−プロピニル、１−ブテニル、１−ブチニルまたは
   ３，３，３−トリメチル−１−プロピニル基を表わすこ
   とはない〕で示される化合物あるいはその医薬的に許容
   されうる誘導体。
5. （５）Ｘがエチニレンであり、Ｒ＾２がメチル基であり
   、そしてＲ＾４が水素である、特許請求の範囲第４項に
   記載の化合物。
6. （６）３−Ｎ−ベンゾイル−２′−デオキシ−５−プロ
   ピニルウリジンまたはその医薬的に許容されうる誘導体
   である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
7. （７）２′−デオキシ−５−（１−プロピニル）シチジ
   ンまたはその医薬的に許容されうる誘導体である、特許
   請求の範囲第１項に記載の化合物。
8. （８）人間治療または動物治療に使用するための、式（
   I ）Ｂまたはその医薬的に許容されうる誘導体である
   、特許請求の範囲第４項に記載の化合物。
9. （９）式（ I ）Ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｘはビニレンまたはエチニレン基を表わし、Ｒ＾
   １はオキソまたはイミノ基を表わし、Ｒ＾２は水素、Ｃ
   ＿１〜＿２アルキル基またはＣ＿３〜＿４分枝鎖状また
   は環状アルキル基、たとえばイソプロピルまたはシクロ
   プロピルを表わし、Ｒ＾３は水素原子またはアシル基、
   たとえば置換基として、場合により１個または２個以上
   のハロゲン、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシ基
   を有していてもよいＣ＿１〜＿４アルカノイルまたはベ
   ンゾイル基を表わし、そしてＲ＾４は水素原子またはヒ
   ドロキシ基を表わす、ただし（ａ）Ｒ＾１がイミノであ
   り、Ｒ＾３が水素であり、そしてＲ＾４が水素またはヒ
   ドロキシである場合に、−Ｘ−Ｒ＾２はビニル、エチニ
   ルまたはプロペニル基を表わすことはなく、（ｂ）Ｒ＾
   １がオキソであり、Ｒ＾３が水素であり、そしてＲ＾４
   が水素またはヒドロキシである場合に、−Ｘ−Ｒ＾２は
   ビニル、エチニル、１−プロペニル、１−プロピニル、
   １−ブテニル、１−ブチニルまたは３，３，３−トリメ
   チル−１−プロピニル基を表わすことはない〕 で示される化合物およびその医薬的に許容されうる誘導
   体の製造方法であって、 Ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾２は前記定義のとおりであり、Ｘはエチニレ
   ン基を表わし、Ｒ＿ａ＾１は保護されているヒドロキシ
   またはアミノ基を表わし、そしてＭ＾１はヒドロキシ保
   護基を表わす） で示される化合物を式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｙはハロゲン原子を表わし、Ｍ＾２およびＭ＾３
   はそれぞれヒドロキシ保護基を表わし、そしてＲ＿ａ＾
   ４は水素または保護されているヒドロキシ基を表わす） で示される化合物と縮合させ、あるいは Ｂ）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ＾１、Ｍ＾２、Ｍ＾３およびＲ＿ａ＾４は前記
   定義のとおりであり、そしてＺは脱離性基である） で示される化合物を式−Ｘ−Ｒ＾２（式中Ｘはエチニレ
   ンであり、そしてＲ＾２は前記定義のとおりである）で
   示される必須の基を提供できる化合物と反応させて、式
   （ I ）において、ＸがエチニレンでありそしてＲ＾３
   が水素である相当する化合物を生成させ、あるいは Ｃ）式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｑは適当な脱離性基であり、そしてＸ、Ｒ＾２、
   Ｍ＾１、Ｍ＾２およびＲ＿ａ＾４は前記定義のとおりで
   ある）で示される化合物をその分子中に存在する基Ｑを
   アミノ基で置換する役目を果たす反応剤と反応させて、
   ＸがエチニレンでありそしてＲ＾３が水素である相当す
   る化合物を生成させ、そして必要に応じて、次の工程： ｉ）いずれかの残留する保護基を分離する工程ｉｉ）生
   成する化合物が式（ I ）Ｂで示される化合物である場
   合に、この化合物をその医薬的に許容されうる誘導体に
   変換するか、あるいは生成する化合物が医薬的に許容さ
   れうる誘導体である場合に、この誘導体を別種の医薬的
   に許容されうる誘導体または式（ I ）Ｂで示される化
   合物に変換する工程、を引続いてまたは同時的に、いず
   れか所望の順序で両方の工程をまたはどちらかの工程を
   行なう、ことを特徴とする製造方法。
10. （１０）活性成分として、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｘはビニレン基またはエチニレン基を表わし、Ｒ
    ＾１はオキソ基またはイミノ基を表わし、Ｒ＾２は水素
    原子、Ｃ＿１〜＿２アルキル基またはＣ＿３〜＿４分枝
    鎖状または環状アルキル基、たとえばイソプロピルまた
    はシクロプロピルを表わし、Ｒ＾３は水素原子またはア
    シル基、たとえば場合により、置換基として、１個また
    は２個以上のハロゲン、アルキル、ヒドロキシまたはア
    ルコキシ基を有していてもよいＣ＿１〜＿４アルカノイ
    ルまたはベンゾイル基を表わし、そしてＲ＾４は水素原
    子またはヒドロキシ基を表わす、ただし（ａ）Ｘがエチ
    ニル基であり、そしてＲ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４がそ
    れぞれ水素原子を表わす場合に、Ｒ＾１はオキソ基を表
    わすことはなく、そして（ｂ）Ｘがビニレン基であり、
    そしてＲ＾２が水素を表わす場合に、Ｒ＾３はアシル基
    を表わす〕 で示される化合物またはその医薬的に許容されうる誘導
    体を製薬上で許容されうる担体とともに含有する医薬組
    成物。