HU199867B - Process for production of 5-substituated pirimidin nucleosides - Google Patents

Process for production of 5-substituated pirimidin nucleosides Download PDF

Info

Publication number
HU199867B
HU199867B HU875642A HU564287A HU199867B HU 199867 B HU199867 B HU 199867B HU 875642 A HU875642 A HU 875642A HU 564287 A HU564287 A HU 564287A HU 199867 B HU199867 B HU 199867B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrogen
mmol
compound
formula
deoxy
Prior art date
Application number
HU875642A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT46336A (en
Inventor
Saad G Rahim
Dorothy J Purifoy
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Priority to HU903829A priority Critical patent/HU207735B/hu
Publication of HUT46336A publication Critical patent/HUT46336A/hu
Publication of HU199867B publication Critical patent/HU199867B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
  • Silicon Polymers (AREA)
  • Developing Agents For Electrophotography (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás S-szubsztituált pirimidin-nukleozidok előállítására.
A találmány szerint előállított vegyületek előnyösen alkalmazhatók herpes vírus fertőzés kezelésére vagy megelőzésére.
A DNS vírusok közé tartozó herpes csoportbeliek okozzák a leggyakoribb vírusos megbetegedéseket. Ebbe a csoportba tartozik a herpes simplex vírus (HSV), a varicella zoster (VZV), a cytomegalovírus (CMV) és az Epstein-Barr vírus (EBV).
A varicella zoster vírus (VZV) okozza a bárányhimlőt és az övsömört. A bárányhimlő az immunitás nélküli gazdában kialakuló elsődleges betegség, amely gyermekeknél általában enyhe lefolyású és hólyagos kiütés és láz jellemzi. Az övsömör a fenti betegség visszatérő formája, amely korábban varicella zoster vírussal fertőzött felnőtteknél jelentkezik. Az övsömör klinikai megnyilvánulása az idegfájdalom és hólyagos bőrkiütés, amely féloldalasán és dermatomálisan oszlik el. A gyulladás elterjedése bénuláshoz és görcsökhöz vezethet. Ha ez az agyhártyára is kiterjed, kóma jelentkezhet. Immunhiányos betegnél a VZV súlyos, akár halálos betegséget okozhat. A VZV súlyos következményekkel járhat továbbá olyan betegeknél, amelyek átültetés után vagy rosszindulatú daganatképződés elleni kezelés miatt immunreakciót csökkentő gyógyszerkészítményeket szednek, valamint veszélyes komplikációkkal járhat AIDS betegeknél.
Más herpes vírusokhoz hasonlóan a vírus CMV fertőzés esetén is egy életen keresztül a szervezetben marad és az elsődleges fertőzést követően a vírus éveken keresztül lappanghat. A klinikai hatás a haláltól és súlyos betegségektől (kisfejűség, máj-lépmegnagyobbodás, sárgaság, viselkedési zavarok) kezdve fejlődési visszamaradottságon, légzőszervi érzékenységen és fülfertőzésen keresztül a szimptómák teljes hiányáig terjed. AIDS betegeknél a halál egyik elsődleges oka a CMV fertőzés, mivel a felnőtt népesség mintegy 80%-a látens formában fertőzött és ez immunhiányos betegeknél aktiválódhat.
Az Epstein-Barr vírus (EBV) Pfeiffer-féle mirigylázt okoz, és kiváltó oka lehet még az orrgaratráknak, immunoplasztikus nyirokszövetdaganatnak, Burkitt-féle limfómának és hajleukómának.
Kísérleteket végeztek herpes vírus fertőzés nukleozid analógokkal történő kezelésére. Intermedierként alkalmazható a 2’-dezoxi-5-etiniluridin, amelynek szintézisét Barr és munkatársai: J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1263 (1978) ismerteti. A vegyület in vitro vfrus elleni hatását tehénhimlő és berpes simplex ellen vizsgálták (például WaUcer és munkatársai: Nucleic Acid Rés., Spccial Pub. No. 4,1978,1.601.020. számú nagy-britannia szabadalmi leírás), de humán gyógyászatban hasznosítható hatást nem mutattak ki.
A 86.30S.297. számú európai szabadalmi bejelentésben a 2*-dezoxi-S-etiml-uridin és gyógyászatilag alkalmazható származékai felhasználásit ismertetik cytomegalovírus (CMV) vagy varicella zoster vírus (VZV) által okozott humán vírusos fertőzések kezelésére vagy megelőzésére.
Meglepő módon azt találtuk, hogy bizonyos,
5-helyzetben telítetlen csoporttal szubsztítuált pirimidin-nukleozidok a gyógyszerterápiában előnyösen alkalmazhatók bizonyos vírusos fertőzések kezelésére. A vegyületek előnye, hogy in vitro sejttenyésztéses toxicitásvizsgálatok szerint viszonylag alacsony toxicitással rendelkeznek.
Bizonyos 5-szubsztítuált nukleozidok, így a 2’-dezoxi-5-etiníl-citidin, 2’-dezoxi-S-(l-propinil)-uridin, 1- (béta-D-arabino-furanozil)-5-etinil-uracil, l-(béta-D-arabino-furanozil)-5-propinil-uracil, l-(béta-D-arabino-furanozil)-5-etinil-citozin ismertek (J. Med. Chem, 26(5) 661-666 /1983/, J. Med. Chem. 26(9), 1252-1257 /1983/, Antimicrobioal. Agents Chemother. 17(6), 1030 — 1031 /1980/, Nucleic Acid Symp. Ser, 9, 103-106 /1981/, Biochem. Pharmacol. 32(4),726 - 729/1983/).
Az új 5-szubsztituált pirimidin-nukleozidok az (I) általános képlettel ábrázolhatók, a képletben
R1 jelentése oxocsoport vagy iminoc&oport,
R2 jelentése hidrogénatom, 1 — 2 szénatomos alkilcsoport, 3—4 szénatomos elágazó szénláncú alkilcsoport vagy 3-4 szénatomos cikloalkilcsoport».
R jelentése hidrogénatom vagy benzoilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, 1 — 4 szénatomos alkilcsoporttal, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet,
R4 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, azzal a megszorítással, hogy
a) R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, ha
R1 jelentése iminocsoport,
R3 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
b) R2 jelentése hidrogénatomtól, metilcsoporttól, etilcsoporttól vagy izobutilcsoporttól eltérő, ha
R1 jelentése oxocsoport,
R3 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése hidrogénatom,
c) R2 jelentése hidrogénatomtól vagy metilcsoporttól eltérő, ha
R1 jelentése oxocsoport,
R3 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése hidroxilcsoport, az (I) általános képletű vegyületek tautomer formában fordulhatnak elő.
Előnyösen alkalmazhatók azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R3 jelentése hidrogénatom vagy benzoilcsoport és/vagy
R4 jelentése hidrogénatom, elsősorban ha R2 jelentése metilcsoport.
Különösen jelentős vírus elleni hatással, elsősorban VZV és néhány CMV elleni hatással rendelkeznek a következő vegyületek:
a) 3-N-benzoii-2'-dezoxi-5-etinil-uridin,
b) 3-N-benzoil-2*-dezoxi-S-propinil-uridin,
c) 2*-dezoxi-5-(l-propinil)-citidin,
HU 199867 Β
d) l-(béta-D-arabino-furanozil)-5-propinilcitozin.
Ezen belül jelentős VZV elleni hatásával külön kitűnik a b) és c) vegyület.
Jelentős vírus elleni hatással, elsősorban VZV és bizonyos esetekben CMV és EVB elleni hatással rendelkeznek továbbá a következő vegyületek:
e) 2’-dezoxi-5-etinil-citidin,
f) 2’-dezoxi-5-(l-propinil)-uridin,
g) l-(béta-D-arabino-furanozil)-5-etinil-uracil,
h) l-(béta-D-arabino-furanozil)-5-propinil-uracil,
i) l-(béta-D-arabino-furanozil)-5-etinil-citozin.
Ezen belül kitűnik jelentős VZV elleni hatásával az f) és g) vegyület.
Az új vegyületek közé tartoznak még a következők:
j) l-(béta-D-arabino-furanozil)-3-N-benzoil-5-propinil-uracil,
k) l-(béta-D-arabino-furanozil)-3-N-benzoil-5-etinil-uracil.
A hatóanyagok bármilyen ismert módon adagolhatók, amely a kezelt beteg állapotának figyelembevételével alkalmazhatók. így adagolhatók orális, rektális, nazális, topikus (így bukkális vagy szublinguális), vaginális és parenterális (így szubkután, intramuszkuláris, intravénás, intradermális, intrapekális és epiturális) úton.
A hatóanyag szükséges mennyisége egy sor faktortól, például a kezelt beteg állapotától függ, és ezek figyelembevételével szakember által könnyen meghatározható. A megadott indikációknál a hatékony dózis általában 0,1-250 mg/kg testtömeg, előnyösen 1 -100 mg/kg testtömeg, elsősorban 5—30 mg/kg testtömeg naponta. Az optimális napi dózis mintegy 15 mg/kg testtömeg (ellenkező értelmű megjelölés hiányában a megadott dózis az alapmolekulára vonatkozik, só- és észter-származékok esetén a mennyiséget megfelelően növelni kell). A szükséges napi dózis kívánt esetben 2, 3, 4 vagy több részre osztva adagolható. Ezeket a részleteket dózisegység, például 1 — 100 mg, előnyösen 2 — 500 mg, elsősorban 100— 400 mg hatóanyagot tartalmazó dózisegység formájában adagoljuk.
A gyógyszerkészítmény legalább egy hatóanyagot és egy vagy több megfelelő hordozóanyagot és más gyógyszerészeti segédanyagot tartalmaz.
A készítményt adagolásra, így orális, rektális, nazális, topikus (például bukkális vagy szublinguális), vaginális vagy parenterális (például szubkután, intramuszkuláris, intravénás, intradermális, intratekális és epidurális) adagolásra alkalmas formára hozzuk. A készítményt általában dózisegység formájában állítjuk elő, és az előállításhoz Kihasználható bármely ismert gyógyszerészeti eljárás. Az eljárás legfontosabb lépése, hogy az egy vagy több segédanyagot tartalmazó hordozót a hatóanyaggal elegyítjük. Általában úgy járunk cl, hogy a hatóanyagot alaposan elkeverjük a folyékony hordozóanyaggal vagy finoman eloszlatott szilárd hordozóanyaggal, és kívánt esetben a készítményt formáljuk.
Orális adagolásra alkalmas készítmény az előre meghatározott hatóanyag mennyiséget tartalmazó kapszula, ostya vagy tabletta, valamint por vagy granulátum, továbbá vizes vagy nemvizes folyadékban felvett oldat vagy szuszpenzió, valamint olaj-a-vízben vagy víz-az-olajban típusú emulzió. A hatóanyag alkalmazható végül pirula, szirup vagy kenőcs formájában.
A tablettát préseléssel vagy olvasztással állítjuk elő, amelyhez egy vagy több segédanyagot alkalmazunk. A préselt tablettához a szabadon folyó formában, így por vagy granulátum alakjában lévő és kívánt esetben kötőanyagot, például povidont, zselatint vagy hidroxi-propil-metil-cellulózt, csúsztatószert, inért hígítóanyagot, konzerválószert, szétesést elősegítő anyagot (például nátrium-keményítő-glikolátot, cross-povidont vagy nátrium-karboxi-metil-cellulózt), felületaktív anyagot vagy diszpergálószert tartalmazó készítményt megfelelő berendezésen préseljük. Öntött tabletta előállításához az inért folyékony hígítóanyaggal megnedvesített porított hatóanyagot megfelelő berendezésen mintákba öntjük.
A tabletta kívánt esetben bevonható vagy például megfelelő mennyiségű hidroxi-propil-metilcellulóz felhasználásával nyújtott hatású készítménnyé alakítható.
A szem vagy más külső szövet, például száj vagy bőr fertőzésének kezelésére helyi adagolási kenőcsöt vagy krémet alkalmazunk, mely a hatóanyagot például 0,075-20 tömeg%, előnyösen 0,2-15 tömeg%, elsősorban 0,5-10 tömeg% mennyiségben tartalmazza. Kenőcs előállításához a hatóanyagot paraffinos vagy vízzel elegyedő kenőcsalappal, míg krém előállításához olaja-vízben típusú krémalappal elegyítjük.
A krémalap vizes fázisa kívánt esetben legalább 30 tömeg% polialkoholt, vagyis két vagy több hidroxilcsoportot tartalmazó alkoholt, így propilénglikolt, bután-1,3-díolt, mannitot, szorbitot, glicerint, polietilénglikolt vagy ezek elegyét tartalmazza. A helyi adagolásra alkalmas készítményben a hatóanyagot olyan adalékanyaggal keveijük, amely lehetővé teszi a bőrön vagy más szöveten keresztül történő felszívódást. Ebből a célból előnyösen alkalmazható például a dimetil-szulfoxid és analógjai.
Az emulziós készítmények olajos fázisát önmagában ismert módon állítjuk elő, és ez elsősorban zsírt és/vagy olajat, valamint legalább egy emulgeálószert tartalmaz. A hidrofil emulgeálószer mellett előnyösen lipofil emulgeálószert is alkalmazunk, amely stabilizálószerként is hat. Az emulgeálószerek, adott esetben a stabilizálószerrel együtt, úgynevezett emulgeálóviaszt képeznek, amely az olajjal és/vagy zsírral együtt úgynevezett emulgeáló kenőcsalapot képez, amely azonos a krémkészítmény olajos fázisával.
A készítményekhez emulgeálószerként vagy emulziós stabiÚzálószerként előnyösen alkalmazható a Tween 60, Span 80, cetosztearil-alko-31
HU 199867 Β hol, mirisztil-alkohol, gliceril-monosztearát és nátrium-lauril-szulfát.
A készítményhez alkalmazott olaj vagy zsír kiválasztása az elérni kívánt hatástól függ, amelynek során kozmetikai hatások is figyeiembevehetők, mivei a hatóanyag oldékonysága a gyógyszerészeiben alkalmazott legtöbb olajban viszonylag alacsony. Előnyősén alkalmazható a nem-zsíros, nem-színezett és lemosható krém, amely megfelelő konzisztenciájú ahhoz, hogy ne folyjon el a tubusból vagy más tartóedényből. Előállításához előnyösen alkalmazhatók az egyenes vagy elágazó szénláncú mono- vagy dibázikus alkil-észterek, így diizoadipát, izocetil-sztearát, kókuszzsírsavak propilénglikol-diésztere, izopropil-mirisztát, decil-oleát, izopropil-palmitát, butil-sztearát, 2-etil-hexil-palmitát vagy elágazó szénláncú észterek elegyei, így Crodamol CAP. Ezek alkalmazhatók önmagukban vagy egymással kombinálva. Alkalmazhatók továbbá magas forráspontú lipidek, így fehér lágy paraffin és/vagy folyékony paraffin, valamint ásványi olaj.
A szem helyi kezelésére alkalmazható továbbá a szemcsepp, amely a hatóanyagot oldott vagy szuszpendált formában tartalmazza megfelelő hordozóanyag, előnyösen vizes oldószer jelenlétében. A hatóanyag mennyisége általában 0,5— 20 tömeg%, előnyösen 0,5 — 10 tömeg%, elsősorban mintegy 1,5 tömeg%.
A száj helyi kezelésére alkalmazható még a hatóanyag mellett ízesítőanyagot, így szaharózt, akáciát vagy tragakant tartalmazó cukorka, a hatóanyag mellett inért bázis, így zselatint vagy glicerint, továbbá szacharózt és akáciát tartalmazó pasztilla, végül a hatóanyag mellett megfelelő folyékony hordozószert tartalmazó szájvíz.
Rektáiis adagolásra alkalmazható a megfelelő hordozóanyagot, így kakaóvajat vagy szalicilátot tartalmazó szuppozitórium.
Nazális adagoláshoz hordozóanyagként mintegy 20—500 μ szemcseméretű port alkalmazunk. A készítmény adagolásához a tartóedényt az orrhoz közel tartjuk és közvetlenül felszippantjuk. Orrspray vagy orrcsepp előállításához folyékony hordozóanyagot alkalmazunk, például vizes vagy olajos oldószert.
Vaginális adagoláshoz alkalmazható készítmény a pesszárium, tampon, krém, gél, paszta, hab és spray, amelyek a hatóanyag mellett önmagában ismert hordozóanyagot tartalmaznak.
Parenterális adagoláshoz alkalmazható készítmény vizes vagy nem-vizes steril injekciós oldat, amely antioxidánst, puffért, bakteriosztatikumot és izotónizáló oldatot tartalmazhat, valamint vizes és nemvizes steril szuszpenzió, amely szuszpendálószert és vastagítószert tartalmazhat. A készítményt dózisegységenként vagy több egységet tartalmazó dózis formájában szereljük ki, amely lehet ampulla vagy fiola, valamint fagyasztva szárított (liofilizált) készítmény, amelyet közvetlenül a felhasználás előtt steril, folyékony hordozószerrel, például injekciós célra alkalmas vízzel elegyítünk. Szükség esetén rögtönzött injekciós oldat vagy szuszpenzió állítható elő steril por, granulátum vagy tabletta készítményből is.
A készítményeket előnyösen a napi dózist vagy annak egy részét tartalmazó dózisegység formájában szereljük ki.
Az (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításához alkalmazható komponensek köre nem korlátozódik a fent említett alkotóelemekre, hanem felhasználható más, gyógyszerészeiben alkalmazható segédanyag is, így például orális adagolásra alkalmas készítményeknél ízesítőszer.
A hatóanyagok előállíthatók a hasonló szerkezetű vegyűletek előállítására ismert eljárásokkal analóg módon (például 1.601.020. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás vagy Robins M. J. és Barr P. J.: J. Org. Chem., 48, 1854—1862 /1983/).
A hatóanyagok előállítása során a találmány értelmében azonban úgy járunk el, hogy
A. R3 helyén adott esetben szubsztituált acilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vcgyületek előállításához (II) általános képletű vegyületet acilezünk, a képletben R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
B. R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek előállításához (IV) általános képletű vegyületet, a képletben R1 jelentése a fenti, M2 és M3 jelentése hidroxi védőcsoport, R4a jelentése hidrogénatom vagy védett hidroxilcsoport, Z jelentése lehasadó csoport, -C=C-R2 általános képletű csoport kialakítására alkalmas vegyülettel reagáltatunk, a képletben R2 jelentése a fenti, vagy
C. RJ helyén hidrogénatomot és R1 helyén iminocsoportot tartalmazó vegyűletek előállításához (V) általános képletű vegyületet, a képletben Q jelentése lehasadó csoport, X, R2, Μ1, M2 és R4a jelentése a fenti, a Q csoportot aminocsoportra cserélő reagenssel reagáltatunk, majd kívánt esetben a jelenlévő védőcsoportokat eltávolítjuk.
Az A) eljárás során a reakciót Lewis-sav katalizátor, például ón-klorid jelenlétében megfelelő oldószerben, így 1,2-diklór-etánban végezzük. Megfelelő elválasztás után a kívánt vegyületet metanolban alkoholos bázissal, így nátrium-metoxiddal végzett kezeléssel kapjuk (Barr és munkatársai: J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 1263 /1978/).
A B) eljárás során (Robins M. J. és Barr P. J.: J. Org. Chem., 48, 1854 /1983/) az 5-halogénezett nukleozidot, így a 2’-dezoxi-5-jód-uridint megfelelő védett formában, például a fent említett védőcsoportokkal védett formában katalizátor, például palládium-katalizátor jelenlétében megfelelően védett acetilénnel, így trimetil-szilil-acetilénnel kapcsoljuk szerves bázis, így trietil-amin és egy másik fémkatalizátor, például réz(I)-só jelenlétében szobahőmérsékletnél magasabb, így 50 °C hőmérsékleten, amelynek során védett acetilén-nukleozidot kapunk. Palládium katalizátorként előnyösen alkalmazható bisz(trifenil-foszfin)-palládium-diklorid, réz katalizátorként a réz-jodid. A kívánt vegyületet a védő-41
HU 199867 Β csoportok eltávolításával, például metanolban alkoholos bázissal, így nátrium-metoxiddal végzett kezeléssel kapjuk.
A C) eljárás során a Q lehasadó csoport előnyösen heterociklusos csoport, így 1,2,4-triazol-1-il-csoport vagy halogénatom, így klóratom, amelynek eltávolításához az (V) általános képlett! vegyületet előnyösen ammóniával reagáltatjuk.
Az (V) általános képletű vegyületek előállíthatók például a megfelelő 4-oxo-vegyület és a Q lehasadó csoport bevitelére alkalmas reagens, például 1,2,4-triazol reakciójával kondenzálószer, így 4-klór-fenil-foszfodiklorid jelenlétében például lúgos oldószerben, előnyösen piridinben, illetve a 4-oxo-vegyület és tionil-klorid dimetil-formamidban történő reagáltatásával.
A kiindulási anyagként alkalmazott vegyületek ismert vegyületekből önmagában ismert módon előállíthatók (például Nucleic Acid Chemistry: Improved New Synthetic Procedures, Methods and Techniques, ED. L. B. Townsend és R. S. Tipson, Wiley Interscience /1978/ és Nucleoside Analogues: Chemistry, Biology and Medical Applications, Ed. R.T. Walker, E. de Clercq és F. Eckstein, NATO Advanced Study Institute, Plenum Press /1979/).
Az A) eljárás során az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállíthatók például 5-acetil-uracil megfelelő halogénezőszerrel, például foszforil-kloriddal bázis jelenlétében végrehajtott halogénezésével, melynek során (VI) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben Y jelentése halogénatom.
A (VI) általános képletű vegyület kívánt esetben szervetlen bázissal, így vizes kálium-hidroxiddal kezelhető, és a cukormaradékkal végzett kondenzálás után (II) általános képletű vegyületet kapunk.
A B) eljárás során a (IV) általános képletű vegyületek, elsősorban a Z helyén halogénatomot, így jódatomot és R4B helyén védett hidroxilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek előállíthatók Schinazi és munkatársai módszerével (J. Med. Chem., 22(20), 1273 /1979/).
Az R3 helyén benzoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatók az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületekből, például a cukormaradékon lévő hidroxilcsoportok szelektív védésével, például trialkil-szililvédőcsoportokkal, majd a védett vegyület ezt követő acilezésével, például savkloriddal vagy savanhidriddel, előnyösen bázis, (gy piridin vagy trietil-amin jelenlétében, amely oldószerként is alkalmazható. A védőcsoportok eltávolításával, például a trialkil-szilil-csoportok savval, így ecetsavval történő kezelésével kapjuk a kívánt acilvegyületet.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül a következő példákkal világítjuk meg.
1. példa
2,-Dezoxi-3’-5’-di-O-acetil-5-etinil-citidin
a) 3,,5,-di-O-Acetil-2’-dezoxi-5-etinil-uridin
1,26 g (5,0 mmól) 5-etinil-2’-dezoxi-uridint (J.
Med. Chem., 26(5), 661-666 /1983/), 10 ml száraz piridint és 1,22 g (12,0 mmól) ecetsav-anhidridet 20 órán keresztül szobahőmérsékleten keverünk. A kapott tiszta oldatot bepárolva szirupos maradékot kapunk, amelyet etanollal bepárolva fehér szilárd anyagot kapunk. Ezt etanolból átkristályositva 1,49 g (92%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok formájában. Olvadáspont 152-154 °C.
b) l-(2’-Dezoxi-3’,5’-di-O-acetil-béta-D-ribofuranozil)-5-etinil-4-(l,2,4-triazol-l-il)-pirimidin-2(lH)-on
304 mg (1 mmól) a) lépés szerinti vegyületet, 207 mg (3 mmól) 1,2,4-triazolt, 3,0 ml száraz piridint és 351 mg (1,5 mmól) p-klór-fenil-foszfodikloridot 7 napon keresztül szobahőmérsékleten keverünk. A kapott sötét oldatot bepároljuk és a maradék barna olajat diklór-metánban felvesszük. Az oldatot vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 380 mg (98%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga hab alakjában, amely a következő lépéshez közvetlenül felhasználható.
c) 2’-Dezoxi-3’,5>-di-Q-acetil-5-etinil-citidin-hidroklorid-hemihidrát
380 mg (0,98 mmól) b) lépés szerinti vegyület 10 ml dioxán/880 ammónia 3:1 elegyben felvett oldatát két órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd bepárlás után gumiszerű maradékot kapunk. Ezt forró etanolban felvesszük és hidrogénklorid 2-propanolos telített oldatával megsavanyítjuk. Hűtés közben fehér kristályos hidroklorid válik le, amelyet szűrünk, etanollal és éterrel mosunk, majd foszfor-pentoxidon vákuumban szárítunk. így 130 mg (35%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 160—160 ‘C-on bomlik.
Elemanalízis:
számolt: C: 47,31, H: 5,03, N: 11,03%, talált: C: 47,50, H: 4,79, N: 11,04%.
2. példa
3-N-Benzoil-2’-dezoxi-5-etinil-uridin
0,3 g (1,19 mmól) 2’-dezoxi-5-etinil-uridin (J. Med. Chem. 26(5), 661-666 /1983/) 8 ml száraz acetonitrilben és 0,5 ml klór-dimetil-szilánban felvett szuszpenziójához keverés és jeges hűtés közben 0,85 ml (6,1 mmól) trietil-amint adunk és a kapott elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük. ezután 0,18 ml (1,54 mmól) benzoil-kloriddal elegyítjük és további 1,5 órán keresztül keveijük. Ezután szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot 10 ml etanolban oldjuk és hozzáadunk 0,4 g jégecetet. 0,5 órán keresztül keveijük, majd az oldószert bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan szilikagélen metilén-klorid/metanol 19:1 eleggyel tisztítjuk, így 0,2 g (47%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont 156—157 °C.
Elemanalizis:
számolt: C: 60,70, H: 4,490, N: 7,86%, talált: C: 60,44, H: 4,336, N: 7,69%.
HU 199867 Β
3. példa
2'-Dezoxi-5-propinil-citidin
a) Z’-Dezoxi-S'.ó’-di-O-acetil-ó-propinil-uridm g (3,76 mmól) lb) példa szerinti 2’-dezoxi-5-propinil-uridin 10 ml száraz piridinben felvett oldatához 0,8 ml ecetsav-anhidridet adunk és 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután szárazra pároljuk és a kapott habos szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk. így 0,98 g (75%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont 148 —149 °C.
Elemanalízis:
számolt: C: 54,86, H: 5,143, N: 8,000%, talált: C: 54,82, H: 5,114, N: 7,805%.
b) l-(2-Dezoxi-3,5-di-O-acetil-béta-D-ribofuranozil)-5-propinil-4-(1.2,4-triazol-l-il)-pirimidin-2(lH)-on
0,76 g (3,10 mmól) foszforil-diklorid-p-klór-fenil-észtert adunk 0,7 g (2 mmól) a) lépés szerinti vegyület és 0,45 g (6,5 mmól) 1,2,4-triazol 20 ml száraz piridinben felvett oldatához. Az elegyet száraz nitrogénatmoszféra alatt 2 napon keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. A kapott olajat szilikagélen etil-acetáttal eluálva oszlopkromatografáljuk. így 0,33 g kiindulási anyagot és 0,2 g (a 0,4 g kiindulási anyag alapján 44%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely szobahőmérsékleten állva bomlik. A kapott anyagot további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználjuk.
c) 2’-Pezoxi-5-propinil-citidin
0,2 g (0,5 mmól) b) lépés szerinti vegyületet 5 ml dioxán/880 ammónia/víz 3:2:1 elegyben oldunk és 16 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kapott szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk. így 0,04 g (30%) terméket kapunk, amely 195 — 200 °C hőmérsékleten bomlik.
Elemanalízis:
számolt: C: 54,34, H: 5,600, N: 15,85%, talált: C: 54,19, H: 5,550, N: 15,33%.
4. példa l-(béta-D-Arabipo-furanoztl)-5-propintl-citozin
a) 5-Jód-l-(2,3,5-tri-O-acetil-béta-D-arabino-furanozil)-uracil
1,04 ml (11 mmól) ecetsav-anhidridet adunk 1 g (2,7 mmól) 5c) példa szerinti l-(béta-D-arabino-furanozil)-5-jód-uracil 10 ml száraz piridinben felvett oldatához. Az oldatot 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert bepároljuk és a maradékot CH2Cl2-vel többször bepároljuk. A maradékot etanollal elkeverjük, a szilárd anyagot szűrjük és szárítjuk, így 1,25 g (93%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont 175-179 °C.
( b) 5-Propinii-1-(2,3,5-tri-O-acetil-béta-D-arabino-furanozil)-uracil
1,16 g (2,3 mmól) a) lépés szerinti vegyület, 35 mg réz-jodid és 35 ml bisz(trifenil-foszfin)-pallá(üum(II)-klorid 95 ml száraz trietil-aminban felvett szuszpenzióját száraz nitrogénatmoszféra alatt 15 percen keresztül keverjük, ezután 15 percen keresztül propingázt vezetünk be és az elegyet nitrogénatmoszféra alatt 50 *C hőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Az oldatot szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml CH2Cl2-vel felvesszük, kétszer 25 ml 2 tömeg%-os, vizes dinátrium-etilén-diamin-tetraecetsav oldattal és 50 ml vízzel mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, a maradékot etanolból átkristályosítjuk, így 0,38 g (40%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont 150 —157 ®C.
Elemanalízis:
számolt: C: 52,94, H: 4,902, N: 6,863%, talált: C: 52,86, H: 4,827, N: 6,784%.
c) 5-Propinil-l-(2,3,5-tri-O-acetil-béta-p-arabino-furanozil)-4-(l,2,4-triazol-l-il)-pírimidin-2(lH)-on
10,5 ml foszforil-diklorid-p-klór-fenil-észtert adunk 0,5 g (1,2 mmól) b) lépés szerinti vegyület és 0,4 g 1,2,4-triazol 10 ml száraz piridinben felvett oldatához. Az oldatot szobahőmérsékleten száraz nitrogénatmoszféra alatt 6 napon keresztül keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml diklór-metánnal és 30 ml vízzel kirázzuk. A szerves fázist 25 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 0,65 g nyersterméket kapunk, amely a következő lépésben közvetlenül felhasználható.
d) l-(béta-D-Arabino-furanozil)-5-propinil-citozin
0,65 g (1,39 mmól) c) lépés szerinti vegyületet 30 ml dioxán/800 ammónia/víz 3:2:1 elegyben oldunk és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot szárazra pároljuk és a kapott sárga olajat etanollal eldörzsöljük, így 0,22 g nyersterméket kapunk. Olvadáspont 241 —243’C (bomlik).
Elemanalízis a C12H15N3O5 x 0,7H2O összegképlet alapján:
számolt: C: 49,05, H: 5,586, N: 14,30%, talált: C: 49,28, H: 5,320, N: 13,95%.
5. példa
3-N-Benzoil-2'-dezoxi-5-propinil-uridin 1,1 ml száraz trietil-amint adunk 0 °C hőmérsékleten 0,4 g (1,5 mmól) lb) példa szerinti 2’-dezoxi-5-propinil-uridin és 0,54 g (4,97 mmól) trimetil-szilil-klorid 10 ml száraz acetonitrilben felvett kevert szuszpenziójához. Az elegyet 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,3 ml benzoil-kloridot adunk hozzá és további 5 órán keresztül keverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot etanolban felvesszük, 0,4 g ecetsavval elegyítjük és az elegyet 0,5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután szárazra pároljuk és a maradékot szilikagélen CH^l^MeOH 9:1 eleggyel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Vizes etanolból történő többszörös átkristályosítás után 0,14 g (25%) terméket kapunk. Olvadáspont 137—140 °C.
Elemanalízis a x 0,2H2O összegképlet alapján:
számolt: C: 60,96, H: 4,920, N: 7,489%, talált: C: 60,69, H: 4,681, N: 7,478%.
HU 199867 Β
6. példa
2'-Dezoxi-5-ctinil-3-N-(p-toluoil)-uridin
0,4 g (1,6 mmól) 2*-dezoxi-5-etmil-urÍdin (J. Med. Chem. 26(5), 661-666 /1983/) 15 ml száraz acetonitrilben felvett szuszpenziójához keverés közben 0,7 ml (5,6 mmól) klór-trimetil-szilánt adunk, majd jeges hűtés közben 1,13 ml (8,1 mmól) trietil-aminnal elegyítjük és 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük. Ezután 0,3 ml (2,1 mmól) toluoil-kloridot adunk hozzá és további 7 órán keresztül keveijük. Ezután szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot 20 ml etanolban oldjuk. Jégecettel elegyítjük és 0,5 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük, majd bepároljuk és a maradék ecetsavat etanollal bepároljuk. A terméket vastagréteg kromatográfiásan szilikagélen metanol/metilénklorid 1:24 eleggyel tisztítjuk. Metanolból átkristályosítva 0,03 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont 176 —179’C.
Elemanalízis a Ci9H18N2O6 x 0,2EtOH öszszegképlet alapján:
számolt: C: 61,37, H: 5,08, N: 7,36%, tatólt: C: 60,92, H: 4,87, N: 7,40%.
7. példa
2,-Dezoxi-5-etinil-3N-(p-metoxi-benzoil)-üridin
0,5 g (2 mmól) 2’-dezoxi-5-etiml-uridint (Barr és munkatársai: J. Chem. Soc. Perkin Trans I /1978/ 1263) 20 ml száraz piridinben oldunk és az oldatot 0—5 ’C közötti hőmérsékleten kevertetjük. Cseppenként fecskendővel 1,3 ml (10 mmól) trimetil-klór-szilánt adunk hozzá és 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután 0,41 g (2,4 mmól) p-metoxi-benzoil-kloridot (p-anizoil-kloridot) adunk hozzá és az elegyet 4,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd egy éjszakán keresztül hűtőszekrényben állni hagyjuk. Ezután 6 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vízzel felöntjük és a vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és a maradékot 5 tömeg%-os metanol/diklór-metán eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk. A fő frakciót éter/hexán eleggyel feldolgozva fehér poralakú terméket kapunk, amely NMR vizsgálatok szerint megfelel a cím szerinti vegyületnek. Olvadáspont: 172 —175 ’C.
Elemanalízis:
számított: C: 59,07, H: 4,663, N: 7,254%, tatólt: C: 58,75, H: 4,347, N: 6,969%.
8. példa
2’-Dezoxi-5-etinil-3N-(p-kl6r-benzoil)-uridin
0,4 g (1,59 mmól) 2’-dezoxi-5-etinil-urídint (Barr és munkatársai: J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 1263 /1978/) 10 ml száraz piridinben felveszünk, jeges fürdőn lehűtjük és lassan fecskendővel 0,8 ml (6 mmól) trimetil-klór-szitónnal elegyítjük. A reakcióelegyet 20 percen keresztül O’C hőmérsékleten kevertetjük, majd 0,24 ml p-klór-benzoil-kloriddal elegyítjük, 4,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük és egy éjszakán keresztül hűtőszekrényben állni hagyjuk. További 2 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd jéggel lehűtjük és vízzel felöntjük. A vizes elegyet háromszor 75 ml etilacetáttal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen 7 tómeg%-os metanol/diklór-metán eleggyel oszlopkromatográfiásan elválasztjuk. A fő frakciót szárazra pároljuk, a maradékot éter/hexán eleggyel eldórzsöljük és így vékonyrétegkromatográfiásan egységes terméket kapunk. A terméket forró etanolban felvesszük és cseppenként opálos oldat keletkezéséig éterrel elegyítjük. Az opálos oldatot hűtőszekrényben kristályosítjuk. A fehér kristályokat szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. Olvadáspont: 144—148 ’C.
Elemanalízis:
számított: C: 55,31, H: 3,841, N: 7,170,
Cl: 9,091%, talált: C: 55,28, H: 3,647, N: 6,768,
Cl: 9,020%.
9. példa
2'-Dezoxi-5-etinil-3N-(m-trifluor-metil-benzoil)-uridin
0,41 g (1,6 mmól) 2’-dezoxi-5-etinil-uridint (Barr és munkatársai: J. Chem. Soc. Perkin Trans 1,1263 /1978/) 15 ml száraz piridinben oldunk és jeges fürdőn kevertetjük. Hozzáadunk
1,5 ml (12 mmól) trimetil-szilil-kloridot és 1 órán keresztül 0 ’C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 0,6 ml ()4 mmól) 3-(trifluor-metil)-benzoil-kloriddal elegyítjük és 5,5 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet jégen lehűtjük és 3 ml vízzel elegyítjük. 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd egy éjszakán keresztül hűtőszekrényben állni hagyjuk. Az oldószert lepárolva olajos maradékot kapunk, amelyet víz és éter között megosztunk. A fázisokat szétválasztjuk és az éteres fázist bepároljuk. A maradékot szilikagélen 2 tömeg%-os metanol/diklór-metán eleggyel kromatografáljuk. A terméket éter/hexán elegyből átkristályosítjuk. Olvadáspont: 150—151 ’C.
Elemanalízis:
számított: C: 53,77, H: 3,538, N: 6,604,
F: 13 44% talált: C: 53,48, H: 3,470, N: 6,264,
F: 13,57%.
10. példa
2’-Dezoxi-5-propionil-3N-(p-fluor-benzoil)-uridin
0,4 g (1,5 mmól) 2’-dezoxi-5-propinil-uridint (J. Med. Chem. 26(5), 661-666 /1983/) 15 ml száraz piridinben jeges fürdőn kevertetünk, majd 0,95 ml (0,81 g, 7,5 mmól) trimetil-klór-szitónnal kezeljük. A reakcióelegyet 45 percen keresztül 0 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd 0,44 ml (0,59 g, 3,75 mmól) p-fluor-benzoil-kloriddal elegyítjük, 5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd egy éjszakán keresztül hűtőszekrényben állni hagyjuk. Ezután melegvizes fürdőn 3 órán keresztül kevertetjük, majd lehűtjük és 5 ml vízzel elegyítjük. Az elegyet 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten ke-72
HU 199867 Β vertetjük, majd bepároljuk. A maradék olajat víz és éter között megosztjuk. A szerves fázist szárazra pároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen 4 tömeg%-os metanol/metilén-klorid eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót éter/ /petroléter eleggyel kezelve fehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont 162—165 ’C.
Elemanalízis:
számított: C: 58,76, H: 4,381, N: 7,220,
F: 4,90%, talált: C: 59,21, H: 4,312, N: 7,268,
F: 4,85%.
11. példa
2’-Dezoxi-5-propinil-3N-(p-kl6r-benzoil)-uridin
0,4 g (1,5 mmól) 2’-dezoxi-5-propinil-uridint (J. Med. Chem. 26(5), 661-666 /1983/) 15 ml száraz piridinben oldunk és jeges fürdőn kevertetjük. 5 perc elteltével 0,95 ml (0,81 g, 7,5 mmól) trimetil-klór-szilánt adunk hozzá és 1 órán keresztül 0 ’C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 0,48 ml (0,66 g, 3,75 mmól) p-klór-benzoil-kloridot adunk hozzá és 6 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd egy éjszakán keresztül hűtőszekrényen állni hagyjuk. Ezután további 2 órán keresztül hűtőszekrényben állni hagyjuk. Ezután további 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd jégen lehűtjük, 3 ml vízzel elegyítjük és 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószereket elpárologtatva olajos maradékot kapunk, amit víz és éter között megosztunk. A vizes oldatot éterrel ismét mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szárazra pároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, kétszer 25 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A fehér, habos, szilárd anyagot kevés etanolt tartalmazó éterből átkristályosítjuk. Olvadáspont 162-165’C.
Elemanalízis:
számított: C: 56,37, H: 4,203, N: 6,920,
Cl: 8 78% talált: C: 56,36, H: 4,066, N: 6,884
Cl: 8,92%.
12. példa
2'-Dezoxi-5-propinil-3N—(m-trifluor-metil-bcnzoil)-uridin
0,4 g (1,5 mmól) 2*-dezoxi-5-propinil-uridint (J. Med. Chem. 26(5), 661-666 /1983/) 15 ml száraz piridinben oldunk és jeges fürdőn kevertetjük. Hozzáadunk 0,95 ml (0,81 g, 7,5 mmól) trimetil-klór-szilánt, 1 órán keresztül 0 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd 0,56 ml (0,78 g, 3,75 mmól) 3-trifluor-metil-benzoil-kloriddal elegyítjük és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután jeges fürdőn lehűtjük, 3 ml vízzel hígítjuk és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószer elpárologtatása után olajos maradékot kapunk, amelyet etil-acetát és telített nátrium-karbonát oldat között megosztunk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott habot szilikagélen 4 tömeg% metanol/metilén-klorid eleggyel flash kromatográfiásan tisztítjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot etanol/petroléter eleggyel átkristályositva fehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 157-159 ’C.
Elemanalízis:
számított: C: 54,79, H: 3,881, N: 6,390,
F: 13,01%, talált: C: 55,12, H: 4,072, N: 6,381,
F: 13,00%.
13. példa
2’-Dezoxi-5-propinil-3N-(p-metoxi-benzoil)-uridin
0.4 g (1,5 mmól) 2’-dezoxi-5-propinil-uridint (J. Med. Chem. 26(5), 661-666 /1983/) 15 ml száraz piridinben oldunk és jeges fürdőn 0 ’C hőmérsékleten kevertetjük. Hozzáadunk 0,95 ml (0,81 g, 7,5 mmól) klór-trimetil-szilánt, 1 órán keresztül jégen kevertetjük, majd 0,34 ml (3,75 mmól) p-anizoil-kloriddal elegyítjük és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakeióelegy maradék kiindulási anyagot tartalmaz, ezért dimetil-amino-piridinnel elegyítjük és melegvizes fürdőn (40 ’C) egy napon keresztül kevertetjük. Ezután jeges fürdőn lehűtjük, 3 ml vízzel elegyítjük, 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, szárazra pároljuk és a kapott olajos maradékot etil-acetátban felvesszük, háromszor 25 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 25 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk.A kapott habos szilárd anyagot szilikagélen 5 tömeg% metanol/metilénklorid eleggyel flash kromatográfiásan tisztítjuk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, éter/ /hexán eleggyel kezeljük és a fehér poralakú terméket szűrjük. így 150 mg (25%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 179 — 181 ’C.
Elemanalizis:
számított: C: 59,46, H: 5,055, N: 6,940%, talált: C: 59,45, H: 4,800, N: 6,701%.
14. példa
2,-Dezoxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-uridin
5,31 g (15 mmól) idoxuridint (Sigma Chemicals), 50 ml piridint és 4,35 ml (5,08 g, 33 mmól) p-toluoil-kloridot lezárt edényben egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetünk. A piridint vákuumban 50 ’C hőmérsékleten eltávolítjuk, a fehér szilárd maradékot 100 ml etanolban felforraljuk, majd lehűtjük. A fehér szilárd anyagot szűrjük, 50 ml etanollal, 50 ml metanollal és 100 ml éterrel mossuk, és 80 ’C hőmérsékleten szárítjuk.
100 ml száraz, frissen desztillált trietilamint nitrogén átfúvatással 10 percen keresztül oxigénmentesítünk. A nitrogénatmoszféra fenntartása mellett 1,475 g (2,5 mmól) di-p-toluoil-idoxuridint, 40 mg bisz(trifenil-foszfm)-palládium(n)kloridot, 40 mg réz-jodidot és 1,54 ml (1,025 g,
HU 199867 Β
12,5 mmól) 3’,3’-dimetil-l-butint adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd a sűrű, szuszpendált szilárd anyagot kiszűrjük és trietilaminnal mossuk. A szilárd anyagot 200 ml metilén-kloridban felvesszük; kétszer 75 ml, 2 tömeg%-os EDTAoldattal, majd 100 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot 25 ml forró metilén-kloridban felvesszük és etanollal 50 ml-re hígítjuk, majd egy éjszakán keresztül 5 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. A fehér kristályokat szűrjük, etanollal, majd etil-éterrel mossuk, és 70 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. 272 mg (0,5 mmól) terméket és 7,5 ml 0,2 mól/1 nátrium-metoxidot (fémnátriumból és metanolból frissen előállítva) 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetünk. Az oldatot részletekben adagolt Dowex(H) gyantával semlegesítjük, majd a gyantát gyorsan kiszűrjük és metanollal alaposan átmossuk. A szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot 20 ml víz és 20 ml éter között megosztjuk. A vizes fázist további 20 ml éterrel mossuk. A vizes fázist fél térfogatra bepároljuk, majd fagyasztva szárítjuk. A kapott fehér szilárd anyagot szilikagélen 7 tömeg%-os metanol/metilén-klorid eleggyel flash kromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat bepárolva ragadós szilárd anyagot kapunk, amelyet, éterrel eldörzsölünk, szűrünk és 70 ’C hőmérsékleten vákuumban szárítunk. Olvadáspont: 159 -160 ’C.
15. példa
2'-Dezoxi-5-(but-l-inií)-uridin A 14. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3’,3’-dimetil-l-butin helyett 1 butint alkalmazunk. Olvadáspont: 177-179 ’C.
Elemanalízis a 0,66 mól vizet tartalmazó vegyületre:
számított: C: 53,44, H: 5,98, N: 9,59%, totóit: C: 53,36, H: 5,73, N: 9,51%.
16. példa
2’-Dezoxi-5-(3-metil-but-l-inil)-uridin A 14. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3’,3’-dimetil-l-butin helyett 3-metil-but-l-int alkalmazunk. Olvadáspont: 180-181 °C.
Elemanalízis a 0,30 mól vizet tartalmazó vegyületre:
számított: C: 56,10, H: 6,25, N: 9,35%, totóit: C: 56,24, H: 5,97, N: 9,31%.
17. példa
2,-Dezoxi-5-ciklopropil-etinil-uridin A 14. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3’,3-óimetil-l-butin helyett ciklopropil-etint alkalmazunk. Olvadáspont: 187-188’C.
Elemanalízis:
számított: C: 57,53, H: 5,52, N: 9,59%, totóit: C: 57,75, H: 5,53, N: 9,52%.
18. példa l-(Béta-D-arabino-furanozil)-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-uracil
1,45 g (2 mmól) 2-j6d-l-(2’,3’,5,-tri-O-4-toluoíl-béto O-arabino-furanozil)-uracil (Can. J.
Chem. 60, 554 - 557 /1982/) 80 ml száraz, frissen desztillált trietilaminban felvett szuszpenzióját 20 percen keresztül nitrogén átfúvással oxigénmentesítjük. Nitrogén atmoszféra alatt 30 g bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-kloridot, 30 g réz-jodidot és 2 ml 3,3’-dimetil-l-butint adunk hozzá. A reakcióelegyet olajfürdőn 50 ’C hőmérsékleten 4 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A sötét szuszpenziót lehűtjük, szárazra pároljuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük, kétszer 50 ml 2 tömeg%-os EDTAoldattal, majd 50 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott halványsárga szilárd anyagot 20 — 30 ml etanolból átkristályositjuk. A fehér kristályokat szűrjük, etanollal és etil-éterrel mossuk, 70 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. 0,68 g (1 mmól) fenti anyagot és 20 ml (4 mmól) 0,2 mól/1 natrium-metoxid oldatot (fémnátriumból és metanolból frissen előállítva) 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetünk. Az oldatot részletekben adagolt Dowex(H) gyantával semiegeslítjük, majd a gyantát gyorsan kiszűrjük és metanollal alaposan átmossuk. A szűrletet bepároljuk és a maradékot 20 ml víz és 20 ml éter között megosztjuk. A vizes fázist további 20 ml éterrel mossuk, fél térfogatra bepároljuk és fagyasztva szárítjuk. A kapott fehér szilárd anyagot szilikagélen metilén-klorid/metanol 9:1 eleggyel flash kromatográfiásan tisztítjuk. Olvadáspont 206-208’C.
Elemanalízis:
számított: C: 55,55, H: 6,22, N: 8,64%, talált: C: 55,27, H: 6,39, N: 8,38%.
19. példa l-(Béta-D-arabino-furanozil)-5-(b.ut-l-inil)-uracil
A 18. példában leírt módon járunk el azzal a különbséggel, hogy 3,3-dimetil-l-butin helyett 1 butint alkalmazunk. Olvadáspont: 195 -197 ’C.
Elemanalízis:
számított: C: 52,70, H: 5,44, N: 9,46%, talált: C: 52,34, H: 5,33, N: 9,35%.
20. példa l-(Béta-D-arabino-furanozil)-5-(3-metil-but-l-inil)-uracil
A 18. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3,3-dimetil-l-butin helyett 3-metil-l-butint alkalmazunk. Olvadáspont: 204—205’C.
Elemanalízis:
számított: C: 54,19, H: 5,85, N: 9,03%, talált: C: 53,83, H: 5,91, N: 8,71%.
21. példa l-(Béta-D-arabino-furanozil)-5-(ciklopropil-etinilj-uracil
A 18. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3,3-dimetil-l-butin helyett ciklopropil-etint alkalmazunk. Olvadáspont: 193-195’C.
Elemanalízis:
számított: C: 52,99, H: 5,40, N: 8,83%, talált: C: 52,85, H: 5,05, N: 8,64%:
HU 199867 Β
A következő példákban a hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását mutatjuk be.
A példa Tabletta
Hatóanyag 100 mg
Laktóz 200 mg
Keményítő 50 mg
Poli(vinil-pirrolidon) 5 mg
Magnézium-sztearát 4 mg 359 mg
A tablettát a megadott komponensekből nedves granulálással, majd préseléssel kapjuk.
B példa Szemcsepp
Hatóanyag Nátrium-klorid, anali- 0,500 g
tikai tisztaságú 0,900 g
Tiomerzál 0,001 g
Desztillált víz, ad 100 ml
pH 7,5
C példa
Tabletta
A következő 1 és II összetételeket a komponensek povidon oldattal végzett nedves granulálásával, majd magnézium-sztearát hozzáadása után préseléssel kapjuk.
I. összetétel_mg/tagletta
(a) hatóanyag 250 250
(b) laktóz B.P. 210 26
(c) povidon B.P. (d) nátrium-kemé- 15 9
nyítő-glikolát (e) magnézium- 20 12
-sztearát 5 3
II. összetétel 500 300
(a) hatóanyag 250 250
(b) laktóz 150 —
(c) Avicel PH 101 60 26
(d) povidon B.P. (e) nátrium-kemé- 15 9
nyítő-glikolát (f) magnézium- 20 12
-sztearát 5 3
III. összetétel 500 300
hatóanyag 100
laktóz 200
keményítő 50
povidon 5
magnézium-sztearát 4 359
A IV. és V. összetételeket az összekevert komponensek közvetlen préselésével kapjuk. Az V. összetételben alkalmazott laktóz közvetlen préselésre alkalmas.
IV. összetétel_ mg/kapszula
hatóanyag előzselatinozott ke- 250
ményítő NF 15 150 400
V. összetétel hatóanyag 250 laktóz 150
Avicel 100
500
VI. összetétel (nyújtott hatású készítmény)
A készítményt a komponensek povidon oldattal történő nedves granulálásával kapjuk, majd magnézium-sztearát hozzáadása után préseljük.
mg/tabletta (a) hatóanyag 500 (b) hidroxi-propil-metil-cellulóz (Metocel
K4M Prémium) 112 (c) laktóz B.P. 53 (d) povidon B.P.C. 28 (e) magnézium-sztearát 7
700
A hatóanyag felszabadulásához 6—8 óra szükséges, teljes felszívódás 12 óra.
D példa
Kapszula
I. összetétel
A készítmény előállításához a C példa IV. öszszetételében megadott komponenseket összekeverjük és kétrészes kemény zselatin kapszulába töltjük. A II. összetételt hasonló módon állítjuk össze.
II. összetétel mg/kapszula
(a) hatóanyag 250
(b) laktóz B.P. (c) nátrium-keményítő- 143
-glikolát 25
(d) magnézium-sztearát 2 420
III. összetétel
(a) hatóanyag 250
(b) Macrogol 4000 BP. 350 600
A készítmény előállításához a Macrogol 4000 BP-t megolvasztjuk, a hatóanyagot az olvadékban diszpergáljuk és az olvadékot kétrészes kemény zselatin kapszulába töltjük.
IV. összetétel _mg/kapszula
hatóanyag 250
lecitin 100
Arachis olaj 100 450
A kapszula előállításához a hatóanyagot lecitinben és arachis olajban diszpergáljuk, majd a diszperziót lágy zselatin kapszulába töltjük.
V. összetétel (nyújtott hatású készítmény)
A nyújtott hatású kapszula készítmény előállításához az a, b és c komponenseket extruder segítségével extrudáljuk, majd szferonizáljuk és szárítjuk. A száraz szemcséket a hatóanyag felszabadulását lassító membránnal (d) vonjuk be és kétrészes kemény zselatin kapszulákba töltjük. Az Összetételt mg/kapszula mértékegységben adjuk meg.
-101
HU 199867 Β mg/kapszula (a) hatóanyag 250 (b) mikrokristályos cellulóz 125 (c) laktóz BP 125 (d) etil-cellulóz 13
513
E példa
Injektálható készítmény Hatóanyag 0,200 g steril, pirogénmentes foszfát puffer (pH =
- 7,0) ad 10 ml.
A hatóanyagot a foszfát puffer nagy részében oldjuk (35 — 40 ”C), majd a kívánt térfogatra töltjük és steril mikropórusos szűrön steril 10 ml-es üvegfiolába szüljük, végül steril dugóval lezárjuk.
F példa
Intramuszkuláris injekció
Hatóanyag 0,20 g benzil-alkohol 0,10 g
Glukofurol 75 1,45 g injekciós víz ad 3,11 ml.
A hatóanyagot glikofurolban oldjuk, hozzáadjuk a benzil-alkoholt és oldódás után vízzel 3 mire töltjük. Az elegyet steril mikropórusos szűrön szűrjük és steril 3 ml-es üvegfiolába töltjük.
G példa
Szirup szuszpenzió
Hatóanyag 0,2500 g
szorbitol oldat 1,5000 g
glicerol 2,0000 g
diszpergálható cellulóz 0,0750 g
nátrium-benzoát 0,0050 g
ízesítőanyag, Peach 17.42.3169 0,0125 ml
desztillált víz ad 5,0000 ml
A nátrium-benzoátot a desztillált vfz egy részében oldjuk és hozzáadjuk a szorbitol oldatot. A hatóanyagot hozzáadjuk és diszpergáljuk. A glicerolban diszpergáljuk a vastagítószert (diszpergálható cellulózt). A két diszperziót elegyítjük és desztillált vízzel a kívánt térfogatra töltjük. Fokozott kenőhatáshoz további vastagítószert adagolunk.
H példa
Szuppozitórium mg/szuppozitórium
Hatóanyag (63 μιη)' 250
Kemény zsír BP (Witepsol H15,
Dynamít NoBel) 1770
2020 • A hatóanyagot poralakban használjuk, amely legalább 90%-ban legfeljebb 63 pm szemcseátmérőjű.
A Witepsol H15 1/5-öd részét gőzfűtéses edényben 45 ’C hőmérsékleten megolvasztjuk. A hatóanyagot 200 Mm-es szűrőn átszitáljuk, az olvadékhoz adjuk és egyenletes diszperzióvá keverjük. A hőmérsékletet 45 ’C értéken tartva hozzáadjuk a szuszpenzióhoz a maradék Witepsol H15-öt és homogén keverékké keverjük. A szuszpenziót 250 pm-es rozsdamentes acélszitán átszűrjük és keverés közben hagyjuk 40 ’C hőmérsékletre hűlni. 38 - 40 ’C közötti hőmérsékleten 2,02 g keveréket megfelelő műanyag mintába öntjük. A szuppozitóriumot hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni.
I pesszárium
Pesszárium mg/pesszárium
Hatóanyag (63 pm) 250
Vízmentes dextróz 380
Burgonyakeményítő 363
Magnézium-sztearát 7 1000
A fenti komponenseket közvetlenül összekeverjük és közvetlen préseléssel pesszáriumot készítünk.
Vírus elleni hatás és toxicitás mérése
Humán citometalovírust (HCMV) vizsgálunk egyrétegű MRC5 sejteken (humán embrió tüdősejtek) vagy Detroit 532 sejtekben (humán fityma kötószöveti sejtek). A hatóanyag aktivitását a vértestek számának csökkenésével vizsgáljuk, amelynek során az egyrétegű sejtet HCMV szuszpenzióval fertőzzük, majd a vírusnak a tenyészeten történő elterjedésének megakadályozására gélformájú agaróz táptalajjal fedjük le. Különböző koncentrációjú hatóanyagot adagolunk a felső agaróz tápréteghez. A vértestek számát minden hatóanyagkoncentrációnál a kontroll százalékában fejezzük ki és dózisfüggő görbén ábrázoljuk. Erről a görbéről az 50%-os gátló hatáshoz szükséges koncentrációt (IC50) határozzuk meg.
MRC5 sejteken hasonló módon varicella zoster vírust (VZV) vizsgálunk, azzal a különbséggel, hogy az agaróz fedőréteget elhagyjuk.
A következő vizsgálathoz vírustermelő sejteket (P3HR — 1) 14 napon keresztül a hatóanyaggal kezelünk, majd a sejtenkénti EBV genom másolat számát EBV specifikus c-RNS-DNS hibridizációval határozzuk meg. Nonoyama és Pagano módszerével (Natúré: New Biology Vol. 233, 103 — 104 /1971/) Epstein-Barr vírust vizsgálunk. A megadott IC50 értékek az EBV genom sejtenkénti számának 50%-os csökkenéséhez szükséges koncentrációt jelölik.
Sejttoxicitást vizsgálunk a sejtfejlődés gátlásának mérésével. Verő sejtek egybefüggő tenyészetét különböző koncentrációjú hatóanyaggal kezeljük és a sejtek életképességét naponta vizsgáljuk tetrazólium festés (MTT) segítségével. A sejtek életképességének 96 órán keresztül történő 50%-os csökkenéséhez szükséges koncentrációt CCIDjQ érték alakjában adjuk meg.
A mérési eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza:
-111
HU 199867 Β
Hatóanyag példaszáma IC50 vzv IC50 HCMV CCIDjo (μΜ) 96 óra alatt IC50 EBV
1. 0,3/1,2 3/7 >500 _
3. 3,3 >20 >300 -
5. 2,2 28,5 >500 _
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 15

Claims (4)

1. Eljárás (1) általános képletű 5-szubsztituált pirimidin nukleozidok előállítására, a képletben
R1 jelentése oxocsoport vagy iminocsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 1—2 szénatomos 20 alkilcsoport, 3-4 szénatomos elágazó szénláncú alkilcsoport vagy 3 — 4 szénatomos cikloalkilcsoport
R3 jelentése hidrogénatom vagy benzoilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, 1 — 4 25 szénatomos alkilcsoporttal, vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet,
R4 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, azzal a megszorítással, hogy
a) R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, ha jq
R1 jelentése iminocsoport,
R3 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
b) R4 jelentése hidrogénatomtól, metilcso- 35 porttól, etilcsoporttól vagy izobutilcsoporttól eltérő, ha
R1 jelentése oxocsoport,
R3 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése hidrogénatom,
c) R2 jelentése hidrogénatomtól vagy metilcsoporttól eltérő, ha
R1 jelentése oxocsoport,
R3 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése hidroxilcsoport, azzal jellemezve, , 45 hogy
A. R3 helyén adott esetben a tárgyi körben megadott módon szubsztituált benzilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához (II) általános képletű vegyületet acilezünk, a képletben R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy
B. R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek előállításához (IV) általános képletű vegyületet, a képletben R1 jelentése a fenti, M2 és M3 jelentése hidroxi-védőcsoport, R4a jelentése hidrogénatom vagy védett hidroxilcsoport, Z jelentése lehasadó csoport, -C=C — R2 általános képletű csoport kialakítására alkalmas vegyülettel - előnyösen propinnal, réz(I)-jodid jelenlétében — reagáltatunk, a képletben R2 jelentése a fenti, vagy
C. R3 helyén hidrogénatomot és R1 helyén iminocsoportot tartalmazó vegyületek előállításához (V) általános képeltű vegyületet, a képletben Q jelentése lehasadó csoport, X, R2, Μ , M2 és R4a jelentése a fenti, a Q csoportot aminocsoportra cserélő reagenssel reagáltatunk, majd az adott esetben jelenlévő védőcsoportokat eltávolítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 jelentése hidroxilcsoport, R1, R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 jelentése benzoilcsoport, R* a) b) c) * * * * * * * * 1, és R* jelentése az 1. igénypontban megadott azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-N-benzoil-l-(béta-D-arabino-furanozil)-5-etinil-uracil előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
HU875642A 1986-12-15 1987-12-14 Process for production of 5-substituated pirimidin nucleosides HU199867B (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU903829A HU207735B (en) 1986-12-15 1987-12-14 Process for producing 1-/beta-d-arabino-furanozyl/-5-propionyl-uracyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868629892A GB8629892D0 (en) 1986-12-15 1986-12-15 Antiviral compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT46336A HUT46336A (en) 1988-10-28
HU199867B true HU199867B (en) 1990-03-28

Family

ID=10609013

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU875642A HU199867B (en) 1986-12-15 1987-12-14 Process for production of 5-substituated pirimidin nucleosides
HU893367A HU202112B (en) 1986-12-15 1987-12-14 Process for producing medical compositions comprising substituted pyrimidine nucleotide as active ingredient
HU903829A HU207735B (en) 1986-12-15 1987-12-14 Process for producing 1-/beta-d-arabino-furanozyl/-5-propionyl-uracyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
HU893368A HU200932B (en) 1986-12-15 1987-12-14 Process for producing pharmaceutical compositions containing 1-(beta-d-arabino-furanozyl)-5-propinyl-uracil as active component

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU893367A HU202112B (en) 1986-12-15 1987-12-14 Process for producing medical compositions comprising substituted pyrimidine nucleotide as active ingredient
HU903829A HU207735B (en) 1986-12-15 1987-12-14 Process for producing 1-/beta-d-arabino-furanozyl/-5-propionyl-uracyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
HU893368A HU200932B (en) 1986-12-15 1987-12-14 Process for producing pharmaceutical compositions containing 1-(beta-d-arabino-furanozyl)-5-propinyl-uracil as active component

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5079235A (hu)
EP (3) EP0486477A3 (hu)
JP (2) JPS63165397A (hu)
KR (1) KR880007521A (hu)
CN (2) CN87108265A (hu)
AT (1) ATE88713T1 (hu)
AU (2) AU601529B2 (hu)
CA (1) CA1319143C (hu)
CS (3) CS342591A3 (hu)
DD (2) DD264924A5 (hu)
DE (1) DE3785651T2 (hu)
DK (2) DK654287A (hu)
ES (1) ES2054693T3 (hu)
FI (2) FI875487A (hu)
GB (1) GB8629892D0 (hu)
HU (4) HU199867B (hu)
IE (2) IE930470L (hu)
IL (3) IL95141A (hu)
LT (1) LT2064B (hu)
LV (1) LV5273A3 (hu)
MC (1) MC1882A1 (hu)
MX (1) MX9203216A (hu)
NO (1) NO167576C (hu)
NZ (1) NZ222898A (hu)
PH (2) PH24104A (hu)
PL (3) PL160322B1 (hu)
PT (1) PT86356B (hu)
RU (1) RU2036199C1 (hu)
SU (1) SU1731064A3 (hu)
ZA (1) ZA879382B (hu)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1988010264A1 (en) * 1987-06-24 1988-12-29 Howard Florey Institute Of Experimental Physiology Nucleoside derivatives
US4954485A (en) * 1987-10-20 1990-09-04 Sanyo-Kokusaku Pulp Co., Ltd. 2',3'-dideoxy-4-thio-uridine derivatives, process for their preparation and antivirus agents using them
EP0346108A3 (en) * 1988-06-09 1991-04-24 The Wellcome Foundation Limited Anti-infective nucleosides
US5157114A (en) * 1988-08-19 1992-10-20 Burroughs Wellcome Co. 2',3'-dideoxy-3'-fluoro-5-ethyngluridine
GB8827339D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 Wellcome Found Antiviral compounds
US5006646A (en) * 1989-02-22 1991-04-09 Yuki Gosei Kogyo Co., Ltd. Process for preparing 2'-deoxy-5-trifluoromethyl-beta-uridine
IE902574A1 (en) * 1989-07-17 1991-02-27 Univ Birmingham Antiviral pyrimidine nucleosides
DD293498A5 (de) * 1989-07-20 1991-09-05 Zi Fuer Molekularbiologie Der Adw,De Verfahren zur herstellung eines mittels fuer die behandlung oder prophylaxe von hepatits-infektionen bei mensch und tier
US6337209B1 (en) 1992-02-26 2002-01-08 Glaxo Wellcome Inc. Molecular constructs containing a carcinoembryonic antigen regulatory sequence
GB8919607D0 (en) * 1989-08-30 1989-10-11 Wellcome Found Novel entities for cancer therapy
GB9008696D0 (en) * 1990-04-18 1990-06-13 Wellcome Found Anti-viral compounds
GB9012899D0 (en) * 1990-06-09 1990-08-01 Wellcome Found Anti-hbv pyrimidine nucleoside
GB9014618D0 (en) * 1990-06-30 1990-08-22 Wellcome Found Process for the preparation of pyrimidine nucleosides
US5643913A (en) * 1990-07-19 1997-07-01 Glaxo Wellcome Inc. Pharmaceutical compositions of 5-substituted uracil compounds
ES2111569T3 (es) * 1990-07-19 1998-03-16 Wellcome Found Inactivadores de enzimas.
GB9020930D0 (en) 1990-09-26 1990-11-07 Wellcome Found Pharmaceutical combinations
GB9104165D0 (en) * 1991-02-27 1991-04-17 Wellcome Found Novel entities for hiv therapy
GB9111580D0 (en) * 1991-05-30 1991-07-24 Wellcome Found Nucleoside derivative
US5580858A (en) * 1991-06-10 1996-12-03 Alberta Research Council Immunosuppressive and tolerogenic modified Lewisx compounds
US5646123A (en) * 1991-06-10 1997-07-08 Alberta Research Council Time dependent administration of oligosaccharide glycosides related to blood group determinants having a type I or type II core structure in reducing inflammation in a sensitized mammal arising form exposure to an antigen
HU207524B (en) * 1991-11-22 1993-04-28 Mta Koezponti Kemiai Kutato In Industrial process for producing 5-alkyl-2'-deoxy-beta-uridines with stereoselective synthesis
US6235887B1 (en) 1991-11-26 2001-05-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation directed by oligonucleotides containing modified pyrimidines
US5484908A (en) * 1991-11-26 1996-01-16 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotides containing 5-propynyl pyrimidines
TW393513B (en) * 1991-11-26 2000-06-11 Isis Pharmaceuticals Inc Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified pyrimidines
EP0637965B1 (en) * 1991-11-26 2002-10-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified pyrimidines
JP2823358B2 (ja) * 1992-05-26 1998-11-11 アルバータ リサーチ カウンスル 免疫抑制性および寛容原性修飾ルイス▲上ｃ▼およびＬａｃＮＡｃ化合物
CA2119315A1 (en) * 1993-03-18 1994-09-19 Tsujiaki Hata Nucleoside derivatives and anti-herpes composition
US6432924B1 (en) 1993-12-26 2002-08-13 East Carolina University Method of treating disorders characterized by overexpression of cytidine deaminase or deoxycytidine deaminase
JPH11513992A (ja) * 1995-12-22 1999-11-30 イースト・カロライナ・ユニバーシティ シチジンデアミナーゼまたはデオキシシチジンデアミナーゼの過剰発現を伴う疾患を治療するための薬剤および方法
WO1997027849A1 (fr) * 1996-02-02 1997-08-07 Showa Shell Sekiyu K.K. Medicaments pour traiter les infections provoquees par le virus de l'herpes et compositions preventives pour empecher un retour de l'infection, contenant tous les deux des derives triterpeniques comme principe actif
US6653318B1 (en) 1999-07-21 2003-11-25 Yale University 5-(E)-Bromovinyl uracil analogues and related pyrimidine nucleosides as anti-viral agents and methods of use
US7019129B1 (en) 2000-05-09 2006-03-28 Biosearch Technologies, Inc. Dark quenchers for donor-acceptor energy transfer
CA2470938A1 (en) * 2001-12-20 2003-07-03 Raymond F. Schinazi Treatment of ebv and khsv infection and associated abnormal cellular proliferation
AU2005311730B2 (en) 2004-12-03 2011-11-17 Adherex Technologies, Inc. Methods for administering DPD inhibitors in combination with 5-FU and 5-FU prodrugs
PL2757091T3 (pl) 2008-04-01 2017-10-31 Biosearch Tech Inc Stabilizowane ciemne wygaszające sondy fluoroforowe kwasu nukleinowego
CN101768197A (zh) * 2008-12-29 2010-07-07 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种奈拉滨的制备方法
EP2488182B1 (en) 2009-10-14 2017-07-19 Elion Oncology LLC Treating neurotoxicity associated with combinations of 5-FU or its prodrugs and DPD inhibitors
WO2015153510A1 (en) * 2014-03-30 2015-10-08 Cepheid Modified cytosine polynucleotide oligomers and methods

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1601020A (en) * 1978-04-24 1981-10-21 Stichting Grega Vzw 2'-deoxy-5 (2-halogenovinyl)-uridines
US4211773A (en) * 1978-10-02 1980-07-08 Sloan Kettering Institute For Cancer Research 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides
US4247544A (en) * 1979-07-02 1981-01-27 The Regents Of The University Of California C-5 Substituted uracil nucleosides
US4267171A (en) * 1979-07-02 1981-05-12 The Regents Of The University Of California C-5 Substituted cytosine nucleosides
US4274544A (en) * 1980-03-11 1981-06-23 The Continental Group, Inc. Single-piece plastic closure having integral seal forming means
EP0082667A1 (en) * 1981-12-18 1983-06-29 Beecham Group Plc Pharmaceutical compositions
EP0082668A1 (en) * 1981-12-18 1983-06-29 Beecham Group Plc 5-(2-Halogenovinyl)-2'-deoxyuridine derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in treating viral infections
EP0095294A1 (en) * 1982-05-22 1983-11-30 Beecham Group Plc Deoxyuridine compounds, methods for preparing them and their use in medicine
EP0097039A1 (en) * 1982-06-16 1983-12-28 Beecham Group Plc 5-(E-2-halovinyl)-2'-deoxyuridine derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use in treating viral infections
GB8517402D0 (en) * 1985-07-10 1985-08-14 Wellcome Found Treatment of viral infections
ATE190064T1 (de) * 1985-09-17 2000-03-15 Wellcome Found Kombination therapeutische nukleoside mit weiteren therapeutisch wirksamen komponenten.
SE8701605D0 (sv) * 1987-04-16 1987-04-16 Astra Ab Novel medicinal compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU8252187A (en) 1988-06-16
CS916187A2 (en) 1991-02-12
AU5989090A (en) 1990-11-08
KR880007521A (ko) 1988-08-27
JPH0378370B2 (hu) 1991-12-13
DK168323B1 (da) 1994-03-14
DE3785651D1 (de) 1993-06-03
JPH03141292A (ja) 1991-06-17
IL84810A0 (en) 1988-06-30
FI875487A0 (fi) 1987-12-14
IE930471L (en) 1988-06-15
CS342591A3 (en) 1992-04-15
IL95141A (en) 1992-05-25
PL160321B1 (pl) 1993-02-26
NO875209L (no) 1988-06-16
PL277927A1 (en) 1989-08-21
NZ222898A (en) 1990-12-21
PT86356B (pt) 1990-11-07
ATE88713T1 (de) 1993-05-15
CS767588A3 (en) 1991-02-12
DK169991D0 (da) 1991-10-04
PH24870A (en) 1990-12-26
PH24104A (en) 1990-03-05
EP0272065B1 (en) 1993-04-28
FI941523A0 (fi) 1994-03-31
EP0272065A2 (en) 1988-06-22
CA1319143C (en) 1993-06-15
ZA879382B (en) 1989-08-30
SU1731064A3 (ru) 1992-04-30
NO167576C (no) 1991-11-20
IL95141A0 (en) 1991-06-10
DD274766A5 (de) 1990-01-03
PL269462A1 (en) 1989-06-26
DK654287A (da) 1988-06-16
EP0417560A1 (en) 1991-03-20
IL84810A (en) 1992-05-25
DK654287D0 (da) 1987-12-14
HU200932B (en) 1990-09-28
CN1080292A (zh) 1994-01-05
HUT46336A (en) 1988-10-28
EP0272065A3 (en) 1988-11-17
NO167576B (no) 1991-08-12
CS275402B6 (en) 1992-02-19
IE930470L (en) 1988-06-15
DE3785651T2 (de) 1993-11-11
ES2054693T3 (es) 1994-08-16
DD264924A5 (de) 1989-02-15
EP0486477A3 (en) 1992-06-17
HU903829D0 (en) 1990-11-28
MC1882A1 (fr) 1989-01-24
PL158050B1 (pl) 1992-07-31
DK169991A (da) 1991-10-04
US5079235A (en) 1992-01-07
JPS63165397A (ja) 1988-07-08
NO875209D0 (no) 1987-12-14
PT86356A (en) 1988-01-01
RU2036199C1 (ru) 1995-05-27
FI875487A (fi) 1988-06-16
HU207735B (en) 1993-05-28
EP0486477A2 (en) 1992-05-20
FI941523A (fi) 1994-03-31
LT2064B (lt) 1993-06-15
CS275398B2 (en) 1992-02-19
AU626041B2 (en) 1992-07-23
LV5273A3 (lv) 1993-10-10
HU202112B (en) 1991-02-28
PL277926A1 (en) 1989-08-21
AU601529B2 (en) 1990-09-13
CN87108265A (zh) 1988-07-13
MX9203216A (es) 1992-07-01
GB8629892D0 (en) 1987-01-28
PL160322B1 (pl) 1993-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU199867B (en) Process for production of 5-substituated pirimidin nucleosides
US5668113A (en) Method of using 1,5-anhydrohexitol nucleoside analogues to treat viral infections
Martin et al. Synthesis and antiviral activity of monofluoro and difluoro analogs of pyrimidine deoxyribonucleosides against human immunodeficiency virus (HIV-1)
JP3225045B2 (ja) 治療用化合物
US5654283A (en) Polysubstituted benzimidazoles as antiviral agents
JP2502813B2 (ja) 抗ビ−ルス ピリミジンヌクレオシド
HU199870B (en) Process for producing purine arabinoside derivatives with antiviral effect and pharmaceutical compositions comprising same
KR20030061792A (ko) 뉴클레오시드 유도체
CA2067094A1 (en) Further antiviral pyrimidine nucleosides
JP2002503212A (ja) 単環式ヌクレオシド、その類似体および使用
JPH08504753A (ja) 坑ウイルス性ビリミジンヌクレオシド
US4863906A (en) 2'-deoxy-5-ethynyluridine-3',5'-diestens for treatment of VZV and CMV infections
CA1336430C (en) Therapeutic nucleosides
EP1204415B1 (en) 5-(e)-bromovinyl uracil analogues and related pyrimidine nucleosides as anti-viral agents and methods of use
JPH0232094A (ja) 抗感染性ヌクレオシド
US5028596A (en) 1-(β-D-arabinofuranosyl)-5-propynyluracil for treatment of VZV infections
RU2112765C1 (ru) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОТИВ ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ И β D-АРАБИНОФУРАНОЗИЛ-2-АМИНО-6-МЕТОКСИ-9Н-ПУРИНЫ
JPH06172365A (ja) １０−チアイソアロキサジン誘導体およびその用途
RU2039752C1 (ru) Способ получения замещенных пуриновых арабинозидов или его фармацевтически приемлемых производных
US6121248A (en) Anti-viral agent
JPH1087687A (ja) ５−置換−１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル
JPH05331184A (ja) 抗ウイルス化合物
LT3466B (en) Pyrimidine nucleosides, process for their preparation, compositions and intermediates

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee