PL160321B1 - Sposób wytwarzania 5-podstawionych nukleozydów pirymidynowych PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania 5-podstawionych nukleozydów pirymidynowych PL PL

Info

Publication number
PL160321B1
PL160321B1 PL1987277926A PL27792687A PL160321B1 PL 160321 B1 PL160321 B1 PL 160321B1 PL 1987277926 A PL1987277926 A PL 1987277926A PL 27792687 A PL27792687 A PL 27792687A PL 160321 B1 PL160321 B1 PL 160321B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
compound
formula
hydrogen atom
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
PL1987277926A
Other languages
English (en)
Other versions
PL277926A1 (en
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of PL277926A1 publication Critical patent/PL277926A1/xx
Publication of PL160321B1 publication Critical patent/PL160321B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Developing Agents For Electrophotography (AREA)
  • Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
  • Silicon Polymers (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania 5-podstawionych nu- kleozydów pirymidynowych o wzorze 1, w którym X oznacza gruR ^ 2 e etynylenowa, R^ 1 oznacza grupe okso lub grupe iminowa, R ^ 2 oznacza atom wodoru lub C 1-2 alkil, R ^ 3 oznacza atom wodoru lub grupe acylowa, ewen- tualnie podstawiona jednym lub kilkoma atom am i chlo- rowca lub grupami alkilowym i, a R^ 4 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa z tym, ze a / jesli R^ 1 oznacza grupe iminowa, R^3 oznacza atom wodoru, a R^ 4 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, to -X-R^ 2 ma inne znaczenie niz grupa etynylowa lu b propenylo- wa 1 b / jesli R^ 1 oznacza grupe okso, R ^ 3 oznacza atom wodoru, a R^ 4 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksy- lowa to -X-R^ 2 ma inne znaczenie niz grupa etynylowa, 1-propenylowa. 1 - propynylowa, 1 -butenylowa lub 1- butynylowa i ich farmaceutycznie dopuszczalnych po- chodnych znam ienny tym , ze zwiazek o wzorze 2, w którym R^ 1 ma wyzej podane znaczenie. M^ 2 i M^ 3 kazdy oznacza grupe zabezpieczajaca grupe hydroksylowa, R a^ 4 oznacza atom wodoru lub zabezpieczona grupe hydroksylowa, R^3 oznacza atom wodoru a Z oznacza odszczepialn a grupe poddaje sie reakcji ze zwiazkiem zdolnym do dostarczenia ugrupowania -X-R ^ 2 , w którym X i R^ 2 maja wyzej podane znaczenie, i ewentualnie w czasie syntezy lub po jej zakonczeniu przeprowadza sie jedna lub obydwie z nastepujacych operacji w dowolnej pozadanej kolejnosci / 1 / usuw a sie jakiekolwiek pozo- stajace grupy zabezpieczajace oraz /11/ jesli wytworzo- nym zwiazkiem je st zwiazek o wzorze 1, przeksztalca sie go w jego farmaceutycznie dopuszczalna pochodna albo jesli wytworzonym zwiazkiem jest farmaceutycznie do- puszczalna pochodna zwiazku o wzorze 1. Wzór 1 Wzó r 2 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jeet splsób wytwarzania 5-pldstawlonyoh nukleozydów pirymidynowych mających zastosowanie w lecznictwie, zwłaszcza w leczeniu lub zapobieganiu infekcjom wywoływanym przez herpeawiruay.
160 321
Spośród ΜΪΑ-wirusów wiruey z grupy herpes stanowią źródło najpowszecłmiejszych chorób wirusowych u ludzi. Grupa obejmuje herpes simplax rirus /HSP/, varicella zoeter /VZV/, cytomjjgsloTirue /CMV/ oraz wirus Epsteina-Ba.rra /EBV/.
Yaricella zoeter rirua /VZV/ Jeat herpeswirucem powodującym ospę wietrzną i półpaeiec. Ospa wietrzna Jeat chorobą pierwotną występującą u osobników nie wykazujących odporności i u małych dzieci, przy czym Jaat to zazwyczaj choroba łagodna charakteryzująca się występowa niem wysypki pęcherzykowej i gorączki. Półpaeiec Jest formą nawrotową choroby wstępującą u osób dorosłych zarażonych uprzednio wirueem varicella-zoster. Objawami klinicmymi półpaśca są nerwobóle oraz pęcherzykowa wysypka skórna na zapalnym podłożu, występująca po jednej stronie ciała. Rozp^za^zenia-nie aię etanu zapalnego może doprowadzić do porażenia nerwów lub drgawek. Wesąpić może śpiączka w przypadku zaatakowania opon mózgów ch. U pacjentów z niedoborem odporności VZV może rozprzestrzeniać się powodując poważne, a nawet śmiertelne choroby. VZT należy poneinie braó pod uwagę w przypadku pacjętów otrzymujących leki obniżające odporność przy wykonywaniu przeszczepów lub przy leczeniu nowotworów złośliwych, a ponadto stanowi poważny problem w przypadku osobników chorych na AIDS ze względu na ich osłabiony system odpornościowy.
Podobnie jak w przypadku innych harpeaoiilaól infekcja CU7 prowadzi do trwającego przez całe życie zasocjowania wirusa i żywwciela, tak że w wyniku pierwotnej infekcji wirus może rozszerzyć się przez szereg lat. Skutki kliniesne zmieniają się od śmertelnsj lub ciężkiej choroby /ffiŁlαioeefsłil, hepetolplelOImgalil, żółtaczka, niedorozwój umysłowy/, poprzez zatrzymanie rozwoju i podatność na infekcję płuc 1 uszu, aż do braku jakichkolwiek widocznych objawów chorobowych. infekcja CMV u osobników - nosicieli AIDS Jest główną przyczyną zachorowalnooci. U 80% dorosłej populacji wirus ten występuje w formie utajonej i może się uaktywnić u osobników z obniżoną odpoomooclą.
Wirus Ep^t^ina-Bam powoduje moncouHeozę zakaźną a ponadto istnieją przypuszczenia, że jest on czynnikiem powodującym raka nosa i gardła, lmioma imwnoblalSyczna, limfonn Bukitta i leukcplakia włochata.
W leczeniu infekcji powodowanych przez herpeowirusy zwrócono uwagę na analogi nułd.eozydowe. Jednym ze związków, początkowo uznanym za cenny półprodukt, Jeet 2’-dazokεsy-5-etynylourydyna, której syntezę opisali Barr i inni / J. Ciem. Soc. Parkin Trane. I /1978/, 1263/. Zbadano działanie przeciwwiruacwe tego związku in vitro w stosunku do wirusów waccinia i herpes βόΛρΙβχ, jak to opisano np. w pracy Walera i innych, /ttucleic Acid. Res., Spadał Pub. Ho. 4, 1978/ oraz w opisie patenoNym brytyjskim nr 1 601 020, Jednak nie wykazano przy tym żadnego jego działania przy zastosowaniu w chemootrapii ludzi.
W Europejskim Zgłoszeniu Patentowym nr 86305297 ujawniono i opisano zastosowanie 2'dezoksy-S-etynylourydyny oraz jej farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych w leczeniu lub w zapobieganiu infekcji wirusowych u ludzi powodowanych przez cytamθgalovirua /CMVV lub wirus varicella zoster /VZV/.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że pewne inne nukleozydy pirymidynowe charakteryzujące się obecnością grupy nienasyconej w położeniu 5 są szczególnie cenne w leczeniu, zwłaszcza w leczeniu pewnych infekcji wirusowych, Jak to opisano poniżej. Zwwązki te mają również tę zaletę, że wykazują względnie niski poziom toksyczności, co stwierdzono w badaniu toksyczności w stosunku do hodoWii komórek prowadzonych in vitro.
Pewne 5=podθtaoione nukleozydy, a w szczególności 2’-dezokay-5-etynylocytydyna, 2*dezoiθy-5-/1-propytylo/urydynl, 1-/5 -D-aΓlbinofuΓanozyyo/-5-etytyloωiacyl, 1-/5 -D-arabinofuranozylo-5-piopynylolracyl i 1-/5 -D-arabinozylo/-5-etynylocytozyna, których zastosowanie w leczeniu infekcji VZV, (XV i HBV ujawniono poniżej, zostały uprzednio opisane w J. Med. Ciem. /1983/, 26//5/, 661-6, J. Med. Chem. /1983//, 26,/9/, 1252-7, Atimicrobiol Agenta Clemi0ker. /1980//, 17/6/, 1030-1, Nucleic Aclds SyaD. Ser. /1991/, 9, 193-6 oraz Biochem. Pheraacol. /1983//, y2.Jł, 726-9.
Wytwarzane według wynalazku nukleozydy pirymidynowe można przedstawić· ogólnym wzorem 1 2
1, w którym X oznacza grupę etynylenową, R oznacza grupę okso lub grupę imino^^, R oznacza atom wodoru, grupę alkilową, rozgałęzioną lub cykliczną grupę C^^ alkilową, na
160 321 przykład grupę izopropylową lub cyklopropylcwą, r3 oznacza atom wodoru lub grupę acylową, na przykład grupę 0-_4 elkanoilową lub grupę benzoilową, ewentualnie podstawioną jednym l.ub kilkoma atomami c^Lorowca, gruipami alkilowymi, hydrok£yIwymi lub alkokaylowyim, a r3 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, z tym, że /a/ w prsypadku, gdy R1 oznacza grupę iminową to R , R3 i. R osaczają atomy wodoru, oraz /b/ jeśli R' oznacza grupę oke^ R oznacza at<m wodoru, R oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową to -X-R nie oznacza grupy etynylowej, 1-propyiylowej, 1-propenylowej , 1-butenylowej, 1-butynylowej i 3,3,3-trimtylo-1-propynyloweJ.
Jeat zrozuimałe, że w przypadku, gdy nie oznacza grupy acylowej, to związek o wzorze 1 może wstępować w formie tautomeryciziej ·
Do wyżej wapomiianych nuklaojydów pirymidynowych należą również farmaceutycznie dopuszczalne pochodne tych związków, to znaczy jakiekolwiek farmaceutycznie dopuszczalne sole, estry lub sole tych estrów, a także jakiekolwiek inne związki, które po podaniu ludziom są zdolne do dostarczenia /bezpośrednio lub pośrednio/ przeciwwimacrao czynnych mtabolitów lub ich reszt.
Takie nukleozydy pirymidynowe 1 ich pochodne będą poniżej określane Jako związki wytwarzane sposobem według wnnłlazku.
Następujące nowe związki są korzystnymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku, zwłaszcza ze względu ns ich szczególnie sibie działanie przeciwwirusowe, zwłaszcza w atoaunku do wirusów VZV oraz w pewnych przypadkach CM7:
a/ 3-N-benzoilo-2’-dezoksy-5-eiynylourydyna, b/ 3-R-benzoilo-2,-dezok0y-5-propynylourydyne, c/ 2*-deookθy-5“/1-propynyli/-cy·tydyna oraz d/ 1-/^DI»„arabinioofuranozolo/-5-pripyny1ocytozyna.
Szczególnie korzystne są związki b/ i c/, które wpasują silne działanie przeciw wirusom VZV.
Dodatkowo następujące związki są korzystnymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku, zwłaszcza zie względu na ich szczególnie silne działanie proeciwslrusiwe, przede wazystkm w stosunku do TZ7, a w pewnych przypadkach rówrież w stosunku do CMV 1 EBV« e/ 2’-d9Zikβy-5-βt:nylocyydyna, f/ 2’=dezoksy~5-/1”ir,opynylo/uiydyn8, g/ 1-/^J-Darabinoβofω·ιmoiylo/-5“βtynylouΓacyl, h/ 1-/^ -D-arabini!sofuΓanozolo/'-5“PΓop:ynlou·acyl oraz i/ 1-/3JDI-=θrBb1noziίuΓtαQOiolli“5—stynylocytozyna.
Szczególnie korzystne są związki fi i g/ ze względu na ich silne działanie przeciw wirusom VSV.
Do innych nowych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku należą:
j/ 1-/ β> -D=βrabinozofm>anooolli“3-N“benzoilo-3-pripylnyli«’αcyl, k/ 1-/.5 -D»arabinozifuranol^ylo/-4-ϊT-benzoili-5~etynyliuracyl, 1/3-Π-bβnzoili-2’-deoikoy-3-winylourydynl.
Korszystne są również farraceutycznie dopuszozalne sole i estry takich zaiązków, a zwłaszcza dwuoctan związku e/, czyli 2*-deookβy-3’, Waszstkie powyższe związki wykazują szczególnie silne działanie przeciw VZV, podczas gdy związki a/ i e/ wykazuj również silne działanie w atosunku do CMT, a związek g/ wykazuje szczególnie silne działanie w stosunku do EBV.
Wynelazek umoożiwia zatem stosowanie w leczeniu lub zapobieganiu Infekcji wirusowych, zwłaszcza infekcji herpeswirutswych wybranych z grupy obejmującej infekcje VZ7, CMV i EBV przy użyciu związków wytwarzanych sposobem według wmalazkuj polegające na podawtuiu osobnikowi skutecznej ilości związku wytwarzanego sposobem według wynalazku, przeważnie w postaci formi leków.
Przykłady stanów klinicnych pow^.jow^yych przez herpeswirusy, takich jak infekcje CMV, VZV i EBV, które można leczyć wykoozzstując związki wytwarzane sposobem według wynalazku, obejmują przypadki podane wyżej.
Korzystnymi mono- i dwuestrami związków wytwarzanych sposobem według wynalazku są estry kwasów karboksylowych, w których niekarbonylowa część grupy estiOwej wybrana Jest spośród pristo-la;Ccuchowych lub rozgałęzionych grup alkilowych, alkiksyalkilιwych /na przykład mtoksynmtyl/, knrboksyalkil owych /Ii przykład karboksyetyl/, aryloalkioOTych /na przykład benzyl/, arylokayalkioowych /na przykład ftniksymotyl/, aryl<wych /na przykład fenyl, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, grupą alkilową lub grupą alkoksylcwą/, estry
160 321 sulfOTiiancwe takie Jak estry alkilo- lub aryloalkiloaulfoiy/lowe /na przykład mtanosulfonylowe/ oraz mono-, dwu- lub t.rójestry fosf ormowe, które mogą, lecz nie muszą być blokowane, estry aminokwasów i estry azotanowe. W ukaiesieniu do wyżej wspominanych estrów, o ile nie zaznaczono tego inaczej, jakakolwiek grupa alkiotwa występująca w takich estrach zawiera korzystnie 1-18 atomów węgla, a zwłaszcza 1-4 atomy węgla. Jakakolwiek grupa arylowa występująca w takich estrach oznacza korzystnie grupę fenylową. Jakiekolwiek odnośniki dotyczące któregokolwiek z powyższych związków obejmują również odnośniki do ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli·
Do soli związków wytwarzanych sposobem według wynalazku, które można dogodnie stosować w lecznictwie, należą fizjologicznie tolerOTane sole z zasadami, np. sole pochodzące od odpowiednich zasad takie Jak sole mtali alkalicrnych /na przykład sole sodowe/, sole mtall .ziem alkalicrnych /na przykład sole masażowe/, a także sole amonowe i sole z kationem Nx’ /gdzie Σ oznacza grupę C.,_^ alkilową/.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe związki o wzorze 1, w którym Σ oznacza 1 2 grupę etynylenową, R oznacza grupę okso lub grupę R oznacza atom wodoru lub grupę C1a>2 alkilową albo rozgałęzioną lub cykliczną grupę alkilową, na przykład grupę izopMpylową lub cykloprotylową, R oznacza atcm wodoru luli grupę acylσwą, na przykład grupę C-|~4 alkanoilową lub grupę benzoilową ewentualnie podstawioną na przykład jednym lub kilkoma Romami chlorfwca, grupami alkll<πϊymL, ^tooksyliwymi llub alkoksyl<:wym., a R’ oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, z tym, że /a/ w przypadku gdy r1 oznacza grupę imialwą, RJ oznacza atom wadoi^, a R* oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, to -N-R nie oznacza grupy etynylowej lub propsnylowej oraz /b/ jeśli r1 oznacza grupę okβo, R oznacza atom p · wodoru, a R oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, to -X-R nie oznacza grupy etynyIowę j , ^propenlowej, 1-propyrnylowej, ^^butenylo^^j, 1-butyaylowθj lub 3,3,3-tΓmetylf-l-propynylowej oraz len farmaceutycznie dopuszczalne pochodne.
Związki o wzorze 1 przydatne są do stosowania w leczeniu ludzi, zwłaszcza w leczeniu lub zapobieganiu infekcjom herpeerniraowym takim jak infekcje 7Z7, CMV i EBV.
Zwwązki wytwarzane sposobem według wynalazku można podawać w dowolny sposób odpowiedni dla leczonej choroby, przy czym do odpowiednich sposobów należy podawgunie doustna, dudbytowe, donoaowe, miejscowe /w tym do jemy ustnej i podjęzykowo/, dopochilie i pozajeliowe /w tym podskórnie, domieśaioil, dożylnie, śródskórnie, doosł<alkcrao i naskórnie/. Jest zrozumiałe, że korzystny sposób może zmeniać się w zależności np. od stanu pacjenta.
Przy każdym z wyżej wymienionych zastosowań i wskazań niezbędna ilośó koιa□retaegl składnika czynnego będzie zależała od szeregu czynników obejmujących stan choroby oraz osobę pacjenta i ostatecznie będzie w gestii lekarza przepisującego lek. V zasadzie jednak przy każdym z takich zastosowań i wskazań odpowiednia skuteczna dawka będzie w^y^«^^:ić 0,1 - 250 mg na kg wagi ciała pacjenta na dzień, korzystnie 1 - 100 mg na kg wagi ciała na dzień, a najkorzystniej 5 - 30 mg na kg wagi ciała na dzień. Optymalna dawka wynosi około 15 mg na kg wagi ciała na dzień, o ile nie zaznaczono tego inaczej wszystkie ilości składnika czynnego odnoszą się do związku pierwotnego, tak że w przypadku Jego soli i es^i^i^w ilości te należy proporcjonalnie zwiększyć. Pożądana dawka może w razie potrzeby występować w postaci dwóch, trzech, czterech lub więcej pod-dawek podawanych w odpowiednich odstępach czasu w ciągu dnia. Takie pod-dawki można podawać w formie dawek Jednostkowych, na przykład zawierających 10 1000 mg, korzystnie 20 - 500 mg, a najkorzystniej 100 - 400 mg składnika czynnego w Jednostkowej formie dawki.
Jakkolwiek podawać można same związki, korzystnie Jest Jednak stosować je w postaci śród ków farmaceutycznych. Środki farmaceutyczne zawierają co najmiisj Jeden składnik czynny określony powyżej wraz z jednym lub kilkoma dopuszczalnymi jego nośnikami, oraz ewentualnie innymi składnikami leczniczymi. Nośnik /1/ muszą być dopuszczalne w tym sensie, że muszą zgadzać się z innymi składnikimi środka i nie mogą być szkodliwe dla pacjenta pobierającego lek.
Środki te obejmują leki nadające się do podawania doustnego, doodbytowo, donosowo, miejscowo / w tym do Jemy ustnej i podjęzykowo/, dopochwowo lub pozajelitOTno / w tym podskórnie, domięśniowo, dożylnie, śróaskórnie, doosłortkowo i naskórnie/. środki mogą dogodnie występować w formie dawek Jednoskow-A^cn i mogą być wytwarzane dowolnym ze sposobów powszechnie stosowanych w
160 321 farmcj!. Sposoby takie obejmują etap doprowadzania do połączenia składnika czynnego z nośnikiem, który zawiera jeden lub więcej składników pomocciczych. W zasadzie środki wytwarza się przez jednorodne 1 dokładne połączenie składnika czynnego z nośnikami ciekłymi lub silnie rozdrobnionymi nośnikami stałymi, albo obydwoma rodzajami tych nośników, a następnie, w razie potrzby, uformowanie wyrobu.
Środki do podawania doustnego mogą występować w postaci odrębnych jednostek takich jak kapsułki, saszetki lub tabletki, z których każda zawiera określoną ilość składnika czynnego, w postaci proszku lub granulatu, w postaci roztworu lub zawiesimy w cieczy uwodnionej lub cieczy niewodnej, albo w postaci ciekłej emulsji typu dej w wodzie lub woda w oleju. Składnik czynny może również występować w postaci dużej pigułki, powidełka lub pasty.
Tabletkę można otrzymać przez sprasowanie lub uformowam©, ewentualunie z jednym lub więcej składnikami dodatkowym. Tabletki prasowane otrzymywać można przez sprasowanie w odpowiednim urządzeniu składnika czynnego w postaci sypkiej, takiej jak proszek lub granulat, ewentualnie po wymisztaniu ze spoiwem /na przykład poliwi^lopirol.ii^(nic^, żelatyną, hydrokaypropplomotylooceulozą/, środkiem smarnym, obojętnym rozcieńczalnikiem, środkiem konserwującym, środkiem ułatwiającym rozpad /na przykład skrobioglikdan sodowy, usiθcCowany polloinylcpirdidon, uβiθcCowana sól sodowa kcΓbok8ymotylocclulozy/, środkiem powierzchniowo czynnym lub środkiem dyspergującym. Tadetki formowane otnymywać można przez formowanie w odpowiednim urządzeniu mieszaniny sproazkcwanego związku zwilżonego obojętnym ciekyym rozcieńczalnikiem. ^^Ide^tki można ewentualnie powlekać lub nacinać i można przygotcwywać w taki sposób, aby uzyskać powolne lub kontrd<wane wzaanianie składnika czynnego, stosując np. hydΓOk8ypΓOpplomotylooceulczę w różnych proporcjach, aby zapewnić pożądany profil uwaaniania.
W przypadku infekcji oka lub innych tkanek zewnętrznych, na przykład jamy ustnej lub skóry, środki korzystnie stosuje się w postaci powierzchniowej maci lub kremu, zawierających składnik czynny w ilości np. 0,075-204 wagowych, korzyatnie 0,2-154 wagonach, a najkorzystniej 0^55—1^4 Wag<o>wch. Jeśli wytwarza się maść, składniki czynne można stosować w nośniku paraf^wy^o lub meszającym się z wodą. Alternatywnie składniki czynne można przyrządzać w postaci kremu stosując jako nośnik krem typu dej w wodzie.
W razie potrzeby faza wodna nośnika w formie kremu może zawierać na przykład co najmdej 304 wagowych alkoholu wielohydroksylowego, to znaczy alkoholu zawierającego dwie lub więcej grup hydroksylowych, takiego jak glikol propylenowy, butaaddd-1, 3, ma^ni;, sorbit, gliceryna, glikol polietyenncwry oraz ich msszaniny. Środki powierzchniowe mogą korzystnie zawierać związek ułatwiający absorpcję lub penetrację ekładnika czynnego przez skórę lub inne zaatakowane obszary. Przykładowo do takich środków ułatwiających penetrację przez skórę należy dimetylosulfotlenek 1 zbliżone do niego analogi.
Faza oleista emdlji może być złożona ze znanych składników 1 otrzymane w znany sposób. Jakkolwiek faza te może zawierać jedynie eoul#ctcr /wany również środkiem emulgującym/, pożądane Jest, aby zawierała ona mieszaninę co najmniej jednego emulgatora z tłuszczem lub olejem albo zarówno z thiazczem Jsk i z olejem. Korzystnie wprowadza się emulgator hydrofilowy wraz z emulgatorem lipofilo^yrm, który działa jako stabilizator. Korzystne Jest rówdeż, aby faza ta zawierała zarówno dej Jak i tłuszcz. EmolB3Cor/v/ wraz ze staUliaBooroo /8tabiliaaCortoi/ lub bez nich tworzą razem tak zwany wosk eodlgjJący, a wosk ten wraz z olejem /1/ lub tłuszczem tworzy tak zwany emulgujący nośnis oaćci, który stanowi deistą fazę rozproszoną środka w poetaci kremu.
Do środków eodgujących i sΐalilicaCoóóo emusji nadających się do stosowania w środkach należy Tween 60, Span 80, alKohol cetostearylowy, alkohol mirystylowy, oooictearynicn gliceryny oraz lcurylcsiarczan sodowy.
Doboru odpσ.oOe<driich olejów i tłuszczów dla kommocyyji dokonuje się w oparciu o pożądane właściwości koemeeyczne, gdyż rozpuszczalność związku czynnego w większości olejów z powodzeniem stosowanych w farmaceutycznych preparatach emuusyjnych Jest bardzo mła. i tak krem powinien być korzystnie produktem niemazistym, niebrodzącym i zmywalnym o odpowOe<hliej konsystencji, aby uniknąć Jego wyciekania z tub lub innych pojemników. Stosować motea prostcłańcuchcwe lub rozgałęzienie oonco- lub ^^zasadowe estry alkowa takie Jak dij^^t^adypinian,
321 stearynian izocetylu, dwueetar glikolu propylenowego z kwasem. tłhiszczwymi oleju kokosowego, miryatynian izopropylu, oleinien decylu, palmLtynian izopropylu, stearynian butylu, paimtynian 2-etylohekaylu lub mieszaninę estrów o rozgałęzionych łańcuchach, znaną jako Crodamol CaP, przy czym trzy ostatnie środki są estrami korzystnymi. Można je stosować pojedynczo lub w kombbnaeji, w zależności od pożądanych właściwości. Alternatywnie st^o^<^ać można lipidy o wysokiej temperaturze topnienia takie Jak biała miękka parafina i/lub ciekła parafina, albo inne oleje środki nadające się do podawania miejscowego do oka obejmują również krople do oczu, w których składnik czynny rozpuszczony jest lub zawieszony w odpowiednim nośniku, zwłaszcza w uwodnionym rozpuszczalniku tego składnika czynnego. % środkach takich stężenie składnika czynnego wynosi korzystnie 0,5-20, jeszcze korzystniej 0,5-10, a zwłaszcza około 1,5% Wagcotych.
Środki nadające się do stosowania mejsccwego w jamie ustnej obejmują cukierki zawierające składnik czynny w nośniku za środkiem zapachowym, zamaczaj w sacharozie i gumie arabskiej lub tragakantowej, pastylki zawierające składnik czynny o oboję-ftyrm nośniku takm jak żelatyna i gliceryna, albo sacharoza i guma arabska, oraz płukanki zawierające składnik czynny w odpowiednim ciekom nośniku.
Środki do podawała doodbytowego mogą stanowić czopki z odpowiednim nośnikiem obejmującym np. mało kakaowe lub salicylan.
Środki nadające się do podawania donosowego, w których nośnik Jest substancją stałą, zawierają gruby proszek o wielkości cząsteczek np. w zakresie 20-500 /un, który stosowany jest przez wciągnie, to znaczy szybką inhalację przez przewody nosowe z pojemnika proszku trzymanego tuż przy nosie. środki., w których nośnik jest ciekły, do stosowania np. przez rozpylanie lub w postaci kropli do nosa, zawierają wodne lub oleiste roztwory składnika czynnego.
środki nadające się do stosowania dzpoJhwzwβgz mogą wstępować jako pesaria, tampory, kremy żele, paaty, pianki lub środki aerozolowe, zawierające obok składnika czynnego powszechnie znane odpowiednie nośniki.
środki nadające się do podawania pozajenoo^e^ obejmują wodne i niewodne sterylne razt^ry do iniekcji, które mogą zawierać antyutleniacze, bufory, środki bakteriostatyczne oraz substancje rozpuszczone nadające środkowi izot<:nLizznbml względem krwi przewidzianego biorcy, a także wodne i nlewodne sterylne zawiesiny, które mogą zawierać środki dyspergujące i środki zagęszczające. środki mogą występować w formie pojemników zawierających dawki pojedyncze lub wiele dawek, np. zatopionych ampułek lub fiolek i mogą być przechowywane w formie wysuszonej sublimacyjnie /liffilizwranej/ ^imgającej Jedynie doduiia sterylnego ciekłego nośnika, np. wody do iniekcji, bezpośrednio przed stoewaniem. Oddęcaaie przyrządzane roztwory i zawiesiny do iniekcji otrzymywać można ze sterylnych proszków, granulatów i tabletek uprzednio opisanego typu.
Korzystnymi środkami w formie dawek jednostkowych są środki zawierające dzienną dawkę lub Jednostkę, dzienną pod-dawkę opisaną powyżej albo jej odped^anią część, składnika czynnego.
Należy zdawać sobie sprawę, że obok składników konkretnie wymienionych w powyższych składach środki zawierające związki wytworzone według ^nalazku mogą zawierać inne składniki stosowane zazwyczaj w środkach danego typu. Tak np. środki nadające się do podawania doustnego mogą zawierać środki smakowe.
Zwwązki o wzorze 1 stwarzać można metodami znanymi z wywarzania podobnych związków, patrz np. opis patentowy brytyjski nr 1 601 020 oraz Bobin M. J. i Barr P. J., J. Org. Ciem. /1983/, 48, 1854-1862.
Według wynalazku aposób wy twarzsmia 5-pzdstawlonyJh nukleozydów pirymidynowych o wzo2 3 rze 1 polega na tym, że związek o wzorze 2, w którym R· ma w/zsj podane znaczenie, M i M 4 każdy oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, oznacza atom wodoru lut zabezpieczoną grupę hydroksylową a 2 oznacza grupę ulegającą zd3zczepieniu poddaje aię reakcji ze
160 321
2 związkiem zdolnym do niezbędnego ugrupowania -X-R , w którym X i R mają znaczenie podane wżej, z wytworzeniem związku o wzorze 1 oraz ewentualnie po lub w czasie syntezy przeprowadza się jedną lub obydwie z następujących operacji, w dowolnej pożądanej kolejności» 1/ usuwa się jakąkolwiek pozostałą grupę blokującą oraz II/ jeśli uzyskiwanym związkiem jest związek o wzorze 1, przekształca się go w Jego farmceutycznie dopuszczalną pochodną, albo jeśli uzyskwwtnym związkiem Jest farmaceutycznie dopuszczalna pochodna, przekształca się ją w inną farmaceutycznie dopuszczalną pochodną albo w związek o wzorze 1.
Substancje wyjściowe można chronić z^kłymi grupami blokującymi., takimi jak grupy acylowe, na przykład grupy alkanoilcroe lub aryloilowe, takie jak grupa p-toluiowa, albo grupami trialkiloslUlOTymi» takimi jak grupa trimetylosiliotwa, przy czym grupy 2 3 4 blokujące U , U 1 Rj są zazwyczaj slU^wymi grupami blokującymi, β
Grupy blokujące można następnie usunąć za pomocą hydrolizy kwasowej lub zasadowej, przy czym grupy acylowe usuwa się najlepiej poprzez hydrolizę zasadową, a grupy allilowe poprzez hydrolizę kwasową.
Aaaogiczny sposób S/ jest przykładowo opisany przaz M. J. Robinsa i f. J. Barra w J. Org. Ciem. /1983/, 48, 1854 i dalej. 5-c^^loliwcoiany niuileozyd ta.ki Jak 2’-d^zlk3y-5-Jldlurydynę w odpOTwednio zablokowanej fn-mLe, np. z grupami blokującymi podanym! pnyżej, można poddać reakcji sprzęgania katalitycznego, na przykład w obecności katalizatora palladowego, z odplwie<hlil zablokowanym acetylenem takim jak tri^tylOlKliilacetylan, w obecności zasady organicznej takiej jak trietyo amina oraz katalizatora związku me^J.u, np. soli medziawej, w podwyższonej temperaturze, na przykład w 5C°C9 uzyskując zablokowany nukleozyd acetylenowy· Korzystnym katalizaoorem paiaBowym jest dichlorek bia/trifenylofosfino/palladu, a korzystnym katalizatorem mLedziwym Jest jodek mLedziawy. Zwwązek maierzysty można ła-wo otrzymać usuwając Jakiekolwiek grupy blokujące, np. w wyniku obróbki alkohoowym roz-worem zasady, na przykład me tandemem sodowym w mettaaolu.
Wyyej wspomniane maeriały wrjścitwe wytwarzać można w zwyhły sposób ze znanych związków, w^l^ouy^e^tu.jąc powszechnie znane techniki, opiBane np» w Uucceic Acld. Chemistry: Irnprovad New Synthetic Procedures, and TaCmiąues. 'Wydawcy: L.B. Tdwisend i RS. Tipron, Wiley Intercience /1978/ oraz w Hucleoside Analoguest
Biology and Medical Appllcation8» w/dawcy R.T. Walker, E. de Clsreq i F. Eckstein, NATO advanced Study In8titute» Plenim Press /1979/. Przykładowe spoecby wytwarzania mIsi^Iiłów ujściowych opisane są poniżej.
Zwwązek o wzorze 2, zwłaszcza taki, w którym. Z oznacza atom chlorowca taki Jak atom j^^ a R oznacza zablok<waną grupę hżirokβ;żllwą, otosymać można na ^zykł^ spoO sobami analogicaymi do opisanych przez Schinezi’egl i innych, J. Med. Chem. 1979, 22/ 20/, 1273.
o
Zwwązki o wzorze 1, w których R oznacza grupę ^/Ι^β, wytwarzać można z lipowiednich związków, w których R oznacza atom wodoru, na przykład przez sdlekżywnd blokowanie grup hydroksylowych w ugrupowaniu cukrowym, na przykład z zastosowaniem grup tΓilikilosililiych» a następnie ^/Ιο^^ι zablokowanych związków z zastosowaniem, na przykład lipowiθdnidgl chlorku lub bezwodnika kwasowego, korzystnie w obecności zasady tasiej jak pirydyna lub trieżyllwlinl» która może również służyć jako rozpuszczalnik reakcyjny. Uzyskany związek icżIowż o wzorze 1 można następnie wyodrębnić przez ldbllna przykład przez usunięcie grup trialkilogililwwyeh, w wyniku obróbki kwasem takim jak kwas octowy.
SplKlblm według wynalazku estry wytwarzać można na przykład w w/niku działania na związek πη^^ζυ^ o wzorze 1 lub jego aster /ewentualnie zablokowany/ odpowiednim środkiem dκtryfłkjjącym lub trlnκeκtzyfłUującym» na przykład w wyniku działania na 2’iθZlkθy-5-e·ynyloιuyiynę odpowiednim halogenkiem /na przykład chlorkiem/ lub bezwodnikiem kwasowym w obecności zasady, zaz^czaj pirydyny, która może również być stosowana jako rozpuszczalnik, po czym cκcil się jakiekolwiek pozostające grupy blokujące.
160 321 9
Sole związków w/tw&rzanych według wynalazku można wytwarzać w zwykły sposób, na przykład w wyniku reakcji związku maCerzystego z odpowiednią zasadą, uzyskując odpowiednią sól zasady· Inne pochodne można również wytwarzać znanymi sposobami.
Cytomgalowirue ludzki /HCM7/ bada się w momoweiretwach komórek MRC5 /p3uco embriona ludzkiego/ lub komórkach Dtroit 532 /fibroblaaty napletka ludzkiego/ na wielo&iiazdowych płytkach· Aktywność związków oznacza się w próbie redukcji plak, w której momowwrstwę komórek infekuje się zawiesiną HCMT, a następnie pokrywa się wierzchnią warstwą pożywki agarozowej w formie żelu, aby zaperaić nie rozprzestrzenianie eię wirusa poprzez hodowę. Wierzchnie wsrs^ pożywki agarozowej zawierały badany związek o znanej molcowścl, w różnych stężeniach. Liczbę plak przy każdym stężeniu wyrażano w procentach w stosunku do próby kontrolnej , wykreślając następnie krzywą zależności reakcji od dawlrf.. Z krzywej tej odczytywano stężenie odpowiadaJące zahamowaniu wzroetu o 50% /ΙΟ^θ/.
Wirus varicella zoster //Z// badano w komórkach 2JRCC w podobny sposób. Jak wirus HCM/, z tym, że wyeliminowano wierzchnią warstwę agarozd^ią.
Przeprowadzono badianie, w których komórki wytwarzające wirus /P3W--1/ poddano w ciągu 14 dni działaniu leku, po czym określano liczbę kopii genlm<liych HB7/komćrkę poprzez właściwą dla BB/ hybrydyzację c-HNA-DNA. Wirus Estelna-Barra bada się metodami Nomoyama^ 1 Pagano opiBanymi w Naturę: New Biology, /ol. 233, strony 103-104, 1971. Podane wielkości ΙΟ^θ oznaczają stężenie niezbędne do ograniczenia o 50% ilości genomów ^V/komórkę.
Toksyczność w stosunku do komórek ocenia się w próbie zahamowania wzrostu kom(5rek. Podzbiegające się hodowle komórek /ero hodowane na 96-gniazdowyeh płytkach poddaje się działaniu leku w różnym rozcieńczeniu, oceniając następnie co dzień żywotność komórek w ponwarzalnych hodowlach na podstawie poddłanianla barwnika tetrazcHw?ego /MTTT. Stężenie niezbędne do zmnijszania żywotności komórek o 50% w ciągu 96 godzin określano Jako CCCI)^. Wyynki
przedstawiono w poniższej tabeli
Przykład IC?0/ λιΜ Tabela xc50/ jum/ ccii^/ aM ΙΟ-θ/χΜ/
/Z/ HCM/ po 96 godzinach EB7
I 1.0 > 16 > 500 < 50
II 0,3/1,2 3/7 > 500 -
17 1,5 > 2,0 > 300 < 0,1
71 3,3 > 20 > 300 -
/III 2,2 28,5 > 500 -
Wynarrzek ilustrują następujące przykłady. Przykład I. 2’-Ze20kβy-5-propynyloι^AyZyna a/ 2’-Ζ0ζ^^-3*, 5’-di-0-p-lllullc-5elropnnl0urrzdyna 1,11 g /21 3 miimoH/ 3',
Zi-0-ρ·toluill-2’-Zezlkay-5-lzdolMydyny /Can. J. Ciem., 1982, 60, strona 554/, 30 mg Jodku medzia^^go, 30 mg chlorku bis/1^rffMyrlof<^iBf^^</p^^:lladu /11/ i 80 m suchej teielylominy mieszano w atmosferze suchego azotu przepuszczając przez meazaninę gazowy propyn w ciągu 15 minut. Miiezaninę meszano następnie i ogrzewano w temperaturze 50°C w ciągu 3 godzin.
Po schłodzeniu osad o białym zabarwieniu odsączono i rozpuszczono w dichlorometanie. Roztwór przemyto dwiema porcjami po 50 ml 2-proc. roztworu soli disodowej kwasu etylenoZiιminotetraoctowego, wsuszono nad ^SO^ i odparowano. Pozostałość rekrystalloOTiEno z mieszaniny dichlorometan/etanol /1:2/ uzyskując 0,63 g /63%/ tytułowego związku w postaci kryształów o barwie białej, o temperaturze topnienia 38-241°C.
b/ Półhydrat 2’-Zelokay-5-pΓopynyłouIydyny 0,6 g /1,2 miirnola/ produktu z etapu a/ w postaci roztworu w 18 ml 0,2 molowego mtanolanu sodowego w metanolu /świeżo przygotowanego z acdu i metanolu/ mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 2,0 godzin. Roztwór zakwaszono do pH-4-5 dodając porcjami jonit Dowez: 50 w formie wodorowwj. Jonit odsączono i przemyto metanolem. Przesącz odparowano, a pozostałość rozdzielono między wodę i eter. Warstwę wodną przemyto eterem, a następnie odparowano. Pozostałość ucierano z etanolem, a uzyskaną substancję stałą odsączono i przemyto eterem otrzymując 0,18 g /55%/ tytułowego związku o temperaturze topnienia 194-196°C.
Zabawić CHN: wliczono C 52,36 H 5,49 N 10,:23% stwierdzono: C 52,35 H 5,13 N 1q,23%.
160 321
Przykład II. 2*-dezoksy-3’, 5’-di-0-acetylo-5-etynylocytydyna a/ 3’, S^di-O-aoetclo^-dezokec-b-eCyic/Ooucydcna 1,26 g /5,0 milimoH/ 5-etynylo-2’dezokE^Curcdyny /J. Med. Cham. 26/5/, 661-666, /1983//, 10 ml suchej pirydyny i 1,22 g /'12,0 milimoli/ bezwodnika octowego mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 20 godzin. Uzyskany klarowny roztwór odparowano uzyskując syropowatą pozostałość, z której po współodparowaniu z etanolem otrzymano substancje stałą o biatym zabarwieniu. Po rekrystalizacji z etanolu otrzjroano 1,49 g /92%/ tytułowego związku w postaci kryształów o biatym zabarwianiu, o temperaturze 'topnienia 152-154°C.
b/ 1-/2’-dezoksy-3’, 5*-di-0-acetylo-/9-D-rybofiuanozylc/-5^ty]cnlo-ol·-/1,2,4-triazoll-ioo/pirymi<yn-/1H/-on-2 304 mg /Imiltmol/ produktu z etapu a/, 207 mg /3 milimole/ 1,2,4triazolu, 3,0 m suchej pirydyny i 352 m /1,5 Mlimola/ związku p-oblorofenrlodiohlorofosfor cwego mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 7 <bni. Uzyskany roztwór o ciemnym zabarwieniu odparowano, a pozostałość w postaci oleju o brunatnym zabarwieniu rozpuszczono w dichlorometranie. Roztwór przemyto dwiurotnie wodą, wysuszono nad i odparowano uzyskując
380 m tytułowego związku w postaci pianki o blado żółtym zabarwieniu, stosowanej w postaci surowej w następnym etapie syntezy.
c/ Półhytdrat chlorowodorku 2’-dezoksy-3’, 5*“di-0-acβtylo-5letyϊyOocyty<yny 380 mg /0,98 milimola/ produktu z etapu b/ w postaci roztworu w 10 m mieszaniny dioksan /amoniak o gęstości 880 kg/m-5 w ^osimku 3:1 meszano w temperaturze pokojowej w ciągu 2,0 grózim, po czym odparowano uzyskując gumowatą pozostałość. Pozostałość tę rozpuszczono w gorącym etanolu i zakwaszono nasyconym roztworem chlorowodorO w propanoo.u-2. Po schłodzeniu krystalicmy chlorowodorek o biatym zabarwieniu odsączono, przemyto etanolem 1 eterem, po czym wysuszono pod zmnejszonym ciśnisnoom nad pięciotlenkiem fosforu, uzyskując 130 mg /35%/ tytułcwego związku roz^a^jącej^ się w tlmp^ratoaze 16°-162°C.
Zawartość CHN: wliczono 2 47, ?1 h 5,03 N 11,03% stwierdzono: C 47,50 H 4,79 N 11,04%.
Przy kład III. 3—N—benzoilo— 2’— dezoksy—5—ltyoylo^ayicoa. Do mieszanej z.awt«giny °,3 β /1,19 MlimoH/ 2’-dezlk^c-5-l^tyoyloιa]ydyny /J. Mad. Chsm., 26^5^, 661-666, /1983// w 8 m suchego aoetlnitaylo i 0,5 m lhlorotrimβtyllsil«Olo dodano z chłodzeniem w lodzie 0,85 ml /6,1 miimooi/ trietyoominy, po czym całość maezano w tlpθaatoaze pokojowej w ciągu 2 godzin. Z kolei dodano 0,18 m. /1,54 mlimool/ chlorku benzoilu i m-eszaninę mieszano Jeszcze w ciągu 1,5 godziny, po czym przesączono Ją. Przesącz zatężono, o pozostałość rozpuszczono w 10 ml etanolu i dodano 0,4 ml lodowatego kwasu octowego. Po Ώγπίβατ.αniu w ciągu 0,5 godziny rozpuszczalniki odparowano, o pozostałość oczyszczano metodą chrom0ogra0ii kolumnowej na żelu krzemionkowym, ze stosowaniem do eluowania mieszaniny chlorek metylenu/mtanol 19:1, uzyskując 0,2 g ftf%f tytułowego związku o tlmp^raatoazl topnienia 156-167oUZawwrtość CHN wliczono: C 60,70 H 4,49 N 7,Θ6% stwierdzono: C 60,44 H 4,336 N 7,69%.
Przykład IV. 1-/,$ -D-aaabinofιoasalOoyCo/-5-ltyoylourαocl a/ 0 , 2,-anhydroorcdyoo 10 g /0,<W rnda/ uacicoc rozpuszczono w 20 ml ciepłego, suchego iimetyloforaamiiu, po czym dodono 11,4 g /0,06 mda/ węglanu dOfenylu, i 0,2 g wodorowęglanu sodowego. Roztwór mieszano i ogrzewano w temperaturze 150°C aż do zaniku wydzielania się dwutlenku węgla /około 30 minuu/. Po schłodzeniu roztwór wylano do 200 m eteru przy szybkim mieszaniu. Uzyskaną substancję stałą odsączono, przemyto eterem i alkIay8talizlwano z metanolem otnymując 7,2 g /80%/ tytułowego związku w postaci kryształów o biatym zabarwieniu, o temperaturze topnienia 235-240°C.
b/ 1_/^-D“orobinofuranozylo/uracyl 7,° g /0,03 mo°.a/ p^^lktu z etapu a/ aozp08zozooo w 585 ml meszaniiy et^a^nol.włe^da 1:1, po czym dodano 41 ml ^molowego roztworu wodorotlenku sodowego. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2,0 godziny roztwór zokwaazono do pH 4—5 dodając porcjami Jonit Dowex 50 w formie wodorowej Jonit odsączono i przemyto za pomocą 100 m mieszaniny ltoollWwoio 1:1. Przesącz odparowano do eucha, o pozostałość alk:aystalioowano z etanolu uzyskując 5,51 g 11^%/ tytuoowego związku w postaci kryształów o bistym zabarwieniu, o temperaturze topnienia 220~223°C.
160 321 c/ 1-/5-DOrabinofinrMiozylo/«5-dodouracyl 3,0 g /12,3 milimooi/ produktu z etapu c/, 3,0 g /11,8 milJ_mcOi/ Jodu, 15 ml chlorofomau i 30 μ 1 molowego kwasu azotowego Intensywnie mieszano w temperaturze wrzenia w ciągu 2,0 godzin. Po ochłodzeniu wydzieloną krystalicsną substancję stalą odsączono i przemyto dokładnie eterem w celu usunięcia nadmiaru jodu. Substancję stałą oekoystaliowano z wody otrzymując 2,55 g /56%/ tytułowego związku w postaci kryształów o biaym zabarwieniu, o temperaturze topnienia 191-193°C /z rozkładem/ .
d/ 5-jodo-1-/2’, 5’-toi-0»p-toluoilo-f-D-aoablnofuranozylo/uracyl
Roztwór 2,76 g /17,85 milimooi/ chlorku p-toluoilu w 5,0 m. dichlorometanu «kropiono w temperaturze 0°C, z mieszaniem, w atmosferze suchego azotu do 2,0 g /5,4 milimooi/ produktu z etapu c/ w 20 m. euchej pirydyny. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 5,0 godzin, po czym odparowano do sucha. Pozostałość wcierano z metanolem a powstałą substancję stałą o białym zabarwieniu odsączono i prze^to eterem uzyskując 2,61 g /67%/ tytułowego związku o temperaturze topnienia 214-215°C.
e/ 5-toimtylloillloetll^ll<o-1-/2’, 3’, 5 ’~tri-0-p-toluoilo-5 -D-arabinofuranozylo/ uracyl
1,45 g /2 milimole/ produktu z etapu d/, 30 mg jodku miedziawego, 30 mg chlorku bis/ tri fenylofosf ino/palladu /YL/, 80 ml euchej trielyOaminl i 0,6 g /6 milimooi/crimetylosijLiooac^yllenu mieszano w temperaturze 50°C w atmosferze suchego azotu w ciągu 3,0 godzin. Schłodzoną 3owieBinę odparowano do sucha, a pozostałość o ciemnym zabarwieniu rozpuszczono w dichloromtenie. Roztwór przo^to kolejno dwoma porcjami po 50 ml 2% wodnego roztworu soli dwusodowej kwasu atllonodiminoteerβocOiwαgo i 50 μ wo<dy. Roztwór wysuszono nad M5SO4 i odparowano, a pozostałość oekolstaliomano z etanolu. Uzyskano 1,03 g /82%/ tytuoowego związku w postaci kryeztałów o biaym zabarwieniu, o temperaturze topnienia 19'7-1990C.
f/ 1-/J -D-arabinof^.u:·aonoyllO-5-βtlmylΌuracyl
Roztwór 1,0 g /1,59 miimola/ produktu z etapu e/ w 30 ml 0,2 molowego metanolanu sodowego w mt.anolu /świeżo przygotowanego z sodu i Meszano w temperaturze pokojowej w ciągu 3,0 godzin, po czym zakwaszono do pH 4-5 dodając porcjami jonit Dowex 50 w formie wodorowwj. Jonit odsączono i dokładnie przemyto mtanolem. Przesącz odparowano do sucha, a pozostałość rozdzielono między wodę i eter. Waaatwę wodną przemyto eterem, a następnie odparowano do sucha. Pozostałość współodparcwtno z dwoma porcjami etanolu, a następnie ucierano z etanolem. Uzyskaną substancję stałą odsączono i przemyto eterem otrzymując 0,30 g /7C%/ tytułowego związku rozkładającego się w temperaturze poyżej 200°C. Zawwatość CHN: wliczono C *9,25 H *,51 N 10,*5% stwierdzono C *9,*0 H *,71 N 10,29%.
Przykład V. 5-etyn?lo-1-/2 3’, 5 '-tri-O-acetylo-^ -D-arabinofuranozy lo/uracyl
0,35 g /1,3 miimola/ produktu z przykładu IV /f/„ 2,0 μ euchej pirydyny i 0,48 g /4,7 milimooi/ bezwodnika octowego mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 16,0 godzin. Uzyskany klarowny roztwór odparowano do sucha, a pozostałość współodparowano z etanolem. Po rekrystalizacji z etanolu uzyskano 0,4 g /89%/ tytułowego związku w postaci sześciennych kryształów o blado żółtym zαbann^ieniu, o temperaturze topnienia 174-176°C.
Zawartość CHN: a liczono 3 51,78 H *,60 N 7,10% stwierdzono: C 52,06 H *,*5 N 7,05%.
Przykład VI. 2’-dezoksy-5-propynylocytydyna a/ 2 ’-dezoksy- 5 '-5 ’ -d i-O-acety lo-5-propy r.ynourydyna
0,8 ml bezwodnika octowego dodano do roztworu 1 g /3,76 mo:^/ 2’-dazokel-5-proplnylourldlny z przykładu I /b/ w 10 ml euchej pirydyny. Meszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin, po czym odparowano do sucha uzyskując peankoiatą substancję Btałą. Po rekrystalizacji z etanolu uzyskano 0,98 g /75%/ tytułowego związku o temperaturze topnienia 148-149°C.
Zaartość CHN: wliczono: C 5*,86 H 5,1*3 N 8.00% stwierdzono C 5*,82 H 5,11^ N 7,qo5%.
b/ l-/2-dezokey/-3, 5-di-O-acetylo~5 -D-rybof^urα^noyllO-5-propylnloo--/1, 2, 4-triazol-1»io/ppiryn>i<iyn-/1H/-on-2
0,76 g /3,10 milimola/ związku p-chlorofθnyłodichOorfOeeOoo<wego dodano do rozlworu
160 321
0,7 g /2 milimole/ produktu z etapu a/ i 0,45 g /6,5 aillmola/ 1, 2, 4-triazolu w 20 M. suchej pirydyny. Roztwór Meszano w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej przez 2 dii, po czym odparowano do sucha. Pozostałość w postaci oleju eluowano z kolumny z żelem krzemionkowym za pomocą octanu etylu, otrzymując 0,33 g substancji wjściowej i 0,2 g /44% w stosunku do 0,4 g substancji wjściowej/ tytuoowego związku, który rozkłada się dalej przy przechowywaniu w temperaturze pokojowej. Związku tego nie oczyszczano dokła<diej, lecz zastosowano go w następrym etapie reakcji.
c/ 2’-dezoksy-5«-propynylocytydyna
0,2 g /0,5 milimola/ surowego produktu z etapu b/ rozpuszczono w 5 meszaniny di°ksan/moniak ° gęstości 880 kg/m^ /woda 3* 2:1 i. Meazaninę odstawiono w temperaturze pokojowej na 16 godzin, po czym odparowano ją do sucha, a pozostałość współodparowano z etanolem. Uzyskaną substancję stałą o białym zabarwieniu rekrystalioowano z etanolu uzyskując 0,04 g /3C%/ czystej produlctu roikładającego si.ę w teBJeraturie 195-2°O°C.
Zawaatość CHN: wyliczono: C 54,34 H 5,60 N 15,8% stwierdzono: C 54,19 H 5,550 N 15,33%.
Przykład 1-/^5 —D-aiabinofuran°5i5rlo/-5-propynyl°cytozyna a/ 5-j°do°---2,3,5-tΓi-0-acetyl°-/3 »D=oiobinofur^olo°ilo/-urocyl
1,04 M. /11 Mlimooi/ bezwodnika octowego dodano do roztworu 1 g /2,7 Mlimooi/ 1-/ ^«D-arabinofuranozzlo/^-jodouracylu z przykładu V /c/ w 10 ml suchej pirydyny. Po mieszaniu w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość wapółodparowano szereg razy z CHgCIig· Pozostałość ucierano z etanolem i uzyskaną substancję stałą odsączono i wysuszono uzyskując 1,25 g /93%/ tytułowego związku o temperaturze topnienia 175-179°C· b/ 5-pΓOίprynlo°---2,3,5·-tri-0-ecθtylo-$ -D“BΓabinof1ιu:,aniiylo/uracyl
Zawóesinę 1,16 g /2,3 Mlimooi/ produktu z etapu a/, 35 mg jodku Medziawego i 35 mg chlorku bis/trffenylofosfnoo/-paiaadu /11/ w 95 m suchej trietyoominy mieszano w atmosferze suchego azotu w ciągu 15 minut. Następnie przez mieszaninę przepuszczono w ciągu 15 minut gazowy propyn i mieszaninę w atmosferze azotu mieszano w temperaturze 50°C w ciągu 1 godziny. Roztwór przesączono, po czym przesącz odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w 30 ml CHgCLg i przemyto dwoma porcjami po 25 ML 2% wodnego roztworu soli dwusodowej kwasu etylenodiiMinoseteaoctowego, a następnie 50 M. wody. Roztwór organiczny wysuszono nad NagSO^i odparowano, po czym pozostałość rokirβtβlioowan° z etanolu otrzymując 0,38 g /4<%/ tytułowego związku o temperaturze topnienia 15O-157°C.
Zawai-tość CHN: wliczono: C 52,94 H 4,902 N 6,(363% stwierdzono: C 52,86 H 4,827 N 6,78%.
c/ 5-propyny 1o-1-/2,3,5-tri-0-acetylo-/«-I—oarabiiofω·inoz°io/°4—/« ^^--riazoo-l-llo/ pirymidyn-/1H/-on-2
10,5 ml związku p—chlorofeny°odCch°i°oOoθfoΓowθgo dodano do roztworu 0,5 g /1,2 milimooe/ produktu z etapu b/ i 0,4 g 1,2,4-triazolu w 10 ml suchej pirydyny. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze suchego azotu przez 6 dni, po czym odparowano do sucha. Pozostałość rozdzielono między 30 ml dichlorometanu i 30 M. wody. Warstwę organiczną przemyto 25 ML wody, w^uszono nad Na2S0^ i odparowano uzyskując 0,65 g surowego produktu, który zastosowano w następnym etapie syntezy.
Przykład V^ILE. 3—N-benzollo-2«-di°ok8y-5-i°opyny°uu:yddyno ',1 ml suchej ^ΙθΐγόοΒΜϋν dodano i tsmpe^i^ćiturze 0°C do mieszanej zawiesiny 0,> g/1,5 Bili.no la/ 2'-dezoksy-S-propyiiy Icmydyny z przykładu I /b/ i 0,54 g /4,97 milimooi/ chlorku trime— tyloeililu w 10 ml suchego οcetonitiylu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 2,5 godziny, po czym dodano 0,3 ML chlorku benzolu i mieszanie kontynuowano w ciągu 5 godzin. Substancje stałą odsączono, przesącz odparowano do sucha, o pozostałość rozpuszczono w etanolu. Dodano 0,4 M kwasu octowego i Meszoninę mieszono w temperaturze pokojowej w ciągu 0,5 godziny. Mieszaninę odparowano do sucha, o pozostałość eluowano z kolumny z żalem krzemionkowym za pomocą mieszaniny CH^CLg /metanol /9:1/. Po szeregu i’elki'βtaOizβ — clach zuwodnionego etanolu otrzymano 0,14 g /25%/ produktu o temperaturze topnienia 137—140°C. Zawaateść CHN dla C^^NNOo·0· 2 HjO wyliczono: C 60,96 H 4,920 N 7,489% stwierdzono: C 60,69 H 4,681 N 7,747%.
160 321
Przykład IX. 1-/J -D-arabinofiu:,8mozylo/-5-etynylocytozyna a/ 5-etyrolo/1-/2,3,5-tri-C--acetylo-^-D~arabioofurenoz/yi0/4-/1,2,4-triezy/ol..il//piry midyn-2/1H/-oo
0,6 g /1»5 milimola/ 5-eteoylc/i1-/2’ ,3’,S^trioO-aeeyoli^iD -D-aabinofumoyylo/uracylu z przykładu 7, 0,33 g /4,8 ailimola/ 1,2,4-triaz/lu i 0,8 Ml /4,8 milimola/ związku pchl/u/Oeoyl/dichlorofoo/uroweg/ miaazao/ w 20 ml suchej pirydyny w ciągu 72 g/dzio. Uzyskany u/ztwóu / ciernym zabauwieolu /dpau/wan/ d/ sucha, d pozostał/śó /czyszczak met/dą chT/mae/TraO! k/limo/wej oa żelu kuzemi/ok/wym, st/sując d/ elucwania mieazDLoioę /ctao eeylu/ttsksao 9:1. Uzyskan/ 0,44 g zasadnicz/ oletiwałeg/ pr/duktu, który w postaci sau/wej z-stosow-o/ w oDstępym etapie syntezy.
b/ 1-Ą9 -D-DrDbin/OurDlOzylo/-5-etyoylocytozl^lD
Roztwór 0,44 g /0,9 milimola/ pr/duktu z etapu a/ w 12 M mieszanim dO/kaac/em/niDk / gęstdci 880 ^g/m^ /wcd- 3:2:1/ mieszao/ w eempraturze p/koj/wej w ciągu 48 g/dzin, p/ czym odpDUowano uzyskując /lej, któuy /czyszczak mat/dą chunMat^aDOi k/lumo/wej od żelu krzemionk/wym, st/sując d/ eluowania MLeazanioę ratanoO/chloaek metyleou 1:4. Frakcje puc»duktu połącz/o/ i /dpau/wen/ uzyskując substancję stałą, któuą aekalstalyoowaoo z etao/Ou ^rtymuj^ 0,03 g t^u/weg/ związku uoykłDdającego się w temp^rDtuaye 223°C.
Zawartość CHN dla C^H-^NjO^.O.J H^O wliczono: C 48,46 H 4,993 N 15,**% stwierdzono: C 48,22 H 4,889, N 14,99%.
Przykład X. 2’-deyokβy-5-etyoylo-3-H-p-eoluol0uurydynD
Do miβayaoinl zawiesiły 0,4 g /1,6 milimola/ 2’-deyoksy“5”etynllouaydloy /J. Chem.
26/5/, 661-666, /1983// w 15 ml sucheg/ acβtonitaylu, i 0,7 M Buchag/ acetmieaylu, i 0,7 M /5,6 milimon/ ahlouotaimβtyloflilaou/ d/dan/ z chłodzeoism w O/dzie 1,13 ml /8,1 Milton/ eaiθtyOoεmioy, p/ czym cał/ść mieszao/ w tempeΓatuaye p/k/j/wej w ciągu 2,5 g/dzioy. Z kolei d/dsn/ 0,3 ml /2,1 miliKO/i/ chl/rku t/Ou/ilu i mieszanie koneynuowanr w ciągu 7 g/dzio, p/ czym MLesz-oios przesączmo, przesącz odpDaowDno d/ sucha, a pozoetał/ść uoypusycy/oo w 20 M et-odu. Dodan/ Ood/waty kwas Mowy i p/ mieszaniu w ciągu 0,5 g/dziry w temperaturze p/k/j/wej uozpu8zczalnlk odpaurπ^o, a pozostały kwas nβpółodparr1 wan/ z et-odEm. P/ oazyβzayaolu mt/dą ahΓomaDergaDOi aienkowau8Wowej oa krzemi/oce z elucraaoiem Mθβyaolną mta-iol/chO/uek metyleou 1:24, a oastępoie uekrystalizacji z metan/Ou uzyskao/ 0,03 g tytułoweg/ związku / temperaturze topnienlD 176-179°C.
Zawartość CHN dla pi^o·0» * C^H^OH
Wliczono: ~C 61,37 H 5,08 N 7,36% stwierdzono: C 60,9* H 4,87 N 7,40%.
160 321
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania 5-podetawionych nukleozydów pirymidynowych o wzorze 1, w którym X oznacza grupę etynylenową, r1 oznacza grupę okso lub grupę irninową, R2 oznacza atorn wodoru lub C., ^Btll, R4 oznacza atom wodoru l.ub grupę acylową ewentualnie podstawimą Jednym lub kikkoma atomami chlorowca l.ub grupami alkilow^L a r4 oznacza atom wod°ru lub grupę hydroksylową z tyz^ że a/ Jeśli r1 oznacza grup^ aminową,, r4 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza atom wodoru lub grup* hydroksylową, to -X-Rz ma inne znaczenie niż grupa ^jrnyliwa lub propenylowa i b/ JeśH R oznacza grupę lkso, r4 oznacza atom wodory a R oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, to -X-R mi inne znaczenie niż grupa etynylowa, l-propenylcwa, 1-propynylowa, 1-butenylowa lub 1-butynylowa i ich farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym r1 ma
  2. 2
  3. 3 wyżej podane znaczenie, M i M każdy oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową,
    R^ oznacza atom wodoru lub zabezpieczoną grupę hydroltey^wą, R4 oznacza atom wodoru a Z oznacza odszczepialną grupę poddaje aię reakcji ze związkiem zdolnym do dostarczenia ugrupowania -X-R , w którym X i R mają wyżej podane znaczenie, i ewentualnie w czasie syntezy lub po jej zakończeniu przeprowadza się jedną lub obydwie z następujących operacji w dowolnej pożądanej kolejności: /i/ usuwa się jakiekolwiek pozostające grupy zabezpieczające oraz /11/ jeśli wytworz^orny^m związkiem jest związek o wzorze 1, przekształca aię go w jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną albo jeśli wytworzonym związkiem jest farmaceutycznie dopuszczalna pochodna związku o wzorze 1, przekształca aię ją w Inną farmaceutycznie dopuszczalną pochodną albo w związek o wzorze 1.
    2. Sposób wytwarzania 5-podetawionych nukleoiyrdów pirymidynowych o wzorze 1, w któ1 2 rym X oznacza grupę etynylenową, R oznacza grupę okao lub grupę iminową, R oznacza rozgałęzioną grupę lut> cykllalkilcraą, R4 oznacza atom wodoru lub grupę acylową, ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub grupami alkilowymi, hydnkoylCTymi lub alkokaylcwymi, a R4 oznacza atom wodoru l.ub grupę hydroksylowy
  4. 4 > Λ z tym, że a/ jeśli R oznacza grupę iminową, RJ oznacza atom wodoru, c R* oznacza atom 2 wodoru lub grupę hydrokayluwą to -Χ-Π ma inne znaczenie niż grupa etynyltraa lub prope4 □ Λ nylowa i b/ Jeśli R oznaczę grupę okso, R· oznacza atom wodoru a R* oznacza atom wodoru lub grupę hydrokaylową, to -X-R mi inne znaczenie niz grupa 3,3,3“trimetylo-l-propynylowa, i ich farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R ma wyżej podane znaczenie, M i M każdy oznacza grupę zabespieczającą grupę hydΓlksylową, r4 oznacza atom wodoru lub zatozjaieczoną grupę hydroksylową, a Z oznacza Wszczepiają grupę, poddaje się reakcji ze związkiem zdolnym do dostarczenia ugrupo^^ia -X-R , w którym X IR mają ^zej podane znaczenie i ewentualnie w czasie syntezy lub po jej zekończeniu przeprowadzę aię Jedną lub obydwie z następujących operacji w dowolnej pożądanej kolejności: /i/ usuwa eię Jakiekolwiek pozostające grupy zabezpieczające oraz /ii/ Jeśli wytworzonym związkiem jeet związek o wzorze 1, przekształca się go w Jego farmaceutycznie dopuszczalna pochodna albo jeśli wytworzonym związkiem _‘est farmaceutycznie dopuszczalne pochodna związku o wzorze 1, przekształca się ją w inną farmaeutycznie dopuszczalną pochodną albo w związek o wzorze 1.
PL1987277926A 1986-12-15 1987-12-14 Sposób wytwarzania 5-podstawionych nukleozydów pirymidynowych PL PL PL160321B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868629892A GB8629892D0 (en) 1986-12-15 1986-12-15 Antiviral compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL277926A1 PL277926A1 (en) 1989-08-21
PL160321B1 true PL160321B1 (pl) 1993-02-26

Family

ID=10609013

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1987269462A PL158050B1 (pl) 1986-12-15 1987-12-14 Sposób wytwarzania 5-podstawionych nukleozydów pirymidynowych PL PL
PL1987277927A PL160322B1 (pl) 1986-12-15 1987-12-14 Sposób wytwarzania 5-podstawionych nukleozydów pirymidynowych PL PL PL
PL1987277926A PL160321B1 (pl) 1986-12-15 1987-12-14 Sposób wytwarzania 5-podstawionych nukleozydów pirymidynowych PL PL

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1987269462A PL158050B1 (pl) 1986-12-15 1987-12-14 Sposób wytwarzania 5-podstawionych nukleozydów pirymidynowych PL PL
PL1987277927A PL160322B1 (pl) 1986-12-15 1987-12-14 Sposób wytwarzania 5-podstawionych nukleozydów pirymidynowych PL PL PL

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5079235A (pl)
EP (3) EP0486477A3 (pl)
JP (2) JPS63165397A (pl)
KR (1) KR880007521A (pl)
CN (2) CN87108265A (pl)
AT (1) ATE88713T1 (pl)
AU (2) AU601529B2 (pl)
CA (1) CA1319143C (pl)
CS (3) CS275402B6 (pl)
DD (2) DD264924A5 (pl)
DE (1) DE3785651T2 (pl)
DK (2) DK654287A (pl)
ES (1) ES2054693T3 (pl)
FI (2) FI875487A7 (pl)
GB (1) GB8629892D0 (pl)
HU (4) HU207735B (pl)
IE (2) IE930470L (pl)
IL (3) IL95141A (pl)
LT (1) LT2064B (pl)
LV (1) LV5273A3 (pl)
MC (1) MC1882A1 (pl)
MX (1) MX9203216A (pl)
NO (1) NO167576C (pl)
NZ (1) NZ222898A (pl)
PH (2) PH24104A (pl)
PL (3) PL158050B1 (pl)
PT (1) PT86356B (pl)
RU (1) RU2036199C1 (pl)
SU (1) SU1731064A3 (pl)
ZA (1) ZA879382B (pl)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0366685B1 (en) * 1987-06-24 1994-10-19 Howard Florey Institute Of Experimental Physiology And Medicine Nucleoside derivatives
US4954485A (en) * 1987-10-20 1990-09-04 Sanyo-Kokusaku Pulp Co., Ltd. 2',3'-dideoxy-4-thio-uridine derivatives, process for their preparation and antivirus agents using them
EP0346108A3 (en) * 1988-06-09 1991-04-24 The Wellcome Foundation Limited Anti-infective nucleosides
US5157114A (en) * 1988-08-19 1992-10-20 Burroughs Wellcome Co. 2',3'-dideoxy-3'-fluoro-5-ethyngluridine
GB8827339D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 Wellcome Found Antiviral compounds
US5006646A (en) * 1989-02-22 1991-04-09 Yuki Gosei Kogyo Co., Ltd. Process for preparing 2'-deoxy-5-trifluoromethyl-beta-uridine
IE902574A1 (en) * 1989-07-17 1991-02-27 Univ Birmingham Antiviral pyrimidine nucleosides
DD293498A5 (de) * 1989-07-20 1991-09-05 Zi Fuer Molekularbiologie Der Adw,De Verfahren zur herstellung eines mittels fuer die behandlung oder prophylaxe von hepatits-infektionen bei mensch und tier
GB8919607D0 (en) * 1989-08-30 1989-10-11 Wellcome Found Novel entities for cancer therapy
US6337209B1 (en) 1992-02-26 2002-01-08 Glaxo Wellcome Inc. Molecular constructs containing a carcinoembryonic antigen regulatory sequence
GB9008696D0 (en) * 1990-04-18 1990-06-13 Wellcome Found Anti-viral compounds
GB9012899D0 (en) * 1990-06-09 1990-08-01 Wellcome Found Anti-hbv pyrimidine nucleoside
GB9014618D0 (en) * 1990-06-30 1990-08-22 Wellcome Found Process for the preparation of pyrimidine nucleosides
WO1992001452A1 (en) 1990-07-19 1992-02-06 The Wellcome Foundation Limited Enzyme inactivators
US5643913A (en) * 1990-07-19 1997-07-01 Glaxo Wellcome Inc. Pharmaceutical compositions of 5-substituted uracil compounds
GB9020930D0 (en) * 1990-09-26 1990-11-07 Wellcome Found Pharmaceutical combinations
GB9104165D0 (en) * 1991-02-27 1991-04-17 Wellcome Found Novel entities for hiv therapy
GB9111580D0 (en) * 1991-05-30 1991-07-24 Wellcome Found Nucleoside derivative
US5646123A (en) * 1991-06-10 1997-07-08 Alberta Research Council Time dependent administration of oligosaccharide glycosides related to blood group determinants having a type I or type II core structure in reducing inflammation in a sensitized mammal arising form exposure to an antigen
US5580858A (en) * 1991-06-10 1996-12-03 Alberta Research Council Immunosuppressive and tolerogenic modified Lewisx compounds
HU207524B (en) * 1991-11-22 1993-04-28 Mta Koezponti Kemiai Kutato In Industrial process for producing 5-alkyl-2'-deoxy-beta-uridines with stereoselective synthesis
US6235887B1 (en) 1991-11-26 2001-05-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation directed by oligonucleotides containing modified pyrimidines
TW393513B (en) * 1991-11-26 2000-06-11 Isis Pharmaceuticals Inc Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified pyrimidines
US5484908A (en) * 1991-11-26 1996-01-16 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotides containing 5-propynyl pyrimidines
AU3222793A (en) * 1991-11-26 1993-06-28 Gilead Sciences, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified pyrimidines
EP0643718A4 (en) * 1992-05-26 1998-08-05 Alberta Res Council MODIFIED LEWIS ™ C AND LacNAc COMPOUNDS WITH TOLERANCE AND IMMUNOSUPPRESSANT EFFECT.
CA2119315A1 (en) * 1993-03-18 1994-09-19 Tsujiaki Hata Nucleoside derivatives and anti-herpes composition
US6432924B1 (en) 1993-12-26 2002-08-13 East Carolina University Method of treating disorders characterized by overexpression of cytidine deaminase or deoxycytidine deaminase
JP3142874B2 (ja) * 1994-12-13 2001-03-07 彰 松田 ３´−置換ヌクレオシド誘導体
RU98113785A (ru) * 1995-12-22 2000-06-10 Ист Каролина Юниверсити (US) Агент и способ лечения заболеваний, связанных с чрезмерной экспрессией цитидиндезаминазы или дезоксицитидинзаминазы
WO1997027849A1 (fr) * 1996-02-02 1997-08-07 Showa Shell Sekiyu K.K. Medicaments pour traiter les infections provoquees par le virus de l'herpes et compositions preventives pour empecher un retour de l'infection, contenant tous les deux des derives triterpeniques comme principe actif
CN101120947B (zh) * 1998-08-10 2010-11-24 艾丹尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗乙型肝炎的β-L-2′-脱氧-核苷
US6653318B1 (en) 1999-07-21 2003-11-25 Yale University 5-(E)-Bromovinyl uracil analogues and related pyrimidine nucleosides as anti-viral agents and methods of use
US7019129B1 (en) 2000-05-09 2006-03-28 Biosearch Technologies, Inc. Dark quenchers for donor-acceptor energy transfer
WO2003053360A2 (en) 2001-12-20 2003-07-03 Pharmassett Ltd. Treatment of ebv and khsv infection and associated abnormal cellular proliferation
JP2008521930A (ja) 2004-12-03 2008-06-26 アドヘレックス テクノロジーズ， インコーポレイテッド ５−ｆｕおよび５−ｆｕプロドラッグと併用してｄｐｄ阻害物質を投与するための方法
CN102037144B (zh) 2008-04-01 2013-09-25 生物检索技术股份有限公司 稳定化的核酸暗猝灭剂-荧光团探针
CN101768197A (zh) * 2008-12-29 2010-07-07 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种奈拉滨的制备方法
JP2013508293A (ja) 2009-10-14 2013-03-07 アドヘレックス テクノロジーズ， インコーポレイテッド ５−ｆｕ又はそのプロドラッグと、ｄｐｄ阻害剤との組合せに付随した神経毒性の処置
EP3126517B1 (en) * 2014-03-30 2019-10-23 Cepheid Modified cytosine polynucleotide oligomers and methods

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1601020A (en) 1978-04-24 1981-10-21 Stichting Grega Vzw 2'-deoxy-5 (2-halogenovinyl)-uridines
US4211773A (en) * 1978-10-02 1980-07-08 Sloan Kettering Institute For Cancer Research 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides
US4267171A (en) * 1979-07-02 1981-05-12 The Regents Of The University Of California C-5 Substituted cytosine nucleosides
US4247544A (en) * 1979-07-02 1981-01-27 The Regents Of The University Of California C-5 Substituted uracil nucleosides
US4274544A (en) * 1980-03-11 1981-06-23 The Continental Group, Inc. Single-piece plastic closure having integral seal forming means
EP0082668A1 (en) * 1981-12-18 1983-06-29 Beecham Group Plc 5-(2-Halogenovinyl)-2'-deoxyuridine derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in treating viral infections
EP0082667A1 (en) * 1981-12-18 1983-06-29 Beecham Group Plc Pharmaceutical compositions
EP0095294A1 (en) * 1982-05-22 1983-11-30 Beecham Group Plc Deoxyuridine compounds, methods for preparing them and their use in medicine
EP0097039A1 (en) * 1982-06-16 1983-12-28 Beecham Group Plc 5-(E-2-halovinyl)-2'-deoxyuridine derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use in treating viral infections
GB8517402D0 (en) * 1985-07-10 1985-08-14 Wellcome Found Treatment of viral infections
GB2181128A (en) * 1985-09-17 1987-04-15 Wellcome Found 3'-azidonucleosides
SE8701605D0 (sv) * 1987-04-16 1987-04-16 Astra Ab Novel medicinal compounds

Also Published As

Publication number Publication date
PH24870A (en) 1990-12-26
SU1731064A3 (ru) 1992-04-30
MC1882A1 (fr) 1989-01-24
NO875209L (no) 1988-06-16
CS342591A3 (en) 1992-04-15
AU601529B2 (en) 1990-09-13
IE930471L (en) 1988-06-15
FI875487A7 (fi) 1988-06-16
CS275398B2 (en) 1992-02-19
DK168323B1 (da) 1994-03-14
CN1080292A (zh) 1994-01-05
CS916187A2 (en) 1991-02-12
PT86356B (pt) 1990-11-07
HU207735B (en) 1993-05-28
LV5273A3 (lv) 1993-10-10
DD274766A5 (de) 1990-01-03
GB8629892D0 (en) 1987-01-28
LT2064B (lt) 1993-06-15
NO875209D0 (no) 1987-12-14
EP0272065B1 (en) 1993-04-28
AU626041B2 (en) 1992-07-23
RU2036199C1 (ru) 1995-05-27
US5079235A (en) 1992-01-07
DK169991A (da) 1991-10-04
JPH03141292A (ja) 1991-06-17
PL160322B1 (pl) 1993-02-26
EP0272065A3 (en) 1988-11-17
IL84810A (en) 1992-05-25
CS275402B6 (en) 1992-02-19
JPS63165397A (ja) 1988-07-08
IE930470L (en) 1988-06-15
ATE88713T1 (de) 1993-05-15
PL277926A1 (en) 1989-08-21
FI941523L (fi) 1994-03-31
EP0486477A3 (en) 1992-06-17
MX9203216A (es) 1992-07-01
PH24104A (en) 1990-03-05
NO167576C (no) 1991-11-20
DK654287A (da) 1988-06-16
NO167576B (no) 1991-08-12
CS767588A3 (en) 1991-02-12
DK654287D0 (da) 1987-12-14
CN87108265A (zh) 1988-07-13
HU199867B (en) 1990-03-28
PL158050B1 (pl) 1992-07-31
ZA879382B (en) 1989-08-30
HU202112B (en) 1991-02-28
NZ222898A (en) 1990-12-21
DK169991D0 (da) 1991-10-04
PL277927A1 (en) 1989-08-21
EP0417560A1 (en) 1991-03-20
IL84810A0 (en) 1988-06-30
PT86356A (en) 1988-01-01
JPH0378370B2 (pl) 1991-12-13
FI875487A0 (fi) 1987-12-14
FI941523A7 (fi) 1994-03-31
HU200932B (en) 1990-09-28
AU8252187A (en) 1988-06-16
PL269462A1 (en) 1989-06-26
EP0272065A2 (en) 1988-06-22
ES2054693T3 (es) 1994-08-16
FI941523A0 (fi) 1994-03-31
AU5989090A (en) 1990-11-08
KR880007521A (ko) 1988-08-27
IL95141A0 (en) 1991-06-10
HU903829D0 (en) 1990-11-28
HUT46336A (en) 1988-10-28
EP0486477A2 (en) 1992-05-20
CA1319143C (en) 1993-06-15
DD264924A5 (de) 1989-02-15
DE3785651T2 (de) 1993-11-11
DE3785651D1 (de) 1993-06-03
IL95141A (en) 1992-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL160321B1 (pl) Sposób wytwarzania 5-podstawionych nukleozydów pirymidynowych PL PL
US4579849A (en) N-alkylguanine acyclonucleosides as antiviral agents
DE69318836T2 (de) 1,5-anhydrohexitolnukleosidanaloge und pharmazeutische verwendung davon
EP0243670B1 (en) Purine and pyrimidine compounds and their use as anti-viral agents
PL141198B1 (en) Process for preparing derivatives of purine
HU196405B (en) Process for producing beta-amino-purine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
PL158285B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 9-(2-hydroxyetoxymethyl-guanine
EP1852121A2 (en) Lipid analogs for treating viral infections
US5405850A (en) Antiviral compositions consisting of acyclovir and a 2-acetyl pyridine derivative
WO2006091905A1 (en) Bicyclo (3.1.0) hexane derivatives as antiviral compounds
US5175165A (en) Antiviral combinations and compounds therefor
CH676712A5 (pl)
EP0138656B1 (en) Cyclic pyrophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides, their preparation and their application in anti-viral compositions
EP0208550B1 (en) Antiviral compounds
CA2658404A1 (en) Selective antagonists of a2a adenosine receptors
RU2043994C1 (ru) Глутатионалкиловые эфиры окисленного типа и способ их получения
WO1992009611A1 (en) Pharmaceuticals
PL150841B1 (en) Purine compounds.
EP0173624A2 (en) 4-(guanin-9-yl) butanals and antiviral compositions containing them
JPH10509132A (ja) 抗ウィルス剤としてのピロロ（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体
EP0291230A2 (en) 1-(2-(Hydroxymethyl)-cycloalkylmethyl)-5-substituted uracils
US5446045A (en) Antiviral guanine analogs
US4594350A (en) (3-ethoxypropionate) esters of cyclaradine
US5028596A (en) 1-(β-D-arabinofuranosyl)-5-propynyluracil for treatment of VZV infections
EP0080305A1 (en) Antiviral 2&#39;-deoxyuridines, their preparation and use