CS342591A3 - Pharmaceuticals comprising 1-(beta-d-arabinofuranosyl)-5-propinyluracil - Google Patents

Description

Farmaceutické prostředky obsahující !-(/$ -D-arabinofuranosyl)--0-propinyluracil

Oblast techniky

Tento vynález se týká pyrimidinováho. nukleosidu ajeho použití v lékařské terapii, zvláště pro ošetřování ne-bo profylaxi infekčních onemocnění způsobených viry druhu ..herpes.

Dosavadní stav techniky Z virů DNA jsou viry skupiny herpes zdrojem nej- ·Častějších virových onemocnění u lidí. Do této skupiny nále-ží virus způsobující opar prostý /Serpes simplex,HSV/, viruszpůsobující plané neštovice /VZV/, cytomegalovirus /qMV/ aEpstein-Barrův virus /EBV/.

Virus způsobující plané neštovice /VZV/ je virustypu herpes, který způsobuje plané neštovice a pásový opar.Plané neštovice jsou hlavním onemocněním vyvolaným u nosite-le tohoto viru, který není imunní a u malých dětí způsobujetento virus pouze mírné onemocnění, které je charakterizová-no puchýřkovitou vyrážkou a horačkami. Pásový opar nebo pla-né neštovice jsou typem onemocnění, které se vrací, a kterése vyskytuje u. .dospělých lidí, kteří již někdy předtím byliinfikovány virem planých neštovic. Klinické projevy pásovéhooparu je možno charakterizovat neuralgií a puchýřkovitou vy-rážkou na kůži, která pokud se týče rozmístění je jednostran-ná. Rozšíření zánětu může vést k paralýze nebo ke křečím. Je-stliže dojde k napadení měkkých blan ústředního nerstva, po-tom může nastat i smrt. U pacientů, kteří trpí selháním imu-nitního systému, může rozšíření tohoto viru planých neštovic/VZV/ způsobit vážné onemocnění nebo může dokonce způsobitsmrt. Viry způsobující plané neštovice představují vážný pro-blém u pacientů, kteří berou léčiva potlačující imunitní sy-stém za účelem provedení transplantace nebo za účelem léčení η maligních národů, a dále představaje vážnou komplikaci u pa- cientů trpících AIDB vzhledem ke zhoršení imunitního systému u těchto pacientů. Při léčení virových onemocnění druhu herpes bylapozornost a výzkum zaměřen na analogy nukleosidových slou-čenin. Jednou z těchto sloučenin, na kterou byla Důvodně za-měřena. pozornost jako na látku představující použitelný me-ziprodukt, je 2 -deoxy-5-ethinyluridin. Postup přípravy tátosloučeniny je popsán Barrem a kol. v J. Ohem. Soc. PerkinTrans.I, 1263 /1978/. Tato sloučenina byla testována na pro-tivirovou účinnost in vitro proti naočkovanému viru nlařých neštovica proti virům způsobujícím prostý opar, Herpes simpler, což je například uváděno Walkerem a kol. v Nucleic Acid Res.,Speciál Pub. Ho. 4,/197$ζ a v GB patentu č. 1 601 020, přičemžnebyl zaznamenán žádný účinek, který by byl použitelný přizdravotní chemotherapii u lidí.

Evropská patentová přihláška č. 86 305 297 popisu-je a nárokuje použití 2 -deoxy-5-ethinyluridinu a jeho farma-ceuticky přijatelných derivátů při léčení nebo profylaxi vi-rových onemocnění vyskytujících se u lidí a způsobených cyto-megalovirem /CMV/ a virem planých neštovic /VZV/.

Podstata vynálezu

Nyní bylo s překvapením nalezeno, že pro léčebnoutherapii a zejména pro ošetřování určitých virových onemocně-ní , které byly již uvedeny výše, je zvláště hodnotný pyrimidinový nukleosid, který je charakterizován přítomno- stí nenasycených skupin v poloze 5· Tato sloučenina je rovněž výhodná z toho hlediska, že u ní byla zjištěna relativně ma- lá toxicita, což bylo stanoveno na základě testů na toxicitu u kultivovaných buněk, prováděných in vitro. 3 l-/<i -D-Arabinofuranosyl/-5-propinyluracil, kterýje popsán v dalším textu v souvislosti s použitím těchto lá-tek při lučení infekčních onemocnění způsobených viry planých,neštovic, c.ytomegalovirem a Epstein-Barrovým virem, byl jižpředtím uveden v publikaci J. Med. Chem., 26 /5/, 661-666/íssy.

Svrchu zmíněný pyrimidinový nukleosid se může vy-jádřit vzorcem I

Je třeba poznamenat, že sloučenina vzorceI se může vyskytovat ve svých tautomerních formách.

Do rozsahu pyrimidinového nukleosidu podle vynále-zu rdftěž náleží farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny.

Svrchu charakterizovaný pyrimidinový derivát 'vzorce I a jeho soli se dále označují jako sloučenina podle tohoto vynálezu. - 4 -

Tento vynález dále zahrnuje: a) sloučeninu podle tohoto vynálezu k použití pro oše-třování nebo profylaxi viru způsobujícího plané neštovice /VZV/, b) použití sloučeniny podle tohoto vynálezu k výroběléčiva k ošetřování nebo profylaxi infekce způsobené viremplaných neštovic /VZV/. Příklady klinických stavů způsobených infekcí vyvo-lanou virem planých neštovic /VZV/, které se mohou ošetřovatpodle tohoto vynálezu, jsou uvedeny svrchu.

Soli sloučeniny podle tohoto vynálezu, které mohoubýt běžným způsobem použity pro ošetřování, zahrnují fyziolo-gicky přijatelné bazické soli, jako jsou například soli odvo-zené od vhodných bází, jako jsou například soli alkalickýchkovů, jako například sodíku, soli kovů alkalických zemin, ja-ko například soli hořčíku, soli amonné a soli NX+, kde substi-tuentem X je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

Sloučenina podle tohoto vynálezu se může podávat-jakýmkoliv vhodným způsobem, který odpovídá stavu, jaký semá léčit, přičemž vhodná metoda .podávání těchto sloučeninje orální podávání, rektální podávání, nasální podávání,lokální podávání, které zahrnuje rovněž bukální podávání asublinguální podávání, dále vaginální podávání a parenterál-ní podávání, které zahrnuje subkutální podávání, intramusku-lární podávání, intravenďzní podávání, intradermální podává-ní, intrathekální podávání a epidurální podávání. Předpokládáse, že výhodný způsob podávání se může měnit například podlestavu pacienta. U všech výše uvedených použití a příznaků onemocně- ní závisí množství požadované sloučeniny podle tohoto vynále- zu (aktivní složky) na řadě okolností, mezi které je možno za- - 5 - hrnout stadium nemoci, která se má léčit, a stav pacienta,přičemž v každém jednotlivém případě je třeba konečné roz-hodnutí ponechat na ošetřujícím lékaři. Všeobecně je všakmožno uvést, Že v případě všech_.uvedených použití a přízna-ků onemocnění se vhodná účinná dávka pohybuje v rozmezí asi0,1 do 250 mg na kilogram tělesné hmotnosti pacienta na den,výhodněji se tato dávka pohybuje v rozmezí od 1 do 100 mgna kilogram tělesné hmotnosti na den a v nejvýhodnějším pro-vedení se tato dávka pohybuje v rozmezí od 5 do 30 mg na ki-logram tělesné hmotnosti za den. Optimální dávka je asi 15mg na kilogram tělesné hmotnosti na den /pokud není uvedenojinak, jsou všechny hmotnosti účinné látky počítány jako zá-kladní sloučenina, přičemž v případě solí a esterů těchtozákladních sloučenin jsou tyto hodnoty odpovídajícím způso-bem zvětšeny/. Požadovanou dávku je možno v případě potřebyrozdělit na dvě, tři, čtyři nebo více menších dávek, kteréje možno podávat ve vhodných časových intervalech během jed-noho dne. Tyto menší dávky je možno podávat ve formě jednot-kových dávek, například ve formě dávek obsahujících například10 až 1 000 mg účinné látky, ve výhodném provedení obsahují-cích 20 až 500 mg účinné látky a při nejvýhodnějším provede-ní obsahujících 100 až 400 mg účinné látky ve formě jednédávkové jednotky. I přesto, že je možné podávat sloučeninu samostat-ně, je výhodné tuto sloučeninu podávat ve formě farmaceuti-ckých prostředků. Tyto farmaceutické prostředky podle vynále-zu obsahují alespoň jednu aktivní složku společně s jednímnebo větším počtem přijatelných nosičových látek a s případ-ně dalšími therapeuticky účinnými látkami. Tato nosičová lát-ka nebo nosičové látky musí být "přijatelné" v tom smyslu,že musí být kompatibilní s ostatními složkami prostředku anesmí být nepříznivě působící na příjemce, kterému jsou ty-to prostředky určeny. 6

Farmaceutické prostředky podle vynálezu zahrnujíprostředky, které jsou vhodné pro orální, rektální, nasální,lokální (zahrnující bukální a sablinguální), dále vaginálnínebo parenterální (zahrnující subkutánní, intramuskulární,intravenózní, intradermální, intrathekální a epidurální)podávání. Tyto farmaceutické prostředky mohou být výhodněpředkládány ve formě jednotkových dávek, přičemž je možnoje připravit za použití metod dobře známých v oboru farmacie.Tyto postupy přípravy zahrnují fázi, kdy se přivádí ke spoje-ní účinná látka s nosičovou látkou, která sestává z jedné ne-bo většího počtu vedlejších složek. Všeobecně se tyto farma-ceutické prostředky připraví tak, že se stejnoměrně a dokona-le přivede do spojení účinná látka s kapalnými nosičovými lát-kami nebo s jemně rozmělněnými pevnými nosičovými látkami ne-bo s oběma uvedenými materiály a potom se v případě potřebytento produkt vytvaruje.

Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu,vhodné pro orální podávání, mohou být vytvořeny ve formě sa-mostatných jednotek, jako jsou například kapsle, kašetyt(práškyv oplatce) nebo tablety, přičemž každá z těchto dávek obsahu-je předem stanovené množství účinné látky, dále ve froměprášku nebo granulí, dále ve formě roztoků nebo suspenzí vevodné kapalině nebo v nevodné kapalině, nebo ve formě kapal-ných emulzí typu olej ve vodě nebo ve formě kapalných emulzítypu voda v oleji. Účinná látka může být rovněž ve formě bo-lusu,, lektvaru nebo ve formě pasty.

Tablety je možno připravit vytlačováním nebo vytva-rováním, které se provádí případně společně s jednou nebo ví-ce vedlejšími látkami. Vytlačované tablety je možno připravittak, že se ve vhodném vytlačovacím stroji vytlačuje účinnálátka ve formě volně tekoucí látky, jako je nanříklad prášeknebo granule, přičemž tato účinná látka je případně smíchánas pojivovým materiálem (jako je například povidon, želatina - 7 - hydroxypronylmethylcelulóza) , dále s mazivem, s inertní ředí-cí látkou, konzervační přísadou, desintegrátorem, (jako jenapříklad natriumglykolát škrobu, zesítěný povidon, zesítěnánatriumkarboxymethylcelulóza), povrchově aktivním činidlemnebo s dispergacním Činidlem. Vytvarovaná tableta se připra-ví vytvarováním na vhodném tvarovacím stroji, přičemž při té-to výrobě se směs práškové sloučeniny zvlhčí inertním kapal-ným ředidlem. Tyto tablety je možno případně opatřit povlakemnebo rýhovanou drážkou, přičemž je možno tyto tablety připra-vit tak, aby bylo zajištěno pomalé nebo řízené uvolňováníúčinné látky obsažené v této tabletě, přičemž se napříkladpoužije hydroxypropylmethylcelulózy v různýchpoměrech zaúčelem dosažení požadovaného uvolňovacího profilu. V případě infekcí oka nebo jiných vnějších tkání,jako jsou například ústa a pokožka, se farmaceutické prostřed-ky aplikují ve výhodném provedení jako lokální mast nebo krém,které obsahují účinnou složku v množství například od 0,075do 20 % hmotnostních na hmotnost celkovou, ve výhodném prove-dení v rozmezí od 0,2 do 15 i° hmotnostních na celkovou hmotnostpřičemž podle nejvýhodnějšího provedení je toto množství vrozmezí od 0,5 do 10 % hmotnostních na celkovou hmotnost. Připřípravě masti může být uvedená účinná látka použita buďtos parafinickou bází nebo se základem masti, který je mísitel-ný s vodou. V alternativním provedení může být účinná látkavmíšena do krému společně se základem krému na bázi olejeve vodě. V případě potřeby je možno vodnou fázi, která jeobsažena v krémové bázi, obohatit například vícemocným alko-holem v množství přinejmenším 30 % hmotnostních, vztaženo nacelkovou hmotnost, přičemž tímto alkoholem může být alkoholobsahující dvě nebo vě£ší počet hydroxyskupiny, jako je napří-klad propylenglykol, 1,3-butandiol, mannitol, sorbitol, gly-cerin a polyethylenglykol a dále směsi těchto alkoholů. Tyto - 8 - lokální prostředky mohou v případě potřeby obsahovat slouče- ninu, která zlepšuje absorpci nebo pronikání účinné složky kůží nebo jinými napadenými částmi. Jako příklad těchto lá- tek zvyšujících pronikání účinné látky pokožkou je možno uvést dimethylsulfoxid a odvozené analogické látky.

Olejová fáze emulzí může být tvořena známými slož-kami, přičemž je možno tyto emulze připravovat známým způso-bem. I když tato olejová fáze může obsahovat pouze emulgátor(jinak označovaný jako emulgant), je výhodné jestliže tatoolejová fáze obsahuje směs přinejmenším jednoho emulgačníhočinidla s tukem nebo olejem nebo jak s tukem, tak i s olejem.Při výhodném provedení je v emulzi obsaženo hydrofilní emul-gační činidlo společně s lipovilním emulgačním činidlem, kte-ré působí jako stabilizátor. Rovněž je výhodné, jestliže jev emulzi obsažen jak olej, tak i tuk. Společně tvoří emulgač-ní činidlo nebo emulgační činidla se stabilizátorem nebo sestabilizátory nebo bez tohoto stabilizátoru nebo stabilizáto-rů tak zvaný emulgační vosk, přičemž tento emulgační voskspolečně s olejem a/nebo tukem tvoří tak zvanou emulgační bá-zi masti, která tvoří olejovou dispergovanou fázi krámovéhoprostředím.

Mezi emulgátory a stabilizátory emulze, které jsouvhodné pro použití v prostředcích výše uvedeného druhu, jemožno zařadit Tween , Spán 8c/R\ cetostearylalkohol, myristylalkohol, monostearát glycerinu a laurylsulfát sodný.(Symbolem (R) je označena chráněná známka). Výběr vhodných olejů nebo tuků, které se používajípro přípravu těchto prostředků, závisí na požadovaných dosa-žených kosmetických vlastnostech, i když je třeba uvést, žerozpustnost účinných slo_učenin, připravených postupem podleuvedeného vynálezu, je v případě většiny olejů, které přichá-zí v úvahu k použití u farmaceutických emulzních prostředků,velmi malé. Tento krém by měl být ve výhodném provedení ne- netvořící skvrny a omývatelný, přičemž by měl mít^iod- mastn; _ Q _ nou konzistenci, aby. nedocházelo k unikání z tub nebo jinýchpoužitých obalů. Pro přípravu těchto prostředků je možno pou-žít jednosytných nebo dvojsytných alkylesterů s přímým neborozvětveným řetězcem, jako jsou například diisoadipát, isoce-tylstearát, diest e^or opyl engly kolu odvozený od kyselin z ko-kosových ořechů, isopropylm.yristát, deoyloleát, isopropylpal-mitát, butylstearát, 2-ethylhexylpalmitát nebo směs esterůs rozvětveným řetězcem, které jsou známy pod označenímCromadol (isopropylmycistátový derivát), přičemž posled- ní tři uvedené látky náleží k výhodně používaným esterům propřípravu prostředků výše uvedeného druhu. Tyto látky mohoubýt použity samotné nebo v kombinaci, což závisí na požadova-ných vlastnostech. V alternativním provedení je možno použítlipidů s vysokou teplotou tání, jako je například bílý měkkýparafin a/nebo kapalný parafin nebo jiné minerální oleje.

Farmaceutické prostředky, které jsou vhodné pro lo-kální aplikace na oči, zahrnují rovněž oční kapky, u nichž jeúčinná látka rozpuštěna nebo suspendována ve vhodné nosičovélátce, zejména ve vodném rozpouštědle účinné látky. Účinnálátka je výhodně přítomna v těchto prostředcích v koncentraciod 0,5 $ do 20 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost,přičemž v ještě výhodnějším provedení je tato účinná látkapřítomna od 0,5 % do 10 $ hmotnostních, vz^taženo na celkovouhmotnost. Zvláště se používá tato účinná látka v množství asi1,5 # hmotnostního, vztaženo na celkovou hmotnost.

Farmaceutické prostředky, které jsou vhodné pro lo-kální aplikace ústy,zahrnují pastilky obsahující účinnou lát-ku, která se používá v pchuceném základě, obvykle se sacharó-zou a akácií nebo tragantem, dále jsou to pastilky obsahujícíúčinnou látku v inertní základní látee, jakými jsou například glycerin εželatina nebo sacharo'za a akácie, a dále jsou to prostředkypro vyplachování úst, které obsahují účinnou látku ve vhodnémkapalném rozpouštědle, jako v nosičové látce. 10

Farmaceutické prostředky pro rektální podávání mo-hou být vytvořeny ve formě cípků, přičemž tyto čípky mají vhodúý základ, kterým je například kakaové máslo nebo salicylát.

Farmaceutické prostředky, které jsou vhodné pro na-sáklí podávání, u nichž je nosičovou látkou pevná látka, zahr-nují, prášky o hrubší zrnitosti, kde velikost částic je v roz-mezí od 20 do 500 /um, přičemž tyto prostředky se podávají takže se vtahují nosem, to znamená rychlou inhalací nosními duti-nami, přičemž se prášek nasává ze zdroje, který je umístěnv těsné blízkosti nosu. Vhodnými farmaceutickými prostředky,u nichž je nosičovou látkou kapalina, . které se podávají na-příklad jako spraye do nosu jako nosní kapky, jsou napříkladvodné nebo olejové roztoky účinné látky.

Farmaceutické prostředky pro vaginální podávání mo-hou být vytvořeny ve formě pesarů, tamponů, krémů, želé, past,pěn nebo sprayových prostředků, které obsahují kromě účinnélátky nosičové látky, které jsou vhodné pro tyto účely a kte-ré jsou vhodné pro tyto účely, a které jsou známy z dosavadní-ho stavu techniky.

Farmaceutické prostředky pro parenterální podávánízahrnují vodné a nevodné sterilní roztoky pro injekce, kterémohou obsahovat antioxidační látky, tlumící látky, bakterio-statika a dále látky rozpuštěné v těchto roztocích, pomocíkterých se dosáhne u těchto roztoků, že jsou isotonické akrví uvažovaného příjemce, s dále vodné a nevodné sterilnísuspenze, které mohou obsahovat suspendační činidla a zahušto-vadla. Tyto farmaceutické prostředky mohou být vytvořeny veformě jednotkových dávek nebo vicedávkových jednotek, kteréjsou v odpovídajících baleních, jako jsou například zapečetě-ný ampule a' farmaceutické lahvičky, přičemž tyto prostředkymohou být skladovány za podmínek, kdy dochází k sušení vymra-zováním (to znamená v lyofilizovaném stavu), což je stav, kte- 1 1 rý vyžaduje pouze přidání sterilní kapalné nosičové látky, jako je například voda pro injekce, těsně před použitím.

Extemperální roztoky a suspenze pro injekce mohou-být při- praveny ze sterilních prášku, granulí a tablet stejného dru- hu, které již byly popsány.

Ve výhodném provedení farmaceutické prostředkyv jednotkových dávkách obsahují denní dávku nebo jednotku,dále částečnou denní dávku, jak již bylo shora uvedeno, nebovhodnou část této denní dávky. V této souvislosti je třeba uvést, že je samozřej-mé, že kromě látek, které byly částečně zmíněny ve shora uve-deném textu, mohou tyto prostředky obsahovat i další látky,které se běžně používají v tomto oboru, přičemž se vezmev úvahu typ prostředku, který přichází v úvahu; napříkladje možno uvést, že prostředky vhodné pro orální podávánímohou obsahovat ochucovací přísady.

Sloučenina podle vynálezu se může vyrobit libovol-ným ze způsobů, které jsou známy pro výrobu stejných nebopodobných sloučenin, například jak je popsáno v GB patentovépřihlášce č. 1 601 020 nebo jak popsal M. J. Robins a P. J.Barr v J. Org. Chem. 48, 1854-1862 /1983/ nebo zvláště způso-by, která jsou popsány dále v příkladech.

Tento vynález se tedy také týká způsobu výroby slouceniny podle vynálezu, který spočívá v tom, že A.

sloučenina obecného vzorce II 12

Λ ve kterém R^ představuje chráněnou hydroxyskupinu a cl představuje hydroxylovou chránící skupinu,

se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

ve kterém Y představuje atom halogenu, o M a představují vždy hydroxylovou chránící skupinu a R^ představuje chráněnou hydroxyskupinu, něho <9. '

3. sloučenina obecného vzorce IV 13

ve kterém P λ 4 ' M , a IC mají významy uvedené výše aa 2 představuje odštěpitelnou skupinu, se nechá reagovat se sloučeninou schopnou zavést skupinuvzorce -GsCCH^ a po provedení táto reakce nebo současněs to_uto reakcí se popřípadě provede jeden nebo oba následu-jící stupně v libovolném pořadí: (i) odstraní' se veškeré zbývající chránící skupiny, (ii) v případě, že výsledná sloučenina je sloučeninou obecného vzorce I, potom se tato sloučenina převe-de na farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeni-ny, nebo v případě, že výslednou sloučeninou je farmac.euticky přijatelná sůl, převede se na jinou far-maceuticky přijatelnou sůl nebo na sloučeninu obec-ného vzorce I. Ί ·’ -L-r Výchozí sloučeniny, které se používají při způso-bu A, se mohou chránit běžnými chránícími skupinami, jakojsou acylové skupiny, například alkanoylová skupina, nebo aroy-lové skupiny, jako je p-toluylová skupina, nebo trialkyl-silylové skupiny, jako je skupina trimethylsilylová. Y1 aΕθ jako chránící skupiny jsou obvyklé chránící skupiny odvo-zené od -.silylu. Halogenová skupina Y cukrového zbytku(obecný vzorec III) je obvykle atom chloru. Reakce se prová-dí v přítomnosti Lewisovy kyseliny jako katalyzátoru, napří-klad chloridu cinicitého, ve vhodném rozpouštědle, jakým jenapříklad 1,2-dichlorethan. Tak se může získat základní slou-čenina, která se podrobí poté anomerické separaci zpracováníms alkoholickou bází, jako je methoxid sodný v methanolu. Ten-to způsob také popsal Barr a kol. v J. Chem. Soc., Perkin Trans1, 1263 a násl., /1978/.

Chrániči skupiny se mohou poté odstranit hydrolýzouza kyselých nebo bázických podmínek. Acylové skupiny se s vý-hodou odstraňují hydrolýzou za bázických podmínek. Silylovéskupiny je možná odstranit hydrolýzou v kyselém prostředí. V souvislosti se způsobem 3 se poukazuje napříkladna údaje, která uvedl M. J. Robins a P. J. Barr v J. Org.Chem. 48, 1854 a násl. /1983/. 5-Halogenovaný nukleosid,jako je 2 -deoxy-5-joduridin, ve vhodně chráněné formě, na-příklad chránícími skupinami, které jsou uvedeny výše, semůže podrobit katalyzované reakci například v přítomnostipalladia., jako katalyzátoru, s vhodně chráněným acetylenem,jako je trimethylsilylacetylen, v přítomnosti organické báze,jako je triethylamin a jiného kovového katalyzátoru, napří-klad měďné soli, za zvýšené teploty, jako při teplotě 50 °0,aby se dostal chráněný acetylenovaný nukleosid. Výhodným ka-talyzátorem na bázi palladia je bis(trifenylfosfin)palladium-dichlorid, a výhodným katalyzátorem na bázi mědi je jodidměďný. Základní sloučenina se může snadno získat odstraněním - 15 libovolných chránících skupin, například působením alkoholickábáze, jako je methoxid sodný v methanolu.

Svrchu zmíněné výchozí sloučeniny se mohou vyrobitobvyklými technickými způsoby pro známé sloučeniny za pou-žití technického postupu, který je znám v oboru a který jenapříklad popsán v publikaci Nucleic Acid Chemistry:

Improved New Synthetic Procedures, Methods and 'Jechniques,vyd. L.3. Townsend a R.B. Tipson, Wiley Interscience /1978/a Nucleoside Analogues: Chemistry, Biology and MedicalApplications,vyd. R.T. Walker, E. de Clrcq a P. Eckstein, NATO Advanced Study Institute, Plenům Press /1979/· Příkladyzpůsobů výroby výchozích látek jsou popsány dále. Při způsobu B, sloučenina obecného vzorce IV,zvláště když Z představuje atom halogenu, jako je atom jodua představuje chráněnou hydroxyskupinu, se mohou vyrábětzpůsoby, které jsou obdobné postupům, které popsal Schinazia kol. v J. Med. Chem. 22(20), 1273 /1979/.

Soli sloučeniny podle tohoto vynálezu se takémohou vyrábět obvyklým způsobem, například reakcí základnísloučeniny s vhodnou bází za vzniku odpovídající bázické so- li. Z obecného hlediska se také jiné deriváty sloučeninypodle tohoto vynálezu mohou vyrábět způsoby, které jsouobecně známé. - 16 Příklady provedení vynálezu Následující příklady ilustrují tento vynález. Příklad , o a) Způsob výroby 0 ,2 -anh.ydrouridinu 10 g (0,04 mol) uridinu se rozpustí ve 20 ml teplé-ho, suchého dimethylformamidu a potom se přidá 11,4 g (0,06mol) difenylkarbonátu a 0,2 guhydrogenuhličitanu sodného. Tak-to získaný roztok . potom míchá a zahřívá na teplotu 150 °0tak dlouho, dokud neustane vývin oxidu uhličitého (což trvápřibližně 30 minut). Po ochlazení se roztok vylije na 200ml etheru za rychlého míchání. Získaná pevná látka se odfil-truje, promyje etherem a rekrystaluje z methanolu. Získá se 7,2 gramu požadované sloučeniny uvedené v záhlaví, což odpo-vídá výtěžku 80 $ teorie, ve formě bílých krystalů. Teplotatání této sloučeniny je v rozmezí od 235 do 240 °C. b) Způsob výroby l-(6 -D-arabinofuranosyl)uracilu 7,0 g (0,03 mol) produktu získaného postupem podleStupně a) , se rozpustí v ·5δ5 ml směsi ethanolu a v'ody v pomě-ru 1:1 a poté přidá 41 ml 1M roztoku hydroxidu sodného. Po-tom se tato směs míchá při teplotě místnosti po dobu 2,0 ho-din, roztok se okyselí na hodnotu pH v rozmezí od 4 do 5 tak,že se po částech přidává iontoměničová pryskyřice Dowex 50/H/^^[(R) označuje ochrannou známku]. Iontoměničová pryskyřice seodfiltruje a promyje 100 ml směsin ethanolu a vody v poměru1:1. Získaný filtrát se odpaří dosucha a získaný odparek serekrystaluje z ethanolu. Získá se 5,51 g sloučeniny uvedenév záhlaví tonoto áupně, což odpovídá výtěžku 75 teorie, veformě bílých krystalů. Teplota tání je v rozmezí od 220 do223 °0. 17 - c) Způsob výroby l-( /i -D-arabinořuranosyl)-5-joduracilu 3,0 g (12,3 mmol) produktu, získaného postupem pod-le shora uvedeného stupně b), se s dále 3,0 g (11,8 mmol)jodu , 15 ml chloroformu a 30 ml lTí roztoku kyseliny dusičné Zamíchaní zahřívají pod zpětným chladičem při tenlotě varu roz-pouštědla po dobu 2,0 hodin. Po ochlazení se získá nevný kry-stalický produkt, který se odfiltruje a potom důkladně promy-je etbrem, za účelem odstranění přebytečného množství jodu.Pevná látka se potom rekrystaluje z vody, přičemž se získá2,65 g požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto stupně,což odpovídá výtěžku 56 teorie, ve formě bílých krystalků.Teplota tání tohoto produktu je od 191 do 193 °0 (za roz-kladu) . d) Způsob výroby 5-jod-l-(2,3»5-tri-Q-acetyl-/i-D--arabinofuranosyl)uracilu 1,04 ml (11 mmol) anhydridu kyseliny octové se při-dá k roztoku obsahujícímu 1 g (2,7 mmol) l-(4-D-arabinofura-nosyl)-5-joduracilu ze stupně c), v 10 ml suchého pyridinu.

Tato směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti, po-té se rozpouštědlo odpaří a odparek se současně odpaří 3 di-chlormethanem, co se opakuje několikrát. Takto získaný odpa-rek se trituruje s ethanolem, přičemž se získá pevný produkt,který se odfiltruje a vysuší. Získá se 1,25 g sloučeniny po-jmenované v záhlaví tohoto stupně, což odpovídá výtěžku 93 %teorie. Teplota tání tohoto produktu je od 175 do 179 °C. e) Způsob výroby 5-propinyl-l-(2»3,5-tri-O-áaetyl-/J--D-arabinofuranosyl)uracilu 1,16 g (2,3 mmol) suspenze produktu získaného po- stupem podle stupně d), 35 mg jodidu měďného s 35 mg bis- (trifenylfosfin)paladiumchloridu (oaladiun/je v oxidačním mo- cenství II), v 95 ml suchého triethylaminu, se míchá pod atmo-

η Q * ΙΟ - sférou suchého dusíku po dobu 15 minut. Touto směsí se potomprobublává plynný propin po dobu 15 minut, a získaná směs semíchá pod atmosférou dusíku při teplotě 50 °0 po dobu jednéhodiny. Takto získaný roztok se potom filtruje a získaný fil-trát se odpaří do_sucha. Odparek se výjme 30 ml dichlormetha-nu a vzniklý roztok se promyje dvakrát vždy 25 ml 2$ vodné-ho roztoku dvojsodné soli ethylendiamintetraoctové kyselinya 50 ml vody. Získaný organický roztok se potom suší síranemsodným a odpaří, přičemž rekrystalizací odparku z ethanoluse získá 0,38 g produktu uvedeného v záhlaví tohoto stupně,což odpovídá výtěžku 40 % teorie. Teplota tání tohoto produk-tu je od 150 do 157 °C.

Elementární analýza: Vypočteno: 52,94 % C, 4,902 % H, 6,863 % N, Nalezeno : 52,86 $ C, 4,827 % H, 6,784 % N. f) Způsob výroby 1-(Λ -D-arabinofuranosyl)-5-propinyl uracilu 0,3 g (0,73 mmol) 5-propinyl-l-(2,3,5-tri-0-ácetyl-- -Q-arabinofuranosyl)úracilu získaného postupem podle sho-ra uvedeného stupně e\ se rozpustí ve 20 ml směsi dioxanu,amoniaku .0 specifické hmotnosti 0,880 g/enP a vody v poměru3:2:1, a nechá se stát za teploty místnosti po dobu 18 hodin.Rozpouštědlo se odpaří a odparek společně odpaří s eihanolem.Takto získaný odparek se nakonec rekrystaluje z ethanolu.Dostane se 0,17 g sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto stupně,což odpovídá výtěžku 82 % teorie. Teplota tání tohoto produktuje 225 až 227 °0. 19 -

Elementární analýza: Vypočteno: 51,OS 0, 4,964 % H, 9,93 $ N, Nalezeno : 50,S % 0, 5,055 1* H, ' 9,8 % N. V následujících příkladech jsou ilustrovány farma ceuticképro středy podle tohoto vynálezu, která obsahují jakoúčinnou látku sloučeninu obecného vzorce I.

Příklad A

Tableta účinná látka 100 mg laktoza 200 mg škrob 50 mg polyvinylpyrrolidon 5 mg stearát horečnatý 4 mg celkem .359 mg

Tyto tablety se připraví a výše uvedených složekgranulováním za vlhka, přičemž potom následuje vytlačovánítěchto tablet.

Příklad B Oční roztok účinná látka 0,5 g chlorid sodný (analytickáčistota) 0,9 g

Thiomersal 0,001 g vyčištěná voda, doplněk do 100 mlhodnota pH upravena na 7,5. - L·· -

Příklad C

Směsi pro tablety Z následujících směsí A a B se tablety připraví gra.nulováním za vlhka a to tak, že se složky zvlhčí roztokempovidonu, potom se přidá stearát hořečnatý a hmota se stlačína tablety.

Směs A: mg/tabletu__mg/tabletu a) účinná látka 250 250 b) laktóza B.P. 210 26 c) povidon B.P. 15 9 d) natriumwgl,ykolát škrobu 20 12 e) stearát hořečnatý 5 3 celkem 500 300 Směs B: mg/tabletu mg/tabletu a) účinná látka 250 250 b). laktóza 150 - c) Avicel PH 1QV 60 26 d) povidon B.P. 15 9 e) natrium^glykolát škrobu 20 12 f) stearát hořečnatý 5 3 celkem 500 300 21

Směs 0 : účinná látka mg/tabletu 100 laktoza 200 škrob 50 povidon 5 stearát hořečnatý 4 celkem 359 Z následujících směsí D &amp; E "byly tablety připraveny přímým stlačováním promíchaných složek. Laktoza použitápro směs Ξ je laktoza přímého kompresního typu.

Směs D: mg/kapsli účinná látka 250 předem želatinibovaný škrob NP 15 150 celkem 400

Směs S: " .. mg/kapsli účinná látka 250laktoza 150Avicel^^ 100celkem 500

Směs P: (směs pro přípravu prostředku s řízeným uvolňovánímlátky) účinné

Prostředek se připraví granulováním složek uvede-ných níže za vlhka s roztokem povidonu, přičemž notom následuje přídavek stearátu hořečnatého a stlačování. mg/tabletu a) účinná látka 500 b) hydroxypropylmethýlcelulóza (Methocel K4M Premiurr/^ ) 112 c) laktóza B.P. 53 d) povidon B.P.O. 28 e) stearát horečnatý 7 celkem 700 K uvolňování účinné látky dochází v intervalu asi 6 až 8 hodin a k úplnému uvolnění dojde po 12 hodinách.

Příklad D

Prostředek ve formě kapsli

Směs A:

Prostředek ve formě kansle se připraví smíchánímsložek, které tvoří směs D v příkladu C a naplněním do dvou-dílné tvrdá želatinové kapsle. Prostředek ze směsi B (vizníže) se připraví podobným způsobem.

Směs B: mg/kansli a) účinná látka 250 b) laktóza B.P. 143 c) natriumglykolát škrobu 25 d) stearát hořečnatý 2 celkem 420 - 23 - 3 τ s s O j mg/kansli a) účinná látka 250 b) Macrogol 4000 BP 350 celkem 600

Kaosle se připraví roztavením Macrogolu 4000 BP,dispergováním účinné látky v tavenině a naplněním táto tave-niny do dvoudílné tvrdé želatinové kapsle.

Směs D: mg/kansli účinná látka 2-50lecithin 100podzemnicový olej 100celkem 450

Kapsle se připraví dispergováním účinné složkyv lecitin inu a oodzemnicovám oleji a nanlněním této disperzedo měkkých, elastických, želatinových kapslí.

Směs E: (směs pro přípravu kapslí s řízeným uvolňováním účinné látky)

Kapsle s řízeným uvolňováním účinné látky se připraví vytlačováním složek a), b) a c) za pomoci extrudéru, při-čemž potom následuje sferoidizace vytlačovaného produktu asušení. Vysušené pelety se potom povléknou membránou d), po-mocí které se dosahuje řízeného uvolňování účinné látky,při-čemž tyto pelety se potom naplní do dvoudílné tvrdé želati-nové kapsle. 24 mg/kapsli a) účinná látka 250 b) mikrokrystalická celulóza 125 c) laktóza BP 125 d) ethylcelulóza 13 celkem 513 Příklad Ξ

Prostředek pro vstřikování injekcí Účinná látka 0,200 g sterilní fosfátový tlumící roztóíchobsahující pyrogen /pH 7,0/ doplněk do 10 ml Účinná látka se rozpustí ve větší části fosfátové-ho tlumícího roztoku (při teplotě od 35 do 40 °C), potom sedoplní na daný objem a roztok se zfiltruje za pomoci steril-ního mikroporézního filtru a naplní do 10 mililitrových lahviček pro chemikálie ze skla jantarového zbarvení (typ 1)a tyto lahvičky se opatří sterilními uzávěry a z vnějškuzapečetí.

Příklad F

Intrgmuskulární injekce Účinná látka benzylalkohol

Glukofurol 75 voda pro injekce, doplněk do 0,20 g0,10 g1,45 g3,00 ml 25 Účinná látka se rozpustí v Glykofurolu. Potom sepřidá benzyl-alkohol, který se rozpustí v této směsi a na-konec přidá voda jako doplněk do celkového objemu 3 ml. Ta-to směs se potom filtruje za použití sterilního mikroporézní-ho filtru a zapečetí do sterilních skleněných lahviček prochemikálie o objemu 3 mililitry £typ 1).

Příklad G

Suspenze pro sirup Účinná látka 0,2500 g roztok sorbitolu 1,5000 g glycerín 2,0000 g dispergovatelná celulóza 0,0750 g benzoát sodný 0,0050 g· ochucovadlo broskev 17.42.3169 0,0125 ml vyčištěná voda, doplněk do 5,0000 ml Benzoát sodný se rozpustí v části vyčištěné vody a potom 3e přidá roztok sorbitolu. Potom se přidá účinná látka a tato látka v roztoku disperguje. V glycerínu sedisperguje zahuštovadlo (t.zn. dispergovatelná celulóza).Tyto dvě disperze se smíchají a upraví na uvedený objem vy-čištěnou vodou. Další zahuštování je možno provádět podlepotřeby dodatečným střihovým zpracováním této suspenze.

Příklad H Čípky účinná látka (63 /um)'1' 250 mg/čípek tvrdý tuk, BP (H 15-Dynamit

Nobel^) 1770 mg/čípek 2020 mg/Čípek celkem - 26 - +Účinná látka se použije ve formě prášku, u kterého přinej-menším 90 % částic má průměr 63 yum nebo menší.

Jedna pětina tuku Witepsol H15 se roztaví v nádo-bě opatřené pláštěm, který je vyhříván parou, při teplotě maximálně 45 °Ch Účinná látka se prošije za použití síta s oky200 /um a prosetý podíl se přidá do roztavené báze za míchá-ní, přičemž se pou..žije Silversonova míchacího zařízení s řežací hlavou, a míchání se provádí tak dlouho, až se získáhladká disperze. Potom se tato směs udržuje za teploty 45 °Cpřidá zbývající podíl tuku Witepsol H15 k uvedené suspenzia promíchá tak dlouho, až se Získá homogenní směs. Celýpodíl této suspenze se potom protlačí korozivzdorným ocelovýsítem s velikostí 0«o /um a potom se tento materiál za kon-tinuálního promíchávání ponechá ochladit na teplotu 40 °C.Při teplotě v rozmezí od 3θ do 40 °C se 2,02-gramové podílytéto smwsi plní do vhodných plastikových forem. Čípky se po-tom ponechají pohladit na teplotu místnosti.

Příklad I

Pesary mg/pesar Λ účinná látka (63 yum)anhydrátová dextrózabramborový škrob 250 38Ο 363 4 stearát hořečnatý 7 celkem 1000 Výše uvedené složky se přímo smíchají a pesary sepřipraví přímým vytlačováním táto výsledné směsi. >-7

Testy na protivirovou účinnost a na toxicitu Při provádění těchto testů byl virus Varicellazooster (VZV) testován na monovrstvácn buněk hRC5 (embryo-nální plicní vzorky lidí) na vícejímkových deskách. Účin-nost sloučenin byla zjištována pomocí testu na zmenšovánískvrn, při kterém byla monovrstva buněk infikována suspenzíVZV. Počet skvrn i^každá koncentrace byl vyjádřen jako procen-to vzhledem ke kontrolnímu vzorku a potom byla sestrojenakřivka odezvy na jednotlivá dávky. Z této křivky byla odhad-nuta hodnota 50$ inhibiční koncentrace, tj. hodnota ΙΟ^θ.

Toxicita buněk byla testována pomocí testu na in-hibování růstu buněk. Při provádění tohoto testu byly subkon-fluentní kultury Vero-buněk, které byly pěstovány v 96-jímko-Vých mikrotňtračních miskách, vystaveny působení různých roz-toků s různými koncentracemi účinné látky, přičemž životahschopnost těchto buněk byla zjištována denně u zdvojených kul-tur na základě absorpce . Výsledky byly uvedeny v hodnotách CUIL^q, přičemž tyto hodnoty vyjadřujíkoncentraci, která je potřebná k 50$ inhibování životaschop-nosti buněk po 96 hodinách.

Symbolem MTT, který je použit výše, je označenotetrazoliová barvivo.

Claims (20)

28

1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že obsahuje l-(-D-arabinofuranosYl)-5-propinyl-uracil nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceu-ticky přijatelnou nosnou latinu.

2. Farmaceutický prostředek, vyznačující' se tím, že obsahuje l-( /3-D-arabinofuranosyl)-5-pro-pinyluracil a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.

3· Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vy- značující se tím,že farmaceuticky přijatel-nou solí je fyziologicky přijatelná bázická sůl.

4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vy-značující se tím, že fyziologicky přija-telnou bázickou solí je sodná sůl.

5. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků1 až 4 k orálnímu podání.

6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5» vy- značující se tím, že je ve formě tabletynebo kapsle.

7. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vy- značující se tím, že je ve formě roztokunebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině.

8. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků1 až 4 k parenterálnímu podání. 4 - 29 -

9. Farmaceutický prostředek podle nároku δ, vy-značující se tím, že je ve formě vodného ne-bo nevodného. sterilního injekčního roztoku.

10. Farmaceutický prostředek buď podle nároku 8 nebonároku 9, vyznačující se tím, žejevuzavřené ampuli nebo lékovce.

11. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 8 až 10, vyznačující se tím, že je příto-men za podmínek dosažených sušením při vymražování.

12. Farmaceutický prostředek podle některého z předchá-zejících nároků, vyznačující se tím, žeje přítomen ve formě jednotkové dávky.

13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyyn^značující se tím, že každá jednotková dávkaobsahuje 10 až 1000 mg sloučeniny vymezené v nároku 1 nebojejí soli.

14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vy-značující se tím, že každá jednotková dávkaobsahuje 100 až 400 mg sloučeniny vymezené v nároku 1 nebojejí soli.

15. 1-( /3-I)-Arabinofuranosyl)-5-propinyluracil nebojeho farmaceuticky přijatelná sůl k použití při ošetřovánínebo profylaxi virových infekcí.

16. l-( /1 -L)-Arabinofuranosyl)-5-propinyluracil nebojeho farmaceuticky přijatelná sůl k použití při ošetřovánínebo profylaxi virových infekcí způsobených virem varicellazooster. - 30 -

17. Použití 1-(/5 -D-arabinofuranosyl)-5-propinyluraci lu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli k výrobě léčivapro ošetřování virových infekcí způsobených virem varicellazooster.

18. Použití 1—(ů -D-arabinofuranosyl)-5-propinyluraci lu nebo jeho farmceuticky přijatelné soli k výrobě léčivapro ošetřování planých neštovic.

19· Použití l-(/3-D-arabinofuranosyl)-5-propinyluracilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli k výrobě léčivapro ošetřování nebo profylaxi pásového oparu.

20. Způsob výroby farmaceutického prostředku obsahují čího sloučeninu vzorce I

O&amp;CCH-j (I) nebo jeho farmaceutick přijatelnou sůl, vyznačující se tím, že se vyrobí sloučenina vzorce I způsobem, který spočívá v tom, že (1) sloučenina obecného vzorce II A. 4 31

(II), ve kterém R1 představuje chráněnou hydroxyskupinu a a M1 představuje hydroxylovou chránící skupinu, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

(III), ve kterém Y představuje atom halogenu, a představují vždy hydroxylovou chránící skupinu a R^ představuje chráněnou hydroxyskupinu, nebo B. · sloučenina obecného vzorce IV 32 t

ve kterém 2 λ 4- z . M , a mají významy uvedené výše a Z představuje odštěpitelnou skupinu, se nechá reagovat se sloučeninou schopnou zavést skupinuvzorce -G=GGH^ a po provedení této reakce nebo současně stouto reakcí se popřípadě provede jeden nebo oba následujícístupně v libovolném pořadí: (i) odstraní se veškeré zbývající chránící skuniny, Λ (ii) v případě, že výsledná sloučenina je sloučeninou obecného ůvzorce I, potom se tato sloučenina pře- 4 vede na farmaceuticky přijatelnou sůl této slouče- niny, nebo v případě, že výslednou sloučeninou jefarmaceuticky přijatelná sůl, převede se na jinoufarmaceuticky přijatelnou sůl nebo sloučeninu obec-ného vzorce I a (2) výsledná sloučenina vzorce I se uvede do styku s alespoň 33 - * , \ jednou farmaceutickuu pomocnou látkou za vzniku farmaceu- r tického prostředku. v