JP3094036B2 - 酵素不活性化剤 - Google Patents
酵素不活性化剤Info
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
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- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
Description
【発明の詳細な説明】 本発明はある種の酵素不活性化剤に関するもので、そ
れらは他の治療用化合物、例えば抗ウィルス化合物、の
毒性による副作用を減少させることにより治療係数を改
善するために上記化合物との共同投与に特に有用であ
る。
れらは他の治療用化合物、例えば抗ウィルス化合物、の
毒性による副作用を減少させることにより治療係数を改
善するために上記化合物との共同投与に特に有用であ
る。
ヒト免疫不全ウィルス（HIV）感染症、例えば後天性
免疫不全症候群（エイズ）、エイズ関連症候群（ARC）
および無症候性感染症、と関連する一連の症状に対して
特に有益な臨床効果を有することが判明した治療用ヌク
レオシド類縁物質は化合物３′−アジド−３′−デオキ
シチミジン（承認された名称ジドブジン）である。この
化合物は低用量においては一般に患者に十分よく許容さ
れ、現在HIV感染症の治療に広く使用されている。しか
しジドブジンで治療されたある患者の場合には、貧血お
よび好中球減少症を含めて何らかの血液学的抑制が観察
され、これは多分幹細胞に対して見られるジドブジンの
ある限られたレベルの毒性から生ずるものと考えられ
る。一般にはあまり見られない他の副作用、例えば筋障
害も記述されていて、これはジドブジンの細胞内活性と
関係づけられる。
免疫不全症候群（エイズ）、エイズ関連症候群（ARC）
および無症候性感染症、と関連する一連の症状に対して
特に有益な臨床効果を有することが判明した治療用ヌク
レオシド類縁物質は化合物３′−アジド−３′−デオキ
シチミジン（承認された名称ジドブジン）である。この
化合物は低用量においては一般に患者に十分よく許容さ
れ、現在HIV感染症の治療に広く使用されている。しか
しジドブジンで治療されたある患者の場合には、貧血お
よび好中球減少症を含めて何らかの血液学的抑制が観察
され、これは多分幹細胞に対して見られるジドブジンの
ある限られたレベルの毒性から生ずるものと考えられ
る。一般にはあまり見られない他の副作用、例えば筋障
害も記述されていて、これはジドブジンの細胞内活性と
関係づけられる。
ウラシルの分解を減少させる酵素ウラルシルダクター
ゼ（ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーセ、EC 1.3.1.
2）の不活性化物質の共同投与によりジドブジンの幹細
胞毒性および血液学的毒性を減少させることができるこ
とがここに発現された。
ゼ（ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーセ、EC 1.3.1.
2）の不活性化物質の共同投与によりジドブジンの幹細
胞毒性および血液学的毒性を減少させることができるこ
とがここに発現された。
従って、本発明はジドブジンとのコンビネーションと
したウラシルレダクターゼ不活性物質の使用はジドブジ
ンの細胞毒性を減少させるという発見に基づくものであ
る。
したウラシルレダクターゼ不活性物質の使用はジドブジ
ンの細胞毒性を減少させるという発見に基づくものであ
る。
それ故に本発明は医学療法に、例えばHIV感染症、例
えばエイズ、ARCおよび無症候性感染症の治療または予
防に、とりわけジドブジンあるいはその製薬上容認しう
る塩またはエステルとのコンビネーションとして使用す
るウラシルレダクターゼ不活性化剤を提供する。
えばエイズ、ARCおよび無症候性感染症の治療または予
防に、とりわけジドブジンあるいはその製薬上容認しう
る塩またはエステルとのコンビネーションとして使用す
るウラシルレダクターゼ不活性化剤を提供する。
更に本発明は、 （イ）ウラシルレダクターゼ不活性化剤とジドブジンあ
るいはその製薬上許容認しうる塩またはエステルとのコ
ンビネーション。
るいはその製薬上許容認しうる塩またはエステルとのコ
ンビネーション。
（ロ）ヒトに抗HIV有効量のジドブジンあるいはその製
薬上許容しうる塩またはエステルをウラシルレダクター
ゼ不活性化剤とのコンビネーションとして投与すること
からなる、ヒトのHIV感染症の治療または予防法。
薬上許容しうる塩またはエステルをウラシルレダクター
ゼ不活性化剤とのコンビネーションとして投与すること
からなる、ヒトのHIV感染症の治療または予防法。
本明細書で用いたウラシルレダクターゼ不活性化剤
（物質）という語句は単にこの酵素に対して阻害効果を
もつ化合物とは著しく違って、自滅する基質として効果
的に作用してウラシルレダクターゼ酵素を不活性化する
化合物を指すことに注目すべきである。
（物質）という語句は単にこの酵素に対して阻害効果を
もつ化合物とは著しく違って、自滅する基質として効果
的に作用してウラシルレダクターゼ酵素を不活性化する
化合物を指すことに注目すべきである。
ウラシルレダクターゼ不活性化剤として、５−置換ウ
ラシル化合物、特に５−位をハロゲン原子、例えばヨウ
素または臭素；任意にハロゲンにより置換されたC2〜４
アルケニル基（例えば、ビニル）、例えば２−ブロモビ
ニル、１−クロロビニルまたは２−ブロモ−１−クロロ
ビニル；任意にハロゲン（例えば、臭素）原子により置
換されたC2〜６アルキニル基；シアノ基；あるいはハロ
ゲン置換C1〜４アルキル基、例えばトリフルオロメチル
により置換したウラシル化合物、を使用するとジドブジ
ンの毒性軽減に特に有益な効果が達成されることが分っ
た。本発明に従い使用される特に適当なウラシルレダク
ターゼ不活性化剤は５−エチニルウラシルおよび５−プ
ロピニルウラシルである。このような用途に供される他
の不活性化剤には下記のものが包含される： ５−エチニルウラシル ５−シアノウラシル ５−プロピニルウラシル ５−ブロモエチニルウラシル ５−（１−クロロビニル）ウラシル ５−ヨードウラシル ５−ブロモビニルウラシル ５−（１−ヘキシニル）ウラシル ５−ビニルウラシル ５−トリフルオロウラシル ５−ブロモウラシル ５−（２−ブロモ−１−クロロビニル）ウラシル。
ラシル化合物、特に５−位をハロゲン原子、例えばヨウ
素または臭素；任意にハロゲンにより置換されたC2〜４
アルケニル基（例えば、ビニル）、例えば２−ブロモビ
ニル、１−クロロビニルまたは２−ブロモ−１−クロロ
ビニル；任意にハロゲン（例えば、臭素）原子により置
換されたC2〜６アルキニル基；シアノ基；あるいはハロ
ゲン置換C1〜４アルキル基、例えばトリフルオロメチル
により置換したウラシル化合物、を使用するとジドブジ
ンの毒性軽減に特に有益な効果が達成されることが分っ
た。本発明に従い使用される特に適当なウラシルレダク
ターゼ不活性化剤は５−エチニルウラシルおよび５−プ
ロピニルウラシルである。このような用途に供される他
の不活性化剤には下記のものが包含される： ５−エチニルウラシル ５−シアノウラシル ５−プロピニルウラシル ５−ブロモエチニルウラシル ５−（１−クロロビニル）ウラシル ５−ヨードウラシル ５−ブロモビニルウラシル ５−（１−ヘキシニル）ウラシル ５−ビニルウラシル ５−トリフルオロウラシル ５−ブロモウラシル ５−（２−ブロモ−１−クロロビニル）ウラシル。
マウスにおける実験で、ジドブジンを用いた治療によ
り誘発される赤血球貧血を５−エチニルウラシルで治療
することにより少なくともある程度防止できることが分
った。
り誘発される赤血球貧血を５−エチニルウラシルで治療
することにより少なくともある程度防止できることが分
った。
上記５−プロピニルウラシルは新規化合物であり、本
発明のもう一つの特徴に相当する。
発明のもう一つの特徴に相当する。
本発明に従い使用できる他のウラシルレダクターゼ不
活性化物質には生体内で上記ウラシル化合物を発生させ
る化合物が包含される。このような化合物には上記５−
置換ウラシル化合物に相当する核酸塩基を含むヌクレオ
シド誘導体、例えばリボース、２′−デオキシリボー
ス、２′,3′−ジデオキシリボース、アラビノースある
いは他の開裂可能な糖部分を含み、更に２′−または
３′−置換基、例えばハロ、例えばフルオロも含むこと
があるヌクレオシド誘導体が包含される。このようなヌ
クレオシド誘導体の特別な例は１−（β−Ｄ−アラビノ
フラノシル）−５−（１−プロピニル）ウラシルおよび
２′,3′−ジデオキシ−５−エチニル−３′−フルオロ
ウリジンである。
活性化物質には生体内で上記ウラシル化合物を発生させ
る化合物が包含される。このような化合物には上記５−
置換ウラシル化合物に相当する核酸塩基を含むヌクレオ
シド誘導体、例えばリボース、２′−デオキシリボー
ス、２′,3′−ジデオキシリボース、アラビノースある
いは他の開裂可能な糖部分を含み、更に２′−または
３′−置換基、例えばハロ、例えばフルオロも含むこと
があるヌクレオシド誘導体が包含される。このようなヌ
クレオシド誘導体の特別な例は１−（β−Ｄ−アラビノ
フラノシル）−５−（１−プロピニル）ウラシルおよび
２′,3′−ジデオキシ−５−エチニル−３′−フルオロ
ウリジンである。
ジドブジンあるいはその製薬上許容しうる塩またはエ
ステルと前記ウラシルレダクターゼ不活性化剤は、本発
明の係るコンビネーションとしてコンビネーションの成
分を適当な投薬対象へ、同時に、例えば一つの医薬品製
剤として、あるいはより好ましくはコンビネーションの
望む治療効果が達成させる十分な時間内に、別々に、あ
るいは順次に投与することにより使用できる。
ステルと前記ウラシルレダクターゼ不活性化剤は、本発
明の係るコンビネーションとしてコンビネーションの成
分を適当な投薬対象へ、同時に、例えば一つの医薬品製
剤として、あるいはより好ましくはコンビネーションの
望む治療効果が達成させる十分な時間内に、別々に、あ
るいは順次に投与することにより使用できる。
ジドブジンあるいはその製薬上容認しうる塩またはエ
ステルおよびウラシルレダクターゼ不活性化剤はそれぞ
れ治療に対して適当な経路により、例えば経口、直腸、
鼻、局所（頬および舌下を含む）、膣および非経口（皮
下、筋脈内、静脈内および皮内を含む）経路により投与
しうるが、経口が特によい。特に適当な経路は受薬者の
症状および年令、感染症の性質および他の臨床上の因子
により変化することは明らかであろう。
ステルおよびウラシルレダクターゼ不活性化剤はそれぞ
れ治療に対して適当な経路により、例えば経口、直腸、
鼻、局所（頬および舌下を含む）、膣および非経口（皮
下、筋脈内、静脈内および皮内を含む）経路により投与
しうるが、経口が特によい。特に適当な経路は受薬者の
症状および年令、感染症の性質および他の臨床上の因子
により変化することは明らかであろう。
一般にジドブジンあるいはその製薬上容認しうる塩ま
たはエステルの適当な用量は受薬者の体重１キログラム
当り1.0から120mg/日の範囲、なるべくは体重１キログ
ラム当り２から30mg/日の範囲そして最も好ましくは体
重１キログラム当り５から20mg/日の範囲内にあるであ
ろう。望む用量をなるべくは１日を通じて適当な間隔で
２回、３回、４回、５回、６回に分割して、あるいはも
っと小用量に分けて投与するのがよい。これら小用量は
単位剤形当り10から1500mg、なるべくは20から1000mg、
最も好ましくは50から700mgの活性成分を含む単位剤形
として投与できる。
たはエステルの適当な用量は受薬者の体重１キログラム
当り1.0から120mg/日の範囲、なるべくは体重１キログ
ラム当り２から30mg/日の範囲そして最も好ましくは体
重１キログラム当り５から20mg/日の範囲内にあるであ
ろう。望む用量をなるべくは１日を通じて適当な間隔で
２回、３回、４回、５回、６回に分割して、あるいはも
っと小用量に分けて投与するのがよい。これら小用量は
単位剤形当り10から1500mg、なるべくは20から1000mg、
最も好ましくは50から700mgの活性成分を含む単位剤形
として投与できる。
３′−アジド−３′−デオキシチミジンを用いた実験
によると、活性化合物のピーク血漿濃度約１から約75μ
Ｍ、なるべくは約２から50μＭ、最も好ましくは約３か
ら約30μＭを達成するような用量を投与すべきであるこ
とが示唆されている。これは、例えば活性成分の任意に
食塩水中0.1から５％溶液の静脈注射により、あるいは
活性成分約１から約100mg/kgを含む巨丸剤として経口投
与することにより達成できる。約0.01から約5.0mg/kg/
時の活性成分を与える連続点滴によるか、あるいは約0.
4から約15mg/kgの活性成分を含む間欠点滴により望まし
い血中濃度を維持できる。
によると、活性化合物のピーク血漿濃度約１から約75μ
Ｍ、なるべくは約２から50μＭ、最も好ましくは約３か
ら約30μＭを達成するような用量を投与すべきであるこ
とが示唆されている。これは、例えば活性成分の任意に
食塩水中0.1から５％溶液の静脈注射により、あるいは
活性成分約１から約100mg/kgを含む巨丸剤として経口投
与することにより達成できる。約0.01から約5.0mg/kg/
時の活性成分を与える連続点滴によるか、あるいは約0.
4から約15mg/kgの活性成分を含む間欠点滴により望まし
い血中濃度を維持できる。
ウラシルレダクターゼ不活性化剤は受薬者の体重１キ
ログラム当り0.01から50mg/日の範囲、なるべくは体重
１キログラム当り0.01から10mg/日の範囲、そして最も
好ましくは体重１キログラム当り0.01から0.4mg/日の範
囲の投薬量で投与しうるが、もう一つの好ましい投与計
画は週１回0.5から10mg/kgである。
ログラム当り0.01から50mg/日の範囲、なるべくは体重
１キログラム当り0.01から10mg/日の範囲、そして最も
好ましくは体重１キログラム当り0.01から0.4mg/日の範
囲の投薬量で投与しうるが、もう一つの好ましい投与計
画は週１回0.5から10mg/kgである。
望む用量は１日を通じて適当な間隔で１回、２回また
はそれ以上に分割した小用量として投与するのがよい。
これら小用量は、例えば１から200mg、なるべくは２か
ら100mg、最も好ましくは２から50mgのウラシルレダク
ターゼ不活性化剤を含む単位剤形として投与できる。
はそれ以上に分割した小用量として投与するのがよい。
これら小用量は、例えば１から200mg、なるべくは２か
ら100mg、最も好ましくは２から50mgのウラシルレダク
ターゼ不活性化剤を含む単位剤形として投与できる。
ジドブジンとウラシルレダクターゼ不活性化剤は、ジ
ドブジンの治療効果を重要な意味をもつ程減少させるこ
となくジドブジンの前記毒性作用を減少させる、あるい
は回避する適当な比で使用され、このような比（ジドブ
ジンおよびウラシルレダクターゼ不活性化物質それぞれ
の重量に基づき）は一般には1:1から1000:1の範囲内、
なるべくは5:1から500:1の範囲内、とりわけ20:1から20
0:1の範囲内にある。
ドブジンの治療効果を重要な意味をもつ程減少させるこ
となくジドブジンの前記毒性作用を減少させる、あるい
は回避する適当な比で使用され、このような比（ジドブ
ジンおよびウラシルレダクターゼ不活性化物質それぞれ
の重量に基づき）は一般には1:1から1000:1の範囲内、
なるべくは5:1から500:1の範囲内、とりわけ20:1から20
0:1の範囲内にある。
ジドブジンおよびウラシルレダクターゼ不活性化剤は
なるべくは医薬品製剤として、コンビネーションの両成
分を含む一つの医薬品製剤として、あるいは各々が成分
の一方を含む別々の医薬品製剤として投与するのがよ
い。
なるべくは医薬品製剤として、コンビネーションの両成
分を含む一つの医薬品製剤として、あるいは各々が成分
の一方を含む別々の医薬品製剤として投与するのがよ
い。
このように本発明はもう一つの特徴として、任意にジ
ドブジンあるいはその製薬上許容しうる塩またはエステ
ルとのコンビネーションとしたウラシルレダクターゼ不
活性化剤を、少なくとも１種の製薬上容認しうる担体あ
るいは付形剤と共に含有してなる医薬品製剤を包含す
る。
ドブジンあるいはその製薬上許容しうる塩またはエステ
ルとのコンビネーションとしたウラシルレダクターゼ不
活性化剤を、少なくとも１種の製薬上容認しうる担体あ
るいは付形剤と共に含有してなる医薬品製剤を包含す
る。
各担体は製剤の他の成分と融和しかつ患者に対して無
害であるという意味で「製薬上容認しうる」ものでなけ
ればならない。製剤は経口、直腸、鼻、局所（頬および
舌下を含む）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内
および皮内を含む）投与に適合されるものを包含する。
本製剤は単位剤形として提供するのが便利であり、調剤
分野で公知の方法により製造できる。このような方法は
活性成分を１種以上の補助的成分を構成する担体と一緒
にする工程を含む。一般に製剤は活性成分を液体担体ま
たは微粉砕固体担体と均一にかつ均密に混合し、次に必
要に応じ生成物を成形することによりつくられる。
害であるという意味で「製薬上容認しうる」ものでなけ
ればならない。製剤は経口、直腸、鼻、局所（頬および
舌下を含む）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内
および皮内を含む）投与に適合されるものを包含する。
本製剤は単位剤形として提供するのが便利であり、調剤
分野で公知の方法により製造できる。このような方法は
活性成分を１種以上の補助的成分を構成する担体と一緒
にする工程を含む。一般に製剤は活性成分を液体担体ま
たは微粉砕固体担体と均一にかつ均密に混合し、次に必
要に応じ生成物を成形することによりつくられる。
経口投与に適合した本発明製剤は、個々の単位、例え
ば各々が所定量の活性成分を含むカプセル、カシエある
いは錠剤、として、粉末あるいは顆粒として、水性（pH
10）または非水性液体中の溶液または懸濁液として、あ
るいは水中油型乳濁液または油中水型乳濁液として提供
される。活性成分はまた巨丸剤、舐剤またはペーストと
しても提供できる。
ば各々が所定量の活性成分を含むカプセル、カシエある
いは錠剤、として、粉末あるいは顆粒として、水性（pH
10）または非水性液体中の溶液または懸濁液として、あ
るいは水中油型乳濁液または油中水型乳濁液として提供
される。活性成分はまた巨丸剤、舐剤またはペーストと
しても提供できる。
錠剤は任意に１種以上の補助成分と圧縮または成形す
ることによりつくりうる。圧縮錠剤は粉末または顆粒と
いった自由流動形とした活性成分を、結合剤（例えば、
ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例え
ば、グリコール酸デンプンナトリウム、架橋ポビドン、
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活
性剤または分散剤と任意に混合して、適当な機械で圧縮
することにより製造できる。成形錠剤は粉末にした化合
物を不活性液体希釈剤で湿らせた混合物を適当な機械で
成形することにより製造される。錠剤は任意に被覆して
もあるいは刻み目をつけてもよく、また、例えば望む放
出性を得るため種々な割合でヒドロキシプロピルメチル
セルロースを使用することにより活性成分の徐放性が得
られるように処方することができる。
ることによりつくりうる。圧縮錠剤は粉末または顆粒と
いった自由流動形とした活性成分を、結合剤（例えば、
ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例え
ば、グリコール酸デンプンナトリウム、架橋ポビドン、
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活
性剤または分散剤と任意に混合して、適当な機械で圧縮
することにより製造できる。成形錠剤は粉末にした化合
物を不活性液体希釈剤で湿らせた混合物を適当な機械で
成形することにより製造される。錠剤は任意に被覆して
もあるいは刻み目をつけてもよく、また、例えば望む放
出性を得るため種々な割合でヒドロキシプロピルメチル
セルロースを使用することにより活性成分の徐放性が得
られるように処方することができる。
口内局所投与用製剤には、フレーバ添加基材、通常は
ショ糖およびアラビアガムまたはトラガカントガム中に
活性成分を含むトローチ類、ゼラチンとグリセリン、あ
るいはショ糖とアラビアガムといった不活性基材中に活
性成分を含有するパスチル、および適当な液体担体中に
活性成分を含有する口内洗浄剤が含まれる。
ショ糖およびアラビアガムまたはトラガカントガム中に
活性成分を含むトローチ類、ゼラチンとグリセリン、あ
るいはショ糖とアラビアガムといった不活性基材中に活
性成分を含有するパスチル、および適当な液体担体中に
活性成分を含有する口内洗浄剤が含まれる。
直腸投与用製剤は、例えばカカオ脂またはサリチレー
トからなる適当な基材を用いた坐薬として提供できる。
トからなる適当な基材を用いた坐薬として提供できる。
膣投与用製剤は、活性成分に加えてこの分野で適当で
あることが知られた担体を含むペッサリー、タンポン、
クリーム、ゲル、ペースト、ホーム剤、またはスプレー
製剤として提供できる。
あることが知られた担体を含むペッサリー、タンポン、
クリーム、ゲル、ペースト、ホーム剤、またはスプレー
製剤として提供できる。
非経口投与用製剤には水性（pH10）および非水性等張
無菌注射溶液（このものは酸化防止剤、緩衝剤、静菌
剤、および製剤を意図する受薬者の血液と等張にする溶
質を含みうる）ならびに水性および非水性無菌懸濁系
（このものは懸濁剤および濃厚化剤を含みうる）が包含
される。製剤は単位用量あるいは多回分用量の密封容
器、例えばアンプルおよびびんに入れて提供でき、凍結
乾燥状態で貯蔵できる。後者は使用の直前に無菌液体担
体、例えば注射用の水を加えるだけで済む。即座の注射
溶液および懸濁系は前述した種類の無菌粉末、顆粒およ
び錠剤から調製できる。
無菌注射溶液（このものは酸化防止剤、緩衝剤、静菌
剤、および製剤を意図する受薬者の血液と等張にする溶
質を含みうる）ならびに水性および非水性無菌懸濁系
（このものは懸濁剤および濃厚化剤を含みうる）が包含
される。製剤は単位用量あるいは多回分用量の密封容
器、例えばアンプルおよびびんに入れて提供でき、凍結
乾燥状態で貯蔵できる。後者は使用の直前に無菌液体担
体、例えば注射用の水を加えるだけで済む。即座の注射
溶液および懸濁系は前述した種類の無菌粉末、顆粒およ
び錠剤から調製できる。
特に適当な単位剤形は前述したような１日分の用量ま
たは単位、１日分より少ない用量あるいはその適当な分
割量の活性成分を含むものである。
たは単位、１日分より少ない用量あるいはその適当な分
割量の活性成分を含むものである。
本発明に従いジドブジンとのコンビネーションに使用
される上記ウラシルレダクターゼ不活性化物質は常法に
より製造できる。例えば、上記不活性化剤は５−エチニ
ルウラシルの調製に対してJ.Heterocycl.Chem.19（３）
463−４（1982）に;5−（２−ブロモビニル）ウラシ
ル、５−ブロモエチニルウラシルおよび５−（２−ブロ
モ−１−クロロビニル）ラウシルの調製に対してJ.Che
m.Soc.Perkin Trans.1（16）,1665−70（1981）に;5−
シアノウラシルの調製に対してNucleic Acid Chemistr
y,2巻、927〜30（1978）に;5−ビニルウラシルの調製に
対してNucleic Acid Research,1（１）105−７（1974）
に;5−トリフルオロメチルウラシルの調製に対してZ.Ch
em.17（11）415−16（1977）に;5−（１−クロロビニ
ル）ウラシルの調製に対してNucleic Acid Research 3
（10）、2845（1976）に記載された方法により製造でき
る。
される上記ウラシルレダクターゼ不活性化物質は常法に
より製造できる。例えば、上記不活性化剤は５−エチニ
ルウラシルの調製に対してJ.Heterocycl.Chem.19（３）
463−４（1982）に;5−（２−ブロモビニル）ウラシ
ル、５−ブロモエチニルウラシルおよび５−（２−ブロ
モ−１−クロロビニル）ラウシルの調製に対してJ.Che
m.Soc.Perkin Trans.1（16）,1665−70（1981）に;5−
シアノウラシルの調製に対してNucleic Acid Chemistr
y,2巻、927〜30（1978）に;5−ビニルウラシルの調製に
対してNucleic Acid Research,1（１）105−７（1974）
に;5−トリフルオロメチルウラシルの調製に対してZ.Ch
em.17（11）415−16（1977）に;5−（１−クロロビニ
ル）ウラシルの調製に対してNucleic Acid Research 3
（10）、2845（1976）に記載された方法により製造でき
る。
上記ヌクレオシド誘導体はまた常法により、例えば
３′−フルオロ−２′,3′−ジデオキシ−５−アルキニ
ルウリジン化合物、例えば２′,3′−ジデオキシ−５−
エチニル−３′−フルオロウリジンの調製に対して欧州
特許第356166号明細書に、また５−アルキニルウラシル
アラビノシド、例えば１−（β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−（１−プロニピル）ウラシルの調製に対して
欧州特許第272065号明細書に記載された方法に従って製
造することもできる。
３′−フルオロ−２′,3′−ジデオキシ−５−アルキニ
ルウリジン化合物、例えば２′,3′−ジデオキシ−５−
エチニル−３′−フルオロウリジンの調製に対して欧州
特許第356166号明細書に、また５−アルキニルウラシル
アラビノシド、例えば１−（β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−（１−プロニピル）ウラシルの調製に対して
欧州特許第272065号明細書に記載された方法に従って製
造することもできる。
上に引用された新規５−プロピニルウラシル化合物は
下記の方法の一つにより調製できる、即ち： （イ）５−プロピニルウリジン化合物を処理して望むウ
ラシル化合物への変換を行なうか、あるいは （ロ）５−位を適当な脱離基により置換したウラシル化
合物をプロピン化合物で処理して望むウラシル化合物を
得る。
下記の方法の一つにより調製できる、即ち： （イ）５−プロピニルウリジン化合物を処理して望むウ
ラシル化合物への変換を行なうか、あるいは （ロ）５−位を適当な脱離基により置換したウラシル化
合物をプロピン化合物で処理して望むウラシル化合物を
得る。
上記方法（イ）においては酵素法により、例えばウリ
ジン化合物をチミジンホスホリラーゼ酵素で、なるべく
は６から８のpHに緩衝した媒質中で処理することにより
変換を行なうことができる。
ジン化合物をチミジンホスホリラーゼ酵素で、なるべく
は６から８のpHに緩衝した媒質中で処理することにより
変換を行なうことができる。
上記方法（ロ）においては、５−位を適当な脱離基、
例えばヨードまたはブロモにより置換したウラシル化合
物を、適当なパラジウム触媒、例えばビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、およびヨウ
化第一銅の存在下、トリエチルアミンのようなアミン溶
媒中で、C3〜６アルキンで処理する。
例えばヨードまたはブロモにより置換したウラシル化合
物を、適当なパラジウム触媒、例えばビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、およびヨウ
化第一銅の存在下、トリエチルアミンのようなアミン溶
媒中で、C3〜６アルキンで処理する。
本発明に従い使用される他の５−置換ウラシル化合物
は上記の方法と類似の仕方で製造できる。
は上記の方法と類似の仕方で製造できる。
下記の例は本発明を例示するものである。
例１ ５−プロピニルウラシル Ａ）水性リン酸塩緩衝液（1250ml）中pH6.84において
２′−デオキシ−５−プロピニルウリジン（欧州特許第
272065号明細書）（20g、75ミリモル）をかきまぜた溶
液へ、精製E.coliチミジンホスホリラーゼ（10,000単
位）（T.A.Krenitsky等、Biochemistry,20,3615,1981;
米国特許第4,381,344号明細書）およびアルカリ性ホス
ファターゼ（10,000単位）（Sigma型VII−Ｓ、ウシ腸粘
膜より得る）を加え、混合物全体を37℃で24時間インキ
ュベーションした。得られた白色沈殿を濾過し、水（３
×100ml）、エタノール（２×100ml）、エーテル（２×
100ml）で洗浄し、五酸化リン上で真空乾燥することに
より表題化合物を得た。
２′−デオキシ−５−プロピニルウリジン（欧州特許第
272065号明細書）（20g、75ミリモル）をかきまぜた溶
液へ、精製E.coliチミジンホスホリラーゼ（10,000単
位）（T.A.Krenitsky等、Biochemistry,20,3615,1981;
米国特許第4,381,344号明細書）およびアルカリ性ホス
ファターゼ（10,000単位）（Sigma型VII−Ｓ、ウシ腸粘
膜より得る）を加え、混合物全体を37℃で24時間インキ
ュベーションした。得られた白色沈殿を濾過し、水（３
×100ml）、エタノール（２×100ml）、エーテル（２×
100ml）で洗浄し、五酸化リン上で真空乾燥することに
より表題化合物を得た。
融点:275−280℃（分解）1 H NMR δ（d6DMSO）11.5−11.0（bs,2H NH）,7.61
（1H,s,H−６）1.95ppm（3H,s,CH3） 微量分析:C7H6N2O2に対する計算値:C,56.00;H,4.03;N,1
8.66 実測値:C,55.92;H,4.05;N,18.77 Ｂ）１−アラビノフラノシル−５−プロピニルウラシル
（2.92g、20.4ミリモル）、リン酸カリウム水溶液、pH
6.8（200ml）、チミジンホスホリラーゼ（Krenitsky,T.
A.等、Biochemistry,20,3615,1981および米国特許第4,3
81,444号明細書）（4,000国際単位）、ウリジンホスホ
リラーゼ（Krenitsky,T.A.等、Biochemistry,20,3615,1
981および米国特許第4,381,444号明細書）（4,000国際
単位）、およびアルカリ性ホスファターゼ（Boehringer
Mannheim）（2,000国際単位）を40℃で５日間かきまぜ
た。次にチミジンホスホリラーゼ8,000国際単位、ウリ
ジンホスホリラーゼ20,000国際単位、アルカリ性ホスフ
ァターゼ2,000国際単位および酸性ホスファターゼ（Boe
hringer Mannheim）30国際単位を加え、インキュベーシ
ョンを更に５日間続けた。５−プロピニルウラシルはヌ
クレオシドより難溶性であり、反応混合物から沈殿し
た。
（1H,s,H−６）1.95ppm（3H,s,CH3） 微量分析:C7H6N2O2に対する計算値:C,56.00;H,4.03;N,1
8.66 実測値:C,55.92;H,4.05;N,18.77 Ｂ）１−アラビノフラノシル−５−プロピニルウラシル
（2.92g、20.4ミリモル）、リン酸カリウム水溶液、pH
6.8（200ml）、チミジンホスホリラーゼ（Krenitsky,T.
A.等、Biochemistry,20,3615,1981および米国特許第4,3
81,444号明細書）（4,000国際単位）、ウリジンホスホ
リラーゼ（Krenitsky,T.A.等、Biochemistry,20,3615,1
981および米国特許第4,381,444号明細書）（4,000国際
単位）、およびアルカリ性ホスファターゼ（Boehringer
Mannheim）（2,000国際単位）を40℃で５日間かきまぜ
た。次にチミジンホスホリラーゼ8,000国際単位、ウリ
ジンホスホリラーゼ20,000国際単位、アルカリ性ホスフ
ァターゼ2,000国際単位および酸性ホスファターゼ（Boe
hringer Mannheim）30国際単位を加え、インキュベーシ
ョンを更に５日間続けた。５−プロピニルウラシルはヌ
クレオシドより難溶性であり、反応混合物から沈殿し
た。
この沈殿および液体を真空で乾燥し、次に５−プロピ
ニルウラシルを熱水から２回再結晶し、室温で真空乾燥
することにより0.92g（6.1ミリモル）の５−プロピニル
ウラシルを収率59％で得た。1 H NMR δ（d6DMSO）11.2ppm（bs,2H,1Hおよび3H）,
7.6ppm（1H,s,6H）,1.95ppm（3H,s,CH3）。
ニルウラシルを熱水から２回再結晶し、室温で真空乾燥
することにより0.92g（6.1ミリモル）の５−プロピニル
ウラシルを収率59％で得た。1 H NMR δ（d6DMSO）11.2ppm（bs,2H,1Hおよび3H）,
7.6ppm（1H,s,6H）,1.95ppm（3H,s,CH3）。
C7H6N2O2に対して計算したCHN:C,56.00;H,4.03;N,18.66 実測値:C,55.95;H,4.03;N,18.60. UVスペクトル:0.1M HCl中での極大287nmおよび231nm;5
0mM リン酸カリウム、pH7.0中での極大287nmおよび231nm;0.
1M NaOH中での極大306nmおよび240nm。
0mM リン酸カリウム、pH7.0中での極大287nmおよび231nm;0.
1M NaOH中での極大306nmおよび240nm。
質量スペクトルは分子イオンピーク151を示した。
例２ ５−（トリメチルシリルエチニル）ウラシル 再蒸留したトリエチルアミン（500ml）および乾燥DMF
（10ml）中５−ヨードウラシル（8g、30ミリモル）の溶
液を酸素を含まない窒素で15分ガス抜きした。次にビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド
（0.5g）、ヨウ化銅（Ｉ）（0.5g）およびトリメチルシ
リルアセチレン（10g、102ミリモル）を加え、混合物を
かきまぜながら50℃で24時間加熱した。冷却した反応混
合物を濾過し、濾液を蒸発乾固し、残留物をジクロロメ
タン（500ml）に溶かした。有機溶液をEDTA二ナトリウ
ムの２％水溶液（３×250ml）、水（３×200ml）で洗浄
し、乾燥し（Na2SO4）、蒸発乾固した。残留物をエタノ
ールとすりまぜ表題化合物の第一生成物を得た。反応混
合物から濾過した固体も求める生成物を含むことが分っ
たが、不純な形にあるので別個のバッチとして上記のよ
うに仕上げ処理し第二生成物を得た。1 H NMR δ（d6DMSO）11.75−10.85（2H,bs,NH）,7.75
（1H,s,H−６）,0.15ppm（9H,m,SiCH3）。
（10ml）中５−ヨードウラシル（8g、30ミリモル）の溶
液を酸素を含まない窒素で15分ガス抜きした。次にビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド
（0.5g）、ヨウ化銅（Ｉ）（0.5g）およびトリメチルシ
リルアセチレン（10g、102ミリモル）を加え、混合物を
かきまぜながら50℃で24時間加熱した。冷却した反応混
合物を濾過し、濾液を蒸発乾固し、残留物をジクロロメ
タン（500ml）に溶かした。有機溶液をEDTA二ナトリウ
ムの２％水溶液（３×250ml）、水（３×200ml）で洗浄
し、乾燥し（Na2SO4）、蒸発乾固した。残留物をエタノ
ールとすりまぜ表題化合物の第一生成物を得た。反応混
合物から濾過した固体も求める生成物を含むことが分っ
たが、不純な形にあるので別個のバッチとして上記のよ
うに仕上げ処理し第二生成物を得た。1 H NMR δ（d6DMSO）11.75−10.85（2H,bs,NH）,7.75
（1H,s,H−６）,0.15ppm（9H,m,SiCH3）。
例３ ３−エチニルウラシル メタノール（400ml）中ナトリウムメトキシドの0.2M
溶液に５−（トリメチルシリルエチニル）ウラシル（5.
3g、25.4ミリモル）を溶かした溶液を室温で３時間かき
まぜ、希塩酸でpH7に中和した。沈殿した生成物を濾過
し、メタノールで洗浄し、乾燥して表題化合物の第一生
成物を得た。濾液と洗液を合わせ、蒸発乾固し、残留物
をメタノールから結晶化することにより第二生成物を得
た。再生成物を合わせて更にエタノールから再結晶し純
粋な生成物を得た。
溶液に５−（トリメチルシリルエチニル）ウラシル（5.
3g、25.4ミリモル）を溶かした溶液を室温で３時間かき
まぜ、希塩酸でpH7に中和した。沈殿した生成物を濾過
し、メタノールで洗浄し、乾燥して表題化合物の第一生
成物を得た。濾液と洗液を合わせ、蒸発乾固し、残留物
をメタノールから結晶化することにより第二生成物を得
た。再生成物を合わせて更にエタノールから再結晶し純
粋な生成物を得た。
融点:260℃（分解）1 H NMR δ（d6DMSO）11.6−10.8（2H,bs,NH）,7.8（1
H,s,H−６）,4.03ppm（1H,s,アセチレン性 Ｈ） 微量分析:C6H4N2O2に対する計算値:C,52.95;H,2.96;N,2
0.58 実測値:C,52.04;H,2.92;N,20.3 ａ）2,4−ジメトキシ−５−ヨード−ピリミジン 乾いた１丸底フラスコに５−ヨードウラシル（50
g、0.21モル）オキシ塩化リン（300ml）およびN,N−ジ
エチルアニリン（６滴）を入れた。不均一混合物を120
℃の油浴中で窒素雰囲気下に24時間加熱した。オキシ塩
化リンを留去した（若干の生成物が一緒に留去され
た）。次に内部温度を−20℃以下に保ちつつ反応溶液を
徐々に注意深く氷（１）と固形重炭酸ナトリウムの上
に注いだ。これはドライアイス アセトン浴で冷却する
ことにより行なった。添加が終了したならば反応混合物
を固体の重炭酸ナトリウムの添加によりpH7に調節し
た。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機相を相分離ペ
ーパーに通過させて乾燥した。2,4−ジクロロ−５−ヨ
ードピリミジンの粗製溶液を直ちにMeOH（400ml）およ
びナトリウムメトキシド（28.8g、0.533モル）を含む溶
液へ滴加した。この滴加は１時間を要した。次に反応物
を室温で一晩かきまぜた。溶液をCO2（ガス）で中和
し、塩化メチレンで抽出し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾
過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル（100g）上に
吸着させ、400gのシリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィーカラム上に充填した。カラムをヘキサン：酢酸エチ
ル90:10（v:v）で溶離した。適当なフラクションを合わ
せ、濃縮して表題化合物を白色固体として得た。
H,s,H−６）,4.03ppm（1H,s,アセチレン性 Ｈ） 微量分析:C6H4N2O2に対する計算値:C,52.95;H,2.96;N,2
0.58 実測値:C,52.04;H,2.92;N,20.3 ａ）2,4−ジメトキシ−５−ヨード−ピリミジン 乾いた１丸底フラスコに５−ヨードウラシル（50
g、0.21モル）オキシ塩化リン（300ml）およびN,N−ジ
エチルアニリン（６滴）を入れた。不均一混合物を120
℃の油浴中で窒素雰囲気下に24時間加熱した。オキシ塩
化リンを留去した（若干の生成物が一緒に留去され
た）。次に内部温度を−20℃以下に保ちつつ反応溶液を
徐々に注意深く氷（１）と固形重炭酸ナトリウムの上
に注いだ。これはドライアイス アセトン浴で冷却する
ことにより行なった。添加が終了したならば反応混合物
を固体の重炭酸ナトリウムの添加によりpH7に調節し
た。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機相を相分離ペ
ーパーに通過させて乾燥した。2,4−ジクロロ−５−ヨ
ードピリミジンの粗製溶液を直ちにMeOH（400ml）およ
びナトリウムメトキシド（28.8g、0.533モル）を含む溶
液へ滴加した。この滴加は１時間を要した。次に反応物
を室温で一晩かきまぜた。溶液をCO2（ガス）で中和
し、塩化メチレンで抽出し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾
過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル（100g）上に
吸着させ、400gのシリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィーカラム上に充填した。カラムをヘキサン：酢酸エチ
ル90:10（v:v）で溶離した。適当なフラクションを合わ
せ、濃縮して表題化合物を白色固体として得た。
収量26.7g（48％） 200MHZ NMR CDCl3δ＝3.97（s,3H）;4.02（s,3H）,8.
43（s,1H） ｂ）2,4−ジメトキシ−５−（β−トリメチルシリル）
エチニルピリミジン 乾いた１丸底フラスコに窒素雰囲気下で段階（ａ）
の生成物（26.7g、0.10モル）、乾燥塩化メチレン（Ald
rich、150ml）、乾燥Et3N（KOHペレットから新しく蒸
留、250ml）を入れた。系を排気し、Firestone弁を経て
窒素で数回掃気した。トリメチルシリルアセチレン（2
1.2ml、0.15モル、Aldrich）を注射器により加えた。次
にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ク
ロリド（5.84g、8.32ミリモル、Aldrich）およびヨウ化
銅（Ｉ）（4.76g、25ミリモル、Aldrich）を加えた。混
合物を60℃の油浴中で２時間加熱し、冷却し、Celiteに
通して濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物をトル
エン（100ml）で希釈し、次にトルエンを真空で除去し
た。残留物を塩化メチレン（200ml）にとり、濾過し、
濾液を５％エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水
和物の水溶液（３×100ml、Aldrich）、H2O（１×100m
l）で抽出した。有機層を相分離ペーパーに通過させて
乾燥し、真空で濃縮した。生成物をヘキサン：酢酸エチ
ル95:5（v:v）で溶離するWaters Prep 500で精製し
た。粗製生成物をシリカゲル100g上に吸着させ、400gの
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラム上に充
填した。カラムをヘキサン：酢酸エチル97.5:2.5（v:
v）で溶離した。適当なフラクションを合わせて濃縮し
た。
43（s,1H） ｂ）2,4−ジメトキシ−５−（β−トリメチルシリル）
エチニルピリミジン 乾いた１丸底フラスコに窒素雰囲気下で段階（ａ）
の生成物（26.7g、0.10モル）、乾燥塩化メチレン（Ald
rich、150ml）、乾燥Et3N（KOHペレットから新しく蒸
留、250ml）を入れた。系を排気し、Firestone弁を経て
窒素で数回掃気した。トリメチルシリルアセチレン（2
1.2ml、0.15モル、Aldrich）を注射器により加えた。次
にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ク
ロリド（5.84g、8.32ミリモル、Aldrich）およびヨウ化
銅（Ｉ）（4.76g、25ミリモル、Aldrich）を加えた。混
合物を60℃の油浴中で２時間加熱し、冷却し、Celiteに
通して濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物をトル
エン（100ml）で希釈し、次にトルエンを真空で除去し
た。残留物を塩化メチレン（200ml）にとり、濾過し、
濾液を５％エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水
和物の水溶液（３×100ml、Aldrich）、H2O（１×100m
l）で抽出した。有機層を相分離ペーパーに通過させて
乾燥し、真空で濃縮した。生成物をヘキサン：酢酸エチ
ル95:5（v:v）で溶離するWaters Prep 500で精製し
た。粗製生成物をシリカゲル100g上に吸着させ、400gの
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラム上に充
填した。カラムをヘキサン：酢酸エチル97.5:2.5（v:
v）で溶離した。適当なフラクションを合わせて濃縮し
た。
収量16.94g（73％）。
得られた化合物の1.2g試料を6gのシリカゲルに吸着さ
せ、50gのフラッシュクロマトグラフィーカラム上に充
填した。カラムをヘキサン：酢酸エチル95:5（v:v）で
溶離した。適当なフラクションを合わせ、濃縮し、CH2C
l2（２×30ml）でストリッピングし、真空で乾燥して1,
000gの表題化合物、融点72.5〜73℃〔文献の融点73−74
℃、J.Heterocyclic Chem.,19,463（1982）〕を得た。
せ、50gのフラッシュクロマトグラフィーカラム上に充
填した。カラムをヘキサン：酢酸エチル95:5（v:v）で
溶離した。適当なフラクションを合わせ、濃縮し、CH2C
l2（２×30ml）でストリッピングし、真空で乾燥して1,
000gの表題化合物、融点72.5〜73℃〔文献の融点73−74
℃、J.Heterocyclic Chem.,19,463（1982）〕を得た。
ｃ）５−（β−トリメチルシリル）エチニルウラシル 乾いた３頸丸底フラスコに窒素下で2,4−ジメトキシ
−５−（β−トリメチルシリル）エチニルピリミジン
（6.5g、27.5ミリモル）、乾燥アセトニトリル（120m
l、Aldrich），ヨウ化ナトリウム（80℃で18時間真空で
オープン乾燥）（12.4g、82.7ミリモル）およびクロロ
トリメチルシラン（新しく蒸留）（10.5ml、82.7ミリモ
ル）を入れた。混合物を３時間還流加熱し、次に真空で
濃縮した。メタノール（40ml）および水（20ml）を含む
溶液で残留物を消化し、生成物を濾別して1.48g（26
％）を得た。生成物をクロロホルムに溶かし、溶液をシ
リカゲル（7g）に吸着させ、次にこれを35gのシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィーカラム上に充填した。
クロロホルム：メタノール95:5（v:v）次にクロロホル
ム：メタノール90:10（v:v）で溶離し、生成物を含むフ
ラクションを蒸発させることにより1.23gの表題化合物
を白色固体として得た。
−５−（β−トリメチルシリル）エチニルピリミジン
（6.5g、27.5ミリモル）、乾燥アセトニトリル（120m
l、Aldrich），ヨウ化ナトリウム（80℃で18時間真空で
オープン乾燥）（12.4g、82.7ミリモル）およびクロロ
トリメチルシラン（新しく蒸留）（10.5ml、82.7ミリモ
ル）を入れた。混合物を３時間還流加熱し、次に真空で
濃縮した。メタノール（40ml）および水（20ml）を含む
溶液で残留物を消化し、生成物を濾別して1.48g（26
％）を得た。生成物をクロロホルムに溶かし、溶液をシ
リカゲル（7g）に吸着させ、次にこれを35gのシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィーカラム上に充填した。
クロロホルム：メタノール95:5（v:v）次にクロロホル
ム：メタノール90:10（v:v）で溶離し、生成物を含むフ
ラクションを蒸発させることにより1.23gの表題化合物
を白色固体として得た。
ｄ）５−エチニルウラシル ５−（β−トリメチルシリル）エチニルウラシル（3.
85g、18.4ミリモル）およびメタノール（370ml）を含む
溶液を、水酸化ナトリウム（2.3g、57.5ミリモル）およ
び水（18ml）を含む第二の溶液で処理した。混合物を室
温で２時間かきまぜてから真空で濃縮した。残留物を水
（35ml）中に懸濁させ、0.1N HClを用いてpHを５に調
節した。固体は溶解し、次にpHが５のとき第二の沈殿が
生じた。生成物を濾過し、H2Oで洗浄し、次に真空で乾
燥して2.3g（92％）の５−エチニルウラシルをうすいベ
ージュ色の粉末として得た。
85g、18.4ミリモル）およびメタノール（370ml）を含む
溶液を、水酸化ナトリウム（2.3g、57.5ミリモル）およ
び水（18ml）を含む第二の溶液で処理した。混合物を室
温で２時間かきまぜてから真空で濃縮した。残留物を水
（35ml）中に懸濁させ、0.1N HClを用いてpHを５に調
節した。固体は溶解し、次にpHが５のとき第二の沈殿が
生じた。生成物を濾過し、H2Oで洗浄し、次に真空で乾
燥して2.3g（92％）の５−エチニルウラシルをうすいベ
ージュ色の粉末として得た。
微量分析:C6H4N2O2に対する計算値:C,52.95;H,2.96;N,2
0.58 実測値:C,52.79;H,3.02;N,20.44 例５ ａ）２′,3′,5′−トリ−Ｏ−アセチル−５−ヨードウ
リジン 乾いた250mlの丸底フラスコに５−ヨードウリジン（1
0g、27ミリモル、Aldrich）、無水ピリジン（30ml）お
よび無水酢酸（30ml）を入れた。反応物を窒素雰囲気下
室温で30分かきまぜ、溶媒を真空で除いた。化合物をト
ルエン（２×50ml）で希釈し、トルエンを真空で除去し
た。生成物をCHCl3:MeOH90:10（v:v）で溶離する75gの
フラッシュクロマトグラフィーカラムで精製した。適当
なフラクションを合わせ、濃縮して表題化合物を白色フ
ォームとして得た。これを次の段階で直接使用した。
0.58 実測値:C,52.79;H,3.02;N,20.44 例５ ａ）２′,3′,5′−トリ−Ｏ−アセチル−５−ヨードウ
リジン 乾いた250mlの丸底フラスコに５−ヨードウリジン（1
0g、27ミリモル、Aldrich）、無水ピリジン（30ml）お
よび無水酢酸（30ml）を入れた。反応物を窒素雰囲気下
室温で30分かきまぜ、溶媒を真空で除いた。化合物をト
ルエン（２×50ml）で希釈し、トルエンを真空で除去し
た。生成物をCHCl3:MeOH90:10（v:v）で溶離する75gの
フラッシュクロマトグラフィーカラムで精製した。適当
なフラクションを合わせ、濃縮して表題化合物を白色フ
ォームとして得た。これを次の段階で直接使用した。
ｄ）２′,3′,5′−トリ−Ｏ−アセチル−５−〔２−
（トリメチルシリル）エチニル〕ウリジン 還流コンデンサーを具えた乾燥１丸底フラスコにN2
雰囲気下で段階（ａ）の生成物（27ミリモル）、乾燥塩
化メチレン（260ml、Aldrich）および乾燥トリエチルア
ミン（260ml、NaOHペレットから新しく蒸留）を入れ
た。系を排気し、窒素で数回掃気し、窒素雰囲気下に保
持した。次に（トリメチルシリル）アセチレン（11.65m
l、82ミリモル、Aldrich）、続いてヨウ化銅（Ｉ）（1.
57g、8.2ミリモル、Aldrich）およびビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（1.85g、2.6
ミリモル、Aldrich）を加えた。混合物を60℃の油浴で3
0分加熱し、冷却し、濾過した。濾液を真空で濃縮し
た。残留物をCH2Cl2（300ml）中にとり、濾過し、５％
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩水溶液（２×75
ml）、H2O（100ml）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過
し、真空で濃縮した。
（トリメチルシリル）エチニル〕ウリジン 還流コンデンサーを具えた乾燥１丸底フラスコにN2
雰囲気下で段階（ａ）の生成物（27ミリモル）、乾燥塩
化メチレン（260ml、Aldrich）および乾燥トリエチルア
ミン（260ml、NaOHペレットから新しく蒸留）を入れ
た。系を排気し、窒素で数回掃気し、窒素雰囲気下に保
持した。次に（トリメチルシリル）アセチレン（11.65m
l、82ミリモル、Aldrich）、続いてヨウ化銅（Ｉ）（1.
57g、8.2ミリモル、Aldrich）およびビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（1.85g、2.6
ミリモル、Aldrich）を加えた。混合物を60℃の油浴で3
0分加熱し、冷却し、濾過した。濾液を真空で濃縮し
た。残留物をCH2Cl2（300ml）中にとり、濾過し、５％
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩水溶液（２×75
ml）、H2O（100ml）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過
し、真空で濃縮した。
得られた化合物を50gのシリカゲルに吸着させ、400g
のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムに充
填し、CHCl3で溶離した。生成物フラクションを合わ
せ、濃縮して表題化合物を淡黄色フォームとして得た。
のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムに充
填し、CHCl3で溶離した。生成物フラクションを合わ
せ、濃縮して表題化合物を淡黄色フォームとして得た。
収量13g。
300 MHz NMR CDCl3δ8.2（brs,NH,1H）,7.77（s,1H,
H6）,6.11（d,H1′,1H）,2.22（s,3H,OAc）,2.13（s,3
H,OAc）,2.11（s,3H,ACc）,0.22（s,9H,SiMe3）。
H6）,6.11（d,H1′,1H）,2.22（s,3H,OAc）,2.13（s,3
H,OAc）,2.11（s,3H,ACc）,0.22（s,9H,SiMe3）。
ｃ）５−エチニルウリジン 段階（ｂ）の生成物（9.5g、24ミリモル）をメタノー
ル（200ml）に溶かし、ナトリウム（0.8g）およびメタ
ノール（100ml）を含む溶液で希釈した。反応物を室温
で２時間かきまぜ、次にDowex50W−X8（H+形）樹脂を用
いて中和した。樹脂を濾別し、メタノールで洗浄した。
濾液を真空で濃縮して4.85gのベージュ色固体を得た。
この化合物をH2O/MeOH 85:15（v:v）で溶離するWaters
Prep 500逆相C18カラムで精製して1.2gの表題生成物
（白色固体）を得た。不純フラクションは再クロマトグ
ラフィーを行なった。更に1.94gの生成物が得られた。
ル（200ml）に溶かし、ナトリウム（0.8g）およびメタ
ノール（100ml）を含む溶液で希釈した。反応物を室温
で２時間かきまぜ、次にDowex50W−X8（H+形）樹脂を用
いて中和した。樹脂を濾別し、メタノールで洗浄した。
濾液を真空で濃縮して4.85gのベージュ色固体を得た。
この化合物をH2O/MeOH 85:15（v:v）で溶離するWaters
Prep 500逆相C18カラムで精製して1.2gの表題生成物
（白色固体）を得た。不純フラクションは再クロマトグ
ラフィーを行なった。更に1.94gの生成物が得られた。
収率49％ 計算値：％C,49.25 ％H,4.47 ％N,10.44 実測値：％C,49.07 ％H,4.54 ％N,10.32 200 MHz NMR（DMSOd6）δ11.60（br s,NH,1H）,8.36
（s,H6,1H）,5.72（d,J＝4.3Hz H1′,1H）,4.01（s,1
H,C≡Ｃ−Ｈ）。
（s,H6,1H）,5.72（d,J＝4.3Hz H1′,1H）,4.01（s,1
H,C≡Ｃ−Ｈ）。
下記の例は「活性成分」が５−プロピニルウラシルで
ある医薬品製剤を例示するものである。
ある医薬品製剤を例示するものである。
例６ 錠剤製剤 成分（ステアリン酸マグネシウムを除く）をポビドン
溶液で湿式粒化し、続いて顆粒を乾燥し、ステアリン酸
マグネシウムを加え、圧縮することにより下記の製剤6
A、6Bおよび6Cを調製した。
溶液で湿式粒化し、続いて顆粒を乾燥し、ステアリン酸
マグネシウムを加え、圧縮することにより下記の製剤6
A、6Bおよび6Cを調製した。
製剤6A mg/錠 mg/錠 活性成分 5 2 乳糖（英国薬局方） 205 75 ポビドン（英国薬局方） 15 10 グリコール酸デンプンナトリウム 20 10 ステアリン酸マグネシウム 5 3 250 100 製剤Ｂ mg/錠 mg/錠 活性成分 5 2 乳糖（英国薬局方） 155 − アビセルPH101 50 25 ポビドン（英国薬局方） 15 10 グリコール酸デンプンナトリウム 20 10 ステアリン酸マグネシウム 5 3 250 50 製剤6C mg/錠 活性成分 ５ 乳糖（英国薬局方） 205 デンプン 50 ポビドン（英国薬局方） ６ ステアリン酸マグネシウム 4 270 下記製剤6Dは混合した成分の直接圧縮により調製し
た。用いた乳糖は直接圧縮型のものである。
た。用いた乳糖は直接圧縮型のものである。
製剤6D mg/錠 活性成分 ５ 乳糖 155 アビセルPH101 100 260 下記製剤6Eは徐放性錠剤であり、成分（ステアリン酸
マグネシウムを除く）をポビドン溶液で湿式粒化し、続
いて顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムを加えて
圧縮することにより調製した。
マグネシウムを除く）をポビドン溶液で湿式粒化し、続
いて顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムを加えて
圧縮することにより調製した。
製剤6E mg/錠 活性成分 ５ ヒドロキシプロピルメチルセルロース 110 （Mothocel K4M Premium） 乳糖（英国薬局方） 50 ポピドン（英国薬局方） 28 ステアリン酸マグネシウム 7 200 例７ カプセル製剤 未圧縮成分を混合し、２−部分硬質ゼラチンカプセル
に詰めることにより下記製剤7Aおよび7Bを調製した。
に詰めることにより下記製剤7Aおよび7Bを調製した。
製剤7A mg/カプセル 活性成分 10 乳糖（英国薬局方） 250 グリコール酸デンプンナトリウム 25 ステアリン酸マグネシウム 5 290 製剤7B mg/カプセル 活性成分 5 前糊化デンプンNF15 245 250 製剤7C mg/カプセル 活性成分 10 Macrogol 4000（英国薬局方） 340 350 Macrogol 4000（英国薬局方）を融かし、その中に活
性成分を分散させた。次に十分よく混合した融解物を２
−部分硬質ゼラチンカプセルに詰めた。
性成分を分散させた。次に十分よく混合した融解物を２
−部分硬質ゼラチンカプセルに詰めた。
例８ 注射用製剤 活性成分 10mg 発熱物質を含まない無菌 ピロリン酸塩緩衝液（pH10） 10mlとする量 活性成分をピロリン酸塩緩衝液（35〜40℃）の大部分
に溶かし、次に所定体積とし、無菌ミクロポアフィルタ
ーに通して10mlのこはく色ガラスびん（１型）に濾過し
て入れ、無菌のふたとオーバーシールで封じた。
に溶かし、次に所定体積とし、無菌ミクロポアフィルタ
ーに通して10mlのこはく色ガラスびん（１型）に濾過し
て入れ、無菌のふたとオーバーシールで封じた。
例９ 坐薬製剤 mg/坐薬 活性成分（63μｍ＊） 10 硬脂肪（英国薬局方） （Witepsol H15−Dynamit Nobel） 1790 1800＊ 活性成分は粒子の少なくとも90％が63μｍ以下である
粉末として使用する。
粉末として使用する。
Witepsol H15の五分の一を最高45℃のスチームジャ
ケット付きパンで融かした。活性成分を200μｍふるい
に通してふるい、カッティングヘッドを具えたシルバー
ソンを用いて、滑らかな分散系が得られるまで混合しつ
つ融解基質へ加えた。混合物を45℃に保ちつつ残りのWi
tepsol H15を懸濁系へ加え、かきまぜて均一な混合物
とした。懸濁系全体250μｍステンレス鋼のふるいに通
過させ、絶えずかきまぜながら約40℃まで放冷した。38
℃から40℃の温度で混合物1.80gを適当なプラスチック
型に充填した。坐薬を室温まで放冷した。
ケット付きパンで融かした。活性成分を200μｍふるい
に通してふるい、カッティングヘッドを具えたシルバー
ソンを用いて、滑らかな分散系が得られるまで混合しつ
つ融解基質へ加えた。混合物を45℃に保ちつつ残りのWi
tepsol H15を懸濁系へ加え、かきまぜて均一な混合物
とした。懸濁系全体250μｍステンレス鋼のふるいに通
過させ、絶えずかきまぜながら約40℃まで放冷した。38
℃から40℃の温度で混合物1.80gを適当なプラスチック
型に充填した。坐薬を室温まで放冷した。
ウラシルレダクターゼ不活性化の測定 ウシ肝臓から精製したウラシルレダクターゼ（１μ
Ｍ）（ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーセ、EC 1.3.
1.2）をpH8.0の0.05M Tris−HCl中37℃において100μ
Ｍ不活性化物質および5mMジチオトレイトール（酵素還
元体）と30分インキュベーションした。酵素および不活
性化物質を、pH8.0のTris−HCl中に200μＭ NADPH、20
0μＭチミンおよび1mMジチオトレイトールを含む検定緩
衝液で100倍に希釈した。酵素の速度を分光光度法で測
定した。これら速度をNADPHオキシダーゼ活性に対して
補正した。これはNADPHのチミン依存酸化速度の10％未
満であった。酵素の不活性化％は100％から残存酵素活
性パーセントを差引いた値に等しい。阻害物質無しでイ
ンキュベーションした酵素はこれら条件下で安定であっ
た。カッコ内の値は、50μＭ不活性化物質と酵素とのイ
ンキュベーション時間の関数として部分活性を測定する
同様な実験から測定された酵素不活性化に対する相対的
一次速度定数である。結果を下に示す。化合物 不活性化％ ５−ニチルウラシル 100（100） ５−シアノウラシルａ 100 （14） ５−プロピニルウラシル 100 （８） ５−ブロモエチニルウラシル 100 （８） ５−（１−クロロビニル）ウラシル 100 （５） ５−ヨードウラシル 100 （４） ５−ブロモビニルウラシル 93 ５−（１−ヘキシニル）ウラシルａ 90 ５−ビニルウラシルa.b 86 ５−トリフルオロウラシル 75 ５−ブロモウラシル 75 ５−（２−ブロモ−１−クロロビニル） ウラシル 68 ａ この誘導体で処理された酵素は検定混合物中で100
倍に希釈後徐々に活性を回復するのでこの阻害は可逆で
ある。
Ｍ）（ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーセ、EC 1.3.
1.2）をpH8.0の0.05M Tris−HCl中37℃において100μ
Ｍ不活性化物質および5mMジチオトレイトール（酵素還
元体）と30分インキュベーションした。酵素および不活
性化物質を、pH8.0のTris−HCl中に200μＭ NADPH、20
0μＭチミンおよび1mMジチオトレイトールを含む検定緩
衝液で100倍に希釈した。酵素の速度を分光光度法で測
定した。これら速度をNADPHオキシダーゼ活性に対して
補正した。これはNADPHのチミン依存酸化速度の10％未
満であった。酵素の不活性化％は100％から残存酵素活
性パーセントを差引いた値に等しい。阻害物質無しでイ
ンキュベーションした酵素はこれら条件下で安定であっ
た。カッコ内の値は、50μＭ不活性化物質と酵素とのイ
ンキュベーション時間の関数として部分活性を測定する
同様な実験から測定された酵素不活性化に対する相対的
一次速度定数である。結果を下に示す。化合物 不活性化％ ５−ニチルウラシル 100（100） ５−シアノウラシルａ 100 （14） ５−プロピニルウラシル 100 （８） ５−ブロモエチニルウラシル 100 （８） ５−（１−クロロビニル）ウラシル 100 （５） ５−ヨードウラシル 100 （４） ５−ブロモビニルウラシル 93 ５−（１−ヘキシニル）ウラシルａ 90 ５−ビニルウラシルa.b 86 ５−トリフルオロウラシル 75 ５−ブロモウラシル 75 ５−（２−ブロモ−１−クロロビニル） ウラシル 68 ａ この誘導体で処理された酵素は検定混合物中で100
倍に希釈後徐々に活性を回復するのでこの阻害は可逆で
ある。
ｂ これらの核酸塩基はウラシルレダクターゼへの添加
に先立ちそれぞれのヌクレオシドを35mMリン酸カリウム
中40単位/mlのチミジンホスホリラーゼで20分処理する
ことによりその場で発生させた。親のヌクレオシドは不
活性化物質ではなかった。
に先立ちそれぞれのヌクレオシドを35mMリン酸カリウム
中40単位/mlのチミジンホスホリラーゼで20分処理する
ことによりその場で発生させた。親のヌクレオシドは不
活性化物質ではなかった。
ジドブジン毒性からの保護 雄マウスに1000mg/kg/日のジドブジンを30日間にわた
り単独で、または2mg/kg/日の５−エチニルウラシル
（５−EU）投与後1.5時間経ってから経口投与した。マ
ウスの他の群（ａ）には2mg/kg/日の５−エチニルウラ
シル単独を投与し、（ｂ）はジドブジンも５−エチニル
ウラシルも受けない対照として用いた。ヘマトクリッ
ト、ヘモグロビンおよび赤血球のレベルを測定した。結
果は次の通りである：
り単独で、または2mg/kg/日の５−エチニルウラシル
（５−EU）投与後1.5時間経ってから経口投与した。マ
ウスの他の群（ａ）には2mg/kg/日の５−エチニルウラ
シル単独を投与し、（ｂ）はジドブジンも５−エチニル
ウラシルも受けない対照として用いた。ヘマトクリッ
ト、ヘモグロビンおよび赤血球のレベルを測定した。結
果は次の通りである：
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ポーター，デビッド ジョン ティモシ ー アメリカ合衆国27613 ノースカロライ ナ州ラレイ，ソウヤー ドライブ 8512 (72)発明者 ライム，サード ジョージ イギリス国ビーアール３ ３ビーエス ケント，ベッケンハム，ラングリィ コ ート （番地なし）ザ ウエルカム フ ァウンデーション リミテッド 気付 (56)参考文献 特開 昭63−165397（ＪＰ，Ａ) 国際公開89／9213（ＷＯ，Ａ１) ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃ ａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔ ｙ；ｖｏｌ．111（Ｎｏ．19）ｐ7632− 7633（1989) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/513 A61P 31/18 C07D 239/54 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (9)
- 【請求項１】５−エチニルウラシルであるウラシルレダ
クターゼ不活性化物質を有効成分として含有するウラシ
ルレダクターゼを不活性化するための医薬製剤。 - 【請求項２】単位投与形態にある請求項１記載の製剤。
- 【請求項３】有効成分を１〜200mg含有する単位投与形
態にある請求項２記載の製剤。 - 【請求項４】錠剤またはカプセル剤の形態にある請求項
２または３記載の製剤。 - 【請求項５】ジドブジン（AZT）の細胞毒性副作用を減
少させるための請求項１から４のいずれかに記載の製
剤。 - 【請求項６】ジドブジンまたはその薬学的に許容しうる
塩もしくはエステルとともに、５−エチニルウラシルを
含有する請求項５記載の製剤。 - 【請求項７】５−エチニルウラシルと、ジドブジンまた
はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルとを一緒
にすることを含む請求項６記載の製剤の製造法。 - 【請求項８】５−エチニルウラシルが医薬製剤の形態に
ある請求項７記載の製造法。 - 【請求項９】５−エチニルウラシルと、薬学的に許容し
得る担体とを混合することを含む、請求項１から６のい
ずれかに記載の医薬製剤の製造法。
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| GB9025039.0 | 1990-11-17 | ||
| GB909025039A GB9025039D0 (en) | 1990-11-17 | 1990-11-17 | Enzyme inactivators |
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